CN107735398A - 用于合成雷帕霉素衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，该方法包括将环氧乙烷与三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应来制备2‑(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，在摩尔过量的有机碱的存在下将得到的2‑(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应，以及脱保护，以得到化合物(I)的雷帕霉素衍生物。

Description

用于合成雷帕霉素衍生物的方法
技术领域
本发明涉及以高收率且无明显的不需要的副产物形成来制备雷帕霉素(rapamycin)衍生物，特别是依维莫司(everolimus)的方法。
背景技术
依维莫司(40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素)(图1)是最初从吸水链霉菌(Streptomyces hydroscopicus)分离得到的西罗莫司(雷帕霉素)的合成衍生物。依维莫司属于mTOR(即，雷帕霉素的哺乳动物靶点)抑制剂类，并且首先用作免疫抑制剂以预防器官移植排斥以及用于治疗几种类型的癌症，包括胃癌、肾癌和淋巴癌。
已知的用于合成依维莫司的方法基于用受保护的2-羟乙基氟烷基磺酸酯1将雷帕霉素的C40-羟基烷基化和随后从得到的化合物2脱除保护基以得到依维莫司(图2)。在该反应方案中最常用的烷基化试剂是2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)乙基三氟甲磺酸酯(图3中的1a)。通常利用比较复杂的两步合成方案从乙二醇来获得化合物1a(图3)。由于其非常不稳定，因此必须在制备后立即使用。
最初在WO94/09010A1中描述依维莫司的药理活性以及其制备方法。在这里，于60℃在甲苯中，使用2,6-卢剔啶作为碱，将雷帕霉素与4当量的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基三氟甲磺酸酯反应以得到40-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素来完成合成。通过色谱法纯化产物，并使用甲醇中1N HCl将产物脱保护。然后，将得到的粗品依维莫司再次通过色谱法纯化。然而，终产物的总收率(如WO2012/103959A1中所描述)仅为约17％。
对于氚代依维莫司的合成，Moenius及其合作者建议使用叔丁基二苯基甲硅烷基保护基(Moenius,T.等人(2000)J.Labelled Cpd.Radiopharm.43,113-120(2000))。该方法采用50℃在甲苯-二甲氧基乙烷混合物中的2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，使用N,N-二异丙基乙胺作为碱。然而，在随后的脱保护之后得到的依维莫司的总收率也非常低。
WO2012/066502A1公开了将雷帕霉素与过量的4-8当量的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯反应(使用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯作为溶剂，并使用2,6-卢剔啶作为碱)，然后将得到的叔丁基二甲基甲硅烷基-依维莫司衍生物脱保护来合成依维莫司。通过在二氯甲烷中进行反应并使用8当量的烷基化试剂得到了约45％的终产物的总收率。
WO2012/103959A1中描述的方法涉及用更稳定的2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯将雷帕霉素烷基化。于70℃，用在甲苯-二甲氧基乙烷混合物中的4当量的2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯并使用N,N-二异丙基乙胺作为碱进行反应。使用甲醇中1N HCl的进一步的甲硅烷基脱保护导致依维莫司的形成，其相比于之前的方法具有稍微改善的总收率(约52％)。
然而，WO2012/103959A1的方法受到起始原料2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的复杂的制备的束缚。其需要通过真空分馏纯化第一反应步骤的产物(2-((2,3-二甲基丁-2-基)二甲基甲硅烷基氧基)乙醇)，在低温(-30℃)进行第二反应步骤，并且需要粗品2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的额外的纯化。此外，该方法必须在高温(70℃，参见如上)进行，这大大增加了不需要的副反应发生的可能性以及在粗品中存在杂质的可能性。因此，在纯化的产物可以经历脱保护步骤之前，需要色谱法纯化受保护的依维莫司衍生物的额外的步骤。
WO2014/203185A1公开了在依维莫司合成中使用立体位阻的胺作为碱，所述合成包含将雷帕霉素与化合物1(参见图2)反应并脱除保护基以得到依维莫司。在雷帕霉素的烷基化期间使用胺，如N,N-二异丙基戊烷-3-胺、二异丙基壬烷-5-胺和N,N-二异丁基-2,4-二甲基戊烷-3-胺作为碱增加了烷基化试剂1的稳定性，其得到了依维莫司改善的收率。当于40℃在甲苯中进行反应并使用2.5当量的2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯和N,N-二异丙基戊烷-3-胺作为碱时，得到约67％的粗品依维莫司的总收率。然而，在三氟甲磺酸酯化合物的制备中采用的起始原料2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙醇以及任何如上提及的立体位阻的胺均不是商业可得的并且很难制备，这是该方法的主要缺陷。
因此，仍然不断需要用于合成依维莫司的改善的方法，其能够克服已确定的合成路径的局限性。
特别地，需要用于制备2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的更省力和合算的方法，其因此还能够改善从雷帕霉素起始的依维莫司合成的总收率，同时最小化不需要的副产物的形成。
因此，本发明的目的在于提供一种用于合成依维莫司的改善的方法。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种制备式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，其包括：
(a)将环氧乙烷与式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应来制备式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，
其中，R1、R2和R3独立地选自C1-C12烷基和C1-C12芳基；
(b)在摩尔过量的有机碱的存在下，将在步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应，得到式5的受保护的雷帕霉素衍生物；和
(c)将式5的受保护的雷帕霉素衍生物脱保护，得到式(I)的雷帕霉素衍生物。
特别地，式(I)的雷帕霉素衍生物是依维莫司。
在特别的实施方案中，R1、R2和R3独立地选自C1-C6烷基和C6-C12芳基。在优选的实施方案中，R1、R2和R3各自为异丙基；或者，R1和R2各自为甲基且R3为叔丁基；或者，R1和R2各自为苯基且R3为叔丁基；或者，R1和R2各自为甲基且R3为叔己基。
在进一步优选的实施方案中，在有机溶剂中，于15℃-45℃的反应温度，进行方法步骤(a)。特别优选地，所述有机溶剂为甲苯。
在其他特别的实施方案中，环氧乙烷的用量为式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯的量的1.1-1.2摩尔当量。
在其他特别的实施方案中，不经进一步纯化而使用在步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯。
在进一步优选的实施方案中，在有机溶剂中，于40℃-55℃的反应温度，进行方法步骤(b)。特别优选地，所述有机溶剂为85-95％(v/v)甲苯和5-15％(v/v)二甲氧基乙烷的混合物。
在进一步特别的实施方案中，式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的用量为雷帕霉素的量的4-12摩尔当量。
在特别优选的实施方案中，使用摩尔过量的N,N-二异丙基乙胺作为有机碱进行方法步骤(b)。
在其他特别的实施方案中，不经进一步纯化而使用在步骤(b)中得到的式5的受保护的雷帕霉素衍生物。
在进一步优选的实施方案中，将式5的受保护的雷帕霉素衍生物与选自盐酸、乙酸、四-正丁基氟化铵和吡啶氢氟酸盐的试剂反应来完成脱保护。
在其他特别的实施方案中，所述方法进一步包括纯化在步骤(c)中得到的式(I)的雷帕霉素衍生物。
附图说明
图1阐述40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(即，依维莫司)的化学结构。
图2阐述已经在本领域确定的用于制备依维莫司的代表性合成方案。
图3阐述已经在本领域确定的用于制备2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)乙基三氟甲磺酸酯的代表性合成方案。
图4阐述根据本发明的用于制备依维莫司的合成方案。
具体实施方式
本发明基于以下意想不到的发现，即将环氧乙烷与叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在有机溶剂中反应能够得到高纯度的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，该2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯可以直接与雷帕霉素在摩尔过量的有机碱的存在下反应，以高收率制得具有少量的不想要的副产物的甲硅烷基保护的雷帕霉素衍生物(即，甲硅烷基保护的依维莫司)。可以在温和的酸性条件下将甲硅烷基保护基脱除以得到纯的雷帕霉素衍生物(即，依维莫司)，由此提供了更加合算的且更省力的整体合成方案，还伴随产生了终产物的改善收率。
下面参考某些附图描述本发明的特别实施方案，但是本发明应理解为并不限制于此而仅由随附的权利要求所限定。所描述的附图仅是图解和代表性的，且应被认为是非限定性的。
本说明书和权利要求书中使用的术语“包括”并不排除其它元素或步骤。对于本发明的目的，术语“由……组成”被视为是术语“包括”的优选的实施方案。如果下文中一个基团被定义为包括至少一定数量的实施方案，则这也被理解为公开了基团，其优选仅由这些实施方案组成。
当引用单数名词时使用不定冠词或定冠词，例如“一(a)”、“一(an)”或“该(the)”时，除非另有说明，这包括该名词的复数。
如果在本发明的文本中提及数值，则本领域技术人员将理解在精确的区间内能够确保所讨论的特征的技术效果，所述精确的区间典型地涵盖该数值的±10％，优选±5％的误差。
此外，在说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三、(a)、(b)、(c)等是用来区分相似的元素，而不一定是用来描述先后顺序或时间顺序。将理解如此使用的术语在合适的情况下是可以互换的，并且本文描述的本发明的实施方案能够以非本文描述或阐述的顺序操作。
在下面使用术语的情况下将给出该术语的进一步的定义。以下的术语或定义仅提供用于帮助理解本发明。这些定义不应被解释为具有较本领域普通技术人员理解的更窄的范围。
在一个方面，本发明涉及一种制备式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，其包括：
(a)将环氧乙烷与式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应来制备式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，
其中，R1、R2和R3独立地选自C1-C12烷基和C1-C12芳基；
(b)在摩尔过量的有机碱的存在下，将在步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应，得到式5的受保护的雷帕霉素衍生物；和
(c)将式5的受保护的雷帕霉素衍生物脱保护，得到式(I)的雷帕霉素衍生物。
特别地，使用本发明的方法制备的式(I)的雷帕霉素衍生物是依维莫司。类似地，在这种背景下，受保护的式5的雷帕霉素衍生物是受保护的依维莫司。
图4中图解式阐明了根据本发明的方法。
可以在-20℃至70℃范围内的反应温度进行环氧乙烷与式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯之间的反应(即，方法步骤(a))。典型地，在0℃至60℃范围内或10℃至50℃范围内的温度进行该反应。在优选的实施方案中，在15℃至45℃范围内或20℃至40℃范围内的温度进行该反应。可以在15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃和45℃的温度进行该反应。
可以在有机溶剂中，特别是在惰性有机溶剂(即，不与反应试剂反应的溶剂)中进行反应。在特别的实施方案中，所述有机溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、庚烷、戊烷、己烷、苯、二甲苯及其混合物。因此，本文采用的有机溶剂也可以表示两种或多种单独溶剂的混合物，例如甲苯和二氯甲烷。特别优选地，所采用的有机溶剂为甲苯。
典型地，在该反应中，环氧乙烷的用量可以为所采用的式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯的量的1.0至1.6摩尔当量。优选地，环氧乙烷的用量为所采用的式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯的量的1.0-1.3摩尔当量或1.1-1.2当量。
式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯的取代基R1、R2和R3可以独立地表示任何C1-C12烷基或C1-C12芳基，因此，其包括具有1至12个碳原子的直链、支链或环状取代基。本文根据本领域中的标准含义使用术语“烷基”和“芳基”。例如，根据本发明的直链烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。支链烷基尤其包括异丁基、仲丁基、叔丁基(tert-butyl)(叔丁基(t-butyl))、异丙基、t-丙基、异己基、叔己基(t-hexyl)等。示例性的芳基包括苯基和萘基。取代基还可以包括杂原子或可以被取代，例如被羟基或胺基团取代。
在特别的实施方案中，R1、R2和R3独立地选自C1-C6烷基和C6-C12芳基。在一个优选的实施方案中，R1、R2和R3各自为异丙基。在另一个优选的实施方案中，R1和R2各自为甲基，且R3为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R1和R2各自为苯基，且R3为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R1和R2各自为甲基，且R3为叔己基。
与已经确定的从乙二醇开始的方法相比，根据本发明的用于制备式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的方法代表了一步法，其产生了产物的高收率和高纯度，从而在使其经历随后的反应步骤之前不需要任何另外的纯化。此外，不需要用于进行广泛冷却或蒸馏的特殊的设备，因此使得本发明的方法容易适用于工业规模的生产。
在特别的实施方案中，因此不经进一步纯化而使用步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯。
可以以“一锅法”程序，通过在摩尔过量的有机碱的存在下向环氧乙烷和式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯添加雷帕霉素且将得到的反应混合物加热来进行受保护的依维莫司的合成(即，方法步骤(a)和(b))。在这种背景下，式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯是直接用于与雷帕霉素缩合的中间反应产物。
可以在20℃至70℃范围内的反应温度进行方法步骤(b)。典型地，在30℃至60℃范围内的温度进行该反应。在优选的实施方案中，在40℃至55℃的范围内，特别优选在48℃至50℃的范围内的温度进行该反应。可以在40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃和55℃的温度进行该反应。
可以在有机溶剂中，特别是在质子惰性有机溶剂(即，不能够贡献氢的溶剂)中进行反应。在特别的实施方案中，所述有机溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、庚烷、戊烷、己烷、苯、二甲苯、二甲氧基己烷及其混合物。因此，本文采用的有机溶剂也可以表示两种或多种单独溶剂的混合物，例如甲苯和二甲氧基乙烷的混合物。特别优选地，所采用的有机溶剂为85-95％(v/v)甲苯和5-15％(v/v)二甲氧基乙烷的混合物。
典型地，在该反应中，式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的用量可以为所采用的雷帕霉素的量的1至30摩尔当量或2至20摩尔当量。优选地，式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的用量为雷帕霉素的量的4至12摩尔当量或5至8摩尔当量，6摩尔当量为特别优选。
为了中和反应期间形成的三氟甲磺酸，使用摩尔过量的有机碱进行方法步骤(b)。同时发现加入有机碱减少了不需要的副反应，并且因此有助于获得改善纯度的产物和简化整体合成方案。合适的有机碱的例子尤其包括N,N-二异丙基乙胺、2,6-卢剔啶、2,6-二叔丁基吡啶及其混合物。特别优选地，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
在另一个特别的实施方案中，未经进一步纯化而使用步骤(b)中获得的式5的受保护的依维莫司。
可以使用本领域已知的合适的反应条件，特别是温和的酸性条件进行脱保护步骤(即，方法步骤(c))以从式5的受保护的依维莫司脱除甲硅烷基保护基。
在优选的实施方案中，将式5的受保护的依维莫司与选自盐酸、乙酸、四-正丁基氟化铵和吡啶氢氟酸盐的试剂反应来完成脱保护。
在另一个特别的实施方案中，所述方法进一步包括纯化在步骤(c)中获得的依维莫司，例如通过亲和色谱法和/或通过随后的结晶进行纯化。在本领域中已经很好确定了各种这样的纯化方法。
进一步通过附图和以下实施例描述本发明，其仅用于阐明本发明的特定实施方案，并不被解释为以任何形式限制所要求保护的主题。
实施例
实施例1：40-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素的合成
在搅拌下，将7.9ml 1M的环氧乙烷甲苯溶液和1.01g N,N-二异丙基乙胺的混合物加入至1.72g叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯中。于20℃，将得到的混合物进一步搅拌40分钟。然后，加入0.66ml1,2-二甲氧基乙烷和1.82g N,N-二异丙基乙胺三氟甲烷磺酸酯。于20℃，将得到的混合物搅拌直至完全溶解，然后加入1.0g雷帕霉素。用氮气鼓吹反应混合物10分钟，将反应混合物加热至48-50℃并于该温度搅拌18小时。随后，将反应混合物冷却至20℃，并且加入0.2ml吡啶和16ml庚烷。将得到的混合物搅拌10分钟。通过过滤得到形成的沉淀并用4.0ml甲苯和9.4ml庚烷的混合物洗涤。然后，向滤液中加入1ml 0.2％的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的庚烷溶液，并将得到的粗品40-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液经历脱保护步骤。所得到的40-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液的HPLC分析显示76％的总收率(895mg)。
实施例2:40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(即依维莫司)的合成
于25-30℃，将实施例1的粗品40-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液减压蒸发至干。随后，将66ml庚烷加入至残余物中，并将得到的混合物蒸发至40ml的体积。然后，加入48ml乙腈/水的(80:20)(v/v)混合物(pH＝7，用75％的正磷酸调节)，并用1N HCl溶液将得到的混合物的pH调节至1.8。于室温，将得到的混合物搅拌1小时，并分离含有依维莫司的下层。通过使用外标的HPLC确定的依维莫司的总收率为68％(711mg)。
实施例3:40-O-[2-(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素的合成
在搅拌下，将7.9ml 1M的环氧乙烷甲苯溶液和1.01g N,N-二异丙基乙胺的混合物加入至1.99g三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯中。于40℃，将得到的混合物进一步搅拌1小时。然后，加入0.66ml 1,2-二甲氧基乙烷和1.82g N,N-二异丙基乙胺三氟甲烷磺酸酯。于20℃，将得到的混合物搅拌直至完全溶解，然后加入1.0g雷帕霉素。用氮气鼓吹反应混合物10分钟，将反应混合物加热至48-50℃并于该温度搅拌18小时。随后，将反应混合物冷却至20℃，并且加入0.2ml吡啶和16ml庚烷。将得到的混合物搅拌10分钟。通过过滤得到形成的沉淀并用4.0ml甲苯和9.4ml庚烷的混合物洗涤。然后，向滤液中加入1ml0.2％的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的庚烷溶液，并将得到的粗品40-O-[2-(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液经历脱保护。所得到的40-O-[2-(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液的HPLC分析显示71％的总收率(864mg)。
实施例4:40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(即依维莫司)的合成
于25-30℃，将实施例3的粗品40-O-[2-(三异丙机甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液减压蒸发至干。随后，将66ml庚烷加入至残余物中，并将得到的混合物蒸发至40ml的体积。然后，加入48ml乙腈/水的(80:20)(v/v)混合物(pH＝7，用75％的正磷酸调节)，并用1NHCl溶液将得到的混合物的pH调节至1.8。于室温，将得到的混合物搅拌1天，并分离含有依维莫司的下层。通过使用外标的HPLC确定的依维莫司的总收率为64％(668mg)。
实施例5:40-O-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素的合成
在搅拌下，将7.9ml 1M的环氧乙烷甲苯溶液和1.01g N,N-二异丙基乙胺的混合物加入至2.53g叔丁基二苯基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯中。于40℃，将得到的混合物进一步搅拌1小时。然后，加入0.66ml1,2-二甲氧基乙烷和1.82g N,N-二异丙基乙胺三氟甲烷磺酸酯。于20℃，将得到的混合物搅拌直至完全溶解，然后加入1.0g雷帕霉素。用氮气鼓吹反应混合物10分钟，将反应混合物加热至48-50℃并于该温度搅拌18小时。随后，将反应混合物冷却至20℃，并且加入0.2ml吡啶和16ml庚烷。将得到的混合物搅拌10分钟。通过过滤得到形成的沉淀并用8.0ml甲苯和8.0ml庚烷的混合物洗涤。然后，向滤液中加入1ml 0.2％的2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的庚烷溶液，并将得到的粗品40-O-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液经历脱保护步骤。所得到的40-O-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素溶液的HPLC分析显示71％的总收率(932mg)。
本文说明性描述的本发明可以在缺少不是在本文中具体公开的任何一个或一些元素、一个或一些限定情况下被适当地实施。因此，例如，术语“包括(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应该被广泛解读而不具有限制性。另外，本文采用的术语和表述是用作描述而非限制，并且使用这些术语和表述并非旨在排除所显示和描述的特征或其一部分的任何等价物，而是认为在要求保护的本发明的范围内各种修饰均是可能的。因此，应该理解，尽管通过实施方案和可选的特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采取其中体现的本发明的修饰和变体，并且这种修饰和变体被认为是在本发明的范围内。
本文宽泛地和一般性地描述了本发明。每一个更窄的物种和落入上位公开中的下位组群也是本发明的一部分。这包括本发明的一般性描述，其中附带条件或负面限制从种属中移除任何主题，而不管在本文中是否具体陈述了所移除的材料。
其他实施方案在随附权利要求书之内。另外，当用马库什组群描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员将认可本发明因此也描述马库什组群的任何个体成员或成员的亚组。

Claims (14)

1.一种制备式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，其包括：
(a)将环氧乙烷与式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应来制备式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，
其中，R1、R2和R3独立地选自C1-C12烷基和C1-C12芳基；
(b)在摩尔过量的有机碱的存在下，将在步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应，得到式5的受保护的雷帕霉素衍生物；和
(c)将式5的受保护的雷帕霉素衍生物脱保护，得到式(I)的雷帕霉素衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1、R2和R3独立地选自C1-C6烷基和C6-C12芳基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1、R2和R3各自为异丙基；或者，R1和R2各自为甲基且R3为叔丁基；或者，R1和R2各自为苯基且R3为叔丁基；或者，R1和R2各自为甲基且R3为叔己基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在有机溶剂中，于15℃-45℃的反应温度，进行步骤(a)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述有机溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，环氧乙烷的用量为式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯的量的1.1-1.2摩尔当量。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，不经进一步纯化而使用在步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在有机溶剂中，于40℃-55℃的反应温度，进行步骤(b)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述有机溶剂为85-95％(v/v)甲苯和5-15％(v/v)二甲氧基乙烷的混合物。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的用量为雷帕霉素的量的4-12摩尔当量。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(b)中的有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，不经进一步纯化而使用在步骤(b)中得到的式5的受保护的雷帕霉素衍生物。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，将式5的受保护的雷帕霉素衍生物与选自盐酸、乙酸、四-正丁基氟化铵和吡啶氢氟酸盐的试剂反应来完成脱保护。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其进一步包括纯化在步骤(c)中得到的式(I)的雷帕霉素衍生物。
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