JP6154815B2 - 溶出剤バイアル - Google Patents
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Description
R1−A−は、式R1−A−H(式中、AはS、O及びNR2(式中、R2は水素、C1-6アルキル又はC5-12アリールである。)から選択される。)の生体ターゲティング分子(BTM)の脱プロトン化基であり、
nは1〜6の整数である。)
(i)イオン交換カートリッジ上に捕捉された[18F]フッ化物イオンを用意する段階、
(ii)適当な溶媒中にカチオン性対イオンを含む溶出剤の第1のアリコートを含む水溶液で段階(i)のイオン交換カートリッジを溶出して[18F]フッ化物イオン溶出物を得る段階、
(iii)第1の溶媒中において、次の式IIの化合物を段階(ii)で得られた[18F]フッ化物イオン溶出物と反応させて次の式IIIの化合物を得る段階、
(iv)次の式IVの化合物又はその保護バージョンを、段階(ii)で定義した溶出剤の第2のアリコートの添加によって脱プロトン化する段階、
(v)アルカノール又は水性アルカノールである第2の溶媒中において、段階(iii)で得られた式IIIの化合物を、段階(iv)で得られた前記脱プロトン化化合物又はその保護バージョンと反応させて前記式Iの化合物又はその保護バージョンを得る段階、及び
(vi)保護基があればそれを除去する段階
を含んでなる方法に関する。
エチルトシレートを精製する必要は存在しない。加えて、錯体K(Kryptofix)2CO3を用いて段階(i)で使用するための「反応性」[18F][K(Kryptofix)]Fを生成する場合、K2CO3及びKryptofix 222からなる溶出剤の溶液のアリコートが段階(ii)においてCs2CO3の代わりに使用され、ここでは錯体K(Kryptofix)2CO3が塩基として使用される。
Aは請求項1で定義した通りであり、
Raは水素及びC1-4アルキルから選択され、
Rbはハロであり、
Rcはハロ、C1-4アルキルチオ及びC1-4アルキルから選択され、
Pa及びPbは独立に水素又はアミン保護基であり、好ましくは水素である。
RaはC1-4アルキルであり、最も好ましくはメチルであり、
Rb基はクロロであり、
Rc基はアルキルチオであり、最も好ましくはメチルチオであり、
AはSである。
(i)請求項1の段階(ii)に記載した溶出剤を含む第1の容器、
(ii)請求項1の段階(iii)に記載した式IIの化合物を含む第2の容器、
(iii)請求項1の段階(iv)に記載した式IVの化合物を含む第3の容器、
(iv)請求項1に記載した反応段階(iii)及び(v)を実施するための第4の容器、及び
(v)[18F]フッ化物イオンを捕捉するためのイオン交換カートリッジ
を含んでなるカセットを提供する。
実施例1は、本発明の方法を用いた3−(2−クロロ−5−((2−[18F]フルオロエチル)チオ)フェニル)−1−メチル−1−(3−(メチルチオ)フェニル)グアニジンの自動化合成を記載している。
EtOH エタノール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K222 Kryptofix 2.2.2
MeCN アセトニトリル
QMA 第四級メチルアンモニウム
SPE 固相抽出
TsO トシレート
実施例1:3−(2−クロロ−5−((2−[ 18 F]フルオロエチル)チオ)フェニル)−1−メチル−1−(3−(メチルチオ)フェニル)グアニジンのFASTlab(商標)合成
FASTlab(商標)合成装置と共に使用するためのカセットは、下記のバイアルを含んでいた。
[18F]フッ化物イオンは、GE PETraceサイクロトロン上においてGE Healthcare社から供給された。真空を用いて、FASTlab(商標)カセットの放射能入口を通して初期放射能を移送した。
押すためのN2と引くための真空との組合せを用いて、放射能を放射能入口から(前処理済みの)QMAカートリッジ中に移送すれば、そこでは[18F]が捕捉され、水は通過して18O水回収バイアルに入った。
1mLシリンジを用いて、溶出剤バイアルから70μLの溶出剤(K222、K2CO3)を取り出した。次いで、水バッグから550μLの水を抜き取り、1mLシリンジ中の溶出剤に添加した。次いで、1mLシリンジ中の溶出剤/水溶液及びQMAカートリッジを通して溶液を引くため反応器に適用された真空を用いて、QMAカートリッジ上に捕捉された[18F]フッ化物イオンを反応器内に溶出した。
[18F]フッ化物イオン及び溶出剤の溶液を加熱(100℃)によって20分間乾燥し、窒素と真空との組合せを用いて蒸発した溶媒及び水を反応器から廃棄物回収容器に取り出した。
中央の(5mL)シリンジを用いて1mLのエチレンジトシレート溶液(1mLのMeCN当たり2.5mg)をバイアルから取り出し、乾燥した[18F]フッ化物イオン/K222/K2CO3(反応性[18F][K(Kryptofix)]F)を含む反応器内に注入した。次いで、反応器を密封し、86℃で15分間加熱することで反応を実施した。
粗[18F]フルオロエチルトシレート/エチレンジトシレート溶液を加熱(80℃)によって10分間乾燥し、窒素と真空との組合せを用いて蒸発した溶媒を反応器から廃棄物回収容器に取り出した。
1mLシリンジを用いて、溶出剤バイアルから500μLの溶出剤(K222、K2CO3)を取り出し、前駆体バイアルに添加した。溶液を1分間保持した。
1.5mLのエタノール中の10mg(26μmol)の前駆体(3−(2−クロロ−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)フェニル)−1−メチル−1−(3−(メチルチオ)フェニル)グアニジン)を、反応器内に真空を生み出すことによってバイアルから取り出した。
次いで、反応器を密封し、最初に80℃で2分間加熱し、次に100℃で13分間加熱することでアルキル化を実施した。
中央の(5mL)シリンジを用いて全部で10mLの水を水バッグから取り出し、2回のシリンジ運動でHPLCループ中に送入した。
中央の5mLシリンジを用いて2mLの水を水バッグから反応器に添加した。中央の5mLシリンジを用いて1mLの0.1M HClをバイアルから反応器に添加した。次いで、同じシリンジを用いてこれを反応器から抜き取り、カセットからHPLCループに移送し、続いてライン及びカセットの流体通路を窒素でパージして残留溶液をHPLCループに排出した。
下記のHPLC方法を使用した。
0〜60分 40%(B)
カラム ACE C18 100×10mm 5μm
移動相 移動相A(ポンプA):アセトニトリル(ポンプB)
ループサイズ 10ml
ポンプ速度 3ml/分
波長 254nm
移動相A:0.8%TEA[TEA(8ml)及びH2O(992ml)]、85%H3PO4(約2.1ml)でpHを約7.5に調整。
段階1(xi)までは実施例1に記載した手順を実施したが、次の段階は下記の方法を用いる分析HPLCであった。
移動相A:0.8%TEA(8mlのTEA及び992mlのH2O)、85%H3PO4(約2.1mL)でpHを約7.5に調整
移動相B:MeCN
0〜1分40%B、1〜25分40〜95%B
HPLCカラム:Luna C18(150×4.6mm)
流量:1mL/分
加えて、エタノールの代わりにアセトニトリルを溶媒として使用しながら同じ手順を実施した。図2は、エタノール(下段)の代わりにアセトニトリル(上段)を溶媒として使用した場合の合成を比較している。アルキル化段階からアセトニトリルを除去した場合には、12分前後に(直後に溶出する生成物と共に)溶出するアセチル化学不純物が生成されないことが明確にわかる。
Claims (20)
- 次の式Iの化合物或いはその塩又は溶媒和物の合成方法であって、
R1−A−は、式R1−A−H(式中、AはS、O及びNR2(式中、R2は水素、C1-6アルキル又はC5-12アリールである。)から選択される。)又は次式の生体ターゲティング分子(BTM)の脱プロトン化基であり、
(i)イオン交換カートリッジ上に捕捉された[18F]フッ化物イオンを用意する段階、
(ii)適当な溶媒中にカチオン性対イオンを含む溶出剤の第1のアリコートを含む水溶液で段階(i)のイオン交換カートリッジを溶出して[18F]フッ化物イオン溶出物を得る段階、
(iii)第1の溶媒中において、次の式IIの化合物を段階(ii)で得られた[18F]フッ化物イオン溶出物と反応させて次の式IIIの化合物を得る段階、
(iv)次の式IVの化合物又はその保護バージョンを、段階(ii)で定義した溶出剤の第2のアリコートの添加によって脱プロトン化する段階、
(v)アルカノール又は水性アルカノールである第2の溶媒中において、段階(iii)で得られた式IIIの化合物を、段階(iv)で得られた前記脱プロトン化化合物又はその保護バージョンと反応させて前記式Iの化合物又はその保護バージョンを得る段階、及び
(vi)保護基があればそれを除去する段階
を含んでなる方法。 - 前記イオン交換カートリッジが陰イオン交換カートリッジである、請求項1記載の方法。
- 前記陰イオン交換カートリッジが第四級メチルアンモニウム(QMA)カートリッジである、請求項2記載の方法。
- 前記カチオン性対イオンがクリプタンドの金属錯体である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 前記クリプタンドの金属錯体が4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンのカリウム塩である、請求項4記載の方法。
- 式IIのLG1及びLG2がハロ及びアリール又はアルキルスルホネートから独立に選択される、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- LG1及びLG2が独立に、クロロ、ヨード及びブロモから選択されるハロである、請求項6記載の方法。
- LG1及びLG2が独立に、トシレート、トリフレート及びメシレートから選択されるアリール又はアルキルスルホネートである、請求項6記載の方法。
- 前記第1の溶媒がアルキルニトリルである、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の方法。
- 前記アルキルニトリルがアセトニトリルである、請求項9記載の方法。
- 前記アルカノールがエタノールである、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。
- 自動化される、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法。
- 前記BTMが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物である、請求項1乃至請求項12のいずれか1項記載の方法。
- 前記BTMが受容体結合化合物である、請求項13記載の方法。
- 前記BTMが非ペプチドである、請求項13又は請求項14記載の方法。
- 前記BTMが合成品である、請求項13乃至請求項15のいずれか1項記載の方法。
- 前記BTMが次の式Iaの化合物である、請求項1乃至請求項16のいずれか1項記載の方法。
Aは請求項1で定義した通りであり、
Raは水素及びC1-4アルキルから選択され、
Rbはハロであり、
Rcはハロ、C1-4アルキルチオ及びC1-4アルキルから選択され、
Pa及びPbは独立に水素又はアミン保護基である。) - 前記BTMが次の式Ibの化合物である、請求項17記載の方法。
- 前記BTMが下記の化合物である、請求項1乃至請求項16のいずれか1項記載の方法。
- 前記BTMが下記の化合物である、請求項1乃至請求項16のいずれか1項記載の方法。
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