KR20200136467A - 고체 상 추출 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자동화에 적용가능한 [18F]-라벨링된 피리다벤 유도체를 포함하는 주사가능 조성물의 합성 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법은 고체 상 추출 (SPE) 단독에 의해 수행되는 정제 방법을 포함한다.
Description
본 발명은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 유용한 진단 영상화제 뿐만 아니라 이러한 영상화제의 생성을 위한 개선된 수단에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 이후에 또한 심근 관류 영상화를 위한 주사에 적합한 조성물로 배합될 수 있는 조(crude) [18F]-라벨링된 피리다벤 유도체의 정제 방법 및 그의 제조를 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 고체 상 추출 (SPE)에 의한 [18F]-라벨링된 피리다벤 유도체의 자동화된 합성 및 정제에 관한 것이다.
[18F]-라벨링된 피리다벤 유도체는 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태의 존재 또는 부재를 결정하는 데 사용되는 것으로 공지되어 있다. 이들 [18F]-라벨링된 피리다벤 유도체의 합성 방법은 WO2011097649 A2에 기재되어 있고, 이는 영상화제 전구체의 친핵성 [18F]-플루오린화로부터 영상화제를 형성하는 것을 포함한다. 화합물 [18F]-플루르피리다즈 ([18F]-FPZ)를 포함하는 주사가능 조성물의 합성이 기재되어 있고, 여기서 방법은 토실레이트 전구체 화합물의 친핵성 [18F]-플루오린화, 물로의 희석, 그 후 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 정제를 포함한다.
HPLC를 피하는 [18F]-FPZ의 정제 방법을 찾는 것이 매우 바람직하고, 이는 상업적 응용을 위한 보다 용이한 접근성을 제공한다. 그러나, 지금까지 이를 달성하기 위한 노력은, 지금까지 HPLC를 포함하는 정제 방법을 사용하여야만 정밀하게 제거될 수 있는 요망되는 생성물에 매우 가깝게 용리되는 아세틸 불순물의 존재에 의해 방해되어 왔다.
발명의 요약
본 발명은
(a) 아세토니트릴 중에서 화학식 I의 전구체 화합물:
BTM-LINKER-LG (I)
(여기서,
BTM은 생물학적 표적화 모이어티이고;
LINKER는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고;
LG는 술포네이트-함유 이탈기임)을 18F-플루오라이드와 반응시켜, 화학식 II의 18F-라벨링된 화합물:
BTM-LINKER-18F (II)
(여기서, BTM 및 LINKER은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 포함하는 조 반응 혼합물을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 조 반응 혼합물을 희석하여 희석된 조 반응 혼합물을 얻는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻어진 희석된 조 반응 혼합물을 하나 이상의 고체 상 추출 (SPE) 카트리지에 의해 정제하여 정제된 화학식 II의 화합물을 얻는 단계
를 포함하고, 여기서 상기 정제는 하기 순차적 단계:
(i) 상기 희석된 조 반응 혼합물을 SPE 카트리지로 전달하는 단계;
(ii) 임의로 물을 상기 SPE 카트리지로 통과시키는 단계;
(iii) 유기 용매를 포함하는 세척 용액을 상기 SPE 카트리지로 통과시키는 단계;
(iv) 임의로 물을 상기 SPE 카트리지로 통과시켜 상기 유기 용매를 제거하는 단계; 및,
(v) 에탄올을 포함하는 용리 용액을 상기 SPE 카트리지로 통과시켜 상기 SPE 카트리지로부터 상기 화학식 I의 화합물을 용리하는 단계
를 포함하고, 여기서 단계 (b)는 상기 조 반응 혼합물에 대한 가수분해 시약의 첨가를 포함하고/거나 단계 (ii) 및/또는 단계 (iv)의 상기 물은 가수분해 시약을 포함하는 것인 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 본원에서 정의된 바와 같은 전구체 화합물을 함유하는 용기;
ii) 물을 함유하는 용기;
iii) 하나 이상의 SPE 카트리지;
iv) 유기 용매를 포함하는 용액을 함유하는 용기;
v) 에탄올을 포함하는 용액을 함유하는 용기;
vi) 가수분해 시약을 함유하는 용기;
vii) 반응 용기;
viii) 18F의 적합한 공급원과 함께 (i)의 용기를 용리하기 위한 수단;
ix) 전구체 화합물 및 18F의 적합한 공급원을 반응 용기로 전달하기 위한 수단;
x) 본원에서 정의된 바와 같은 조 반응 혼합물을 상기 하나 이상의 SPE 카트리지로 전달하기 위한 수단;
xi) 상기 물, 유기 용매를 포함하는 상기 용액 및 에탄올을 포함하는 상기 용액을 상기 하나 이상의 SPE 카트리지로 선택적으로 전달하기 위한 수단; 및,
xii) 본원에서 정의된 바와 같은 상기 정제된 화학식 II의 화합물을 생성물 수집 바이알로 전달하기 위한 수단
을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 카세트를 제공한다.
본 발명의 방법 및 카세트는, 조 반응 혼합물이 매우 유사한 크로마토그래피 용리 시간을 갖는 하나 이상의 불순물을 포함하는 경우에 특히 유용하다. SPE를 단독으로 사용하는 정제는, 정제 공정에서 HPLC에 대한 요건이 제거되도록 허용된다.
도 1: 라벨링 반응에 대한 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 (TEMPO)의 첨가를 갖는 경우 (상단)와 갖지 않는 경우 (하단)의 조 생성물의 비교이다.
도 2: 라벨링 반응 후 NaOH로의 가수분해를 갖는 경우 (상단)와 갖지 않는 경우 (하단)의 조 생성물의 비교이다. 4-5분 영역에서의 종은 가수분해 반응에 의해 거의 완전히 제거된다.
도 3: 생성물 바이알 내에 존재하는 아스코르브산을 갖는 경우 (상단)와 갖지 않는 경우 (하단)의 SPE 정제된 생성물의 비교이다.
도 4는 본 발명의 방법을 수행하기에 적합한 FASTlabTM 카세트의 레이아웃을 나타낸다.
도 2: 라벨링 반응 후 NaOH로의 가수분해를 갖는 경우 (상단)와 갖지 않는 경우 (하단)의 조 생성물의 비교이다. 4-5분 영역에서의 종은 가수분해 반응에 의해 거의 완전히 제거된다.
도 3: 생성물 바이알 내에 존재하는 아스코르브산을 갖는 경우 (상단)와 갖지 않는 경우 (하단)의 SPE 정제된 생성물의 비교이다.
도 4는 본 발명의 방법을 수행하기에 적합한 FASTlabTM 카세트의 레이아웃을 나타낸다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
청구된 발명의 주제를 보다 명백하고 간결하게 설명하고 지적하기 위해, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 특정 용어에 대하여 하기에 정의가 제공된다. 본원에서 특정 용어의 임의의 예시는 비-제한적 예로서 고려되어야 한다.
용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는 본원 전반에 걸쳐 이들의 통상적 의미를 갖고, 작용제 또는 조성물이 열거된 필수적 특징 또는 구성요소를 가져야 하지만, 다른 것들도 추가로 존재할 수 있음을 시사한다. 용어 '포함하는'은 바람직한 서브세트로서 "본질적으로 ~로 이루어진"을 포함하며, 이는 조성물이 열거된 구성요소를 가지면서 다른 특징 또는 구성요소는 존재하지 않음을 의미한다.
"전구체 화합물"은, 요망되는 생체내 영상화제를 제공하기 위한, 생체내-검출가능 라벨의 편리한 화학적 형태와의 화학 반응이 부위-특이적으로 일어나도록; 최소 수의 단계 (이상적으로는 단일 단계)로; 또한 유의한 정제의 필요성 없이 (이상적으로는 추가의 정제 없이) 수행될 수 있도록 디자인된, 방사성라벨링된 화합물의 비-방사성 유도체를 포함한다. 이러한 전구체 화합물은 합성 화합물이고, 우수한 화학적 순도로 편리하게 얻을 수 있다.
용어 "생물학적 표적화 모이어티" (BTM)란, 투여 후, 생체내에서 포유류 신체의 특정 부위에서 선택적으로 흡수되거나 국소화되는 화합물을 의미한다. 이러한 부위는 예를 들어 특정 질환 상태에 관련되거나 기관 또는 대사 과정이 어떻게 기능하고 있는지를 나타낼 수 있다.
용어 "알킬렌"은 2가 기 -(CH2)n-을 지칭하며, 여기서 n은 바람직하게는 1-6의 정수이다.
용어 "알콕시알킬렌"은 에테르 연결을 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌을 의미하고, 여기서 용어 "에테르 연결"은 -C-O-C- 기를 지칭한다.
용어 "이탈기"는 치환 또는 대체 방사성플루오린화 반응 동안 안정적 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 본 발명에서 적합한 이탈기는 술포네이트-함유 이탈기이고, 여기서 "술포네이트"는 -SO3을 의미한다.
용어 "18 F-플루오라이드"는, 화학식 II의 화합물을 형성하도록 친핵성 치환 반응에서 화학식 I의 LG를 대체하기에 적합한 화학적 형태의 18F-플루오라이드를 지칭한다. 18F-플루오라이드는 통상적으로 핵 반응 18O(p,n)18F로부터 수용액으로서 얻어지고 양이온 반대이온의 첨가 및 후속되는 물의 제거에 의해 반응성이 된다. 적합한 양이온 반대이온은 18F-의 용해도를 유지하도록 무수 반응 용매 내에서 충분한 용해도를 가져야 한다. 적합한 반대이온은 큰 연질 금속 이온, 예컨대 루비듐 또는 세슘, 크립탠드와 착물화되는 칼륨, 예컨대 크립토픽스(Kryptofix)TM 222 (K222), 또는 테트라알킬암모늄 염을 포함한다. 적합한 테트라알킬암모늄 염은 테트라부틸암모늄 히드로겐 카르보네이트이다. 널리 공지된 18F 라벨링 기술에 대한 상세한 논의는 문헌 ["Handbook of Radiopharmaceuticals", Chapter 6 (2003; John Wiley and Sons: M.J. Welch and C.S. Redvanly, Eds.)]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "고체 상 추출 (SPE)"은, 용액 중의 화합물을, 샘플이 통과하는 고체 ("고체 상", 또는 "정지 상") 및 이들이 용해되어 있는 용매 ("이동 상" 또는 "액체 상")에 대한 이들 각각의 친화도에 기초하여 서로 분리하는, 널리 공지된 샘플 제조 공정을 지칭한다. 그 결과, 관심 화합물은 고체 상 위에서 또는 이동 상 중에서 보유된다. 고체 상을 통과하는 부분은, 이것이 관심 화합물을 함유하는지의 여부에 따라, 수집되거나 폐기된다. 정지 상 위에서 보유되는 부분이 관심 화합물을 포함하는 경우, 이어서 이는 추가 단계에서 수집을 위해 정지 상으로부터 제거될 수 있고, 여기서는 정지 상을 "용리액"으로서 공지된 또 다른 용액으로 헹군다. 본 발명에서 SPE는 적합하게는 적어도 하나의 "SPE 카트리지" (또한 종종 "SPE 컬럼"으로서 언급됨)를 사용하여 수행되고, 이들 중 다양한 것들이 상업적으로, 또한 전형적으로 고체 상으로 충전된 컬럼으로서 쉽게 이용가능하다. 가장 널리 공지된 고체 상은, 특정 관능기, 예를 들어 가변적 길이의 탄화수소 사슬 (역상 SPE에 적합함), 4급 암모늄 또는 아미노 기 (음이온 교환에 적합함), 및 술폰산 또는 카르복실 기 (양이온 교환에 적합함)에 결합된 실리카 기재의 것이다. 본 발명과 관련하여 SPE는 구체적으로 HPLC를 배제한다. 하나의 실시양태에서는 직렬로 유동적으로 연결된 2개의 SPE 카트리지가 본 발명에서 사용된다.
"유기 용매"는 적합하게는, SPE 용리를 위한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 (DCM), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 (MeCN), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 아세트산, t-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 (EtOH) 및 메탄올 (MeOH)을 포함한다. 유기 용매는 상기 용매의 수용액으로서 제공될 수 있다.
용어 "가수분해 시약"은 가수분해가 가능한 시약을 지칭하고, 여기서 "가수분해"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술적 용어, 즉 물을 사용한 분자 내의 결합의 파괴를 포함하는 반응이고, 여기서 반응은 주로 이온과 물 분자 사이에서 일어나고 종종 용액의 pH를 변화시킨다. 화학에서는, 세가지의 주요 가수분해 유형이 존재한다: 염 가수분해, 산 가수분해, 및 염기 가수분해.
본 발명의 하나의 실시양태에서 상기 BTM은 소분자이다. 하나의 실시양태에서 소분자는 피리다벤의 유사체이다. 적합한 피리다벤 유사체를 얻기 위한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
하나의 실시양태에서 특정 화학식 I의 화합물은, WO2011097649 A2에 기재된 방법에 따르거나 이를 적합화시켜, 하기 화학식:
(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; R1은 임의로 치환된 알킬이고; R2는 수소 또는 할라이드이고; R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 임의로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 또는 카르보닐-함유 기이고, R5는 히드록실 또는 할라이드이고; R6은 각각 임의로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 또는 카르보닐-함유 기이고, 여기서 R5가 히드록실인 경우, R6 및 R3 중 적어도 하나는 이탈기를 포함하거나; 또는 여기서 R5가 할라이드인 경우, R6 또는 R3 중 적어도 하나는 히드록실을 포함함)을 포함하는 출발 화합물의 에테르화로 출발하여, 하기 화학식:
(여기서, W는 임의로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이고; R1은 임의로 치환된 알킬이고; R2는 수소 또는 할라이드이고; R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 히드록실로 임의로 치환된 알킬 또는 히드록실로 임의로 치환된 헤테로알킬이고; 여기서 적어도 하나의 R3은 히드록실을 포함하고; n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; R1은 임의로 치환된 알킬이고; R2는 수소 또는 할라이드이고; R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 임의로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 또는 카르보닐-함유 기임)을 포함하는 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다. 이어서, 이 화합물을 술포네이트-함유 종과 반응시키고, 그에 따라 적어도 하나의 R3이 술포네이트-함유 기로 치환된 알킬 또는 술포네이트-함유 기로 치환된 헤테로알킬로 전환된다. 이 술포네이트-함유 화합물은 본 발명의 화학식 I의 전구체 화합물이다. 이어서, 술포네이트-함유 전구체를 18F-플루오라이드와 반응시켜 본 발명의 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 전구체 화합물은 화학식 Ia의 화합물:
이고, 상기 18F-라벨링된 화합물은 화학식 IIa의 화합물:
이고, 여기서
R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로이고;
W는 임의로 치환된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고;
LINKER 및 LG는 제1항에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서 화학식 Ia 및 화학식 IIa의 R1는 C1-6 알킬이다.
하나의 실시양태에서 화학식 Ia 및 화학식 IIa의 R1는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸이다.
하나의 실시양태에서 화학식 Ia 및 화학식 IIa의 R2는 할로이다.
하나의 실시양태에서 화학식 Ia 및 화학식 IIa의 R2는 클로로이다.
하나의 실시양태에서 화학식 Ia 및 화학식 IIa의 W는 헤테로알킬렌이다.
하나의 실시양태에서 화학식 Ia 및 화학식 IIa의 W는 알콕시알킬렌이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물:
이고, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물:
이고, 여기서 R1, R2, LINKER 및 LG는 화학식 I 및 화학식 II에 대하여 본원에서 다양하게 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은
이고, 여기서 LG는 본원에서 다양하게 정의된 바와 같고;
상기 화학식 II의 화합물은
이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서 LG는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트, 또는 1,2-시클릭 술페이트로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서 LG는 토실레이트이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 단계 (c)(iii)의 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액은 물 중의 20-80%의 상기 유기 용매를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 특정 실시양태에서, SPE 카트리지와 사용되는 이동 상은 SPE 카트리지의 선택에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서 SPE가 어피니셉(Affinisep) 중합체인 경우, 수성 아세토니트릴이 단계 (iii)에서 적합한 유기 용매이고, 그의 비-제한적 예는 40% 아세토니트릴 및 60% 물이다. 동일한 SPE 카트리지에 대한 용리액은 수성 에탄올일 수 있고, 그의 비-제한적 예는 60% 에탄올 및 40% 물이다. 하나의 실시양태에서 SPE가 C18인 경우, 단계 (iii)에서, 또한 용리에서 에탄올 기재의 유기 용매가 사용될 수 있다. 비-제한적 예는 단계 (iii), 그 후 에탄올 용리에서 용매에 대하여 물 중의 30-40% 에탄올이고, 이는 100% 미만의 에탄올일 수 있다.
하나의 실시양태에서 단계 (c)(iii)의 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액은 물 중의 30-60%의 상기 유기 용매를 포함한다.
하나의 실시양태에서 단계 (c)(iii)의 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액은 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올을 포함한다.
하나의 실시양태에서 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액은 아세토니트릴의 수용액이다.
하나의 실시양태에서 상기 아세토니트릴의 수용액은 30-50% 아세토니트릴, 바람직하게는 40% 아세토니트릴을 포함한다.
하나의 실시양태에서 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액은 메탄올의 수용액이다.
하나의 실시양태에서 상기 메탄올의 수용액은 20-80% 메탄올, 바람직하게는 30-50% 메탄올을 포함한다.
하나의 실시양태에서 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액은 에탄올의 수용액이다.
하나의 실시양태에서 상기 에탄올의 수용액은 35-55% 에탄올을 포함한다.
하나의 실시양태에서 단계 (v)의 상기 용리 용액은 40-100% 에탄올을 포함한다.
하나의 실시양태에서 단계 (v)의 상기 용리 용액은 50-80% 에탄올, 바람직하게는 65-75% 에탄올, 또한 가장 바람직하게는 70% 에탄올을 포함한다.
하나의 실시양태에서 단계 (v)의 상기 용리 용액은 30-50% 에탄올, 바람직하게는 40-50% 에탄올, 가장 바람직하게는 45% 에탄올을 포함한다.
하나의 실시양태에서 단계 (v)의 상기 에탄올은 50-100% 에탄올을 포함한다.
하나의 실시양태에서는 단계 (b)에서 상기 조 반응 혼합물에 상기 가수분해 시약이 첨가된다.
하나의 실시양태에서 상기 가수분해 시약은 단계 (ii)의 상기 물 중에 포함된다.
하나의 실시양태에서 상기 가수분해 시약은 단계 (iv)의 상기 물 중에 포함되고, 단계 (ii) 및 (iii)이 반복된 후 단계 (v)가 수행된다.
하나의 실시양태에서 상기 SPE 카트리지는 tC18 SPE 카트리지 및 혼합 모드 SPE 카트리지로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 상기 SPE 카트리지는 tC18 카트리지이다.
하나의 실시양태에서 상기 방법은 단계 (v) 전에, 유기 용매를 포함하는 용액을 상기 SPE 카트리지 및 유동적으로 연결된 제2 SPE 카트리지로 통과시키는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 (v)는 상기 제2 SPE 카트리지로 수행된다.
하나의 실시양태에서, 상기 SPE 카트리지 및 상기 제2 SPE 카트리지는 어피니셉 "P3 중합체", 워터스(Waters) tC18 및 UCT C18로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 가수분해 시약은 산성이다. 임의의 적합한 산이 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서 상기 산성 가수분해 시약은 염산, 황산 또는 인산을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 산성 가수분해 시약은 HCl이다.
하나의 실시양태에서, 상기 가수분해 시약은 알칼리이다. 임의의 적합한 염기가 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물, 또는 티오옥시드 염기가 사용될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 티오메톡시드, 나트륨 에톡시드, 암모니아/수산화암모늄 및 나트륨 메톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 알칼리 가수분해 시약은 NaOH, NH4OH 및 NaOMe로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 알칼리 가수분해 시약은 NaOH이다.
하나의 실시양태에서, 단계 (c)는 단계 (i) 전에 상기 희석된 조 반응 혼합물을 친유성 성분을 보유하도록 구성된 별도의 SPE 카트리지로 통과시키는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서 상기 별도의 SPE 카트리지는 tC18 카트리지, 또는 어피니셉으로부터의 중합체 카트리지로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 단계 (c)는 단계 (v) 후에 상기 정제된 용액을 친유성 성분을 보유하도록 구성된 별도의 SPE 카트리지로 통과시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 하나의 실시양태에서는 반응 단계 (a)에서 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 (TEMPO)이 포함된다. 하나의 실시양태에서 TEMPO는 전구체 화합물에 대하여 0.01:1 내지 5:1, 바람직하게는 0.1:1 내지 2:1, 가장 바람직하게는 0.4:1 내지 0.6:1, 특히 바람직하게는 대략 0.5:1, 예를 들어 0.56:1의 몰비로 존재한다.
본 발명의 방법은 자동화된 합성기 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 용어 "자동화된 합성기"란 문헌 [Satyamurthy et al., 1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253]에 기재된 바와 같은 유닛 작업 원리에 기초한 자동화된 모듈을 의미한다. 용어 "유닛 작업"은, 복잡한 공정이 다양한 물질에 적용될 수 있는 일련의 단순한 작업 또는 반응으로 감소됨을 의미한다. 이러한 자동화된 합성기는 지이 헬스케어(GE Healthcare); 시티아이 인코포레이티드(CTI Inc); 이온 빔 어플리케이션즈 에스.에이.(Ion Beam Applications S.A.) (벨기에 B-1348 루방-라-뇌브, 케민 두 사이클로트론 3); 레이테스트(Raytest) (독일) 및 바이오스캔(Bioscan) (USA)을 포함한 다양한 공급업체로부터 상업적으로 입수가능하다.
예시적 자동화된 합성기는 카세트에 의해 방사성합성을 수행한다. 용어 "카세트"란, 합성기의 이동 부분의 기계적 이동이 카세트 외부로부터 카세트의 작동을 제어하는 방식으로 자동화된 합성기 장치 상에 제거가능 및 상호교환가능하게 설치되도록 디자인된 장치의 단편을 의미한다. 적합한 카세트는, 반전된 중격-밀봉된 바이알의 니들 천자에 의해, 또는 기밀, 결합 조인트에 의해, 시약 또는 바이알이 부착될 수 있는 포트에 각각 연결된 밸브의 선형 어레이를 포함한다. 각각의 밸브는, 자동화된 합성기의 상응하는 이동 아암(arm)과 접속하는 암수 조인트를 갖는다. 따라서 아암의 외부 회전은, 카세트가 자동화된 합성기에 부착되는 경우, 밸브의 개폐를 제어한다. 자동화된 합성기의 추가의 이동 부분은 시린지 플런저 팁 상으로 고정되도록 디자인되고, 그에 따라 시린지 배럴을 상승 또는 하강시킨다.
전형적인 카세트는 시약에 대한 여러 위치 및 시약의 시린지 바이알 또는 크로마토그래피 카트리지 (예를 들어 SPE)의 부착에 적합한 여러 위치를 갖는다. 카세트는 항상 반응 용기를 포함한다. 이러한 반응 용기는 바람직하게는 1 내지 10 cm3, 가장 바람직하게는 2 내지 5 cm3의 부피를 갖고, 카세트의 3개 이상의 포트가 그에 연결되어, 카세트 상의 다양한 포트로부터 시약 또는 용매의 전달을 가능하게 하도록 구성된다. 바람직하게는 카세트는 선형 어레이의 15 내지 40개, 가장 바람직하게는 20 내지 30개의 밸브를 갖고, 25개가 특히 바람직하다. 카세트의 밸브는 바람직하게는 각각 동일하고, 가장 바람직하게는 3-방향 밸브이다. 카세트는 방사성의약품 제조에 적합하도록 디자인되고, 따라서 제약 등급의, 또한 이상적으로는 방사성분해에 대해 저항성인 물질로부터 제조된다.
하나의 실시양태에서 카세트는 본 발명의 방법을 수행하기 위해 필수적인 모든 시약, 반응 용기 및 장치를 포함하는 일회용의 단일 사용 카세트이다.
카세트 접근은 간소화된 셋업, 감소된 작업자 오류 위험; 개선된 GMP (우수 제조 관리기준) 준수; 멀티-트레이서 능력; 생성 실행 사이의 빠른 변화; 카세트 및 시약의 사전-실행 자동화 진단 체킹; 화학 시약 대 수행되는 합성의 자동화된 바코드 크로스-체크; 시약 추적성; 단일-사용 및 그에 따른 교차-오염 위험의 부재, 변조 및 남용 저항성의 이점을 갖는다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 제1항에 정의된 바와 같은 전구체 화합물을 함유하는 용기;
ii) 물을 함유하는 용기;
iii) 하나 이상의 SPE 카트리지;
iv) 유기 용매를 포함하는 용액을 함유하는 용기;
v) 에탄올을 포함하는 용액을 함유하는 용기;
vi) 가수분해 시약을 함유하는 용기;
vii) 반응 용기;
viii) 18F의 적합한 공급원과 함께 (i)의 용기를 용리하기 위한 수단;
ix) 전구체 화합물 및 18F의 적합한 공급원을 반응 용기로 전달하기 위한 수단;
x) 제1항에 정의된 바와 같은 조 반응 혼합물을 상기 하나 이상의 SPE 카트리지로 전달하기 위한 수단;
xi) 상기 물, 유기 용매를 포함하는 상기 용액 및 에탄올을 포함하는 상기 용액을 상기 하나 이상의 SPE 카트리지로 선택적으로 전달하기 위한 수단; 및,
xii) 제1항에 정의된 바와 같은 상기 정제된 화학식 II의 화합물을 생성물 수집 바이알로 전달하기 위한 수단
을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 카세트를 제공한다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 카세트는 (x) TEMPO를 함유하는 용기를 추가로 포함한다.
본 발명의 카세트의 하나의 실시양태에서 전구체 화합물을 함유하는 용기는 본 발명의 방법에 대해 상기에서 언급된 바와 같은 양으로 TEMPO와 함께 아세토니트릴 중의 전구체 화합물을 함유한다.
본원에서 본 발명의 방법과 관련하여 이미 언급된 카세트의 임의의 특징은 본 발명의 방법에 대해 본원에 기재된 것과 동일한 실시양태를 갖는다.
이러한 서면 설명은 본 발명을 개시하기 위해, 최선의 방식을 포함한, 또한 관련 기술분야의 임의의 통상의 기술자가 본 발명을 실행할 수 있게 하기 위해, 임의의 장치 또는 시스템의 제조 및 사용 및 임의의 도입 방법의 수행을 포함한 예를 사용한다. 본 발명의 특허가능 범주는 청구범위에 의해 정의되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 나타나는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예는, 이들이 청구범위의 문자적 언어와 상이하지 않은 구조적 요소를 갖는 경우, 또는 이들이 청구범위의 문자적 언어와 비-실질적인 차이를 갖는 등가의 구조적 요소를 포함하는 경우, 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에서 언급되는 모든 특허 및 특허 출원은, 이들이 개별적으로 포함되는 것과 같이, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예의 간단한 설명
실시예 1은 조 [18F]플루르피리다즈의 방사성합성을 기재한다.
실시예 2는 TEMPO가 첨가된 조 [18F]플루르피리다즈의 방사성합성을 기재한다.
실시예 3 및 4는 SPE 정제를 사용한 [18F]플루르피리다즈의 방사성합성을 기재한다.
실시예 5는 [18F]플루르피리다즈의 자동화된 합성 및 정제를 기재한다.
실시예 6은 SPE 정제를 사용한 [18F]플루르피리다즈의 방사성합성을 위한 대안적 방식을 기재한다.
실시예에서 사용되는 약어의 목록
EtOH 에탄올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
PBS 인산염 완충 식염수
QMA 4급 메틸 암모늄
RAC 방사능 농도
SPE 고체 상 추출
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실
실시예
실시예 1: 조 [
18
F]플루르피리다즈의 방사성합성.
[18O](p,n)[18F] 핵 반응을 통해 은 표적으로 지이 메디칼 시스템즈 펫트레이스(GE Medical Systems PETtrace) 사이클로트론을 사용하여 [18F]-플루오라이드 (ca. 100 GBq)를 생성하였다. 3.2 - 4.8 mL의 총 표적 부피를 사용하였다. 방사성플루오라이드를 워터스(Waters) QMA 카트리지 (카르보네이트로 사전-컨디셔닝됨) 상에 트랩핑하고, 플루오라이드를 물 (100 ㎕) 및 아세토니트릴 (400 ㎕) 중의 테트라부틸암모늄 히드로겐 카르보네이트 (22 mg)의 용액으로 용리하였다. 질소를 사용하여 용액을 QMA 카트리지로부터 반응 용기로 유도하였다. [18F]플루오라이드를 질소 및 진공의 정상 스트림 하에 120℃에서 9분 동안 건조시켰다. MeCN (1.7 mL) 중의 전구체 (10.2 mg, 공지된 방법에 따라 합성됨)를 건조된 [18F]-플루오라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 물 (9.3 mL)로 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다.
조 생성물 중의 [18F]플루르피리다즈의 %는 81%였고, 후기 용리 방사성분해 생성물의 %는 13%였다 (도 1). 방사성합성의 한 예에서, 본 발명자들은 단지 72% [18F]플루르피리다즈를 관찰하였다.
실시예 2: TEMPO가 첨가된 조 [
18
F]플루르피리다즈의 방사성합성
[18O](p,n)[18F] 핵 반응을 통해 은 표적으로 지이 메디칼 시스템즈 펫트레이스 사이클로트론을 사용하여 [18F]-플루오라이드 (ca. 100 GBq)를 생성하였다. 3.2 - 4.8 mL의 총 표적 부피를 사용하였다. 방사성플루오라이드를 워터스 QMA 카트리지 (카르보네이트로 사전-컨디셔닝됨) 상에 트랩핑하고, 플루오라이드를 물 (100 ㎕) 및 아세토니트릴 (400 ㎕) 중의 테트라부틸암모늄 히드로겐 카르보네이트 (22 mg)의 용액으로 용리하였다. 질소를 사용하여 용액을 QMA 카트리지로부터 반응 용기로 유도하였다. [18F]-플루오라이드를 질소 및 진공의 정상 스트림 하에 120℃에서 9분 동안 건조시켰다. MeCN (1.7 mL) 중의 전구체 (10.2 mg) 및 TEMPO (1.7 mg)의 혼합물을 건조된 [18F]-플루오라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 물 (9.3 mL)로 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다.
조 생성물 중의 [18F]플루르피리다즈의 %는 92%였고, 후기 용리 방사성분해 생성물의 %는 1%였다. 라벨링 반응에 대한 TEMPO의 첨가는 후기 용리 방사성분해 생성물의 양을 감소시킨다 (도 1). 본 발명자들은 이들 결과로부터, 심지어 높은 활성으로 수행되는 경우에도 방사성라벨링 반응에 대한 TEMPO의 첨가가 후기 용리 방사성분해 생성물을 감소시키도록 작용한다는 것을 추론한다.
실시예 3: EtOH 기재의 SPE 정제를 사용한 [
18
F]플루르피리다즈의 방사성합성.
[18O](p,n)[18F] 핵 반응을 통해 은 표적으로 지이 메디칼 시스템즈 펫트레이스 사이클로트론을 사용하여 [18F]-플루오라이드 (ca. 100 GBq)를 생성하였다. 3.2 - 4.8 mL의 총 표적 부피를 사용하였다. 방사성플루오라이드를 워터스 QMA 카트리지 (카르보네이트로 사전-컨디셔닝됨) 상에 트랩핑하고, 플루오라이드를 물 (100 ㎕) 및 아세토니트릴 (400 ㎕) 중의 테트라부틸암모늄 히드로겐 카르보네이트 (22 mg)의 용액으로 용리하였다. 질소를 사용하여 용액을 QMA 카트리지로부터 반응 용기로 유도하였다. [18F]플루오라이드를 질소 및 진공의 정상 스트림 하에 120℃에서 9분 동안 건조시켰다. MeCN (1.7 mL) 중의 전구체 (10.2 mg)를 건조된 [18F]-플루오라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 2 M NaOH (1.3 mL) 및 물 (4 mL)로 희석하고, 60초 동안 그대로 두었다 (NaOH 가수분해를 갖는 경우와 갖지 않는 경우의 비교에 대해 도 2 참조). 이어서, 조 생성물을 tC18 SPE 카트리지 (워터스, 생성물 번호 WAT036800) 상으로 로딩하고, 하기에 기재되는 방법을 사용하여 정제하였다.
SPE 카트리지를 물 (30 mL)로 세척하여 아세토니트릴, NaOH 및 친수성 화학물질 및 방사화학 불순물을 씻어내었다. 이어서, SPE 카트리지를 물 (25 mL) 중의 35% 에탄올 용액으로 세척하여 히드록시 불순물을 제거하였다. 그 후, 제1 SPE 카트리지를 제2 SPE 카트리지 (워터스, 생성물 번호 WAT036800)에 직렬로 연결하고, 2개를 40% 에탄올성 수용액 (14 mL)으로, 그 후 질소의 스트림으로 세척하여, [18F]플루르피리다즈를 제2 카트리지 상으로 전달하고, 보다 친유성인 화학물질 및 방사화학 불순물을 트랩핑하였다. 이어서, 제2 SPE 카트리지를 70% 에탄올성 용액 (3 mL)으로 용리하여 [18F]플루르피리다즈가 생성물 바이알로 용리되도록 하였다. 25 mL 생성물 바이알은 물 (23 mL), 에탄올 (2 mL) 및 아스코르브산 (50 mg/mL)으로 구성되었다. 존재하는 아스코르브산을 갖는 경우와 갖지 않는 경우 SPE 정제된 생성물의 크로마토그램에 대하여 도 3을 참조한다.
비-감쇠 보정 수율은 43%였고, 이는 1,800 MBq/mL의 RAC로 생성물을 제공하였다. 최종 생성물의 RCP는 97%였다. 2개의 방사성분해 생성물이 관찰되었다 (각각 1% 및 2%). 아스코르브산이 생성물 바이알로부터 제외되면, RCP는 85-88%이다 (도 3).
실시예 4: EtOH 기재의 SPE 정제를 사용한 [
18
F]플루르피리다즈의 방사성합성.
[18O](p,n)[18F] 핵 반응을 통해 은 표적으로 지이 메디칼 시스템즈 펫트레이스 사이클로트론을 사용하여 [18F]-플루오라이드 (ca. 100 GBq)를 생성하였다. 3.2 - 4.8 mL의 총 표적 부피를 사용하였다. 방사성플루오라이드를 워터스 QMA 카트리지 (카르보네이트로 사전-컨디셔닝됨) 상에 트랩핑하고, 플루오라이드를 물 (100 ㎕) 및 아세토니트릴 (400 ㎕) 중의 테트라부틸암모늄 히드로겐 카르보네이트 (22 mg)의 용액으로 용리하였다. 질소를 사용하여 용액을 QMA 카트리지로부터 반응 용기로 유도하였다. [18F]플루오라이드를 질소 및 진공의 정상 스트림 하에 120℃에서 9분 동안 건조시켰다. MeCN (1.7 mL) 중의 전구체 (10.2 mg)를 건조된 [18F]-플루오라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 2 M NaOH (1.3 mL) 및 물 (4 mL)로 희석하고, 60초 동안 그대로 두었다 (NaOH 가수분해를 갖는 경우와 갖지 않는 경우의 비교에 대해 도 2 참조). 이어서, 조 생성물을 tC18 SPE 카트리지 (워터스, 생성물 번호 WAT036800) 상으로 로딩하고, 하기에 기재되는 방법을 사용하여 정제하였다.
SPE 카트리지를 물 (30 mL)로 세척하여 아세토니트릴, NaOH 및 친수성 화학물질 및 방사화학 불순물을 씻어내었다. 이어서, SPE 카트리지를 물 (10 mL) 중의 40% 아세토니트릴 용액으로 세척하여 히드록시 불순물을 제거하였다. 그 후, 제1 SPE 카트리지를 제2 SPE 카트리지 (워터스, 생성물 번호 WAT036800)에 직렬로 연결하고, 2개를 40% 아세토니트릴 (25 mL)로, 그 후 질소의 스트림으로 세척하여, [18F]플루르피리다즈를 제2 카트리지 상으로 전달하고, 보다 친유성인 화학물질 및 방사화학 불순물을 트랩핑하였다. 이어서, 제2 SPE 카트리지를 45% 에탄올성 용액 (7 mL)으로 용리하여 [18F]플루르피리다즈가 생성물 바이알로 용리되도록 하였다. 45 mL 생성물 바이알은 물 (42 mL), 에탄올 (3 mL) 및 아스코르브산 (50 mg/mL)으로 구성되었다.
비-감쇠 보정 수율은 40-44%였고, 이는 1,700-2,000 MBq/mL의 RAC로 생성물을 제공하였다. 최종 생성물의 RCP는 97-98%였다. 2개의 방사성분해 생성물이 관찰되었다 (각각 1% 및 1-2%).
실시예 5: [
18
F]플루르피리다즈의 자동화된 합성 및 정제.
카세트를 갖는 FASTlabTM 자동화된 합성기 (지이 헬스케어 리미티드(GE Healthcare Ltd))를 사용하였다. tC18 카트리지를 워터스 리미티드(Waters Limited) (상기와 같은 주소)로부터 입수하였다. 전구체 1을 실시예 3에 따라 FASTlabTM 상에서 [18F]플루오라이드와 반응시켜 [18F]플루르피리다즈를 얻었다.
정제.
카세트 구성은 도 4에 제공되어 있다. 3개의 외부 용매 바이알이 배합 바이알에 추가로 SPE 정제를 위한 카세트 상에서 사용된다:
위치 9 = 물 중의 35% 에탄올 (또는 40% 아세토니트릴);
위치 10 = 물 중의 40% 에탄올 (또는 45% 에탄올);
위치 22 = 100% 에탄올
위치 23 = 배합을 위한 23 mL 물.
다른 카세트 위치:
위치 14 = 물 중의 70% 에탄올 (또는 블랭크)
위치 17: 위치 18에서의 tC18 카트리지 (SPE1)로의 튜빙;
위치 18: tC18 카트리지;
위치 19: 위치 18에서의 tC18 카트리지 (SPE2)로의 튜빙;
위치 20: tC18 카트리지;
FASTlab TM 절차.
하기에서, P는 카세트의 위치를 지칭한다. S2 및 S3은 시린지 2 및 시린지 3을 지칭한다:
(i) 정제 공정의 제1 부분은 P22로부터의 에탄올로의 완전 S2 충전, 그 후 P15로부터의 물의 완전 S2 충전을 사용한 컨디셔닝이었다.
(ii) 가수분해된 조 생성물을 S2 내에서 7 mL 총 부피까지 물로 희석하고, 이어서 SPE1 상으로 서서히 트랩핑하였다.
(iii) SPE1을 S2를 통해 위치 9로부터의 5 x 5 mL 35% 에탄올 (또는 10-14 mL 40% 아세토니트릴)로 세척하였다.
(iv) SPE1 및 SPE2를 S2를 통해 위치 10으로부터의 3 x 5 mL 40% 에탄올 (또는 21-25 mL 40% 아세토니트릴)로 세척하여 [18F]플루르피리다즈를 SPE1로부터 SPE2 상으로 전달하였다.
(v) 생성물을 P14로부터의 70% 에탄올 (또는 아세토니트릴 방법의 경우 45% 에탄올) 용액으로 SPE2로부터 용리하였다.
(vi) SPE2를 질소의 유동으로 건조시켜 모든 생성물이 생성물 수집 바이알로 전달되도록 보장하였다 (도 4).
실시예 6: MeCN 기재의 SPE 정제를 사용한 [
18
F]플루르피리다즈의 방사성합성.
[18O](p,n)[18F] 핵 반응을 통해 은 표적으로 지이 메디칼 시스템즈 펫트레이스 사이클로트론을 사용하여 [18F]-플루오라이드 (ca. 100 GBq)를 생성한다. 3.2 - 4.8 mL의 총 표적 부피를 사용한다. 방사성플루오라이드를 워터스 QMA 카트리지 (카르보네이트로 사전-컨디셔닝됨) 상에 트랩핑하고, 플루오라이드를 물 (100 ㎕) 및 아세토니트릴 (400 ㎕) 중의 테트라부틸암모늄 히드로겐 카르보네이트 (22 mg)의 용액으로 용리한다. 질소를 사용하여 용액을 QMA 카트리지로부터 반응 용기로 유도한다.
[18F]플루오라이드를 질소 및 진공의 정상 스트림 하에 120℃에서 9분 동안 건조시킨다. MeCN (1.7 mL) 중의 전구체 (10.2 mg)를 건조된 [18F]-플루오라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열한다. 조 생성물을 물 (5.3 mL)로 희석하고, tC18 SPE 카트리지 (워터스, 생성물 번호 WAT036800) 상으로 로딩하고, 하기에 기재되는 방법을 사용하여 정제한다.
수산화나트륨 (2 M, ca. 3 mL)을 느린 유속으로 SPE 카트리지로 통과시켜 조 생성물을 가수분해시킨다. 이어서, SPE 카트리지를 수용액 (14 mL)으로 세척하여 아세토니트릴, NaOH 및 친수성 화학물질 및 방사화학 불순물을 씻어낸다. 이어서, SPE 카트리지를 물 (10.5 mL) 중의 40% 아세토니트릴 용액으로 세척하여 히드록시 불순물을 제거한다. 대안적으로, SPE 카트리지를 이전의 NaOH 단계 대신에 또는 그에 추가로 여기서 NaOH로 세척할 수 있다. 그 후, 제1 SPE 카트리지를 제2 SPE 카트리지 (워터스, 생성물 번호 WAT036800)에 직렬로 연결하고, 2개를 추가의 40% 아세토니트릴 수용액 (24.5 mL)으로, 그 후 질소의 스트림으로 세척하여, [18F]플루르피리다즈를 제2 카트리지 상으로 전달하고, 보다 친유성인 화학물질 및 방사화학 불순물을 트랩핑한다. 이어서, 제2 SPE 카트리지 (임의로 에탄올 용리 전에 세척됨)를 45% 에탄올성 용액 (9 mL, 생성물 바이알에서 3-9 mL 분획이 수집됨), 그 후 물 (4 mL) 및 질소의 스트림으로 용리하여 [18F]플루르피리다즈가 생성물 바이알로 용리되도록 한다.
Claims (44)
- (a) 아세토니트릴 중에서 화학식 I의 전구체 화합물:
BTM-LINKER-LG (I)
(여기서,
BTM은 생물학적 표적화 모이어티이고;
LINKER는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고;
LG는 술포네이트-함유 이탈기임)을 18F-플루오라이드와 반응시켜, 화학식 II의 18F-라벨링된 화합물:
BTM-LINKER-18F (II)
(여기서, BTM 및 LINKER은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 포함하는 조 반응 혼합물을 얻는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 조 반응 혼합물을 희석하여 희석된 조 반응 혼합물을 얻는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻어진 희석된 조 반응 혼합물을 하나 이상의 고체 상 추출 (SPE) 카트리지에 의해 정제하여 정제된 화학식 II의 화합물을 얻는 단계
를 포함하고, 여기서 상기 정제는 하기 순차적 단계:
(i) 상기 희석된 조 반응 혼합물을 SPE 카트리지로 전달하는 단계;
(ii) 임의로 물을 상기 SPE 카트리지로 통과시키는 단계;
(iii) 유기 용매를 포함하는 세척 용액을 상기 SPE 카트리지로 통과시키는 단계;
(iv) 임의로 물을 상기 SPE 카트리지로 통과시켜 상기 유기 용매를 제거하는 단계; 및,
(v) 에탄올을 포함하는 용리 용액을 상기 SPE 카트리지로 통과시켜 상기 SPE 카트리지로부터 상기 화학식 I의 화합물을 용리하는 단계
를 포함하고, 여기서 단계 (b)는 상기 조 반응 혼합물에 대한 가수분해 시약의 첨가를 포함하고/거나 단계 (ii) 및/또는 단계 (iv)의 상기 물은 가수분해 시약을 포함하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 상기 BTM이 소분자인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 소분자가 피리다벤의 유사체인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전구체 화합물이 화학식 Ia의 화합물:
이고, 상기 18F-라벨링된 화합물이 화학식 IIa의 화합물:
이고, 여기서
R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로이고;
W는 임의로 치환된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고;
LINKER 및 LG는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 방법. - 제4항에 있어서, R1이 C1-6 알킬인 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸인 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로인 방법.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로인 방법.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W가 헤테로알킬렌인 방법.
- 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W가 알콕시알킬렌인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 Ib의 화합물:
이고, 상기 화학식 II의 화합물이 화학식 IIb의 화합물:
이고, 여기서 R1은 제4항 내지 제6항에 정의된 바와 같고, R2는 제4항, 제7항 및 제8항에 정의된 바와 같고, LINKER 및 LG는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
이고, 여기서 LG는 제1항에 정의된 바와 같고;
상기 화학식 II의 화합물이
인 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, LG가 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트, 또는 1,2-시클릭 술페이트로부터 선택되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, LG가 토실레이트인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)(iii)의 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액이 물 중의 20-80%의 상기 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)(iii)의 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액이 물 중의 30-60%의 상기 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)(iii)의 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액이 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액이 아세토니트릴의 수용액인 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 아세토니트릴의 수용액이 30-50% 아세토니트릴, 바람직하게는 40% 아세토니트릴을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액이 메탄올의 수용액인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 메탄올의 수용액이 20-80% 메탄올, 바람직하게는 30-50% 메탄올을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매를 포함하는 상기 세척 용액이 에탄올의 수용액인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 에탄올의 수용액이 35-55% 에탄올을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v)의 상기 용리 용액이 40-100% 에탄올을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v)의 상기 용리 용액이 50-80% 에탄올, 바람직하게는 65-75% 에탄올, 또한 가장 바람직하게는 70% 에탄올을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v)의 상기 용리 용액이 30-50% 에탄올, 바람직하게는 40-50% 에탄올, 가장 바람직하게는 45% 에탄올을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 시약을 단계 (b)에서 상기 조 반응 혼합물에 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 시약이 단계 (ii)의 상기 물 중에 포함되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 시약이 단계 (iv)의 상기 물 중에 포함되고, 단계 (ii) 및 (iii)을 반복한 후 단계 (v)를 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SPE 카트리지가 tC18 SPE 카트리지 및 혼합 모드 SPE 카트리지로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SPE 카트리지가 tC18 카트리지인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v) 전에, 유기 용매를 포함하는 용액을 상기 SPE 카트리지 및 유동적으로 연결된 제2 SPE 카트리지로 통과시키는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 (v)는 상기 제2 SPE 카트리지로 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 시약이 산성인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 산성 가수분해 시약이 HCl인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 시약이 알칼리인 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 알칼리 가수분해 시약이 NaOH, NH4OH, NaOMe로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)가 단계 (i) 전에 상기 희석된 조 반응 혼합물을 친유성 성분을 보유하도록 구성된 별도의 SPE 카트리지로 통과시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)가 단계 (v) 후에 상기 정제된 용액을 친유성 성분을 보유하도록 구성된 별도의 SPE 카트리지로 통과시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 단계 (a)에서 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 (TEMPO)이 포함되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, TEMPO가 전구체 화합물에 대하여 0.01:1 내지 5:1, 바람직하게는 0.1:1 내지 2:1, 가장 바람직하게는 1:1의 몰비로 존재하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)(ii) 및 (c)(iv)가 임의적인 것이 아닌 방법.
- i) 제1항에 정의된 바와 같은 전구체 화합물을 함유하는 용기;
ii) 물을 함유하는 용기;
iii) 하나 이상의 SPE 카트리지;
iv) 유기 용매를 포함하는 용액을 함유하는 용기;
v) 에탄올을 포함하는 용액을 함유하는 용기;
vi) 가수분해 시약을 함유하는 용기;
vii) 반응 용기;
viii) 18F의 적합한 공급원과 함께 (i)의 용기를 용리하기 위한 수단;
ix) 전구체 화합물 및 18F의 적합한 공급원을 반응 용기로 전달하기 위한 수단;
x) 제1항에 정의된 바와 같은 조 반응 혼합물을 상기 하나 이상의 SPE 카트리지로 전달하기 위한 수단;
xi) 상기 물, 유기 용매를 포함하는 상기 용액 및 에탄올을 포함하는 상기 용액을 상기 하나 이상의 SPE 카트리지로 선택적으로 전달하기 위한 수단; 및,
xii) 제1항에 정의된 바와 같은 상기 정제된 화학식 II의 화합물을 생성물 수집 바이알로 전달하기 위한 수단
을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 카세트. - 제42항에 있어서, (x) TEMPO를 함유하는 용기를 추가로 포함하는 카세트.
- 제42항에 있어서, 전구체 화합물을 함유하는 상기 용기가 본 발명의 방법에 대해 상기에서 언급된 바와 같은 양으로 TEMPO와 함께 아세토니트릴 중의 전구체 화합물을 함유하는 것인 카세트.
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