BR112019022760A2

BR112019022760A2 - Precursores para radiofluoração

Info

Publication number: BR112019022760A2
Application number: BR112019022760-1A
Authority: BR
Inventors: Martin René; Smits René; Hesse Ronny; Hoepping Alexander; Müller Marco; Hübner Sandra
Original assignee: Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh
Priority date: 2016-11-18
Filing date: 2017-11-17
Publication date: 2020-05-12
Also published as: EP3481437A1; CN109982722A; US11053200B2; HUE058846T2; CN115650813A; US20200165204A1; LT3481437T; ES2911753T3; IL266683B1; EP3481437B1; JP2021176909A; DE102016122273A1; CA3044102C; KR20190070945A; AU2017359864B2; DK3481437T3; US10759760B2; US20190263756A1; AU2017359864A1; JP2019535727A

Abstract

a invenção se refere a um método para produzir um composto radiofluorado, que possui um anel aromático ou heteroaromático, que transporta flúor [¹8f] como primeiro substituinte, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo ou mimético peptídico, bem como um grupo espaçador, que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação, em que a unidade de ligação transporta pelo menos um segundo substituinte selecionado do grupo que consiste em -oh, -conh e -cooh, em que a unidade de ligação é conectada ao grupo espaçador por meio de uma ligação a1 e o grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático através de uma ligação a2. é fornecido que o método compreende as etapas de: (a) fornecer um precursor, que possui o anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte y, a unidade de ligação, que pode se ligar ao peptídeo ou mimético peptídico e transporta pelo menos um segundo substituinte, bem como o grupo espaçador, em que o substituinte y é selecionado do grupo que consiste em -n+(r1r2r3), -no2, -cl, -br, -f ou -i, e r1, r2 e r3 são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil c1-c6 não substituído ou substituído; e (b) reagir o precursor com um ânion fluoreto [¹8f] na presença de um sal de ativação ao composto radiofluorado, em que o substituinte y é substituído por fluoreto [¹8f] e em que o sal de ativação possui um cátion da fórmula geral n+(r4r5r6r7), em que r4, r5, r6 e r7 são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil c1-c6 não substituído ou substituído.

Description

PRECURSORES PARA RADIOFLUORAÇÃO

[0001] A invenção refere-se a precursores para radiofluoração, bem como a métodos para radiofluoração dos referidos precursores.

[0002] Nos diagnósticos médicos, são utilizados compostos radiomarcados de vida curta, os chamados radiotraçadores, cujas propriedades fisiológicas e bioquímicas permitem uma detecção tomográfica não invasiva dos processos metabólicos no corpo humano. Utilizando o método tomográfico moderno de tomografia assistida por computador (PET) por emissão de positrons, processos metabólicos podem ser quantificados e a biodistribuição do agente de radiodiagnóstico pode ser detectada do lado de fora por meio dos referidos radiotraçadores. A detecção tomográfica de radiotraçadores, como, por exemplo, 2-desoxi-2-[¹⁸F]fluoro-D-glicose ([¹⁸F]FDG), permite um diagnóstico precoce de tumores que diferem significativamente entre si em vista do metabolismo da glicose no tecido normal. Com o desenvolvimento de novos radiotraçadores com base em compostos farmacologicamente interessantes, novas possibilidades de diagnóstico não invasivo de vários quadros clínicos apareceram nos últimos anos.

[0003] A participação global da tomografia assistida por computador (PET) por emissão de positrons no mercado total de diagnóstico por métodos de imagem nos últimos anos aumentou de forma explosiva. A maior parte disso é explicada pelo fluoreto [^18FF] como sonda radioativa, pois, na forma do derivado de açúcar marcado com F-18 ([¹⁸F]-FDG), ele visualiza a localização exata dos tumores até a faixa milimetrada por meio de PET e permite uma localização exata da propagação do tumor. No entanto, foi demonstrado que o [¹⁸F]-FDG, geralmente chamado de cavalo de batalha da medicina nuclear, é apenas de uso limitado para a detecção de câncer de próstata primário com restrição de órgãos (Bouvez et al., EJNMMI Research 2016, 6, 40). Por esse motivo, para a detecção de tumores prostáticos e metástases que expressam PSMA (antígeno de membrana específico da

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 21/63

2/27 próstata), novos radiotraçadores como [¹⁸F]-DCFPyL (Fórmula 1) e [¹⁸F]FPSMA1007 (Fórmula 2) foram desenvolvidos, que podem ser usados para detectar antígenos de membrana específicos da próstata (PSMA).

Fórmula 1: [¹⁸F]-DCFPyL Fórmula 2: [¹⁸F]F-PSMA-1007

[0004] Pode ser visto nas fórmulas 1 e 2 que os referidos radiotraçadores são moléculas multifuncionais, porque eles têm um grande número de grupos funcionais livres, como por exemplo, -OH, -CONH, COOH. Normalmente, moléculas com muitos grupos funcionais livres não são adequadas para marcação direta com ¹⁸F. Os grupos funcionais frequentemente reagem com o ânion fluoreto [¹⁸F], geralmente para que a HF seja gerada. Assim, não há mais fluoreto reativo disponível para uma marcação radioativa bem-sucedida. Além disso, a solubilidade de compostos altamente polares em solventes anidros é bastante reduzida. Além disso, em solventes aquosos, o ânion fluoreto [¹⁸F] não é suficientemente ativado, portanto, na radioquímica, são feitos os chamados ânions nus, nos quais em solução orgânica o centro positivo do contra-íon, como por exemplo, com sais de tetra-n-butil-amônio são protegidos por cadeias de hidrocarbonetos não polares.

[0005] Assim, o estado da técnica com essas moléculas multifuncionais é inserir grupos protetores ou inserir grupos proféticos previamente marcados radioativamente (ambas as reações em dois estágios), de modo que somente o grupo de saída introduzido sinteticamente

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 22/63

3/27 (neste caso, triflato de trimetilamônio) pode reagir com o ânion fluoreto [¹⁸F] ativado por hidrogenocarbonato de tetra-n-butil-amônio. Esses radiotraçadores por razões de proteção contra radiação são geralmente preparados nas chamadas “células quentes” com módulos de síntese automatizados usando materiais descartáveis, como, por exemplo, cassetes, em particular cassetes esterilizadas e reagentes. Vias de síntese caras e de vários estágios geralmente não podem ser realizadas de maneira econômica com esses sistemas.

[0006] No entanto, a inserção de grupos protetores sempre é desvantajosa, pois estes precisam ser desprotegidos de maneira cara por ácidos ou bases. Assim, aqui também estamos falando de reações em duas etapas: Primeira etapa: marcar com ¹⁸F. Segunda etapa: desproteção com ácido ou base. Tanto o uso de grupos de proteção quanto de ácidos e bases geralmente leva a subprodutos significativos que precisam ser separados da substância marcada com ¹⁸F desejada. Isso geralmente é realizado com altos custos de equipamento por meio de uma HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho) e, portanto, é demorado e dispendioso. A síntese via grupos prostéticos também é realizada em pelo menos duas etapas. Primeiro, o grupo prostético é marcado com ¹⁸F, depois é acoplado à molécula alvo.

[0007] O fator tempo desempenha um papel significativo na radiofarmácia, uma vez que o ânion do ¹⁸fluoreto possui uma meia-vida de apenas 109 minutos e, portanto, qualquer prolongamento no tempo de síntese e na via de transporte resulta em efeitos diretos na quantidade de doses dos pacientes a serem obtidas.

[0008] Por conseguinte, são conhecidas duas maneiras para a preparação de ¹⁸F-DCFPyL: A primeira maneira é uma síntese em duas etapas por meio de um precursor protegido (Ravert et al., J. Label Compd. Radiopharm 2016, 59, 439-50; esquema 1, ou Bouvet et al., EJNMMI Research, 2016, 6: 40, respectivamente).

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 23/63

4/27

[¹⁸F]-DCFPyL

Esquema 1

[0009] As funcionalidades do ácido carboxílico no precursor são protegidas como éster terc-butílico. O produto final é liberado com ácido na segunda etapa. A purificação é realizada por HPLC. O rendimento total no módulo microfluídico ELIXYS é de 19%, em média, após 87 minutos de síntese.

[0010] A segunda maneira é uma síntese em três estágios e é executada através de um grupo profético (Chen et al., Clin. Cancer Res. 2011, 17, 7645-53; esquema 2) o

2

Esquema 2

[0011] Aqui, na primeira etapa, é preparado o grupo profético ácido 6-[¹⁸F]fluoronicotínico-2,3,5,6-tetrafluorofeniléster. Na segunda etapa, o sal de amônio (1) é acoplado ao ácido 6-[¹⁸F] fluoronicotínico-2,3,5,6tetrafluorofeniléster (a) e na terceira etapa os grupos protetores de PMB são removidos com TFA e anisol (b) Desse modo, [¹⁸F]F-DCFPyL (2) é obtido com um rendimento total de apenas 5 a 10%.

[0012] O método para radiofluoração de precursores descrito em WO 2015/004029 A1 requer a conversão de grupos carboxila em ânions carboxilados para formar sais com quelatos catiônicos ou cátions quaternários de amônio. Assim, em uma síntese química a montante da

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 24/63

5/27 radiofluoração, os precursores devem ser convertidos em sais na forma de K7K222. O método visa particularmente a radiofluoração de aminoácidos livres. A radiofluoração é realizada na faixa alcalina. Os rendimentos radioquímicos nunca excedem 26%.

[0013] O problema subjacente à invenção é eliminar os inconvenientes de acordo com o estado da técnica. Em particular, devem ser fornecidos precursores que permitam uma radiofluoração direta com altos rendimentos de radiotraçadores. Além disso, um método para radiofluoração dos referidos precursores deve ser fornecido.

[0014] Esse problema é resolvido pelos recursos das reivindicações 1,9,13,14 e 15. Desenvolvimentos adequados das invenções resultam das características das reivindicações secundárias.

[0015] De acordo com a invenção, é fornecido um método para a produção de um composto radiofluorado, que possui um anel aromático ou heteroaromático, que transporta flúor [¹⁸F] como primeiro substituinte, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo ou a um mimético peptídico, como bem como um grupo espaçador que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação. A unidade de ligação transporta pelo menos um segundo substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH, -CONH e -COOH. A unidade de ligação é conectada ao grupo espaçador por meio de uma ligação A¹. O grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático através de uma ligação A². O método compreende as etapas de:

(a) fornecer um precursor, que possui o anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, a unidade de ligação, que pode se ligar ao peptídeo ou mimético peptídico e transporta pelo menos um segundo substituinte, bem como o grupo espaçador, em que Y é N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F ou -I, e R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído; e (b) reagir 0 precursor com um ânion fluoreto [¹⁸F] na presença de um

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 25/63

6/27 sal de ativação ao composto radiofluorado, em que o substituinte Y é substituído por fluoreto [¹⁸F] e em que o sal de ativação possui um cátion da fórmula geral N⁺(R⁴R⁵R⁶R⁷), em que R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil 6ι-6θ não substituído ou substituído.

[0016] De acordo com a invenção, uma automação completa da reação do precursor com ânion fluoreto [¹⁸F] na presença do sal de ativação do composto radiofluorado pode ser fornecida em um módulo de síntese convencional com subsequente purificação do cartucho. Aqui, o composto radiofluorado pode ser obtido com rendimentos radioquímicos superiores a 40%.

[0017] O termo alquil 6ι-6θ refere-se a grupos de hidrocarbonetos alifáticos lineares ou ramificados, saturados, com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil 6ι-6θ são metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil.

[0018] O termo alquil 6ι-6θ substituído refere-se a alquil 6ι-6θ, conforme definido acima, que possui um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em NH2, NH(alquil C1-C4), N(alquil 61-64)2, halogênio, alquil 61-64, OH, O(alquil 61-64), NO2, 6N, 6O2H ou 6O2(alquil 61-64), em que cada um dos grupos alquil 61-64 anteriores é não substituído ou substituído por pelo menos um átomo de halogênio. O termo halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[0019] Na presente invenção, 0 termo precursor refere-se a um composto químico que pode ser convertido em um composto radioquímico, isto é, 0 composto radiofluorado, por radiofluoração sem 0 uso de grupos protetores. O precursor não possui grupos carboxilato, em particular nenhum ânion carboxilato -600'. Assim, 0 precursor também não possui grupos carboxilato na forma de um sal com um cátion, por exemplo um quelato catiônico ou um cátion quaternário de amônio.

[0020] No entanto, 0 precursor pode ter um ou mais grupos carboxila -600H. 6om 0 método de acordo com a invenção, um precursor,

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 26/63

7/27 que possui um ou mais grupos carboxila, pode ser convertido em um composto radiofluorado sem o uso de grupos protetores. O precursor difere apenas do composto radiofluorado, na medida em que o substituinte Y é substituído por flúor [¹⁸F], O substituinte Y do precursor e o substituinte flúor [¹⁸F] do composto radiofluorado estão na mesma posição.

[0021] De preferência, o substituinte Y é -N⁺(R¹R²R³), em que R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído. Preferencialmente, R¹, R² w R³ são os mesmos e são metil ou butil, em que o metil é particularmente preferencial. Nesse caso, o grupo -N⁺(R¹R²R³), que transporta o anel aromático ou heteroaromático do precursor, é um grupo trimetilamônio quaternário. O ânion relacionado ao grupo -N⁺(R¹R²R³) do precursor pode ser qualquer ânion. Por exemplo, o ânion pode ser selecionado a partir do grupo que compreende um ânion de flúor, iodo, bromo, cloro, sulfonato, sulfato, fosfato, alquilsulfato, arilsulfato ou carboxilato. Preferencialmente, como ânion, um ânion carboxilato pode ser fornecido, por exemplo, CFsCOO; CHsCOO; C2H5COO·, ou HCOO'.

[0022] Se R¹, R², e R³ no grupo -N⁺(R¹R²R³) cada um forem metil, então é preferencial que 0 ânion no grupo -N⁺(R¹R²R³) seja selecionado do grupo consistindo de trifluoroacetato (CF3COO), acetato (CHsCOO'), propionato (C2H5COO·) ou formiato (HCOO^-).

[0023] O anel aromático ou heteroaromático do precursor e, portanto, do composto radioquímico, é de preferência um anel monocíclico ou um sistema de anéis fundidos de dois ou mais anéis, sendo preferencial um anel monocíclico. O heteroátomo de um anel heteroaromático é preferencialmente selecionado do grupo que compreende N, O e S. Preferencialmente, 0 heteroátomo é N. Um anel heteroaromático pode ter um ou mais heteroátomos. De preferência, 0 anel heteroaromático possui um ou dois heteroátomos, preferencialmente um ou dois átomos de nitrogênio. Nesse caso, 0 anel pode ser um anel de piridina, um anel de piridazina, um anel de pirimidina ou um anel de pirazina.

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 27/63

8/27

[0024] Um anel aromático ou heteroaromático preferencial, que transporta um substituinte Y, é mostrado na fórmula geral VI:

V

Fórmula (VI) em que X é C-R⁸ ou N, Y é -N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F, ou -I, em que R¹, R² e R³ são como definidos acima e R⁸ é cada um independentemente a ligação A² ao espaçador, hidrogênio ou alquil Ci-Ce substituído ou não substituído, com a condição de que exatamente um resíduo R⁸ seja uma ligação A² ao grupo espaçador e 0 restante de R⁸ sejam 0 mesmo ou diferente um do outro e cada um represente hidrogênio ou alquil Ci-C₆ substituído ou não substituído.

[0025] Um anel aromático ou heteroaromático particularmente preferencial tem 0 grupo -N⁺(R¹R²R³) como substituinte Y e ligação A² na posição para ao grupo -N⁺(R¹R²R³), como é mostrado na fórmula geral Via:

Fórmula Via em que X é C-R⁸ ou N, R¹, R² e R³ são definidos como acima e R⁸ é cada um independentemente hidrogênio ou alquil C-i-Ce não substituído ou substituído.

[0026] Um anel aromático ou heteroaromático mais preferencial, que transporta um grupo -N⁺(R¹R²R³) como substituinte Y, tem ligação A² na posição para com 0 grupo -N⁺(R¹R²R³), como é mostrado na fórmula geral Vlb:

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 28/63

9/27

Fórmula Vlb em que X é C-R⁸ ou N, R¹, R² e R³ são definidos como acima e R⁸ é hidrogênio ou alquil Ci-Ce não substituído ou substituído. De preferência, X é N e R¹, R² e R³ são definidos como acima.

[0027] Uma modalidade particularmente preferencial do anel aromático ou heteroaromático, que transporta um grupo -N⁺(R¹R²R³) como substituinte Y, é mostrada na fórmula Vlc:

•V

Fórmula Vlc em que Me representa metil. Na fórmula Vlc, em relação à fórmula geral VI, X é N; R¹, R² e R³ são metil; R⁸ em posição para com o grupo N⁺(R¹R²R³) é A², e os R⁸ restantes são hidrogênio.

[0028] Um anel aromático ou heteroaromático preferencial, que transporta um substituinte Y, é mostrado na fórmula geral Vld:

Y

Fórmula Vld em que

X é C-R⁸ ou N, com a condição de que no máximo duas das frações X são N e as demais das frações X são C-R⁸; e

Y é -N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F, ou -I, em que R¹, R² e R³ são como definidos acima e R⁸ são cada um independentemente a ligação A² ao espaçador, hidrogênio ou alquil Ci-Ce substituído ou não substituído, com a

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 29/63

10/27 condição de que exatamente um dos resíduos R⁸ é uma ligação A² ao grupo espaçador e os restantes de R⁸ são o mesmo ou diferentes um do outro e cada um representa hidrogênio ou alquil Ci-Ce substituído ou não substituído.

[0029] A unidade de ligação é capaz de se ligar a um peptídeo ou a um peptídeo mimético. Por exemplo, o composto radioquímico pode se acoplar especificamente a uma unidade funcional do peptídeo ou o mimético de peptídeo através da unidade de ligação. A unidade de ligação do precursor e, portanto, o composto radioquímico pode ser uma unidade de ligação da fórmula geral I:

Η H

Fórmula I em que A¹ é a ligação através da qual a unidade de ligação está conectada ao grupo espaçador, e m e n são iguais ou diferentes um do outro e cada um é um número inteiro de 0 a 10. Assim, men, cada um independentemente, podem ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. De preferência, m = 1 e n = 1. A unidade de ligação mostrada na fórmula I é capaz de se ligar à proteína PSMA (antígeno da membrana específico da próstata). PSMA é uma proteína que é expressa na próstata de um mamífero. Com o câncer de próstata, é expressa em maior grau em comparação com uma próstata saudável.

[0030] O grupo espaçador do precursor e, portanto, o composto radioquímico, é preferencialmente um grupo espaçador da fórmula geral II ou da fórmula geral III:

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 30/63

11/27

Fórmula II

Fórmula III em que A¹ é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado à unidade de ligação, A² é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado ao anel aromático ou heteroaromático do precursor ou do composto radioquímico, R⁹ é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6 não substituído ou substituído e Z é um hidrocarboneto não substituído ou mono- ou poli-substituído. Preferencialmente, R⁹ é hidrogênio.

[0031] Em uma modalidade da invenção, Z é um grupo de fórmula VII:

Fórmula VII

[0032] Um grupo espaçador de fórmula III, cujo grupo Z tem o significado mostrado na fórmula VII, está na fórmula IIIa:

Fórmula llla em que R⁹ é como definido acima. Preferencialmente, R⁹ é hidrogênio.

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 31/63

12/27

[0033] De acordo com a invenção, a reação do precursor deve ser feita com um ânion fluoreto [¹⁸F] na presença de um sal de ativação no composto radiofluorado. Aqui, o substituinte Y é substituído por fluoreto [¹⁸F], O sal de ativação é para a ativação do ânion fluoreto [¹⁸F], O sal de ativação tem um cátion com a fórmula geral N⁺(R⁴R⁵R⁶R⁷), em que R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes urn do outro e cada um é alquil O-Ce não substituído ou substituído. Foi demonstrado que esses sais de ativação são adequados não apenas para reagir os precursores descritos a compostos radiofluorados, mas também para a radiofluoração de outros precursores. Preferencialmente, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ são cada um alquil C-i-Ce não substituído, mais preferenciais propil, butil ou pentil, especialmente preferencial o n-butil cada um preferencial. De preferência, o sal de ativação possui um ânion selecionado do grupo que compreende carbonato de hidrogênio (HCCU), sulfato de hidrogênio (HSOt), oxalato, fosfato e toluenossulfonato. Carbonato de hidrogênio e fosfato são preferenciais. O fosfato é particularmente preferencial. O cátion da fórmula geral N⁺(R⁴R⁵R⁶R⁷) e o ânion estão presentes no sal de ativação em uma razão estequiométrica. Numa modalidade preferencial, o sal de ativação é hidrogenocarbonato de tetra-n--butil-amônio ou fosfato de tetra-n-butil-amônio, em que o fosfato de tetra-n-butil-amônio é particularmente preferencial. A seguir, um sal de ativação com o cátion tetra-n-butil-amônio também é referido como TBA.

[0034] Usar um sal de ativação com um cátion de fórmula geral N⁺(R⁴R⁵R⁶R⁷), em que R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, e usar sulfato de hidrogênio, oxalato, fosfato e toluenossulfonato como ânion, para ativar ânions de fluoreto [¹⁸F] é algo desconhecido até o momento. Esses sais de ativação não estão limitados à reação dos precursores descritos a compostos radiofluorados, mas também podem ser utilizados para a radiofluoração de outros precursores. De preferência, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ no sal de sulfato de hidrogênio, oxalato, fosfato e toluenossulfonato são, cada um, alquil C-i-Ce

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 32/63

13/27 não substituído, mais preferenciais o propil, butil ou pentil, n-butil particularmente preferencial. Sais de carbonato de hidrogênio e fosfato são preferenciais. O sal de fosfato é particularmente preferencial. Numa modalidade preferencial, o sal de ativação é hidrogenocarbonato de tetra-n-butil-amônio ou fosfato de tetra-n-butil-amônio, em que o fosfato de tetra-nbutilamônio é particularmente preferencial.

[0035] De preferência, o sal de ativação está em uma solução polar, particularmente preferencial em uma solução com água ou um solvente misto hidratado. O solvente misto pode ser por exemplo água contendo um álcool tal como etanol. O aditivo alcoólico é para estabilizar a solução. O sal de ativação pode ser fornecido como uma solução de 0,001 a 0,1 M, em particular como uma solução de 0,075 M, por exemplo.

[0036] O composto radiofluorado é por exemplo [¹⁸F]-DCFPyL (ver Fórmula 1, supra) ou [¹⁸F]F-PSMA-1007 (ver fórmula 2, supra). Um precursor que é preferencial para a preparação de [¹⁸F]-DCFPyL é um composto da fórmula geral IV:

Fórmula IV em que o substituinte Y é selecionado do grupo que consiste em N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F, ou -I e R¹, R², e R³ são 0 mesmo ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce substituído ou não substituído. A unidade de ligação do precursor mostrada na fórmula IV corresponde à unidade de ligação mostrada na fórmula I, em que men são 1.

[0037] Um precursor que é mais preferencial para a preparação de [¹⁸F]-DCFPyL é um composto da fórmula geral IVa:

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 33/63

14/27 ο

Fórmula IVa em que R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil C1-C6 não substituído ou substituído. Cada R¹, R² e R³, particularmente preferenciais, é metil. Um precursor da fórmula IVa, no qual R¹, R² e R³ são cada um metil, é ilustrado na fórmula IVb.

o

Fórmula IVb

[0038] Um precursor preferencial para a preparação de [¹⁸F]FPSMA-1007 é um composto da fórmula geral V:

Y

Fórmula V em que o substituinte Y é selecionado do grupo que consiste em N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F, ou -I e R¹, R², e R³ são 0 mesmo ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce substituído ou não substituído. A unidade de ligação do precursor mostrada na fórmula V corresponde à

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 34/63

15/27 unidade de ligação mostrada na fórmula I, em que men são 1.

[0039] Um precursor que é mais preferencial para a preparação de

[¹⁸F]F-PSMA-1007 é um composto da fórmula geral Va:

Fórmula Va em que R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ü6 não substituído ou substituído. Particularmente preferenciais, cada R¹, R² e R³ é metil. Um precursor da fórmula Va, no qual R¹, R² e R³ são cada um metil, é ilustrado na fórmula Vb.

Fórmula Vb

[0040] De preferência, o precursor é fornecido em um solvente polar aprótico, como acetonitrila, dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida (DMAA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO) ou misturas destes.

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 35/63

16/27

[0041] O ânion fluoreto [¹⁸F] utilizado na etapa (b) pode ser preparado por meio de métodos conhecidos. Por exemplo, o ânion fluoreto [¹⁸F] é preparado no cíclotron irradiando H2¹⁸O enriquecido a pelo menos 97% com prótons com uma energia de 9,6 MeV. A solução aquosa assim obtida de fluoreto de [¹⁸F] é fixada em um cartucho de troca aniônica (QMA) e transferida para um vaso de reação por meio de um catalisador de transferência de fase (PTC), como éteres coroa, sais de amônio quaternário ou álcalis ou sais de terra alcalina. Como PTC, é preferencialmente utilizado um [2,2,2]-cripto (Kryptofix® ou K222), fosfato de tetra-n-butilamônio, hidróxido, oxalato, toluenossulfonato ou, opcionalmente, outros éteres coroa, como 18-coroa-6. Após uma desidratação azeotrópica, o precursor é dissolvido num solvente orgânico e adicionado à mistura de reação seca. O solvente orgânico pode ser um solvente polar aprótico, como acetonitrila, dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMAA), N-metil-2pirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO) ou misturas destes. De preferência, o dimetilsulfóxido é utilizado como solvente.

[0042] A etapa (b) é preferencialmente realizada sob um regime de reação térmica no vaso de reação fechado a uma temperatura elevada. A etapa (b) do método de acordo com a invenção é realizada preferencialmente num solvente polar aprótico, tal como acetonitrila, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) ou suas misturas. De preferência, o dimetilsulfóxido é utilizado como solvente. De preferência, o método é realizado com um valor de pH de 1 a 8. De preferência, o valor do pH está na faixa de 4 a 8, particularmente de preferência em 5. No entanto, o método também pode ser realizado em um valor de pH acima de 8, onde são obtidos rendimentos mais baixos. Os inventores descobriram surpreendentemente que apenas a um valor de pH na faixa de 4 a 8 menos subcompostos são gerados e pode ser alcançado um rendimento de marcação extremamente alto.

[0043] A etapa (b) do método de acordo com a invenção é realizada de preferência por um período de tempo de 1 a 60 minutos, mais

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 36/63

17/27 preferencialmente de 3 a 30 minutos, e particularmente preferencialmente de a 20 minutos.

[0044] A etapa (b) do método de acordo com a invenção é realizado de preferência a temperaturas abaixo de 100°C, mais preferencialmente a temperaturas entre a temperatura ambiente e 95°C, ainda mais preferencialmente entre a temperatura ambiente e 90°C, e particularmente preferencialmente a temperaturas entre 70 e 90°C.

[0045] A etapa (b) do método de acordo com a invenção também pode ser realizada como uma reação assistida por micro-ondas. Para isso, micro-ondas de uma potência de 50 a 150W, de preferência 75 a 85W, são irradiadas para um vaso de reação fechado específico.

[0046] Para determinar o rendimento da marcação e subprodutos radioativos, cromatografia em camada fina (TLC) e cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) podem ser utilizados.

[0047] O esquema 3 ilustra uma modalidade preferencial do método de acordo com a invenção. Aqui, um precursor da fórmula IV é reagido a [¹⁸F]-DCFPyL na presença de ânions de fluoreto [¹⁸F] e um sal de ativação:

IV [¹⁸F]-DCFPyL

Esquema 3

[0048] Deve-se notar que o precursor pode ter outro ânion em vez do ânion CFsCOO'. De preferência, o sal de ativação é TBA, fosfato de TBA é particularmente preferencial.

[0049] O esquema 3a ilustra uma modalidade preferencial do método de acordo com a invenção. Aqui, um precursor da fórmula IVa é

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 37/63

18/27 reagido a [¹⁸F]-DCFPyL na presença de ânions de fluoreto [¹⁸F] e um sal de ativação:

IVa [¹⁸F]-DCFPyL

Esquema 3a

[0050] Deve-se notar que o precursor pode ter outro ânion em vez do ânion CFsCOO'. De preferência, o sal de ativação é TBA, fosfato de TBA é particularmente preferencial.

[0051] Numa modalidade preferencial, um precursor da fórmula IVb para a preparação de [¹⁸F]-DCFPyL na presença de ânions de flúor [¹⁸F] e TBA, preferencialmente fosfato de TBA, como um sal de ativação é reagido, como é mostrado no esquema 3b.

Esquema 3b

[0052] Deve-se notar que o precursor pode ter outro ânion em vez do ânion CFsCOO'.

[0053] O esquema 4 ilustra uma modalidade preferencial do método de acordo com a invenção. Aqui, um precursor da fórmula V é reagido com [¹⁸F]F-PSMA-1007 na presença de ânions de fluoreto [¹⁸F] e um sal de ativação:

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 38/63

19/27

[^1SF]Fsal de ativação

[18FJF-PSMA-1007

Esquema 4

[0054] Deve-se notar que o precursor pode ter outro ânion em vez do ânion CFsCOO'. De preferência, o sal de ativação é TBA, fosfato de TBA é particularmente preferencial.

[0055] O esquema 4a ilustra uma modalidade preferencial do método de acordo com a invenção. Aqui, um precursor da fórmula Va é reagido com [¹⁸F]F-PSMA-1007 na presença de ânions de fluoreto [¹⁸F] e um sal de ativação:

[¹⁸F]F sal de ativação

[18FJF-PSMA-1007

Va

Esquema 4a

[0056] Deve-se notar que o precursor pode ter outro ânion em vez do ânion CFsCOO'. De preferência, o sal de ativação é TBA, fosfato de TBA é particularmente preferencial.

[0057] Em uma modalidade particularmente preferencial, um precursor de fórmula Vb para a preparação de [¹⁸F]F-PSMA-1007 na

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 39/63

20/27 presença de ânions de flúor [¹⁸F] e TBA, preferencialmente fosfato de TBA, como um sal de ativação é reagido, como é mostrado no esquema 4b.

Vb [¹⁸F]F-PSMA-1007

Esquema 4b

[0058] Deve-se notar que o precursor pode ter outro ânion em vez do ânion CFsCOO'.

[0059] De acordo com a invenção, é fornecido ainda um precursor para a preparação de um composto radiofluorado. O precursor possui um anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo ou mimético peptídico, bem como um grupo espaçador, que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação. A unidade de ligação transporta pelo menos um segundo substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH, -CONH e -COOH, em que a unidade de ligação é conectada ao grupo espaçador por meio de uma ligação A¹ e o grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático através de uma ligação A². Aqui, o substituinte Y é selecionado do grupo que consiste em -N⁺(R¹R²R³), -NO2, Cl, -Br, -F, ou -I, R¹, R², e R³ são 0 mesmo ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce substituído ou não substituído. Mais detalhes sobre 0 precursor de acordo com a invenção foram descritos acima no contexto do método de acordo com a invenção.

[0060] De acordo com a invenção, ainda é fornecido 0 uso do precursor de acordo com a invenção para a preparação de um composto

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 40/63

21/27 radiofluorado, que possui um anel aromático ou heteroaromático, que transporta o flúor [¹⁸F] como o primeiro substituinte, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo ou a um mimético peptídico, bem como a um grupo espaçador, que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação. A unidade de ligação pode transportar pelo menos um segundo substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH, -CONH e COOH, em que a unidade de ligação é conectada ao grupo espaçador por meio de uma ligação A¹ e o grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático através de uma ligação A².

[0061] A invenção permite uma síntese de um estágio dos compostos radiofluorados mostrados. Por um lado, isso reduz o tempo de síntese. Por outro lado, os rendimentos de marcação alcançados podem ser mais do que o dobro do processo de duas etapas conhecido na literatura. Além disso, o produto da reação de uma síntese de um estágio é mais fácil de purificar, assim pode ser evitado a HPLC, que é caro em termos de equipamento. Os compostos radiofluorados podem ser purificados com muita facilidade e consomem menos tempo com os cartuchos, os chamados cartuchos SPE. Além disso, é preferencial evitar ácidos e bases concentrados no ambiente GMP (GMP = boas práticas de fabricação), uma vez que nos campos de GMP muitas vezes é usado aço inoxidável corrosível. A simplicidade do método de acordo com a invenção permite uma síntese automatizada do composto radiofluorado de acordo com a invenção, por exemplo, por meio de um cassete descartável e um kit de reagentes em um módulo de síntese comum. A purificação pode ser realizada durante a síntese por meio do cartucho SPE, de modo que no final da síntese uma solução pronta para uso do composto radiofluorado de acordo com a invenção possa ser fornecida.

[0062] O precursor de acordo com a invenção transporta pelo menos um segundo substituinte, isto é, pelo menos um grupo OH, CONH e/ou COOH não protegido, que também é transportado pelo composto alvo,

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 41/63

22/27 isto é, o composto radiofluorado. Não era de esperar que as marcações radioativas em compostos que transportassem grupos OH, CONH e COOH desprotegidos funcionassem. Com a presente invenção, na prática, uma simplificação significativa da síntese automatizada e, portanto, a preparação do composto radiofluorado pode ser alcançada, uma vez que a síntese em pelo menos duas etapas, como antes, não é mais necessária, mas pode ser feita em uma etapa com economia de tempo significativa. A economia de tempo permite um rendimento significativamente aumentado e, portanto, uma disponibilidade mais fácil e mais alta do composto radiofluorado. Portanto, mais atividade é obtida a partir de uma radiossíntese e, portanto, ao usar o composto radiofluorado preparado na radiossíntese como um radiotraçador, mais pacientes podem ser examinados.

[0063] A invenção é explicada em detalhes com a ajuda de exemplos que não se destinam a limitar a invenção.

Exemplo 1

Síntese de um precursor da fórmula IVb

VI IVb

[0064] A síntese do composto inicial VI é como descrita na literatura (Ravert et al., J. Labei Compd. Radiopharm 2016, 59, 439-50; Bouvet et al., EJNMMMI Research, 2016, 6: 40). Numa mistura de 23,5 ml de ácido trifluoroacético, 0,62 ml de triisopropilsilano e 0,62 ml de água, 2,48 g do composto inicial XX foram dissolvidos e agitados durante 3 h à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura de reação foi adicionada gota a gota a 241 ml de éter MTB sob arrefecimento com um banho de gelo e agitação vigorosa. O sólido branco precipitado foi aspirado por uma frita e lavado duas vezes com 100 ml de éter MTB. 1,82 g (84%) do precursor da

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 42/63

23/27 fórmula IVb (=5-((S)-5-carboxi-5-(3-((S)-1,3-dicarboxi-propil)ureido)pentilcarbamoil)-A/,A/,/V-trimetilpiridina-2-aminio-2,2,2-trifluoro-acetato) foram separados como um sólido branco.

Exemplo 2

Síntese de um precursor da fórmula IVb

[0065] A síntese do composto inicial VIII é como descrita na literatura (Cardinale et al., J. Nucl. Med. 2016, aceito para publicação; WO 2015/062370 A1). Agitou-se 0,2 mmol do composto inicial VIII em 3,5 ml de dimetilformamida durante 30 min. Depois disso, 109 mg de cloreto de Ν,Ν,Ν-trimetil-5-((2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)carbonil)piridina-2-aminio (Olberg et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1732-1740) e 0,042 ml de trietilamina foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 2 h, antes da resina ser filtrada e lavada três vezes com DMF e três vezes com diclorometano. Para divagem e desproteção, a resina foi agitada com uma mistura de 4 ml de ácido trifluoroacético, 0,11 ml de triisopropilsilano e 0,11 ml de água durante 90 minutos. Subsequentemente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi adicionado gota a gota a 40 ml de éter MTB. A mistura foi centrifugada, a

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 43/63

24/27 solução sobrenadante foi removida por pipeta e o resíduo foi lavado três vezes com éter MTB. A purificação foi realizada por HPLC. 172 mg (72%) do precursor da fórmula Vb (=5-((S)-4carboxi-1-((S)-4-carboxi-1-(4-((S)-1-((S)5-carboxi-5-(3-((S)1,3-dicarboxi-propil)-ureido)pentilamino)-3-(naftaleno-2il)-1 -oxopropano-2-ilcarbamoil)benzilamino)-1 -oxobutano-2-ilamino)-1 oxobutano-2-ilcarbamoil)-N,N,N-trimetilpiridina-2-aminio-2,2,2trifluoroacetato) foram separados como um sólido branco.

Exemplo 3

Reação de um precursor da fórmula IVb na presença de hidrogenocarbonato de tetra-n-butil-amônio a [¹⁸F]-DCFPyL

[0066] Uma mistura de reação de 7,5 mg de um precursor da fórmula IVb em 1 ml de DMF, 1 ml de hidrogenocarbonato de tetra-n-butilamônio a 0,075M TBA-HCO3) e ânions de fluoreto [¹⁸F] foi reagido a um valor de pH de cerca de 8,5 durante 14 min a 75°C. Foram obtidos 47,9% de [¹⁸F]DCFPyL. Além disso, subcompostos radioativos podem ser detectados. A proporção de fluoreto de [¹⁸F] foi de 28,6%.

Exemplo 4

Reação de um precursor da fórmula IVb na presença de tolueno sulfonato de tetra-n-butil-amônio com [¹⁸F]-DCFPyL

[0067] Uma mistura de reação de 7,5 mg de um precursor da fórmula IVb em 1 ml de DMF, 750 pl de tolueno sulfonato de tetra-n-butilamônio a 0,075M (tolueno sulfonato de TBA) e ânions de fluoreto de [¹⁸F] reagiram a um valor de pH de cerca de 5,0 por 14 min a 75°C. Foram detectados 37,4% de [¹⁸F]-DCFPyL e 30,9% de fluoreto de [¹⁸F], Além disso, foram detectados subcompostos radioativos cuja proporção era de aprox. 30%.

Exemplo 5

Reação de um precursor da fórmula IVb na presença de tolueno sulfonato de fosfato de tetra-n-butil-amônio com [¹⁸F]-DCFPyL

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 44/63

25/27

[0068] Uma mistura de reação de 2,5 mg de um precursor da fórmula IVb em 1,5 ml de DMF, 750 pl de fosfato de tetra-n-butil-amônio a 0,075M (fosfato de TBA) e ânions fluoreto de [¹⁸F] foi reagida a um valor de pH de cerca de 4,7 por 10 min a 85°C. Sob essas condições, o precursor foi quase quantitativamente convertido em [¹⁸F]-DCFPyL (97,0%). Os subcompostos podem ser reduzidos para menos de 2%, o fluoreto [¹⁸F] residual só pode ser detectado em traços.

Exemplo 6

Reação de um precursor da fórmula IVb na presença de hidrogenossulfato de tetra-n-butil-amônio a [¹⁸F]-DCFPyL

[0069] Uma mistura de reação de 7,5 mg de um precursor da fórmula IVb em 1 ml de DMF, 750 pl de hidrogenosulfonato de tetra-n-butilamônio 0,075M (sulfato de hidrogênio TBA) e ânions de fluoreto [¹⁸F] foi reagida a um valor de pH de cerca de 1,7 durante 14 min a 75°C. Foram obtidos 15,6% de [¹⁸F]-DCFPyL, enquanto a proporção de fluoreto [¹⁸F] foi de 73,4%. Assim, a marcação com ânions de fluoreto [¹⁸F] foi relativamente pobre.

[0070] Os exemplos 3 a 6 mostram que a reação dos precursores da fórmula IVb com ânions de fluoreto [¹⁸F] na presença de TBA como sal de ativação em um método de estágio único resulta em rendimentos relativamente altos do composto radiofluorado [¹⁸F]-DCFPyL. O Exemplo 5 mostra que, na faixa de pH levemente ácido com fosfato de TBA, apenas traços dos subcompostos são gerados e um rendimento de marcação extremamente alto pode ser alcançado.

Exemplo 7

Reação de um precursor da fórmula Vb na presença de hidrogenocarbonato de tetra-n-butil-amônio com [¹⁸F]-PSMA-1007

[0071] Uma mistura de reação de 10 mg de um precursor de fórmula Vb em uma mistura de 1 ml de acetonitrila e 600 pl de DMF, 750 pl de hidrogênio carbonato de TBA a 0,075M e ânions de fluoreto [¹⁸F] foi

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 45/63

26/27 incubada a um valor de pH de aprox. 7 por 10 min a 120°C. Além de 37,9% de fluoreto [¹⁸F] livre, foram detectados 59,3% de [¹⁸F]F-PSMA-1007. Um subproduto radioativo pode ser detectado em traços.

Exemplo 8

[0072] Uma mistura de reação de 2,5 mg de um precursor de fórmula Vb em 1,5 ml de DMF, 750 pl de hidrogênio carbonato de TBA a 0,075M e ânions de fluoreto [¹⁸F] foi incubada a um valor de pH de aprox. 7 por 10 min a 85°C. Além de 8,2% de fluoreto de [¹⁸F] livre, foram detectados 90,7% de [¹⁸F]-PSMA-1007. Um subproduto radioativo pode ser detectado em traços.

Exemplo 9

Reação de um precursor da fórmula Vb na presença de fosfato de tetra-r\-butil-amônio com [¹⁸F]-PSMA-1007

[0073] Uma mistura de reação de 2,5 mg de um precursor de fórmula Vb em 1,5 ml de DMF, 750 μΙ de fosfato de TBA a 0,075M e ânions de fluoreto [¹⁸F] foi incubada a um valor de pH de aprox. 4,7 por 10 min a 85°C. O produto desejado [¹⁸F]-PSMA-1007 foi formado quantitativamente (99,6%). O fluoreto [¹⁸F] livre só pôde ser detectado em traços.

[0074] Os exemplos 7 a 9 mostram que a reação dos precursores da fórmula IVb com ânions de fluoreto [¹⁸F] na presença de TBA como sal de ativação em um método de estágio único resulta em rendimentos relativamente altos do composto radiofluorado [¹⁸F]-PSMA-1007. O exemplo 9 mostra que na faixa de pH levemente ácido com fosfato de TBA pode ser alcançado um rendimento quantitativo de marcação.

Exemplo 10

Reação totalmente automatizada de um precursor da fórmula Vb na presença de hidrogenocarbonato de tetra-n-butilamônio com [¹⁸F]-PSMA1007 por meio de um módulo de síntese GE TRACERIab^(R) MXfdg

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 46/63

27/27

[0075] Com torneiras resistentes a solventes, um cassete para a síntese de [¹⁸F]-PSMA-1007 foi estabelecido em analogia a um cassete de síntese FDG em um GE TRACERIab^(R) MXfdg e uma sequência de síntese foi desenvolvida. Em detalhes, a síntese prossegue de acordo com as seguintes etapas: concentração do fluoreto [¹⁸F] em um cartucho QMA, eluição com 0,750 ml de hidrogenocarbonato de TBA e secagem subsequente a 95°C por 15 minutos, marcação radioativa com 3 mg de um precursor da fórmula Vb em 2ml de DMF por 14min a 85°C, purificação e reformulação da SPE. [¹⁸F]-PSMA-1007 pode ser obtido com rendimentos radioquímicos > 40%. A pureza radioquímica foi > 95%.

Claims

1. Método para produzir um composto radiofluorado, caracterizado pelo fato de que possui um anel aromático ou heteroaromático, que transporta flúor [¹⁸F] como primeiro substituinte, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo, bem como um grupo espaçador, que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação, em que o anel aromático ou heteroaromático transporta o flúor [¹⁸F] como o primeiro substituinte, em que a unidade de ligação transporta pelo menos um segundo substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH, -CONH e -COOH, em que a unidade de ligação é conectada ao grupo espaçador por meio de uma ligação A¹ e o grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático através de uma ligação A² e em que o método compreende as etapas de:

(a) fornecer um precursor, que possui o anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, a unidade de ligação, que pode se ligar ao peptídeo e que transporta o pelo menos segundo substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, -CONH e -COOH, bem como o grupo espaçador, em que o anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, é da fórmula geral Vld

Fórmula Vld em que

- cada X é C-R⁸ ou N, com a ressalva de que, no máximo, duas das frações de X e N e o restante das frações de X são C-R⁸ e R⁸ são, cada um, independentemente a ligação A² ao espaçador, hidrogênio, ou alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, com a ressalva de que exatamente um resíduo R⁸ é uma ligação A² ao grupo espaçador e os restantes de R⁸ são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um representa hidrogênio ou alquil

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 56/63

2/8

Ci-Ü6 não substituído ou substituído; e

- o substituinte Y é selecionado do grupo que consiste em -N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F ou -I, e R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, em que 0 precursor difere apenas do composto radiofluorado no sentido em que 0 substituinte Y é substituído por flúor [¹⁸F]; e (b) reagir 0 precursor com um ânion fluoreto [¹⁸F] na presença de um sal de ativação ao composto radiofluorado em uma síntese de etapa única, em que 0 substituinte Y é substituído por fluoreto [¹⁸F], e em que 0 sal de ativação possui um cátion da fórmula geral N⁺(R⁴R⁵R⁶R⁷), em que R⁴, R⁵, R⁶e R⁷ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹, R² e R³ são, cada um, metil.

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ são, cada um, n-butil.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que 0 sal de ativação possui um ânion selecionado do grupo que compreende carbonato de hidrogênio, sulfato de hidrogênio, oxalato, fosfato e toluenossulfonato.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que 0 sal de ativação é hidrogenocarbonato de tetra-n-butil-amônio.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a unidade de ligação é uma unidade de ligação da fórmula geral I:

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 57/63

3/8

Fórmula I em que A¹ é a ligação através da qual a unidade de ligação está conectada ao grupo espaçador, men são iguais ou diferentes um do outro e cada um é um número inteiro de 0 a 10.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o grupo espaçador é um grupo espaçador da fórmula geral II ou da fórmula geral III:

R^s

Fórmula II

Fórmula III em que A¹ é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado à unidade de ligação, A² é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado ao anel aromático ou heteroaromático do precursor ou ao composto radiofluorado, R⁹ é hidrogênio ou um grupo alquil Ci-Ce não substituído ou substituído e Z é um hidrocarboneto não substituído ou mono- ou poli-substituído.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Z é um grupo da fórmula VII:

Ί

HN, „,x.

Fórmula VII

9. Uso de um precursor para a produção de um composto

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 58/63

4/8 radiofluorado em uma síntese de etapa única, caracterizado pelo fato de que o precursor tem um anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo, bem como um grupo espaçador, que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação, em que a unidade de ligação transporta pelo menos um segundo substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH, -CONH e -COOH, em que a unidade de ligação é conectada ao grupo espaçador por meio de uma ligação A¹ e o grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático por meio de uma ligação A², em que o anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, é da fórmula geral Vld

Y

Fórmula Vld em que

- cada X é C-R⁸ ou N, com a ressalva de que, no máximo, duas das frações X são N e o restante das frações X são C-R⁸ e R⁸ são, cada um, independentemente, a ligação A² ao espaçador, hidrogênio, ou alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, com a ressalva de que exatamente um resíduo R⁸ é uma ligação A² ao grupo espaçador e os restantes de R⁸ são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um representa hidrogênio ou alquil C1-C6 não substituído ou substituído; e

- o substituinte Y é selecionado do grupo que consiste em -N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F ou -I, e R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, em que 0 precursor difere apenas do composto radiofluorado no sentido em que 0 substituinte Y é substituído por flúor [¹⁸F],

10. Uso de um precursor, de acordo com a reivindicação 9,

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 59/63

5/8 caracterizado pelo fato de que a unidade de ligação é uma unidade de ligação da fórmula geral I:

J

ÇO.H r’ 1 JL

HObC N Έ ΧΟ,Η

Η H

Fórmula I em que A¹ é a ligação através da qual a unidade de ligação está conectada ao grupo espaçador, e m e n são iguais ou diferentes um do outro e cada um é um número inteiro de 0 a 10.

11. Uso de um precursor, de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o grupo espaçador é um grupo espaçador da fórmula geral II ou da fórmula geral III:

R⁹

Fórmula II

Fórmula III em que A¹ é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado à unidade de ligação, A² é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado ao anel aromático ou heteroaromático do precursor ou o composto radiofluorado, R⁹ é hidrogênio ou um grupo alquil Ci-Ce não substituído ou substituído e Z é um hidrocarboneto não substituído ou mono- ou poli-substituído.

12. Composto caracterizado pelo fato de que possui um anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo, bem como um grupo espaçador, que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação, em que a unidade de ligação transporta pelo menos um segundo

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 60/63

6/8 substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH, -CONH e -COOH, em que a unidade de ligação é conectada ao grupo espaçador por meio de uma ligação A¹ e o grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático por meio de uma ligação A², em que o anel aromático ou heteroaromático, que transporta um substituinte Y, é da fórmula geral Vld

Fórmula Vld em que

- 0 substituinte Y é selecionado do grupo que consiste em -N⁺(R¹R²R³), -NO2, -Cl, -Br, -F ou -I, e R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído,

- 0 grupo espaçador é um grupo espaçador da fórmula geral II ou da fórmula geral III:

A²

1 zA ^XN Ό

R⁹

Fórmula II

A²

A^1xZ'N^O

R⁹

Fórmula III

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 61/63

7/8 em que A¹ é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado à unidade de ligação, A² é a ligação através da qual o grupo espaçador está conectado ao anel aromático ou heteroaromático do precursor ou ao composto radiofluorado, R⁹ é hidrogênio ou um grupo alquil C-i-Ce não substituído ou substituído, e Z é um hidrocarboneto não substituído mono- ou poli-substituído;

caracterizado pelo fato de que Z é um grupo da fórmula VII:

'1

4..

Fórmula VII.

13. Composto da fórmula IVa:

O

R ....

7' I I _

Fórmula IVa caracterizado pelo fato de que R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído.

14. Composto da fórmula Va:

Petição 870190110682, de 30/10/2019, pág. 62/63

8/8

Ο/, ΝΗ

Òn

N(R¹R²R³)

Fórmula Va caracterizado pelo fato de que R¹, R² e R³ são iguais ou diferentes um do outro e cada um é alquil Ci-Ce não substituído ou substituído.

15. Uso de um precursor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que se aplica para a produção de um composto radiofluorado em uma síntese de etapa única que possui um anel aromático ou heteroaromático, que transporta flúor [¹⁸F] como primeiro substituinte, uma unidade de ligação, que pode se ligar a um peptídeo, bem como um grupo espaçador, que conecta o anel aromático ou heteroaromático à unidade de ligação, em que a unidade de ligação transporta pelo menos um segundo substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH, -CONH e -COOH, em que a unidade de ligação está conectada ao grupo espaçador via ligação A¹ e o grupo espaçador é conectado ao anel aromático ou heteroaromático via ligação A², em que o precursor difere apenas do composto radiofluorado no sentido em que o substituinte Y é substituído por flúor [¹⁸F],