RU2014111250A

RU2014111250A - Способ синтеза 18f-меченых биомолекул

Info

Publication number: RU2014111250A
Application number: RU2014111250/04A
Authority: RU
Inventors: Роберт Джеймс Дометт НАИРН; Раджив БХАЛЛА; Имтиаз ХАН; Джейн БРАУН; Энтони УИЛСОН; Эндрю БЛЭК
Original assignee: ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date: 2011-10-14
Filing date: 2012-10-15
Publication date: 2015-11-20
Also published as: EP2766326B1; EP2766326A1; WO2013053941A1; US9085518B2; US20140243555A1; CN103857644A; AU2012322749A1; MX2014004395A; GB201117785D0; BR112014002393A2; KR20140076575A; JP2014530814A; CA2851599A1; CN103857644B; JP6244303B2

Abstract

1. Способ получения соединения формулы I:или его соли или сольвата, где:R-A- представляет собой депротонированный радикал биологической молекулы с направленной доставкой (BTM) формулы R-A-H, где A выбран из S, O или NR, где Rпредставляет собой водород, Cалкил или Cарил; иn представляет собой целое число от 1 до 6;где указанный способ включает:(1) взаимодействие в подходящем растворителе соединения формулы II:где LGи LGявляются одинаковыми или разными и каждый представляет собой уходящую группу LG; иm представляет собой целое число от 1 до 4;с подходящим источником [F]фторида с получением первого неочищенного продукта реакции, содержащего указанное соединение формулы II и соединение формулы III:где LGпредставляет собой уходящую группу LG, и p является таким, как определено для m в формуле II;2) депротонирование соединения формулы IV:или его защищенного варианта, где -A-Rявляется таким, как определено для -A-Rв формуле I;(3) взаимодействие в алканольном растворителе указанного первого неочищенного продукта реакции, полученного на стадии (1), с указанным депротонированным соединением, полученным на стадии (2), с получением второго неочищенного продукта реакции, содержащего указанное соединение формулы I или его защищенный вариант; и(4) удаление любых защитных групп.2. Способ по п. 1, где:указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:или его соль или сольват, где:Aпредставляет собой группу A, как определено для формулы 1;Rпредставляет собой группу R, выбранную из водорода или Cалкила;Rпредставляет собой группу R, которая представляет собой галогено; иRпредставляет собой группу R, выбранную из галогено, Cалкилтио, или Cалкила;указанно

Claims

1. Способ получения соединения формулы I:

или его соли или сольвата, где:

R¹-A- представляет собой депротонированный радикал биологической молекулы с направленной доставкой (BTM) формулы R¹-A-H, где A выбран из S, O или NR², где R² представляет собой водород, C_1-6алкил или C_5-12арил; и

n представляет собой целое число от 1 до 6;

где указанный способ включает:

(1) взаимодействие в подходящем растворителе соединения формулы II:

где LG¹ и LG² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой уходящую группу LG; и

m представляет собой целое число от 1 до 4;

с подходящим источником [¹⁸F]фторида с получением первого неочищенного продукта реакции, содержащего указанное соединение формулы II и соединение формулы III:

где LG¹² представляет собой уходящую группу LG, и p является таким, как определено для m в формуле II;

2) депротонирование соединения формулы IV:

или его защищенного варианта, где -A²-R¹¹ является таким, как определено для -A¹-R¹ в формуле I;

(3) взаимодействие в алканольном растворителе указанного первого неочищенного продукта реакции, полученного на стадии (1), с указанным депротонированным соединением, полученным на стадии (2), с получением второго неочищенного продукта реакции, содержащего указанное соединение формулы I или его защищенный вариант; и

(4) удаление любых защитных групп.

2. Способ по п. 1, где:

указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:

или его соль или сольват, где:

A^1a представляет собой группу A, как определено для формулы 1;

R^1a представляет собой группу R^a, выбранную из водорода или C_1-4алкила;

R^3a представляет собой группу R^c, которая представляет собой галогено; и

R^4a представляет собой группу R^d, выбранную из галогено, C_1-4алкилтио, или C_1-4алкила;

указанное соединение формулы IV представляет собой соединение формулы IVa:

где R^11a, R^13a и R^14a соответственно представляют собой группы R^a, R^c и R^d, как определено для формулы Ia, A^2a представляет собой группу A, как определено для формулы I, и каждый из P¹ и P² представляет собой группу P, выбранную из водорода или защитной группы.

3. Способ по п. 1, где:

указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ib:

где R^1b, R^3b и R^4b соответственно представляют собой группы R^a, R^c и R^d, как определено в п. 2 для формулы Ia, A^1b представляет собой группу A, как определено для формулы I, и n^b является таким, как определено для n в формуле I;

указанное соединение формулы IV представляет собой соединение формулы IVb:

где R^11b, R^13b и R^14b соответственно представляют собой группы R^a, R^c и R^d, как определено в п. 2 для формулы Ia, A^2b представляет собой группу A, как определено для формулы I, и каждый из P^1b и P^2b представляет собой группу P, как определено в п. 2 для формулы IVa.

4. Способ по п. 2 или 3, где каждая группа R^a представляет собой C_1-4алкил.

5. Способ по п. 4, где каждая группа R^a представляет собой метил.

6. Способ по п. 2 или 3, где каждая группа R^b представляет собой -¹⁸F-C_1-2фторалкил.

7. Способ по п. 2 или 3, где каждая группа R^c представляет собой хлор.

8. Способ по п. 2 или 3, где каждая группа R^d представляет собой алкилтио.

9. Способ по п. 8, где каждая группа R^d представляет собой метилтио.

10. Способ по п. 2 или 3, где указанная группа A представляет собой S.

11. Способ по п. 1, где указанное соединение формулы IV представляет собой следующее соединение:

12. Способ по п. 1, где указанное соединение формулы IV представляет собой следующее соединение:

13. Способ по любому из пп. 1-3, где указанная уходящая группа LG выбрана из Cl, Br, I, тозилата (OTs), мезилата (OMs) и трифлата (OTf).

14. Способ по любому из пп. 1-3, где LG¹ и LG² являются одинаковыми.

15. Способ по любому из пп. 1-3, включающий дополнительную стадию (5) очистки указанного второго неочищенного продукта реакции с получением очищенного соединения формулы I.

16. Способ по любому из пп. 1-3, который является автоматизированным.

17. Кассета для осуществления способа по п. 16, содержащая:

(1) первую емкость, содержащую соединение формулы II, как определено в п. 1 или п. 14;

(2) средство для элюирования указанной первой емкости с подходящим источником [¹⁸F]-фторида; и

(3) вторую емкость, содержащую соединение формулы IV, как определено в любом из пп. 1-12.

18. Кассета по п. 17, содержащая один или оба из следующего:

(4) ионообменный картридж для удаления избытка [¹⁸F]фторида; и

(5) картридж для осуществления стадии (4) удаления любых защитных групп, как определено в п. 1.