CN112154130A - 固相萃取 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于合成可注射的组合物的方法，所述组合物包含服从自动化的[18F]‑标记的哒螨灵衍生物。特别地，本发明的方法包括仅通过固相萃取(SPE)进行的纯化方法。
Description
发明的技术领域
本发明涉及可用于正电子发射断层摄影(PET)成像的诊断成像剂以及用于生产这样的成像剂的改进的手段。更具体地说，本发明涉及纯化粗制[18F]-标记的哒螨灵衍生物的方法，该衍生物进而随后可配制成适合于心肌灌注成像注射的组合物，以及制备该衍生物的方法和装置。更具体地说，本发明涉及[18F]-标记的哒螨灵衍生物通过固相萃取(SPE)的自动化合成和纯化。
相关技术的描述
[18F]-标记的哒螨灵衍生物是已知的，发现其用于确定受试者中是否存在心血管疾病或病况。合成这些[18F]-标记的哒螨灵衍生物的方法描述于WO2011097649 A2中，并且包括成像剂前体的亲核[18F]-氟化以形成成像剂。描述了包含化合物[18F]-Flurpiridaz([18F]-FPZ)的可注射组合物的合成，其中所述方法包括甲苯磺酸酯前体化合物的亲核[18F]-氟化，用水稀释，然后高效液相色谱法(HPLC)纯化。
非常需要找到一种避免HPLC的[18F]-FPZ的纯化方法，并且其将导致更易于商业应用。然而，迄今为止，由于迄今为止只能使用包括HPLC的纯化方法精确去除的与所需产物非常接近地洗脱的乙酰基杂质的存在，为实现这一点所作的努力一直受到阻碍。
发明概述
本发明提供了一种方法，所述方法包括：
(a)在乙腈中使式I的前体化合物：
BTM-LINKER-LG (I)
其中：
BTM为生物学靶向部分；
LINKER为亚烷基或烷氧基亚烷基；和
LG为含磺酸酯的离去基团
与18F-氟化物反应，以获得包含式II的18F-标记的化合物的粗制反应混合物：
BTM-LINKER-18F (II)
其中BTM和LINKER如对于式I所定义；
(b)稀释在步骤(a)中获得的所述粗制反应混合物，以获得经稀释的粗制反应混合物；
(c)通过一个或多个固相萃取(SPE)柱纯化在步骤(b)中获得的所述经稀释的粗制反应混合物，以获得经纯化的式II的化合物，其中所述纯化包括以下顺序步骤：
(i)将所述经稀释的粗制反应混合物转移到SPE柱中；
(ii)任选地使水通过所述SPE柱；
(iii)使包含有机溶剂的洗涤溶液通过所述SPE柱；
(iv)任选地使水通过所述SPE柱以去除所述有机溶剂；和
(v)使包含乙醇的洗脱溶液通过所述SPE柱以从所述SPE柱洗脱所述式I的化合物，
其中步骤(b)包括向所述粗制反应混合物中加入水解试剂和/或步骤(ii)和/或步骤(iv)的所述水包含水解试剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于进行如权利要求1所限定的方法的盒，其包含：
i)含有如本文所限定的前体化合物的容器；
ii)含有水的容器；
iii)一个或多个SPE柱；
iv)含有包含有机溶剂的溶液的容器；
v)含有包含乙醇的溶液的容器；
vi)含有水解试剂的容器；
vii)反应容器；
viii)用合适的18F源洗脱(i)的容器的工具；
ix)将所述前体化合物和合适的18F源转移到所述反应容器的工具；
x)将如本文所限定的所述粗制反应混合物转移到所述一个或多个SPE柱的工具；
xi)选择性地将所述水、所述包含有机溶剂的溶液和所述包含乙醇的溶液转移到所述一个或多个SPE柱的工具；和
xii)将如本文所限定的所述经纯化的式II的化合物转移到产物收集小瓶的工具。
本发明的方法和盒在粗制反应混合物包括一种或多种具有非常相似的色谱洗脱时间的杂质的情况下特别有用。允许单独使用SPE的纯化，使得避免在纯化方法中需要HPLC。
附图简述
图1：在向标记反应中加入(上)和不加入(下) (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)的情况下的粗制产物的比较。
图2：标记反应后，在用(上)和不用(下) NaOH水解的情况下的粗制产物的比较。在4-5分钟区域的物质通过水解反应几乎完全被去除。
图3：在产物小瓶中存在(上)和不存在(下)抗坏血酸的情况下的经SPE纯化的产物的比较。
图4显示适合于进行本发明的方法的FASTlabTM盒的布局。
优选实施方案的详细描述
为了更清楚和简明地描述和指出所要求保护的发明的主题，在下文中提供对在整个本说明书和权利要求书中使用的具体术语的定义。本文中具体术语的任何范例应被认为是非限制性实例。
术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”在整个本申请中具有其常规含义，并暗示试剂或组合物必须具有所列的基本特征或组分，但另外可存在其它特征或组分。术语“包含”包括“基本上由……组成”作为优选的子集，其是指组合物具有所列出的组分而不存在其它特征或组分。
“前体化合物”包含放射性标记的化合物的非放射性衍生物，其被设计成使得与体内可检测的标记的合适化学形式的化学反应位点特异性地发生；可以以最少的步骤数(理想地，单一步骤)进行；并且不需要显著的纯化(理想地，不需要进一步纯化)，以得到所需的体内成像剂。这样的前体化合物为合成的，并且可以合适地以良好的化学纯度获得。
术语“生物学靶向部分”(BTM)是指在给药后被选择性吸收或定位于哺乳动物体内的特定位点的化合物。这样的位点可以例如涉及特定的疾病状态或指示器官或代谢过程如何起作用。
术语“亚烷基”是指二价基团-(CH2)n-，其中n优选为1-6的整数。
术语“烷氧基亚烷基”是指包含醚键的如上所限定的亚烷基，其中术语“醚键”是指基团-C-O-C-。
术语“离去基团”是指在取代或替代放射性氟化反应期间作为稳定物质被替代的原子或原子组。适用于本发明的离去基团为含磺酸酯的离去基团，其中“磺酸酯”是指-SO3。
术语“ 18F-氟化物”是指适合于在亲核取代反应中替代式I的LG以导致式II的化合物的化学形式的18F-氟化物。18F-氟化物通常作为水性溶液从核反应18O(p,n)18F获得，并通过加入阳离子抗衡离子和随后去除水而具有反应性。合适的阳离子抗衡离子应在无水反应溶剂内具有足够的溶解度以保持18F-的溶解度。合适的抗衡离子包括大而软的金属离子如铷或铯，与穴状配体络合的钾如KryptofixTM 222 (K222)，或四烷基铵盐。合适的四烷基铵盐为四丁基碳酸氢铵。众所周知的18F标记技术的详细讨论可在“Handbook ofRadiopharmaceuticals” (2003; John Wiley and Sons: M.J. Welch和C.S. Redvanly编辑)的第6章中找到。
术语“固相萃取(SPE)”是指众所周知的样品制备方法，通过该方法，溶液中的化合物基于它们各自对样品通过的固体(“固相”或“固定相”)和它们溶解于其中的溶剂(“流动 相”或“液相”)的亲和力而彼此分离。结果是感兴趣的化合物保留在固相上或流动相中。收集或丢弃通过固相的部分，这取决于其是否含有感兴趣的化合物。如果保留在固定相上的部分包括感兴趣的化合物，则可以将其从固定相去除用于在另外的步骤中收集，其中用称为“洗脱液”的另一种溶液漂洗固定相。对于本发明，SPE适合使用至少一个“SPE柱 (cartridge)” (也经常称为“SPE柱(column)”)进行，其中许多是容易商购获得的，并且通常作为填充有固相的柱。大多数已知的固相基于已经键合到特定官能团的二氧化硅，所述官能团例如为可变长度的烃链(适合于反相SPE)、季铵或氨基(适合于阴离子交换)和磺酸或羧基(适合于阳离子交换)。在本发明的上下文中的SPE特别排除HPLC。在一个实施方案中，在本发明中使用两个串联流体连接的SPE柱。
“有机溶剂”适宜包含本领域技术人员已知的用于SPE洗脱的溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯和二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇(EtOH)和甲醇(MeOH)。有机溶剂可以作为所述溶剂的水性溶液提供。
术语“水解试剂”是指能够水解的试剂，其中“水解”是本领域技术人员公知的技术术语，即涉及使用水使分子中的键断裂的反应，其中反应主要发生在离子和水分子之间，并且通常改变溶液的pH。在化学中，存在三种主要类型的水解：盐水解、酸水解和碱水解。
在本发明的一个实施方案中，所述BTM为小分子。在一个实施方案中，所述小分子为哒螨灵的类似物。获得合适的哒螨灵类似物的方法是本领域已知的。
在一个实施方案中，某些式I的化合物可以按照WO2011097649 A2中描述的方法或改编该方法获得，从包含下式的起始化合物的醚化开始：
其中n为1、2、3、4或5；R1为任选取代的烷基；R2为氢或卤化物；R3可以相同或不同，并且为各自任选取代的烷基、杂烷基或含羰基的基团；R5为羟基或卤化物；和R6为各自任选取代的烷基、杂烷基或含羰基的基团，其中当R5为羟基时，R6和R3中至少一个包含离去基团；或其中当R5为卤化物时，R6或R3中至少一个包含羟基，以产生包含下式的化合物：
其中W为任选取代的烷基或杂烷基；R1为任选取代的烷基；R2为氢或卤化物；每个R3可以相同或不同，并且为任选被羟基取代的烷基或任选被羟基取代的杂烷基；其中至少一个R3包含羟基；和n为1、2、3、4或5；R1为任选取代的烷基；R2为氢或卤化物；R3可以相同或不同，并且为各自任选取代的烷基、杂烷基或含羰基的基团。然后使该化合物与含磺酸酯的物质反应，使得至少一个R3转化为被含磺酸酯的基团取代的烷基或被含磺酸酯的基团取代的杂烷基。该含磺酸酯的化合物为本发明的式I的前体化合物。然后含磺酸酯的前体可以与18F-氟化物反应，以获得本发明的式II的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述前体化合物为式Ia的化合物：
并且所述18F-标记的化合物为式IIa的化合物：
其中：
R1为任选取代的C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
W为任选取代的亚烷基或杂亚烷基；
LINKER和LG如权利要求1所定义。
在一个实施方案中，式Ia和式IIa的R1为C1-6烷基。
在一个实施方案中，式Ia和式IIa的R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在一个实施方案中，式Ia和式IIa的R2为卤素。
在一个实施方案中，式Ia和式IIa的R2为氯。
在一个实施方案中，式Ia和式IIa的W为杂亚烷基。
在一个实施方案中，式Ia和式IIa的W为烷氧基亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，所述式I的化合物为式Ib的化合物：
并且所述式II的化合物为式IIb的化合物：
其中R1、R2、LINKER和LG如本文对式I和式II的各种定义。
在本发明的一个实施方案中，所述式I的化合物为：
其中LG如本文的各种定义；
并且所述式II的化合物为：
在本发明的一个实施方案中，LG选自甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、间硝基苯磺酸酯或1,2-环硫酸酯。
在本发明的一个实施方案中，LG为甲苯磺酸酯。
在本发明的一个实施方案中，步骤(c)(iii)的所述包含有机溶剂的洗涤溶液包含在水中20-80%的所述有机溶剂。在某些实施方案中，如本领域技术人员已知的，与SPE柱一起使用的流动相将取决于SPE柱的选择。例如，在其中SPE为Affinisep聚合物的一个实施方案中，水性乙腈为对于步骤(iii)的合适的有机溶剂，其非限制性实例为40%乙腈和60%水。用于相同SPE柱的洗脱液可以是水性乙醇，其非限制性实例为60%乙醇和40%水。在SPE为C18的一个实施方案中，可以使用基于乙醇的有机溶剂用于步骤(iii)和用于洗脱。作为非限制性实例，在水中30-40%乙醇用于步骤(iii)的溶剂，然后用乙醇洗脱，其可以是少于100%乙醇。
在一个实施方案中，步骤(c)(iii)的所述包含有机溶剂的洗涤溶液包含在水中30-60%的所述有机溶剂。
在一个实施方案中，步骤(c)(iii)的所述包含有机溶剂的洗涤溶液包含乙腈、甲醇或乙醇。
在一个实施方案中，所述包含有机溶剂的洗涤溶液为乙腈的水性溶液。
在一个实施方案中，所述乙腈的水性溶液包含30-50%乙腈，优选40%乙腈。
在一个实施方案中，所述包含有机溶剂的洗涤溶液为甲醇的水性溶液。
在一个实施方案中，所述甲醇的水性溶液包含20-80%甲醇，优选30-50%甲醇。
在一个实施方案中，所述包含有机溶剂的洗涤溶液为乙醇的水性溶液。
在一个实施方案中，所述乙醇的水性溶液包含35-55%乙醇。
在一个实施方案中，步骤(v)的所述洗脱溶液包含40-100%乙醇。
在一个实施方案中，步骤(v)的所述洗脱溶液包含50-80%乙醇，优选65-75%乙醇，且最优选70%乙醇。
在一个实施方案中，步骤(v)的所述洗脱溶液包含30-50%乙醇，优选40-50%乙醇，最优选45%乙醇。
在一个实施方案中，步骤(v)的所述乙醇包含50-100%乙醇。
在一个实施方案中，在步骤(b)中将所述水解试剂加入到所述粗制反应混合物中。
在一个实施方式中，所述水解试剂包含在步骤(ii)的所述水中。
在一个实施方式中，所述水解试剂包含在步骤(iv)的所述水中，并且在进行步骤(v)之前重复步骤(ii)和(iii)。
在一个实施方案中，所述SPE柱选自tC18 SPE柱和混合模式SPE柱。
在一个实施方案中，所述SPE柱为tC18柱。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括在步骤(v)之前使包含有机溶剂的溶液通过所述SPE柱和流体连接的第二SPE柱的步骤，并且其中步骤(v)用所述第二SPE柱进行。
在一个实施方案中，所述SPE柱和所述第二SPE柱选自Affinisep “P3聚合物”、Waters tC18和UCT C18。
在一个实施方案中，所述水解试剂为酸性的。可以使用任何合适的酸。在一个实施方式中，所述酸性水解试剂包含盐酸、硫酸或磷酸。
在一个实施方式中，所述酸性水解试剂为HCl。
在一个实施方案中，所述水解试剂为碱性的。可以使用任何合适的碱。在一个实施方案中，可以使用醇盐、碱金属氢氧化物或硫代氧化物碱。在另一个实施方案中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、硫代甲醇钠、乙醇钠、氨/氢氧化铵和甲醇钠。
在一个实施方案中，所述碱性水解试剂选自NaOH、NH4OH和NaOMe。在另一个实施方案中，所述碱性水解试剂为NaOH。
在一个实施方案中，步骤(c)包括在步骤(i)之前使所述经稀释的粗制反应混合物通过配置成保留亲脂性组分的单独的SPE柱。在一个实施方案中，所述单独的SPE柱选自tC18柱，或来自Affinisep的聚合物柱。
在一个实施方案中，步骤(c)包括在步骤(v)之后使所述经纯化的溶液通过配置成保留亲脂性组分的单独的SPE柱。
在本发明的方法的一个实施方案中，在反应步骤(a)中包括(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。在一个实施方案中，TEMPO以0.01:1和5:1之间、优选0.1:1和2:1之间、最优选在0.4:1和0.6:1之间、尤其优选约0.5:1、例如0.56:1的与所述前体化合物的摩尔比存在。
本发明的方法可以使用自动化的合成仪设备进行。术语“自动化的合成仪”是指基于Satyamurthy等人(1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253)描述的单元操作的原理的自动化模块。术语“单元操作”是指复杂的过程被简化为一系列简单的操作或反应，其可以应用于一系列材料。这样的自动化的合成仪可从包括以下的一系列供应商处商购获得：GEHealthcare；CTI Inc；Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348Louvain-La-Neuve，比利时)；Raytest (德国)和Bioscan (美国)。
示例性的自动化的合成仪通过盒进行放射合成。术语“盒”是指设计成可拆卸地和可互换地配合到自动化的合成仪设备上的一件设备，其方式使得合成仪的移动部件的机械移动从盒的外部控制盒的操作。合适的盒包含线性阵列的阀，每个阀都连接到端口，在该端口处试剂或小瓶可以通过倒置的隔膜密封小瓶的针刺或者通过气密的接合接头(marryingjoints)而连接。每个阀具有与自动化的合成仪的相应移动臂对接的凸凹接头。因此，当盒连接到自动化的合成仪时，臂的外部旋转控制阀的打开或关闭。自动化的合成仪的另外的移动部件设计成夹在注射器柱塞尖端上，并因此升高或压下注射器筒。
典型的盒具有几个用于试剂的位置和几个适合于连接试剂的注射器小瓶或色谱柱(例如SPE)的位置。盒总是包含反应容器。这样的反应容器优选体积为1-10 cm3，最优选2-5 cm3，并且被配置使得盒的3个或更多个端口连接到其上，以允许试剂或溶剂从盒上的各个端口的转移。优选地，盒具有呈线性阵列的15-40个阀，最优选20-30个阀，其中特别优选25个阀。盒的阀优选地各自相同，且最优选为3通阀。盒设计成适合于放射性药物制造，因此由药物级材料制造，并且理想地还耐放射分解。
在一个实施方案中，盒是一次性的、单次使用的盒，其包含进行本发明的方法所必需的所有试剂、反应容器和设备。
盒方法具有以下优点：简化设置，降低操作者错误风险；改进的GMP (良好生产实践)顺应性；多示踪剂能力；生产运行之间的快速变化；盒和试剂的预运行自动化诊断检查；化学试剂相对于待进行的合成的自动化条形码交叉检查；试剂可追溯性；单次使用，并因此没有交叉污染的风险，防篡改和防滥用。
因此，在另一方面，本发明提供了一种用于进行如权利要求1所限定的方法的盒，其中所述盒包含：
i)含有如权利要求1所限定的前体化合物的容器；
ii)含有水的容器；
iii)一个或多个SPE柱；
iv)含有包含有机溶剂的溶液的容器；
v)含有包含乙醇的溶液的容器；
vi)含有水解试剂的容器；
vii)反应容器；
viii)用合适的18F源洗脱(i)的容器的工具；
ix)将所述前体化合物和合适的18F源转移到所述反应容器的工具；
x)将如权利要求1所限定的粗制反应混合物转移到所述一个或多个SPE柱的工具；
xi)选择性地将所述水、所述包含有机溶剂的溶液和所述包含乙醇的溶液转移到所述一个或多个SPE柱的工具；和
xii)将如权利要求1所限定的所述经纯化的式II的化合物转移到产物收集小瓶的工具。
在一个实施方案中，本发明的盒进一步包含(x)含有TEMPO的容器。
在本发明的盒的一个实施方案中，含有所述前体化合物的容器含有在乙腈中的所述前体化合物以及TEMPO，其量如上文对于本发明的方法所述。
已经结合本发明的方法在本文中叙述的盒的任何特征具有与本文针对本发明的方法描述的相同的实施方案。
本书面描述使用实例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可专利的范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其它实例。如果这样的其它实例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差异的等同结构要素，则这样的其它实例旨在处于权利要求的范围内。本文中提及的所有专利和专利申请均通过引用以其整体并入本文，如同它们被单独并入。
实施例的简要描述
实施例1描述粗制[18F]Flurpiridaz的放射合成。
实施例2描述加入TEMPO的粗制[18F]Flurpiridaz的放射合成。
实施例3和4描述采用SPE纯化的[18F]Flurpiridaz的放射合成。
实施例5描述[18F]Flurpiridaz的自动化的合成和纯化。
实施例6描述采用SPE纯化的[18F]Flurpiridaz的放射合成的替代方法。
实施例中使用的缩写列表
实施例
实施例1：粗制[18F]Flurpiridaz的放射合成。
使用具有银靶的GE Medical Systems PETrace回旋加速器通过[18O] (p,n)[18F]核反应生产[18F]-氟化物(约100 GBq)。使用3.2-4.8 mL的总目标体积。在Waters QMA柱(用碳酸盐预调理)上捕获放射性氟化物，并用四丁基碳酸氢铵(22 mg)在水(100 μL)和乙腈(400 μL)中的溶液洗脱氟化物。用氮气将溶液从QMA柱驱至反应容器。将[18F]氟化物在稳定的氮气流和真空下在120℃干燥9分钟。将MeCN (1.7 mL)中的前体(10.2 mg，根据已知方法合成)加入到经干燥的[18F]-氟化物中，并将反应混合物在120℃加热10分钟。粗制产物用水(9.3 mL)稀释并通过HPLC分析。
粗制产物中[18F]Flurpiridaz的%为81%，具有13%的后洗脱放射分解产物(图1)。在放射合成的一个实例中，发明人仅观察到72%的[18F]Flurpiridaz。
实施例2：加入TEMPO的粗制[18F]Flurpiridaz的放射合成。
使用具有银靶的GE Medical Systems PETrace回旋加速器通过[18O] (p,n)[18F]核反应生产[18F]-氟化物(约100 GBq)。使用3.2-4.8 mL的总目标体积。在Waters QMA柱(用碳酸盐预调理)上捕获放射性氟化物，并用四丁基碳酸氢铵(22 mg)在水(100 μL)和乙腈(400 μL)中的溶液洗脱氟化物。用氮气将溶液从QMA柱驱至反应容器。将[18F]氟化物在稳定的氮气流和真空下在120℃干燥9分钟。将MeCN (1.7 mL)中的前体(10.2 mg)和TEMPO(1.7 mg)的混合物加入到经干燥的[18F]-氟化物中，并将反应混合物在120℃加热10分钟。粗制产物用水(9.3 mL)稀释并通过HPLC分析。
粗制产物中[18F]Flurpiridaz的%为92%，具有1%的后洗脱放射分解产物。向标记反应中加入TEMPO降低后洗脱放射分解产物的量(图1)。发明人从这些结果推断，即使当以高活性进行时，向放射性标记反应中加入TEMPO起到减少后洗脱放射分解产物的作用。
实施例3：采用基于EtOH的SPE纯化的[18F]Flurpiridaz的放射合成。
使用具有银靶的GE Medical Systems PETrace回旋加速器通过[18O] (p,n)[18F]核反应生产[18F]-氟化物(约100 GBq)。使用3.2-4.8 mL的总目标体积。在Waters QMA柱(用碳酸盐预调理)上捕获放射性氟化物，并用四丁基碳酸氢铵(22 mg)在水(100 μL)和乙腈(400 μL)中的溶液洗脱氟化物。用氮气将溶液从QMA柱驱至反应容器。将[18F]氟化物在稳定的氮气流和真空下在120℃干燥9分钟。将MeCN (1.7 mL)中的前体(10.2 mg)加入到经干燥的[18F]-氟化物中，并将反应混合物在120℃加热10分钟。粗制产物用2M NaOH (1.3mL)和水(4 mL)稀释，并静置60秒(参见图2，用于比较具有和不具有NaOH水解的情况)。然后将粗制产物负载到tC18 SPE柱(Waters，产品号WAT036800)上，并用下面描述的方法纯化。
SPE柱用水(30 mL)洗涤，以洗掉乙腈、NaOH和亲水性化学和放射性化学杂质。然后用35%乙醇的水溶液(25 mL)洗涤SPE柱以去除羟基杂质。此后，将第一SPE柱与第二SPE柱(Waters，产品号WAT036800)串联连接，并用40%乙醇的水溶液(14 mL)洗涤两者，随后用氮气流将[18F]Flurpiridaz转移到第二柱上并捕获更加亲脂性的化学和放射性化学杂质。然后用70%乙醇溶液(3 mL)洗脱第二SPE柱，以将[18F]Flurpiridaz洗脱到产物小瓶中。25 mL产物小瓶由水(23 mL)、乙醇(2 mL)和抗坏血酸(50 mg/mL)组成。对于存在和不存在抗坏血酸的情况下的经SPE纯化的产物的色谱图，参见图3。
非衰变校正的产率为43%，导致RAC为1,800 MBq/mL的产物。最终产物的RCP为97%。观察到两种放射分解产物(分别为1%和2%)。当抗坏血酸从产物小瓶排除时，RCP为85-88%(图3)。
实施例4：采用基于EtOH的SPE纯化的[18F]Flurpiridaz的放射合成。
使用具有银靶的GE Medical Systems PETrace回旋加速器通过[18O] (p,n)[18F]核反应生产[18F]-氟化物(约100 GBq)。使用3.2-4.8 mL的总目标体积。在Waters QMA柱(用碳酸盐预调理)上捕获放射性氟化物，并用四丁基碳酸氢铵(22 mg)在水(100 μL)和乙腈(400 μL)中的溶液洗脱氟化物。用氮气将溶液从QMA柱驱至反应容器。将[18F]氟化物在稳定的氮气流和真空下在120℃干燥9分钟。将MeCN (1.7 mL)中的前体(10.2 mg)加入到经干燥的[18F]-氟化物中，并将反应混合物在120℃加热10分钟。粗制产物用2M NaOH (1.3mL)和水(4 mL)稀释，并静置60秒(参见图2，用于比较具有和不具有NaOH水解的情况)。然后将粗制产物负载到tC18 SPE柱(Waters，产品号WAT036800)上，并用下面描述的方法纯化。
SPE柱用水(30 mL)洗涤，以洗掉乙腈、NaOH和亲水性化学和放射性化学杂质。然后用40%乙腈的水溶液(10 mL)洗涤SPE柱以去除羟基杂质。此后，将第一SPE柱与第二SPE柱(Waters，产品号WAT036800)串联连接，并用40%乙腈(25 mL)洗涤两者，随后用氮气流将[18F]Flurpiridaz转移到第二柱上并捕获更加亲脂性的化学和放射性化学杂质。然后用45%乙醇溶液(7 mL)洗脱第二SPE柱，以将[18F]Flurpiridaz洗脱到产物小瓶中。45 mL产物小瓶由水(42 mL)、乙醇(3 mL)和抗坏血酸(50 mg/mL)组成。
非衰变校正的产率为40-44%，导致RAC为1,700-2,000 MBq/mL的产物。最终产物的RCP为97-98%。观察到两种放射分解产物(分别为1%和1-2%)。
实施例5：[18F]Flurpiridaz的自动化的合成和纯化。
使用具有盒的FASTlabTM自动化的合成仪(GE Healthcare Ltd)。tC18柱获自Waters Limited (地址如上)。根据实施例3，前体1与[18F]氟化物在FASTlabTM上反应，以得到[18F]Flurpiridaz。
纯化。
在图4中给出盒配置。除了制剂小瓶外，在盒上还使用三个外部溶剂小瓶用于SPE纯化：
位置9=在水中35%乙醇(或40%乙腈)；
位置10=在水中40%乙醇(或45%乙醇)；
位置22=100%乙醇
位置23=23 mL制剂用水。
其它盒位置：
位置14=在水中70%乙醇(或空白)
位置17：连接到位置18处的tC18柱(SPE1)的管道；
位置18：tC18柱；
位置19：连接到位置18处的tC18柱(SPE2)的管道；
位置20：tC18柱；
FASTlabTM程序。
在下文中，P是指盒的位置。S2和S3是指注射器2和注射器3：
(i)纯化过程的第一部分是用来自P22的乙醇充满来调理S2，接着用来自P15的水充满来调理S2。
(ii)在S2中用水将经水解的粗制产物稀释至7 mL总体积，然后缓慢地在SPE1上捕获。
(iii) SPE1用来自位置9的5×5 mL的35%乙醇(或10-14 mL的40%乙腈)经S2洗涤。
(iv) SPE1和SPE2用来自位置10的3×5 mL的40%乙醇(或21-25 mL的40%乙腈)经S2洗涤，以将[18F]Flurpiridaz从SPE1转移到SPE2上。
(v)用来自P14的70%乙醇(或如果是乙腈方法，则为45%乙醇)溶液从SPE2洗脱产物。
(vi) SPE2用氮气流干燥以确保所有产物转移到产物收集小瓶(图4)。
实施例6：采用基于MeCN的SPE纯化的[18F]Flurpiridaz的放射合成。
使用具有银靶的GE Medical Systems PETrace回旋加速器通过[18O] (p,n)[18F]核反应生产[18F]-氟化物(约100 GBq)。使用3.2-4.8 mL的总目标体积。在Waters QMA柱(用碳酸盐预调理)上捕获放射性氟化物，并用四丁基碳酸氢铵(22 mg)在水(100 μL)和乙腈(400 μL)中的溶液洗脱氟化物。用氮气将溶液从QMA柱驱至反应容器。
将[18F]氟化物在稳定的氮气流和真空下在120℃干燥9分钟。将MeCN (1.7 mL)中的前体(10.2 mg)加入到经干燥的[18F]-氟化物中，并将反应混合物在120℃加热10分钟。粗制产物用水(5.3 mL)稀释，并负载到tC18 SPE柱(Waters，产品号WAT036800)上，并用下面描述的方法纯化。
将氢氧化钠(2 M，约3 mL)以缓慢流速通过SPE柱以水解粗制产物。然后用水性溶液(14 mL)洗涤SPE柱，以洗掉乙腈、NaOH和亲水性化学和放射性化学杂质。然后用40%乙腈的水溶液(10.5 mL)洗涤SPE柱以去除羟基杂质。在一个替代方案中，代替较早的NaOH步骤或除了较早的NaOH步骤之外，SPE柱在这里可以用NaOH洗涤。此后，将第一SPE柱与第二SPE柱(Waters，产品号WAT036800)串联连接，并用另外的40%乙腈水溶液(24.5 mL)洗涤两者，随后用氮气流将[18F]Flurpiridaz转移到第二柱上并捕获更加亲脂性的化学和放射性化学杂质。然后用45%乙醇溶液(9 mL，在产物小瓶中收集3-9 mL级分)、然后用水(4 mL)和氮气流洗脱第二SPE柱(任选在乙醇洗脱之前洗涤)，以将[18F]Flurpiridaz洗脱到产物小瓶中。
Claims (44)
1.一种方法，所述方法包括：
(a)在乙腈中使式I的前体化合物：
BTM-LINKER-LG (I)
其中：
BTM为生物学靶向部分；
LINKER为亚烷基或烷氧基亚烷基；和
LG为含磺酸酯的离去基团
与18F-氟化物反应，以获得包含式II的18F-标记的化合物的粗制反应混合物：
BTM-LINKER-18F (II)
其中BTM和LINKER如对于式I所定义；
(b)稀释在步骤(a)中获得的所述粗制反应混合物，以获得经稀释的粗制反应混合物；
(c)通过一个或多个固相萃取(SPE)柱纯化在步骤(b)中获得的所述经稀释的粗制反应混合物，以获得经纯化的式II的化合物，其中所述纯化包括以下顺序步骤：
(i)将所述经稀释的粗制反应混合物转移到SPE柱中；
(ii)任选地使水通过所述SPE柱；
(iii)使包含有机溶剂的洗涤溶液通过所述SPE柱；
(iv)任选地使水通过所述SPE柱以去除所述有机溶剂；和
(v)使包含乙醇的洗脱溶液通过所述SPE柱以从所述SPE柱洗脱所述式I的化合物，
其中步骤(b)包括向所述粗制反应混合物中加入水解试剂和/或步骤(ii)和/或步骤(iv)的所述水包含水解试剂。
2.如权利要求1所限定的方法，其中所述BTM为小分子。
3.如权利要求2所限定的方法，其中所述小分子为哒螨灵的类似物。
4.如权利要求1-3中任一项所限定的方法，其中所述前体化合物为式Ia的化合物：
并且所述18F-标记的化合物为式IIa的化合物：
其中：
R1为任选取代的C1-6烷基；
R2为氢或卤素；
W为任选取代的亚烷基或杂亚烷基；
LINKER和LG如权利要求1所定义。
5.如权利要求4所限定的方法，其中R1为C1-6烷基。
6.如权利要求4或权利要求5中任一项所限定的方法，其中R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
7.如权利要求4-6中任一项所限定的方法，其中R2为卤素。
8.如权利要求4-7中任一项所限定的方法，其中R2为氯。
9.如权利要求4-8中任一项所限定的方法，其中W为杂亚烷基。
10.如权利要求4-9中任一项所限定的方法，其中W为烷氧基亚烷基。
11.如权利要求1-10中任一项所限定的方法，其中所述式I的化合物为式Ib的化合物：
并且所述式II的化合物为式IIb的化合物：
其中R1如权利要求4-6所定义，R2如权利要求4、7和8所定义，并且LINKER和LG如权利要求1所定义。
12.如权利要求1-11中任一项所限定的方法，其中所述式I的化合物为：
其中LG如权利要求1所定义；
并且所述式II的化合物为：
13.如权利要求1-12中任一项所限定的方法，其中LG选自甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、间硝基苯磺酸酯或1,2-环硫酸酯。
14.如权利要求13所限定的方法，其中LG为甲苯磺酸酯。
15.如权利要求1-14中任一项所限定的方法，其中步骤(c)(iii)的所述包含有机溶剂的洗涤溶液包含在水中20-80%的所述有机溶剂。
16.如权利要求1-15中任一项所限定的方法，其中步骤(c)(iii)的所述包含有机溶剂的洗涤溶液包含在水中30-60%的所述有机溶剂。
17.如权利要求1-16中任一项所限定的方法，其中步骤(c)(iii)的所述包含有机溶剂的洗涤溶液包含乙腈、甲醇或乙醇。
18.如权利要求1-17中任一项所限定的方法，其中所述包含有机溶剂的洗涤溶液为乙腈的水性溶液。
19.如权利要求18所限定的方法，其中所述乙腈的水性溶液包含30-50%乙腈，优选40%乙腈。
20.如权利要求1-17中任一项所限定的方法，其中所述包含有机溶剂的洗涤溶液为甲醇的水性溶液。
21.如权利要求20所限定的方法，其中所述甲醇的水性溶液包含20-80%甲醇，优选30-50%甲醇。
22.如权利要求1-17中任一项所限定的方法，其中所述包含有机溶剂的洗涤溶液为乙醇的水性溶液。
23.如权利要求22所限定的方法，其中所述乙醇的水性溶液包含35-55%乙醇。
24.如权利要求1-23中任一项所限定的方法，其中步骤(v)的所述洗脱溶液包含40-100%乙醇。
25.如权利要求1-24中任一项所限定的方法，其中步骤(v)的所述洗脱溶液包含50-80%乙醇，优选65-75%乙醇，且最优选70%乙醇。
26.如权利要求1-24中任一项所限定的方法，其中步骤(v)的所述洗脱溶液包含30-50%乙醇，优选40-50%乙醇，最优选45%乙醇。
27.如权利要求1-26中任一项所限定的方法，其中在步骤(b)中将所述水解试剂加入到所述粗制反应混合物中。
28.如权利要求1-26中任一项所限定的方法，其中所述水解试剂包含在步骤(ii)的所述水中。
29.如权利要求1-26中任一项所限定的方法，其中所述水解试剂包含在步骤(iv)的所述水中，并且在进行步骤(v)之前重复步骤(ii)和(iii)。
30.如权利要求1-29中任一项所限定的方法，其中所述SPE柱选自tC18 SPE柱和混合模式SPE柱。
31.如权利要求1-30中任一项所限定的方法，其中所述SPE柱为tC18柱。
32.如权利要求1-31中任一项所限定的方法，其中所述方法进一步包括在步骤(v)之前使包含有机溶剂的溶液通过所述SPE柱和流体连接的第二SPE柱的步骤，并且其中步骤(v)用所述第二SPE柱进行。
33.如权利要求1-32中任一项所限定的方法，其中所述水解试剂为酸性的。
34.如权利要求33所限定的方法，其中所述酸性水解试剂为HCl。
35.如权利要求1-32中任一项所限定的方法，其中所述水解试剂为碱性的。
36.如权利要求35所限定的方法，其中所述碱性水解试剂选自NaOH、NH4OH、NaOMe。
37.如权利要求1-36中任一项所限定的方法，其中步骤(c)包括在步骤(i)之前使所述经稀释的粗制反应混合物通过配置成保留亲脂性组分的单独的SPE柱。
38.如权利要求1-37中任一项所限定的方法，其中步骤(c)包括在步骤(v)之后使所述经纯化的溶液通过配置成保留亲脂性组分的单独的SPE柱。
39.如权利要求1-38中任一项所限定的方法，其中在反应步骤(a)中包括(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。
40.如权利要求39所限定的方法，其中TEMPO以0.01:1和5:1之间、优选0.1:1和2:1之间、最优选1:1的与所述前体化合物的摩尔比存在。
41.如权利要求1-40中任一项所限定的方法，其中步骤(c)(ii)和(c)(iv)不是任选的。
42.一种用于进行如权利要求1所限定的方法的盒，其包含：
i)含有如权利要求1所限定的前体化合物的容器；
ii)含有水的容器；
iii)一个或多个SPE柱；
iv)含有包含有机溶剂的溶液的容器；
v)含有包含乙醇的溶液的容器；
vi)含有水解试剂的容器；
vii)反应容器；
viii)用合适的18F源洗脱(i)的容器的工具；
ix)将所述前体化合物和合适的18F源转移到所述反应容器的工具；
x)将如权利要求1所限定的粗制反应混合物转移到所述一个或多个SPE柱的工具；
xi)选择性地将所述水、所述包含有机溶剂的溶液和所述包含乙醇的溶液转移到所述一个或多个SPE柱的工具；和
xii)将如权利要求1所限定的所述经纯化的式II的化合物转移到产物收集小瓶的工具。
43.如权利要求42所限定的盒，其进一步包含(x)含有TEMPO的容器。
44.如权利要求42所限定的盒，其中所述含有前体化合物的容器含有在乙腈中的所述前体化合物以及TEMPO，其量如上文对于本发明的方法所述。
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