BR112019009812A2 - 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação - Google Patents

4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação Download PDF

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Gray Kaitlyn
R Babij Nicholas
Yang Qiang
Hao Yan
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Abstract

a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 4-((6-(2(2,4-DIFLUOROFENIL)-1,1-DIFLUORO-2-HIDRÓXI-3-(5-MERCAPTO-1 H-1,2,4-TRIAZOL-1-IL)PROPIL)PIRIDIN-3-IL)ÓXI)BENZONITRILA E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido de Patente Provisório Norte-americano U.S.S.N. 62/423.862, depositado em 18 de novembro de 2016, cujo conteúdo total é incorporado no presente documento a título de referência. CAMPO [002] Está provida no presente documento a 4-((6-(2-(2,4difl uorofeni I)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação.
HISTÓRICO [003] O Pedido de Patente Norte-americano No. 62/163.106 descreve inter alia certos compostos inibidores da metaloenzima e seu uso como fungicidas. A divulgação deste pedido é expressamente incorporada a título de referência no presente documento. Este pedido de patente descreve várias formas para gerar fungicidas inibidores da metaloenzima. Pode ser vantajoso prover métodos mais diretos e eficientes para a preparação de fungicidas inibidores da metaloenzima e compostos relacionados, por exemplo, através do uso de reagentes e/ou intermediários químicos que proveem eficiência de tempo e custo melhorada.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO [004] Está provido no presente documento o composto 4-((6-(2(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-
-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (I) e processos para a sua preparação. Em uma modalidade, está provido no presente documento, um processo para a preparação do composto da Fórmula I:
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que compreende colocar um composto de fórmula II em contato com um ortoformiato de trialquila.
II [005] Em uma modalidade, o composto de fórmula II pode ser preparado ao colocar um composto de fórmula III em contato com um ácido.
[006] Um outro aspecto da presente divulgação é o novo intermediário produzido no presente processo, isto é, um composto consistindo de:
s
[007] O termo halogênio ou halo refere-se a um ou mais átoPetição 870190045257, de 14/05/2019, pág. 21/65
3/12 mos de halogênio, definidos como F, Cl, Br e I.
[008] O termo organometálico refere-se a um composto orgânico contendo um metal, especialmente um composto no qual um átomo de metal está ligado diretamente a um átomo de carbono.
[009] A temperatura ambiente (TA) é definida no presente documento como cerca de 20Ό até cerca de 25Ό.
[0010] Ao longo da divulgação, as referências aos compostos de Fórmula I- III também são interpretadas como incluindo isômeros óticos e sais. Especificamente, quando os compostos de Fórmula I- III contêm um carbono quiral, entende-se que os referidos compostos incluem isômeros óticos e racematos dos mesmos. Os sais exemplificadores podem incluir: sais de cloridrato, sais de bromidrato, sais de iodidrato e similares.
[0011] Certos compostos divulgados neste documento podem existir como um ou mais isômeros. Será apreciado por aqueles versados na técnica que um isômero pode ser mais ativo do que os outros. As estruturas divulgadas na presente divulgação são desenhadas em apenas uma forma geométrica para clareza, porém pretendem representar todas as formas geométricas e tautoméricas da molécula. Por exemplo, as estruturas químicas das Fórmulas I e Ia são formas tautoméricas da mesma molécula.
H
I h [0012] As modalidades descritas acima pretendem meramente ser exemplificadoras, e aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar de usar não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de processos, materiais e procedi
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4/12 mentos específicos. Todos os referidos equivalentes são considerados estar dentro do escopo da invenção e estão abrangidos pelas reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0013] 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (I) está provida no presente documento e pode ser preparada a partir de 1-(3(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3-difluoro-2hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (II) conforme mostrado no Exemplo 1.
Exemplo 1: Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3il)óxi)benzonitrila (I)
II I [0014] 1 A: À 1-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-
3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (II, 0,46 g; 0,936 mmol) foi adicionado ortoformiato de trietila (3,12 mL; 18,72 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100Ό por 5 h. A reação foi resfriada até TA, diluída com acetato de etila e lavada com cloreto de amônio saturado seguido por bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado através de cromatografia em coluna de silica gel com 0-50% de acetato de etila/hexanos como o eluente. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas dando 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)pi ridi n-3
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5/12 il)óxi)benzonitrila (I) como uma espuma branca (327,6 mg; 0,653 mmol, 70% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (d; =
2,7 Hz; 1H); 7,72 - 7,65 (m; 2H); 7,62 (s;1H); 7,58 (d; = 8,6 Hz; 1H); 7,50 - 7,36 (m; 2H); 7,10 - 7,02 (m; 2H); 6,80 (ddd; / = 11,5; 8,6; 2,6 Hz; 1H); 6,76 - 6,69 (m; 1H); 5,93 (s; 1H); 5,31 - 5,21 (m; 2H), 19F RMN (376 MHz; CDC13) δ -103,15 (ddd; / = 31,2; 23,4; 9,4 Hz); -108,46 (d; =
29,1 Hz); -109,02 (d; = 23,2 Hz); -109,39 (d; = 9,2 Hz), ESIMS m/z 502,0 [(M+H)+], [0015] 1B: À 1-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-
3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (0,25 g; 0,509 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (0,212 mL; 1,272 mmol) e a reação foi aquecida a 80Ό por 5 h. Ortoformiato de trietila adicional (0,07 mL) foi adicionado e a reação foi mantida a 80Ό por 17 h adicionais formando uma pasta fluida branca. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e os sólidos foram isolados através de filtração dando 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3il)óxi)benzonitrila (94,3 mg; 0,181 mmol; 35,5 % de rendimento). Os dados analíticos corresponderam àqueles do produto preparado em 1A.
[0016] 1C: À 1-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-
3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (0,5 g; 1,017 mmol) foi adicionado ortoformiato de trimetila (2,25 mL; 20,35 mmol) e a reação foi aquecida a 95Ό por 6 h. A mistura de reação foi diretamente carregada em um cartucho de silica gel e purificada através de cromatografia de fase normal (0-55% de EtOAc/hexanos). As frações contendo 0 produto foram coletadas e concentradas dando 4-((6-(2(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila como uma espuma branca (380 mg; 0,606 mmol; 59,6 % de rendimento). Os dados analíticos corres-
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6/12 ponderam àqueles do produto preparado em 1A.
[0017] 1 D: À 1-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-
3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (0,5 g; 1,017 mmol) foi adicionado ortoformiato de tri-isopropila (2,27 mL; 10,17 mmol) e a reação foi aquecida a 100Ό por 17 h. A reação foi diretamente carregada em um cartucho de silica gel e purificada através de cromatografia de fase normal (0-55% de EtOAc/hexanos). As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas dando 4-((6-(2(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (400 mg; 0,798 mmol; 78% de rendimento). Os dados analíticos corresponderam àqueles do produto preparado em 1A.
[0018] 1E: À 1-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-
3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (0,5 g; 1,017 mmol) foi adicionado ortoformiato de tripropila (2,19 mL; 10,17 mmol) e a reação foi aquecida a 100Ό por 2 h. A reação foi diretamente carregada em um cartucho de silica gel e purificada através de cromatografia de fase normal (0-55% de EtOAc/hexanos). As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas dando 4-((6-(2-(2,4difl uorofeni I)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (350 mg; 0,689 mmol; 68,6 % de rendimento). Os dados analíticos corresponderam àqueles do produto preparado em 1A.
[0019] O processo exemplificado no Exemplo 1 pode ser conduzido entre cerca de 50Ό e cerca de 1500 com ortofor miatos de trialquila selecionados a partir de ortoformiato de trietila, ortoformiato de trimetila, ortoformiato de tripropila e ortoformiato de tri-isopropila.
[0020] Os solventes que podem ser usados nesta etapa de processo incluem, porém não se limitam a tetraidrofurano (THF), tolueno, ciclopentil metil éter (CPME), acetonitrila e misturas dos mesmos. Em
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7/12 algumas modalidades, o processo pode ser conduzido no ortoformiato de trialquila puro sem o uso de um solvente adicionado.
[0021 ] 1 -(3-(5-(4-cianofe nóxi )pi ridi n-2-il)-2-(2,4-dif I uorofeni I )-3,3difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (II) pode ser preparada a partir de 2-carbamotioil-2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4difl uorofeni l)-3,3-difl uoro-2-hidroxi propil) hidrazi na-1 -carboxilato de tbutila (III) conforme mostrado no Exemplo 2.
Exemplo 2: Preparação de 1-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4difluorofenil)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (II) o
III II [0022] A uma pasta fluida de 2-carbamotioil-2-(3-(5-(4cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3-difluoro-2hidroxipropil)hidrazina-1-carboxilato de t-butila (III; 2 g; 3,38 mmol) em metanol (16,90 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em dioxano; 4,23 mL; 16,90 mmol) e a reação foi aquecida a 50Ό por 1 h, depois da qual a reação foi temperada com bicarbonate de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada dando uma espuma amarela (1,65 g). O material bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado através da cromatografia em coluna de silica gel usando 0-40% de acetato de etila/hexanos como o eluente. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas dando 1 -(3-(5-(4-cianofenóxi)pi ridi n-2-il)-2-(2,4-difl uorofeni l)-3,3difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carbotioamida (II) como uma espuma branca (1,38 g; 2,81 mmol, 83% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (d; = 2,7 Hz; 1H); 7,74 - 7,62 (m; 3H); 7,56 (d; =
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8/12
8,6 Hz; 1H); 7,39 (dd; = 8,7; 2,7 Hz; 1H); 7,08 - 7,00 (m; 2H); 6,90 6,75 (m; 2H); 6,49 (s; 1H); 5,25 (d; = 15,5 Hz; 1H); 4,89 (d; = 15,5 Hz; 1H), 19F RMN (376 MHz; CDCI3) δ -104,41 (t; J = 26,1 Hz); -108,49 (d; = 77,7 Hz); -109,07 (d; = 8,9 Hz), ESIMS m/z 492,1 [(M+H)+], [0023] O processo exemplificado no Exemplo 2 pode ser conduzido entre cerca de 25Ό e cerca de 75Ό com um ácido selecionado a partir do grupo incluindo ácido clorídrico (HCI), ácido bromídrico (HBr), ácido trifluoroacético (TFA) e ácido sulfúrico (H2SO4).
[0024] Os solventes que podem ser usados nesta etapa do processo incluem, porém não se limitam a metanol, etanol, isopropanol, tetraidrofurano, dioxano e misturas dos mesmos.
[0025] 2-carbamotioil-2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4difl uorofeni l)-3,3-difl uoro-2-hidroxi propil) hidrazi na-1 -carboxilato de tButila (III) pode ser preparado a partir de 2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1 carboxilato de t-butila (IV) conforme mostrado no Exemplo 3.
Exemplo 3: Preparação de 2-carbamotioil-2-(3-(5-(4cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3-difluoro-2hidroxipropil)hidrazina-1-carboxilato de t-butila (III)
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9/12 [0026] Método A: Ao 2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4difl uorofeni l)-3,3-difl uoro-2-hidroxi propil) hidrazi na-1 -carboxilato de tbutila (IV) (5 g; 9,39 mmol) em THF (31,3 mL) a 0Ό foi adicionado isotiocianato de benzoíla (1,199 mL; 8,92 mmol). Depois de 30 min, isotiocianato de benzoíla adicional (0,1 mL; 0,74 mmol) foi adicionado. O intermediário de benzoíla foi identificado através de LCMS (ESIMS m/z
696.1 [(M+H)+]). Depois de 30 min adicionais, hidrazina anidra (1,47 mL; 46,9 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0Ό por 1 h, depois em temperatura ambiente por 30 min. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em um óleo amarelo pálido. Metanol (25 mL) foi adicionado ao óleo e depois de alguns minutos de agitação um precipitado branco se formou. A pasta fluida foi filtrada e o sólido lavado com metanol dando 2carbamotioil-2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carboxilato de t-butila (III) (4,29 g; 7,25 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,76 (s; 1H); 8,45 (d; J = 11,9 Hz; 2H); 7,96 - 7,86 (m; 2H); 7,70 (dd; J = 8,6; 2,8 Hz; 2H); 7,58 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 7,53 7,40 (m; 1H); 7,22 - 7,15 (m; 2H); 7,12 (t; J = 11,0 Hz; 1H); 7,01 (d; / =
8.8 Hz; 1H); 6,37 (s; 1H); 5,45 (d;/= 15,7 Hz; 1H); 4,47 (d;/= 15,3 Hz; 1H); 1,40 (s; 9H), 19F RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ -104,72 (d; J =
122.8 Hz); -107,49 - -109,12 (m); -111,08 - -111,85 (m), ESIMS m/z
592.2 [(M+H)+], [0027] Método B: A uma solução de 2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1 carboxilato de t-butila (IV, 1 g; 1,596 mmol) em acetato de etila (9,4 mL) foi adicionado isotiocianatotrimetilsilano (0,540 mL; 3,83 mmol) e a reação foi agitada a 80Ό por 18 h. RMN indicou a conversão incompleta, assim isotiocianatotrimetilsilano adicional (0,540 mL; 3,83 mmol)
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10/12 foi adicionado e a reação agitada a 80Ό por 6 h. R MN indicou que a reação ainda estava incompleta, assim mais isotiocianatotrimetilsilano (0,540 mL; 3,83 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 80Ό por 17 h. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e HCI 1N (10 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até uma espuma amarela. A espuma amarela foi dissolvida em cloreto de metileno e purificada através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 0-60% de acetato de etila/hexanos. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas dando 2-carbamotioil-2-(3-(5(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3-difluoro-2hidroxipropil)hidrazina-1-carboxilato de t-butila (III) como uma espuma amarela (460 mg; 0,778 mmol, 49% de rendimento). Os dados analíticos estavam consistentes com aqueles das amostras obtidas anteriormente.
[0028] Os isotiocianatos orgânicos para uso nesta etapa de processo podem incluir isotiocianatos de acila tais como, por exemplo, isotiocianato de benzoíla e isotiocianatos de silila tais como, por exemplo, isotiocianato de trimetilsilila.
[0029] Os reagentes de divagem usados para remover o grupo R, em que R é benzoíla, a partir do intermediário não isolado para preparar o composto de fórmula III, podem ser selecionados a partir do grupo incluindo hidrazina, amônia, metóxido de sódio e metilamina. Os reagentes de divagem usados para remover o grupo R, em que R é trimetilsilila, a partir do intermediário não isolado para preparar o composto de fórmula III, podem ser selecionados a partir de: a) compostos de fluoreto tais como, por exemplo, um fluoreto de tetra-alquilamônio e fluoreto de potássio, e b) um ácido tal como, por exemplo, ácido clorídrico (HCI), ácido bromídrico (HBr) ou ácido sulfúrico (H2SO4).
[0030] O contato do composto de fórmula IV com 0 isotiocianato
Petição 870190045257, de 14/05/2019, pág. 29/65
11/12 orgânico pode ser realizado entre cerca de -20Ό e cerca de 100Ό, e o contato com o reagente de divagem pode ser realizado entre cerca de -20Ό e cerca de 100Ό.
[0031] Os solventes para uso nesta etapa de processo podem incluir um ou mais de um de THF (tetraidrofurano), EtOAc, 2-Me-THF, dioxano, MeCN (acetonitrila) e DME (1,2-dimetoxietano).
[0032] 2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1-carboxilato de t-butila (II) pode ser preparado a partir de 4-((6-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2il)difluorometil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (III) conforme mostrado no Exemplo 2.
Exemplo 4: Preparação de 2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4difluorofenil)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-1 -carboxilato de tbutila (IV)
V IV [0033] A uma pasta fluida de 4-((6-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2il)difluorometil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (V) (5 g; 12,49 mmol) em etanol (40 ml_) foi adicionado carbazato de t-butila (4,13 g; 31,2 mmol) e a reação foi aquecida a 80Ό por 24 h, em cujo ponto o epóxido de partida (V) foi completamente consumido. A reação foi deixada resfriar até 45Ό e semeada com cristais de produto IV fazendo com que a reação embace. Etanol adicional (40 ml_) foi adicionado e a reação foi resfriada até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A pasta fluida resultante foi resfriada com um banho de gelo por 30 min e filtrada. Os sólidos foram lavados com etanol (30 ml_) e secos sob vácuo provendo 2-(3-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3,3-difluoro-2
Petição 870190045257, de 14/05/2019, pág. 30/65
12/12 hidroxipropil)hidrazina-1-carboxilato de t-butila (IV) como um sólido branco (5,42 g; 9,67 mmol; 77% de rendimento), 1H RMN (400 MHz; CDC13) δ 8,37 (d; = 2,7 Hz; 1H); 7,72 - 7,64 (m; 2H); 7,55 (td; = 8,8;
6,6 Hz; 1H); 7,48 (d; = 8,6 Hz; 1H); 7,37 (dd; = 8,7; 2,7 Hz; 1H); 7,10 7,02 (m; 2H); 6,77 (dddd; = 20,9; 11,4; 8,6; 2,6 Hz; 2H); 3,83 (d; I = 13,7 Hz; 1H); 3,74 (dd; 7 = 13,4; 2,8 Hz; 1H); 1,41 (s; 9H), 19F RMN (376 MHz; CDCh) δ -105,15; -108,68 (d; J = 22,1 Hz); -109,24; 110,29, ESIMS m/z 533,1 [(M+H)+], [0034] O contato do composto de fórmula V com carbazato de tbutila pode ser realizado de cerca de 25Ό até cerca de 100Ό ou de cerca de 60Ό até cerca de 90Ό.
[0035] Os solventes para uso nesta etapa de processo podem incluir álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, assim como solventes apróticos tais como THF (tetraidrofurano), acetonitrila, DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (Ν,Ν-dimetilformamida) e misturas de qualquer um destes solventes.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de fabricação de um composto de fórmula I, caracterizado pelo fato de que compreende:
    colocar um composto de fórmula II
    II em contato com um ortoformiato de trialquila.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ortoformiato de trialquila é selecionado a partir do grupo incluindo ortoformiato de trietila, ortoformiato de trimetila, ortoformiato de tripropila e ortoformiato de tri-isopropila.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o contato é realizado entre cerca de 50Ό e cerca de 150Ό.
  4. 4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um solvente selecionado a partir do grupo incluindo tetraidrofurano, tolueno, ciclopentil metil éter, acetonitrila e misturas dos mesmos.
  5. 5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de colocar um composto de fórmula III:
    Petição 870190045257, de 14/05/2019, pág. 32/65
    2/2
    em contato com um ácido para preparar o composto de fórmula II.
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir do grupo incluindo HCI, HBr, TFA e H2SO4.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o contato é realizado entre cerca de 25Ό e cerca de 75Ό.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um solvente selecionado a partir do grupo incluindo metanol, etanol, isopropanol, tetraidrofurano, dioxano e misturas dos mesmos.
  9. 9. Composto, caracterizado pelo fato de que consiste em:
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3541800A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-08 Dow Agrosciences Llc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4 - ((6- (2,4-DIFLUOROPHENYL) -1,1-DIFLUORO-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL) PROPYL ) PYRIDIN-3-YL) OXY) BENZONITRILE
CN109963837A (zh) * 2016-11-18 2019-07-02 美国陶氏益农公司 2-氨基硫代甲酰基-2-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟基丙基)肼-l-甲酸叔丁酯及制备方法
US20190284160A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101912844B1 (ko) * 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
CA2913914C (en) * 2013-05-28 2018-03-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
US9914726B2 (en) * 2014-03-19 2018-03-13 Vps-3, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
EA034387B1 (ru) * 2015-05-18 2020-02-03 Ваймет Фармасьютикалс (Hk), Инк. Противогрибковые соединения
EP3541800A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-08 Dow Agrosciences Llc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4 - ((6- (2,4-DIFLUOROPHENYL) -1,1-DIFLUORO-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL) PROPYL ) PYRIDIN-3-YL) OXY) BENZONITRILE
US20190284160A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation

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