RU2014111249A - Способ синтеза 18f-меченных биомолекул - Google Patents

Abstract

1. Способ синтеза соединения формулы I:или его соли или сольвата, где:R-A- представляет собой депротонированный радикал биологической молекулы с направленной доставкой (BTM) формулы R-A-H, где A выбран из S, O или NR, где Rпредставляет собой водород, Cалкил или Cарил; иn представляет собой целое число от 1 до 6;где указанный способ включает:(1) обеспечение [F]фторида, удерживаемого на ионообменном картридже;(2) элюирование ионообменного картриджа со стадии (1) водным раствором, содержащим первую аликвоту элюента, где указанный элюент содержит катионный противоион в подходящем растворителе, с получением [F]фторидного элюента;(3) взаимодействие соединения формулы II:где LGи LGявляются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет уходящую группу, и n является таким, как определено для Формулы I;в первом растворителе с [F]фторидным элюентом полученным на стадии (2), с получением соединения формулы III:где LGи n являются такими, как определено для формулы II;(4) депротонирование соединения формулы IV:или его защищенного варианта, где A и Rявляются такими, как определено для Формулы I;путем добавления второй аликвоты элюента, как определено на стадии (2);(5) взаимодействие соединения формулы III, полученного на стадии (3), с указанным депротонированным соединением, полученным на стадии (4), или его защищенным вариантом, во втором растворителе с получением указанного соединения формулы I или его защищенного варианта, где указанный второй растворитель представляет собой алканол или водный алканол;(6) удаление любых защитных групп.2. Способ по п. 1, где указанный ионообменный картридж представляет собой анионообменный картридж.3. Способ по п. 2, где указ

Claims (21)

1. Способ синтеза соединения формулы I:

или его соли или сольвата, где:

R¹-A- представляет собой депротонированный радикал биологической молекулы с направленной доставкой (BTM) формулы R¹-A-H, где A выбран из S, O или NR², где R² представляет собой водород, C_1-6алкил или C_5-12арил; и

n представляет собой целое число от 1 до 6;

где указанный способ включает:

(1) обеспечение [¹⁸F]фторида, удерживаемого на ионообменном картридже;

(2) элюирование ионообменного картриджа со стадии (1) водным раствором, содержащим первую аликвоту элюента, где указанный элюент содержит катионный противоион в подходящем растворителе, с получением [¹⁸F]фторидного элюента;

(3) взаимодействие соединения формулы II:

где LG¹ и LG² являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет уходящую группу, и n является таким, как определено для Формулы I;

в первом растворителе с [¹⁸F]фторидным элюентом полученным на стадии (2), с получением соединения формулы III:

где LG² и n являются такими, как определено для формулы II;

(4) депротонирование соединения формулы IV:

или его защищенного варианта, где A и R¹ являются такими, как определено для Формулы I;

путем добавления второй аликвоты элюента, как определено на стадии (2);

(5) взаимодействие соединения формулы III, полученного на стадии (3), с указанным депротонированным соединением, полученным на стадии (4), или его защищенным вариантом, во втором растворителе с получением указанного соединения формулы I или его защищенного варианта, где указанный второй растворитель представляет собой алканол или водный алканол;

(6) удаление любых защитных групп.

2. Способ по п. 1, где указанный ионообменный картридж представляет собой анионообменный картридж.

3. Способ по п. 2, где указанный анионообменный картридж представляет собой четвертичный метиламмониевый (QMA) картридж.

4. Способ по п. 1, где указанный катионный противоион представляет собой металлический комплекс криптанда.

5. Способ по п. 5, где указанный металлический комплекс криптанда представляет собой калиевую соль Kryptofix 222.

6. Способ по п. 1, где LG¹ и LG² в формуле II независимо выбраны из галогена, или арил- или алкилсульфоната.

7. Способ по п. 6, где LG¹ и LG² независимо представляют собой галоген, выбранный из хлора, йода и брома.

8. Способ по п. 6, где LG¹ и LG² независимо представляют собой арил-или алкилсульфонат, выбранный из тозилата, трифлата и мезилата.

9. Способ по п. 1, где указанный первый растворитель представляет собой алкилнитрил.

10. Способ по п. 9, где указанный алкилнитрил представляет собой ацетонитрил.

11. Способ по п. 1, где указанный алканол представляет собой этанол.

12. Способ по п. 1, который является автоматизированным.

13. Способ по п. 1, где указанная BTM представляет собой ферментный субстрат, антагонист фермента, агонист фермента, ингибитор фермента или рецептор-связывающее соединение.

14. Способ по п. 13, где указанная BTM представляет собой рецептор-связывающее соединение.

15. Способ по п. 13, где указанная BTM не является пептидом.

16. Способ по п. 13, где указанная BTM является синтетической.

17. Способ по любому из пп. 1-16, где указанная BTM представляет собой соединение формулы Ia:

где A является таким, как определено в п. 1, и:

R^a выбран из водорода или C_1-4 алкила;

R^b представляет собой галоген;

R^c выбран из галогена, C_1-4алкилтио или C_1-4алкила; и

P^a и P^b независимо представляют собой водород или защитную группу для амина.

18. Способ по п. 17, где BTM представляет собой соединение формулы Ib:

где A, R^a-c, P^a и P^b являются такими, как определено для Формулы Ia.

19. Способ по любому из пп. 1-16, где указанная BTM представляет собой следующее соединение:

20. Способ по любому из пп. 1-16, где указанная BTM представляет собой следующее соединение:

21. Кассета для осуществления способа по п. 12, содержащая:

(1) первую емкость, содержащую элюент, как определено на стадии (2) п. 1;

(2) вторую емкость, содержащую соединение формулы II, как определено на стадии (3) п. 1;

(3) третью емкость, содержащую соединение формулы IV, как определено на стадии (4) п. 1;

(4) четвертую емкость, в которой осуществляют стадии взаимодействий (3) и (5), как определено в п. 1; и

(5) ионообменный картридж для удерживания [¹⁸F]фторида.