ES2907130T3 - Darapladib radiomarcado, análogos del mismo y su uso como compuestos para la obtención de imágenes - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula general (I) a continuación: **(Ver fórmula)** en donde R1 es =O u -O-R1, R1, es -(CH2)q-C(=O)-R7 o -(CH2)q-C(=O)-O-R8 en donde R8 representa el grupo siguiente: **(Ver fórmula)** y en donde R7 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo metilo o isopropilo; o -N(-R14)(-R15) en donde R14 es -H; -(CH2)p-X3; (CH2)p-C≡CH; -(CH2)p-dietil-metil-amonio o -(CH2)p-N(R16)2 en donde R16 es alquilo (C1- C3), preferentemente un grupo etilo; R15 se selecciona entre -(CH2)p1-OH; -(CH2)p1-X4. -(CH2)p1-Ph-Ph-X4, -(CH2)p1-Ph-Ph-(CH2)p2-X3; -(CH2)p1-Ph- Ph-C≡C-(CH2)p2-X3 o -(CH2)p1-Ph-Ph'-O-(CH2)p2-X3 o R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)p3-X3; R2 es -H; -CH2-pirimidina estando dicha pirimidina opcionalmente sustituida en la posición 2 con -O-(CH2)2-X1; R3 es -H; o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalcano, en particular un ciclopentano o un ciclohexano; R4 es -H; un par solitario; o -(CH2)m-C(=O)-R10 en donde R10 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo metilo o isopropilo o -N(-R11)(-R12) en donde R11 es -H; -(CH2)n-X2; (CH2)n-C≡CH; -(CH2)n-[(-dietil)(-metil)-amonio]; o -(CH2)n-N(R13)2 en donde R13 es alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo etilo; R12 se selecciona entre -(CH2)n1-OH; -(CH2)n1-X2; -(CH2)n1-Ph-Ph-X2, -(CH2)n1-Ph-Ph-(CH2)n2-X2; -(CH2)n1-Ph- Ph-C≡C-(CH2)n2-X2; o -(CH2)n1-Ph-Ph-O-(CH2)n2-X2, o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)n3-X2; R5 es -(CH2)o-Ph-X5 o -(CH2)o-Ph-SnBu3; R6 es -H, un par solitario; o -(CH2)r-C(=O)-R9 en donde R9 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), siendo dicho grupo alquilo (C1-C3) preferentemente un grupo isopropilo; o -N(-R17)(-R18) en donde R17 es -(CH2)n4-N(R19)2 en donde R19 es alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo etilo; R18 es - (CH2)n5-Ph-Ph-X6; X1, X2, X3, X4, X5 y X6 representan cada uno independientemente -18F, -124, I-131I, 123I, 125I, 211At, -Cl; -F, -I, -19F; - CF3, -OTs o un grupo seleccionado entre: **(Ver fórmula)** representa un enlace sencillo o doble; n, n1, n2, n3, n4, n5, m, o, p, p1, p2, p3, q y r son números enteros que son de manera independiente iguales a 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, preferentemente iguales a 1,2,3 o 4; con la condición de que al menos uno de R1, R2, R4, R5 o R6 comprende -18F, -124I, -131I, -123I, -125I, -211At, -OTs, - SnBu3 o un grupo seleccionado entre: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Darapladib radiomarcado, análogos del mismo y su uso como compuestos para la obtención de imágenes
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a darapladib radiomarcado y análogos del mismo y a su uso como compuestos para la obtención de imágenes.
Estado de la técnica
Las enfermedades cardiovasculares, que son el resultado de complicaciones coronarias y carotídeas, representan una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. Los sujetos afectados muestran signos clínicos cuando las placas ateroescleróticas vulnerables se dañan o se agrietan. La rotura de la placa ateroesclerótica vulnerable inicia la formación de un trombo que obstruye los vasos, donde lugar a isquemia miocárdica, infarto de miocardio o embolización de las arterias cerebrales, lo que conduce a un accidente isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular isquémico. Por tanto, las complicaciones ateroescleróticas son responsables en los países occidentales de aproximadamente el 50 % de las muertes. Si bien se han mostrado avances en el tratamiento de las enfermedades ateroescleróticas, la incidencia de acontecimientos fatales sigue en aumento.
La ateroesclerosis se caracteriza por una acumulación de lípidos y leucocitos en la pared vascular de las grandes arterias, conduciendo a su oclusión y a acontecimientos clínicos posteriores. La hidrólisis de fosfolípidos oxidados en las lipoproteínas de baja densidad (LDL, forma siglada de lipoproteínas de baja densidad) mediada por la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), producida predominantemente por macrófagos activados, desempeña un papel importante en el desarrollo de placas de ateroma al favorecer el reclutamiento de leucocitos. Los estudios clínicos han demostrado que los niveles de la Lp-PLA2 en plasma se correlacionaban con acontecimientos cardiovasculares. In situ, la expresión de la Lp-PLA2 fue mayor en placas ateroescleróticas carotídeas de pacientes sintomáticos que en pacientes asintomáticos.
Como se describe anteriormente, antes de la rotura, las placas ateroescleróticas vulnerables se caracterizan por un alto número de células inflamatorias (leucocitos y células fagocíticas) y de biomarcadores proteicos. Por tanto, dirigiéndose a los biomarcadores asociados a las placas ateroescleróticas vulnerables, sería posible evaluar con precisión los niveles inflamatorios en las lesiones ateromatosas.
La medicina nuclear, por su alta sensibilidad, es capaz de proporcionar soluciones. Se han desarrollado marcadores en gammagrafía para evaluar el reclutamiento de macrófagos, la producción de metaloproteinasas de matriz, la apoptosis y el incremento de la actividad metabólica de las células fagocíticas. Sin embargo, la identificación de lesiones inflamatorias en un corte coronario sigue siendo difícil, en particular debido al pequeño tamaño de la placa, al movimiento cardíaco y respiratorio, y a la ausencia de un marcador nuclear específico.
La obtención de imágenes moleculares funcionales puede permitir hacer un seguimiento de enfermedades en una etapa precoz de su evolución o también durante tratamientos farmacológicos. La tomografía por emisión de positrones (PET, forma siglada de positrón emission tomography) se ha convertido en una poderosa herramienta para dilucidar trastornos que van desde las enfermedades neurológicas hasta las cardíacas. El flúor 18 es el radioisótopo más utilizado para el diagnóstico por PET debido a su semivida adecuada (t1/2 = 109,8 min), la obtención de imágenes de alta resolución y la baja pérdida de la unión radioligando-diana. En la medicina nuclear, en muchas patologías (cáncer, cardiología, neurología, etc.) el método de referencia para el diagnóstico por PET es la fluorodesoxiglucosa o 18F-FDG. Sin embargo, este marcador PET de referencia, la 18F-FDG, no es adecuado para detectar placas ateroescleróticas vulnerables en un corte coronario debido a la captura de 18F-FDG por el miocardio. Adicionalmente, la 18 F-FDG tiene una captura deficiente y no se dirige específicamente a las placas ateroescleróticas. Por tanto, la 18F-FDG es una mala candidata para el diagnóstico de la ateroesclerosis.
En vista de lo anterior, existe una necesidad real de candidatos para el diagnóstico precoz de placas de ateroma vulnerables y susceptibles de romperse.
La presente invención tiene como objetivo la detección precoz de placas ateroescleróticas vulnerables y, por tanto, se relaciona con nuevas herramientas de obtención de imágenes no invasivas para evaluar la vulnerabilidad y localización de las placas.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente y desarrollado nuevos compuestos que se pueden utilizar para la detección específica de placas ateroescleróticas vulnerables mediante el direccionamiento a la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), que es un biomarcador de elección en relación con la progresión de la inflamación y la ateroesclerosis. La Lp-PLA2 es una enzima producida por células inflamatorias implicadas en la aterogénesis pero que se expresa especialmente en el centro de necrosis de las lesiones ateroescleróticas. Esta enzima está, por tanto, muy presente en la placa fibrosa antes de la fase de lesión complicada. La Lp-PLA2 degrada rápidamente los fosfolípidos presentes en la superficie de las LDL oxidadas, lo que conduce a la producción de
productos inflamatorios y citotóxicos y, en consecuencia, a la ruptura de la placa vulnerable. Por tanto, al dirigirse a la acumulación de células inflamatorias y/o de lipoproteínas (LDL y/o HDL (forma siglada de high-density lipoproteins, lipoproteínas de alta densidad), los presentes inventores han descubierto que era posible detectar enfermedades asociadas con la Lp-PLA2.
En la última década, los científicos han tratado de desarrollar ligandos para tratar enfermedades cardiovasculares. El darapladib, un nuevo inhibidor de la Lp-PLA2 altamente potente (CI50 = 0,25 nm)13, se descubrió a principios de la década de los 2000, pero no logró alcanzar los criterios de valoración decisivos en los ensayos clínicos de fase III. El anillo de tiouracilo que porta tautomerismo ceto-enol tiene tres sitios de alquilación distintos que representan un rato para la producción a gran escala.
Los presentes inventores han planteado la hipótesis de que Darapladib (divulgado, por ejemplo, en los documentos WO2015/087239 y EP1686119), un potente inhibidor de la Lp-PLA2 (CI50 = 0,25 nM), podría radiomarcarse utilizando 18F, 124I y 131I, y utilizarse como ligando en lugar de como fármaco, para la obtención de imágenes de PET de placas vulnerables. Aprovechando la fuerte afinidad de Darapladib por la Lp-PLA2 y el flúor ya presente en la estructura, los presentes inventores decidieron utilizar esta afinidad para dirigirse a las placas de ateroma vulnerables con [18F]-Darapladib, [123I]-Darapladib, [124I]-Darapladib, [125I]-Darapladib, [131I]-Darapladib y [211At]-Darapladib para la formación de imágenes de PET y SPECT (forma siglada de single-photon emission computed tomography, tomografía de emisión monofotónica). Sorprendentemente, descubrieron que la estructura original del Darapladib podía conservarse sin modificar sus propiedades fisicoquímicas ni su comportamiento in vivo.
Dado que los inhibidores de la Lp-PLA2 pueden utilizarse para impedir el efecto nocivo de esta enzima en distintas patologías, los presentes inventores han sintetizado su propia serie de inhibidores utilizando la estructura clave del Darapladib.
Objeto de la invención
Una materia objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula general (I) a continuación:
en donde
R1 es =O (es decir R1 y el átomo de carbono al cual está unido forman un grupo C=O) u -O-R1' R1 es -(CH2)q-C(=O)-R7 o -(CH2)q-C(=O)-O-R8
en donde R8 representa el grupo siguiente:
y
en donde R7 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo metilo o isopropilo; -N(-R14)(-R15) en donde
R14 es -H; -(CH2)p-X3; (CH2)p-CECH; -(CH2)p-dietil-metil-amonio; -(CH2)p-N(R16)2 en donde R16 es alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo etilo;
R15 se selecciona entre -(CH2)pi-OH; -(CH2)pi-X4; -(CH2)pi-Ph-Ph-X4, -(CH2)pi-Ph-Ph-(CH2)p2-X3; -(CH2)pi-Ph-Ph-CEC-(CH2)p2-X3; o -(CH2)pi-Ph-Ph-O-(CH2 )p2-Xs o Ri4 y R15 forman,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)p3-X3;
R2 es -H; -CH2-pirimidina estando dicha pirimidina opcionalmente sustituida en la posición 2 con -O-(CH2)2-Xi;
R3 es -H o
R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalcano, en particular un ciclopentano o un ciclohexano;
R4 es -H; un par solitario; -(CH2)m-C(=O)-Ri0
en donde R10 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo metilo o isopropilo o -N(-Rii)(-R i2) en donde
R11 es -H; -(CH2)n-X2 ; (CH2)n-CECH; -(CH2)n-[(-dietil)(-metil)-amonio]; -(CH2)n-N(Ri3)2 en donde R13 es alquilo (C1-C3) preferentemente un grupo etilo;
R12 se selecciona entre -(CH2)ni-OH; -(CH2 )ni-X2 ; -(CH2)ni-Ph-Ph-X2 , -(CH2)ni-Ph-Ph-(CH2)n2-X2 ; -(CH2)ni-Ph-Ph-CEC-(CH2)n2-X2; o -(CH2)ni-Ph-Ph-O-(CH2)n2-X2,
o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)n3-X2;
R5 es -(CH2)o-Ph-X5 o -(CH2)o-Ph-SnBu3;
R6 es -H, un par solitario; -(CH2)r-C(=O)-R9
en donde R9 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), siendo dicho grupo alquilo (C1-C3) preferentemente un grupo isopropilo; o -N(-Ri7)(-Ri8)
en donde R17 es -(CH2)n4-N(Ri9)2 en donde R19 es alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo etilo; Ri8 es -(CH2)n5-Ph-Ph-X6;
Xi, X2 , X3 , X4 , X5 y X6 representan cada uno independientemente -18F, -124, I-131I, 123I, 125I, 211At, -Cl; -F, -I, -19F; -CF3 , -OTs o un grupo seleccionado entre
representa un enlace sencillo o doble;
n, ni, n2 , n3, n4, n5, m, o, p, pi, p2 , p3, q y r son números enteros que son de manera independiente iguales a 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, preferentemente iguales a 1,2,3 o 4;
con la condición de que al menos uno de Ri', R2, R4 , R5 o R6 comprende -18F, -124I, -131I, -123I, -125I, -211At, -OTs, -SnBu3 o un grupo seleccionado entre:
En una realización particular, X1, X2 , X3 , X4 , X5 y X6 representan cada uno independientemente -18F, -124, I-131I, 123I, 125I, 211At, -Cl; -I, -CF3 , -OTs o un grupo seleccionado entre
Como se usa en el presente documento, el término "Darapladib" se refiere al fármaco de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, en donde:
R1 es = O,
R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un ciclopentano, R4 -(CH2)-C(=O)-R10, en donde R10 representa -N(-Rn)(-R12),
en donde R11 representa -(CH2)2-N(R13)2 en donde R13 es un grupo etilo,
en donde R12 representa (CH2)-Ph-Ph-CF3,
R5 representa -(CH2)-Ph-F,
R6 representa un par solitario.
La expresión "grupo alquilo C1-C3" representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo o i-propilo.
En una realización particular, en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente Rg no es -N(-Ri7)(-Ris) en donde R17 es -(CH2)n4-N(Rig)2 en donde Rig es alquilo (C1-C3) preferentemente un grupo etilo y en donde Ris es -(CH2)n5-Ph-Ph-X6.
En una realización particular, en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente al menos uno de Rr, R2 , R4 R5 o R6 comprende -isF, -i24, I-131, i23I, i25I, 2iiAt, -OTs, SnBu3 o un grupo seleccionado entre:
En una realización particular, en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un ciclopentano o un ciclohexano y R5 es -(CH2)-Ph-X5 o -(CH2)-Ph-SnBu3.
En una realización particular, en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente Ri es =O u -O-Ri en donde Rr es -(CH2)-C(=O)-R7 o -(CH2)-C(=O)-O-Rs
en donde Rs representa el grupo siguiente:
y
en donde R7 es -OH; grupo -O-isopropilo; -N(-Ri4)(-Ri5);
en donde
Ri4 es -H; -(CH2)2-N(Ri6)2 en donde Ri6 es un grupo etilo;
Ri5 se selecciona entre -(CH2)4-X4; -(CH2)-Ph-Ph-X4.
En una realización particular, en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente R4 es -H; un par solitario; -(CH2)-C(=O)-Rio en donde Rio es -OH; grupo -O-isopropilo; o -N(-Rii)(-R i2)
en donde
Rii es -H; -(CH2)2-X2 ; -(CH2)2-[(-dietil)(-metil)-amonio]; -(CH2)2-N(Ri3)2 en donde Ri3 es un grupo etilo;
R i2 se selecciona entre -(CH2)2-X2 ; -(CH2)4-X2; -(CH2)-Ph-Ph-X2 , -(CH2) -Ph-Ph-(CH2)2-X2 ; -(CH2)-Ph-Ph-CEC-(CH2)2-X2 o -(CH2)i-Ph-Ph-O-(CH2)2-X2 ,
o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)2-X2.
En una realización particular, en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente R6 es -H, un par solitario; -(CH2)-C(=O)-Rg
en donde R9 es -OH; grupo -O-isopropilo; o -N(-R17)(-R18)
en donde R17 es -(CH2)2-N(R19)2 en donde R19 es un grupo etilo;
R18 es -(CH2)-Ph-Ph-X6.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en de A1 a A56. Esos compuestos se describen en la tabla 1 a continuación en el presente documento.
Tabla 1
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
Otro objetivo de la presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de:
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) o (III):
En una realización particular, los compuestos de fórmula general (II) o (III) pueden reaccionar con un compuesto de fórmula (IV):
en donde R representa un grupo seleccionado entre:
o R representa -19F, -18F, -124, I-131I, 123I, 125I o 211At y X representa un halógeno o un grupo saliente tal como CF3, I, Br, Cl, OTs, OTf u Oms.
El compuesto de fórmula (IV) se describe en el esquema 8 a continuación.
En una realización particular, el compuesto de fórmula general (II) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) con un compuesto de fórmula (IIB) en presencia de 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU) y acetonitrilo (ACN):
En una realización particular, el compuesto de fórmula general (III) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIA) con un compuesto de fórmula (IIIB) en presencia de 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU) y acetonitrilo (ACN):
H2Nx S
NH2 (IIIB).
Otro objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en la que al menos uno de X1, X2 , X3, X4, X5 o X6 es 18F, 124I, 131I, 123I, 125I o 211At.
En una realización particular, siendo dicho compuesto un agente para la obtención de imágenes capaz de dirigirse a
Lp-PLA2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente para la obtención de imágenes" se refiere a un compuesto que se puede usar para detectar elementos biológicos específicos (por ejemplo, biomoléculas) usando técnicas para la obtención de imágenes. Los agentes para la obtención de imágenes de la presente invención se pueden usar para detectar Lp-PLA2 en sistemas biológicos in vitro y ex vivo así como en sujetos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "Lp-PLA2" se refiere la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína, que es una enzima producida por células inflamatorias implicadas en la aterogénesis (Chem. Rev. 2011, 111, 6130 6185). Los estudios han demostrado que la Lp-PLA2 estaba implicada también en la enterocolitis necrotizante en el recién nacido (Caplan, M.; Hsueh, W.; Kelly, A.; Donovan, M. Prostaglandins 1990, 39, 705), cánceres (cáncer pancreático), artritis reumatoide, etc.
En otra realización, los agentes para la obtención de imágenes de la presente invención se usan para detectar la acumulación de células inflamatorias y/o lipoproteínas (LDL y/o HDL).
Otro objetivo de la presente invención es un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de:
- proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde al menos uno de X 1, X2 , X3, X4 X5 o X6 es -Cl; -F, -I, -19F; -CF3, -OTs o un grupo seleccionado entre:
- hacer reaccionar dicho compuesto con una sal de 18F, 124I, 131I, 123I, 125I o 211 At, en presencia de [Cu(OTf)2(Py)4] o [Cu(OTf)2].
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal de 18F, 124I, 131I, 123I, 125I o 211At" se refiere a compuestos iónicos que consisten en al menos un catión seleccionado entre K+, Et4N+, Na+, Cs+ y Bu4N+ y al menos un anión seleccionado entre 8F-, 124I- y 131I-.
Otro objetivo de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para su uso en un método para detectar la enzima Lp-PLA2 en un paciente, comprendiendo dicho método las etapas de:
- administrar a dicho paciente una cantidad detectable del compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente,
- someter a dicho paciente a PET o SPECT,
- recoger la señal de la PET o SPECT.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un ser humano u otro mamífero (por ejemplo, ratón, rata, conejo, hámster, perro, gato, ganado, cerdo, oveja, caballo o primate).
Como se usa en el presente documento, el término "PET" se refiere a tomografía de emisión de positrones, que es una técnica para la obtención de imágenes.
Como se usa en el presente documento, el término "SPECT" se refiere tomografía computarizada por emisión de fotón único, que es una técnica para la obtención de imágenes.
Otro objetivo de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, para su uso en un método para la detección de placas ateroescleróticas, en particular placas ateroscleróticas vulnerables, en un paciente, comprendiendo dicho método las etapas de:
- administrar a dicho paciente una cantidad detectable del compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente,
- someter a dicho paciente a PET o SPECT,
- recoger la señal de la PET o SPECT.
Como se usa en el presente documento, la expresión "placas ateroscleróticas vulnerables" se refiere a placas caracterizadas por un alto número de células inflamatorias (leucocitos y células fagocíticas) y biomarcadores proteicos y/o a placas que son susceptibles a rotura.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, se administra a dicho paciente por vía intravenosa, subcutánea u oral.
En una realización particular, los vasos sanguíneos del paciente se someten a PET o SPECT, en particular los vasos sanguíneos del corazón, cerebro, hígado, páncreas, bazo, riñón, vejiga e intestino y pulmón y, más particularmente, las arterias carótida, coronaria, femoral y cerebral.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vasos sanguíneos" se refiere a arterias y venas.
En una realización particular, los huesos, músculos, cerebro, aorta, estómago y tiroides del paciente se someten a PET o SPECT.
Descripción de las figuras
Figura 1:
Inyección de [18F]-FDG (A) y [18F]Darapladib (B) en ratones C57/B16 con tumores inducidos (19 MBq y 9 MBq, respectivamente, obtención de imágenes de PET de cuerpo entero). Acumulación de [18F]-FDG en el tumor (círculo con líneas discontinuas). Ausencia de [18F]Darapladib en el tumor (círculo con líneas discontinuas). De izquierda a derecha, vistas transversal, coronal y sagital.
Figura 2:
Inyección de [18F]Darapladib en ratones ApoE KO (12 MBq - Obtención de imágenes de PET de cuerpo entero). Acumulación en corazón, hígado, riñones, vejiga e intestinos. De izquierda a derecha, vistas transversal, coronal y sagital.
Figura 3:
Inyección de [18F]Darapladib en C57B16 (14 MBq).
Acumulación en corazón, hígado, riñones, vejiga e intestinos. De izquierda a derecha, vistas transversal, coronal y sagital.
Figura 4:
Inyección de [18F]Darapladib en ratones ApoE KO (17 MBq) (ex vivo - después de la disección del corazón y la aorta de los ratones).
Acumulación en el corazón (presencia de sangre a través de las arterias coronarias).
Acumulación en la aorta, en particular en placas aórticas, (sin placas de ateroma).
De izquierda a derecha, vistas transversal, coronal y sagital.
Figura 5:
Inyección de [18F]Darapladib en C57B16 (17 MBq) (ex vivo - después de la disección del corazón y la aorta de los ratones).
Acumulación en el corazón (presencia de sangre a través de las arterias coronarias).
Sin acumulación a lo largo de la aorta (sin placas de ateroma).
De izquierda a derecha, vistas transversal, coronal y sagital.
Figuras 6A y 6B:
Inyección de [18F]-FDG en ApoE KO (figura 6A) y C57B16 (figura 6B) (obtención de imágenes de PET de cuerpo entero)
Acumulación en cerebro, corazón, riñones y vejiga.
De izquierda a derecha, vistas transversal, coronal y sagital.
Figuras 7A y 7B:
Inyección de [18F]-FDG en ApoE KO (figura 7A) y C57B16 (figura 7B) (corazón y aorta).
Acumulación en el corazón (presencia de sangre a través de las arterias coronarias y captación de glucosa a través del miocardio).
Sin acumulación a lo largo de la aorta (con placas de ateroma: ApoE - y sin placas de ateroma: C57B16). De izquierda a derecha, vistas transversal, coronal y sagital.
Figura 8:
Tabla de distribución - estudios de biodistribución
Figura 9:
Inyección del compuesto A4 en ratones.
Acumulación en hígado, riñones y vejiga.
Figura 10:
Referencia radioinactiva (UV) y [18F]-Darapladib (Radio HPLC).
Figura 11:
Estabilidades en tampón de [18F]-Darapladib.
Figura 12A:
Vista macroscópica ex vivo de la aorta de ratones ApoE KO después de la inyección de [18F]-FDG.
Placas, pero sin marcaje.
Figura 12B:
Vista macroscópica ex vivo de la aorta de ratones ApoE KO después de la inyección de [18F]-Darapladib. Placas y marcaje a lo largo de la aorta.
Figura 13A:
Vista macroscópica ex vivo de la aorta de ratones C57B16 (TS) después de la inyección de [18F]-FDG. Sin placas y sin marcaje.
Figura 13B:
Vista macroscópica ex vivo de la aorta de ratones C57B16 (TS) después de la inyección de [18F]-Darapladib. Sin placas y sin marcaje.
Figura 14A:
Inyección in vivo de [18F]W7-FGU (denominado en el presente documento compuesto A4) en ratones C57BL/6 (obtención de imágenes de PET).
Figura 14B:
Inyección in vivo de [18F]W7-FGU (denominado en el presente documento compuesto A4) en ratones ApoE KO (obtención de imágenes de PET).
Figura 15A:
Vista macroscópica ex vivo del corazón/aorta de ratones C57BL/6 después de la inyección de [18F]W7-FGU (denominado en el presente documento compuesto A4)
Figura 15B:
Vista macroscópica ex vivo del corazón/aorta de ratones ApoE KO después de la inyección de [18F]W7-FGU (denominado en el presente documento compuesto A4)
Figura 16A:
Vista macroscópica ex vivo de muestras de endarterectomía carotídea humana con [18F]FDG
Figura 16B:
Vista macroscópica ex vivo de muestras de endarterectomía carotídea humana con [18F]N1-FGU (denominado en el presente documento compuesto A4)
Figura 17A:
Inyección in vivo de 18F-0-FGU (denominado en el presente documento compuesto A12) en ratones ApoE KO (obtención de imágenes de PET de cuerpo entero).
Figura 17B:
Inyección in vivo de 18F-0-FGU (denominado en el presente documento compuesto A12) en ratones C57BL/6 (obtención de imágenes de PET de cuerpo entero).
Descripción detallada de la invención
Ejemplo 1
1. Síntesis química
1.1. Materiales y métodos generales
A menos que se indique otra cosa, todos los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación (Acros y Sigma-Aldrich). La piridina y DiPEA se destilaron antes de usar. Todos los disolventes se adquirieron de Carlo-Erba. Los disolventes usados para la síntesis se secaron en condiciones convencionales. Las reacciones se realizaron en atmósfera de argón en objetos de vidrio secados al aire cuando se necesitó. Los líquidos sensibles se transfirieron mediante una jeringa. Se realizaron cromatografías de capa fina usando placas de aluminio recubiertas de gel de sílice para TLC (Macherey-Nagel, SilG60/UV254).
Los espectros de las RMN 1H y 13C se registraron en un espectrómetro Bruker Advanced 3 a 25 °C (600 MHz para 1H y 150 MHz para 13C). Los desplazamientos químicos se indicaron en partes por millón (ppm) con respecto a trimetilsilano (TMS) y se calibraron usando picos de disolvente residual (CDCb o DMSO-d6). Las multiplicidades de la RMN 1H se indicaron como sigue: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint = quintuplete, m = multiplete, a = señal ancha.
Todos los análisis por HPLC se realizaron en un sistema Thermofisher UPLC Ultimate 3000 equipado con un espectrofotómetro UV-Vis con un detector de matriz de diodos; columna: Gemini C18 250 x 4,6 mm, 5 pm (Phenomenex), elución isocrática: NH4OAc 0,1 M (pH 6)/MeCN 50/50; caudal: 1 ml/min; temperatura ambiente. 1.2. Síntesis de agente de alquilación
(4-bromofenil)metanol (1)
Se disolvió bromobenzaldehído (1 equiv., 5,40 mmol) en THF/MeOH (7/3 v/v; 32/13 ml). La reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo, después se añadió borohidruro sódico (1.5 equiv., 8,10 mmol) con precaución en porciones. Después, la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió HCl 1 N para inactivar el hidruro sin reaccionar. La reacción se extrajo usando DCM 3 veces (3 x 10 ml), después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, seguido de secado y filtrado. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido incoloro (953 mg, 91 %).
RMN 1H (CDCla, 600 MHz) ó 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H); RMN 13C (CDCla, 150 MHz) ó 140,0, 131,8, 128,7, 121,6, 64,7.
(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (2)
El compuesto 1(1 equiv., 0,53 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml) seguido de la adición de acetato potásico (3 equiv., 1,59 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv., 0,59 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,2 equiv., 0,11 mmol). La mezcla se desoxigenó mediante tres ciclos sucesivos de burbujeo de argón/vaciado. La reacción se calentó después a 85 °C en atmósfera de argón durante 18 h. Se añadió agua (5 ml) y la solución de color negro resultante se extrajo 3 veces con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío. La pasta resultante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 70/30 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,3) en forma de un aceite incoloro (113 mg, 91 %).
RMN 1H (CDCla, 600 MHz) ó 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,35 (s, 12H); RMN 13C (CDCla, 150 MHz) ó 144,1, 135,2, 126,2, 83,9, 65,4, 25,0.
2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3)
El compuesto 2 (1 equiv., 5,72 mmol) se disolvió en THF (25 ml) seguido de la adición de trifenilfosfina (2 equiv., 11,4 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C con un baño de hielo, después se añadió cuidadosamente tetrabromometano (2 equiv., 11,4 mmol) en porciones. La reacción se agitó a ta durante 18 h. La solución se vertió en agua (30 ml) y se extrajo 3 veces (3 x 25 ml) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 99/1 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,2) en forma de un sólido incoloro (1,6 g, 94 %).
RMN 1H (CDCla, 600 MHz) ó 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 1,34 (s, 12H); RMN 13C (CDCla, 150 MHz) ó 140,8, 135,3, 128,4, 84,0, 33,4, 25,0.
1.3. Síntesis de los precursores de radiomarcado 6 y 9
Esquema 2. Síntesis del precursor de radiomarcado 9.
2-tioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-4H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ona (4)
Se agitó tiourea (1,5 equiv., 21,10 mmol) en ACN (40 ml). Después se añadió 2-ciclopentanona-carboxilato de metilo (1 equiv., 14,07 mmol) seguido de DBU (1,2 equiv., 16,88 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo (aproximadamente 82 °C) durante 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo y se añadió agua (30 ml). El pH se ajustó a 1 usando HCl concentrado y la suspensión se agitó durante 30 min (el pH se reajustó a 1 su fue necesario y se agitó otra vez durante otros 30 min). El sólido así obtenido se filtró y se lavó exhaustivamente con agua varias veces y se secó a 55 °C durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color beis (1,540 g, 65 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) ó 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,94 (quint, J = 7,5 Hz, 2H); RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz) ó 176,2, 160,2, 157,2, 116,1, 31,6, 27,2, 21,4; ESI-MS m/z para C7H8N2OS [MH]+ 169,5, [MNa]+ 191,4;
2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benciltio)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-4(5H)-ona (5)
El compuesto 4 (1 equiv., 0,48 mmol), carbonato potásico (1,5 equiv., 0,72 mmol) y yoduro potásico (0,1 equiv., 0,048 mmol) se agitaron en acetona (3 ml) a ta. Después se añadió el compuesto 3 (1,05 equiv., 0,50 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (54 °C) durante 1 h. Se vertió una porción más de carbonato potásico (0,2 equiv., 0,14 mmol) en el matraz y el reflujo se mantuvo durante 2 h. Después de enfriar con un baño de hielo a 0 °C, el pH se ajustó a 1 usando HCl concentrado. La reacción se agitó durante 30 min 1. Después, el sólido se filtró y se lavó 3 veces con agua (5 ml x 3) después se secó a 55 °C para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido incoloro (170 mg, 98 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) ó 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,93 (quint, J = 6,7 Hz, 2H), 1,26 (s, 12H); RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz) ó 168,1, 159,1, 140,7, 134,5, 128,6, 83,6, 40,0, 34,3, 33,5, 29,0, 26,7, 24,7, 20,5. La HRMS (TOF MS ES+) calculada para C20H26BN2O3S [MH]+ requiere 385,1757, encontrada 385,1761.
2-(4-oxo-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tio)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)acetato de tere-butilo (6)
El compuesto 5 (1 equiv., 3,72 mmol), DiPEA (1,2 equiv., 4,47 mmol) y bromoacetato de tere-butilo (1 equiv., 3,72 mmol) se disolvieron en DCM seco (21 ml) y se agitaron a 42 °C en atmósfera de argón durante 20 h.
La solución se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc 3 veces (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 EtOAc/Hex) para obtener el compuesto deseado (Rf = 0,3) en forma de un sólido incoloro (490 mg, 26 %). RMN 1H (600 MHz) ó: 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,28 (s, 12H); RMN 13C (600 MHz) ó: 165,9, 165,2, 160,3, 156,2, 140,2, 134,5, 128,6, 128,1, 119,7, 83,6, 82,9, 50,4, 35,2, 31,3, 27,9, 27,5, 24,6, 20,2. La HRMS
(TOF MS ES+) calculada para C27H35BN2O5S [MH]+ requiere 499,2438, encontrada 499,2426.
2-((4-fluorobencil)tio)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ona (2')
El compuesto 4 (1 equiv., 2,97 mmol), carbonato potásico (1,5 equiv., 4,46 mmol) y yoduro potásico (0,1 equiv., 0,297 mmol) se agitaron en acetona a ta. Después se añadió cloruro de 4-fluorobencilo (1,05 equiv., 3,12 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 54 °C) durante 1 h. Se vertió una porción más de carbonato potásico (0,2 equiv., 0,59 mmol) en el matraz y el reflujo se mantuvo durante 2 h. Después de enfriar con un baño de hielo a 0 °C, el pH se ajustó a 1 usando HCl concentrado. La reacción se agitó durante 30 min hasta que se completó la precipitación. Después se lavó el sólido tres veces con agua, después se secó a 55 °C durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido incoloro (758 mg, 92 %). RMN 1H (DMSO-d6, 600 m Hz ) 6: 12,5 (s a, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (quint, J = 7,5 Hz, 2H);RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz) 6: 168,2, 166,2, 161,3 (d, Jcf = 291 Hz), 159,3, 134,0 (m), 131,0 (d, Jcf = 9 Hz), 119,9, 115,2 (d, Jcf = 26 Hz), 34,3, 32,7, 26,7, 20,6.
2-(2-((4-fluorobencil)tio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)acetato de tere-butilo (X)
El compuesto 2' (1 equiv., 0,73 mmol), DiPEA (1,2 equiv., 0,87 mmol) y bromoacetato de tere-butilo (1 equiv., 0,73 mmol) se disolvieron en DCM seco (10 ml) y se agitaron a 42 °C en atmósfera de argón durante 20 h. La solución se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,2) en forma de un sólido incoloro (47 mg, 21 %). RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 6: 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,88 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H); RMN 13C (CDCla, 150 MHz) 6: 165,8, 165,2, 161,4 (d, Jcf = 291 Hz), 160,3, 156,2, 133,2 (d, Jcf = 3 Hz), 131,1 (d, Jcf = 11 Hz), 119,6, 115,2 (d, Jcf = 26 Hz), 82,8, 50,4, 34,3, 31,3, 27,9, 27,5, 20,1;
Ácido 2-(4-oxo-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tio)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)acético (7)
El compuesto 6 (1 equiv., 0,54 mmol) se disolvió en DCM (10 ml). Después se añadió TFA (40 equiv., 21,7 mmol) seguido de la adición lenta de triisopropilsilano (2,5 equiv., 1,35 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta en atmósfera de argón durante 20 h. La solución transparente se secó al vacío y el compuesto se trituró en éter dietílico (5 ml) y se secó para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (152 mg, 64 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 6: 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (s, 12H); RMN 13C (DMSO-d6) 6: 168,2, 165,2, 160,3, 156,3, 140,1, 134,5, 128,6, 128,1, 119,6, 83,7, 49,9, 35,3, 31,2, 27,9, 24,6, 20,1. La HRMS (TOF MS ES+) calculada para C22H28BN2O5S [Mh ]+ requiere 443,1812, encontrada 443,1815.
4'-(trifluorometil)bifenil-4-carbaldehído (18')
Bromobenzaldehído (1 equiv., 0,95 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (1,1 equiv., 1,05 mmol), acetato de paladio (II), TBAB (1 equiv., 0,95 mmol) y K2CO3 (2,5 equiv., 2,37 mmol) se disolvieron en una mezcla de agua/dioxano (1/1 v/v) que se desoxigenó tres veces más (vacío/ar). Después se añadió acetato de paladio (II) (0,05 equiv., 0,05 mmol) a la solución resultante y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C con agitación en atmósfera de argón durante 3 h has ta que la TLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua, seguido de la extracción con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron y se filtraron. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, la pasta resultante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 95/5 hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,35) en forma de un sólido incoloro (210 mg, 89 %).
RMN 1H (CDCla, 600 MHz) 610,09 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,74 (m, 4H);
RMN 13C (CDCla, 150 MHz) 6191,7, 145,6, 143,3, 135,9, 130,6 (m), 130,4, 128,0, 127,7, 126,0 (m), 125,9 (m);
N1,N1-dietil-N2-((4'-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)etano-1,2-diamina (8)
El compuesto 18' (1 equiv., 1,01 mmol) y N,N-dietiletilendiamina (1,05 equiv., 1,05 mmol) se disolvieron en DCM (5 ml) a ta en atmósfera de argón. La solución transparente resultante se agitó durante 1 h, seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (1,4 equiv., 1,40 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h, hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado. La inactivación con NaOH estuvo seguida de la extracción usando DCM (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron y se filtraron. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el aceite de color naranja resultante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 85/15 DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,25) en forma de un aceite de color amarillo (310 mg, 80 %).
RMN 1H (CDCls, 600 MHz) 67,68 (s, 4H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,57 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H);
RMN 13C (CDCls, 150 MHz) 6144,6, 140,3, 138,6, 129,4 (m), 129,0, 127,4, 127,3, 125,8 (m), 124,5 (m), 53,6, 52,5, 47,2, 46,3, 11,3;
ESI-MS m/z para C20H25F3N2 [MH]+ 351,4, [MNa]+ 373,8;
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(4-oxo-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tio)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)-N-((4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)acetamida (9)
El compuesto 8 (1 equiv., 0,11 mmol) y 7 (1 equiv., 0,11 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 ml), después se agitaron con DIPEA (2 equiv., 0,22 mmol) durante 10 min a ta. Después, la reacción se enfrió con un baño de hielo a 0 °C y se añadió COMU (1 equiv., 0,11 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después el baño se retiró y se dejó que la reacción alcanzar la ta y se continuó durante 12 h. El compuesto se extrajo usando EtOAc 3 veces (3 x 5 ml). Después se lavaron las capas orgánicas combinadas varias veces con NaHCO3 saturado hasta que la solución de lavado fue incolora. La solución orgánica resultante se secó, se filtró y se evaporó al vacío. La pasta resultante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,35) en forma de un sólido de color amarillo claro (60 mg, 70 %). RMN 1H (CDCl3) Proporción de la mezcla de rotámeros (0,85/0,15) 67,89-7,72 (m, 5H), 7,69-7,66 (m, 3H), 7,45-7,30 (m, 4H), 5,13 (s, 1,3H), 4,87 (m, 0,7H), 4,73 (s, 0,7H), 4,62 (s, 1,3H), 4,46 (m, 0,7H), 4,44-4,34 (m, 1,3H), 3,48-3,45 (m, 0,3H), 3,44-3,38 (m, 1,7H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 4H), 2,77-2,75 (m, 4H), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,26 (s, 4H), 1,23 (s, 8H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H); RMN 13C (CDCb) Proporción de la mezcla de rotámeros (0,85/0,15) 6 167,8, 167,8, 167,6, 167,5, 162,7, 162,5, 145,8, 145,7, 140,0, 139,4, 136,6, 136,3, 130,7, 130,6, 130,3, 130,2, 129,6, 129,3 (m), 129,0, 127,8 (m), 121,5 (m), 118,2, 115,5, 85,6, 71,8, 60,9, 52,4, 52,0, 50,3, 50,1, 48,9, 48,7, 37,4, 31,0, 30,0, 26,6, 22,1, 13,6. La HRMS (TOF MS ES+) calculada para C42H51BF3N4O4S [MH]+ requiere 775,3676, encontrada 775,3690.
Darapladib (10)
La amina 8 (1 equiv., 52 mg) y el ácido 12' (1 equiv., 50 mg) se disolvieron en DMF (1 ml), después se agitaron con DIPEA (2 equiv., 52 pl) durante 10 min a ta. Después, la reacción se enfrió con un baño de hielo a 0 °C y se añadió COMU (1 equiv., 64 mg). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después se retiró el baño y se dejó que la reacción alcanzara la ta y se continuó durante 5 h. El compuesto se extrajo usando EtOAc tres veces (5 ml x 3). Después las capas orgánicas combinadas se lavaron varias veces con NaHCO3 saturado hasta que la solución de lavado fue incolora. La solución orgánica resultante se secó, se filtró y se evaporó. Después se purificó el producto usando cromatografía en columna sobre gel de sílice DCM/MeOH (90/10) (Rf = 0,2) en forma de un sólido de color amarillo claro (65 mg, 65 %). RMN 1H (600 MHz, CDCla) Proporción de la mezcla de rotámeros (1/1) ó 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 4H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,69 (m, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,81 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,11 (quint, J = 7,4 Hz, 1H), 2,05 (quint, J = 7,4 Hz, 1H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
RMN 13C (CDCla, 150 MHz) Mezcla de rotámeros ó: 167,5, 166,5, 162,2 (d, Jcf = 240 Hz), 161,4, 161,3, 156,8, 156,5, 144,1, 143,6, 139,8, 139,3, 136,8, 135,4, 131,5 (d, Jcf = 3 Hz), 131,2 (d, Jcf = 9 Hz), 131,1 (d, Jcf = 3 Hz), 129,8 (m), 128,8, 128,0 (m), 127,7 (m), 127,4, 127,3, 127,2, 125,9 (m), 124,4 (m), 121,3, 121,2, 115,7 (d, Jcf = 23 Hz), 115,6 (d, Jcf = 23 Hz), 51,4, 50,4, 50,3, 50,1, 49,2, 47,8, 47,3, 46,1, 36,6, 36,5, 32,1, 32,0, 28,5, 28,4, 20,9, 20,8, 11,8;
1.4. Síntesis de los precursores de radiomarcado 11.
Esquema 3
2-(4-oxo-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tio)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)acetato de tere-butilo (11)
El compuesto 5 (1 equiv., 1,40 mmol), carbonato potásico (1,2 equiv., 1,68 mmol) y bromoacetato de tere-butilo (1,2 equiv., 1,68 mmol) se disolvieron en DMF seca (15 ml) y se agitaron a 75 °C en atmósfera de argón durante 18 h. La reacción se controló por TLC y después la mezcla se secó al vacío cuando se consideró completada. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,3) en forma de un aceite incoloro (654 mg, 94 %). RMN 1H (DMSO-d6, 6 0 0 MHz) 6 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,03 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,26 (s, 12H); RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz) 6 176,2, 167,6, 167,2, 164,0, 141,4, 134,6, 128,3, 115,1, 83,7, 81,5, 62,9, 59,8, 34,3, 33,5, 27,7, 25,7, 24,7, 21,5. La HRMS (TOF MS ES+) calculada para C26H36BN2O5S [MH]+ requiere 499,2438, encontrada 499,2438.
Ácido 2-((2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tio)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)acético (12)
El compuesto 11 (1 equiv., 1,31 mmol) se disolvió en DCM (5 ml). Después se añadió TFA (12 equiv., 15,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta en atmósfera de argón durante 18 h. La solución transparente se puso al vacío a sequedad y el compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 40/60 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,2) en forma de un sólido de color blanquecino (426 mg, 74 %). RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 6 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,03 (quint, J = 6,4 Hz, 2H), 1,26 (s, 12H); RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz) 6 176,2, 179,6, 167,6, 164,1, 141,6, 134,6, 134,5, 118,5, 115,1, 83,7, 62,4, 34,2, 33,5, 25,7, 24,7, 21,5. La HRMS (TOF MS ES+) calculada para C22H28BN2O5S [MH]+ requiere 443,1812, encontrada 443,1797.
N-(2-(dietilamino)etil)-2-((2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tio)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)-N-((4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)acetamida (13)
El compuesto 12 (1 equiv., 0,23 mmol) y 8 (1 equiv., 0,23 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml), después se agitaron con DIPEA (2 equiv., 0,46 mmol) durante 10 min a ta. Después, la reacción se enfrió con un baño de hielo a 0 °C y se añadió COMU (1 equiv., 0,23 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después se retiró el baño y se dejó que la reacción alcanzara la ta y se continuó durante 5 h. El compuesto se extrajo usando EtOAc 3 veces (3 x 5 ml). Después las capas orgánicas combinadas se lavaron varias veces con NaHCO3 saturado, hasta que la solución
de lavado fue incolora. La solución orgánica resultante se secó, se filtró y se evaporó al vacío. La pasta resultante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 AE/MeOH) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,3) en forma de un sólido de color blanquecino (115 mg, 65 %). RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) Proporción de mezcla de rotámeros (1/1) ó 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,11 (quint, J = 7,4 Hz, 1H), 2,06 (quint, J = 7,4 Hz, 1H), 1,33 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz) ó Proporción de mezcla de rotámeros (1/1) ó 176,3, 176,2, 168,8, 167,9, 164,7, 164,5, 144,3, 143,9, 141,0, 140,9, 139,4, 138,9, 137,5, 136,7, 135,1 (2C, 135,0, 129,8, 129,7, 129,6, 129,5, 128,7, 128,5, 128,4, 128,0, 127,7, 127,5, 127,4, 127,3, 125,9-125,8, 115,8, 115,7, 84,0, 83,9, 63,3, 62,9, 51,7, 51,3, 49,1, 47,6, 47,7, 47,4, 45,7, 44,9, 35,6, 34,3, 34,2, 26,4, 26,3, 25,0, 22,0, 21,9, 12,0; La HRMS (TOF MS ES+) calculada para C42H51BF3N4O4S [MH]+ requiere 775,3676, encontrada 775,3686.
1.5 Síntesis
2-(2-((4-fluorobencil)tio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)acetato de tere-butilo (3')
El compuesto 2' (1 equiv., 1,40 mmol), carbonato potásico (1,2 equiv., 1,68 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (1,2 equiv., 1,68 mmol) se disolvieron en DMF seca (2 ml) y se agitaron a 75 °C en atmósfera de argón durante 18 h. La reacción se controló por TLC y después la mezcla se secó al vacío cuando se consideró completada. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,3) en forma de un aceite incoloro (654 mg, 94 %).
RMN 1H (CDCla, 600 MHz) ó 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,06 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H);
RMN 13C (CDCla, 150 MHz) ó: 176,2, 167,6, 167,2, 164,0, 161,2 (d, Jcf = 243 Hz), 134,2 (m), 130,6 (d, Jcf = 9 Hz), 115,2 (d, Jcf = 21 Hz), 115,1, 81,5, 62,9, 33,5, 33,4, 27,7, 25,7, 21,5;
La HRMS (ESI) calculada para C26H35BN2O5S [MH]+ requiere 498,2360, encontrada
Reactivos y condiciones: (a) NMP, 60 °C; (b) NaSCN, TMSCI, 120 °C, 58 %; (c) Cloruro de 4-fluorobencilo, KOH, K2CO3, H2O/IPA, 40 °C, 60 %.
Ácido 2-(4-oxo-2-tioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1il)acético (11')
Se añadió 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (1 equiv., 17,5 mmol) a una suspensión en agitación sal sódica de glicina (1 equiv., 18,0 mmol) en NMP (18 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 60 °C en atmósfera de argón. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió tiocianato de sodio (1,4 equiv., 25 mmol). Después se añadió clorotrimetilsilano (3,5 equiv., 61,5 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a 90 °C y se añadió agua (35 ml). La suspensión resultante se enfrió lentamente a 4 °C durante una noche y el producto se recogió por filtración. El producto se lavó con agua (2 x 15 ml) y acetona (15 ml) después se secó a 50 °C para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,4 g, 58 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) ó 12,55 (s, 1H), 4,92 (s a, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,58 (m, 2H) 1,98 (m, 2H);
RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz) ó 177,0, 168,5, 158,4, 157,8, 117,0, 51,6, 32,7, 27,5, 20,5; ESI-MS m/z para C9H10N2O3S [MH]+, [MNa]+ 191,4;
Reactivos y condiciones: (a) sacarina, HMDS, DCM, reflujo; (b) éster metílico del ácido (trifluorometanosulfoniloxi)-acético, d Cm , reflujo; (c) NaOH al 10 % (p/v), IPA después HCl (5 M).
Ácido 2-2-(4-flurobenciltio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)acético (12')
El compuesto 11' (1 equiv., 1,62 mmol) se agitó en una mezcla de agua (3 ml) y alcohol isopropílico (820 pl). Se añadió una solución acuosa de KOH (50 % p/v, 1,9 equiv., 3,08 mmol) seguido de K2CO3 (0,15 equiv., 0,24 mmol) y la reacción se calentó a 40 °C con agitación constante. Después se añadió cloruro de 4-fluorobencilo (0,95 equiv., 1,52 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido fórmico
(0,5 equiv., 0,8 mmol) para cristalizar el producto. Después de 1 h, se añadió más ácido fórmico (1,7 equiv., 2,7 mmol) lentamente y la reacción se agitó durante al menos una hora hasta que se completó la cristalización. El producto se recogió a través de filtración y se lavó dos veces con una mezcla 4:1 (v:v) de agua y alcohol isopropílico (1 ml) seguido de alcohol isopropílico (1 ml). El producto se agitó en éter durante una noche para eliminar las impurezas resultantes y se filtró de nuevo. El producto se secó a 50 °C para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (300 mg, 60 %).
P.f. 183-185 °C
RMN 1H (CDCl3, 600 MHz) ó 12,54 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 5,6, 2H), 7,11 (t, J = 8,6, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,3, 2H), 2,59 (t, J = 7,3, 2H), 1,97 (c, J = 7,3, 2H); RMN 13C (CDCla, 150 MHz) ó: 168,3, 165,7, 161,6 (d, Jcf = 240 Hz), 156,7, 133,2 (d, Jcf = 3 Hz), 131,3 (d, Jcf = 7,5 Hz), 119,8, 115,3 (d, Jcf = 21 Hz), 50,1, 34,6, 31,4, 28,0, 20,2;
2-(2-((4-fluorobencil)tio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-3-il)-acetato de tere-butilo (13')
El compuesto 2' (1 equiv., 0,73 mmol), DiPEA (1,2 equiv., 0,87 mmol) y bromoacetato de tere-butilo (1 equiv., 0,73 mmol) se disolvieron en DCM seco (6 ml) y se agitaron a 42 °C en atmósfera de argón durante 20 h.
La solución se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 Hex/EtOAc) para obtener el compuesto deseado (Rf = 0,3) en forma de un sólido incoloro (76 mg, 27 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) ó: 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,02 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
RMN 13C (150 MHz, DMSO-d6) ó: 167,0, 165,8, 161,5 (d, Jcf = 291 Hz), 160,6, 159,0, 132,8 (d, Jcf = 3 Hz), 131,3 (d, Jcf = 11 Hz), 118,4, 115,2 (d, Jcf = 26 Hz), 82,3, 45,0, 34,7, 34,3, 27,5, 27,2, 20,8;
2-(2-((4-fluorobencil)tio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)acetato de metilo (14')
El compuesto 2' (1 equiv., 0,90 mmol) y sacarina (0,01 equiv., 0,009 mmol) se disolvieron en DCM (5 ml) y se agitaron a 42 °C. Se añadió HMDS (0,6 equiv., 0,54 mmol) lentamente y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h 30. Éster metílico del ácido (trifluorometanosulfoniloxi)-acético (1,5 equiv., 1,35 mmol) en 500 pl de DCM se añadió lentamente durante 10 min. La solución transparente resultante se agitó a 42 °C durante 10 h. Se añadieron 5 ml de HCl 1 N seguido de agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc (5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (10 ml), después salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó, se filtró y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La pasta resultante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 95/5, EtOAc/MeOH) para obtener el compuesto deseado en forma de un sólido incoloro (291 mg, 93 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) ó 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 (quint, J = 7,1 Hz, 2H);
RMN 13C (600 MHz, DMSO-d6) ó: 170,9, 167,4, 165,4, 164,4, 161,4 (d, Jcf = 207 Hz), 130,9 (d, Jcf = 8 Hz), 130,6 (d, Jcf = 3 Hz), 120,0, 115,6 (d, Jcf = 23 Hz), 65,0, 53,4, 36,0, 32,7, 26,9, 21,2;
-((2-((4-fluorobencil)tio)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-oxi)acetato de metilo (15')
El compuesto 2' (1 equiv., 0,18 mmol), carbonato potásico (1,2 equiv., 0,22 mmol) y 2-(tosiloxi)acetato de tere-butilo (1,2 equiv., 0,22 mmol) se disolvieron en DMF seca (14 ml) y se agitaron a 75 °C en atmósfera de argón durante 18 h. La reacción se controló por TLC y después la mezcla se secó al vacío cuando se consideró completada. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 90/10 Hex/EtOAc) para obtener el compuesto deseado (Rf = 0,3) en forma de un aceite incoloro (48 mg, 58 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 67,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,01 (quint, J = 7,1 Hz, 2H);
RMN 13C (150 MHz, DMSO-d6) 6: 176,9, 169,1, 168,2, 164,4, 161,2 (d, Jcf = 194 Hz), 134,3 (d, Jcf = 5 Hz), 131,0 (d, Jcf = 9 Hz), 115,6 (d, Jcf = 21 Hz), 115,5, 62,9, 52,4, 33,9, 33,8, 26,2, 21,9;
Reaetivos y eondieiones: (a) Pd(OAe)2, TBAB, K2CO3, dioxano/agua, 70 °C, 89 %; (b) Pd(OAe)2, TBAB, Na2CÜ3, agua, 150 °C, 98 % (12), 93 % (13); (e) NaBH(OAe)3, N,N-dietiletilendiamina, DCM, 0 °C después TA, 80 %; (d) SOCI2, DMF (eat.), DCM, 0 °C después TA, 91 %; (e) K2CO3, DMF, 70 °C, 94 %.
(4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metanol (20')
El compuesto 1 (1 equiv., 5,35 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (1 equiv., 5,35 mmol), TBAB (1 equiv., 5,35 mmol), Na2CO3 (3 equiv., 16,05 mmol) se disolvieron en 11 ml de agua. Después se añadió acetato de paladio (0,4 % equiv., 0,021 mmol) y la reacción se agitó en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 150 °C. Después de 20 min, el tubo se enfría lentamente hasta ta y se abre con precaución. La mezcla bifásica se vierte sobre 10 ml de EtOAc y se extrae (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se filtraron. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el aceite de color negro resultante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 80/20 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (Rf = 0,2) en forma de un sólido incoloro (1,29 g, 96 %).
RMN 1H (CDCla, 600 MHz) 67,69 (s, 4H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H);
RMN 13C (CDCla, 150 MHz) 6: 144,5, 141,1, 139,3, 129,1, 127,7, 127,6, 127,5, 125,9, 124,4, 65,1; ESI-MS m/z para C14H11F3O [MH]+, [MNa]+;
-(clorometil)-4'-(trifluorometil)-1,1,-bifenilo (21')
El compuesto 20' (1 equiv., 9,51 mmol) se disolvió en 20 ml de CHCI3. Después se añadió SOCI2 (2 equiv., 19,0 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se diluyó con agua (30 ml) y EtOAc (40 ml). Después, la mezcla se extrajo tres veces (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 saturado, se secaron y se filtraron. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el aceite restante se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 98/2 Hex/EtOAc) para obtener el compuesto deseado (Rf = 0,2) en forma de un sólido de color blanquecino (2,35 g, 91 %)
RMN 1H (CDCl3, 600 MHz) ó 7,69 (s, 4H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H); RMN 13C (CDCl3, 150 MHz) ó: 144,2, 140,0, 137,6, 129,8, 129,4, 127,8, 127,6, 125,9, 120,3, 45,9;
ESI-MS m/z para C14H11F3O [M H]+, [M Na]+;
2. Radioquímica
2.1. Materiales y métodos generales
Todos los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación (Acros y Sigma-Aldrich).
Producción de radioisótopos. El flúor-18 sin vehículo añadido (semivida: 109,8 min) se produjo mediante la reacción nuclear [18O(p,n)18F] por la irradiación de un blanco de 1,5 ml de [18O]agua (IBA CisBio) con un haz de protones de 16,5 MeV en un ciclotrón General Electrics PET trace 80 Ciclotron (Ge Healthcare, Suecia, Uppsala). La solución acuosa radiactiva se transfirió a una celda caliente blindada apropiada (COMECER) usando helio a una presión de 200 kPa (2 bar). Los tiempos habituales de irradiación fueron de 60 min con una corriente del haz de 40 pA, lo que produjo una cantidad de [18F]-fluoruro de aproximadamente 70 GBq al final del bombardeo.
Síntesis automatizada. Todas las operaciones de carga se llevaron a cabo en atmósfera ambiente. Se usó un módulo de control remoto GE TracerLab FX FN para los experimentos de radiomarcado automatizados. Se usó helio como gas de presurización durante las transferencias de muestra. Todos los cartuchos SEP-Paks se adquirieron a Waters Corporation. Antes de su uso, los QMA-light Sep-Paks se aclararon con 10 ml de etanol, seguido de 10 ml de una solución de 90 mg/ ml de trifluorometanosulfonato de potasio y 10 ml de agua estéril antes de su uso. Los Alumina N Sep-Paks se preacondicionaron con 10 ml de agua estéril y los C18 Sep-paks lights con etanol (2 ml) y agua estéril (10 ml). Las separaciones por HPLC preparativa se realizaron todas en el módulo GE Tracerlab FX FN con una columna Gemini C185 pm 250 x 10 mm (Phenomenex), elución isocrática: NH4OAc 0,1 M (pH 6)/MeCN 50/50 (v/v); caudal: 4,7 ml/min; temperatura ambiente; detección UV A = 254 nm. El análisis por HPLC se realizó en un sistema Thermofisher UPLC Ultimate 3000 equipado con un espectrómetro UV y un detector de radioactividad Berthold LB509, columna: Gemini C18 250 x 4,6 mm, 5 pm (Phenomenex), elución isocrática: NH4OAc 0,1 M (pH 6)/MeCN 50/50; caudal: 1 ml/min; temperatura ambiente, detección UV A = 254 nm.
El bolo de 1,5 ml de [18O]agua que contiene 70 GBq de [18F] fluoruro se liberó en el módulo de síntesis y se atrapó en un cartucho QMA-light Sep-Pak para eliminar el exceso de [18O]agua y otras impurezas. La actividad se liberó del cartucho en el recipiente de reacción mediante la solución acuosa de KOTf/K2CO3. 1 ml de acetonitrilo de V2 se vertió en el recipiente de reacción y la solución resultante se secó por destilación azeotrópica para proporcionar K18F. Esta etapa se logró calentando el recipiente de reacción a 120 °C al vacío durante 6 min. En total, alrededor del 70 % de la actividad se mantuvo después de esta primera etapa.
2.3. Síntesis automatizada de 18Fl-Darapladib
Durante esta segunda etapa del programa automatizado, la mezcla reactiva contenida en el vial 3 [precursor 9 (4 mg,
5 |jmol, 0,005 M), Cu(OTf)2 (9 mg, 25 jmol, 0,02 M), piridina (52 jl, 644 jmol, 0,62 M) en una solución de NMP y n-BuOH] se vertió en el recipiente de reacción con el K18F seco aplicando presión de helio. Antes de comenzar el radiomarcado del precursor 9 , el vial 2 se abrió para meter algo de aire en el recipiente de reacción. Tras de cerrar la válvula del vial 2, la mezcla se agitó después durante 20 min a 120 °C. El recipiente de reacción se enfrió a 50 °C con aire comprimido enfriando antes de añadir 1,5 ml del eluyente de HPLC de V4. La solución se aspiró dentro del vial de HPLC. El recipiente de reacción se limpió finalmente mediante la adición de otra porción de 1,5 ml de eluyente de HPLC e inmediatamente se transfirió dentro del vial de HPLC. Todo el volumen contenido en el vial de HPLC se envió dentro de la HPLC preparativa. El [18F]-Darapladib se recogió en el matraz de dilución. Al final de la recolección, la etapa de formulación comenzó pasando a través de un cartucho Sep-Pak Plus C18 (Waters). Las actividades finales se midieron dentro de una caja de guantes blindada con calibrador de dosis SCINTIDOSE (Lemer Pax, Carquefou, Francia).
2.4. Control de calidad de [18F]-Darapladib (véase la figura 10)
Se realizaron controles de calidad antes de la administración de los trazadores. Era de esperar que los lotes fueran transparentes, incolores y libres de partículas. Los pH se midieron usando tiras de papel de pH. Se esperaba que los valores de pH variaran entre 4,5 y 8,5 debido a las especificaciones de inyección de los ratones. Las purezas radioquímicas (RCP) y las actividades específicas (SA) se midieron con el sistema de HPLC analítica.
Resultados
Las purezas radioquímicas fueron 94,5 ± 0,7 % (n = 9). Las actividades específicas inyectadas fueron 10,1 ± 2,3 GBq/pmol.
3.
Estudios
in vitro
e
in vivo
3.1. Materiales y métodos generales
T odos los reactivos y disolventes se compraron a proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional (Acros y Sigma-Aldrich).
Estudios in vitro. Las estabilidades en tampón PBS se analizaron mediante HPLC analítica [sistema Thermofisher UPLC Ultimate 3000 equipado con un espectrofotómetro UV-Vis con detector de matriz de diodos; columna: Gemini C18 250 x 4,6 mm, 5 jm (Phenomenex), elución isocrática: NH4OAc 0,1 M (pH 6)/MeCN 50/50; caudal: 1 ml/min; temperatura ambiente].
Estudios in vivo. Se adquirieron ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE (-/-) o ApoE KO) y ratones C57B16 de Charles River Laboratories (Saint-Germain-sur-L'Arbresles). Todos los animales se mantuvieron a una temperatura constante (24 ± 1 °C) y una higrometría de entre el 55 y el 65 % con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas, y se les permitió el libre acceso al alimento y el agua. Los ratones se manipularon y cuidaron en conformidad con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (Consejo Nacional de Investigación, 1996), la Directiva del Consejo Europeo 2010/63/EU, aprobado por el Comité de Ética n.° 114 para la Experimentación Animal de referencia APAFIS n.° 6271-201605021622180v2, bajo la supervisión de los investigadores autorizados.
Estudios de obtención de imágenes de PET. Los animales se exploraron en un escáner multimodal para animales pequeños (Triumph II, PET/SPECT/CT, Trifoil Imaging, Chatsworth, CA, EE. UU.) con anestesia (isoflurano, al 3 %, de inducción y al 1,5 % de mantenimiento en aire). Con anterioridad, los ratones se anestesiaron con isoflurano (3 %) y se les inyectaron los radiomarcadores en la vena lateral caudal utilizando un catéter de calibre 30. Las dosis de [18F]FDG fueron suministradas por GIP CYROI (Santa Clotilde, Reunión). Los estudios de biodistribución se realizaron en un contador Gamma Wizard 2470 (Perkin Elmer, Groninga, Países Bajos).
3.2. Estabilidades en tampón de [18F]-darapladib (véase la Figura 11)
Las estabilidades de los péptidos marcados en solución salina tamponada con fosfato (PBS) 1X pH 7,0 se realizaron en distintos puntos de tiempo (0, 30 min y 1 h 30 min) después de la síntesis a una temperatura de 37 °C.
3.3. Estudios in vivo
3.3.1. Estudios de modelos de ateroesclerosis.
Modelos de ateroesclerosis. Se eligieron como modelos para estudios de ateroesclerosis ratones deficientes en Apolipoproteína E (ApoE (-/-) o ApoE KO (forma siglada de knock-out, genosuprimido). Para el estudio, los ratones se criaron en el animalario hasta la edad de 18-20 meses. Se utilizaron 5 ratones ApoE KO para cada radiomarcador. Para comparar con ratones normales, se utilizaron 5 ratones C57B16 para cada radiomarcador.
Obtención de imágenes de PET. Las dosis inyectadas de los radiomarcadores [18F]FDG o [18F]Darapladib fueron de
15 ± 5 MBq. Las distribuciones de la obtención de imágenes de PET de los ratones se evaluaron a intervalos de tiempo de 0 a 1 h posinyección con cuatro imágenes de 15 minutos cada una.
Biodistribuciones. Al final de las adquisiciones de imágenes de PET, los animales se sacrificaron por punción cardíaca. Se aisló el corazón y la aorta, se aclaró la sangre y se colocaron debajo del aparato multimodal. Se realizó una adquisición de PET de 15 minutos específicamente en estos tejidos para medir la actividad asociada a las placas de ateroesclerosis. Al final de esta adquisición, todos los órganos se recogieron y se colocaron en tubos de vidrio para las mediciones del contador y.
3.3.2. Estudios de modelos tumorales.
Cultivo celular
La línea de células tumorales B16 se adquirió de Sigma (Saint-Quentin-Fallavier, Francia). Esta línea celular se cultivó en RPMI1640 complementado con suero fetal de ternera al 10 %, glutamina 2 mM, estreptomicina 100 unidades/ml, penicilina 100 unidades/ml y fungizona 1,25 pg/ml. Las células se mantuvieron en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 % a 37 °C. La viabilidad celular era superior al 90 %, según se determinó mediante tinción con azul tripano. Inmediatamente antes de la implantación en ratones, las células se centrifugaron y se ajustaron a una concentración de 25X106 células por ml en PBS 1X para la inyección subcutánea.
Modelos tumorales. Se utilizaron ratones C57Bl6 de seis a ocho semanas de edad para la implantación de células B16. Se inyectó por vía subcutánea una suspensión de células tumorales B16 que contenía 1 x 106 células en un volumen de 0,2 ml en el flanco derecho, utilizando una aguja de calibre 27. Los experimentos se realizaron cuando los tumores tenían 150-250 mm3 (la medición del volumen tumoral se realizó con un compás calibrador digital).
Obtención de imágenes de PET. Las dosis inyectadas de los radiomarcadores [18F]FDG o [18 Fjüarapladib fueron de 15 ± 5 MBq. Las distribuciones de la obtención de imágenes de PET de los ratones se evaluaron a intervalos de tiempo de 0 a 1 h posinyección con cuatro imágenes de 15 minutos cada una.
Ejemplo 2
La síntesis de darapladib se describe en el ejemplo 1.
La misma metodología se aplicó a la síntesis de los precursores de radiofluoración. Los grupos de darapladib 3 y 4 se sintetizaron como se ha descrito anteriormente (Esquema 4).
Esquema 5. Cuatro restos de Darapladib implicados en el reconocimiento de Lp-PLA
2
.
Para producir el precursor de radiomarcado, los presentes inventores han trabajado en el agente de alquilación de azufre que proporcionaría el marcado con 18F mediante un resto de arilboronato (véase el esquema 1 del ejemplo 1). El 4-bromobenzaldehído se redujo al alcohol correspondiente con un rendimiento del 91 %. En un acoplamiento catalizado por paladio, el resto boronato se insertó en un 91% seguido de bromación mediante CBr4 (94 %). Como se muestra en el esquema 2 del ejemplo 1, los precursores de radiomarcado 9 se han sintetizado dado que los presentes inventores mostraron con anterioridad que la molécula de flúor correspondiente (Darapladib) era capaz de reducir de manera drástica la actividad de Lp-PLA2 (CI50 = 0,1 nM).
El compuesto 4 se sintetizó como se ha descrito anteriormente y participa en una sustitución con el agente de alquilación 3 para proporcionar el derivado de tiouracilo 5 con un rendimiento del 98 %. La alquilación con terc-butilbromoacetato, proporcionó el precursor deseado 6 (26 %) que se hidrolizó en TFA para proporcionar el ácido 7.
El acoplamiento peptídico de 8 y 7 permitió obtener el precursor de radiomarcado Darapladib-arilboronato 9 con un rendimiento del 65 %.
Para producir los inhibidores radiomarcados, se usó el 30 % de n-BuOH como codisolvente en NMP (Esquema 6).
Esquema 6. Radiomarcado de 18F-Darapladib.
Como se muestra en la tabla 2, es posible obtener 18F-Darapladib y con rendimientos mucho mejores que los descritos en la técnica anterior (Sanford et al. and Zichler et al. - Johannes Zischler, Niklas Kolks, Daniel Modemann, Bernd Neumaier, Boris D. Zlatopolskiy. Alcohol-enhanced Cu-mediated radiofluorination, Chemistry - A European Journal, volumen 23, edición 14, 8 de marzo de 2017, páginas 3251-3256)
Tabla 2. Radiofluoración mediada por cobre mejorada de 9.
Entrada Disolventes Actividad
(MBq)[al RCY[bl
1 DMF 257 < 1 %
2 n m p 379 1 %
3 NMP/n-BuOH 2310 6 %
4 NMP/n-BuOH 1979 5 %
[al Antes del proceso de formulación [bl Actividad corregida
La elución de 18F del cartucho QMA se realizó usando una solución acuosa de KOTf/K2CO3 (5 mg/50 pg). El flúor eluido se secó azeotrópicamente dos veces (60 °C, después 120 °C), dado que el etiquetado mediado por cobre es altamente sensible al agua (como se describe en Sanford et al). Las reacciones se llevaron a cabo a 110 °C a presión durante 20 min. Dado que se necesita oxidar el complejo de cobre, se inyectó aire 4 veces durante el transcurso de la reacción. La mezcla de reacción se cargó en la HPLc para purificarse, después formularse en agua (contenido del 5 % de EtOH). Como se ha indicado anteriormente, la radiofluoración en DMF proporcionó el radiomarcador deseado con un rendimiento muy bajo (entrada 1) y la NMP no mostró ninguna mejora significativa (entrada 2), ambos métodos conducen a recuperaciones del 1% o menos. Trabajar en una mezcla de NMP/n-BuOH (660 pl/330 pl) permitió aumentar de manera significativa la radiofluoración de 18F-Darapladib hasta el 6 %. Las actividades recuperadas fueron suficientes para realizar los estudios PET.
Se inyectó Darapladib radiomarcado en la vena caudal en dos modelos de ratones. Como comparación, también se inyectó 18FDG como referencia en inflamación para la obtención de imágenes de PET. Los presentes inventores trabajaron en primer lugar en un modelo inflamatorio inducido por tumores para probar la especificidad de 18F-Darapladib. Se indujeron tumores de melanoma B16 en ratones C57B16 que se inyectaron por vía intravenosa a través de la cola. Como se muestra en Figura 1, la 18FDG se acumuló marcadamente en el tumor mientras que 18F-Darapladib no mostró ninguna señal detectable.
Los presentes inventores trabajaron en un modelo de ratones de ateroesclerosis (ratones genosuprimidos para ApoE) para comparar las capacidades de 18FDG y 18F-Darapladib para atacar las placas de ateroma y las estrías grasas. En cuanto al modelo inflamatorio, los ratones se inyectaron a través de la cola y se obtienen imágenes durante una hora. Sin embargo, como se muestra en la Figura 2, la obtención de imágenes de cuerpo entero no permite observar ninguna acumulación en la aorta en comparación con el control (Figura 3).
Sin embargo, se estudió el metabolismo in vivo del darapladib y se observó su acumulación en corazón, hígado, páncreas, bazo, riñones, vejiga e intestinos. La acumulación en el hígado era de esperar ya que es la vía del metabolismo de las lipoproteínas donde migran las LDL y las HDL. Los demás órganos radiomarcados se deben a la cobertura y eliminación del Darapladib. En comparación, 18FDG acumuló en el cerebro, y el corazón, ya que son los principales órganos consumidores de glucosa. Los riñones y la vejiga también estaban marcados y siguen procesos de eliminación de glucosa. Tampoco se observaron diferencias en los ratones KO ApoE y C57B16.
Para dirigirse a los vasos sanguíneos con mayor precisión, se tomaron muestras tanto de la aorta como del corazón y se realizó una adquisición de PET de 15 min (Figuras 4, 5, 7A y 7B).
Como se muestra en las Figuras 7A y 7B, no se observó acumulación para ambos modelos (control y ApoE KO) utilizando 18FDG ya sea en la aorta o en el cayado. Como se representa en las Figuras 4 y 5, puede observarse que el cayado aórtico está altamente radiomarcado con 18F-Darapladib en comparación con los ratones de control. Además, puede observarse una acumulación dentro de la propia aorta. Se tomaron muestras de órganos para realizar estudios de biodistribución que se muestran en la Figura 8.
Para corroborar la acumulación en placas de ateroma y estrías grasas en las aortas de ratones KO ApoE, los inventores disecaron las aortas ex vivo. Como se representa en la Figura 12B, las aortas en ratones KO ApoE mostraron una fuerte presencia de placas de ateroma que se correlaciona con la acumulación de 18F-Darapladib.
Ejemplo 3 (Síntesis de precursor de Darapladib)
Sección experimental:
Para sintetizar un precursor de Darapladib, es importante encontrar una estrategia adecuada marcar arenos con 18F. Además del [18F]F2 gaseoso que proporciona radiomarcadores de baja actividad específica (SA), la producción de una solución acuosa de flúor-18 puede facilitar la adquisición de compuestos de SA elevado.
Las reacciones de SNar son la vía principal para la formación de compuestos aromáticos marcados con 18F. Existen dos estrategias principales disponibles para llevar a cabo la radiofluoración de arenos que no necesitan fuentes de 18F electrófilas o grupos fuertes aceptores de electrones. La primera implica la radiofluoración de electrófilos fuertes en el medio de iluros de yodinio o sales de diarilyodonio. Sin embargo, con compuestos de electrones neutros esas reacciones requieren temperaturas elevadas y ofrecen rendimientos radioquímicos (RCY) bajos. Para abordar esas limitaciones, se ha iniciado una segunda estrategia por parte de Gouverneur et al9. Esta ruta se dirigía a la fluoración con [18F] nucleófila directa de una amplio espectro de ésteres de aril boronato con [18F]KF/K2.2.2 mediada por el complejo de cobre [Cu(OTf)2(Py)4] disponible en el mercado. Sanford et al. propuso poco después una nueva alternativa que forma directamente in situ el complejo de cobre10. Este método permite un rendimiento más constante y la radiofluoración de derivados tanto de boronatos como de ácidos borónicos.
En el presente documento se informa de la síntesis de Darapladib radiomarcado con 18F mediante radiofluoración mediada por Cu mejorada con alcohol, dirigido a placas de ateroma vulnerables (Esquema 7). En el presente documento se muestran los datos in vitro e in vivo de [18F]-Darapladib.
Esquema 7. Radiofluoración mediada por cobre de los arilboronatos
Procedimientos experimentales
Material y métodos. Darapladib y su precursor de radiomarcaje se sintetizaron mejorando los procedimientos adaptados de la bibliografía. Para realizar obtención de imágenes de PET, se utilizó un modelo de ratón genosuprimido para ApoE de 10 meses que contenía placas ateromatosas. Se inyectaron 18F-Darapladib y [18F]-desoxiglucosa (utilizada como control positivo para la detección de células metabólicamente activas) en ratones ApoE KO y C57B1/6 de control. Se obtuvieron imágenes de los animales durante una hora y luego se sacrificaron. Se tomaron muestras de la aorta y el corazón y se obtuvieron imágenes ex vivo durante 15 min. También se tomaron muestras de órganos para realizar estudios de biodistribución. Además, se llevó a cabo obtención de imágenes en muestras de endarterectomía carotídea humana ex vivo mediante incubación con ambos radiomarcadores por separado.
Resultados y discusión. El 19F-Darapladib de referencia radioinactiva se obtuvo con un rendimiento global del 34 % en 6 etapas, mientras que su precursor arilboronato-Darapladib se sintetizó con un rendimiento del 4 % en 10 etapas. El radiomarcaje con [18F[-Darapladib se automatizó con un rendimiento radioquímico corregido del 6 % y una pureza radioquímica superior al 99 %. La obtención de imágenes del ratón de cuerpo completo no permitió mostrar la acumulación intravascular. Sin embargo, Darapladib se acumuló en hígado, páncreas, bazo, riñones, vejiga e intestinos. Más importante aún, la obtención de imágenes de aorta y corazón ex vivo en ratones ApoE KO permitieron
a los inventores ver acumulación en el cayado aórtico y en las placas aórticas. Los ratones de TS no mostraron ningún mareaje. La [18F]-FDG, tanto en los ratones de control como en los ApoE KO, no se acumuló dentro de la aorta. La incubación de carótidas humanas ex vivo mostró una fuerte acumulación en el núcleo lipídico de las placas.
Se sintetizó un precursor de radiomarcaje que permitió obtener [18F]-Darapladib. Los estudios de obtención de imágenes mostraron resultados prometedores en un modelo de ateroesclerosis murino, pero también ex vivo en muestras de carótida humana.
Ejemplo 4 (Síntesis general de Darapladib y análogos):
Esquema 8. Síntesis general de Darapladib y análogos
Se puede obtener el compuesto (a) mediante procedimientos informados (Cardwell, K. S.; Crawford, C. F.; Davies, S. H.; Wade, C. E. Novel processes. Patente w O 146.494, 2011; Bioorg Med Chem Lett. 15 de febrero de 2018; 28 (4): 787-792. doi:10.1016/j.bmcl.2017.12.052). El grupo R del compuesto (b) puede representar un derivado precursor tal como los ésteres de boro o los iluros de yodonio descritos en el esquema 10 a continuación. Para las referencias en frío, R representa un átomo de 19-flúor. X es representativo de un halógeno o un grupo saliente tal como CF3 , I, Br, Cl, OTs, OTf u Oms. El compuesto (b) se sintetiza como se ha descrito anteriormente (Rotstein B. et al. Nat Commun.
9 de julio de 2014; 5: 4365. doi:10.1038/ncomms5365; Chem Commun (Camb). 28 de junio de 2016; 52 (54): 8361-4. doi:10.1039/c6cc03295h). La alquilación del compuesto (a) para formar el compuesto (c) se realiza en acetona. La alquilación regioselectiva de (c) se puede realizar en DMF para obtener el compuesto (f). La alquilación N1 o N3 del compuesto (c) para obtener los compuestos (e) y (f) se realiza en DCM. El agente de alquilación usado para obtener los compuestos (d), (e) o (f) es tBu-4-bromoacetato en presencia de una base impedida tal como DiPEA. Dichos compuestos se pueden obtener mediante reacción La eliminación de los ésteres de tere-butilo se realiza en DCM con un exceso de un ácido tal como TFA para obtener los compuestos (g), (h) e (i). Como alternativa, el compuesto (i) se puede obtener a partir del compuesto (m) en una mezcla de disolventes próticos polares tales como H2O/IPA con una
base inorgánica tal como K2CO3. Si se desean más compuestos reactivos derivados de (g), (h) e (i), se pueden hacer reaccionar con TSTU en presencia de una base tal como DiPEA para producir grupos prostéticos de N-succinimidilo. Los compuestos finales (j ), (k) y (1) se pueden obtener a partir de un acoplamiento peptídico en DMF usando agente de acoplamiento de uronio tales como COMU. La amina secundaria usada se puede obtener con diversos R2 o R3 de alquilación a partir de procedimientos publicados (Bioorg Med Chem Lett. 15 de febrero de 2018; 28 (4): 787-792. doi:10.1016/j.bmcl.2017.12.052; Bioorg Med Chem Lett. 1 de febrero de 2013; 23 (3): 839-43. doi:10.1016/j.bmcl.2012.11.061). El esquema 9 muestra la síntesis de aminas de fórmula R2-NH-R3. R2 y R3 se describen en el listado a continuación. Como alternativa, la amina usada puede ser 4-metilbencenosulfonato de 4-aminobutilo obtenido del amino-alcohol correspondiente en presencia de TsCl.
Un grupo N-succinimidilo tiene la fórmula siguiente:
En el esquema 8, R2 y R3 pueden representar una de los grupo siguientes:
Listado de R
2
y R
3
.
R2 y R3 opcionalmente pueden formar un ciclo (véanse los compuestos A48 y A49 en la tabla 1). Un acoplamiento peptídico a partir de la piperazina correspondiente posibilita la obtención de los compuestos A48 y A49.
El compuesto (1) disponible en el mercado y el aldehido (2) correspondiente (el cual se puede modificar por procedimientos publicados a partir de haluros o alcoholes correspondientes) se hacen reaccionar en una aminación reductora en d Cm en presencia de un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 para producir los compuestos (3). El amino-alcohol correspondiente obtenido se hace reaccionar con TsCl en DCM para producir los precursores de radiomarcado (4) correspondientes.
Esquema 10.
El compuesto (a) disponible en el mercado se puede hacer reaccionar en DMSO en un acoplamiento catalizado con Pd para formar el éster borónico (b) o en THF a través de organolitio para obtener los ácidos borónicos correspondientes. Como alternativa, el compuesto (a) se puede tratar con AcOH para formar los diacetoxiyodoarenos (c) correspondientes que se pueden convertir fácilmente en las sales de yodonio (e) correspondientes en AcOH en presencia de un catalizador tal como ácido sulfúrico. El compuesto (c) también se puede convertir en el iluro de arilo (d) correspondiente en EtOH en presencia de Na2CO3.
Ejemplo 5 (estudios in vivo y ex vivo estudios - [18F]Wí-FGU, denominado en el presente documento compuesto A4)
[18F]N7-FGU, denominado en el presente documento compuesto A4, se ha sintetizado de acuerdo con el método de síntesis general descrito en las páginas 51-52.
Como se muestra en las figuras 14a y 14b, la biodistribución en cuerpo entero de [18F]N7-FGU después de 15 minutos de inyección intravenosa de 20 MBq de [18F]N7-FGU es similar a la de [18F]darapladib, es decir, muestra una acumulación en el hígado y el intestino. No se pudo observar ninguna diferencia importante entre los ratones C57BL/6 no ateroescleróticos y los ratones ApoE KO ateroescleróticos.
Como se muestra en las figuras 15a y 15b, la obtención de imágenes ex vivo del bloqueo del corazón/aorta muestran una acumulación de [18F]N1-FGU en el corazón y específicamente en las lesiones ateromatosas presentes en los ratones ApoE KO en comparación con los ratones C57BL/6. Las correspondientes imágenes macroscópicas sobre fondo negro de cera de las correspondientes aortas tras la disección y exposición de la cara endotelial revelan las placas ateromatosas blancas en los ratones ApoE KO (véase la figura 15b).
Como se muestra en las figuras 16a y 16b, la incubación ex vivo incubación de muestras de endarterectomía carotídea humana con [18F]FDG y [18F]N1-FGU condujo a fuertes señales positivas en las muestras carotídeas de distintos segmentos (que contenían hemorragia intraplaca o en zonas adyacentes no complicadas) con [18F]N1-FGU en comparación con la [18F]FDG. La actividad utilizada fue de 30 MBq para cada radiomarcador. Las Figuras 16a y 16b también muestran muestras del mismo paciente disecadas simétricamente para incubaciones distintas con [18F]FDG y [18F]N1-FGU.
Ejemplo 6 (estudios ex vivo , denominados en el presente documento como compuesto A12)
18F-0-FGU, denominado en el presente documento compuesto A12, se ha sintetizado de acuerdo con el método de síntesis general descrito en las páginas 51-52.
Como se muestra en las figuras 17a y 17b, la obtención de imágenes ex vivo del bloqueo del corazón/aorta muestran una acumulación inespecífica de 18F-0-FGU en el corazón y a lo largo de la aorta de ratones C57BL/6 no (16 MBq) y de ApoE KO (22 MBq). La obtención de imágenes de cuerpo entero muestra una distribución similar en ratones C57BL/6 y ApoE KO, con una importante acumulación en la vejiga, el intestino y los riñones.
REFERENCIAS
(1) Koeppe RA. et al. Alzheimers Dement. 2010, 6(3), 221-229.
(2) Knuuti J. et al. Circulation. 2010, 122, 603-613.
(3 ) Le Bars D. Journal of Fluorine Chemistry. 2006, 127, 1488-1493.
(4) Barrio JR. et al. Nucl. Med. Biol. 1996, 3, 189-199.
(5) Pike VW. et al. Eur. J. Org. Chem. 2008, 2008(17), 2853-2873.
(6) Pike VW. et al. Chem Comm. 2013, 49(21), 2151-2153.
(7) Rotstein BH. et al. Nat. Commun. 2014, 5, 4365-4371.
(8) Pike VW. et al. Chem Comm. 2013, 49(21), 2151-2153.
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(10) Sanford MS. et al. Org. Lett. 2015, 17(23), 5780-5783.
(11) William A. et al. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014, 10(3), 139-145.
(1 2 ) Cai A.et al. Disease Markers, 2013, 34, 323-331.
(13) Blackie J.A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1067-1070
(14) Stability Investigators. N. Engl. J. Med. 2014, 370(18), 1702-1711.
Claims (14)
1. Compuesto de la fórmula general (I) a continuación:
en donde
R1 es =O u -O-R1,
R1, es -(CH2)q-C(=O)-R7 o -(CH2)q-C(=O)-O-R8
en donde R8 representa el grupo siguiente:
y en donde R7 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo metilo o isopropilo; o -N(-R14)(-R15) en donde
R14 es -H; -(CH2)p-X3; (CH2)p-CECH; -(CH2)p-dietil-metil-amonio o -(CH2)p-N(R16)2 en donde R16 es alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo etilo;
R15 se selecciona entre -(CH2)p1-OH; -(CH2)p1-X4. -(CH2)p1-Ph-Ph-X4, -(CH2)p1-Ph-Ph-(CH2)p2-X3; -(CH2)p1-Ph-Ph-CEC-(CH2)p2-X3 o -(CH2)p1-Ph-Ph'-O-(CH2)p2-X3 o
R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)p3-X3;
R2 es -H; -CH2-pirimidina estando dicha pirimidina opcionalmente sustituida en la posición 2 con -O-(CH2)2-X1; R3 es -H; o
R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalcano, en particular un ciclopentano o un ciclohexano;
R4 es -H; un par solitario; o -(CH2)m-C(=O)-R10
en donde R10 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo metilo o isopropilo o -N(-Rn)(-R12) en donde
R11 es -H; -(CH2)n-X2 ; (CH2)n-CECH; -(CH2)n-[(-dietil)(-metil)-amonio]; o -(CH2)n-N(R13)2 en donde R13 es alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo etilo;
R12 se selecciona entre -(CH2)n1-OH; -(CH2 )n1-X2 ; -(CH2)n1-Ph-Ph-X2 , -(CH2)n1-Ph-Ph-(CH2)n2-X2 ; -(CH2)n1-Ph-Ph-CEC-(CH2)n2-X2; o -(CH2)n1-Ph-Ph-O-(CH2)n2-X2,
o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)n3-X2;
R5 es -(CH2)o-Ph-X5 o -(CH2)o-Ph-SnBu3;
R6 es -H, un par solitario; o -(CH2)r-C(=O)-R9
en donde R9 es -OH; grupo -O-alquilo (C1-C3), siendo dicho grupo alquilo (C1-C3) preferentemente un grupo isopropilo; o -N(-R17)(-R18)
en donde R17 es -(CH2)n4-N(R19)2 en donde R19 es alquilo (C1-C3), preferentemente un grupo etilo; R18 es
(CH2)n5-Ph-Ph-X6;
Xi, X2 , X3 , X4 , X5 y X6 representan cada uno independientemente -18F, -124, I-131I, 123I, 1 CF3 , -OTs o un grupo seleccionado entre:
representa un enlace sencillo o doble;
n, n1, n2 , n3, n4, n5, m, o, p, p1, p2 , p3, q y r son números enteros que son de manera independiente iguales a 0, 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, preferentemente iguales a 1,2,3 o 4;
con la condición de que al menos uno de R1 , R2 , R4 , R5 o R6 comprende -18F, -124I, -131I, -123I, -125I, -211At, -OTs, -SnBu3 o un grupo seleccionado entre:
2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un ciclopentano o un ciclohexano; y
R5 es -(CH2)-Ph-X5 o -(CH2)-Ph-SnBu3.
3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es =O u -O-R1'
en donde Rr es -(CH2)-C(=O)-R7 o -(CH2)-C(=O)-O-R8
en donde R8 representa el grupo siguiente:
y
en donde R7 es -OH; grupo -O-isopropilo; o -N(-R14)(-R15); en donde
R14 es -H; o -(CH2)2-N(R16)2 en donde R16 es un grupo etilo; R15 se selecciona entre -(CH2)4-X4 o -(CH2)-Ph-Ph-X4.
4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es -H; un par solitario; o -(CH2)-C(=O)-R10 en donde R10 es -OH; grupo -O-isopropilo; o -N(-Rn)(-R12)
en donde
R11 es -H; -(CH2)2-X2 ; -(CH2)2-[(-dietil)(-metil)-amonio]; o -(CH2)2-N(R13)2 en donde R13 es un grupo etilo;
R12 se selecciona entre -(CH2)2-X2 ; -(CH2)4-X2; -(CH2)-Ph-Ph-X2 , -(CH2)-Ph-Ph-(CH2)2-X2 ; -(CH2)-Ph-Ph-CEC-(CH2)2-X2 ; o -(CH2)1-Ph-Ph-O-(CH2)2-X2 ,
o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una piperazina, estando dicha piperazina opcionalmente sustituida en la posición 4 con -Ph-O-(CH2)2-X2.
5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R6 es -H, un par solitario; o -(CH2)-C(=O)-R9 en donde R9 es -OH; grupo -O-isopropilo; o -N(-R17)(-R18)
en donde R17 es -(CH2)2-N(R19)2 en donde R19 es un grupo etilo;
R18 es -(CH2)-Ph-Ph-X6.
6. Un proceso para preparar el compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las etapas de:
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) o (III):
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que al menos uno de X1, X2, X3 , X4 , X5 o X6 es 18F, 124I, 131I, 123I, 125I o 211At.8
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho compuesto es un agente para la obtención de
imágenes capaz de dirigirse a Lp-PLA2.
9. Un proceso para preparar el compuesto como se define en la reivindicación 7 u 8 que comprende las etapas de: - proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde al menos uno de X 1, X2, X3 , X4, X5 o X6 es -Cl; -F, -I, -19F; -CF3,
-OTs o un grupo seleccionado entre
- hacer reaccionar dicho compuesto con una sal de 18F, 124I, 131I, 123I, 125I o 211At en presencia de [Cu(OTf)2(Py)4] o [Cu(OTf)2].
10. El compuesto como se define en las reivindicaciones 7 u 8 para su uso en un método para detectar la enzima Lp-PLA2 en un paciente, comprendiendo dicho método las etapas de:
- administrar a dicho paciente una cantidad detectable de dicho compuesto,
- someter a dicho paciente a PET o SPECT,
- recoger la señal de la PET o SPECT.
11. El compuesto como se define en las reivindicaciones 7 u 8 para su uso en un método para detectar placas ateroscleróticas, en particular placas ateroscleróticas vulnerables, en un paciente, comprendiendo dicho método las etapas de:
- administrar a dicho paciente una cantidad detectable de dicho compuesto,
- someter a dicho paciente a PET o SPECT,
- recoger la señal de la PET o SPECT.
12. El compuesto para su uso
de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, en donde dicho compuesto se administra a dicho paciente por vía intravenosa, subcutánea u oral.
13. El compuesto para su uso
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde los vasos sanguíneos del paciente se someten a PET o SPECT, en particular los vasos sanguíneos del corazón, cerebro, hígado, páncreas, bazo, riñón, vejiga, intestino y pulmón y, más en particular, las arterias carótida, coronaria, femoral y cerebral.
14. El compuesto para su uso
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde los huesos, músculos, cerebro, aorta, estómago y tiroides del paciente se someten a PET o SPECT.
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