JP2019535727A - ラジオフッ素化のための前駆体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、［１８Ｆ］フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含むラジオフッ素化化合物の製造方法であって、前記接続単位は、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は結合手Ａ１を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は結合手Ａ２を介して芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合している、前記方法。この際、該方法が、次のステップ：（ａ）置換基Ｙを有する前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できかつ少なくとも一つの第二の置換基を有する前記接続単位、並びに前記スペーサ基を含む前駆体を提供し、ただし前記置換基Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉからなる群から選択され、及びＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるステップ； 及び（ｂ）活性化塩の存在下に前記前駆体を［１８Ｆ］フッ化物アニオンと反応させてラジオフッ素化化合物とし、この際、前記置換基Ｙは、［１８Ｆ］フッ素に置き換えられ、及び前記活性化塩は、一般式Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７）を有するカチオンを含み、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一かもしくは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、ステップ、を含むことが企図される。

Description

本発明は、ラジオフッ素化のための前駆体並びに該前駆体のラジオフッ素化方法に関する。
医療診断では、放射活性標識した短命の化合物、いわゆる放射性トレーサが使用され、それの生理学的及び生化学的特性は、ヒトの身体中での代謝過程の無侵襲性の断層映像的検出を可能にする。ポジトロン断層法（ＰＥＴ）の現代の断層映像的方法を用いることによって、これらの放射性トレーサを使用して代謝過程を定量化でき、そして放射線診断剤の生体内分布を外から検出することができる。放射性トレーサ、例えば２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）の断層映像的検出は、グルコース代謝に関して正常組織からはっきりと区別される腫瘍の初期段階の診断を可能とする。薬理学的に重要な化合物をベースとする新しい放射性トレーサを開発することによって、様々な病像の無侵襲性診断の新しい可能性が開かれてきた。
画像法を用いた診断のマーケット全体におけるポジトロン断層法（ＰＥＴ）の世界的なシェアは、近年、爆発的に大きくなっている。この際、その最大のシェアは、放射活性プローブとしての［１８Ｆ］フッ化物が持つ、というのも、これは、Ｆ１８標識化糖誘導体（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）の形で、ＰＥＴを用いることによりミリメータ範囲まで腫瘍の正確な部位を可視化し、そして腫瘍の広がりの正確な位置特定を可能とするからである。しかし、しばしば核医学の「ワークホース」と称される［１８Ｆ］−ＦＤＧは、原発性の器官限定前立腺癌の検出には使用が制限される（Ｂｏｕｖｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６，６，４０（非特許文献１））。この理由ため、ＰＳＭＡ（前立腺に特異的な膜抗原）を増強して発現する前立腺腫瘍及び転移の検出のために、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の検出に使用できる［１８Ｆ］−ＤＣＦＰｙＬ（式１）及び［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７（式２）などの新しい放射性トレーサが開発されている。
これらの式１及び２から、これらの放射性トレーサは、多数の遊離の官能基、例えば−ＯＨ、−ＣＯＮＨ、−ＣＯＯＨを有し、そのため多官能性の分子であることが分かる。通常は、多くの遊離の官能基を有する分子は、１８Ｆを用いた直接的な標識には適していない。これらの官能基は、しばしば［１８Ｆ］フッ化物アニオンと反応するので、しばしばＨＦが生じる。それ故、反応性フッ化物を、成功裏の放射性標識のために利用できなくなる。更に、水不含溶剤中への高極性の化合物の可溶性が大きく低下する。加えて、水性溶剤中では、［１８Ｆ］フッ化物アニオンは十分に強く活性化されず、そのため、放射線化学では、いわゆる「ネークドアニオン」が使用される。この場合、有機溶液中においては、対イオン、例えばテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム塩の正の中心が、非極性炭化水素鎖によって保護されている。
それ故、これらの多官能性分子では、従来技術は、保護基を導入するかまたは事前に放射活性的に標識された補欠分子族を介して導入し（両方とも二段階の反応となる）、そうして合成的手法により導入された脱離基（この場合は、トリメチルアンモニウムトリフレート）のみが、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム炭酸水素塩で活性化された［１８Ｆ］フッ化物アニオンと反応できるようになる。これらの放射性トレーサは、通常は放射線防護の理由から、自動合成モジュールを備えたいわゆる「ホットセル」中で、一回限りの材料、例えばカセット、特に殺菌したカセット、及び試薬を用いて製造される。多くの場合、手間のかかる多段階の合成経路は、このシステムを用いては費用効果よく実現することはできない。
しかし、保護基の導入は、これらを手間をかけて酸または塩基を用いて解保護する必要があるという欠点を常に持つ。それ故、ここで二段階反応についても言及する：第一段階：１８Ｆを用いた標識。第二段階：酸または塩基を用いた解保護。保護基の使用も、酸及び塩基の使用も、多くの場合に、所望の１８Ｆ標識化物質から分離する必要があるかなりの副生成物を招く。これは、大概は、高い費用コストをかけてＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）を用いて達成され、それ故、時間及び費用集約的である。補欠分子族を介した合成も同様に少なくとも二つの段階を用いて行われる。先ず、補欠分子族を１８Ｆで標識化し、次いでこれを目的分子とカップリングする。
ラジオファーマシーでは、時間因子が重要な役割を果たす。なぜならば、１８フッ化物アニオンの半減期は僅か１０９分間であり、そのため、合成時間及び輸送経路における如何なるタイプの延長も、達成すべき患者線量に対して直接影響を及ぼす。
それにもかかわらず、１８Ｆ−ＤＣＦＰｙＬの製造のためには二つの方法が知られている：一つ目の方法は、保護された前駆体を用いた二段階合成法である（Ｒａｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１６，５９，４３９〜５０；スキーム１（非特許文献２）、またはＢｏｕｖｅｔ ｅｔ ａｌ．ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，６：４０（非特許文献３）。
前駆体中のカルボン酸官能基は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護される。最終生成物は、第二段階において酸を用いて遊離させる。精製は、ＨＰＬＣを用いて行われる。ＥＬＩＸＹＳミクロ流体モジュールでの総収率は、８７分間の合成時間の後に平均して１９％である。
第二の方法は、三段階合成法であり、補欠分子族を介して進行するものである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１７，７６４５−５３；スキーム２（非特許文献４））。
この場合、第一の段階では、補欠分子族６−［１８Ｆ］フルオロニコチン酸−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステルが製造される。第二の段階では、アンモニウム塩（１）を６−［１８Ｆ］フルオロニコチン酸−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステルとカップリングし（ａ）、そして第三の段階では、ＰＭＢ−保護基をＴＦＡ及びアニソールを用いて除去する（ｂ）。この場合、［１８Ｆ］Ｆ−ＤＣＦＰｙＬ（２）が僅か５〜１０％の総収率で得られる。
前駆体をラジオフッ素化するためのＷＯ２０１５／００４０２９Ａ１（特許文献１）に記載の方法は、カチオン性キレートまたは第四級アンモニウムカチオンとの塩を形成するための、カルボキシル基からカルボキシレートアニオンへの転化を必要とする。そのため、ラジオフッ素化の前流の化学合成のうちの一つにおいて、前駆体を、Ｋ＋／Ｋ２２２の塩に転化する必要がある。該方法は、特に遊離のアミノ酸のラジオフッ素化を目的とする。このラジオフッ素化は、塩基性範囲で行われる。放射化学的収率はいずれの場合も２６％を超えない。
ＷＯ２０１５／００４０２９Ａ１ ＷＯ２０１５／０６２３７０Ａ１
Ｂｏｕｖｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６，６，４０ Ｒａｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１６，５９，４３９-５０；スキーム１ Ｂｏｕｖｅｔ ｅｔ ａｌ．ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，６：４０ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１７，７６４５−５３；スキーム２ Ｃａｒｄｉｎａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６ Ｏｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，１７３２−１７４０
本発明の課題は、従来技術の欠点を取り除くことである。特に、放射性トレーサを高収率で与える直接的なラジオフッ素化を可能にする前駆体の提供を目的とする。更に、前記前駆体のラジオフッ素化方法を提供することを目的とする。
これらの課題は、請求項１、９、１３、１４及び１５に記載の特徴によって解消される。本発明の合目的的な形態は、下位の請求項の特徴から明らかである。
本発明に従い、［１８Ｆ］フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドまたはペプチド模倣体に接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含む、ラジオフッ素化化合物の製造方法が提供される。前記接続単位は、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有する。上記接続単位は、結合手Ａ１を介してスペーサ基と結合している。スペーサ基は、結合手Ａ２を介して芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合している。該方法は次のステップを含む：
（ａ）置換基Ｙを有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できかつ少なくとも一つの第二の置換基を有する接続単位、並びにスペーサ基を含む前駆体であって、ここでＹは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆもしくは−Ｉであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、前駆体を用意するステップ； 及び
（ｂ）前記前駆体を活性化塩の存在下に［１８Ｆ］フッ化物アニオンと反応させて、ラジオフッ素化化合物とし、ここで置換基Ｙは、［１８Ｆ］フッ化物によって置き換えられ、及び前記活性化塩は、一般式Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７） を持つカチオンを有し、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一かもしくは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、ステップ。
本発明によれば、前記ラジオフッ素化化合物を与える活性化塩の存在下での前記前駆体と［１８Ｆ］フッ化物アニオンとの反応の完全な自動化を、後段にカートリッジ精製を備えた慣用の合成モジュールで提供できる。この場合、上記ラジオフッ素化化合物は、４０％超の放射化学的収率で得ることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６の、直鎖状もしくは分岐状の飽和脂肪族炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。
「置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、一つ以上の置換基を有する先に定義したＣ１〜Ｃ６アルキルを指し、ここで前記置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、ここで先に述べたＣ１〜Ｃ４アルキル基のいずれも置換されていないかまたは少なくとも一つのハロゲン原子で置換されている。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
本発明においては、前駆体という用語は、保護基を使用せずに、ラジオフッ素化によって、放射化学的化合物、すなわちラジオフッ素化化合物に転化することができる化合物を指す。前記前駆体は、カルボキシレート基、特にカルボキシレートアニオン−ＣＯＯ−を含まない。それ故、前記前駆体は、カチオン、例えばカチオン性キレートまたは第四級アンモニウムカチオンを有する塩の形のカルボキシレート基も含まない。
しかし、前記前駆体は、一つ以上のカルボキシ基−ＣＯＯＨを含むことができる。本発明による方法を用いることで、一つ以上のカルボキシ基を含む前駆体を、保護基を使用しないでラジオフッ素化化合物に転化することができる。前記前駆体は、置換基Ｙが［１８Ｆ］フッ素で置き換えられている点でのみ該ラジオフッ素化化合物と異なっている。該前駆体の置換基Ｙ及び該ラジオフッ素化化合物の［１８Ｆ］フッ素置換基は同じ位置に存在する。
置換基Ｙは好ましくは−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）であり、ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同一かまたは互いに異なり、それぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であり、メチルまたはブチルであり、ここでメチルが特に好ましい。この場合、該前駆体の芳香族またはヘテロ芳香族環を有する−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基は、第四級トリメチルアンモニウム基である。該前駆体の−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基に対するアニオンとしては、任意のアニオンを企図できる。例えば、このアニオンは、フッ素アニオン、ヨウ素アニオン、臭素アニオン、塩素アニオン、スルホネートアニオン、スルフェートアニオン、ホスフェートアニオン、アルキルスルフェートアニオン、アリールスルフェートアニオンまたはカルボキシレートアニオンを含む群から選択できる。好ましくは、アニオンとしては、カルボキシレートアニオン、例えばＣＦ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−またはＨＣＯＯ−が企図される。
−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基中のＲ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルである場合には、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基のアニオンが、トリフルオロアセテート（ＣＦ３ＣＯＯ−）、アセテート（ＣＨ３ＣＯＯ−）、プロピオネート（Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−）またはホルミエート（ＨＣＯＯ−）からなる群から選択されることが好ましい。
該前駆体の、それ故、放射化学的化合物の芳香族またはヘテロ芳香族環は、好ましくは単環式環、または二つ以上の環を有する縮合環系であり、この際、単環式環が好ましい。ヘテロ芳香族環のヘテロ原子は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳを含む群から選択される。好ましくは、ヘテロ原子はＮである。ヘテロ芳香族環は、一つ以上のヘテロ原子を含むことができる。好ましくは、ヘテロ芳香族環は、一つまたは二つのヘテロ原子、好ましくは一つまたは二つの窒素原子を含む。この場合、この環は、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環であることができる。
置換基Ｙを有する好ましい芳香族またはヘテロ芳香族環は、一般式ＶＩに示される：
式中、ＸはＣ−Ｒ８またはＮであり、Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉであり、ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義した通りであり、そしてＲ８は、互いに独立して、それぞれスペーサへの結合手Ａ２、水素または置換されていないもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、正確に一つの残基Ｒ８は、スペーサ基への結合手Ａ２であり、そして残りのＲ８は、同じかまたは互いに異なり、それぞれ水素または置換されていないもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。
特に好ましい芳香族またはヘテロ芳香族環は、一般式ＶＩａに示されるように、置換基Ｙとして−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基と、この−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基に対してパラ位に結合手Ａ２を含む。
式中、Ｘは、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義した通りであり、そしてＲ８は、互いに独立してそれぞれ水素または置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基を置換基Ｙとして有するより好ましい芳香族またはヘテロ芳香族環は、一般式ＶＩｂに示されるように、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基に対してパラ位に結合手Ａ２を含む：
式中、ＸはＣ−Ｒ８またはＮであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義した通りであり、そしてＲ８は水素または置換されていないかもしくは置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、ＸはＮであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義した通りである。
−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基を置換基Ｙとして有する芳香族またはヘテロ芳香族環の特に好ましい実施形態の一つを式ＶＩｃに示す：
式中、Ｍｅはメチルを表す。式ＶＩｃ中、一般式ＶＩに基づくと、ＸはＮであり； Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はメチルであり； −Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）基に対してパラ位であるＲ８はＡ２であり、そして残りのＲ８は水素である。
置換基Ｙを有する好ましい芳香族またはヘテロ芳香族環を一般式ＶＩｄに示す。
式中、
− Ｘは、それぞれＣ−Ｒ８またはＮであり、ただし、単位Ｘのうちの最大二つはＮであり、そして単位Ｘの残りはＣ−Ｒ８であり； そして
− Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義した通りであり、そしてＲ８は、互いに独立して、それぞれスペーサへの結合手Ａ２、水素または置換されていないかもしくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ただし正確に一つの残基Ｒ８は、スペーサ基への結合手Ａ２であり、そして残りのＲ８は、同じまたは互いに異なり、それぞれ水素または置換されていないかもしくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
接続単位は、ペプチドまたはペプチド模倣体に接続できる。該放射化学的化合物は、この接続単位を介して、例えばペプチドまたはペプチド模倣体の一つの官能単位に特異的にカップリングすることができる。該前駆体の、それ故、該放射化学的化合物の接続単位は、一般式Ｉの接続単位であることができる：
式中、Ａ１は結合手であり、それを介して接続単位がスペーサ基と結合され、そしてｍ及びｎは、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ０〜１０の整数である。それ故、ｍ及びｎは、互いに独立してそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であることができる。好ましくは、ｍは１であり、及びｎは１である。式Ｉ中に示される接続単位は、タンパク質ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）に結合することができる。ＰＳＭＡは、哺乳類の前立腺に発現されるタンパク質である。これは、前立腺癌では、健康な前立腺と比べるとより高い程度で発現される。
該前駆体の、それ故、放射化学的化合物のスペーサ基は、好ましくは、一般式ＩＩまたは一般式ＩＩＩのスペーサ基である：
式中、Ａ１は結合手であり、これを介してスペーサ基が接続単位と結合し、Ａ２も結合手であり、これを介してスペーサ基が、前駆体のまたは放射化学的化合物の芳香族またはヘテロ芳香族環と結合し、Ｒ９は、水素または置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そしてＺは、置換されていないかまたは一つもしくは複数の置換基を持つ炭化水素である。好ましくは、Ｒ９は水素である。
本発明の一つの実施形態では、Ｚは、式ＶＩＩの基である：
Ｚ基が式ＶＩＩに示した意味を有する式ＩＩＩのスペーサ基の一つを、式ＩＩＩａに示す：
式中、Ｒ９は先に定義した通りである。好ましくは、Ｒ９は水素である。
本発明によれば、該ラジオフッ素化化合物を与える活性化塩の存在下での該前駆体と［１８Ｆ］フッ化物アニオンとの反応が企図される。この場合、置換基Ｙは［１８Ｆ］フッ化物によって置き換えられる。前記活性化塩は、［１８Ｆ］フッ化物アニオンの活性化に役立つ。前記活性化塩は、一般式Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７）を持つカチオンを含み、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じかまたは互いに異なっており、それぞれ置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。このような活性化塩は、ここに記載の前駆体からラジオフッ素化化合物への反応のためだけでなく、他の前駆体のラジオフッ素化のためにも適していることが判明した。好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくはプロピル、ブチルまたはペンチルであり、特に好ましくはそれぞれｎ−ブチルである。好ましくは、該活性化塩は、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３ −）、硫酸水素イオン（ＨＳＯ４ −）、シュウ酸イオン、リン酸イオン及びトルエンスルホン酸イオンを含む群から選択されるアニオンを含む。炭酸水素イオン及びリン酸イオンがより好ましい。リン酸イオンが特に好ましい。該活性化塩においては、一般式Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７）を有するカチオンとアニオンは化学理論的比率で存在する。好ましい実施形態の一つでは、活性化塩は、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−炭酸水素塩またはテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−リン酸塩であり、ここでテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−リン酸塩が特に好ましい。カチオンとしてテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムを含む活性化塩は、以下ではＴＢＡとも称する。
一般式Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７）を有するカチオンであって、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が同一かもしくは互いに異なりそしてそれぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるカチオン、及びアニオンとしての硫酸水素イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン及びトルエンスルホン酸イオンを含む活性化塩の、［１８Ｆ］フッ化物アニオンの活性化のための使用は、これまで知られていない。これらの活性化塩は、ここに記載の前駆体からラジオフッ素化化合物への反応には限定されず、他の前駆体のラジオフッ素化のためにも使用できる。好ましくは、前記硫酸水素塩、シュウ酸塩、リン酸塩及びトルエンスルホン酸塩中のＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくはプロピル、ブチルまたはペンチルであり、特に好ましくはそれぞれｎ−ブチルである。炭酸水素塩及びリン酸塩がより好ましい。リン酸塩が特に好ましい。好ましい実施形態の一つでは、活性化塩は、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−炭酸水素塩またはテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−リン酸塩であり、ここでテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−リン酸塩が特に好ましい。
該活性化塩は、好ましくは極性溶液として存在し、特に好ましくは水または含水溶剤混合物と溶液として存在する。前記溶剤混合物は、例えばエタノールなどのアルコールと混合した水であることができる。アルコールの添加は、溶液の安定化に役立つ。前記活性化塩は、例えば０．００１〜０．１Ｍ溶液、特に０．０７５Ｍ溶液として調製することができる。
該ラジオフッ素化化合物は、例えば［１８Ｆ］−ＤＣＦＰｙＬ（上記式１参照）または［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７（上記式２参照）である。［１８Ｆ］−ＤＣＦＰｙＬの製造のために好ましい前駆体の一つは、一般式ＩＶの化合物である：
式中、置換基Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉからなる群から選択され、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同じまたは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式ＩＶに示される前駆体の接続単位は、ｍ及びｎがそれぞれ１である式Ｉに示される接続単位に相当する。
［１８Ｆ］−ＤＣＦＰｙＬの製造のためにより好ましい前駆体の一つは、一般式ＩＶａの化合物である：
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じまたは互いに異なり、それぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルである式ＩＶａの前駆体の一つは、式ＩＶｂに具体的に説明される。
［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７の製造のために好ましい前駆体の一つは、一般式Ｖの化合物である：
式中、置換基Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉからなる群から選択され、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同じまたは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｖに示される前駆体の接続単位は、ｍ及びｎがそれぞれ１である式Ｉに示される接続単位に相当する。
［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７の製造のためにより好ましい前駆体の一つは、一般式Ｖａの化合物である：
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じまたは互いに異なり、それぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルである式Ｖａの前駆体の一つは、式Ｖｂに具体的に説明される。
該前駆体は、好ましくは非プロトン性極性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合物中に用意される。
ステップ（ｂ）で使用される［１８Ｆ］フッ化物アニオンは、既知の方法を用いて製造できる。例えば、該［１８Ｆ］フッ化物アニオンは、サイクロトロン中で、９．６ＭｅＶのエネルギーのプロトンで少なくとも９７％濃度に富化されたＨ２ １８Ｏを照射して製造される。こうして得られた水性［１８Ｆ］フッ化物溶液は、アニオン交換カートリッジ（ＱＭＡ）に固定し、そして相間移動触媒（ＰＴＣ）、例えばクラウンエーテル、第四級アンモニウム塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩を用いて反応容器中に移行させる。ＰＴＣとしては、好ましくは、［２，２，２］クリプタンド（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）またはＫ２２２）、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムリン酸塩、−水酸化物、−シュウ酸塩、トルエンスルホン酸塩、または選択的に他のクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６が利用される。共沸脱水の後に、前駆体を有機溶剤中に溶解し、そして乾燥した反応混合物に加える。この有機溶剤は、非プロトン性の極性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合物であることができる。好ましくは、ジメチルスルホキシドが溶剤として使用される。
ステップ（ｂ）は、好ましくは、熱反応方式下に閉鎖された反応容器中で高められた温度で行う。本発明による方法のステップ（ｂ）は、好ましくは非プロトン性の極性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合物中で行われる。好ましくは、ジメチルスルホキシドが溶剤として使用される。好ましくは、該方法は１〜８のｐＨ値で行われる。好ましくは、ｐＨ値は４〜８の範囲で、特に好ましくは５である。しかし、該方法は、８超のｐＨ値で行うこともでき、しかし収率が低下する。本発明者らは、驚くべきことに、ちょうど４〜８の範囲のｐＨ値において、生成する副成化合物がより少なく、かつ極めて高い標識収率を達成できることが見出した。
本発明の方法のステップ（ｂ）は、好ましくは１〜６０分間、より好ましくは３〜３０分間、特に好ましくは８〜２０分間行われる。
本発明による方法のステップ（ｂ）は、好ましくは１００℃未満の温度、より好ましくは室温と９５℃との間の温度、更により好ましくは室温と９０℃との間の温度、特に好ましくは７０℃と９０℃との間の温度で行われる。
本発明による方法のステップ（ｂ）は、マイクロ波援助反応としても行うことができる。このためには、閉鎖された特殊な反応器に対し、５０〜１５０Ｗ、好ましくは７５〜８５Ｗの出力のマイクロ波を照射する。
標識収率及び放射活性副生成物の測定のためには、薄層クロマトグラフィ（ＤＣ）及び高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用できる。
スキーム３は、本発明の方法の好ましい実施形態の一つを具体的に説明するものである。ここでは、式ＩＶの前駆体が、［１８Ｆ］フッ化物アニオン及び活性化塩の存在下に［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬに転化される：
前記前駆体は、アニオンのＣＦ３ＣＯＯ−の代わりに他のアニオンを有してもよいことを指摘しておく。好ましくは、活性化塩は、ＴＢＡ、特に好ましくはＴＢＡリン酸塩である。
スキーム３ａは、本発明の方法の好ましい実施形態の一つを具体的に説明するものである。ここでは、式ＩＶａの前駆体が、［１８Ｆ］フッ化物アニオン及び活性化塩の存在下に［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬに転化される：
前記前駆体は、アニオンのＣＦ３ＣＯＯ−の代わりに他のアニオンを有してもよいことを指摘しておく。好ましくは、活性化塩は、ＴＢＡ、特に好ましくはＴＢＡリン酸塩である。
好ましい実施形態の一つでは、スキーム３ｂに示すように、式ＩＶｂの前駆体を、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを製造するために、［１８Ｆ］フッ素アニオン及び活性化塩としてのＴＢＡ、好ましくはＴＢＡリン酸塩の存在下に反応させる。
前記前駆体は、アニオンのＣＦ３ＣＯＯ−の代わりに他のアニオンを有してもよいことを指摘しておく。
スキーム４は、本発明の方法の好ましい実施形態の一つを具体的に説明するものである。ここでは、式Ｖの前駆体を、［１８Ｆ］フッ化物アニオン及び活性化塩の存在下に［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７に転化する：
前記前駆体は、アニオンのＣＦ３ＣＯＯ−の代わりに他のアニオンを有してもよいことを指摘しておく。好ましくは、活性化塩は、ＴＢＡ、特に好ましくはＴＢＡリン酸塩である。
スキーム４ａは、本発明の方法の好ましい実施形態の一つを具体的に説明するものである。ここでは、式Ｖａの前駆体を、［１８Ｆ］フッ化物アニオン及び活性化塩の存在下に［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７に転化する。
前記前駆体は、アニオンのＣＦ３ＣＯＯ−の代わりに他のアニオンを有してもよいことを指摘しておく。好ましくは、活性化塩は、ＴＢＡ、特に好ましくはＴＢＡリン酸塩である。
特に好ましい実施形態の一つでは、スキーム４ｂに示すように、式Ｖｂの前駆体を、［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７の製造のために、［１８Ｆ］フッ素−アニオン及び活性化塩としてのＴＢＡ、好ましくはＴＢＡリン酸塩の存在下に反応させる。
前記前駆体は、アニオンのＣＦ３ＣＯＯ−の代わりに他のアニオンを有してもよいことを指摘しておく。
更に、本発明に従い、ラジオフッ素化化合物の製造のための前駆体が企図される。該前駆体は、置換基Ｙを有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含む。前記接続単位は、少なくとも一つの第二の置換基を有し、これは、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ及び−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、前記接続単位は、結合手Ａ１を介して前記スペーサ基と結合し、そして前記スペーサ基は結合手Ａ２を介して芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合する。この際、置換基Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。本発明による前駆体の更なる詳細は、本発明の方法に関連して上述した通りである。
更に、本発明によれば、［１８Ｆ］フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含むラジオフッ素化化合物を製造するための、本発明による前駆体の使用が企図される。前記接続単位は、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有することができ、ここで、前記接続単位は、結合手Ａ１を介して前記スペーサ基と、そして前記スペーサ基は、結合手Ａ２を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合している。
本発明は、上記のラジオフッ素化化合物の単段階合成を可能にする。それ故、一方では、合成時間の短縮が達成される。他方で、達成される標識収率は、文献に既知の二段階プロセスと比べて、二倍超高くなり得る。加えて、単段階合成の反応生成物は、より簡単に精製でき、装置に費用がかかるＨＰＬＣを無しで済ませることができる。該ラジオフッ素化化合物は、非常に簡単にかつ低時間集約的に、カートリッジ、すなわちＳＰＥカートリッジで精製できる。更に、ＧＭＰ環境（ＧＭＰ＝Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準））において濃縮された酸及び塩基を避けることが好ましい、というのは、ＧＭＰ領域ではしばしば腐食し易いステンレススチールが使用されるからである。本発明による方法の簡単さは、（例えば通例の合成モジュールで一回限りのカセット及び試薬キットを用いた）本発明によるラジオフッ素化化合物の自動的合成を可能にする。精製は、合成中にＳＰＥカセットを用いて行うことができ、そうして、合成の終了後には、本発明によるラジオフッ素化化合物の直ぐに使用できる状態の溶液を提供することができる。
本発明による前駆体は、少なくとも一つの第二の置換基を有し、すなわち目的の化合物、すなわちラジオフッ素化化合物も有する少なくとも一つの未保護のＯＨ−、ＣＯＮＨ−及び／またはＣＯＯＨー基を有する。未保護のＯＨ−、ＣＯＮＨ−及びＣＯＯＨ−基を有する化合物への放射性標識が機能することは予期できなかった。本発明を用いることで、自動化された合成の、それ故、ラジオフッ素化化合物の製造の本質的な簡素化をプラクチスで達成できる、というのも、この合成は、これまでのように少なくとも二つの段階でではなく、今や一つの段階で明らかな時間の節約の下に可能であるからである。この時間の節約は、本質的に高められた収率、それ故及びラジオフッ素化化合物のより簡単でかつより高い入手可能性を可能にする。それ故、一つの標識合成から、より高い活性を得ることができ、それ故、該ラジオ合成で製造されるラジオフッ素化化合物を放射性トレーサとして使用する場合に、より多くの患者を検査することができる。
以下、本発明を実施例に基づいてより詳しく説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
例１
式ＩＶｂの前駆体の合成
出発化合物ＶＩの合成は、文献記載の方法に類似して行った（Ｒａｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１６，５９，４３９〜５０（非特許文献２）；Ｂｏｕｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＥＪＮＭＭＭＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，６：４０（非特許文献３）。２３．５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．６２ｍｌのトリイソプロピルシラン及び０．６２ｍｌの水からなる混合物中に、２．４８ｇの出発化合物ＸＸを溶解し、そして３時間、室温で攪拌した。次いで、この反応混合物を、氷浴冷却及び強攪拌下に２４１ｍｌのＭＴＢエーテル中に滴下した。析出した白色の固形物をフリットを介して吸引濾過し、そして１００ｍｌのＭＴＢエーテルで二度洗浄した。１．８２ｇ（８４％）の式ＩＶｂの前駆体（＝５−（（Ｓ）−５−カルボキシ−５−（３−（（Ｓ）−１，３−ジカルボキシ−プロピル）ウレイド）ペンチル−カルバモイル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−アミニウム−２，２，２−トリフルオロアセテート）が白色の固形物として単離された。
例２
式Ｖｂの前駆体の合成
出発化合物ＶＩＩＩの合成は、文献記載の方法に類似して行った（Ｃａｒｄｉｎａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６（非特許文献５）（発行に向けて受領済み）；ＷＯ２０１５／０６２３７０Ａ１（特許文献２））。０．２ｍｍｏｌの出発化合物ＶＩＩＩを３．５ｍｌのジメチルホルムアミド中で３０分間震盪した。その後、１０９ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−（（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）カルボニル）ピリジン−２−アミニウムクロライド（Ｏｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，１７３２−１７４０（非特許文献６））及び０．０４２ｍｌのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を２時間震盪し、その後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで三回、ジクロロメタンで三回洗浄した。開裂及び解保護のために、樹脂を、４ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．１１ｍｌのトリイソプロピルシラン及び０．１１ｍｌの水からなる混合物中で９０分間震盪した。次いで、この混合物を濾過し、そして濾液を４０ｍｌのＭＴＢエーテル中に滴下した。この混合物を遠心分離し、上澄み液をピペットで除き、そして残りをＭＴＢエーテルで３回洗浄した。精製はＨＰＬＣで行った。１７２ｍｇ（７２％）の式Ｖｂの前駆体（＝５−（（Ｓ）−４−カルボキシ−１−（（Ｓ）−４−カルボキシ−１−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−カルボキシ−５−（３−（（Ｓ）−１，３−ジカルボキシ−プロピル）−ウレイド）ペンチルアミノ）−３−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）−ベンジルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−アミニウム−２，２，２−トリフルオロアセテート）が白色の固形物として単離された。
例３
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−炭酸水素塩の存在下での式ＩＶｂの前駆体から［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬへの転化
１ｍｌのＤＭＦ中の７．５ｍｇの式ＩＶｂの前駆体、１ｍｌの０．０７５Ｍテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−炭酸水素塩（ＴＢＡ−ＨＣＯ３）及び［１８Ｆ］フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約８．５のｐＨ値で１４分間、７５℃で反応させた。４７．９％の［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬが得られた。更に、放射活性副生化合物が検出できた。［１８Ｆ］フッ化物の割合は２８．６％であった。
例４
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−トルエンスルホン酸塩の存在下での式ＩＶｂの前駆体から［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬへの転化
１ｍｌのＤＭＦ中の７．５ｍｇの式ＩＶｂの前駆体、７５０μｌの０．０７５Ｍテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム−トルエンスルホン酸塩（ＴＢＡ−トルエンスルホン酸塩）及び［１８Ｆ］フッ化物アニオンからなる反応混合物を約５．０のｐＨ値で１４分間、７５℃で反応させた。３７．４％の［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ及び３０．９％の［１８Ｆ］フッ化物が検出された。その他、放射活性副生化合物が検出され、その割合は約３０％であった。
例５
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムリン酸塩の存在下での式ＩＶｂの前駆体から［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬへの転化
１．５ｍｌのＤＭＦ中の２．５ｍｇの式ＩＶｂの前駆体、７５０μｌの０．０７５Ｍテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムリン酸塩（ＴＢＡリン酸塩）及び［１８Ｆ］フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約４．７のｐＨ値で１０分間、８５℃で反応させた。これらの条件下に、前駆体がほぼ定量的に［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬに転化された（９７．０％）。これらの副生化合物は２％未満まで減少でき、残りの［１８Ｆ］フッ化物はなおも痕跡量のみで検出できた。
例６
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム硫酸水素塩の存在下での式ＩＶｂの前駆体から［１８Ｆ」ＤＣＦＰｙＬへの転化
１ｍｌのＤＭＦ中の７．５ｍｇの式ＩＶｂの前駆体、７５０μｌの０．０７５Ｍテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム硫酸水素塩（ＴＢＡ硫酸水素塩）及び［１８Ｆ］フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約１．７のｐＨ値で１４分間、７５℃で反応させた。１５．６％の［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬが得られ、これに対し［１８Ｆ］フッ化物の割合は７３．４％であった。それ故、［１８Ｆ］フッ化物アニオンを用いた標識は比較的悪かった。
例３〜６は、単段階プロセスでの活性化塩としてのＴＢＡの存在下での式ＩＶｂの前駆体と［１８Ｆ］フッ化物アニオンとの反応が、ラジオ活性化化合物［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを比較的高い収率で与えることを示している。例５は、ＴＢＡリン酸塩を用いた場合、弱酸性のｐＨ範囲では、痕跡量の副生化合物しか生じず、極めて高い標識収率を達成できることを示している。
例７
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム炭酸水素塩の存在下での式Ｖｂの前駆体から［１８Ｆ］−ＰＳＭＡ−１００７への転化
１ｍｌのアセトニトリル及び６００μｌのＤＭＦからなる混合物中の１０ｍｇの式Ｖｂの前駆体、７５０μｌの０．０７５Ｍ ＴＢＡ−炭酸水素塩及び［１８Ｆ］フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約７のｐＨ値において１０分間、１２０℃でインキュベートした。３７．９％の遊離の［１８Ｆ］フッ化物の他に、５９．３％の［１８Ｆ］Ｆ−ＰＳＭＡ−１００７が検出された。放射活性の副生成物が痕跡量で検出され得た。
例８
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム炭酸水素塩の存在下での式Ｖｂの前駆体から［１８Ｆ］−ＰＳＭＡ−１００７への転化
１．５ｍｌのＤＭＦ中の２．５ｍｇの式Ｖｂの前駆体、７５０μｌの０．０７５Ｍ ＴＢＡ炭酸水素塩及び［１８Ｆ］フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約７のｐＨ値で１０分間、８５℃でインキュベートした。８．２％の遊離の［１８Ｆ］フッ化物の他に９０．７％の［１８Ｆ］ＰＳＭＡ−１００７が検出された。放射活性の副生成物が痕跡量で検出できた。
例９
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムリン酸塩の存在下での式Ｖｂの前駆体から［１８Ｆ］ＰＳＭＡ−１００７への転化
１．５ｍｌのＤＭＦ中の２．５ｍｇの式Ｖｂの前駆体、７５０μｌの０．０７５Ｍ ＴＢＡ硫酸塩及び［１８Ｆ］フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約４．７のｐＨ値で１０分間、８５℃でインキュベートした。所望の生成物である［１８Ｆ］ＰＳＭＡ−１００７が定量的に形成した（９９．６％）。遊離の［１８Ｆ］フッ化物は、痕跡量のみで検出できた。
例７〜９は、一段階プロセスでの活性化塩としてのＴＢＡの存在下での式Ｖｂの前駆体と［１８Ｆ］フッ化物アニオンとの反応が、ラジオフッ素化化合物［１８Ｆ］ＰＳＭＡ−１００７を比較的高い収率で与えることを示している。例９は、ＴＢＡリン酸塩を用いた場合、弱酸性ｐＨ範囲において定量的な標識収率を達成できることを示している。
例１０
合成モジュールＧＥ ＴＲＡＣＥＲｌａｂ（登録商標）ＭＸＦＤＧを用いた、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム炭酸水素塩の存在下での式Ｖｂの前駆体から［１８Ｆ］ＰＳＭＡ−１００７への完全自動化転化
溶剤耐性の栓を用いて、［１８Ｆ］ＰＳＭＡ−１００７の合成のためのカセットを、ＦＤＦ合成カセットに類似してＧＥ ＴＲＡＣＥＲｌａｂ（登録商標）ＭＸＦＤＧに設置し、そして合成シーケンスを開発した。詳しくは、合成は、以下のステップに従い進行する：ＱＭＡカセット上での［１８Ｆ］フッ化物の濃縮、０．７５０ｍｌのＴＢＡ炭酸水素塩を用いた溶離、及びその後の９５℃で１５分間の乾燥、２ｍｌのＤＭＦ中の３ｍｇの式Ｖｂの前駆体を用いた８５℃で１４分間の放射性標識、ＳＰＥ精製及び再調合。［１８Ｆ］ＰＳＭＡー１００７を、＞４０％の放射化学的収率で得ることができた。放射化学的純度は＞９５％であった。

Claims (15)

  1. ［１８Ｆ］フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含むラジオフッ素化化合物において、前記接続単位が、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は結合手Ａ１を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は結合手Ａ２を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合しているラジオフッ素化化合物を製造する方法であって、
    （ａ）置換基Ｙを有する前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できかつ少なくとも一つの第二の置換基を有する前記接続単位、並びに前記スペーサ基を含む前駆体を提供し、ただし前記置換基Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉからなる群から選択され、及びＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるステップ； 及び
    （ｂ）活性化塩の存在下に前記前駆体を［１８Ｆ］フッ化物アニオンと反応させてラジオフッ素化化合物とし、この際、前記置換基Ｙは、［１８Ｆ］フッ化物に置き換えられ、及び前記活性化塩は、一般式Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７）を有するカチオンを含み、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一かもしくは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、ステップ、
    を含む前記方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれｎ−ブチルであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記活性化塩が、炭酸水素イオン、硫酸水素イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン及びトルエンスルホン酸イオンを含む群から選択されるアニオンを含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
  5. 前記活性化塩が、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム炭酸水素塩であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
  6. 前記接続単位が、以下の一般式Ｉの接続単位であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法。
    式中、Ａ１は、それを介して接続単位がスペーサ基と結合する結合手であり、ｍ及びｎは、同一かもしくは互いに異なりそしてそれぞれ０〜１０の整数である。
  7. 前記スペーサ基が、以下の一般式ＩＩまたは一般式ＩＩＩのスペーサ基であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の方法。
    式中、Ａ１は、それを介してスペーサ基が接続単位と結合する結合手であり、Ａ２は、それを介してスペーサ基が前駆体のもしくはラジオフッ素化化合物の芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合する結合手であり、Ｒ９は水素または置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そしてＺは、置換されていないかまたは単置換もしくは多置換された炭化水素である。
  8. Ｚが次式ＶＩＩの基であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. ラジオフッ素化化合物の製造のための前駆体であって、前記前駆体は、置換基Ｙを有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含み、前記接続単位は、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は、結合手Ａ１を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は、結合手Ａ２を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合し、前記置換基Ｙは、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２Ｒ３）、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆもしくは−Ｉからなる群から選択され、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、前記前駆体。
  10. 前記接続単位が、以下の一般式Ｉの接続単位であることを特徴とする、請求項９に記載の前駆体。
    式中、Ａ１は結合手であり、それを介して接続単位がスペーサ基と結合され、そしてｍ及びｎは、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ０〜１０の整数である。
  11. 前記スペーサ基が、以下の一般式ＩＩまたは一般式ＩＩＩのスペーサ基であることを特徴とする、請求項９または１０に記載の前駆体。
    式中、Ａ１は、それを介してスペーサ基が接続単位と結合する結合手であり、Ａ２は、それを介してスペーサ基が前駆体のもしくはラジオフッ素化化合物の芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合する結合手であり、Ｒ９は水素または置換されていないかもしくは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そしてＺは、置換されていないかまたは単置換もしくは多置換された炭化水素である。
  12. Ｚが次式ＶＩＩの基であることを特徴とする、請求項１１に記載の前駆体。
  13. 次式ＩＶａの化合物であることを特徴とする、ラジオフッ素化化合物の製造のための前駆体。
    式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じまたは互いに異なり、それぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
  14. 次の式Ｖａの化合物であることを特徴とする、ラジオフッ素化化合物の製造のための前駆体。
    式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じまたは互いに異なり、それぞれ置換されていないかまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
  15. ［１８Ｆ］フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体と接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含み、ここで前記接続単位は、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ及び−ＣＯＯＨからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は、結合手Ａ１を介してスペーサ基と、前記スペーサ基は、結合手Ａ２を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合しているラジオフッ素化化合物の製造のための、請求項９〜１４のいずれか一つに記載の前駆体の使用。
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