RU2017144050A

RU2017144050A - Способ синтеза производных рапамицина

Info

Publication number: RU2017144050A
Application number: RU2017144050A
Authority: RU
Inventors: Олександр ЗАБУДКИН; Кристиан Шикканедер; Ярослав МАТВИЕНКО; Владимир СЫПЧЕНКО
Original assignee: Синбиас Фарма АГ
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2019-07-23
Also published as: RU2017144050A3; AR105091A1; EP3313853B1; US20190010168A1; HUE045651T2; EP3109250A1; KR102621941B1; UY36746A; CN107735398A; US10308665B2; JP2018518504A; RU2718058C2; JP6745823B2; TW201713669A; MX2017017022A; TWI646100B; CN107735398B; KR20180015257A; PL3313853T3; ES2741013T3

Claims

Способ получения производного рапамицина формулы (I), включающий
a) получение 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4 путем взаимодействия этиленоксида и тризамещенного силилтрифлата формулы 3
,
где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, состоящей из С_1-С₁₂ алкила и C_1-С₁₂ арила;
b) взаимодействие 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4, полученного на стадии (а), с рапамицином в присутствии молярного избытка органического основания с получением защищенного производного рапамицина формулы 5; и
с) снятие защиты с защищенного производного рапамицина формулы 5 с получением производного рапамицина формулы (I).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-С₆ алкила и С_6-С₁₂ арила.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что каждый из R₁, R₂ и R₃ представляет собой изопропил; или каждый из R₁ и R₂ представляет собой метил, a R₃ представляет собой m-бутил; или каждый из R₁ и R₂ представляет собой фенил, a R₃ представляет собой m-бутил; или каждый из R₁ и R₂ представляет собой метил, a R₃ представляет собой m-гексил.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в органическом растворителе при температуре реакции 15°С-45°С.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой толуол.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что этиленоксид применяют в количестве 1,1-1,2 молярных эквивалентов по отношению к тризамещенному силилтрифлату формулы 3.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4, полученный на стадии (а), применяют без дополнительной очистки.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что стадию (b) проводят в органическом растворителе при температуре реакции 40°С-55°С.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой смесь 85-95% (об./об.) толуола и 5-15% (об./об.) диметоксиэтана.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4 применяют в количестве 4-12 молярных эквивалентов по отношению к рапамицину.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что органическое основание, полученное на стадии (b), представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что защищенное производное рапамицина формулы 5, полученное на стадии (b), применяют без дополнительной очистки.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что снятие защиты осуществляют посредством взаимодействия защищенного производного рапамицина формулы 5 с агентом, выбранным из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, фторида тетра-н-бутиламмония и гидрофторида пиридина.
14. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий очистку производного рапамицина формулы (I), полученного на стадии (с).