CN102858752A - 用于合成显像剂和其中间体的方法和装置 - Google Patents

用于合成显像剂和其中间体的方法和装置 Download PDF

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Abstract

本发明总体而言涉及用于合成显像剂和其前体的多种方法和系统。这些方法可以展现出提高了产率，并且可以允许大规模合成显像剂，包括含一种放射性同位素(例如18F)的显像剂。本发明的不同实施方案可以用作传感器、诊断工具等。在一些情形中，提供了用于对灌注(包括心肌灌注)进行评价的多种方法。本发明的合成方法也已经合并到一个自动合成单元中，以对包含一种放射性同位素的显像剂进行制备并且纯化。在一些实施方案中，本发明提供了包含显像剂1的新颖方法和系统，包括在受试者中进行显像的多种方法，这些方法包括通过注射、输注或任何其他已知的方法对受试者给予一种包含显像剂1的组合物，并且使该受试者的所关注事件所在的区域显像。

Description

用于合成显像剂和其中间体的方法和装置
相关申请
本申请依据35 U.S.C.§119(e)要求以下各案的优先权，即：2010年2月8日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/302,477，名称为“用于合成造影剂，包括经过放射性标记的造影剂的方法和装置(Methods and Apparatus forSynthe sizing Contrast Agents，Including Radiolabeled Contrast Agents)”；2010年3月18日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/315,376，名称为“用于合成造影剂和其前体的方法(Methods for Synthesizing Contrast Agents andPrecursors Thereof)”；以及2010年5月11日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/333,693，名称为“用于显像的组合物、方法以及系统(Compositions，Methods，and Systems for Imaging)”，各案通过引用结合于此。
发明领域
本发明涉及用于合成显像剂和其前体的多种系统、组合物、方法以及装置。
发明背景
线粒体是分布在大多数真核细胞的细胞溶质中的微管确定膜性细胞器(membrane-enclosed organelle)。线粒体尤其集中在心肌组织中。
复合体1(“MC-1”)是一种结合膜的蛋白质复合物，具有46个不同的亚单位。这种酶复合体是三种能量转换复合体之一，这些复合体构成了哺乳动物线粒体中的呼吸链。这种NADH-泛醌氧化还原酶是大多数电子横越呼吸链，最终使得氧还原成水的进入点(生物物理学季评(Q.Rev.Biophys.)1992，25，253-324)。MC-1抑制剂的实例包括鱼藤素、杀粉蝶霉素A、ubicidin-3、泡番荔枝辛-1(rolliniastatin-1)、泡番荔枝辛-2(布拉他辛)、辣椒素、达蟥酮、芬普螨、阿米妥、MPP+、喹啉类以及喹诺酮类(BBA 1998，1364，222-235)。多项研究已经显示，中断线粒体的正常功能可以有利地使某些化合物集中在线粒体中，并且因此集中在富含线粒体的心肌组织中。包括一个显像部分(moiety)(例如18F)的化合物可以用于测定此类化合物累积现象，藉此为心肌灌注显像提供有价值的诊断标记物。此外，这些化合物还可以用于诊断冠状动脉疾病(CAD)。
CAD是现代工业化国家中导致死亡的一个主要原因，并且以前已经发现，有关在静息状态下和在应激(锻炼或药理性冠状血管扩张)期间局部心肌灌注的评价对于无创诊断CAD来说颇有价值。尽管已经显示，利用正电子发射断层摄影术(PET)进行心肌灌注显像(MPI)在一些实施方案中优于单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，但先前可供使用的PET心肌灌注示踪剂限制了PET MPI在临床上的广泛使用。
已经开发出几种PET血流示踪剂，如铷-82(82Rb)氯化物、氮-13(13N)氨以及氧-15(15O)水，并且已经验证这些示踪剂可用于评价心肌灌注。13N和15O是由回旋加速器产生的同位素，具有短半衰期。因此，其使用局限于具有一个现场回旋加速器的设施。尽管82Rb是一种由发生器产生的示踪剂，但它的半衰期短，发生器的成本高，并且不能结合踏旋器锻炼进行研究，使得这种示踪剂不适用于广泛使用。然而，已经发现，包含18F的示踪剂可潜在地作为显像剂来应用。
虽然目前用于制备包含一个显像部分的化合物的方法包括[18F]-氟化化学法，但许多方法集中在使用氟化钾(KF)进行的亲核性[18F]-氟化化学法。在特征上，这些方法通过例如碳酸钾(K2CO3)与一种由回旋加速器产生的含[18F]物质之间的阴离子交换来产生元素氟源，并且经常需要加入氮杂-冠醚
Figure BDA00002206021300021
222(4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷)以增强反应性。尽管这样的方法适合于产生临床数量，但其效率中等、需要纯化以及实施过程复杂使得其可能不适于广泛的商业应用。
因此，需要改良的方法、系统以及装置来用于合成显像剂。
发明概述
从广义上讲，本发明提供用于合成显像剂和其前体的多种方法、作为显像剂前体的多种化合物以及其使用方法。
在一个方面中，本发明提供一种合成显像剂的方法，该显像剂包含以下化学式：
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被一个显像部分取代的烷基，或任选地被一个显像部分取代的杂烷基；并且n是1、2、3、4或5；该方法包括以下步骤：使多种前体化合物醚化，这些前体化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300032
其中n是1、2、3、4或5；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R3可以相同或不同并且是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，各自任选地被取代；R5是羟基或卤离子；并且R6是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，各自任选地被取代，其中，当R5是羟基时，R6和R3中的至少一个包含一个离去基团；或者其中R5是卤离子，R6或R3中的至少一个包含一个羟基，以产生一种化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300041
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；其中至少一个R3包含羟基；并且n是1、2、3、4或5；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R3可以相同或不同并且是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，各自任选地被取代；
使一种包含以下化学式的化合物：
Figure BDA00002206021300042
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；其中至少一个R3包含羟基；并且n是1、2、3、4或5；与一种含磺酸酯基的物质反应，以产生一种含磺酸酯基的化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300043
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同，并且是任选地被一个含磺酸酯基的基团取代的烷基，或任选地被一个含磺酸酯基的基团取代的杂烷基；其中至少一个R3包含一个含磺酸酯基的基团；并且n是1、2、3、4或5；用一个显像部分置换该含磺酸酯基的化合物的含磺酸酯基的基团，得到一种化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300051
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被一个显像部分取代的烷基，或任选地被一个显像部分取代的杂烷基；并且n是1、2、3、4或5；其条件是，至少一种氟物质存在于该化合物中。
在一个方面中，本发明提供一种用于对化合物进行18F标记的方法，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300052
其中R1是烷基；R2是氢或卤素；并且R3是被一个含磺酸酯基的基团取代的烷基、被一个含磺酸酯基的基团取代的烷氧基、或被一个含磺酸酯基的基团取代的烷氧基烷基。该方法包括使该化合物与一种18F物质在一种铵盐或一种碳酸氢盐存在下反应，以形成一种包含该18F物质的产物。
在一些实施方案中，R3是被一个含磺酸酯基的基团取代的烷氧基烷基。在一些实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2-环硫酸酯基。在一些实施方案中，R2是一种卤素。在一个实施方案中，R2是氯离子。在一些实施方案中，R1是一个甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R1是叔丁基。在一些实施方案中，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300061
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成显像剂的前体的方法，包括使一种包含化学式(III)的化合物与一种亲核试剂反应，其中化学式(III)包含以下结构：
Figure BDA00002206021300062
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同，并且是任选地被一个离去基团取代的烷基，或任选地被一个离去基团取代的杂烷基，其条件是，R3包含至少一个离去基团；并且n是1、2、3、4或5，其条件是，至少一个R3被一个离去基团取代；与一种亲核试剂反应，其中该亲核试剂置换该至少一个离去基团，产生一种产物(或前体)。
在一些实施方案中，该亲核试剂是乙二醇。在一些实施方案中，使该化合物与该亲核试剂反应是在一种碱存在下发生。该碱可以是(但不限于)一种金属或一种金属盐。该碱可以是钠金属、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾或氢氧化钾。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇钾或氢氧化钾。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇钾。
在一些实施方案中，使该化合物与该亲核试剂反应是在一种催化剂存在下发生。该催化剂可以是一种四烷基碘化铵，包括但不限于四乙基碘化铵。
在一些实施方案中，离去基团是一种卤离子，包括但不限于溴离子。
在一些实施方案中，W是-O(CH2)-；R1是叔丁基；R2是氯离子；并且R3是被一个离去基团取代的烷基。
在一些实施方案中，该包含化学式(III)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300071
在一些实施方案中，该包含化学式(III)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300072
在一些实施方案中，该产物(或前体)包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300073
在一些实施方案中，该产物(或前体)包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300074
在一些实施方案中，该方法另外包括使一种包含化学式(IV)的化合物与包含一个离去基团的一种反应物反应，以产生该包含化学式(III)的化合物，其中化学式(IV)包含以下结构：
Figure BDA00002206021300075
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R4可以相同或不同并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；其条件是，R4包含至少一个羟基；并且n是1、2、3、4或5；并且其中该至少一个羟基被该离去基团置换。
在一些实施方案中，使该包含化学式(IV)的化合物反应是在一种卤化试剂存在下进行。在一些实施方案中，该卤化试剂是一种溴化试剂。该溴化试剂可以是三溴化磷、二溴吡锭、或四溴化碳与三苯基膦的组合，不过它不受此限制。
在一些实施方案中，W是-O(CH2)-；R1是叔丁基；R2是氯离子；并且R4是被羟基取代的烷基。
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300081
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300082
在一些实施方案中，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300083
在一些实施方案中，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300084
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种前体化合物醚化来形成，这些前体化合物包含化学式(IVa)和(IVb)：
Figure BDA00002206021300091
其中m是1、2、3、4或5，或更大；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R5是羟基或卤离子；并且R6与R7可以相同或不同，并且各自是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，这些基团各自可任选地并且独立地被取代，其中当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团或可以被一个离去基团置换的一个基团，或当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来形成，这些化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300092
其中m是1或更大；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R5是羟基或卤离子；并且R6与R7可以相同或不同，并且各自是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，其中任何一个可以被取代，其中当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团或可以被一个离去基团置换的一个基团，或者当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种前体化合物醚化来形成，这些前体化合物包含化学式(IVa)和(IVd)：
Figure BDA00002206021300093
其中R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R5是羟基或卤离子；并且R6与R7可以相同或不同，并且各自是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，这些基团各自可任选地并且独立地被取代，其中当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团，或当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来形成，这些化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300101
其中R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R5是羟基或卤离子；并且R6与R7可以相同或不同，并且各自是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，其中任何一个可以被取代，其中当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团，或当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基，或当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
在一些实施方案中，该醚化反应包括使这些前体化合物在一种碱存在下反应。在一些实施方案中，该碱包含一个碳酸根离子。
在一些实施方案中，R5是卤离子；并且R6和R7各自为经过取代的烷基。
在一些实施方案中，R5是氯离子；并且R6和R7各自为被一个羟基取代的烷基。
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种前体化合物醚化来合成，这些前体化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300102
其中R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300103
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来合成，这些化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300111
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300112
在一些实施方案中，R5是羟基；并且R6是一个含羰基的基团，并且R7是一个经过取代的烷基。在一些实施方案中，R5是羟基；并且R6是一个酯基，并且R7是被一个离去基团取代的烷基。
在一些实施方案中，该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来合成，这些化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300113
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300114
在一些实施方案中，该方法另外包括使该产物暴露于一种还原剂以将其酯基转化成一种醇。该还原剂可以是氢化锂铝、硼氢化锂或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，不过它不受此限制。
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成显像剂的方法，包括使一种显像剂前体与一种氟离子物质和一种铵盐在一定条件下接触，这些条件使该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂，其中铵盐与显像剂前体的摩尔比小于1.5∶1，包括约1∶1或更低。
在一些实施方案中，铵盐与显像剂前体的摩尔比为约1∶1或更低，或约0.75∶1或更低，或约0.5∶1或更低，或约0.25∶1或更低，或约0.05∶1或更低。在一些实施方案中，铵盐与显像剂前体的摩尔比是从约1∶1到约0.5∶1。在一些实施方案中，铵盐与显像剂前体的摩尔比在约1.4∶1到约0.05∶1范围内。
在一些实施方案中，该铵盐是碳酸氢铵、氢氧化铵、乙酸铵、乳酸铵、三氟乙酸铵、甲烷磺酸铵、对-甲苯磺酸铵、硝酸铵、碘化铵或硫酸氢铵。在一些实施方案中，该铵盐是一种四烷基铵盐。该铵盐可以是R4NHCO3，其中R是烷基。该铵盐可以是Et4NHCO3。
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成显像剂的方法，包括使一种显像剂前体与一种氟离子物质和一种碳酸氢盐在一定条件下接触，这些条件使该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂，其中碳酸氢盐与显像剂前体的摩尔比小于1.5∶1，包括约1∶1或更低。
在一些实施方案中，碳酸氢盐与显像剂前体的摩尔比为约1∶1或更低，或约0.75∶1或更低，或约0.5∶1或更低，或约0.25∶1或更低，或约0.05∶1。在一些实施方案中，碳酸氢盐与显像剂前体的摩尔比是从约1∶1到约0.5∶1。在一些实施方案中，碳酸氢盐与显像剂前体的摩尔比在约1.4∶1到约0.05∶1范围内。在一些实施方案中，其中碳酸氢盐与显像剂前体的摩尔比是从约0.5∶1到约1∶1。
在一些实施方案中，该碳酸氢盐是一种金属碳酸氢盐。该碳酸氢盐可以是碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢钾或碳酸氢镁，不过它不受此限制。
在一些实施方案中，该碳酸氢盐是碳酸氢铝。在一些实施方案中，该碳酸氢盐是一种四烷基碳酸氢铵。该碳酸氢盐包含化学式R4NHCO3，其中R是烷基。该碳酸氢盐可以是Et4NHCO3。
在一些实施方案中，另外使该显像剂前体暴露于一种穴状配体，如但不限于，4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷。
在一些实施方案中，接触是在不存在一种碳酸盐(如但不限于，碳酸钾)的情况下进行的。
在一些实施方案中，该接触是在不存在一种穴状配体(如但不限于，4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷)的情况下进行的。
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成显像剂的方法，包括使一种显像剂前体与一种氟离子物质在一定条件下接触，这些条件使该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂，其中该接触是在低于7的一个pH值下进行的。在一些实施方案中，该接触是在低于6的一个pH值下，或在低于5的一个pH值下，或在介于5与6之间的一个pH值下进行的。
在一些实施方案中，该离去基团是一个含磺酸酯基的基团。该离去基团可以是一个甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2，-环硫酸酯基。在一些实施方案中，该离去基团是一个甲苯磺酸酯基。在一些实施方案中，该氟离子物质是一种18F离子。
在一些实施方案中，该显像剂前体包含化学式(I)：
Figure BDA00002206021300131
其中J选自下组，该组由以下各项组成：N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、一个键以及C(＝O)N(R27)；当存在时，K选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；当存在时，L选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；M选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；或L和M连同它们所连接的原子一起可以形成一个三-、四-、五-或六-元碳环；Q是卤基或卤烷基；n是0、1、2或3；R21、R22、R27以及R28独立地选自氢、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及一个离去基团；R23、R24、R25以及R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及一个离去基团；R29是任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基；并且Y选自下组，该组由以下各项组成：一个键、碳以及氧；其条件是，当Y是一个键时，K和L不存在，并且M选自由任选地被一个离去基团取代的芳基以及任选地被一个离去基团取代的杂芳基组成的组；并且其条件是，当Y是氧时，K和L不存在，并且M选自氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及任选地被一个离去基团取代的杂芳基；其条件是，至少一个离去基团存在于化学式(I)中。
在一些实施方案中，该显像剂包含化学式(II)：
Figure BDA00002206021300151
其中J选自下组，该组由以下各项组成：N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、一个键以及C(＝O)N(R27)；当存在时，K选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；当存在时，L选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；M选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；或L和M连同它们所连接的原子一起可以形成一个三-或四-元碳环；Q是卤基或卤烷基；n是0、1、2或3；R21、R22、R27以及R28独立地选自氢、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及一个显像部分；R23、R24、R25以及R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及一个显像部分；R29是任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基；并且Y选自下组，该组由以下各项组成：一个键、碳以及氧；其条件是，当Y是一个键时，K和L不存在，并且M选自由任选地被一个显像部分取代的芳基以及任选地被一个显像部分取代的杂芳基组成的组；并且其条件是，当Y是氧时，K和L不存在，并且M选自氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及任选地被一个显像部分取代的杂芳基；其条件是，至少一个显像部分存在于化学式(I)中，其中该显像部分是18F。
在一些实施方案中，J是O。在一些实施方案中，R29是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，各自任选地被一个离去基团取代。在一些实施方案中，R29是叔丁基。在一些实施方案中，Q为氯基。在一些实施方案中，R21、R22、R23、R24、R25、R26以及R27各自为氢。
在一些实施方案中，Y是碳，K和L是氢，并且M选自下组，该组由以下各项组成：任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团。
在一些实施方案中，Y是碳，K和L各自为氢，并且M是任选地被一个离去基团取代的烷基氧基。
在一些实施方案中，该显像剂前体包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300161
其中L是一个离去基团。
在一些实施方案中，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300162
其中Im是一个显像部分。
在一些实施方案中，该显像剂前体包含：
Figure BDA00002206021300171
其中L是一个离去基团。
在一些实施方案中，该显像剂包含以下化学式：
其中Im是一个显像部分。
在一些实施方案中，该显像剂前体包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300173
在一些实施方案中，该包含氟离子物质的显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300174
在一些实施方案中，该方法另外包括使用至少一种纯化技术对该显像剂进行纯化。在一些实施方案中，该纯化技术是层析法，如但不限于HPLC。在一些实施方案中，该纯化技术是过滤，如但不限于通过一种C-18树脂过滤。
在一些实施方案中，该方法另外包括将该显像剂与一种稳定剂组合。在一些实施方案中，该稳定剂是抗坏血酸或其一种盐。
在另一个方面中，本发明提供一种用于制造显像剂的方法，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300181
该方法包括：(a)使一种包含以下化学式的甲苯磺酸酯前体：
Figure BDA00002206021300182
与跟一种铵盐缔合的一种无水氟离子物质接触；(b)对(a)的混合物进行加热；(c)将该经过加热的混合物冷却；(d)将H2O加入该经过冷却的混合物中；(e)使用HPLC，用一种H2O/MeCN洗脱剂对来自(d)的水合混合物的混合物进行纯化；并且(f)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释该洗脱液。
在一些实施方案中，步骤(b)包括将该混合物加热到介于50℃与250℃之间的一个温度。在一些实施方案中，步骤(b)包括将该混合物加热不到5分钟、不到10分钟、不到20分钟或不到30分钟。
在一些实施方案中，该方法另外包括(g)使(f)的经过稀释的洗脱液与一种C18树脂接触；(h)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液洗涤所接触的C18树脂；(i)将
Figure BDA00002206021300183
用无水ETOH从该C18树脂中洗脱出来；并且(j)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释(i)的洗脱液。
在一些实施方案中，该方法另外包括(k)对(j)的经过稀释的洗脱液进行无菌过滤，并且(l)任选地，确定
Figure BDA00002206021300191
在(k)的无菌滤液的一个样品中的存在。
在其他方面中，本发明提供由前述任何一种方法制造的多种显像剂。
因此，在一个方面中，本发明提供一种显像剂，该显像剂包括以下化学式：
Figure BDA00002206021300192
其中该显像剂是通过以下步骤制造：(a)使一种包含以下化学式的甲苯磺酸酯前体：
Figure BDA00002206021300193
与跟一种铵盐缔合的一种无水氟离子物质接触；(b)对(a)的混合物进行加热；(c)将该经过加热的混合物冷却；(d)将H2O加入该经过冷却的混合物中；(e)使用HPLC，用一种H2O/MeCN洗脱剂对来自(d)的水合混合物的混合物进行纯化；并且(f)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释该洗脱液。
在一些实施方案中，步骤(b)包括将该混合物加热到介于50℃与250℃之间的一个温度。在一些实施方案中，步骤(b)包括将该混合物加热不到5分钟、不到10分钟、不到20分钟或不到30分钟。
在一些实施方案中，该制造另外包括(g)使(f)的经过稀释的洗脱液与一种C18树脂接触；(h)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液洗涤所接触的C18树脂；(i)将
Figure BDA00002206021300201
用无水ETOH从该C18树脂中洗脱出来；并且(j)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释(i)的洗脱液。
在一些实施方案中，该制造另外包括：(k)对(j)的经过稀释的洗脱液进行无菌过滤，并且(l)任选地，确定
Figure BDA00002206021300202
在(k)的无菌滤液的一个样品中的存在。
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成氟化的化合物的方法，包括在一种碳酸盐或碳酸氢盐存在下，使(i)该氟化的化合物的一种前体与(ii)一种盐反应，该前体包含被一个卤离子或一个含磺酸酯基的基团取代的一个烷氧基烷基，该盐包含一种氟离子物质和弱配位的阳离子。
在一些实施方案中，该烷氧基烷基被一个含磺酸酯基的基团取代。在一些实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2-环硫酸酯基。在一些实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲苯磺酸酯基。在一些实施方案中，该弱配位的阳离子是一种四烷基铵阳离子。在一些实施方案中，该氟离子物质富含18F同位素。
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成氟化的化合物的方法，包括在一种碳酸盐或碳酸氢盐存在下，使(i)该氟化的化合物的一种前体与(ii)一种18F同位素反应，该前体包含被一个卤离子或一个含磺酸酯基的基团取代的一个烷氧基烷基。
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成氟化的化合物的方法，包括使(i)该氟化的化合物的一种前体与(ii)一种18F同位素在一种四烷基碳酸氢铵或四烷基碳酸铵存在下反应，该前体包含被一个卤离子或一个含磺酸酯基的基团取代的一个烷氧基烷基。在一些实施方案中，该反应是在一种四烷基碳酸氢铵存在下进行。
在一些实施方案中，该四烷基碳酸氢铵是四乙基碳酸氢铵、四丁基碳酸氢铵或四己基碳酸氢铵。
在另一个方面中，本发明提供一种用于对化合物进行18F标记的方法，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300211
其中R是-低级烷基-磺酸酯基，R1是一种C1-C10烷基，并且R2是H或一种卤素，该方法包括使该化合物与18F在一种四烷基碳酸氢铵或四烷基碳酸铵存在下反应。在一些实施方案中，R是含-(CH2)O(CH2)n-磺酸酯基的基团，其中n是从1到5的一个整数。在一些实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2-环硫酸酯基。在一些实施方案中，R2是一种卤素。在一些实施方案中，R2是氯离子。在一些实施方案中，R1是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R1是叔丁基。在一些实施方案中，R是-CH2-O-CH2-CH2-甲苯磺酸酯基，R1是叔丁基并且R2是氯离子。
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成显像剂的前体的方法，包括使一种包含化学式(V)的化合物：
Figure BDA00002206021300212
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；并且R2是氢或卤离子；与一种亲核试剂或一种自由基物质反应，以产生一种化合物，该化合物包含化学式(VI)：
Figure BDA00002206021300221
在一些实施方案中，该亲核试剂是一种氢负离子。在一些实施方案中，该氢负离子是由二异丁基氢化铵(DIBAL-H)产生。在一些实施方案中，该自由基物质是H·。
在一些实施方案中，该包含化学式(V)的化合物(其中W是-OCH2-)是通过使多种前体化合物醚化来合成，这些前体化合物包含化学式(Va)和(Vb)：
Figure BDA00002206021300222
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300223
在一些实施方案中，R1是叔丁基，并且R2是Cl。
在一些实施方案中，醚化反应包括使这些前体化合物在一种碱存在下反应。在一些实施方案中，该碱包含一个碳酸根离子。在一些实施方案中，该碱包含一个氢氧根离子。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钠或四甲基氢氧化铵。在一些实施方案中，该醚化反应包含暴露于氢氧化钠和苄基三乙基氯化铵。
在一些实施方案中，该包含化学式(Vb)的化合物是通过以下途径来生产：使包含以下化学式的化合物：
Figure BDA00002206021300231
暴露于一种还原剂。在一些实施方案中，该还原剂是氢化锂铝或硼氢化锂。在一些实施方案中，该还原剂是氢化锂铝。
在一些实施方案中，该包含以下化学式的化合物：
是通过使4-甲酰基苯甲酸甲酯与乙二醇在一种酸存在下反应来生产。
在另一个方面中，本发明提供一种用于形成显像剂的含磺酸酯基的前体的方法，包括使一种包含以下化学式的化合物：
Figure BDA00002206021300233
与一种含磺酸酯基的物质反应，以形成一种产物，该产物包含一种显像剂的一种含磺酸酯基的前体。
在一些实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。在一些实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲苯磺酸酯基。在一些实施方案中，一种显像剂的该含磺酸酯基的前体包含以下化学式：
在一些情形中，该含磺酸酯基的前体与一个显像部分反应，形成一种显像剂。
在一些实施方案中，该显像部分是一种放射性同位素。在一些实施方案中，该显像部分是11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。在一些实施方案中，该显像部分是18F。
在一些实施方案中，该显像剂具有以下结构：
Figure BDA00002206021300241
在另一个方面中，本发明提供一种用于合成显像剂的方法，包括使包含以下化学式的多种前体化合物：
Figure BDA00002206021300242
经由一种醚化反应进行反应，形成一种第一化合物，该第一化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300243
使该第一化合物暴露于一种还原剂，以形成一种第二化合物，该第二化合物包含一种苄醇；用三溴化磷处理该第二化合物，以形成一种第三化合物，该第三化合物包含一种苄基溴化物；使该第三化合物与乙二醇反应，以产生一种第四化合物，该第四化合物包含以下化学式：
并且
使该第四化合物与一种含磺酸酯基的物质反应，形成一种产物，该产物包含一种显像剂的一种含磺酸酯基的前体。在一些情形中，该方法另外包括使一种显像剂的该含磺酸酯基的前体与一个显像部分反应，以形成该显像剂。
在另一个方面中，本发明提供一种化合物，该化合物具有以下结构：
Figure BDA00002206021300251
其中该化合物是使用前述任何一种方法合成的。
在另一个方面中，本发明提供一种化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300252
在另一个方面中，本发明提供一种化合物，该化合物包含以下化学式：
在另一个方面中，本发明提供一种化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300254
在另一个方面中，本发明提供一种化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300261
在另一个方面中，本发明提供一种使受试者显像的方法，包括对一位受试者给予一个第一剂量的显像剂，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300262
该第一剂量的量介于约1mCi与约4mCi之间；采集该受试者的一部分的至少一个第一图像；使该受试者经受应激；对正在经历应激的该受试者给予一个第二剂量的该显像剂，该第二剂量的量比该显像剂的该第一剂量大至少约1.5倍；并且采集该受试者的该部分的至少一个第二图像。
在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量是在采集该至少一个第一图像之后不到约48小时、24小时、18小时、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、30分钟或15分钟内给予的。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量比该显像剂的该第一剂量大至少2.0倍。在一些实施方案中，该第一图像是在一段介于1与20分钟之间的图像采集期的期间获得的。在一些实施方案中，该第二图像是在一段介于1与20分钟之间的图像采集期的期间获得的。在一些实施方案中，该受试者的该部分是心血管系统的至少一部分。在一些实施方案中，该心血管系统的该部分是心脏的至少一部分。在一些实施方案中，该采集采用了正电子发射断层摄影术。
在一些实施方案中，该方法另外包括确定该受试者中一种心血管疾病或病状的存在或不存在。在一些实施方案中，该心血管疾病是冠状动脉疾病或心肌缺血。
在一些实施方案中，该显像剂是作为一种配制品给予，该配制品包含水、不到约5％的乙醇以及不到约50mg/mL的抗坏血酸钠。在一些实施方案中，该包含显像剂的配制品是经由一种静脉内推注来给予的。在一些实施方案中，该应激是通过使该受试者进行锻炼所诱导。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量是在该锻炼过程中给予的。
在一些实施方案中，该显像剂的该第一剂量介于约1.0mCi到约2.5mCi之间。在一些实施方案中，该显像剂的该第一剂量介于约1.7mCi到约2.0mCi之间。在一些实施方案中，该显像剂的该第一剂量介于约2.5到约3.0mCi之间。
在一些实施方案中，在采集该受试者的一部分的至少一个第一图像与对该受试者给予一个第二剂量的该显像剂之间的等待时间为60分钟。0在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量的给予量是比该显像剂的该第一剂量大至少2.5倍或至少3.0倍。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量的给予量比该显像剂的该第一剂量大出介于2.5与约5.0倍，或2.5与4.0倍，或3.0与4.0倍之间，或介于3.0与5.0倍之间。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量介于约8.6mCi与约9.0mCi之间，或介于约8.6mCi与约9.5mCi之间，或介于约9.0到约9.5mCi之间。
在一些实施方案中，该应激是药理学应激。在一些实施方案中，该药理学应激是通过对该受试者给予一种药理学应激剂所诱导。在一些实施方案中，该药理学应激剂是一种血管扩张剂。在一些实施方案中，该血管扩张剂是腺苷。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量是在已经对该受试者给予了该药理学应激剂之后给予的。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量是在该受试者因该药理学应激剂而达到血管扩张的顶峰时给予的。
在一些实施方案中，该显像剂的该第一剂量介于约2.0mCi到约3.5mCi之间。在一些实施方案中，该显像剂的该第一剂量介于约2.4mCi到约3.0mCi之间，或介于约2.4mCi到约2.9mCi之间。在一些实施方案中，该显像剂的该第一剂量介于约2.5mCi到约3.0mCi之间，或介于约2.5mCi与约3.5mCi之间。
在一些实施方案中，在采集该受试者的一部分的至少一个第一图像与对该受试者给予一个第二剂量的该显像剂之间的等待时间为30分钟。0在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量的给予量是该显像剂的该第一剂量的至少2.0倍。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量的给予量是比该显像剂的该第一剂量大出介于2到3倍之间，包括2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8或2.9倍。
在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量介于约5.7mCi与约6.2mCi之间。在一些实施方案中，该显像剂的该第二剂量介于约6.0mCi与约6.5mCi之间，或介于约5.7mCi与约6.5mCi之间。在一些实施方案中，该显像剂的该第一与该第二剂量的总和不超过约14mCi。
在另一个方面中，本发明提供一种注射器，包含一种组合物，该组合物包含含以下化学式的显像剂：
其中该注射器吸附不到20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的该显像剂。在一些情形中，该注射器吸附量介于约1％与约20％之间，或介于约5％与约15％之间，或介于约1％与约15％之间，或介于约2％与约10％之间，或介于约5％与约20％之间。
在一些实施方案中，该注射器包含一个柱塞，该柱塞吸附不到20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的该显像剂。在一些实施方案中，该注射器包含一个柱塞，该柱塞不是橡胶头的。在一些实施方案中，该注射器是一种无乳胶的注射器。在一些实施方案中，该注射器不包含橡胶，并且不包含硅润滑剂。在一些实施方案中，该注射器是一种非反应性注射器。在一些情形中，该注射器吸附量介于约1％与约20％之间，或介于约5％与约15％之间，或介于约1％与约15％之间，或介于约2％与约10％之间，或介于约5％与约20％之间。
在一些实施方案中，该注射器另外包含抗坏血酸钠、乙醇以及水。在一些实施方案中，该显像剂是呈一种溶液形式，该溶液在水中包含不到4％的乙醇和不到50mg/mL的抗坏血酸钠。
在一些实施方案中，该显像剂是以介于约1.5与约14mCi之间的一种剂量存在于该注射器中。
在另一个方面中，本发明提供一种使受试者显像的方法，包括使一位受试者经受应激；对该受试者给予一个第一剂量的一种显像剂，该显像剂包含以下化学式：
该第一剂量的量介于约1mCi与约4mCi之间；采集该受试者的一部分的至少一个第一图像；对该受试者给予一个第二剂量的该显像剂，该第二剂量的量大于该显像剂的该第一剂量；并且采集该受试者的该部分的至少一个第二图像。
在一些实施方案中，该第二剂量的量比该第一剂量的量大1.5倍。
在另一个方面中，本发明提供一种使受试者显像的方法，包括使一位受试者经受应激；对该受试者给予一个剂量的一种显像剂，该显像剂包含以下化学式：
该剂量的量小于20mCi；并且采集该受试者的一部分的至少一个第一图像。
在一些实施方案中，该剂量的量小于14mCi。在一些实施方案中，该剂量的量介于1mCi与4mCi之间。
在另一个方面中，本发明提供一种用于制备显像剂的卡盒，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300302
该卡盒包括：(i)一种容器，包含一种显像剂前体，该前体包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300303
和(ii)一种导管，用于加入一种18F源。
在另一个方面中，本发明提供一种自动化反应系统，包括：
前述卡盒。在另一个方面中，本发明提供一种用于合成显像剂的装置，包括被连接到一个或多个部件的多个活栓歧管的一种线性安排，这些部件选自下组，该组由以下各项组成：一个[18O]H2O回收系统、气体进口、装有显像剂前体溶液的储集器、小瓶、阴离子交换筒柱、C-18筒柱、注射器、溶剂储集器、反应容器、HPLC系统、收集容器、用于抗坏血酸或其盐的溶液的储集器，以及排气出口。
在一些实施方案中，该装置另外包含管道。在一些实施方案中，该装置另外包含一个显像剂合成模块，其中该装置流体地连接到该装置。在一些实施方案中，该装置能够进行在此所描述的方法。在一些实施方案中，该装置能够制备一种显像剂，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300311
在一些实施方案中，本发明提供一种装置，包括如图8中所示安排的多个部件。在一些情形中，这些部件是按以下次序安排：(1)气体进口；(2)[18O]H2O回收系统；(3)阴离子交换筒柱；(4)MeCN储集器；(5)注射器；(6)装有显像剂前体溶液的储集器；(7)反应容器；(8)HPLC系统；(9)装有抗坏血酸或其一种盐的溶液的储集器；(10)收集容器；(11)乙醇储集器；(12)装有终产物的小瓶；(13)Sep-pack筒柱；(14)装有抗坏血酸或其一种盐的溶液的储集器；(15)反应容器；以及(16)排气出口。
附图简要说明
图1示出了使用一种显像剂前体和一种氟离子源进行亲核性[18F]-氟化反应以形成一种显像剂的一个实例。
图2示出了在一个亲核性氟化反应过程中一种显像剂前体的不同反应途径。
图3示出了一种中间化合物的一种示例性合成法。
图4示出了一种中间化合物的一种替代性合成法。
图5示出了一种中间化合物的另一种替代性合成法。
图6示出了一个流程图，描述了一种用于合成显像剂的方法。
图7是一种系统的一种示意性图示，该系统使用一个经过改进的Explora GN合成模块来合成一种显像剂。
图8是带有相联的多个柱和多种试剂的一种卡盒的一种示意性图示，该卡盒使用一个经过改进的GE-Tracerlab-MX合成模块来合成一种显像剂。
图9包括(a)展示产物分布变化随碳酸氢盐的摩尔浓度而变的曲线图；(b)展示产物分布随反应时间而变的曲线图；以及(c)展示产物分布变化随显像剂前体的摩尔浓度而变的曲线图。
图10展示了多种显像剂的多个非限制性实例，这些显像剂在一些实施方案中可使用在此所描述的多种氟化方法来制备。
图11示出了在给予显像剂1后多个不同时间点在心肌水平上来自代表性人类受试者的全身冠状断面。
图12示出了在对照和慢性心肌梗塞(MI)兔中显像剂1的多个代表性心脏图像。
图13示出了根据一个非限制性实施方案，在对受试者给予了显像剂1注射之后的一项研究的读者评分与静息图像数据从最大值起的降低百分比的关系的图。
当结合这些附图考虑以下详细说明时，本发明的多个其他方面、实施方案以及特征将变得清楚。这些附图是示意性的，并且不打算按比例绘制。出于明晰的目的，在不需要图示说明来使本领域的普通技术人员了解本发明的情况下，没有在每一图式中标记出每一部件，也没有标记出所示本发明每一实施方案的每一部件。通过引用结合在此的所有专利申请和专利是通过引用以其全文结合。在有矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
发明某些实施方案的详细说明
本发明总体而言涉及用于合成显像剂和其前体的多种系统、组合物、卡盒、方法以及装置。在一些方面中，本发明涉及使用在此描述的多种方法合成的多种显像剂。
在一些实施方案中，本发明涉及用于合成显像剂的多种方法，这些方法例如通过使一种显像剂前体与一个显像部分的一种来源反应来进行。如在此描述的一样，在一些情形中，该方法涉及使用一种或多种添加剂(例如盐)，这些添加剂可以有利于一种化学反应。这些方法可以展现出提高了产率，并且可以允许大规模合成多种显像剂，包括含一种放射性同位素(例如18F)的显像剂。这些显像剂可以用作传感器、诊断工具等。用于制备显像剂的多种合成方法也已经被设计成使用一种自动化合成系统来对包含一种放射性同位素的显像剂进行制备和纯化。在一些方面中，本发明允许使用一种亲核反应系统来制备多种经过放射性标记的显像剂，该反应系统包括但不限于Explora GN或RN合成系统(西门子医疗解决方案美国有限公司(Siemens Medical Solutions USA，Inc.))、GE-Tracerlab-MX合成系统(GE医疗集团(GE Healthcare))、Eckert&Zeigler Modular-Lab合成系统等，这些系统一般地可在PET制造设施(PMF)处获得。
在一些实施方案中，本发明提供用于合成显像剂前体的多种方法，其中该显像剂前体与一个显像部分的一种来源反应，形成该显像剂。如本领域的普通技术人员将了解的，利用涉及多个高收率反应以及相对较少数目的合成和/或纯化步骤的方法是有利的。因此，在此提供的用于合成显像剂前体的许多方法以比先前所报告更少的步骤提供该显像剂前体，并且更易于合成和/或产率更高。
在一些实施方案中，本发明提供多种显像方法，包括在受试者中进行显像的多种方法，这些方法包括通过注射、输注或任何给药方法对该受试者给予一种组合物或配制品(例如，该组合物或配制品包含显像剂1，如在此描述的一样)，并且使该受试者的一个所关注的区域显像。关注的区域可以包括但不限于心脏、心血管系统、心血管、血管(例如动脉、静脉)、脑以及其他器官。关注的参数，如血流、心壁运动或灌注，可以使用本发明的方法和/或系统进行显像和检测。在一些情形中，提供了用于评价灌注(包括心肌灌注)的多种方法。
如在此所使用，术语“显像剂”是指包括至少一个原子或一组原子的任何物质，该至少一个原子或一组原子本身或在暴露于一种外部能源(例如电磁辐射、超声波等)时可产生一种可检测的信号。典型地，可以对一位受试者给予该显像剂，以便提供与该受试者(例如人类)的至少一部分相关的信息。在一些情形中，可以使用一种显像剂来突显出一位受试者的一个特定区域，使得多个器官、血管、组织和/或其他部分更可检测并且更清楚地显像。通过提高所研究的物体的可检测性和/或图像质量，可以确定疾病和/或损伤的存在和程度。该显像剂可以包括一种放射性同位素以用于核医学显像。显像剂(在此也称为显像剂1)的一个非限制性实例包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300341
如在此所使用，“显像部分”是指本身或在暴露于一种外部能源时能够产生一种可检测的信号的一个原子或一组原子(例如，包含多个显像部分的显像剂可允许对一种病状、病理病症和/或疾病的存在和/或发展进行检测、显像和/或监测)。核医学显像剂可包括11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga以及68Ga作为显像部分。在一些实施方案中，该显像部分是18F。基于18F的多种显像剂已经被用于对缺氧和癌症进行显像(未来药物(Drugs ofthe Future)2002，27，655-667)。
在一些实施方案中，一种化合物(例如，一种显像剂、一种氟离子物质)可以是富集氟-18同位素的。“同位素富集的”是指一种组合物包含一种元素的多种同位素，以致所得到的同位素组合物不同于该元素的天然同位素组合物。对于在此提供的多种化合物来说，当将一个具体的原子位置指定为18F时，应了解，在该位置处18F的丰度实质上大于18F的天然丰度，该天然丰度基本上为零。在一些实施方案中，指定为18F的氟的最小同位素富集因子可以为约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更大。在此提供的多种化合物的同位素富集可使用本领域的普通技术人员已知的常规分析方法(包括质谱法和HPLC)确定。
用于合成显像剂的示例性方法
本发明提供用于合成显像剂的多种方法。在一些情形中，该显像剂是通过使一种显像剂前体与一个显像部分反应来形成。在某些实施方案中，一种方法涉及使包含一个离去基团的一种显像剂前体与一个显像部分的一种来源(例如，一种氟离子物质)之间发生反应。
举例来说，该显像部分经由一种取代反应(如SN2或SN1反应)置换该离去基团。也就是说，在该反应过程中，一个显像部分置换了该离去基团，由此产生该显像剂。
可以使用在此描述的多种方法，由一种显像剂前体合成多种显像剂。总体而言，该显像剂前体可以包括至少一个离去基团，该离去基团可被一个显像部分(如一种18F物质)代替。显像剂前体可以使用本领域的普通技术人员已知和如以下描述的多种方法合成。
在一些实施方案中，该显像剂前体包含化学式(I)：
Figure BDA00002206021300351
其中：
J选自下组，该组由以下各项组成：N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、一个键以及C(＝O)N(R27)；
当存在时，K选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；
当存在时，L选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；
M选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；或
L和M连同它们所连接的原子一起可以形成一个三-、四-、五-或六-元碳环；
Q是卤基或卤烷基；
n是0、1、2或3；
R21、R22、R27以及R28独立地选自氢、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及一个离去基团；
R23、R24、R25以及R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及一个离去基团；
R29是任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基；并且
Y选自由一个键、碳以及氧组成的组；其条件是，当Y是一个键时，K和L不存在，并且M选自由任选地被一个离去基团取代的芳基以及任选地被一个离去基团取代的杂芳基组成的组；并且其条件是，当Y是氧时，K和L不存在，并且M选自氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及任选地被一个离去基团取代的杂芳基；
其条件是，至少一个离去基团存在于化学式(I)中。
在一些实施方案中，一种本发明的方法包括制备一种显像剂，该显像剂包含化学式(II)：
其中：
J选自下组，该组由以下各项组成：N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、一个键以及C(＝O)N(R27)；
当存在时，K选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；
当存在时，L选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；
M选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；或
L和M连同它们所连接的原子一起可以形成一个三-、四-、五-或六-元碳环；
Q是卤基或卤烷基；
n是0、1、2或3；
R21、R22、R27以及R28独立地选自氢、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及一个显像部分；
R23、R24、R25以及R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及一个显像部分；
R29是任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基；并且
Y选自由一个键、碳以及氧组成的组；其条件是，当Y是一个键时，K和L不存在，并且M选自由任选地被一个显像部分取代的芳基以及任选地被一个显像部分取代的杂芳基组成的组；并且其条件是，当Y是氧时，K和L不存在，并且M选自氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及任选地被一个显像部分取代的杂芳基；
其条件是，至少一个显像部分存在于化学式(II)中。也就是说，该包含化学式(II)的显像剂是由一种包含化学式(I)的显像剂前体形成，其中该包含化学式(I)的该显像剂前体的一个离去基团被一个显像部分置换。在一些实施方案中，该显像部分是18F。
在一些情形中，J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、一个键或C(＝O)N(R27)。在一些情形中，当存在时，K选自氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、杂芳基以及一个离去基团。在一些情形中，当存在时，L选自氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、杂芳基以及一个离去基团。在一些情形中，M选自氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、杂芳基以及一个离去基团。在一些情形中，L和M连同它们所连接的原子一起形成一个三-或四-元碳环。在一些情形中，Q是卤基或卤烷基。在一些情形中，n是0、1、2或3。在一些情形中，R21、R22、R23、R24、R25、R26以及R27独立地选自氢、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及一个离去基团。在一些情形中，R29是任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基。在一些情形中，Y选自一个键、碳以及氧；其条件是，当Y是一个键时，K和L不存在，并且M选自芳基和杂芳基；并且其条件是，当Y是氧时，K和L不存在，并且M选自氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及杂芳基。
在一些情形中，J是O。在一些情形中，R29是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，各自可任选地被一个离去基团取代。在某些实施方案中，R29是叔丁基。在一些情形中，Q为氯基。在一些情形中，R21、R22、R23、R24、R25、R26以及R27都为氢。在一些情形中，Y是碳，K和L是氢，并且M是任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，或一个离去基团。在一些情形中，Y是碳，K和L是氢，并且M是任选地被一个离去基团取代的烷基氧基。
在一些实施方案中，该显像剂前体包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300391
其中R21、R22、R29、Q、J以及n如在此描述的一样，并且L是一个离去基团。
在一些实施方案中，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300401
其中R21、R22、R29、Q、J以及n如在此描述的一样，并且Im是一个显像部分。
在一些实施方案中，该显像剂前体包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300402
其中R29和Q如在此描述的一样，并且L是一个离去基团。
在一些实施方案中，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300403
其中R29和Q如在此描述的一样，并且Im是一个显像部分。
在一组实施方案中，该显像剂前体包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300404
在此称为显像剂前体1(参见图1)。
在一些情形中，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300405
在此称为显像剂1(参见图1)。
可使用本发明的氟化方法制备的显像剂的其他非限制性实例示于图10中。在一些情形中，该显像剂前体不是一种盐。
可使用不同方法来合成一种具有化学式(I)的显像剂前体，包括两种醇之间或一种酚与一种醇之间的一种醚化反应(例如光延反应)。在一些情形中，可以通过(例如)与对-甲苯磺酰氯在一种碱(例如DMAP)存在下反应，将一个羟基转化成一个甲苯磺酸酯基或其他离去基团，来装上一个离去基团。用于合成具有含化学式(II)结构的显像剂或具有含化学式(I)结构的显像剂前体的另外的方法描述于国际公开第WO2005/079391号中，该案内容通过引用结合在此。
在一些实施方案中，一种用于合成显像剂的方法包括使一种显像剂前体(例如，一种包含化学式(I)的化合物)与一种氟离子物质和一种铵盐在一定条件下接触，这些条件使该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂(例如，一种包含化学式(II)的化合物)，其中铵盐与显像剂前体的摩尔比小于约1.5∶1，或约1∶1或更低(或在此描述的任何比率)。
在一些实施方案中，一种用于合成显像剂的方法包括使一种显像剂前体(例如，一种包含化学式(I)的化合物)与一种氟离子物质和一种碳酸氢盐在一定条件下接触，这些条件使该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂(例如，一种包含化学式(II)的化合物)，其中碳酸氢盐与显像剂前体的摩尔比小于约1.5∶1，或为约1∶1或更低(或在此描述的任何比率)。
在一些实施方案中，一种用于合成显像剂的方法包括使一种显像剂前体(例如，一种包含化学式(I)的化合物)与一种氟离子物质在一定条件下接触，这些条件使该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂(例如，一种包含化学式(II)的化合物)，其中该接触是在一个低于7的pH值下进行。
在一些实施方案中，一种用于对化合物进行18F标记的方法，该化合物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300421
其中：
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤素；并且
R3是被一个含磺酸酯基的基团取代的烷基、被一个含磺酸酯基的基团取代的烷氧基、或被一个含磺酸酯基的基团取代的烷氧基烷基；该方法包括使该化合物与一种18F物质在一种铵盐或一种碳酸氢盐存在下反应，形成一种包含该18F物质的产物。
在一些实施方案中，一种用于制造显像剂的方法，该显像剂包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300422
该方法包括
(a)使一种包含以下化学式的甲苯磺酸酯前体：
Figure BDA00002206021300423
与跟一种铵盐缔合的一种氟离子物质接触；
(b)加热(a)的混合物；
(c)将该经过加热的混合物冷却；
(d)将H2O加入该经过冷却的混合物中；
(e)使用HPLC，用一种H2O/MeCN洗脱剂对来自(d)的水合混合物的混合物进行纯化；并且
(f)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释该洗脱液。
在一些情形中，步骤(b)包括将该混合物加热到介于50℃与250℃之间的一个温度。在一些情形中，该加热步骤(b)包括将该混合物加热不到5分钟、不到10分钟、不到20分钟或不到30分钟。在一些情形中，该方法另外包括：
(g)使(f)的经过稀释的洗脱液与一种C18树脂接触；
(h)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液洗涤所接触的C18树脂；
(i)将
Figure BDA00002206021300431
用无水乙醇从该C18树脂洗脱出来；并且
(j)用抗坏血酸或其一种盐(例如钠盐)的一种溶液稀释(i)的洗脱液。
在一些情形中，该方法另外包括：
(k)对(j)的经过稀释的洗脱液进行无菌过滤，并且
(l)任选地，确定
Figure BDA00002206021300432
在(k)的无菌滤液的一个样品中的存在。
在一些实施方案中，一种包含以下化学式的显像剂：
Figure BDA00002206021300441
是通过以下步骤制造：
(a)使一种包含以下化学式的甲苯磺酸酯前体：
Figure BDA00002206021300442
与跟一种铵盐缔合的一种无水氟离子物质接触；
(b)加热(a)的混合物；
(c)将该经过加热的混合物冷却；
(d)将H2O加入该经过冷却的混合物中；
(e)使用HPLC，用一种H2O/MeCN洗脱剂对来自(d)的水合混合物的混合物进行纯化；并且
(f)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释该洗脱液。
在一些情形中，步骤(b)包括将该混合物加热到介于50℃与250℃之间的一个温度。在一些情形中，该加热步骤(b)包括将该混合物加热不到5分钟、不到10分钟、不到20分钟或不到30分钟。在一些情形中，该制造另外包括：
(g)使(f)的经过稀释的洗脱液与一种C18树脂接触；
(h)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液洗涤所接触的C18树脂；
(i)将
Figure BDA00002206021300443
用无水乙醇从该C18树脂洗脱出来；并且
(j)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释(i)的洗脱液。
在一些情形中，该制造另外包括：
(k)对(j)的经过稀释的洗脱液进行无菌过滤，并且
(l)任选地，确定
Figure BDA00002206021300451
在(k)的无菌滤液的一个样品中的存在。
在一些实施方案中，一种用于合成氟化的化合物的方法包括在一种碳酸根或碳酸氢根离子存在下，使(i)该氟化的化合物的一种前体与(ii)一种盐反应，该前体包含被一个卤离子或一个含磺酸酯基的基团取代的一个烷氧基烷基，该盐包含一种氟离子物质和弱配位的阳离子。
如在此所使用，术语“离去基团”是以它在合成有机化学领域中的普通含义给出，并且是指能够被一个亲核物质替代的一个原子或一个基团。适合离去基团的实例包括但不限于卤离子(如氯离子、溴离子或碘离子)、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷烃磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基、9-苯基呫吨基(pixyl)、卤甲酸酯类等。在一些情形中，该离去基团是一种磺酸酯，如甲苯磺酸酯(toluenesulfonate/tosylate，TsO)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯，MsO)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯，TfO)。在一些情形中，该离去基团可以是一种对溴苯磺酸酯基，如对-溴苯磺酰基。在一些情形中，该离去基团可以是一种硝基苯磺酸酯基，如2-硝基苯磺酰基。该离去基团还可以是一种膦氧化物(例如，在一种光延(Mitsunobu)反应过程中形成的)，或是一种内部离去基团，如环氧化物或环状硫酸酯。在一些实施方案中，该离去基团是一个含磺酸酯基的基团。在一些实施方案中，该离去基团是一个甲苯磺酸酯基。
在某些实施方案中，本发明提供合成一种显像剂的多种方法，该显像剂包含一种卤素。举例来说，该方法可以涉及一种卤化反应。在一些实施方案中，提供用于合成一种包含一个氟离子(例如，富集有18F)的显像剂的多种方法。该方法包括使一种显像剂前体与一种氟离子源在一定条件下接触，这些条件使该氟离子置换该前体的一个离去基团，产生一种显像剂，该显像剂包含一种氟离子物质。在某些实施方案中，该方法涉及一种亲核氟化反应。也就是说，包含一个离去基团的一种显像剂前体在一种氟离子物质存在下反应，由此该氟离子物质对该离去基团进行SN2或SN1替代，产生该显像剂。在一些实施方案中，该氟离子物质富集有18F。图1示出了一个示意性实例，其中用一种18F物质处理显像剂前体1，经由一种取代反应产生显像剂1。
在一些实施方案中，一种或多种添加剂可以合并到该显像剂前体与该氟离子物质的反应混合物中。该添加剂在一些情形中可以促进该显像剂前体与该氟离子物质之间的反应，和/或可以有助于使该显像剂稳定。举例来说，该氟离子物质可以具有相对较低的反应性(例如，亲核性)，并且一种添加剂的加入可以增强该氟离子物质的反应性。作为一个示意性实施方案，一种氟物质可以是一个带负电的氟离子(例如，一个同位素富集的18F离子)，并且可以使用一种添加剂来结合于该反应混合物内存在的任何带正电的平衡离子，藉此增强该氟离子的反应性。在一些实施方案中，这些添加剂可以降低不需要的副反应的速率，如下文所描述。
在一些情形中，该添加剂可以在与该显像剂前体接触之前与该氟离子物质组合。举例来说，在某些实施方案中，制备一种包含该氟离子物质和该添加剂的溶液，并且将该溶液加入该显像剂前体中。在其他实施方案中，制备一种包含该氟离子物质和该添加剂的固体，并且使该固体与该显像剂前体接触。在某些实施方案中，该氟离子物质被吸附到一种固体载体(例如，一种阴离子交换柱)上，并且使用一种包含该添加剂的溶液从该固体载体洗脱出该氟离子物质。然后，使洗脱出的溶液与该显像剂前体接触，或对洗脱出的溶液进行浓缩，产生一种固体，然后使该固体与该显像剂前体接触。
在一些实施方案中，该添加剂是一种碳酸氢盐。在某些实施方案中，已经发现，用一种碳酸氢盐(如KHCO3)取代一种碳酸盐使氟化效率与起始物质完整性两者都得到相当大的提高。如在此所使用，术语“碳酸氢盐”是指包含一个碳酸氢根或碳酸氢根离子(HCO3 -离子)的一种盐。该碳酸氢盐可以是一种金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢钾、碳酸氢镁等。在某些实施方案中，该碳酸氢盐是碳酸氢钾(KHCO3)。在一些实施方案中，该碳酸氢盐包含一个非金属平衡离子，如碳酸氢铵。举例来说，该碳酸氢盐可以是一种四烷基碳酸氢铵盐，具有化学式R4NHCO3，其中R是烷基。在一些实施方案中，R可以是一种低级烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。在某些实施方案中，该铵盐是Et4NHCO3。在其他实施方案中，该盐是Me4NHCO3、i-Pr4NHCO3、n-Pr4NHCO3、n-Bu4NHCO3、i-Bu4NHCO3或t-Bu4NHCO3。
如实例14中进一步描述的一样，据悉，触发更大的氟化速率差异的反应条件将引起一个更有效并且更具化学选择性的过程；也就是说，将使水解速率降低或使氟化速率增加。在此略述的多项研究揭露，尽管K2CO3是阴离子交换所需要的，但它对于增强氟化超过基线水平几乎无帮助，并且在氟化反应中主要起到一种有害的作用。然而，相比之下，KHCO3的加入在相同浓度范围内使氟化产生了一个明显的增加，而分解路径仍区别不大。这些事实，结合[18F]NaF与四烷基铵阳离子交换可以直接产生一种高活性亲核氟离子源的观察结果，引致针对一系列盐进行研究，该研究试图鉴别相关平衡离子的影响，这些影响使氟化的速率增加。
针对多种铵盐的一项综合筛选鉴别出在碳酸氢根阴离子存在下氟化效率的大幅增强(例如，参见表1)；只在甲基→乙基→丁基系列内观察到对烷基取代基尺寸的适度依赖性(例如，实例14)。
盐化学计量的后续最佳化揭露，相对于一种显像剂前体低至25mol％的四烷基碳酸氢铵水平(例如0.25∶1)使该显像剂前体几乎完全转化成显像剂；又，起始物质随着碱浓度增加而出现非生产性消耗，揭露出改进的反应条件的一个最佳化学计量范围。针对最佳前体浓度确定的多项相关研究揭露出一个浓度临界值。
这一试剂组合也证实了胜过
Figure BDA00002206021300481
222方法的迅速转化以及针对氟化的显著提高的化学选择性。事实上，对于粗制反应混合物的一个更为详细的评价揭露，如由不存在水解杂质所证明，总体分解速率大幅降低(例如，如实例14中所述)；这一结果可以归咎于在不存在222情况下更低的溶液pH(5-6对9-10)。
在一些实施方案中，添加剂是包含一个阳离子的一种盐，该阳离子与一种氟离子物质形成一种弱配位的盐。如在此所使用，“与一种氟离子物质形成一种弱配位的盐的阳离子”是指使一种氟离子物质在氟化反应中具有反应性的一种阳离子。举例来说，该阳离子不能较强地结合于该氟离子物质，使该氟离子物质在亲核氟化反应过程中充当一种亲核试剂。本领域的普通技术人员将能够选择一种适当的阳离子，该阳离子将适于作为一种氟离子物质的弱配位的平衡离子。举例来说，该阳离子可以具有相对较大的原子半径和/或可以是一种弱的路易斯碱。在一些情形中，选择的阳离子可以是亲脂性的。在一些情形中，该阳离子可以包含一个或多个烷基。弱配位的阳离子的实例包括铯离子、铵离子等。弱配位的阳离子的实例包括以下各项的弱配位的盐：六甲基哌锭、S(NMe2)3、P(NMe2)4、四烷基膦盐、四芳基膦盐(例如，四苯基膦)、六(二甲基氨基)二磷腈、三(二甲基氨基)锍等。
在一些实施方案中，添加剂是一种铵盐，即，包含一个经过取代或未经过取代的铵离子的一种盐。在一些情形中，该铵离子是一种弱配位的阳离子。在一些情形中，该铵盐具有化学式R4NX，其中各R可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环，各自任选地被取代，并且X是一种带负电的平衡离子。在一些情形中，R是烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环，各自任选地被取代。该铵盐可以包括多种带负电的平衡离子，包括卤离子、碳酸根、碳酸氢根等。铵盐的实例包括但不限于碳酸氢铵盐、氢氧化铵盐、乙酸铵盐、乳酸铵盐、三氟乙酸铵盐、甲烷磺酸铵盐、对-甲苯磺酸铵盐、硝酸铵盐、卤化铵盐(例如，碘化铵盐)、硫酸氢铵盐等。
在一组实施方案中，该铵盐是一种四烷基铵盐，如一种四烷基碳酸氢铵盐。举例来说，该铵盐可以具有化学式R4NHCO3，其中各R独立地为烷基。在一些情形中，R任选地被取代。在一些实施方案中，该烷基是一种低级C1-C6烷基。在一些实施方案中，该四烷基铵盐是一种碱性四烷基铵盐。
该盐添加剂(例如，碳酸氢盐和/或铵盐)可以用于反应中，以使该盐添加剂与显像剂前体的摩尔比小于约1.5∶1。在一些情形中，该摩尔比为约1.5∶1或更低、约1.4∶1或更低、约1.3∶1或更低、约1.25∶1或更低、约1.2∶1或更低、约1.1∶1或更低、约1∶1或更低、约0.75∶1或更低、约0.5∶1或更低、约0.25∶1或更低、约0.1∶1或更低，或约0.05∶1或更低。在一些情形中，该比率大于约0.05∶1、大于约0.01∶1或大于约0.25∶1。在一些实施方案中，盐添加剂与显像剂前体的摩尔比为约0.5∶1到约1∶1，或约0.25∶1到约1∶1，或约0.25∶1到约0.75∶1、约1.49∶1到约0.05∶1，或介于约1.4∶1到约0.25∶1之间，或介于约0.25∶1与约1.4∶1之间，或介于约0.25∶1与约1.25∶1之间。
不希望受理论所束缚，碳酸氢盐和铵盐的使用可以有助于降低竞争性反应(如在显像剂前体的亲核氟化过程中发生的水解)的速率。
在一些实施方案中，该添加剂可以与一种物质组合使用，该物质能够增强氟离子物质的反应性，或以另外的方式促进显像剂前体转化成显像剂。
举例来说，该物质可以是能够螯合反应混合物内可能存在的一个或多个离子(例如，金属离子)的一种化合物。不希望受理论所束缚，可以使用该物质来螯合氟离子物质的一个平衡离子(如钾离子)，藉此增加该氟离子物质的反应性(例如，亲核性)。在某些实施方案中，该添加剂是与一种能够螯合金属离子的多齿配位体(如一种冠醚或一种穴状配体)组合使用。该多齿配位体(例如，穴状配体)可以根据待螯合的金属离子加以选择。该多齿配位体可以是例如4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷(例如，
Figure BDA00002206021300501
222)。其他穴状配体将是本领域的普通技术人员已知的。
一些实施方案可以涉及一种碳酸氢盐与4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷的组合使用。在一个具体实施方案中，可以将碳酸氢钾与4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷组合使用。
在另一组实施方案中，在不存在一种穴状配体情况下使用在此描述的方法可为有利的。术语“穴状配体”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指用于一种阳离子的一种双环或多环多齿配位体。举例来说，该方法可以在不存在一种穴状配体(例如，如4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷)情况下，使用一种铵盐进行。
在另一组实施方案中，该方法是在不存在一种碳酸盐的情况下进行。
在一些实施方案中，相对于在基本上相同的条件但在不存在盐添加剂情况下进行反应，在该反应中一种盐添加剂的使用使产率增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％或更高。
本领域的普通技术人员将能够选择和/或确定适于用于一个具体应用中的适当反应条件集(例如，浓度、温度、压力、反应时间、溶剂等)。显像剂可以使用一种或多种纯化技术进一步加工，并且可以任选地与另外的组分(如稳定剂)组合。
本领域的普通技术人员将能够选择适于用于在此描述的方法中的一种氟离子源。在此所使用的术语“氟离子物质”是指氟离子型原子或包含至少一个氟离子型原子的一组原子，其中该氟离子型原子能够与另一种化合物(例如，一种显像剂前体)反应。在一些实施方案中，可以通过在一个回旋加速器中由质子轰击[18O]H2O进行核反应18O(p，n)18F，来制造一种同位素富集的18F物质。该方法可能涉及处理该18F物质的溶液以去除任何杂质，如未反应的[18O]H2O。举例来说，可以使该18F物质的溶液经一个阴离子交换柱过滤，在该阴离子交换柱中，该18F物质被保留在阳离子型树脂基质上，而[18O]H2O被洗脱掉。然后，通过用溶剂与任选的添加剂(例如，盐添加剂)的不同混合物洗涤该阴离子交换柱来移出该18F物质，形成一种含18F的溶液。在一些情形中，该阴离子交换柱是用一种盐(如KHCO3或Et4NHCO3)的水溶液洗涤的。
在一些情形中，在与一种显像剂前体反应之前，将该含18F的溶液与另外的组分组合。举例来说，可以加入一种或多种溶剂将该含18F的溶液稀释到一种选定的浓度。在一组实施方案中，用乙腈对该含18F的溶液进行稀释。
在一些情形中，可以通过暴露于高温和/或低压将该含18F的溶液浓缩至干，以形成一种无水的含18F固体。在一些实施方案中，该含18F的固体可以另外包含一种或多种添加剂(例如，盐添加剂)。该含18F的固体的化学组成可以取决于在该含18F的溶液的制备中所使用的添加剂的数目和种类。举例来说，可以使用碳酸氢钾溶液从该阴离子交换柱洗脱出该18F物质，藉此产生一种包含[18F]KF的含18F固体。在另一个实例中，使用碳酸氢铵溶液从该阴离子交换柱洗脱出该18F物质，藉此产生一种包含[18F]Et4NF的含18F固体。
在一些情形中，包含该18F物质的溶液被加热到在室温到约200℃范围内的温度。在一些实施方案中，该溶液被加热到在90℃-120℃范围内的温度。在一些情形中，该溶液被加热到约75℃、约85℃、约95℃、约105℃、约115℃、约125℃或更高。在一些情形中，该溶液被置于一种低压下，即，约100mm Hg、约125mm Hg、约150mm Hg、约175mm Hg、约200mm Hg、约225mm Hg、约250mm Hg、约275mm Hg、约300mm Hg、约325mm Hg、约350mm Hg、约375mm Hg、约400mm Hg或更高。在一些情形中，该溶液被置于一种低压下，即，约100毫巴、约125毫巴、约150毫巴、约175毫巴、约200毫巴、约225毫巴、约250毫巴、约275毫巴、约280毫巴、约300毫巴、约325毫巴、约350毫巴、约375毫巴、约400毫巴、约450毫巴、约500毫巴或更高。本领域的普通技术人员将能够选择和/或确定适于一个具体反应的条件。在一些实施方案中，该溶液在约150mm Hg和约115℃下被浓缩至干。在一些实施方案中，该溶液在约375mm Hg和约115℃下被浓缩至干。在一些实施方案中，该溶液在约400毫巴和约110℃-150℃下被浓缩至干。在一些实施方案中，该溶液在约280毫巴和约95℃-115℃下被浓缩至干。
然后使该氟离子物质和/或该添加剂(如果存在的话)与显像剂前体在一定条件下接触，这些条件使该显像剂前体经由亲核氟化而转化成显像剂产物。本领域的普通技术人员将能够选择适于用于一个具体反应中的条件。举例来说，氟离子物质与显像剂前体的比率可以被选择为约1∶10,000或更大、约1∶5000或更大、约1∶3000或更大、约1∶2000或更大、1∶1000或更大、1∶500或更大、1∶100或更大、1∶50或更大、1∶10或更大、1∶5或更大，或在一些情形中为1∶1或更大。在一些实施方案中，存在的该氟离子物质相对于显像剂前体的量可以为约10mol％，或约5mol％，或约3mol％，或约2mol％，或约1mol％，或约0.5mol％，或约0.1mol％，或约0.05mol％，或约0.01mol％。在一些实施方案中，至少所提供的氟离子物质富含18F。举例来说，18F物质与显像剂前体的比率可以被选择为约1∶1,000,000或更大，或约1∶500,000或更大，或约1∶250,000或更大，或约1∶100,000或更大，或约1∶50,000或更大，或约1∶25,000或更大，或约1∶10,000或更大、约about 1∶5000或更大、约1∶3000或更大、约1∶2000或更大、1∶1000或更大、1∶500或更大、1∶100或更大、1∶50或更大、1∶10或更大、1∶5或更大，或在一些情形中为1∶1或更大。
在一些实施方案中，该亲核氟化反应是在一种或多种溶剂，例如有机溶剂、非有机溶剂(例如，一种水性溶剂)或其组合存在下进行。在一些情形中，该溶剂是一种极性溶剂或一种非极性溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是一种水性溶液，如水。该溶剂包含至少约0.001％水、至少约0.01％水、至少约0.1％水、至少约1％水、至少约5％、至少约10％、至少约20％水、至少约30％水、至少约40％水、至少约50％水或更高。在一些情形中，该溶剂可以包含介于约0.1％与100％之间的水、约1％到约90％、约1％到约70％、约1％到约50％或约10％到约50％的水。在一些情形中，该溶剂包含不超过10％的水、5％的水、4％的水、3％的水、2％的水、1％的水或0.5％的水。在一些情形中，该溶剂包含介于约0.01％的水与约5％的水之间，或介于约0.01％的水与约2％的水之间，或介于约0.1％的水与约0.2％的水之间。
可用于本发明方法中的溶剂的其他非限制性实例包括但不限于非卤化烃溶剂类(例如，戊烷、己烷、庚烷、环己烷等)、卤化烃溶剂类(例如，二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲基苯等)、芳香烃溶剂类(例如，甲苯、苯、二甲苯等)、酯溶剂类(例如，乙酸乙酯等)、醚溶剂类(例如，四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷等)以及醇溶剂类(例如，乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇等)。溶剂的其他非限制性实例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈以及吡啶。在一些实施方案中，该反应是在一种极性溶剂(如乙腈)中进行。
在一组实施方案中，可以使一种无水的含18F固体(任选地包含一种添加剂)与一种显像剂前体(例如，甲苯磺酸酯前体)的溶液接触，并且将所得到的溶液加热到一种高温，持续一段选定的时间。该溶液可以是(例如)一种乙腈溶液。在其他实施方案中，使该18F物质的一种溶液和添加剂(如果存在的话)与一种固体显像剂前体或该显像剂前体的一种溶液接触。
一些实施方案涉及使该显像剂前体与呈pH低于约7、低于约6或低于约5的溶液形式的该氟离子物质接触。在一些情形中，该溶液的pH介于约5与约6之间，或介于约5与约7之间，或介于约4与约7之间。
在一些情形中，在高温下，将包含该18F物质、显像剂前体和任选地添加剂的溶液加热一段时间。举例来说，可以将该溶液加热到约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃、约150℃、约170℃、约200℃、约225℃、约250℃或更高，持续一段5分钟或更少、10分钟或更少、20分钟或更少、30分钟或更少的时间。应了解，可以使用其他温度和反应时间。在该反应完成后，则冷却该反应(例如，到室温)，并且任选地用溶剂(如水)进行稀释。
在氟化反应完成后，使所得到的显像剂任选地经受一个或多个纯化步骤。在一些情形中，一种显像剂(例如，包含化学式(II)的一种化合物)的合成、纯化和/或配制可以使用一种包含一个卡盒的自动化反应系统制备，其中该卡盒可以包含一个合成模块、一个纯化模块和/或一个配制模块。在此描述了自动化反应系统和卡盒。
纯化和离析可以使用本领域的普通技术人员已知的多种方法进行，包括分离技术，如层析法，或本领域中已知的不同分离技术(例如萃取、蒸馏以及结晶)的组合。在一个实施方案中，使用高效液相层析法(HPLC)，以一种溶剂或溶剂混合物作为洗脱剂，来回收产物。在一些情形中，该洗脱剂包括水与乙腈的混合物，如45∶55的水∶乙腈混合物。该洗脱剂中水的含量可以在例如约1％到约50％间变动。在一些情形中，HPLC可以使用一种C18柱进行。
产物可以使用另外的纯化技术(如过滤)进一步加工。在一些情形中，显像剂可以使用HPLC进行纯化，以产生具有HPLC流动相与该显像剂的溶液。该HPLC流动相可以随后通过经C-18树脂(例如，C18
Figure BDA00002206021300551
滤筒)过滤而交换为抗坏血酸或其盐的溶液，以及乙醇溶液。在一些实施方案中，使具有该HPLC流动相与该显像剂的溶液经C-18树脂过滤，其中该显像剂保留在该树脂上，并且其他组分，如乙腈和/或其他溶剂或组分，经由洗脱去除。该C-18树脂可以用抗坏血酸或其盐的溶液进一步洗涤，并且丢弃滤液。为了回收经过纯化的显像剂，用一种溶剂(如乙醇)洗涤该C-18树脂，并且任选地用一种抗坏血酸溶液或其盐(如在此描述的)对所得到的溶液进行进一步稀释。
任选地，将回收的产物与一种或多种稳定剂(如抗坏血酸或其盐)组合。举例来说，可以用抗坏血酸或其盐的溶液对包含该经过纯化的显像剂的溶液进行进一步稀释。如在此描述的一样，可以经由包含一个卡盒的一种自动化反应系统制备一种配制品。
在一些情形中，包含该显像剂产物的溶液可以被无菌过滤(例如，使用13mm直径的密理博(Millipore)Millex PVDF 0.22μm灭菌过滤器)到一个无菌的产物小瓶中。该无菌的产物小瓶可以是一个可商购的预先灭菌的单元，该单元在生产工艺过程中是不打开的，因为任何显像剂(或其他组分)都可能在使用前无菌地插入穿过隔膜。本领域的普通技术人员将能够选择适合的小瓶和生产部件，包括可商购的预先灭菌的多个单元，这些单元包含一个0.22μm孔径的膜通气过滤器和多个质量控制取样用注射器。
在进行无菌过滤后，个别剂量可以被填充到注射器中，贴标签，并且装运到临床场所。给药技术、试剂盒、卡盒、用于合成显像剂的方法和系统(例如，自动化反应系统)，以及测试程序描述在此。在一些实施方案中，将该产物分配到一个3或5mL的注射器中，并且贴标记以供分发。标签可以在放射性药房制备，并且施加到注射器屏蔽和装运容器上。另外的标签可以被提供于装运容器中以包括在临床场所记录中。
这些显像剂可以用于一种显像方法中，包括使患者显像的多种方法，这些方法包括通过注射、输注或任何其他方法对该患者给予该显像剂，并且使该患者的一个区域显像，如在此所描述。在一些实施方案中，使该患者的心脏的一部分显像。
用于合成显像剂前体的多种示例性方法
还提供用于合成显像剂前体及其中间体的多种方法。在一些情形中，这些用于合成显像剂前体(例如，一种包含化学式(I)的化合物)的方法展现出提高了产率和/或可以允许大规模合成显像剂前体和/或其中间体。一些实施方案能够在不需要纯化(如层析法)的情况下合成所希望的产物，该纯化可为耗时和/或昂贵的，会伴随产物的损失。如上文所指出，图1示出了一种显像剂前体的一个示意性实例，该显像剂前体已经被用于合成使心肌灌注显像的显像剂。如在此所描述，离去基团(即，甲苯磺酸酯基)被一个显像部分(例如，18F)置换，藉此形成一种显像剂。
在一些实施方案中，经由一种反应形成一种显像剂前体，在该反应中，一个杂原子与一个烷基、杂烷基、芳基或杂芳基之间形成一个键。举例来说，该反应可以是一种烷基化反应，如一种醚化反应。在一些实施方案中，该反应涉及一种含羟基的亲核物质与一种亲电子物质反应，形成一种醚键联。如在此所使用，术语“醚”或“醚键联”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指基团Ra-O-Rb，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，其中任何一个可以被取代。举例来说，该反应可能涉及该含羟基物质的氧原子亲核加成到一种亲电子物质中。在一些实施方案中，该反应可能涉及两种醇之间经由(例如)光延反应进行连接。
在一些情形中，该醚化反应包括在一个氧原子与一个烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、碳环基或杂环基之间形成一个键。图3示出了苯二甲醇12与二氯哒嗪酮11之间发生醚化反应以形成苄醇13的一个示意性实施方案。在另一个实施方案中，图4示出了羟基氯哒嗪酮17与4-溴甲基苯甲酸甲酯之间发生醚化反应以得到哒嗪酮酯18。
在一些实施方案中，本发明方法涉及使一种包含化学式(III)的化合物：
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
各R3可以相同或不同，并且是任选地被一个离去基团取代的烷基，或任选地被一个离去基团取代的杂烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
与一种亲核试剂反应，其中该亲核试剂置换该离去基团，产生一种产物。举例来说，该亲核试剂可以是乙二醇，并且醚化反应可以如在此所描述来进行。在一些实施方案中，该反应是在一种碱(如叔丁醇钾或氢氧化钾)存在下进行。在一些情形中，R3是被一个离去基团取代的烷基，和/或n是1。在一些实施方案中，该包含化学式(III)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300572
其中该离去基团是Br，并且该反应的产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300573
其中R1和R2如在此所定义。
在一些情形中，一种包含化学式(III)的化合物包含以下结构：
并且该醚化反应的产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300582
在一些情形中，该包含化学式(III)的化合物可以充当一种亲核试剂，并且可以与一种亲电子试剂反应，产生一种产物。举例来说，R3可以是-CH2OH，并且该亲电子试剂可以是环氧乙烷。
在一些实施方案中，该方法包括使一种包含化学式(IV)的化合物：
Figure BDA00002206021300583
其中：
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
各R4可以相同或不同，并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
与一种反应物反应，其中该羟基被该反应物的一部分置换，形成一个与该化合物相联的离去基团。在一些情形中，R4是被羟基取代的烷基，和/或n是1。在一些实施方案中，使该包含化学式IV的化合物反应涉及暴露于一种卤化试剂，如三溴化磷、二溴吡锭、或四溴化碳与三苯基膦的组合。在一些实施方案中，该卤化试剂是三溴化磷。
在一些实施方案中，W是-O(CH2)-；R1是叔丁基；R2是氯离子；并且R4是被羟基取代的烷基。在一些情形中，n是1。
在一些实施方案中，该包含式(IV)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300591
并且该产物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300592
在一些实施方案中，该包含式(IV)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300593
并且该产物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300594
在一些情形中，提供用于合成一种包含化学式(IV)的化合物的一种方法。在一些情形中，该方法包括经由包含化学式(IVa)与(IVb)的化合物之间的醚化反应来合成该包含化学式(IV)的化合物：
其中：
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
m是1、2、3、4或5，或更大；
R5是羟基或卤离子；并且
R6与R7各自可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基或一个酰基，各自任选地被取代，
其中，当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团或可以被一个离去基团置换的一个部分(例如羟基)，或者当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
在一些情形中，一种包含化学式(IVa)的化合物包含以下结构：
其中R5如在此所描述。
在一组实施方案中，该包含式II的化合物是通过使包含化学式(IVa)与(IVd)的化合物之间的醚化反应来合成：
Figure BDA00002206021300602
其中：
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
R5是羟基或卤离子；并且
R6与R7可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基或一个羰基，各自任选地被取代，
其中，当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团，或者当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。在一组实施方案中，R5是羟基；R6是一个羰基，并且R7是一个经过取代的烷基。在一些情形中，R5是羟基；R6是一个酯基，并且R7是被一个离去基团取代的烷基。
在一些情形中，一种包含化学式(IVa)的化合物包含以下结构：
Figure BDA00002206021300611
其中R5如在此所定义。
该醚化反应可以如在此所描述来进行，并且可以包括使多种前体化合物暴露于一种碱，如碳酸钾。
在一些实施方案中，R5是卤离子；并且R6和R7各自为烷基，任选地被取代。在一些实施方案中，R5是氯离子；并且R6和R7各自为被羟基取代的烷基。在一个实施方案中，包含化学式(IVe)与(IVf)的化合物之间的醚化反应：
Figure BDA00002206021300612
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300613
在一个实施方案中，包含以下化学式的化合物之间的醚化反应：
Figure BDA00002206021300614
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300621
在一个实施方案中，包含以下化学式的化合物之间的醚化反应：
Figure BDA00002206021300622
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300623
该产物可以用一种还原剂还原，藉此将酯基转化成一种醇，该还原剂如氢化锂铝、硼氢化锂或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
如图3中的示意性实施方案所示，苯二甲醇12与二氯哒嗪酮11可以在碳酸钾存在下于DMF中经由醚化反应来反应，形成苄醇13。在一些实施方案中，还形成一种二取代的杂质，其中苯二甲醇12的两个羟基变得烷基化，稍后可以经由层析纯化将其去除。苄醇13成为苄基溴14的转化可以在二氯甲烷中用多种溴化剂(如三溴化磷)来进行。苄基溴14成为醇15的后续转化可以通过在叔丁醇钾存在下于四氢呋喃中与乙二醇反应(在一些情形中在高温下)来完成。然后，可以通过柱层析法对醇15进行纯化，以去除任何杂质，包括在苄醇13的合成过程中形成的二取代的杂质。然后，醇15可以与对-甲苯磺酰氯在DMAP、三乙胺以及二氯甲烷存在下进一步反应，形成显像剂前体1，该前体可以经由再结晶加以纯化。使用图5中所示的方法，使用层析法作为纯化方法，由化合物11(例如，2-(叔丁基)-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮)和化合物12(例如，1，4-苯二甲醇)起始来合成醇15的总产率可以为至少10％、至少20％、至少30％或至少40％。在一些情形中，使用层析法作为纯化方法，由化合物11和化合物12起始来合成醇15的总产率为约43％。
图4示出了合成醇13的一种替代性方法，涉及使二氯哒嗪酮11与氢氧化钾在乙二醇中反应，得到氯羟基哒嗪酮17，该氯羟基哒嗪酮然后可以与4-溴甲基苯甲酸甲酯在碳酸钾存在下于DMF中反应，得到哒嗪酮酯18。接下来，哒嗪酮酯18(例如)使用DIBAL-H或氢化锂铝还原，可以产生苄醇13，该苄醇然后可以被转化成醇15和显像剂前体1，如在此所描述。图4中所示合成方案的一个有利特征是在图3中所示合成方案中可能形成的二取代的杂质的减少或消除。这样能够在不使用层析法情况下纯化苄醇13。在一些情形中，可以单独使用再结晶方法得到极高纯度的中间化合物。举例来说，可以通过由乙酸异丙酯再结晶来纯化苄醇13。另外，图4中所示的合成方案可以提供一个更为简化的工艺，该工艺可以用多个高产率的反应进行，并且不需要另外的保护/脱保护步骤。使用图4中所示的方法，由化合物17(例如，2-(叔丁基)-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮)和4-溴甲基苯甲酸甲酯起始来合成醇15的总产率可以为至少10％、至少20％、至少30％或至少40％，无需使用层析法进行纯化。在一些情形中，由化合物17和4-溴甲基苯甲酸甲酯起始来合成醇15的总产率为约48％，无需使用层析法作为纯化方法。
在一些实施方案中，醚化反应(例如，参见图3，醚化反应形成苄醇13)是在一种碱存在下进行。该碱可以是例如一种金属或一种金属盐，如一种碳酸盐、一种金属醇盐等。在一些实施方案中，该碱可以是一个有机部分，如一种胺。碱的实例包括但不限于金属类(例如，钠金属)；醇盐类，如叔丁醇钠或叔丁醇钾；一种碱金属氨化物，如氨基钠、二异丙基氨基锂，或一种碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物，如双(三甲基硅烷基)氨基锂或双(三甲基硅烷基)氨基钠；胺类(例如，三乙胺、三甲胺、Et(i-Pr)2N、Cy2MeN、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯烷(NMP)、奎宁环)；1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)；铵盐类(例如，氢氧化铵、四甲基氢氧化铵)；碱金属和碱土金属碳酸盐类、碱金属和碱土金属碳酸氢盐类、碱金属和碱土金属氢氧化物类(例如，氢氧化钠、氢氧化钾)以及碱金属和碱土金属氢化物类(例如，NaH、LiH、KH、K2CO3、Na2CO3、Tl2CO3、Cs2CO3、K(Ot-Bu)、Li(Ot-Bu)、Na(Ot-Bu)K(OPh)、Na(OPh))。在一些实施方案中，该碱是钠金属、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾。在一些实施方案中，该碱是碳酸铯。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，该碱是四甲基氢氧化铵。应了解，醚化反应也可以在不存在一种碱的情况下进行。
一种或多种添加剂可以合并到该醚化反应混合物中以促进该反应。在一些情形中，该醚化反应可以在一种催化剂存在下进行。举例来说，该催化剂可以是一种盐，如一种铵盐。在一些实施方案中，该催化剂可以是一种四烷基卤化铵，如但不限于，四乙基碘化铵。在一些实施方案中，该催化剂可以是一种相转移催化剂。如在此所使用，术语“相转移催化剂”是指能够促进一种化合物(例如)在一个化学反应的过程期间由第一相迁移到第二个不同相中的任何物质。在一些实施方案中，该相转移催化剂增进一种化合物由一个相迁移到一个不同相中，其中发生一个化学反应。相转移催化剂的一些实例包括但不限于苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基硫酸铵、四辛基硫酸铵以及四甲基氢氧化铵。该相转移催化剂可以与例如一种碱或另一种化学试剂组合使用。在一些实施方案中，该反应涉及暴露于氢氧化钠和一种相转移催化剂(如苄基三乙基氯化铵)。
醚化反应可以任选地在一种或多种溶剂存在下进行。该溶剂可以是(例如)一种有机溶剂(例如，甲苯)、一种水性溶剂或其组合。在一些情形中，该溶剂可以是一种极性溶剂(例如，极性质子溶剂、极性非质子溶剂)。极性溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、醇类或其组合。在一组实施方案中，该醚化反应是在DMF存在下进行的。在一组实施方案中，该醚化反应是在THF存在下进行的。在一些情形中，该醚化反应可以在一种离子性液体存在下进行。在一些实施方案中，该醚化反应是在不存在溶剂情况下进行的。举例来说，该化合物可以在净乙二醇中反应。
在一些情形中，醚化反应的多种组分被加热或冷却到从约0℃到约200℃的任何温度，持续一段时间。在一些实施方案中，该溶液被加热到从约20℃到约100℃，或约40℃到约70℃的温度。在一些情形中，该溶液可以被加热到约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃或更高。在一些实施方案中，该醚化反应混合物被维持在约20℃。在一些实施方案中，该醚化反应混合物被维持在室温。在一些实施方案中，该醚化反应混合物被加热到约60℃。在一些实施方案中，该醚化反应混合物被加热到约65℃。该反应可以被加热/冷却/维持于一个特别的温度，持续一段时间，如达到约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约10小时、约15小时、约20小时、约25小时、约30小时或更长。在一组实施方案中，在约65℃下加热该反应混合物约4小时。在一组实施方案中，在约20℃下维持该反应混合物约18小时。应了解，也可以使用其他温度和反应时间。
在一些实施方案中，该方法涉及一个还原反应(例如，参见图4，哒嗪酮酯18的还原)。术语“还原反应”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指至少一个原子的氧化态被还原的一种化学反应。举例来说，该还原反应可以涉及将一种酯或一种酮还原成一种醇。该还原反应可以使用本领域的普通技术人员已知的多种还原试剂，包括氢化锂铝、硼氢化锂(利用或不利用甲醇添加剂)以及二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，在包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃以及二氯甲烷在内的多种溶剂中进行。在一组实施方案中，该还原试剂可以是DIBAL-H于甲苯中的25％w/w溶液，使用2-甲基四氢呋喃作为助溶剂。
在一些实施方案中，本发明提供用于合成一种包含一个离去基团的化合物(例如，中间化合物)的多种方法。离去基团在此描述。在一些实施方案中，该离去基团是一种卤离子，如溴离子。
在一些情形中，该化合物包括易于被转化成一个离去基团的一个部分(例如，羟基)。举例来说，该化合物可以包括一个羟基，该羟基在与对-甲苯磺酰氯反应时被转化成一个甲苯磺酸酯基。在其他实施方案中，一种化合物可以包括一个羟基，该羟基可以使用光延化学，用一种膦(例如，三苯基膦，TPP)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)进行处理，形成一个离去基团。
在一组实施方案中，该方法涉及将一个羟基转化成一个离去基团。举例来说，该方法可以涉及用一个离去基团(如卤离子，例如溴离子)置换该羟基。在一些实施方案中，将被一个羟基取代的化合物暴露于一种卤化试剂。在一些情形中，该卤化试剂是一种溴化试剂，如三溴化磷、二溴吡锭、或四溴化碳与三苯基膦的组合。在一组实施方案中，该溴化试剂是三溴化磷。
卤化反应可以在一种或多种溶剂存在下进行。在一些实施方案中，该溶剂是一种有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯。在一组实施方案中，所用溶剂是二氯甲烷。
在一些情形中，该卤化反应混合物被加热或冷却到在约0℃到约200℃范围内的任何温度，持续一段时间。在一些实施方案中，该溶液被加热到在约20℃到约100℃范围内的温度。在一些情形中，该溶液被加热到约20℃、约30℃、约40℃、约50℃或更高，包括其间的温度。在一些实施方案中，该卤化反应混合物被维持在20℃。该反应可以被加热/冷却/维持于一个特别的温度，持续一段时间，如达到10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时或更长。在另一组实施方案中，在20℃下维持该反应混合物30分钟。应了解，也可以使用其他温度和反应时间。
一种显像剂前体的合成可以包括其他反应，包括开环反应、还原反应、保护/脱保护反应等。
在任何反应后，可以使在此描述的化合物(例如，中间体、产物)经受一个或多个纯化步骤。纯化和离析可以使用本领域的普通技术人员已知的多种方法进行，包括分离技术，如层析法，或如本领域已知的不同分离技术的组合。在一些实施方案中，使用柱层析法，以二氧化硅或氧化铝作为固定相，并且以一种溶剂或溶剂混合物作为洗脱剂，来回收产物。在一些情形中，该洗脱剂可以包括一种非极性溶剂与一种极性溶剂的混合物。举例来说，该洗脱剂可以包括庚烷与乙酸乙酯的混合物。
在一些情形中，该合成或一个特别的反应无需纯化即可以进行。在一些实施方案中，可以使用再结晶来纯化一种化合物或中间体，再结晶是可以重复直到获得所希望的产物纯度水平的工艺。在一个实施方案中，对该化合物或中间体进行再结晶至少一次、两次、三次，或者四次或更多次，以达到所希望的纯度水平。举例来说，可以获得纯度大于或等于50％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、98.5％或99.8％的化合物或中间体。再结晶可以使用单一溶剂或溶剂组合来实现。在一些情形中，通过在高温下将该化合物或中间体溶解于一种溶剂(如己烷)中，并且然后冷却该溶液以产生一种沉淀，来实现再结晶。在某些实施方案中，由己烷对该化合物进行再结晶。
一些实施方案可以涉及一个开环反应。举例来说，可以在包含一个环的一种化合物任选地在一种催化剂存在下暴露于一种亲核试剂时进行开环反应。在一些实施方案中，该亲核试剂可以是一个氢离子(例如，H)。在一些实施方案中，该开环反应可以在一种含金属的催化剂(如氯化锆)存在下进行。
在一些实施方案中，该方法涉及使一种包含化学式(V)的化合物：
Figure BDA00002206021300681
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；并且
R2是氢或卤离子，
与一种亲核试剂或一种自由基物质反应，产生一种化合物，该化合物包含化学式(VI)，
Figure BDA00002206021300682
一些实施方案涉及使该包含化学式(V)的化合物暴露于一种亲核试剂。在一些实施方案中，该亲核试剂是一个氢离子(例如，H-)。在一些情形中，使该化合物反应涉及使该化合物与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)接触。
该开环反应也可以经由一个自由基反应发生。举例来说，可以使该包含化学式(V)的化合物暴露于一种自由基物质，如氢自由基(例如，H·)，以便产生该包含化学式(VI)的化合物。在一些实施方案中，该自由基物质可以由一种催化剂(例如SmI2)产生。
在一些实施方案中，提供用于合成一种包含化学式(VI)的化合物的多种方法。举例来说，在包含化学式(Va)与(Vb)的化合物之间进行醚化反应：
Figure BDA00002206021300691
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300692
其中：
R1是烷基，任选地被取代；并且
R2是氢或卤离子。
举例来说，包含以下化学式的化合物之间的醚化反应：
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300694
这一醚化反应可以如在此所描述来进行，并且可以涉及任选地在一种相转移催化剂存在下暴露于一种碱(例如，碳酸铯、氢氧化钠、四甲基氢氧化铵)。在一些实施方案中，该醚化反应涉及暴露于氢氧化钠和苄基三乙基氯化铵。在一些情形中，该醚化反应是在一种相转移催化剂和一种离子性液体存在下进行的。
在一组实施方案中，包含化学式(Vc)与(Vb)的化合物：
Figure BDA00002206021300701
在光延条件(例如，PPh3和DEAD)下发生醚化反应，形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300702
其中R1是烷基，任选地被取代；并且
R2是氢或卤离子。
举例来说，包含以下化学式的化合物：
Figure BDA00002206021300703
在光延条件(例如，PPh3和DEAD)下发生醚化反应，形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300704
一些实施方案可以另外涉及合成一种包含化学式(VII)的化合物：
Figure BDA00002206021300705
其中Ra可以是氢、羟基、卤离子(例如，氯离子)、O-烷基、O-杂烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-杂烷基、S-芳基、S-杂芳基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，其中任何一个可以任选地被取代。在一些情形中，Ra是O-烷基，如O-甲基、O-乙基、O-丙基等。在一些实施方案中，Ra是O-甲基。举例来说，该方法可以涉及4-甲酰基苯甲酸甲酯与乙二醇在一种酸存在下反应，产生一种包含化学式(VII)的化合物。该包含化学式(VII)的化合物可以进一步反应，例如以在该化合物上装上一个离去基团。在一些情形中，该离去基团是一个羟基。在一组实施方案中，Ra是甲基，并且用一种还原剂，如氢化锂铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼氢化锂，对羧基进行处理，以产生一种苄醇。
图5示出了使用一个开环反应来合成醇15的一个示意性实施方案。第一个步骤涉及醚4-甲酰基苯甲酸甲酯或4-甲酰基苯甲酸通过与乙二醇在一种酸存在下反应而转化成相应的缩醛。在一些实施方案中，4-甲酰基苯甲酸甲酯与乙二醇在甲苯磺酸和甲苯存在下反应。该溶剂可以在回流下加热，使用共沸蒸馏来去除所产生的任何水，以便驱使该反应完成。然后，可以用氢化锂铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼氢化锂(例如，用于一种酯)或硼烷(例如，用于一种酸)将衍生得到的酸或酯19还原成苄醇20。在一些情形中，氢化锂铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠可以被用作还原剂。然后，苄醇20可以与二氯哒嗪酮11经由如在此描述的醚化反应来进行反应，得到化合物21。举例来说，该醚化反应可以在多种相转移催化试剂(如但不限于，苄基三乙基氯化铵)存在下与碳酸铯、碳酸钾或氢氧化钠进行。在一组实施方案中，该醚化反应涉及使用在二甲基甲酰胺中的碳酸铯。在另一组实施方案中，该醚化反应涉及使用氢氧化钠与在甲苯中的1％-10％苄基三乙基氯化铵。
然后，可以使用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)使化合物21的缩醛环打开成为相应的醇15。在一些情形中，该开环反应可以在一种催化剂，如一种含金属的催化剂(例如，氯化锆)或一种有机催化剂(例如，9-硼双环壬烷(9-BBN)二聚体)存在下进行。
在一些情形中，该开环反应的多种组分被加热或冷却到从约-78℃到约200℃的任何温度，持续一段时间。在一些实施方案中，可以在从约-78℃到约室温的任何温度下维持该反应混合物。在一些情形中，该反应混合物可以被维持在约-60℃、约-50℃、约-40℃、约-30℃、约-20℃、约-10℃、约0℃，包括其间的所有温度，或更高。在一些实施方案中，该开环反应混合物可以被维持在-40℃。在一些实施方案中，该开环反应混合物可以被维持在室温。该反应可以被加热/冷却/维持于一个特别的温度，持续一段时间，如约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约10小时，或其间的任何时间量，或更长。在另一组实施方案中，可以在约-40℃下维持该反应混合物约1小时。应了解，也可以使用其他温度和反应时间。
化合物16的纯化可以通过由异丙苯和/或乙酸异丁酯连续再结晶来进行。举例来说，参见实例37E。
使用图6中所示的方法，在不使用或使用层析法进行纯化的情况下，由4-甲酰基苯甲酸甲酯起始来合成醇15的总产率可以为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在一些情形中，在不使用层析法进行纯化的情况下，由4-甲酰基苯甲酸甲酯起始来合成醇15的总产率为约50％。
在此描述的用于合成显像剂前体的任何方法可以另外包括使包含化学式(VIII)的化合物：
Figure BDA00002206021300721
暴露于一种包含一个离去基团的试剂，形成一种化合物的操作，该化合物包含化学式(IX)：
Figure BDA00002206021300731
其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；并且
L是一个离去基团。
在一些情形中，该试剂是一种含磺酸酯基的物质，并且该离去基团是一个含磺酸酯基的基团(例如，一种显像剂的含磺酸酯基的前体)。在一些实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。在一组实施方案中，该含磺酸酯基的基团是甲苯磺酸酯基。离去基团的另外的实例描述在此。
举例来说，使包含以下化学式的化合物：
Figure BDA00002206021300732
暴露于一种包含一个离去基团的反应物的操作形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300733
其中R1、R2以及L如在此所描述。
在一个实施方案中，使一种包含以下化学式的化合物：
Figure BDA00002206021300741
暴露于一种包含一个甲苯磺酸酯基的反应物的操作形成一种产物，该产物包含以下化学式：
在此描述的用于合成显像剂前体的一些实施方案提供多种新颖化合物(例如，中间体)。在一些实施方案中，该化合物包含以下结构：
多种显像剂的示例性方法和应用
在一些实施方案中，本发明涉及多种显像方法，包括在受试者中进行显像的多种方法，该方法包括通过注射、输注或任何其他已知方法对该受试者给予一种包括显像剂1的组合物或配制品，并且使该受试者的一个所关注的区域显像。如在此所描述，(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-(18F)氟乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-1，或显像剂1，包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300751
显像剂1以高亲和性结合到电子输运链的线粒体复合体1。显像剂1因在心肌中线粒体的密度高而显示出心脏的选择性摄取。所关注的区域可以包括但不限于心脏、心血管系统、心血管、血管(例如动脉、静脉)、脑以及其他器官。所关注的参数，如血流、心壁运动等，可以使用本发明的方法和/或系统进行显像和检测。在本发明一些方面中，提供了用于评价灌注(包括心肌灌注)的多种方法。
在一些实施方案中，本发明的方法包括(a)对受试者给予一种包括显像剂1的组合物；并且(b)采集该受试者至少一部分的至少一个图像。在一些情形中，采集采用了正电子发射断层摄影术(PET)来观测在该受试者的至少一部分内显像剂1的分布。如本领域的普通技术人员将了解，使用本发明的方法进行显像可以包括受试者的全身显像，或该受试者的所关注的一个特定身体区域或组织的显像。举例来说，如果已知一位受试者患有或怀疑患有心肌缺血，那么可以使用本发明的方法使该受试者的心脏显像。在一些实施方案中，显像可以局限于心脏，或者可以包括心脏和其相关联的血管系统。
在本发明的一些实施方案中，提供了诊断或辅助诊断一种疾病或病状、评估对于一种疾病或病状的治疗功效，或在已知患有或怀疑患有心血管疾病或病状的受试者中进行显像的方法。心血管疾病可以是心脏或者由血管系统滋养的其他器官或组织的任何疾病。该血管系统包括冠状动脉，及将养分供应到周围血管系统和脑部的所有周围动脉，以及静脉、小动脉、小静脉和毛细血管。心血管疾病的实例包括心脏疾病，如冠状动脉疾病、心肌梗塞、心肌缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌病(先天性或获得性)、心律失常或瓣膜性心脏病。在一些实施方案中，在此披露的方法可用于监测并且测量冠状动脉疾病和/或心肌灌注。举例来说，在此描述的一种方法可以确定冠状动脉疾病的存在或不存在，和/或心肌梗塞的存在或不存在。心脏病状可以包括不是由疾病造成而是由损伤-例如外伤性损伤、手术损伤引起的损害。在一些情形中，本发明的方法可以包括确定以下参数或者其存在或不存在，即，心肌缺血、静息(R)和/或应激(S)的心肌血流(MBF)、冠状动脉血流储备(CFR)、冠状动脉疾病(CAD)、左心室射血分数(LVEF)、收缩期末容积(ESV)、舒张期末容积(EDV)等。
在一些情形中，应用本发明方法的受试者可以具有多种暗示心肌缺血或心肌梗塞的病征或症状。在一些情形中，可以使用本发明的方法鉴别早期或疾病前期病状，这些病状指示受试者处于增加的患病风险下。在一些情况中，可以使用本发明的方法确定患者未来发生心脏事件(如心肌梗塞或心脏死亡)的风险。本发明的显像方法可以用于对已诊断为患有心肌缺血病症或病状的受试者中或者无此类病状的历史或诊断的受试者中的心肌缺血情况进行检测。在其他情况中，可以使用本发明的方法获得多个测量，这些测量提供了对心肌缺血病症或病状的诊断，或者有助于提供对心肌缺血病症或病状的诊断。在一些情况中，受试者可以已经历针对心肌缺血病症或病状的药物疗法，而在其他情况中，受试者可以未经历针对心肌缺血的疗法。在一些实施方案中，本发明的方法可以用于评估对于一种疾病或病状的治疗功效。举例来说，可以在对影响受试者心脏的一种病状进行治疗之前、期间和/或之后，使用本发明的显像剂观测心脏。这种观测可以用于评估一种疾病或病状，并且有助于选择用于该受试者的治疗方案，例如疗法、手术、药疗法。
PET显像剂可以具有高首次通过摄取分数，并且能在一个宽范围内追踪局部心肌血流。这些特征可以容许对冠状动脉血流储备的更适度降低进行检测以及对绝对心肌血流(MBF)进行准确估计。本发明的PET显像剂提供了这些和其他特征，并且也以来自区域PET放射性药房的单位剂量形式供使用，无需现场的回旋加速器或贵重的Rb-82发生器。
在本发明的一些实施方案中，将显像剂1作为显像剂与正电子发射断层摄影(PET)或与其他显像方法(包括但不限于SPECT显像)组合使用。在本发明的一些实施方案中，将显像剂1给予受试者，并且使用PET在该受试者中显像。如本领域的普通技术人员所知，PET是一种无创技术，这项技术允许在一段时期内获得单一受试者中的连续图像和测量。本发明的方法中使用的PET显像可以使用已知的系统、方法和/或器件进行。在本发明的一些实施方案中，PET显像是使用一种心脏显像系统进行的。心脏显像系统可以包括PET显像功能性和一个控制单元，该控制单元被配置成在对受试者给予显像剂1之前、期间和/或之后，驱使该显像功能性对该受试者的一部分进行PET显像程序。在一些情形中，该控制单元被配置成驱使该显像功能性进行一个PET显像程序。该控制单元可以包括一个计算机系统和/或软件。在这种情形中，该计算机系统可以被程式化或配置成执行所需要的方法以采集和/或分析图像。此外，该系统可以包括一个数据存储器件，该器件是通过机器可读的，实施由该机器可执行的一组指令以进行这些采集和/或分析图像所需要的方法。
有待给予的显像剂的有用剂量和具体给药模式将取决于以下因素而变化，如：年龄、体重和有待显像的具体区域，以及所使用的具体显像剂、所想到的诊断用途，和配制品的形式，例如悬浮液、乳液、微球体、脂质体等，如在此所描述并且如本领域的普通技术人员将易于明白的。
在一些实施方案中，给予低剂量的显像剂，并且增加该剂量，直到达到所希望的诊断效果。在一个实施方案中，可以通过静脉内注射来给予通常在生理盐水溶液中的每70kg体重约0.1到约100mCi(以及剂量范围的所有组合和子组合，及其中的特定剂量)，或介于约0.5与约50mCi之间，或介于约0.1mCi与约30mCi之间，或介于0.5mCi与约20mCi之间剂量的上述显像剂。对于用作核医学显像剂，通过静脉内注射来给予的这些显像剂的剂量可以在约0.1pmol/kg到约1000pmol/kg范围内(以及剂量范围的所有组合和子组合，及其中的特定剂量)，并且在一些实施方案中小于150pmol/kg。
显像系统和其部件将是本领域的普通技术人员已知的。许多显像系统和部件(例如，摄像机、用于分析图像的软件等)都是已知的，并且是可商购的，例如西门子Biograph-64型扫描仪。减少或消除静态灌注图像的运动的任何技术、软件或设备都可以用于本发明的方法中，因为在图像采集过程中，患者运动会引起空间模糊和伪影。在本发明的一些实施方案中，图像可以按列表模式采集，并且可以是静态、动态或选通图像。用于采集图像的适当时间段可以由本领域的普通技术人员确定，并且可以取决于心脏显像系统、显像剂(例如，给药量、显像剂的组成、受试者参数、所关注的区域)而变化。如在此所使用的一段“采集图像的时期”或一段“图像采集时期”可以是获得单一连续图像的一段时期，或者可以是获得一个或多个单独的不连续图像的一段时期。因此，图像采集时期可以是采集受试者的一个或多个区域的一个或多个图像的一段时期。
在本发明的一些实施方案中，在对受试者给予本发明的显像剂之后图像采集的时期可以介于约30秒与约60分钟之间、介于约1分钟与约30分钟之间、介于约5分钟与约20分钟之间，或为至少约1分钟、约3分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、4约5分钟、约60分钟或更长。举例来说，在静息/应激显像方案中，将存在至少两个图像采集时期，其中至少一个对应于静息段，并且至少一个对应于应激段。在一些实施方案中，显像在显像时间段内可以是连续的，或者可以在多个间隔时采集图像，如进行定期或选通显像。
在本发明的一些方面中，选通采集被用于从一位已经被给予由如显像剂1的方法所制备的显像剂的受试者采集图像。选通显像可以被用于本发明的不同方面中，并且例如，可以提供受试者的跳动的心脏的图像，并且可以用于实现对于心脏跳动情况的功能评价。可以通过在图像采集时期的过程中，以特定间隔从该受试者采集独立的图像，来进行选通显像。选通显像的一个非限制性实例是图像采集时期为约10分钟长，并且在该10分钟时期的过程中以重复的间隔采集图像的情形。在该时期的过程中图像采集的频率可以由操作人员设置，例如，该频率可以是至少每隔约1msec、约5msec、约10msec、约20msec、约50msec、约100msec、约125msec、约250msec或更长。间隔的长度被操作人员设置为通过一个事件触发，如心脏R波，其中间隔的长度是由每一R波到R波间隔所希望的时间块的数目所界定。本领域的普通技术人员将熟悉选通图像采集的概念和方法，并且可以使用多种已知的方法，使用显像剂1作为显像剂来获得选通图像。
在选通显像中的图像采集可以按特定间隔触发，例如，图像采集可以使用心脏的EKG触发。在一个非限制性实例中，R波选通的扫描仪可以触发一个图像的采集，并且可以存储在心脏的一个R波与下一个之间的平均时间长度。然后，可以确定所收集的图像的数目。举例来说，第一个图像可以在125msec时采集，第二个图像可以在250msec时采集，第三个图像可以在375msec时采集等-因此，在该R间隔中的图像可以按125msec的间隔采集。当下一个R间隔开始时，图像的收集重置，并且然后，在距该R间隔起始时间125msec时采集图像数据形成“第一”图像，并且然后距该R间隔起始时间250msec收集图像数据形成“第二”图像等。因此，在每一个R间隔内，图像采集被加到系列图像的初始图像中并且递增生成该系列中的连续图像，由此可以按希望的频率收集到一系列图像，其中零点时间在每一个R间隔起始时被重置。采集的选通图像可以用于提供心脏运动的图像，并且可以提供有关心脏壁厚度、心脏的一个或多个区段是否没有移动或跳动(例如，壁运动缺陷)的信息。选通显像的使用可以提供用于判断心脏灌注(如射血分数)以及观测并且鉴别减少的、不存在、反常或不同步的壁运动的数据。选通显像的使用还可以提供用于改善对心肌灌注的评估、判断心脏功能以及观察并且鉴别不同步壁运动的数据。
在一些情形中，可以使用PET显像，经由这项技术证实心肌缺血的代谢后果的能力来评估心肌存活性。使用PET显像，可以鉴别出在血管重建后可能改善的心肌段。在一些情形中，PET显像可以用于冠状动脉疾病的检测中，并且还可以用作不能经历踏旋器锻炼应激测试的受试者的一项替代性测试。在一些实施方案中，可以采用一种利用了PET的应激测试方法(例如，药理学应激、锻炼应激)，使用本发明的方法来定性地或定量地评估在显像剂输注过程中心脏功能的一个或多个参数。本领域中众所周知诱导应激(例如，使用锻炼或药理学应激)的药剂和方法。适合的应激诱导可以使用确立的、已知的药剂和方法进行。在不同实施方案中，使用本发明的方法有用地测量的功能包括但不限于，心肌灌注显像、心室功能的显像或测量，以及测量冠状动脉血流速度。
在一些情形中，用于使受试者的心脏显像的方法可以包括在该受试者静息时，对该受试者给予显像剂1的第一剂量，采集心脏的至少一个第一图像，随后使该受试者经受应激(例如，锻炼应激或药理学应激)，并且在应激期的过程中，对该受试者给予显像剂1的第二剂量，并且采集心脏的至少另一个图像。
在一些实施方案中，在静息/应激方案中的锻炼诱导的应激过程中使用的显像剂1的剂量大于药理学诱导的应激所需的剂量，并且锻炼诱导应激的剂量与药理学诱导应激的剂量的比率大于或等于约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或更高。就药理学应激来说，在本发明涉及静息/应激显像方法的一些实施方案中，在药理学应激过程中所给予的用于显像的显像剂1的剂量是在静息状态下所给予的用于显像的显像剂1的剂量的最少两倍。就锻炼应激来说，在本发明涉及静息/应激显像方法的一些实施方案中，在锻炼诱导应激的过程中所给予的用于显像的显像剂1的剂量是在静息状态下所给予的用于显像的显像剂1的剂量的最少三倍。在本发明的一些实施方案中，对于首先在静息状态下显像，随后在应激情况下显像，在静息状态下给予的显像剂1的剂量将低于在应激时给予的显像剂1的剂量。
在一些情形中，本发明的显像方法可以在一天内(例如，不到约24小时、不到约12小时、不到约6小时、不到约4小时、不到约2小时、不到约1小时)完成，如在此所描述。在其他情形中，方法可以在更长的时间段中，例如，在超过约24小时、约36小时或约48小时内完成。
提供的显像剂1可以呈任何适合的形式，例如药学上可接受的形式。在一些情形中，显像剂1被包括在一种药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，显像剂1是以一种组合物形式提供，该组合物包含乙醇、抗坏血酸钠以及水。在一些情形中，该组合物包含不到20重量％的乙醇、不到15重量％的乙醇、不到10重量％的乙醇、不到8重量％的乙醇、不到6重量％的乙醇、不到5重量％的乙醇、不到4重量％的乙醇、不到3重量％的乙醇或更少的乙醇。在一些情形中，该组合物包含不到100mg/mL、不到75mg/mL、不到60mg/mL、不到50mg/mL、不到40mg/mL、不到30mg/mL或更少的抗坏血酸钠水溶液。在一个具体的非限制性实施方案中，显像剂1是以一种水溶液的形式提供，该水溶液在水中包含不到4％的乙醇和不到50mg/mL的抗坏血酸钠。
供注射的显像剂1组合物可以在一个注射用注射器中制备。显像剂1可以由放射性药房(例如，使用在此描述的方法)和/或PET制造中心制备，并且被提供给健康护理专业人员来给药。在本发明的一些方面中，将显像剂1提供到(例如)一个注射器或另一容器中，其中具有≤50mg/mL的抗坏血酸钠水溶液、≤4wt％的乙醇以及约1到14mCi的显像剂1。显像剂1的量可以取决于是给予静息还是应激剂量而变化。举例来说，提供于一个注射器或容器中用于应激剂量给药的显像剂1的量可以高于提供于一个注射器中用于静息给药的量。如果需要的话，显像剂1的剂量可以用生理盐水(例如，如在此所描述)加以稀释，以获得实际的剂量体积。举例来说，如果显像剂1的活性浓度高到适于受试者的剂量只需要0.1mL，那么可以用(例如)无菌生理盐水对该溶液进行稀释，以使注射器包含0.5ml到4ml或更多的显像剂1溶液供给药。在本发明的一些实施方案中，显像剂1的注射体积介于0.5与5ml、1与4ml、2与3ml之间，为至少0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml或更高。本领域的普通技术人员将认识到，如何对显像剂1进行稀释以产生足够的剂量体积以供给药。在本发明的一些方面中，将显像剂1提供到一个容器(如小瓶、瓶子或注射器)中，并且在必要时，可以将其转移到一个适合的容器(如注射器)中供给药。
包括一个吸附性柱塞头的注射器在注射后可以在该注射器中产生10％到25％的显像剂1活性残留。可以使用没有吸附性柱塞头的注射器，如3或5mL的NORM-JECT(汉克舍斯沃尔夫公司(Henke Sass Wolf)，马萨诸塞州达德利(Dudley，MA))或其他同等的没有吸附性柱塞头的注射器。减少注射器中的吸附可以增加在本发明的方法中从该注射器转移以及给予受试者的显像剂1的量。本发明的方法中使用的注射器可以包含显像剂1，并且是一种非吸附性的或吸附性降低的注射器。在一些实施方案中，非吸附性的或吸附性降低的注射器是已经被涂布或处理成减少显像剂1吸附的一种注射器。在一些实施方案中，非吸附性的或吸附性降低的注射器是没有吸附性柱塞头的一种注射器。在一些实施方案中，结合本发明使用的注射器吸附了不到20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的它所含的显像剂1。在本发明某些方面中，包含显像剂1的注射器在柱塞上不包括橡胶或乳胶头。在一些情形中，本发明方法中使用的注射器包括一个柱塞，该柱塞吸附了不到20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的该注射器所含的显像剂1。本发明的注射器还可以包含抗坏血酸钠、乙醇以及水，并且本发明的某些实施方案包括的注射器包含呈溶液形式的显像剂1，该溶液在水中包含不到4％的乙醇和不到50mg/mL的抗坏血酸钠。本发明的注射器可以是一种无乳胶、无橡胶和/或无润滑剂的注射器。本发明的注射器可以包含介于约1.5与约14mCi之间的量的显像剂1。本发明的注射器可以包含约20mCi或更少的显像剂1。
包含显像剂1的组合物中的组分可以取决于对受试者的给药模式进行选择。将本发明的显像剂有效地递送到所希望的组织、细胞、器官或体液的不同给药模式将是本领域的普通技术人员已知的。在一些实施方案中，该显像剂是使用本领域的普通技术人员已知的方法经静脉内给予(例如，静脉内推注)。如在此所使用，“对受试者给予”的剂量意思指进入该受试者身体的显像剂(例如，显像剂1)的量。在一些实施方案中，归因于多种因素，如显像剂(如显像剂1)部分滞留于注射器、管道、针、导管或用于对受试者给予该显像剂的其他设备中，使得所测量或所确定的放入注射器或其他设备中准备进行给药的显像剂(如显像剂1)的量可以大于给予该受试者的剂量的量。在一些实施方案中，注射显像剂之后是使用与给予显像剂1所使用相同的管道、针、端口等将生理盐水冲洗注射到该受试者体内。冲洗可以在给予显像剂1之后立即进行，或者在给药后达1分钟、2分钟、3分钟、5分钟或更长时进行。用于冲洗的生理盐水或其他药剂的体积可以达5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml或更多。如本领域的普通技术人员将了解，在使用注射器或其他容器给予显像剂1的实施方案中，给予受试者的显像剂1的真实量可以关于残留在该容器中的任何显像剂1进行校正。举例来说，在已经将显像剂给予受试者之后，可以确定在容器，以及载运来自该容器的显像剂并且送入该受试者体内的管道和针或递送仪器中的残留放射性的量，并且放射性的起始量与给药后残留的量之间的差值指示被递送到该受试者体内的量。在一些情形中，在给予显像剂1后，可以用一种溶液(例如，生理盐水溶液)漂洗该容器或注射器件(例如，导管、注射器)。
在本发明的一些实施方案中，在给定的时间段内，例如在一个阶段中，给予受试者的显像剂1的总量小于或等于约50mCi、小于或等于40mCi、小于或等于30mCi、小于或等于20mCi、小于或等于18mCi、小于或等于16mCi、小于或等于15mCi、小于或等于14mCi、小于或等于13mCi、小于或等于12mCi、小于或等于10mCi、小于或等于8mCi、小于或等于6mCi、小于或等于4mCi、小于或等于2mCi、小于或等于1mCi、小于或等于0.5mCi。所给予的总量可以根据在达1分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时或更长的给定时间段内，给予受试者的单次剂量或多次剂量来确定。
根据放射剂量研究，给予受试者的希望最大剂量可以基于确定将该放射剂量限制于对关键器官约5rem和/或约1rem的有效剂量(ED)或更少的显像剂1的量，如本领域的普通技术人员所了解。在一个具体实施方案中，在达30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时或更长的时间段内，所给予的显像剂1的希望最大剂量或总量小于或等于约25mCi，或小于或等于约14mCi。在一些实施方案中，给予受试者的最大显像剂1剂量可以为每天每50kg体重小于3.5μg。也就是说，在本发明的一些实施方案中，给予受试者的最大显像剂1剂量可以为每天每公斤体重小于约0.07μg的显像剂1。
在一些实施方案中，本发明的方法包括当受试者处于静息状态时，对该受试者给予显像剂1的第一剂量(例如，静息剂量)，并且进行第一个PET显像程序(例如，PET静息显像程序)，并采集受试者的一部分的至少一个第一图像。在一些情形中，在受试者处于静息状态时给予一种显像剂(如显像剂1)之后，可以使该受试者经受应激，并且在该应激过程中，对该受试者给予显像剂(如显像剂1)的第二剂量(例如，应激剂量)，并对该受试者进行第二个PET显像程序(例如，PET应激显像程序)，并且可以采集该受试者的一部分的至少另一个图像。以上是可以称为静息-应激测试的一种方法的一个实例。在第一个PET显像程序完成与给予第二显像剂剂量之间的时间被称为等待时间。在一些情形中，静息-应激测试可以在不到48小时、不到36小时、不到24小时、不到12小时、不到6小时、不到5小时、不到4小时、不到3小时、不到2小时、不到1小时、不到30分钟或更短的时间段内完成。
在一些实施方案中，静息时在第一剂量中给予受试者的显像剂1的量(例如，在静息-应激测试中的静息剂量)介于约1mCi与约5mCi之间、介于约2mCi与约4mCi之间、介于约2.5mCi与约3.5mCi之间，或为约3mCi。在给予显像剂1的第一剂量后，可以进行PET显像程序，并且可以采集该受试者的至少一部分的至少一个第一图像。
在一些情形中，在应激过程中给予受试者的显像剂1的量可以基于在静息状态下给予受试者的显像剂1的量。也就是说，在应激过程中的投药可以至少部分基于投药比(DR)(例如，应激剂量与静息剂量的比率)。DR可以取决于本领域的普通技术人员将已知的众多因素，并且在一些情形中，可以取决于在受试者中诱导应激的方法。在一些情形中，DR介于1与5之间、介于1与4之间、介于1与3之间、介于2与5之间或介于2与4之间。在一些情形中，DR为至少1、至少1.5、至少2、至少3、至少4或至少5。在一些情形中，DR是该显像剂第一剂量的介于2.5与5.0倍，或2.5与4.0倍，或3.0与4.0倍，或3.0与5.0倍之间。在一些情形中，经受了锻炼应激的受试者所需的DR大于经受了药理学应激的受试者所用的DR和/或时间间隔。这可能部分归因于在锻炼时放射性的净心肌摄取更少。在一些情形中，在等待时间为至少15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时等的实施方案中，经受锻炼应激的受试者所用的DR介于2与4之间、介于2.5与3.5之间，或为至少3.0、至少3.5、至少4.0或更大。在一些情形中，在等待时间为至少15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时等的实施方案中，经受药理学应激的受试者所用的DR介于1与3之间，或介于1.5与2.5之间，或为至少2.0、至少2.2、至少2.5或更大。在一个具体实施方案中，对于经受药理学应激的受试者来说，对于至少15分钟或至少30分钟的等待时间，采用至少2.2的DR，和/或对于经受锻炼应激的受试者来说，对于至少30分钟或至少1小时的等待时间，采用至少3.0的DR。
在一些情形中，该显像剂介于约2.0mCi与约3.5mCi，或2.4mCi到约2.9mCi之间，或介于约2.5mCi到约3.0mCi之间，或介于约2.5mCi与约3.5mCi之间。
在一个具体实施方案中，对于药理学应激(例如，通过给予腺苷或瑞加德松所诱导的血管扩张剂应激)来说，在静息过程中提供的静息剂量为约2.9mCi到约3.4mCi，并且在应激过程中提供的剂量为该静息剂量的约2.0到约2.4倍，其中等待时间为至少约15分钟或至少约30分钟。
在一些情形中，该显像剂的该第二剂量介于约5.7mCi与约6.2mCi之间，或介于约6.0mCi与约6.5mCi，以及约5.7mCi与约6.5mCi之间。
在另一个实施方案中，对于锻炼应激来说，在静息过程中提供的剂量为约1.7mCi到约2.0mCi，并且在应激过程中提供的剂量为该静息剂量的约3.0到约3.6倍，其中等待时间为至少约30分钟或至少约60分钟。在一些情形中，该显像剂的该第二剂量介于约8.6mCi与约9.0mCi之间，或介于约9.0与约9.5mCi之间，或介于约8.6mCi与约9.5mCi之间。
在另一个实施方案中，对于药理学应激来说，在静息过程中给予的剂量介于约2.4mCi与约2.9mCi之间，并且在应激过程中给予的剂量介于约5.7mCi与约6.2mCi之间(例如，DR为至少约2)，其中该等待时间为至少约15分钟或至少约30分钟。在另一个实施方案中，对于锻炼应激来说，在静息过程中给予的剂量介于约1.7mCi与约2.0mCi之间，并且在应激过程中给予的剂量介于约8.6mCi与约9.0mCi之间(例如，DR为至少约3)，其中该等待时间为至少30分钟或至少60分钟。
在一个具体实施方案中，对于药理学应激来说，在静息过程中提供的剂量为约2.9mCi到约3.0mCi，并且在应激过程中提供的剂量为该静息剂量的2.0到2.4倍，其中等待时间为至少15分钟或至少30分钟。在另一个实施方案中，对于锻炼应激来说，在静息过程中提供的剂量为约2.9mCi到约3.3mCi，并且在应激过程中提供的剂量为该静息剂量的3.0到3.6倍，其中等待时间为至少30分钟或至少60分钟。
在又另一个实施方案中，对于药理学应激来说，在静息过程中提供的静息剂量为约2.5mCi到约3.0mCi，并且在应激过程中提供的剂量为约6mCi到约6.5mCi。在再又另一个实施方案中，对于锻炼应激来说，在静息过程中提供的静息剂量为约2.5mCi到约3.0mCi，并且在应激过程中提供的剂量为约9mCi到约9.5mCi。
在一些实施方案中，在应激过程中进行给药包括在完成该静息显像程序后，在一个时间段内(例如，等待期)开始进行第二剂量的给予。在一些情形中，该第二剂量可以在完成了该静息显像程序后至少5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、40分钟、45分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时或更长的时间段时给予。在一些情形中，该第二剂量是在完成了该静息显像程序后介于5分钟与30天之间、介于5分钟与20天之间、介于5分钟与10天之间、介于5分钟与5天之间、介于5分钟与4天之间、介于5分钟与3天之间、介于5分钟与48小时之间、介于5分钟与24小时之间、介于5分钟与12小时之间、介于5分钟与2小时之间、介于5分钟与90分钟之间、介于10分钟与60分钟之间的时间段时给予。
对于本发明方法中的应激测试来说，可以使用本领域的普通技术人员已知的程序使受试者经受应激。在一些情形中，可以使用多种程序，包括锻炼应激和/或药理学应激，来使该受试者经受应激。药理学应激可以通过对该受试者给予一种药理学药剂(如一种血管扩张剂)来诱导。有用的药理学应激剂的实例包括但不限于腺苷、多巴酚丁胺、双嘧达莫、瑞加德松、比诺地松(binodeneson)、阿帕地松以及其他腺苷A2a受体激动剂。药理学应激诱导剂(如血管扩张剂)的剂量和给予是本领域中众所周知的，并且可以被确定以结合本发明的方法和系统使用。锻炼应激可以使用踏旋器、锻炼用自行车、手摇曲柄，或者适于通过增加消耗来增加受试者的心率的其他设备来诱导。
在本发明的一些实施方案中，遵循静息/应激方法。在静息/应激方法中，静息和显像期后是应激和显像期，次序为先静息，随后应激。在本发明的某些实施方案中，可以使用一种应激/静息方法。在应激/静息方法中，应激和显像期后是静息和显像期，次序为先应激，随后静息。在本发明的一些方面中，可以将显像剂1用于“仅应激”方法中，在这种方法中，在受试者中诱导应激，以供用显像剂1进行显像，在该受试者阶段过程中没有进行静息显像。在本发明的一些实施方案中，显像剂1可以被用于“仅静息”方法中，在这种方法中，受试者不经历应激诱导，而是在该阶段中，只在静息状态下用显像剂1进行显像。
示例性卡盒和反应系统
在一些实施方案中，提供了用于合成显像剂(例如，显像剂1)的多种系统、方法、试剂盒以及卡盒。在一些实施方案中，可以使用一种自动化反应系统来制备显像剂，该反应系统包含一个抛弃式或一次性使用的卡盒。该卡盒可以包含所有的非放射性试剂、溶剂、管道、阀、反应容器，以及进行给定批量显像剂的制备所需的其他装置和/或部件。该卡盒使反应系统具有一定灵活性，通过简单地改变该卡盒就能以最小的交叉污染风险制得多种不同的显像剂。术语“卡盒”意思指被设计成以一种方式可拆卸地并且可交换地装配到自动化反应系统上的一件装置，该方式使得该自动化反应系统的移动部件的机械移动将控制该卡盒从该卡盒的外部(即，外部地)的操作。在某些实施方案中，卡盒包含多个阀的一种线性安排，每一个阀连接到一个端口，不同试剂、筒柱、注射器和/或小瓶可以通过一个隔膜密封的小瓶的针穿刺或通过气密性插接接头附接到该端口。每一个阀可以具有一个阳螺纹-阴螺纹接头，该接头与自动化合成器的一个对应的移动臂对接。当将该卡盒附接到该自动化反应系统时，该臂的外部旋转可以控制该阀的打开或关闭。该自动化反应系统的另外的移动部件被设计成夹在注射器栓塞头上，并且由此升高或压低注射器筒。一个自动化反应系统可以另外包括一个控制器以及与该控制器电联通的一个或多个可控制的阀。一个自动化反应系统还可以包括与该控制器电联通的另外的容器、阀、传感器、加热器、加压元件等。自动化反应系统可以使用适于控制阀打开和关闭、加热、冷却、压力水平、流体移动、流动速率等的软件，由控制器来操作。该自动化反应系统可以任选地包括一个计算机操作系统、软件、多种控制等，或其他部件。此外，该自动化反应系统可以包含一个供该卡盒用的底座。
自动化反应系统(例如，亲核反应系统)的实例包括但不限于ExploraGN或RN合成系统(西门子医疗解决方案美国有限公司)、GE-Tracerlab-MX合成系统(GE医疗集团)、Eckert&Zeigler Modular-Lab合成系统等，这些合成系统一般可在PET制造设施处获得。
这些自动化反应系统可以进行如图6中所略述的众多步骤，包括但不限于，制备18F氟离子物质；提供一种显像剂前体，任选地呈一种溶液形式(例如，如在此所描述，例如在乙腈中的显像剂前体1)；放射性标记反应(例如，该18F物质与该显像剂前体反应以形成显像剂)，任选地在一个合成模块中进行；纯化(例如，通过制备型HPLC)；溶剂交换(例如，通过SepPak)；无菌过滤，以及释放到一个容器中。举例来说，参见实例9、10以及11。
在一些实施方案中，该自动化反应系统可以利用一种卡盒，该卡盒包含与一个纯化模块和/或一个配制模块流体连接的一个反应模块。图7和8示出了多个卡盒与用于合成显像剂的多个示例性反应系统连接的示意性图示，这些反应系统包含一个反应模块、一个纯化模块和/或一个配制模块。
举例来说，该反应模块可以包括一个反应室，在该反应室中，进行显像剂前体向显像剂的转化。该反应模块可以包括一种氟离子物质(例如，18F)源、一种显像剂前体源、一种添加剂(例如，盐添加剂)源，以及另外的组分(例如，溶剂)的其他来源，这些来源各自可以任选地被流体地连接到该反应室。该反应模块还可以包含一个阴离子交换柱，用于在该氟离子物质引入该反应室中之前对其进行纯化。
反应后，立即将所得到的显像剂产物从该反应模块转移到该纯化模块，进行进一步加工、处理和/或纯化。该纯化模块可以包括(例如)一个柱(例如，一个HPLC柱)，该柱流体地连接到有待用作洗脱剂的溶剂的一种或多种来源。该纯化模块可以另外包含一种稳定剂(例如，抗坏血酸或其盐)源，该来源可以在纯化时(例如，通过HPLC)加入显像剂。然后，将经过纯化的显像剂转移到该配制模块，在这里可以进行进一步纯化和配制。该配制模块可以包括一个用于无菌过滤的过滤器和/或一个用于溶剂交换的C-18柱。
在另一实施方案中，一个卡盒包含一个反应模块和一个配制模块。本发明的反应模块可以包括一种18F源、一个用以去除未反应的[18O]H2O的过滤器、一种铵盐源、一种用于该18F的稀释剂源、一种用于显像剂前体(例如，图1中所示的显像剂前体1，或其他显像剂前体)的来源、一种用于该显像剂前体的H2O稀释剂源、一个用于使该18F与该显像剂前体反应的反应容器、一个与该反应容器流体联通的固相萃取柱(例如，一个C18柱，或其他适合的柱)。该固相萃取柱包括一种固体吸附剂，用以将经过放射性标记的显像剂产物吸附到该吸附剂上。至少一部分的残余反应杂质通过固相萃取柱，没有吸附到该吸附剂上。该反应模块还包括一种洗涤溶液源，它与该固相萃取柱流体联通，用于提供洗涤溶液来洗脱该吸附剂上残留的杂质，并且包括一种洗脱剂(例如，如H2O/MeCN或其他适合的洗脱剂)源，该来源与该固相萃取柱流体联通，用于洗脱掉该吸附剂上的经过放射性标记的显像剂产物。该反应模块还可以包括一种用于洗脱的经过放射性标记的显像剂的稀释剂源。
本发明装置的配制模块可以与一个反应模块流体联通，并且可以包括一个固相萃取筒柱，该固相萃取筒柱包括一种固体吸附剂(例如，C-18或其他适合的吸附剂)，用以吸附经过稀释的放射性标记的显像剂；一种洗涤溶液(例如，包含抗坏血酸、其盐，或者其他适合的洗涤溶液)源，该来源与该固相萃取筒柱流体联通，用于提供洗涤溶液以洗掉该吸附剂上任何残留的杂质；以及一种洗脱流体(例如，乙醇或其他适合的洗脱流体)源，该来源与该固相萃取筒柱流体联通，用于洗脱掉该吸附剂上的经过放射性标记的显像剂产物。该配制模块还可以包括一种稀释剂(例如，包含抗坏血酸、其盐，或者其他适合的稀释剂)源，用于稀释所洗脱的经过放射性标记的显像剂。该配制模块也可以与一个灭菌过滤器(例如，密理博的Millex GV PVDF灭菌过滤器，或其他适合的灭菌过滤器)流体联通。
在一个具体实施方案中，提供一个卡盒以与一个自动化合成模块(例如，GE TRACERlab MX合成模块)一起使用。在一个实施方案中，一个卡盒包含具有多个模制的活栓歧管的一个抛弃式无菌组合件，该组合件经过专门设计以与该自动化合成模块(例如，GE TRACERlab MX合成模块)一起使用。单独的歧管以一种线性或非线性方式连接，形成一个定向的阵列，该阵列指定了在显像剂(例如，显像剂1)注射液的制备中所用试剂的流动路径。在一些实施方案中，该卡盒的主体包含至少一个歧管，该歧管包含多个歧管位置(例如，活栓)。举例来说，该主体可以包含至少一个、两个、三个、四个或更多个歧管。该卡盒可以包含介于1到20个之间的歧管位置、介于1到15个之间的歧管位置、介于5与20个之间的歧管位置、介于5与15个之间的歧管位置。这些歧管各自可以是或可以不是对称的。在一个实施方案中，该卡盒的主体包含三个塑料歧管，各自装配有五个标准的模制活栓，由此具有总计15个歧管位置。单独的活栓与鲁尔配件适配以接纳进行气体和液体处置所需的溶剂、试剂、注射器、管道等。这些活栓被适配用于多种溶剂和试剂，并且可以装配有塑料钉，倒置的穿孔小瓶在该塑料钉上，而那些特征性管道和注射器根据功能而装配有阳螺纹鲁尔连接。在一些实施方案中，该卡盒包含多个活栓歧管连接的一个或多个部件的一种线性安排，这些部件选自下组，该组由以下各项组成：一个气体进口、阴离子交换筒柱、C-18筒柱、注射器、溶剂储集器、反应容器、HPLC系统、收集容器、用于抗坏血酸或其盐的溶液的储集器以及排气出口。在一些情形中，该卡盒另外包含管道。在一些情形中，该卡盒另外包含一个显像剂合成模块，其中该装置流体地连接到该卡盒。在一些情形中，该装置能够进行如在此描述的合成显像剂的方法(例如，一种合成显像剂1的方法)。
制备显像剂1注射液所需的卡盒配置描绘于图8中。以下提供对与15个歧管位置中每一个的附接的说明：1)鲁尔连接(2)-气体进口和[18O]H2O回收；2)阴离子交换筒柱-QMA Light；3)钉连接-MeCN；4)注射器-空；5)钉连接-显像剂前体1；6)鲁尔连接-反应容器；7)HPLC进口；8)钉连接-抗坏血酸；9)鲁尔连接-收集容器；10)注射器-EtOH；11)鲁尔连接-终产物小瓶；12)钉连接-SWFI；13)钉连接-抗坏血酸；14)注射器-空；15)鲁尔连接(2)-反应容器和排气。一号歧管(活栓1-5)是使用两个阳螺纹鲁尔连接而接合到二号歧管(活栓6-10)，这两个阳螺纹鲁尔连接装配有一个长度较短的硅管道。二号歧管是使用一个C-18和适当的鲁尔适配器连接到三号歧管(活栓11-15)。单独的歧管连接、鲁尔配件以及所有的硅管道都易于从商业供应商获得。
在一些实施方案中，本发明提供一种用于制备显像剂的卡盒，该显像剂包含以下化学式：
该卡盒包括：(i)一种容器，包含一种显像剂前体，该前体包含以下化学式：
Figure BDA00002206021300933
和(ii)一种导管，用于加入一种18F源。
药物组合物
一旦制备或获得了一种显像剂或一种显像剂前体，即可以将其与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，以形成一种适于给予受试者(包括人类)的药物组合物。如本领域的普通技术人员将理解的，这些赋形剂可以例如根据如下文所描述的给药途径、递送的药剂、递送该药剂的时程和/或受试者的健康/病状进行选择。
对于根据本发明使用，本发明的药物组合物可以包括一种药学上可接受的赋形剂或载体。如在此所描述，术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意思指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或任何类型的配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类，如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂类，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；崩解剂类，如Tween 80；缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原质水、等渗生理盐水、林格氏溶液、乙醇以及磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒可相容的润滑剂类，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；并且根据配方设计师的判断，该组合物中还可以存在着色剂、释放剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以经肠胃外、鼻内、腹膜内或经由鼻喷雾来给予人类和/或动物。如本领域中众所周知，给药模式将取决于预期用途而变化。作为替代方案，本发明的配制品可以经肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)以注射液形式给予。这些配制品可以通过常规方式制备，并且如果希望的话，可以将这些标的组合物与任何常规添加剂混合。
可以根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，如在1，3-丁醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，还使用脂肪酸(如油酸)来制备可注射制剂。
这些可注射配制品可以(例如)通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
示例性试剂盒
在一些实施方案中，提供了用于制备显像剂(例如，显像剂1)的多种系统、方法、试剂盒以及卡盒式试剂盒来对心肌灌注进行检测、显像和/或监测。在一些实施方案中，提供了用于给予显像剂(例如，显像剂1)的多种试剂盒。本发明的试剂盒可以包括(例如)一个包含显像剂或显像剂前体的容器，以及使用说明书。试剂盒可以包括一种无菌、无热原质的配制品，该配制品包含预定量的显像剂(例如，显像剂1)和任选地其他组分。在本发明的一些方面中，一个试剂盒可以包括一个或多个注射器，这些注射器包含被制备用于给予受试者的显像剂(例如，显像剂1)。可以结合显像剂(例如，显像剂1)使用的容器(例如，用以将显像剂(例如，显像剂1)递送和/或给予到受试者)可以是注射器、瓶子、小瓶、管子等。可以包括在本发明的试剂盒中的示例性注射器是没有吸附性柱塞头的注射器，如3或5mL的NORM-JECT(汉克舍斯沃尔夫公司，马萨诸塞州达德利)，或其他同等的没有吸附性柱塞头的注射器。显像剂(例如，显像剂1)可以被提供于一个试剂盒中，并且使用前的另外的制备可以任选地包括将该显像剂稀释到一种可用的浓度。本发明的试剂盒中的说明书可以涉及有关以下方法，即：稀释该显像剂的方法、对受试者给予该显像剂以进行诊断性显像的方法，或其他使用说明。
在一些情形中，一个试剂盒还可以包括一个或多个小瓶，这些小瓶包含一种稀释剂，该稀释剂用于制备显像剂(例如，显像剂1)组合物以给予受试者(例如，人类)。一个稀释剂小瓶可以包含一种稀释剂，如生理盐水、水、缓冲溶液等，用于稀释显像剂(例如，显像剂1)。举例来说，可以将该显像剂(例如，显像剂1)以备用注射配制品形式包装于一个试剂盒中，或者可能需要一些复原或稀释，由此制备出最终组合物/配制品用于注射或输注。
本发明的试剂盒中的说明书还可以包括有关对受试者给予显像剂(例如，显像剂1)的说明，并且可以包括有关剂量、时程、应激诱导等的信息。举例来说，一个试剂盒可以包括一种在此描述的显像剂，以及描述该药剂的预期应用和适当给药的说明书。如在此所使用，“说明书”可以定义一种组分的用法说明和/或推销，并且典型地涉及在本发明的包装上或与其相联的书面说明。说明书还可以包括以任何方式提供的任何口头或电子说明，该方式使得用户将清楚地认识到，这些说明书应与该试剂盒相联，例如基于视听(例如，录像带、DVD等)、互联网络和/或网页的通讯等。这些书面说明可以是管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式，这些说明还可以反映该机构批准制造、使用或销售用于人类给药。在一些情形中，这些说明书可以包括有关将特定量的稀释剂与特定量的显像剂浓溶液或显像剂固体制剂混合，由此制备出注射或输注用最终配制品，例如以致所得到的溶液处于适合给予受试者的浓度(例如，如在此描述的浓度)的说明。一个试剂盒可以包括本发明化合物的整体处理方案(例如，静息剂量和应激剂量)。
该试剂盒可以在一个或多个容器中包含任一种或多种在此描述的组分。作为一个实例，在一个实施方案中，该试剂盒可以包括有关将该试剂盒的一种或多种组分混合和/或分开并且混合一种样品，并施用于受试者的说明。该试剂盒可以包括一个容器，容纳在此描述的药剂。该药剂可以是液体、凝胶或固体(粉末)形式。该药剂可以无菌地制备、包装在注射器中并且冷藏装运。作为替代方案，它可以被容纳在小瓶中或其他容器中以便存储。一个第二容器可以具有无菌地制备的其他药剂。作为替代方案，该试剂盒可以包括在注射器、小瓶、管子或其他容器中预先混合并且装运的活性剂。该试剂盒可以具有对患者给予这些药剂所需的一种或多种或者所有部件，如注射器、局部施用器件或静脉内针管和袋。
还应了解，包含本发明试剂盒的这些部件的容器，无论该容器是瓶子、小瓶(例如，带隔膜的)、安瓿、输液袋等，都可以包括另外的记号，如常规的标示，当该制剂经过高压灭菌或以其他方式进行灭菌时，这些记号将改变颜色。本发明的试剂盒可以另外包括其他部件，如注射器、标签、小瓶、管道、导管、针、端口等。在本发明的一些方面中，一个试剂盒可以包括单一注射器，该注射器包含足以供给药的显像剂(例如，显像剂1)，并且在本发明的一些方面中，一个试剂盒可以包括两个分开的注射器，一个包含有待给予受试者以进行静息显像的显像剂1，并且另一个注射器包含用于给予受试者以进行应激显像的显像剂1。
可用于制备显像剂和试剂盒的缓冲液包括例如磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐以及乙酸盐缓冲液。更完整的清单可见于《美国药典》。可用于制备显像剂和试剂盒的冻干辅助剂包括例如甘露醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、聚合物以及聚乙烯吡咯烷(PVP)。可用于制备显像剂和试剂盒的稳定辅助剂包括例如抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、龙胆酸以及肌醇。可用于制备显像剂和试剂盒的增溶辅助剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物(“Pluronics”)以及卵磷脂。在某些实施方案中，这些增溶辅助剂是聚乙二醇、环糊精以及Pluronics。可用于制备显像剂和试剂盒的抑菌剂包括例如苄醇、苯扎氯铵、氯丁醇以及对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。
定义
为便利起见，本说明书、实例以及所附权利要求书中采用的某些术语列于此。
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，封二来鉴别，并且特定官能团总体上如其中所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学学报(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999中，该文的全部内容通过引用结合于此。
本发明的某些化合物可以呈特定几何或立体异构形式存在。本发明涵盖所有这些化合物，包括如在本发明的范围内的顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物，以及它们的其他混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基(如烷基)中。预期所有这些异构体以及其混合物都包括在本发明中。
包含多种异构体比率中任一种的异构混合物都可以根据本发明加以利用。举例来说，在仅组合两种异构体的情况下，包含50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比率的混合物都被本发明所涵盖。本领域的普通技术人员将易于理解，对于更为复杂的异构体混合物，将涵盖类似比率。
举例来说，如果想要本发明化合物的一种特定对映异构体，那么它可以通过不对称合成，或通过用手性助剂进行衍生化来制备，其中分离所得到的非对映异构体混合物，并且裂解辅助性基团以提供纯的所希望的对映异构体。作为替代方案，当分子包含一个碱性官能团(如氨基)或一个酸性官能团(如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过本领域中众所周知的分步结晶或层析方式拆分由此形成的非对映异构体，并且接着对纯对映异构体进行回收。
如在此所使用，术语“烷基”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指饱和脂肪族基团中的基团，包括直链烷基、分支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基，以及环烷基取代的烷基。在一些情形中，该烷基可以是一种低级烷基，即，具有1到10个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基等)。在一些实施方案中，直链或分支链烷基在其主链中可以具有30个或更少碳原子，并且在一些情形中20个或更少。在一些实施方案中，直链或分支链烷基在其主链中可以具有12个或更少碳原子(例如，对于直链，C1-C12；对于分支链，C3-C12)、6个或更少，或者4个或更少。同样，环烷基在其环结构中可以具有3-10个碳原子，或者在该结构中具有5、6或7个碳。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基、环己基等。
术语“烯基”和“炔基”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指长度和可能的取代与上述烷基类似，但各自地包含至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基团。
在某些实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基以及炔基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些其他实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基以及炔基包含1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基以及炔基包含1-8个脂肪族碳原子。在另其他实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基以及炔基包含1-6个脂肪族碳原子。在又其他实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基以及炔基包含1-4个碳原子。因此，示意性脂肪族基团包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，这些基团又可以带有一个或多个取代基。烯基包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如在此所使用，术语“环烷基”特定地指具有三到十个，优选三到七个碳原子的基团。适合的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，如在其他脂肪族、杂脂肪族或杂环部分的情况下，这些基团可以任选地被取代基取代，这些取代基包括但不限于脂肪族基；杂脂肪族基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括但不限于，脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；其中以上和在此描述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基中任一个可以是被取代或未被取代、分支或未分支、环状或无环的，并且其中以上和在此描述的芳基或杂芳基取代基中的任何一个可以被取代或未被取代。总体上可适用的取代基的另外实例是通过在此描述的实例中所示的具体实施方案说明。
术语“杂烷基”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指一个或多个碳原子被一个杂原子置换的如在此描述的烷基。适合的杂原子包括氧、硫、氮、磷等。杂烷基的实例包括但不限于，烷氧基、氨基、硫酯、聚(乙二醇)、烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。
术语“杂烯基”和“杂炔基”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指长度和可能的取代与上述烷基类似，但各自地包含至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基团。
本发明化合物中上述脂肪族(和其他)部分的取代基的一些实例包括但不限于脂肪族基；杂脂肪族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CHF2；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2S O2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括但不限于，脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；其中以上和在此描述的脂肪族基、杂脂肪族基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任何一个可以是被取代或未被取代、分支或未分支、环状或无环的，并且其中以上和在此描述的芳基或杂芳基取代基中的任何一个可以被取代或未被取代。总体上可适用的取代基的另外的实例是通过在此描述的实例中所示的具体实施方案说明。
术语“芳基”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指任选地被取代的芳香族碳环基团，具有单一环(例如，苯基)、多个环(例如，联苯)，或多个稠合的环，在这些环中至少一个是芳香族的(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)。也就是说，至少一个环可以具有共轭的π电子系统，而其他邻接的环可以是环烷基类、环烯基类、环炔基类、芳基和/或杂环基。该芳基可以任选地被取代，如在此所描述。取代基包括但不限于，先前提到的取代基中的任何一个，即，关于脂肪族部分或如在此所披露的其他部分所列举的取代基，使得形成一种稳定的化合物。在一些情形中，芳基是一种稳定的单-或多环不饱和部分，优选具有3-14个碳原子，这些碳原子各自可以被取代或未被取代。“碳环芳基”是指芳香族环上的环原子是碳原子的芳基。碳环芳基包括单环的碳环芳基以及多环或稠合的化合物(例如，两个或更多个相邻环原子是两个邻接的环所共有的)，如萘基。
术语“杂芳基”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指包含至少一个杂原子作为环原子的芳基。“杂芳基”是一种稳定的杂环或多杂环不饱和部分，优选具有3-14个碳原子，这些碳原子各自可以被取代或未被取代。取代基包括但不限于，先前提到的取代基中的任何一个，即，关于脂肪族部分或如在此所披露的其他部分所列举的取代基，使得形成一种稳定的化合物。在一些情形中，杂芳基是一种具有从五到十个环原子的环状芳香族基，这些环原子中的一个环原子选自S、O以及N；零、一或两个环原子是独立地选自S、O以及N的另外的杂原子；并且其余环原子是碳，该基团经由任何环原子接合到该分子的剩余部分，该杂芳基如(例如)为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
还应理解，如在此所定义的芳基和杂芳基部分可以经由一个烷基或杂烷基部分附接，并且因此也包括-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基以及-(杂烷基)杂芳基部分。因此，如在此所使用，短语“芳基或杂芳基部分”与“芳基、杂芳基、-((烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基以及-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括但不限于，先前提到的取代基中的任何一个，即，关于脂肪族部分或如在此所披露的其他部分所列举的取代基，使得形成一种稳定的化合物。
应理解，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可以未被取代或被取代，其中取代包括这些基团上的一个或多个氢原子独立地被以下任一个或多个部分置换，这些部分包括但不限于：脂肪族基；脂环族基；杂脂肪族基；杂环基；芳香族基；杂芳香族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2F；-CHF2；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括但不限于，脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基；其中以上和在此描述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任何一个可以是被取代或未被取代、分支或未分支、饱和或不饱和的，并且其中以上和在此描述的芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中的任何一个可以被取代或未被取代。另外，应理解，任何两个相邻基团连在一起可以表示4、5、6或7-元的被取代或未被取代的脂环族或杂环部分。总体上可适用的取代基的另外的实例是通过在此描述的具体实施方案说明。
术语“杂环”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指包含至少一个杂原子作为环原子(在一些情形中，1到3个杂原子作为环原子)的环状基团，这些环原子的其余部分是碳原子。适合的杂原子包括氧、硫、氮、磷等。在一些情形中，该杂环可以是3-到10-元环结构或3-到7元环，其环结构包括一到四个杂原子。
术语“杂环”可以包括杂芳基、饱和杂环(例如，环杂烷基)基团或其组合。该杂环可以是一个饱和分子，或者可以包含一个或多个双键。在一些情形中，该杂环是一个氮杂环，其中至少一个环包含至少一个氮环原子。该杂环可以与其他环稠合以形成一个多环杂环。该杂环还可以与一个螺环基团稠合。在一些情形中，该杂环可以经由该环中的一个氮或一个碳原子附接到一种化合物。
杂环包括例如噻吩、苯并噻吩、噻蒽、呋喃、四氢呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、氧杂蒽、吩噁噻、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亚甲基亚胺)、哌嗪(例如，N-甲基哌嗪)、吗啉、内酯类、内酰胺类(如吖丁啶和吡咯烷酮)、磺内酰胺类、磺内酯类，它们的其他饱和和/或不饱和衍生物等。该杂环可以在一个或多个位置处任选地被如在此描述的取代基取代。在一些情形中，该杂环可以经由一个杂原子环原子(例如，氮)键接到一种化合物。在一些情形中，该杂环可以经由一个碳环原子键接到一种化合物。在一些情形中，该杂环是吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖啶、吖啶-9-胺、联吡啶、萘啶、喹啉、苯并喹啉、苯并异喹啉、菲啶-1，9-二胺等。
如在此所使用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴以及碘的原子。
术语“卤烷基”指代附接有一个、两个或三个卤素原子的如以上所定义的烷基，并且通过如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团举例说明。
如在此所使用的术语“氨基”是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry以及Rz独立地为如在此所定义的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳基或杂芳基部分。氨基的实例包括但不限于，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、N-哌啶基、三甲基氨基以及丙基氨基。
术语“炔”是以它在本领域中的普通含义提供，并且是指包含至少一个三键的分支或未分支的不饱和烃基。炔的非限制性实例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔等。该炔基可以被取代和/或具有一个或多个氢原子被官能团(如羟基、卤素、烷氧基和/或芳基)置换。
如在此所使用的术语“烷氧基(或“烷基氧基”)”或“硫烷基”是指通过一个氧原子或通过一个硫原子附接到母分子部分的如先前所定义的烷基。在某些实施方案中，该烷基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些其他实施方案中，该烷基包含1-10个脂肪族碳原子。在又其他实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基以及炔基包含1-8个脂肪族碳原子。在另其他实施方案中，该烷基包含1-6个脂肪族碳原子。在又其他实施方案中，该烷基包含1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基以及正己氧基。硫烷基的实例包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“芳氧基”是指基团-O-芳基。术语“酰氧基”是指基团-O-酰基。
术语“烷氧基烷基”是指被至少一个烷氧基(例如，一、二、三或更多个烷氧基)取代的烷基。举例来说，烷氧基烷基可以是-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)，任选地被取代。在一些情形中，该烷氧基烷基可以任选地被另一个烷氧基烷基(例如，-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)取代，该另一个烷氧基烷基任选地被取代。
应理解，如在此描述的以上基团和/或化合物可以任选地被许多取代基或官能部分取代。也就是说，以上任何基团可以任选地被取代。如在此所使用，术语“被取代的”意欲包括有机化合物的所有可容许的取代基，“可容许的”涉及本领域的普通技术人员已知的价态的化学规则的情形。总体而言，术语“被取代的”(无论前面是否加有术语“任选地”)和本发明化学式中所含的取代基是指用指定取代基置换一个给定结构中的氢基。当任一给定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定组的取代基取代时，在每一位置处的取代基可以相同或不同。应了解，“被取代的”还包括，该取代产生一种稳定的化合物，例如，该取代不会如通过重排、环化、消除等自发经历转变。在一些情形中，“被取代的”总体上可以指一个氢被如在此描述的一个取代基置换。然而，如在此所使用的“被取代的”不涵盖对于标识一个分子的一个关键官能团的置换和/或改变，例如，由此该“被取代的”官能团通过取代而变成一个不同的官能团。举例来说，“被取代的苯基”必须仍包含苯基部分，并且无法通过取代进行变换，在本定义中，变成(例如)吡啶环。从广义上看，可容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。示意性取代基包括例如在此描述的取代基。对于适当的有机化合物，可容许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子(如氮)可以具有在此描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可容许的取代基，这些取代基将满足杂原子的价态。此外，本发明不打算以任何方式受限于有机化合物的可容许的取代基。本发明所预想的取代基和变量的组合优选是使得形成可用于形成显像剂或显像剂前体的稳定化合物的那些组合。如在此所使用的术语“稳定的”优选是指化合物具有足以允许制造的稳定性，并且维持该化合物的完整性一段足够的时间以供检测，并且优选一段足够的时间以用于在此详述的目的。
取代基的实例包括但不限于，卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-CF3、-CN、芳基、芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤离子、烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、-羧酰胺基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、-羧酰胺基烷基芳基、-羧酰胺基芳基、羟基烷基、卤烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基羧酰胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全卤烷基、芳基烷氧基烷基等。
如在此所使用，术语“确定”总体上是指一种物质或信号的(例如)定量地或定性地分析，和/或这些物质或信号的存在或不存在的检测。“确定”也可以指两种或更多种物质或信号之间相互作用的(例如)定量地或定性地分析，和/或通过检测该相互作用的存在或不存在。
如在此所使用的术语“采集”一个图像意思指获得一个图像。
如在此所使用的术语“诊断性显像”是指一种用于检测显像剂的程序。
“诊断性试剂盒”或“试剂盒”包含在一个或多个小瓶中多种组分(即，配制品)的集合，该试剂盒被用于临床或药房环境中以合成诊断性放射性药物。举例来说，该试剂盒可以被从业的终端用户用于临床或药房环境中以合成和/或使用诊断性放射性药物。在一些实施方案中，该试剂盒可以提供所有必要的组分，以合成和/或使用除从业的终端用户一般地可获得的药物外的诊断性药物，如注射用水或生理盐水；放射性核素的溶液；在该放射性药物的合成和操纵过程中用于加工该试剂盒的设备；如果需要的话，对受试者给予该放射性药物所需的设备，如注射器；遮蔽物；显像设备等。在一些实施方案中，可以将显像剂以它在典型地被包含于一个小瓶或注射器中的配制品中的最终形式(如冻干的固体或水溶液)提供给该终端用户。
如在此所使用，“受试者的一部分”是指受试者的一个特别区域，即，该受试者的位置。举例来说，受试者的一部分可以是受试者的脑、心脏、血管系统、心血管。
如在此所使用，测试的一个“阶段”可以是受试者所经历的单一测试方案。在一些情形中，一个阶段可以包括静息/应激显像方案；应激/测试显像方案；仅静息的显像方案；或仅应激的显像方案。测试的一个阶段可以在不到24小时或不到48小时内发生。
如在此所使用，术语“受试者”是指人类或非人类哺乳动物或动物。非人类哺乳动物包括家畜动物、伴侣动物、实验用动物以及非人类灵长类动物。非限制性受试者还特定地包括(不限于)马、奶牛、猪、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠、貂以及兔。在本发明的一些实施方案中，受试者被称为“患者”。在一些实施方案中，患者或受试者可以处于医师或其他健康护理工，包括但不限于，已经与医师或其他健康护理工协商、接受其建议或者接受其处方或其他推荐的某人。
在此描述的任何化合物可以呈多种形式，如但不限于，盐、溶剂化物、水合物、互变异构体以及异构体。
在某些实施方案中，显像剂是该显像剂的一种药学上可接受的盐。如在此所使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。举例来说，伯格(Berge)等人于药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐；该文献是通过引用结合与此。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
在某些实施方案中，该化合物呈水合物或溶剂化物的形式。如在此所使用的术语“水合物”是指与一个或多个水分子非共价地缔合的化合物。同样，术语“溶剂化物”是指与一个或多个有机溶剂分子非共价地缔合的化合物。
在某些实施方案中，在此描述的化合物可以呈不同互变异构形式存在。如在此所使用的术语“互变异构体”包括两种或更多种可相互转化的化合物，这些化合物是由氢原子的至少一种形式迁移以及价态的至少一种改变(例如，单键变为双键、三键变为单键，或反之亦然)所产生。互变异构体的确切比率取决于几种因素，包括温度、溶剂以及pH。互变异构作用(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性互变异构作用包括酮-到-烯醇；酰胺-到-酰亚胺；内酰胺-到-内酰亚胺；烯胺-到-亚胺；以及烯胺-到-(一种不同的)烯胺互变异构作用。
在某些实施方案中，在此描述的化合物可以呈不同的异构形式存在。如在此所使用的术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体等)。举例来说，“异构体”包括如在本发明范围内的顺-和反-异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物，以及它们的其他混合物。举例来说，在一些实施方案中，提供的异构体/对映异构体可以基本上无对应的对映异构体，并且也可以称为“光学富集的”。如在此所使用，“光学富集的”意思指该化合物是由明显更高比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，本发明化合物是由至少约90重量％的优选的对映异构体构成。在其他实施方案中，该化合物是由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选的对映异构体构成。可以通过本领域的普通技术人员已知的任何方法，包括手性高压液相层析(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，将优选的对映异构体从外消旋混合物中分离，或通过不对称合成法制备这些优选的对映异构体。参见例如，杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威立公司在线出版平台(Wiley Interscience)，纽约(New York)，1981)；威伦S.H.(Wilen，S.H.)等人，四面体通讯(Tetrahedron)33：2725(1977)；艾里尔E.L.(Eliel，E.L.)碳化合物的立体化学(Stereochemistry of CarbonCompounds)(麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill)，N Y，1962)；威伦S.H.，拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions)第268页(E.L.艾里尔编，圣母大学出版社(Univ.ofNotre Dame Press)，印第安纳州圣母城(Notre Dame，IN)1972)。
本发明的这些和其他方面将在讨论了以下实例后得到进一步理解，这些实例打算说明本发明的某些具体实施方案，而不打算限制如由权利要求所界定的本发明的范围。
实例
实例1
合成4-(2-羟基乙氧基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002206021301101
将装有杜瓦冷凝器的两颈圆底烧瓶中的4-羟基甲基苯甲酸甲酯(2.50g，0.015mol)于无水二氯甲烷(30mL)中的溶液在盐/冰浴中冷却到-10℃。向正搅拌的已冷却溶液中逐滴加入环氧乙烷(1.10mL)，然后加入醚合三氟化硼(0.51ml)。搅拌反应混合物45分钟，并且然后升温到室温，持续30分钟，以煮沸去除该反应混合物中任何过量的环氧乙烷。然后用盐水稀释该反应混合物。用二氯甲烷萃取水层(3次)。合并所有的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。使用硅胶层析法(4∶1的戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质，得到所希望的产物(537mg，2.56mmol)，产率为17％。1H(CDCl38.36，600MHz)：δ(2H，d，J 8.4Hz)，7.41(2H，d，J 8.5Hz)，4.62(3H，s)，3.92(2H，s)，3.78(m，2H)，3.63(2H，m)；13C(CDCl3167.1，143.5，130.0，129.8，127.5，72.9，72.0，150MHz)：δ62.1，52.3。
实例2
合成4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯
Figure BDA00002206021301102
向实例1的产物(544.5mg，2.59mmol)于无水DMF(26mL)中的溶液中加入咪唑(264mg，3.89mmol)和TBDMS-Cl(586mg，3.89mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且用水骤冷。用乙酸乙酯萃取水层(3×)。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。使用硅胶层析法(4∶1的戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质，得到所希望的产物(677.5mg，2.19mmol)，产率为84％。1H(CDCl38.01，600MHz)：δ(2H，d，J 8.3Hz)，7.42(2H，d，J 8.4Hz)，4.63(2H，s)，3.91(2H，s)，3.82(2H，t，J 5.0)，3.58(2H，t，J 5.1Hz)，0.91(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3166.5，143.5，129.2，128.8，126.5，72.1，71.6，150MHz)：δ62.3，51.5，25.4，17.9，-5.8。
实例3
合成{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苯基}甲醇
向溶解于无水THF(22mL)中的实例2的产物(670mg，2.18mmol)的溶液中逐滴加入LAH溶液(于THF中的1.0M溶液，2.18mL，2.18mmol)加料完成后，室温下搅拌反应混合物3小时。用水稀释该反应混合物。用乙酸乙酯萃取水层(3×)。用Na2SO4干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩，得到油状物(587mg，1.98mmol)，无需任何进一步的纯化即用于下一步骤中(产率91％)。1H(CDCl37.34(4H，s)，4.68(2H，s)，4.57(2H，s)，3.80，600MHz)：δ(2H，t，J 5.2Hz)，3.56(2H，t，J 5.3Hz)，1.69(1H，br s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3140.4，138.3，128.0，127.2，73.2，71.9，65.4，150MHz)：δ63.0，26.2，18.6，-5.0。
实例4
合成2-叔丁基-5-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苄氧基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮
Figure BDA00002206021301121
向溶解于无水THF(12mL)中的实例3的产物(437mg，1.48mmol)和2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(250mg，1.23mmol)的溶液中加入固体PPh3(485mg，1.85mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.358mL，1.85mmol)。加料完成后，室温下继续搅拌反应混合物。20小时后，用水稀释该反应混合物。分离水层，并用乙酸乙酯萃取(3×)。用Na2SO4干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩，得到油状物。使用硅胶层析法(4∶1的戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质，得到所希望的产物(528mg，1.10mmol)，产率为89％。1H(CDCl37.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.58，600MHz)：δ(2H，s)，3.80(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，t，J＝5.4Hz)，1.63(9H，brs)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3159.0，153.7，138.8，134.4，128.3，127.3，150MHz)：δ125.1，118.5，72.8，71.7，71.6，66.4，61.9，29.7，27.9，25.6，-5.1.；HRMS calcd for C24H37ClN2O4Si：481.228389，found 481.2282。
实例5
合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-羟基乙氧基甲基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮
Figure BDA00002206021301122
向溶解于无水THF(11mL)中的实例4的产物(528mg，1.09mmol)的溶液中逐滴加入TBAF溶液(于THF中的1.0M溶液，1.65mL，1.65mmol)。加料完成后，室温下搅拌反应混合物1小时，然后用水骤冷。分离水层，并用乙酸乙酯萃取(3×)。用Na2SO4干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩，得到油状物。使用硅胶层析法(4∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质，得到所希望的产物(311mg，0.850mmol)，产率为78％。1H(CDCl3，600MHz)：δ7.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.56(2H，s)，3.76(2H，t，J＝4.9Hz)，3.60(2H，t，J＝4.8Hz)，2.00(1H，br s)，1.61(9H，br s)；13C(CDCl3159.0，153.6，150MHz)：δ138.8，134.4，128.2，127.2，125.1，118.3，72.8，71.6，71.6，66.4，61.9，27.8；C18H23ClN2O4的计算HRMS：367.141911，
实测值367.1419。
实例6
合成甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)-苄氧基]-乙酯
Figure BDA00002206021301131
向溶解于无水二氯甲烷(5.50mL)中的实例5的产物(200mg，0.546mmol)的溶液中加入TsCl(125mg，0.656mmol)、DMAP(100mg，0.819mmol)以及三乙胺(0.091mL，0.656mmol)。室温下继续搅拌反应混合物。22小时后，用水稀释该反应混合物。分离水层，并用乙酸乙酯萃取(3×)。用Na2SO4干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩，得到油状物。使用硅胶层析法(3∶2的戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质，得到所希望的产物(232mg，0.447mmol)，产率为82％。1H(CDCl37.79，600MHz)：δ(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(4H，m)，5.30(2H，s)，4.50(2H，s)，4.21(2H，m)，3.69(2H，m)，2.43(3H，s)，1.63(9H，br s)；13C(CDCl3159.0，153.7，144.8，138.8，150MHz)：δ134.4，133.1，129.8，128.1，128.0，127.2，125.1，118.4，72.8，71.7，69.2，67.8，66.4，27.9，21.6；C25H29ClN2O6的计算HRMS：521.150762，实测值521.1503。
实例7
制备[18F]氟离子
[18F]氟离子是通过在一个回旋加速器中质子轰击[18O]H2O来产生，核化学转变显示于下文，并且可以概括为18O(p，n)18F。为达到轰击的目的，18O的化学形式是H2 18O。所得到的18F的化学形式是氟离子。
18O+质子→18F+中子
根据已制定的工业程序，用11MeV质子(标称能量)轰击在使用
Figure BDA00002206021301141
箔的钽靶体内所容纳的[18O]H2O(2-3mL)；其中该反应的质子临界能是2.57MeV，并且最大界面的能量是5MeV。靶体积、轰击时间以及质子能量各自可以经过调整以管理所产生的[18F]氟离子的数量。
实例8
制备显像剂前体1乙腈浓缩物
将如图1中所示的显像剂前体1(20.4g，39.2mmol)溶解于无水MeCN(3400mL)中，然后通过Opticap XL2 Durapore过滤器(0.2μm)转移到5mL玻璃小瓶中；2.0mL的填充体积。然后将这些小瓶装备上橡胶隔膜，用铝钳口密封，并在环境温度下存储待用。
实例9
显像剂1的一般制备法
以下实例描述用于合成显像剂1的一般程序，如图1中所示。将[18F]氟离子水溶液(如实例7中所制备)从回旋加速器转移到一个合成模块中，然后使其过滤通过阴离子交换柱，以去除未反应的[18O]H2O；[18F]氟离子被保留在阳离子性树脂基质内。然后用Et4NHCO3水溶液洗涤该柱，并转移到反应容器中。用MeCN稀释所得到的溶液，然后使用高温和低压浓缩至干。用显像剂1的乙腈溶液(如实例8中所制备)处理由此得到的无水[18F]Et4NF与Et4NHCO3的混合物，然后升温到90℃-100℃，并维持10-20分钟。冷却后，用H2O稀释该溶液，然后通过HPLC，在沃特世(Waters)的Xterra MS C18柱上，使用H2O/MeCN洗脱剂直接进行纯化。收集主要产物峰，用抗坏血酸稀释，然后转移到配制模块中。在另一种情形中，采用与以上类似的步骤和条件，但将该溶液升温到85℃-120℃，并维持5-20min，随后冷却并用1∶1H2O/MeCN稀释。
实例10
使用Explora RN合成模块制备显像剂1
将实例7的产物从回旋加速器转移到该合成模块中，然后使其过滤通过阴离子交换柱，以去除未反应的[18O]H2O；[18F]氟离子被保留在阳离子性树脂基质内。然后用Et4NHCO3(5.75μmol；0.500mL于H2O中的11.5mM溶液)洗涤该柱，并转移到反应容器中。用MeCN(0.500mL)稀释所得到的溶液，然后浓缩至干；150mm Hg，115℃，持续4分钟。用实例8的产物(11.5μmol；1.00mL于MeCN中的11.5mM溶液)处理由此获得的无水[18F]Et4NF与Et4NHCO3的混合物，然后升温到90℃，并维持20分钟。冷却到35℃后，用H2O(1.00mL)稀释溶液，然后通过HPLC，在沃特世的Xterra MS C18柱(10μm；10×250mm)上，使用45∶55H2O/MeCN洗脱剂，以5mL/min的流动速率直接进行纯化。收集在11分钟时洗脱的主要产物峰，用抗坏血酸(10mL于H2O中的0.28M溶液；pH 2)稀释，然后转移到配制模块中；衰变校正的放射化学产率为58％。
在另一种情形中，采用与以上类似的步骤和条件，但Et4NHCO3是11.5μmol(0.500mL于H2O中的23.0mM溶液)；该溶液在280毫巴、95℃-115℃(4分钟)下浓缩至干；用实例8的产物处理的无水[18F]Et4NF与Et4NHCO3的混合物被升温到90℃，并维持10分钟；并且该产物的衰变校正的放射化学产率为61％。
实例11a
使用Eckhert&Ziegler Modular-Lab合成模块制备显像剂1
将实例7的产物从回旋加速器转移到该合成模块中，然后使其过滤通过阴离子交换柱，以去除未反应的[18O]H2O；[18F]氟离子被保留在阳离子性树脂基质内。然后用Et4NHCO3(11.5μmol；0.500mL于H2O中的23.0mM溶液)洗涤该柱，并转移到反应容器中。用MeCN(0.500mL)稀释所得到的溶液，然后浓缩至干；375mm Hg，115℃，持续10分钟。用实例8的产物(11.5μmol；1.00mL于MeCN中的11.5mM溶液)处理由此获得的无水[18F]Et4NF与Et4NHCO3的混合物，然后升温到110℃，并维持10分钟。冷却到20℃后，用H2O(1.00mL)稀释溶液，然后通过HPLC，在沃特世的Xterra MS C18柱(10μm；10×250mm)上，使用45∶55H2O/MeCN洗脱剂，以5mL/min的流动速率直接进行纯化。收集在11分钟时洗脱的主要产物峰，用抗坏血酸(10mL于H2O中的0.28M溶液；pH2)稀释，然后转移到配制模块中；衰变校正的放射化学产率为68％。
在另一种情形中，采用与以上类似的步骤和条件，但所得到的溶液在400毫巴、110℃-150℃(10分钟)下浓缩至干；用实例8的产物处理的无水[18F]Et4NF与Et4NHCO3的混合物被升温到120℃并维持10分钟；并且该冷却是在35℃下进行。
实例11b
使用Explora GN合成模块制备显像剂1
将实例7的产物从回旋加速器转移到该合成模块中，然后使其过滤通过阴离子交换柱，以去除未反应的[18O]H2O；[18F]氟离子被保留在阳离子性树脂基质内。然后用Et4NHCO3(11.5μmol；1.00mL于H2O中的11.5mM溶液)洗涤该柱，并转移到反应容器中。用MeCN(1.00mL)稀释所得到的溶液，然后浓缩至干；110℃-115℃。然后加入另外的MeCN(1.50mL)，并且再次将溶液浓缩至干。用实例8的产物(11.5μmol；1.00mL于MeCN中的11.5mM溶液)处理由此获得的无水[18F]Et4NF与Et4NHCO3的混合物，然后升温到120℃，并维持10分钟。冷却到60℃后，用H2O/MeCN(3.00mL；2∶1v/v)稀释溶液，然后通过HPLC，在沃特世的Xterra MS C18柱(10μm；10×250mm)上，使用45∶55H2O/MeCN洗脱剂，以5mL/min的流动速率直接进行纯化。收集在11分钟时洗脱的主要产物峰，用抗坏血酸(10mL于H2O中的0.28M溶液；pH2)稀释，然后转移到配制模块中；衰变校正的放射化学产率为68％。
实例11c
使用GE TRACERLab MX合成模块制备显像剂1
将实例7的产物从回旋加速器转移到该合成模块中，然后使其过滤通过阴离子交换柱，以去除未反应的[18O]H2O；[18F]氟离子被保留在阳离子性树脂基质内。然后用Et4NHCO3(23.0μmol；0.500mL于1∶1的H2O/MeCN中的46.0mM溶液)洗涤该柱，并转移到反应容器中。用MeCN稀释所得到的溶液，然后浓缩至干；150毫巴，105℃，8分钟。然后加入另外的MeCN，并且重复干燥工艺；加入MeCN然后进行蒸发的工艺重复三次。用实例8的产物(23.0μmol；2.00mL于MeCN中的11.5mM溶液)处理由此获得的无水[18F]Et4NF与Et4NHCO3的混合物，然后升温到85℃，并维持10分钟。然后用H2O(2.00mL)稀释所得到的溶液，并且通过HPLC，在沃特世的Xterra MS C18柱(10μm；10×250mm)上，使用45∶55H2O/MeCN洗脱剂，以5mL/min的流动速率直接进行纯化。收集在11分钟时洗脱的主要产物峰，用抗坏血酸(10mL于H2O中的0.28M溶液；pH 2)稀释，然后转移到配制模块中；衰变校正的放射化学产率为63％。
实例12
溶剂交换工艺
将实例10或11的产物由纯化转移到配制模块，然后使其过滤通过C18
Figure BDA00002206021301171
筒柱，以去除MeCN；显像剂1被保留在该C18树脂基质内，并且丢弃滤液。用抗坏血酸(10mL于H2O中的0.28M溶液；pH2)(滤液丢弃)，然后无水ETOH(0.50mL)相继地洗涤该筒柱，并且收集滤液。用抗坏血酸(10.0mL 0.28M的水溶液)进一步稀释由此获得的显像剂1的乙醇浓缩物，以有备于最终的无菌过滤。
实例13
无菌过滤工艺
由以下预先灭菌的部件来构造终产物小瓶组合件：一个30mL的产物小瓶、一个密理博的Millex GV4通气过滤器(0.22μm×4mm)、一个结核菌素注射器(1mL)以及一个胰岛素注射器(0.5mL)。然后通过密理博的Millex GV PVDF灭菌过滤器(0.22μm×13mm)将实例12的产物从配制转移到终产物小瓶组合件中。然后使用注射器组合件取出质量控制样品，以完成所有的产品出厂要求。
实例14
在使用
Figure BDA00002206021301181
222进行显像剂前体1的亲核氟化(图1)中评价几个实验参数时，经显示，总体反应复杂度随着加入的K2CO3而增加；不管试剂的化学计量如何，都观察到相似的氟化效率。碱(例如，碳酸盐)水平升高与起始物质(例如，显像剂前体)的非生产性消耗简单地相关。用KHCO3取代K2CO3引起氟化效率和起始物质完整性两者明显的改善。不管碱的身份和试剂的化学计量如何，溶液pH都保持一致；
Figure BDA00002206021301182
222的存在或不存在确定了总体的溶液pH。不管试剂的化学计量如何，氟化效率都保持稳定，表明所加入的碱在反应坐标内的更为复杂的作用。
图2示出了不同的可能反应路径，这些反应路径追踪起始物质在一系列碱介导的水解反应以及二聚事件中的非生产性消耗。不同的时间和温度实验确认，在图1中所示的使用
Figure BDA00002206021301183
222在K2CO3存在下进行的亲核氟化反应中水解与氟化的速率相似。因此，触发更大的氟化速率差异的反应条件是所希望的，以便推进一个更有效并且更具化学选择性的过程；也就是说，使水解速率降低和/或使氟化速率增加。
如以上所述，K2CO3对于增强氟化超过基线水平没有影响，并且在该反应中主要起到有害作用。相比之下，加入的KHCO3使氟化在相同的动态范围内产生一个明显的增加，而分解路径仍区别不大。这些事实结合以下知识，即：已知[18F]NaF与四烷基铵阳离子交换可直接产生一种高活性亲核氟离子源，引起了针对一系列可商购的盐的研究，该研究试图鉴别相关平衡离子的影响，这些影响使氟化的速率放大。
根据以下程序，在使用TBAF作为氟离子源(上文所示)进行甲苯磺酸酯前体的亲核氟化中，使用一系列不同的碱。在一个2mL的玻璃小瓶中装入Bu4NF(1.15μmol；13.4μL于H2O中的85.9mM溶液)和Bu4NHCO3(10.4μmol；138μL于H2O中的75.0mM溶液)，然后升温到95℃，并在干燥的氢气流下维持10分钟。用实例8的产物(11.5μmol；1.00mL于MeCN中的11.5mM溶液)处理所得到固体混合物，然后升温到90℃，并维持10分钟。冷却到22℃后，用H2O稀释所得到的溶液，然后通过HPLC，在Zorbax SB-C18柱(4.6×50mm)上，使用含0.1％HCO2H的H2O/MeCN梯度，以1.00mL/min流动速率直接进行分析。然后通过将粗制反应混合物中产物的积分峰面积与可信标准产物的积分峰面积相比较来计算反应产率(表1)；同时提供通过几种替代盐形式的取代所获得的结果供比较。
在碳酸氢根阴离子存在下观察到氟化效率的增强。另外，当R＝甲基→乙基→丁基时，观察到对烷基取代基尺寸的适度依赖性(数据未示出)。
当由不加入盐变为加入一当量碳酸钾、一当量碳酸氢钾时，使用
Figure BDA00002206021301191
222方法观察到产率的约1.5倍提高。
表1.盐形式身份与氟化产率的比较.
  盐形式   产率％
  碳酸氢盐   81.4
  氢氧化物   35.5
  乙酸盐   2.8
  乳酸盐   38.7
  三氟乙酸盐   3.7
  甲烷磺酸盐   39.6
  对-甲苯磺酸盐   15.0
  硝酸盐   45.1
  碘化物   44.6
  硫酸氢盐   ＜2％
  无   44.1
另外，相对于起始物质(例如，显像剂前体)的量，盐添加剂的量是变化的，以便研究盐添加剂浓度对该反应的影响。图9示出了(A)展示产物分布变化随碳酸氢盐的摩尔浓度而变的曲线图；以及(B)展示产物分布随反应时间而变的曲线图。有关盐化学计量的研究揭露，需要25mol％(或0.25当量，相对于该显像剂前体)的四烷基碳酸氢铵实现完全转化，并且随着碱浓度增加，出现起始物质的非生产性消耗，揭露了改进的反应条件的最佳化学计量范围。针对最佳前体浓度确定的多项相关研究揭露了一个相当不同的浓度临界值。图9C展示了一个＞3mg/ml的临界值。
在亲核氟化过程中，在不存在
Figure BDA00002206021301201
222的情况下使用四烷基碳酸氢铵作为添加剂引起了向所希望的产物的迅速转化，以及相对于使用
Figure BDA00002206021301202
222方法，针对氟化的化学选择性的显著提高。有关粗制反应混合物的详细评价揭露，在使用四烷基碳酸氢铵时，如通过不存在当使用
Figure BDA00002206021301203
222时所存在的四种水解杂质所证明，总体分解速率大幅降低。不希望受理论束缚，这可能归因于以下事实，即：使用四烷基碳酸氢铵使得该反应能在更低的绝对pH(例如，约pH 5-6)下进行。
实例15
Figure BDA00002206021301204
以下实例研究了碳酸钾的存在在亲核氟化反应中的影响。在碳酸钾存在下，获得36％的产率，而在不存在碳酸钾的情况下，获得35％的产率。
实例16
Figure BDA00002206021301205
以下实例描述了不同的盐添加剂可能对亲核氟化造成的影响。在碳酸钾存在下，获得35％的产率，而在碳酸氢钾存在下，获得71％的产率。
实例17
Figure BDA00002206021301211
以下实例描述了在亲核氟化反应中使用不同氟离子源所获得的结果。在222存在下，获得71％的产率，而在四丁基氟化铵存在下，获得83％的产率。
实例18
Figure BDA00002206021301213
以下实例描述了在利用四丁基氟化铵作为氟离子盐的亲核氟化反应中，使用不同碱所获得的结果。在碳酸氢盐碱存在下，获得83％的产率，而在氢氧化物碱存在下，获得36％的产率。
实例19
以下描述了显像剂1和82Rb PET对比SPECT用于检测心肌缺血的比较。在多项临床前研究中，显像剂1的心肌摄取在可达到的流量范围内所展现的与心肌血流的关系比201Tl、99mTc司他比锝以及82Rb更强。以下实验的进行是为了确定显像剂1提取和滞留的改善是否会引起通过显像剂1对比通过82Rb进行的PET与SPECT缺血检测之间的更大差异。
方法：将在单一中心处在II期临床试验中经历了6个月的99mTc司他比锝SPECT和显像剂1PET的二十六位患者(20位男性)与经历了6个月的99mTc司他比锝SPECT和82Rb PET(25-50mCi)而临床状态无改变的23位患者(通过SPECT上的总差值分(SDS)匹配)相比较。PET是在静息状态下用显像剂1(2.3-3.9mCi)，随后在60分钟或24小时后用锻炼或腺苷应激(7.3-8.6mCi)来进行。通过计算机辅助的目视解译，使用标准的17段、5点评分模型(0＝正常；4＝不存在摄取)对SPECT和PET上的灌注缺损进行评估。由总应激分(SSS)与总静息分(SRS)之间的差值得出缺血的范围和严重性(SDS)。
结果：在具有异常SPECT(SSS≥4)的14位患者中，利用显像剂1比利用SPECT的平均SDS更高(9.6±1.8对5.4±0.7，p＝0.02)。在由具有异常SPECT的13位患者构成的一个匹配组中，利用82Rb PET与利用SPECT得到的平均SDS类似(4.9±1.4对4.6±1.3，p＝0.8)。在具有正常SPECT(SSS＜4)的患者中，当与SPECT相比较时，利用显像剂1(n＝12)或82Rb(n＝10)PET未观察到SDS的差异。
显像剂1PET显示出所检测到的缺血量相对于99mTc司他比锝SPECT增加，这在一个可比的患者组中将82Rb PET与SPECT相比较时未见到。这些结果表明，当将PET与SPECT相比较时，显像剂1在心肌缺血检测方面显示出的改善比与使用82Rb相关联的改善更大。
实例20
以下描述了有关应激和静息心脏PET的正常灌注和功能限值的多中心开发。该研究包括对正常灌注分布限值以及通过基于18F的心脏灌注剂(显像剂1)所测量的正常心脏功能的表征进行开发。
方法：由15位可能性低的患者(7F/8M)确立正常限值，这些患者的平均年龄为54.7岁，平均体重为74.2kg，是在针对18F显像剂1灌注剂的临床试验(2期)中招募的，具有踏旋器锻炼应激/静息数据集(总计30个数据集)，按列表模式在西门子的Biograph-64PET/CT扫描仪上采集。对于选通重构，使用体素尺寸为2.6×2.6×2.0(mm)的8面元选通进行标准重构(2D衰减加权的有序子集期望最大化)。对于应激和静息，在进行同位素注射后约5分钟，考虑获得5分钟的重构图像。使用Cedars-SinaiQPET PET功能和灌注分析软件进行所有处理以及正常灌注数据库建立。用于选通研究的30次扫描中有2次(6.7％)以及用于非选通研究的30次中有1次(3.3％)需要人工干预来界定左心室(LV)，所有其他的处理是完全自动的。
结果：左心室计数对于应激是33.33±6.44×106个计数，范围(22.76-44.29)，并且对于静息是7.56±1.86×106个计数，范围(5.12-11.77)。应激/静息计数的比率是4.53±0.88(2.88-6.16)。平均瞬态缺血性扩张(TID)是0.974±0.124，并且正常上限值是1.22。建立有关应激和静息扫描的QPET相对灌注正常限值。在应激和静息状态下存在心尖区变薄的迹象，并且心尖区计数各自地为80％/79％。在所有17个AHA段中，正常数据库中的计数变化介于5％-9％之间。功能参数提供于表2中：
表2.来自应激和静息扫描的功能参数
实例21
以下描述了在正常和冠状动脉疾病患者中用显像剂1PET进行静息和应激心肌血流的绝对定量的结果。显像剂1是一种靶向线粒体复合体1的新型心肌灌注PET示踪剂。在此研究中，用这一示踪剂在正常和冠状动脉疾病(CAD)患者中进行静息(R)和应激(S)心肌血流(MBF)以及冠状动脉血流储备(CFR)的定量。
方法：十一位患者(8位为低CAD可能性，并且3位具有CAD并存在可逆性缺损)在静息状态下以及在峰值腺苷药理学血管扩张时接受显像剂1的静脉内注射。从给予该示踪剂开始，获得动态PET图像，持续10分钟。在重定向的短轴图像上，关注的区域被置于心肌的正常和缺损区域以及左心室血池上，由此生成时间活性曲线(TAC)。对心肌TAC应用Patlak分析(约0.4-1.5分钟)，使用血池TAC作为输入函数以得到心肌中的摄取常数(K)。对血池和心肌TAC应用部分容积和溢出校正，以确保在Patlak图上回归线的截距接近于零。假设在人类中显像剂1的第一遍提取分数为0.94(即，MBF＝K/0.94)，等于在先前的研究中所观察到的提取分数(例如，参见哈思曼(Huisman)等人，核医学杂志(J Nucl Med)2008；49：630-6)。
结果：在LL患者中与在由CAD患者中的正常冠状动脉(NCA)所供应的心肌区域中的S MBF类似(p＝NS)。然而，在NCA中的R MBF比LL中的更高(p＜0.05)，导致在NCA患者中的CFR更低(p＜0.05)。相比之下，在CAD区域中S MBF和CFR显著更低(参见表3)。这些发现与使用N-13氨PET的公开的文献一致。
表3.
  静息MBF   应激MBF   CFR
  LL   0.66±0.12   2.36±0.49   3.73±1.24
  NCA   0.90±0.15   2.38±0.23   2.68±0.32
  CAD   0.76±0.13   1.18±0.25   1.58±0.33
这些研究数据显示，可以在人类中使用显像剂1心肌灌注PET显像来定量在静息和应激状态下的绝对MBF。
实例22
以下描述了有关标记18F的心肌灌注示踪剂显像剂1的用于对注射的示踪剂的剂量和采集时间进行优化的一种迭代技术。公众和工作人员关心的是，放射曝露有必要对剂量采集时间乘积(DATP)进行优化，以获得剂量、采集时间与图像噪声之间的最佳权衡。开发出了一种迭代算法，用于根据任务限制的噪声水平来确定最佳剂量和采集时间。
方法：由心肌的关注区域(ROI)确定平均值和标准偏差(SD)，以限定以下比率：平均值/SD(MSD)。使用SD和有关“噪声”的替代具有其局限：1)因部分容积和示踪剂摄取而引起的固有的计数变化性，以及，2)重构并且后过滤的数据的非泊松性质。使用该迭代算法将一个模型拟合于该限制性MSD。由此，针对靶MSD确定最佳采集时间，以检测5％的灌注缺损。
数据采集：在Biograph 64切片PET/CT扫描仪上，使用30分钟列表模式采集，对模拟患者分布和40％间隔缺损的体模数据进行采集。该技术也在18位受试者中进行测试。患者在静息状态下接受2mCi，并且在次日接受约2mCi的应激。注射后10分钟，采集10、20、40、80、160以及320秒的动态系列。使用＞70％的最大心肌体素限值，由独立的600秒采集来取得心肌ROI。
数据分析：这些体模数据收敛至9.5mCi(模拟的)*min的理论DATP。在患者中，该迭代算法收敛至在18个静息(Rest)、9个腺苷(Ad)以及8个锻炼(Ex)的解。这些结果概述于表4中：
表4.用于检测5％缺损的DATP。95％时间是95％的患者将检测到该5％缺损的限值。
  平均值   标准偏差   95％的采集时间(对于1mCi)
  静息   2.48   1.25   4.98
  锻炼应激   1.80   0.57   2.94
  腺苷应激   1.22   0.55   2.32
该迭代技术解答了收敛用于体模和患者研究的最佳剂量采集时间乘积。使用这一结果，确定了静息、腺苷和锻炼应激的最佳采集时间。此外，确定了该算法可以用来测试替代性过滤以及检测限值，并且用于推断灵敏度更低的扫描仪的性能。
实例23
以下描述了在大的采集时间范围内由放射性示踪剂显像剂1所测量的心肌功能参数(LVEF、EDV以及ESV)的独立性。使用心肌灌注PET进行功能参数的准确测量将需要适当的计数密度。对功能参数[左心室射血分数(LVEF)、收缩期末容积(ESV)以及舒张期末容积(EDV)]与采集时间的相关性进行检查。
方法：为了分析功能测量相对于计数密度变化的稳健性，由“列表模式”产生一系列低计数[1、3、5分钟腺苷(AD)；3、5分钟静息；5、10分钟锻炼(EX)]到高计数(15分钟AD、10分钟静息、15分钟EX)的ECG选通(16个时间面元)PET数据集。使用QPET分析程序测量LVEF、ESV以及EDV。
数据采集：由来自两个研究中心的23位患者进行。此研究的数据是使用同一天的静息应激研究来采集。患者在静息状态下接受约2mCi，并且还接受约6mCi的“同一天”应激(8EX、13AD)剂量。将由更短的面元重置时间得到的功能值与最长采集时间数据集相比较。使用线性回归分析来确定相关性。
结果：对于所检查的所有采集时间，回归斜率都在10％的统一性内(其中例外为1分钟的腺苷，20％)。相关系数见表5。
表5.列表面元重置与最长采集之间的相关系数
  EDV   ESV   LVEF
  3分钟静息   0.970   0.985   0.985
  5分钟静息   0.995   0.990   0.985
  1分钟AD   0.970   0.975   0.906
  10分钟AD   0.997   0.998   0.995
  5分钟EX   0.990   0.995   0.990
  10分钟EX   0.999   0.999   0.999
心脏显像剂1心肌灌注PET图像中存在的高计数密度显示，在计数密度的广泛范围内进行稳健的功能测量是可能的。影响计数密度的参数的适度变化，如BMI以及剂量变化，不可能改变功能测量值。
实例24
以下描述了对一种方法的开发，该方法用于确定以显像剂1PET心肌灌注进行一天式静息-应激方案的最小注射间的间隔。由于越短的时间需要越大的应激/静息投药比(DR)，并且显像统计学指定了最小静息剂量，故用于心肌灌注显像(MPI)的一天式静息-应激方案需要使注射之间的等待时间(WT)最短。开发出一种用于确定DR对WT的依赖性并且鉴别可接受总剂量的WT的方法。
方法：将来自Tc-99m MPI上具有已知的可逆性缺损的20位患者的心脏(5个腺苷(AD)和5个锻炼(EX)应激)的两天式静息-应激显像剂1PET图像数据组合，通过将16％、23％、48％或100％的静息图像加入到应激图像来产生人工掺混的图像。将这些图像与静息图像、2天的应激图像配对，并由3位不知情的读者读取。将结果分段记录为读者反应(RR)(0到4)和以减小％表示的定量的缺损严重性(QDS)。
结果：发现RR与该QDS线性地相关。总体而言，最大值超过80％的减小读为0，70％到80％读为1，60％到70％读为“2”，50％到60％读为“3”，并且低于50％读为“4”。RR分析指示，总体上仅48％和100％掺混的图像集在读者反应中观察到该2天数据的超过1个单位的改变。因此，23％被认为是最大可容忍的静息-与-应激污染(contamination)。使用静息-应激污染与投药之间的关系，已发现，对于AD，需要2.2的最小DR和0.5小时的WT，并且对于EX，需要3.0的最小DR和1小时的WT。
由模仿的图像确定最大的可容忍的静息-与-应激污染水平。在升高的冠状动脉血流下显像剂1的摄取特性使得AD研究有可能容忍相对较低的DR和较短的WT，而EX研究则需要更长的WT和更高的DR。
实例25
以下描述了1天式静息-应激PET MPI方案的设计，该方案需要对静息和应激期的剂量和显像时间以及静息与应激剂量之间的间隔进行选择。
在心肌灌注显像中，使用显像剂1的以下三种特性来确定这些参数，即：1)在静息状态下注射的剂量，该剂量在给定的采集时间内得到一个诊断质量的图像；2)静息剂量对于应激图像的最大可接受的贡献；以及3)最大总注射剂量，该剂量可以基于放射剂量考虑来给予。
确定在给定的显像采集时间内的最小静息剂量，在这段时间中，计数相关的信噪比不会明显地造成读者误差。此举是通过使用患者静息研究的多次面元重置以及递增地更大数据量对递增剂量进行模拟来实现的。该方法在连续的面元重置中使用了递增数目的符合事件来产生图像，这些图像模仿了递增的剂量和/或采集持续时间。该方法对于相对较低浓度的放射性(如此处所使用)很有效。
当剂量与采集时间之间的关系已知时，计算出第2组的静息剂量。在考虑了从两分钟直到实际最大10分钟的采集时间范围所需的剂量后，选出5分钟。这容许将2.9mCi的初始剂量用于静息采集。
为了确定对于给定静息剂量来说的应激剂量，确定投药比。为此，首先确定该静息剂量对应激图像的最大可容忍的贡献。这一点是通过使用来自研究第1天的静息研究和研究第2天的应激研究的数据的组合，在静息剂量贡献的范围内产生模拟的应激图像来评估。
该方法的最后一个步骤需要维持总剂量低于14mCi的限值(略有额外的裕量)，以将针对关键器官的放射剂量限制在5rem，并且限制1rem的有效剂量(ED)或更低。
使用对该分析中应激图像的最大静息贡献，认为投药间隔的范围是从最少15分钟(基本上立即地)到最大2小时的实际限值。根据这一点，对于腺苷应激，有可能选择30分钟的间隔，使得应激剂量与静息剂量的相应比率为2.0。
对于锻炼应激，归因于在锻炼时放射性的净心肌摄取量更少，故需要更长投药间隔与更大剂量比的组合。因此，选择60分钟的投药间隔，这对应于3.0的剂量比。静息采集时间增加到7分钟并且静息剂量减少到1.7mCi在将允许更大的所需应激/静息剂量比，同时使总量仍充分地维持在14mCi的限值内。
为了允许某一剂量范围并且避免可能危及研究完整性的剂量变化，上述的剂量和剂量比值被设置为15％到20％范围的下限(对于每一变量)以及增加到最少15分钟的采集时间(对于所有采集)，以解释2D PET扫描仪灵敏度更低的可能性。数据采集被分成多个部分，由此在必要时，可以由相同的数据获得由更短采集时间得到的图像。这样使得最终指定的静息剂量为2.9mCi到3.4mCi，并且对于腺苷应激，应激剂量是静息剂量的2.0到2.4倍。对于锻炼应激，用于静息的最终剂量被设置在1.7mCi到2.0mCi，并且应激剂量是该静息剂量的3.0到3.6倍。这些剂量意欲反映实际净注射的放射性，因此，在注射前，注射器中需要另外的放射性来补偿由注射器的吸附和闭死容积引起的损失。
实例26
以下描述了标记18F的显像剂1心肌灌注PET示踪剂的人类安全性、剂量测定、生物分布以及静息-应激心肌显像特征。标记18F的显像剂1是一种靶向线粒体复合体1的新颖心肌灌注显像PET示踪剂。对有关该示踪剂的人类安全性、剂量测定、生物分布以及心肌显像特征的研究进行评价。
方法：在2个研究中招收25位正常受试者：13位只在静息(R)时接受222MBq I.V.，并且另12位受试者在R时接受94MBq，并于第二日，在峰值腺苷应激(Adeno，n＝6)时或在峰值踏旋器锻炼(Ex，n＝6)时接受124MBq。在注射前和注射后，对体检、实验室、生命体征、ECG以及EEG进行监测。随着时间，由连续PET图像确定心肌(Myo)、肝、血池以及肺的标准化摄取值(SUV)。对不同器官的平均剂量以及平均有效剂量(ED，以mSv/MBq表示)进行估算。
结果：不存在与该示踪剂有关的不良事件。在R时最高剂量器官为肾，并且在Adeno和Ex下为心脏。在R时以及在Adeno下，ED为0.019，并且在Ex下为0.015。在显像期间，Myo保持高SUV。在Ex下，因骨骼肌摄取量较高，Ex myo SUV较低。在Ex下，因骨骼肌摄取量较高，Ex myoSUV较低。在Ex下，Myo/肝最高，其次为Adeno和R(参见表6)。Myo/血液和Myo/肺很高，并且随时间迅速地改善。
表6.
  10mins   30mins   60mins   90mins   149mins
  静息Myo SUV   3.9±0.9   4.2±1.1   4.5±1.2   4.3±1.3   4.1±1.4
  静息Myo/肝   1.0±0.3   0.9±0.2   1.1±0.2   1.4±0.2   2.1±0.3
  腺苷Myo SUV   10.5±1.5   10.8±2.1   10.3±2.1   9.6±2.1   8.4±2.1
  腺苷Myo/肝   1.9±0.6   2.0±0.5   2.2±0.5   2.6±0.5   3.8±1.0
  锻炼Myo SUV   6.2±2.1   5.5±1.0   5.1±0.9   4.9±0.9   4.5±0.8
  锻炼Myo/肝   28.0±33.6   5.6±1.0   5.6±1.3   5.8±1.5   5.5±1.5
实例27
在受试者中进行多项研究以确定在不同条件下显像剂1的投药方案。确定投药方案包括评估多个参数，如注射到受试者体内的显像剂1的mCi；由注射器注射的显像剂1的mCi；注射后图像的采集时间；静息与应激研究之间的延迟等。静息与应激的参数有不同，例如，锻炼应激的注射剂量(体内)是静息时注射剂量(体内)的至少三倍。此外，药理学应激的注射剂量(体内)是静息时注射剂量(体内)的至少两倍。结果示于表7中。
表7.锻炼和药理学应激的显像剂1剂量、采集时间以及投药间隔
Figure BDA00002206021301301
Figure BDA00002206021301311
已经确定了在人类受试者中投予显像剂1的不同参数，包括注射的剂量、研究之间的延迟、静息与应激投药的比率，以及注射器中的量与由注射器注射的量的比较。
实例28
以下提供从有关显像剂1在健康受试者中的单次剂量的剂量测定、生物分布以及安全性试验的一项研究所获得的结果。使用显像剂1，在注射后约10分钟、30分钟、50分钟、2小时、2.5小时、3.83小时以及4.5小时获得12位健康志愿者的全身PET图像数据。在显像位点处，对图像数据进行衰减校正，并且根据医用内放射剂量(MIRD)16号方法学，由剂量测定分析实验室CDE剂量测定服务(CDE)加以定量，以确定所有显示出显著活性摄取的器官的动力学数据。经由用以确定停留时间的定量图像数据的动力学建模，以及标准MIRD方法学来建立剂量测定的估算。使用有关膀胱排尿间隔的3个假设(2.0、3.5以及4.8小时)来确定这些估算值。以概括统计量对个体的动力学数据、停留时间以及剂量测定的估算值进行报告。
术语。有效剂量(ED)：由ICRP针对职业放射防护所提出，该ED能够对由均一外部剂量和非均一内部剂量引起的放射伤害进行比较。针对非均一内部剂量所确定的1rem ED的风险与由1rem的均一外部暴露(全身剂量)引起的风险相等。如ICRP第60号出版物[ICRP-601991]中所定义。
有效剂量当量(EDE)：由ICRP针对职业放射防护所提出，该EDE能够对由均一外部剂量和非均一内部剂量引起的放射伤害进行比较。针对非均一内部剂量所确定的1rem EDE的风险与由1rem的均一外部暴露(全身剂量)引起的风险相等。如ICRP第30号出版物[ICRP-301981]中所定义。
MIRD方法学：由医用内放射剂量委员会提出的用于确定放射吸收剂量的方法学。该方法学包括使用放射输运因子(S值)以及生物动力学参数(停留时间)。如MIRD入门(MIRD Primer)，核医学协会(Society ofNuclear Medicine)，1991中所定义。
CV％是变异系数(标准偏差与平均值的比率乘以100)。
由全身图像得到的注射剂量百分比与时间的关系。确定脑、心脏壁、肾、肝、肺、红骨髓(腰区)、唾液腺、脾、胃壁、甲状腺以及膀胱的注射的活性百分比随时间的变化。平均起来，显示出最大峰值摄取的器官是肝，占所注射的活性的约19.1％(数据未示出)。接下来的最大峰值摄取出现在肾中，占所注射的活性的约9.4％(数据未示出)。
剂量测定估算。平均起来，对于3.5小时的膀胱排尿间隔，接受最大吸收剂量的器官是肾，0.24rem/mCi(0.066mSv/MBq)；以及心脏壁，0.18rem/mCi(0.048mSv/MBq)。平均ED(有效剂量)是0.071rem/mCi(0.019mSv/MBq)。表8示出了吸收剂量估算值(rem/mCi)。所列器官的平均吸收剂量见于表8第一栏中。
表8.
  平均值   ％CV   Min   Max
  肾上腺   5.8E-02   7％   4.9E-02   6.4E-02
  脑   9.4E-02   25％   5.7E-02   1.3E-01
  乳房   3.2E-02   8％   2.8E-02   3.5E-02
  胆囊壁   6.4E-02   8％   5.4E-02   7.1E-02
  LLI壁   4.3E-02   8％   3.7E-02   4.8E-02
  小肠   4.7E-02   8％   4.0E-02   5.2E-02
  胃壁   1.5E-01   26％   9.0E-02   2.3E-01
  ULI壁   4.7E-02   7％   4.1E-02   5.2E-02
  心脏壁   1.8E-01   17％   1.2E-01   2.4E-01
  肾   2.4E-01   22％   1.6E-01   3.5E-01
  肝   1.5E-01   19％   1.0E-01   1.9E-01
  肺   4.2E-02   7％   3.6E-02   4.6E-02
  肌肉   3.8E-02   8％   3.2E-02   4.1E-02
  卵巢   4.5E-02   8％   3.9E-02   5.0E-02
  胰腺   5.9E-02   8％   4.8E-02   6.7E-02
  红骨髓   6.0E-02   11％   4.7E-02   6.9E-02
  成骨细胞   6.9E-02   8％   5.7E-02   7.8E-02
  唾液腺   1.3E-01   38％   8.6E-02   2.5E-01
  皮肤   2.9E-02   8％   2.5E-02   3.2E-02
  脾   6.0E-02   21％   4.0E-02   7.6E-02
  睾丸   3.4E-02   9％   3.0E-02   3.8E-02
  胸腺   4.1E-02   8％   3.5E-02   4.5E-02
  甲状腺   1.2E-01   30％   7.1E-02   1.8E-01
  膀胱壁   8.4E-02   18％   6.5E-02   1.1E-01
  子宫   4.6E-02   8％   4.0E-02   5.1E-02
  全身   4.5E-02   7％   3.7E-02   4.9E-02
  EDE   8.0E-02   11％   6.3E-02   9.1E-02
  ED   7.1E-02   12％   5.5E-02   8.9E-02
实例29
描述了与显像剂1(一种新颖的经过18F标记的示踪剂，用于心肌灌注PET显像)的人类研究；在静息状态下单次注射后的剂量测定、生物分布、安全性以及显像特征有关的结果。
方法：研究群体。年龄为18到40岁的健康成人(通过病史、体检、生命体征、ECG、EEG、神经系统检查以及临床实验室测试所确定)参与该项研究。为了得到招收，受试者需满足所有方案指定的纳入标准，并且不满足排除标准。
研究设计。这是一项非随机化、开放标记的单剂量研究。总计13位健康的成年受试者被招收，并且在美国的单一研究中心被给予显像剂1的单次剂量。在招收前14天内对受试者进行筛选，以确认受试者合格，并且在给予研究药物的前一天，在该研究中心开始基线评估。受试者留在该研究中心，直到研究第2天的安全性评估完成(投药后24±8小时)。投药后48±8小时，给研究的受试者打电话以监测不良事件(AE)。在投药后约一周(5-7天)，所有受试者返回该研究中心进行后续的安全性随访，并且在投药后约14-17天，通过电话联系以对最终的严重AE进行监测。
剂量确定和给药方法。选择8mCi靶剂量来提供适当的计数统计，并且根据临床前数据，设想该靶剂量正好低于最大可接受的放射曝露。这些数据证实，可以被给予人类并且相对于该靶不超过50mSv(5rem)的显像剂1最大剂量为742MBq(20.0mCi)，并且得到≤10mSv(1rem)的有效剂量(ED)的注射剂量为666MBq(18.0mCi)(斯塔宾M G(Stabin，MG)，斯帕克斯RB(Sparks，RB)等人，OLINDA/EXM：用于核医学中内剂量评估的第二代个人计算机软件(OLINDA/EXM：the second-generationpersonal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine).″核医学杂志(J Nucl Med)200546(6)：1023-7)。
第1天，每一位受试者接受显像剂1的1-3mL静脉内推注液，该推注液是在包含≤50mg/mL抗坏血酸钠于水中的≤5％乙醇的无菌溶液中配制，经过计算以在注射时递送显像剂1的近似靶剂量。该剂量是在不到10秒内给予，之后立即给予3-5mL生理盐水冲洗液。
通过用注射前注射器中所检验并且经过衰变校正的放射性减去注射后注射器和注射管中经过衰变校正的放射性来计算净注射剂量。
PET显像方案。在方案专用的时间窗进行从头到大腿中部的全身PET显像。
剂量测定分析。使用OLINDA/EXM软件(斯塔宾M G，斯帕克斯RB等人，OLINDA/EXM：用于核医学中内剂量评估的第二代个人计算机软件.″核医学杂志200546(6)：1023-7)，确定有关成年男性和女性模型的标准器官和有关唾液腺的放射剂量测定的估算值以及有效剂量当量(EDE)(国际放射防护委员会(International Commission on Radiological Protection，ICRP)，国际放射防护委员会的推荐(Recommendations of the InternationalCommission on Radiological Protection)，出版物26.ICRP年报(Ann ICRP).1977；1(3))和有效剂量(ED)(国际放射防护委员会(ICRP)，1990国际放射防护委员会的推荐，60.ICRP年报.1990；21(1-3))。放射剂量测定的评估是基于MIRD方法，并且数据是来源于使用与MIRD手册第16号一致的方法进行的显像研究(希杰尔JA(Siegel JA)，托马斯SR(Thomas SR)，斯图布斯JB(Stubbs JB)等人，MIRD手册第16号：用于定量放射性药物生物分布数据采集的技术以及用于人类放射剂量估算中的分析(MIRDpamphlet no.16：Techniques for quantitative radiopharmaceuticalbiodistribution data acquisition and analysis for use in human radiation doseestimates).核医学杂志.1999年2月；40(2)：37S-61S)。
使用定制软件，将每一受试者和每一时间点的多个衰减校正的横向图像数据切片合并成一个单一的三维图像矩阵。然后，将这些图像分成6个图像集(“前面”、“后面”、“唾液腺”、“甲状腺”、“源”以及“完整”)，这些图像集具有每一受试者在每一时间点的合并的冠状面图像数据，前面到后面深度类似的器官分为一组。此举旨在优化ROI的建立，并且使每一合并的冠状面图像中所含器官的背景贡献最少。“前面”图像包含胃壁、心脏壁以及膀胱。“后面”图像包含肾、脊椎以及脾(当可见时)。“唾液腺”图像包含唾液腺(腮腺和下颌下)。“甲状腺”图像包含甲状腺。“完整”图像包含所有的冠状图像平面，这些平面包含受试者图像数据，并且被用于脑和肝的定量。“源”图像包含校准源。
使用被开发并验证用于这一目的的定制软件，将关注区域围在显示了高于背景的摄取量的所有器官周围。通过用得自该校准源的校准因数对ROI总和进行归一化来确定绝对放射性。还针对含活性的下伏和上覆组织对区域计数进行调整，该组织不是通过利用所关注的背景区域所定量的器官或组织的一部分。还针对非身体的背景计数对总身体区域计数进行校正。对器官和相邻区域的区域尺寸进行近似归一化。必要时，也采用具有显著重叠的器官中未被其他含活性器官阻挡的区域。为了估算小腿(未显像)中的活性，利用大腿上的一个值得关注的区域。必要时，也对活性进行归一化以达到注射活性的100％，并且确保所吸收的剂量的保守性(略微超过估算值)确定。在可用的尿排泄数据超出显像方案的终点的情况下，使用这些数据来确定全身滞留。
使用图像定量方法学，确定有关本研究中受试者的脑、心脏壁、肾、肝、红骨髓(利用脊椎区)、唾液腺、脾、胃壁、甲状腺以及膀胱的动力学数据。绝对活性通过除以所给予的总活性而转化成分剂量。使用非线性最小二乘回归法，将器官和组织数据与等式1中所示形式的指数总和相拟合，其中f和λ是在拟合过程中确定的模型参数，Fij(t)是总注射活性的分数，t是注射后的时间，i是第i个ROI，j是第j位受试者，并且k是第k个指数项。适当时，采用介于一与四个之间的指数项。
F ij ( t ) = Σ k f ijk e - λ ijk t j 等式1.
使用定制软件来进行该回归，该软件根据动力学数据的瞬时变化，并且使用针对用户所选不同时间活性情况的预先列表的估算值来确定初始参数值。一旦拟合了这些数据，即通过考虑物理衰变，对这些凭经验确定的函数(指数总和)从时间等于零到无穷大进行积分，来确定停留时间。通过用全身停留时间减去适当器官停留时间来确定身体停留时间的余数。使用通过将全身活性数据与膀胱模型相拟合所确定的参数，确定膀胱停留时间，该拟合是在OLINDA/EXM软件中以3.5小时的膀胱排尿间隔实施。红骨髓的停留时间是根据围在一部分脊椎上的关注区域确定。假设脊椎包含16.1％(国际放射防护委员会(ICRP)出版物23，有关参考人的任务组的报告(Report of the Task Group on Reference Man).佩加蒙出版社(PergamonPress).1975，第125页)的总红骨髓。
器官/组织剂量测定的估算。使用OLINDA/EXM软件，使用成年“男性”模型，确定所有靶器官的吸收剂量估算值。根据单独受试者的全身质量相对于放射输运体模的全身质量，按比例缩放所得到的吸收剂量估算值。根据参考人腮腺和下颌下唾液腺的总质量(国际放射防护委员会(ICRP)出版物23，有关参考人的任务组的报告.佩加蒙出版社.1975，第125页)并且假设呈球形，通过使用唾液腺S值的保守性估算，来确定唾液腺剂量测定。由OLINDA/EXM软件产生球体的S值，并且根据参考人相比受试者的相对总身体质量对其线性地按比例缩放。然后，这些S值乘以停留时间，得到最终的唾液腺剂量估算值。
统计分析。所有统计分析以及所有汇总表和清单都是使用release 9.1.3(SAS软件研究所(SAS Institute，Inc.)，北卡罗来纳州卡瑞(Cary，NC))制备。标准的描述性概要包括N、平均值、中值、标准偏差(SD)和/或变异系数(CV％)、连续变量的最小值和最大值，以及分类变量的数目和百分比。
结果：患者人口统计。在筛选的26位受试者中，13位受试者(12位男性和一位女性)被给予显像剂1，并且完成所有安全性评价。平均年龄为23.4岁(范围：19-34岁)，并且平均BMI是23.4(范围：20-26)。一位患者因无法确认用于标准品制备的剂量校准器检验数据而没有被包括在剂量测定、生物分布以及放射动力学的分析中。
放射剂量测定。静脉内推注经过计算以在注射时递送不超过8mCi的18F。平均(SD)最终经过衰变校正的剂量为6(0.6)mCi18F，范围是4.6到6.6mCi(170到244MBq)。靶剂量与最终剂量之间的差异是由注射器中滞留的显像剂1所致。
吸收的剂量的概括统计量呈现于表9中(mSv/MBq)。接受最大平均吸收剂量的器官是肾，0.066mSv/MBq(0.24rem/mCi)，其次是心脏壁，0.048mSv/MBq(0.18rem/mCi)。平均ED是0.019mSv/MBq(0.072rem/mCi)。
表9.吸收剂量估算值(mSv/MBq)，N＝12，排尿间隔＝3.5小时
  平均值   ％CV   Min   Max
  肾上腺   1.6Ea-02   7％   1.3E-02   1.7E-02
  脑   2.5E-02   25％   1.5E-02   3.6E-02
  乳房   8.8E-03   8％   7.5E-03   9.6E-03
  胆囊壁   1.7E-02   8％   1.5E-02   1.9E-02
  LLI壁   1.2E-02   8％   1.0E-02   1.3E-02
  小肠   1.3E-02   8％   1.1E-02   1.4E-02
  胃壁   4.0E-02   26％   2.4E-02   6.2E-02
  ULI壁   1.3E-02   7％   1.1E-02   1.4E-02
  心脏壁   4.8E-02   17％   3.4E-02   6.4E-02
  肾   6.6E-02   22％   4.4.E-02   9.5E-02
  肝   3.9E-02   19％   2.7E-02   5.2E-02
  肺   1.1E-02   7％   9.7E-03   1.2E-02
  肌肉   1.0E-02   8％   8.7E-03   1.3E-02
  卵巢   1.2E-02   8％   1.1E-02   1.3E-02
  胰腺   1.6E-02   8％   1.3E-02   1.8E-02
  红骨髓   1.6E-02   11％   1.3E-02   1.9E-02
  成骨细胞   1.9E-02   8％   1.6E-02   2.1E-02
  唾液腺   3.5E-02   38％   2.3E-02   6.8E-02
  皮肤   7.9E-03   8％   6.8E-03   8.7E-03
  脾   1.6E-02   21％   1.1E-02   2.1E-02
  睾丸   9.2E-03   9％   8.1E-03   1.0E-02
  胸腺   1.1E-02   8％   9.6E-03   1.2E-02
  甲状腺   3.2E-02   30％   1.9E-02   4.9E-02
  膀胱壁   2.3E-02   18％   1.7E-02   3.0E-02
  子宫   1.2E-02   8％   1.1E-02   1.4E-02
  全身   1.2E-02   7％   1.0E-02   1.3E-02
  EDE   2.2E-02   11％   1.7E-02   2.5E-02
  ED   1.9E-02   12％   1.5E-02   2.4E-02
a“E”后加“-”表示该指数是3的倍数，惯用于十进制表示法。
全器官生物分布。对脑、心脏壁、肾、肝、肺、红骨髓(腰区)、唾液腺、脾、胃壁、甲状腺以及膀胱中显像剂1的生物分布进行确定，该生物分布是以全器官注射的放射性百分比随时间的变化来计算(表10和图11)。图11示出了在给予显像剂1后多个不同时间点在心肌水平上来自代表性受试者整个身体的全身冠状图像。图像已经针对18F衰变进行校正。从最早的图像到注射后约5小时的图像可以看出，心脏展现了高并且持久的18F滞留。肝也出现了，总体上展现类似于心脏的强度，在注射后10与30分钟之间达到峰值，并且到约2小时的时候变清晰。显示出最大平均峰值摄取的器官是肝，占所注射的活性约19.1％。接下来的最大平均峰值摄取出现在肾中，占所注射的活性约9.4％，其次为脑，占所注射的活性约8.3％。使用来自该研究中的受试者的数据，使用标准模型确定每一位受试者的尿排泄速率以及放射性在膀胱中的停留时间，其中理论的固定排尿间隔是投药后3.5小时。最大平均停留时间是其余组织(1.8小时)、肝(0.28小时)以及脑(0.14小时)。概括的停留时间统计量呈现于表11中。
表10.所给予的剂量的平均百分比(％)与时间(投药后的小时数)的关系，
N＝12，18F，经过衰变校正。
  0.17hr a   0.50hr   0.83hr   2.0hr   2.5hr   3.83hr   4.5hr
  全身   100.0％   99.8％   99.7％   98.2％   98.1％   96.8％   96.9％
  脑   8.3％   7.9％   7.3％   4.7％   4.1％   3.2％   2.9％
  GI胃壁   2.5％   2.4％   2.2％   0.7％   0.7％   0.6％   0.6％
  心脏壁   3.1％   3.2％   3.4％   2.4％   2.5％   2.1％   2.1％
  肾   9.4％   6.5％   4.9％   1.6％   1.6％   1.2％   1.1％
  肝   19.1％   18.0％   16.4％   7.5％   7.0％   4.5％   4.7％
  骨髓(腰)   0.3％   0.3％   0.3％   NA   NA   NA   NA
  唾液腺   0.6％   0.7％   0.6％   0.5％   0.5％   0.4％   0.4％
  脾   0.9％   0.6％   0.4％   0.3％   0.3％   0.3％   NA
  甲状腺   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％
  膀胱   0.3％   0.2％   0.3％   0.9％   1.1％   1.4％   1.7％
a标定时间，以投药后(时间窗的开始)的小时数表示
NA＝不可得
表11.停留时间(小时)概括统计量(N＝12，排尿间隔＝3.5小时)。
  平均值   ％CV   Min   Max
  脑   1.38E-01   2.69E-01   8.68E-02   2.08E-01
  GI胃壁   3.30E-02   4.46E-01   1.53E-02   6.11E-02
  心脏壁   7.28E-02   1.83E-01   4.82E-02   1.01E-01
  肾   9.52E-02   2.35E-01   6.10E-02   1.43E-01
  肝   2.77E-01   2.22E-01   1.83E-01   3.94E-01
  红骨髓   8.86E-02   2.10E-01   6.72E-02   1.17E-01
  唾液腺   1.48E-02   3.24E-01   9.68E-03   2.63E-02
  脾   1.01E-02   1.87E-01   7.26E-03   1.25E-02
  甲状腺   3.31E-03   3.13E-01   1.72E-03   5.06E-03
  膀胱   2.65E-02   3.35E-01   1.40E-02   4.50E-02
  身体其余部分   1.84E+00   7.86E-02   1.65E+00   2.08E+00
a“E”后加“-”表示该指数是3的倍数，惯用于十进制表示法。
尿中18F的早期消除。收集投药前的尿(基线)，并且收集投药后直到8小时的所有排尿，并针对18F进行检验。然而，如同在血液收集中，尿收集在接近该方案所规定的7小时最小值时终止。在约7小时排尿间隔中的平均尿排泄为4.83％ID，其中CV％为64.7，并且范围是0.64％ID到12.41％ID。这一发现合理地与利用PET显像所测量的5％的累积尿排泄相符。
讨论：用于显像剂1的关键器官是肾，平均估算剂量为0.066mSv/MBq(0.24rem/mCi)。因此，可以被给予并且相对于关键器官不超过50mSv的化合物的最大注射剂量是770MBq。这比广泛使用的由药物评价和研究中心(CDER)公布的指导中所推荐的185MBq到370mBq略高，该指导描述了有关用于制造[18F]-FDG的设施的推荐的包装插页用语(PET药物申请-NDA类和AND类的内容和格式：氟氢可的松F 18注射液、氨N 13注射液、氟化钠F 18注射液，附件II，样品格式；氨N 13注射液、氟氢可的松F 18注射液以及氟化钠F 18注射液的标签，附件II(PET DrugApplications-Content and Format for NDAs and ANDAs：Fludeoxyglucose F18 Injection，Ammonia N 13 Injection，Sodium Fluoride F 18 Injection，Attachment II，Sample Formats；Labeling for Ammonia N 13 Injection，Fludeoxyglucose F 18 Injection and Sodium Fluoride F 18 Injection，Attachment II)(CDER 2000))。这一特性是在给药后不久含大量[18F]-FDG的尿非常迅速地排泄，导致该化合物对比显像剂1实质上更高地暴露于膀胱所引起的结果。归于显像剂1的ED(0.019mSv/MBq)与[18F]-FDG的ED相同(国际放射防护委员会(ICRP)，放射性药物给患者的放射性剂量(Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals)，ICRP出版物53的附录2、出版物80，ICRP年报.1999；28(3))。由此可以得出结论，来自显像剂1的放射剂量比得上或低于归于[18F]-FDG的放射剂量。
由于显像剂1的平均估算有效剂量(ED)是0.019mSv/MBq(0.072rem/mCi)，可以被给予并且不超过10mSv ED的最大注射剂量因此为521MBq。
由该研究得到的放射剂量估算值与由非人类灵长类动物得到的值一致(拉泽瓦斯基J(Lazewatsky J)，阿祖雷M(Azure M)，瓜拉迪M(GuaraldiM)等人，静息时在非人类灵长类动物中用于心肌灌注显像的标记18F的新颖示踪剂BMS747158的剂量测定(Dosimetry of BMS747158，a novel 18Flabeled tracer for myocardial perfusion imaging，in nonhuman primates at rest).核医学杂志.2009；49(增刊1)：第15页)，并且显像剂1在心脏中高并且持久的滞留与在非人类灵长类动物中和其他物种中的数据一致(余M(Yu M)，瓜拉迪MT(Guaraldi MT)，米斯特M(Mistry M)，卡根M(Kagan M)，麦克唐纳JI(McDonald JI)，德鲁K(Drew K)，雷德克H(Radeke H)，普罗希特A(Purohit A)，阿祖雷M，卡斯比尔DS(Casebier DS)，罗宾森(Robinson SP).BMS-747158-02：一种新颖的PET心肌灌注显像剂(BMS-747158-02：a Novel PET Myocardial Perfusion Imaging Agent).心血管核医学杂志(Journal Nuclear Cardiology)2007年11月-12月；14(6)：789-98)。尽管发现在灵长类动物来源的估算值中关键器官是心脏壁，但在该研究中关于心脏壁所估算的人类放射剂量是0.067mSv/MBq，与在此研究中所发现的肾的关键器官值0.066mSv/MBq极其类似。给予这两个器官的剂量在非人类灵长类动物来源的结果中以及当前的研究中都是最高的，并且彼此的差异在两个标准偏差范围内。
显像剂1的耐受性良好，并且未引起临床上显著的安全性问题。生命体征、实验室值(血液学、凝血、临床化学和尿分析)、ECG以及EEG的基线改变不具有临床显著性。未展现出潜在的心脏毒性(通过凝血研究以及肌钙蛋白-T水平的改变来预示)。体检和神经系统检查未揭露出任何投药前或投药后异常。遵照安全性数据的定期复查，DMC未引起安全性问题。
在此研究中获得的结果证实，显像剂1看起来是安全的，并且具有良好耐受性，并在心肌中展现出实质的并且持久的滞留。在显像剂1的静息期注射后关键器官被确定为肾，0.066mSv/MBq。根据观察到的平均ED，可以被给予并且超过1rem ED的最大注射剂量为14mCi(521MBq)。由显像剂1得到的ED与[18F]-FDG的ED相同，而显像剂1的关键器官(肾)剂量显著小于[18F]-FDG的关键器官(膀胱)剂量。
实例30
以下实例描述了与在长期心肌功能不全的兔中显像剂1(一种新颖的PET心肌灌注显像剂)的心脏显像和安全性评价有关的研究。
显像剂1是一种标记18F的显像剂，用于以正电子发射断层摄影(PET)进行的心肌灌注显像(MPT)(余M，瓜拉迪MT，米斯特M，卡根M，麦克唐纳JI，德鲁K等人：一种新颖的PET心肌灌注显像剂(a novel PETmyocardial perfusion imaging agent).心血管和医学杂志，2007；14：789-98)。在急性冠状动脉结扎和缺血再灌注损伤的动物模型中，用该试剂进行心脏显像显示出清晰的心肌以及急性心肌缺血和组织坏死的鉴定(余M，瓜拉迪MT，米斯特M，卡根M，麦克唐纳JI，德鲁K等人：一种新颖的PET心肌灌注显像剂.心血管和医学杂志，2007；14：789-98；尼科拉SG(Nekolla SG)，雷德S(Reder S)，樋口T(Higuchi T)，迪泽瓦斯G(Dzewas G)，普斯克T(Poethko T)，普雷塞尔A(Preissl A)等人，猪模型中一种标记F-18的新型流动示踪剂的显像特性的评估(Assessment of Imaging Properties of aNew F-18Labelled Flow Tracer in a Pig Model).美国心脏病学会会刊(J AmColl Cardiol)2008；51：A170；以及麦德达西J(Maddahi J)，斯切派斯C(Schiepers C)，切宁J(Czernin J)，黄H(Huang H)，斯切尔波特H(Schelbert H)，维加提克A(Wijatyk A)等人.一种用于心肌灌注显像的标记F-18的新颖示踪剂BMS747158的首次人类研究(First human study ofBMS747158，a novel F-18labeled tracer for myocardial perfusion imaging).核医学杂志，2008；49：70P)。在模型系统中，显像剂1已经证实了胜过当前可用的MPI剂的优良特征。按绝对价值计算，与基于单光子发射计算机断层摄影(SPECT)的药剂(99mTc-司他比锝和201铊)相比较，显像剂1具有PET技术的优势，即，准确的衰减校正和心肌灌注的定量。此外，在体外1较大流动速率范围下以及在体内静息和应激条件下，显像剂1心脏摄取与心肌灌注更具相关性(尼科拉SG，雷德S，萨拉斯特A(Saraste A)，樋口T，迪泽瓦斯G，普雷塞尔A等人，新颖的心肌灌注正电子发射断层摄影示踪剂18F-BMS-747158-02的评价：在猪模型中与13N-氨的比较以及用微球体进行的验证(Evaluation of the novel myocardial perfusionpositron-emission tomography tracer 18F-BMS-747158-02：comparison to13N-ammonia and validation with microspheres in a pig model).循环(Circulation)2009；119：2333-42)。与当前的PET剂(如13N-氨和82铷)相比较，18F的长半衰期(110分钟)使得显像剂1能够放射合成并且在中心供应。除药理学应激外，它还为在锻炼应激下显像提供机会，
在多种正常物种中进行的安全性和放射性-剂量测定研究显示，显像剂1具有可接受的安全裕量供临床开发(米斯特M，奥萨克D(Onthank D)，格林J(Green J)，西西奥S(Cicio S)，卡斯比尔D(Casebier D)，罗宾森S(Robinson S)等人.PET心肌灌注显像剂BMS-747158的毒理学评价(Toxicological Evaluation of BMS-747158，a PET Myocardial PerfusionImaging Agent).毒理学家(The Toxicologist)2008；102：476；以及拉泽瓦斯基J，阿祖雷M，瓜拉迪M，卡根M，麦克唐纳J，余M等人.静息时在非人类灵长类动物中用于心肌灌注显像的标记18F的新颖示踪剂BMS747158的剂量测定.核医学杂志，2009；49：第15页)。用于放射的关键器官是心脏，并且放射剂量与可商购的试剂18F-氟去氧葡萄糖相似(拉泽瓦斯基J，阿祖雷M，瓜拉迪M，卡根M，麦克唐纳J，余M等人.静息时在非人类灵长类动物中用于心肌灌注显像的标记18F的新颖示踪剂BMS747158的剂量测定.核医学杂志，2009；49：第15页)。
方法：心肌梗塞的兔模型。从哈兰(Harlan)(密歇根州橡树林(Oakwood，MI))购得雄性新西兰兔(体重2.5-3.5kg)，并将其维持在兰瑟斯医学影像公司(Lantheus Medical Imaging)经过AAALAC认证的动物护理设施中。该研究方案得到了实验动物护理和使用委员会(Institutional Animal Careand Use Committee)的批准。开发兔心肌梗塞(MI)模型的程序与先前描述的方法类似(藤田M(Fujita M)，森本Y(Morimoto Y)，石原M(IshiharaM)，清水M(Shimizu M)，高濑B(Takase B)，前原T(Maehara T)等人.一种无需气管内插管的新型兔心肌梗塞模型(A new rabbit model ofmyocardial infarction without endotracheal intubation).外科研究杂志(J SurgRes)2004；116：124-8)。简言之，用克他命(40mg/Kg，im)和甲苯噻嗪(9mg/Kg，im)使兔麻醉，并且将其以仰卧位放置。该手术是在无菌的条件下进行的。小心地进行正中胸骨切开术以避免胸膜壁层的损伤。暴露出围心囊并将其切开。露出左心室前壁和侧壁，并且将左冠状动脉的主支结扎。通过左心室壁受影响的区域中颜色变苍白来验证结扎的成功。然后将胸闭合，并使该动物恢复。术后四周，使用该兔进行显像和心血管评价研究。
显像和心血管评价。在正常和MI兔中评价PET图像和心血管参数。显像之前，用克他命(25mg/Kg，im)和甲苯噻嗪(5mg/Kg，im)使兔麻醉，并将导管插入耳缘静脉以供显像剂1注射。分开右股动脉，并用米拉导管(Millar catheter)(SPC340，米拉仪器公司(Millar Instruments)，得克萨斯州休斯敦(Houston，TX))进行插管以测量动脉压力。然后，将该动物定位在微型PET摄像机(Focus220，CTI分子显像有限公司(CTIMolecular Imaging，Inc.)，田纳西州诺克斯维尔(Knoxville，TN))中用于心脏显像。该米拉导管被连接到一个计算机驱动的数据采集系统(MP35，BIOPAC系统公司(BIOPAC Systems)，加利福尼亚州戈利塔(Goleta，CA))用于记录平均动脉压力(MAP)，以及动脉收缩压和舒张压(SAP和DAP)。此外，还使用该BIOPAC系统，在导联II配置中用3个无创性肢体导联记录心电图(ECG)。心率(HR)和QT间隔都是从ECG记录得到。在稳定期后，记录下心血管参数：MAP、SBP、DBP以及ECG，持续5分钟，之后静脉内注射显像剂1(约1.5mCi)，并且在注射后继续记录另外的20分钟。对该兔进行显像，持续30分钟。
图像重构和分析。采集后，使用OSEM2D算法，以一个具有256×256像素和95个横向切片的矩阵重构图像，并对其进行衰变校正(microPETManager和ASIPro，CTI分子显像有限公司，田纳西州诺克斯维尔)。像素尺寸为0.47mm，并且切片厚度为0.80mm。关于心脏轴对这些图像进行重定向，然后在从20到30分钟的10分钟时期内生成连续的断层成像心脏图像框。然后，使用QPS 2008软件(雪松西奈山医学中心(Cedars-SinaiMedical Center)，加利福尼亚州洛杉矶(Los Angles，CA))，由重构的心脏短轴图像生成极点图的图像。
放射性药剂。以前已经描述了显像剂1的化学结构和放射合成(余M，瓜拉迪MT，米斯特M，卡根M，麦克唐纳JL，德鲁K等人：一种新颖的PET心肌灌注显像剂.心血管核医学杂志2007；14：789-98；以及普罗希特A，雷德克H，阿祖雷M，汉森K(Hanson K)，贝尼提R(Benetti R)，苏F(Su F)等人.作为潜在心脏正电子发射断层摄影示踪剂的哒嗪酮类似物的合成和生物评价(Synthesis and biological evaluation of pyridazinoneanalogues as potential cardiac positron emission tomography tracers).医药化学杂志(J Med Chem)2008；51：2954-70)。此研究中所用的放射化学的纯度为99.1％-99.9％，并且比活性实施3265-7016Ci/mmol。该药剂是遵循临床方案，在5％乙醇(v/v)以及含50mg/ml抗坏血酸的水中制备。
数据分析。数据被表示为平均值±SD，并且使用非配对斯图顿特t测试(假设不等方差)对于对照与MI兔之间的基线值进行比较。p＜0.05被认为是统计学上显著的。在每一时间点(显像剂1注射前以及注射后1、5、10和20分钟)，每10秒对经动脉内测量的MAP、SAP以及DAP求平均值，并且每12次心跳对来自ECG记录的HR和QTc求平均值。由一位研究人员手动界定QT间隔，并且由使用弗里德里恰氏法通过RR间隔校正的QT得到QTc(QTc＝QT/RR1/3).9
结果：在研究时，对照与MI兔的体重类似(3.35±0.19对3.06±0.28kg)。
心脏图像对照和MI兔的代表性心脏短轴、长轴以及极点图的图像示于图12中。图12示出了在对照和慢性心肌梗塞(MI)兔中显像剂1的多个代表性心脏图像。这些图像是在显像剂1注射后20-30分钟时采集，并且呈现于心脏短轴和长轴视图以及极点图中。在该MI兔中缺损区域清晰可辨。在该对照兔中，心肌清晰可见，具有均一的放射性分布和最低的背景干扰。在该MI兔中，在心脏短轴和长轴以及极点图的视图中清晰地检测到左心室壁中的灌注缺损区域。
ECG评价。如表12中所示，在该对照兔中，导联II配置中所记录的基线ECG描图(显像剂1注射前)显示了一个正常的波形，具有正向QRS波群和T波。相比之下，在MI兔中，该QRS波群和T波呈负向，具有扩大的Q波。该研究获得了对照和心肌梗塞(MI)兔在显像剂1注射之前、之后1分钟和5分钟的ECG描图。表12示出了对照和MI兔的QTc间隔基线值(通过弗里德里恰法校正)以及在显像剂1注射后1、5、10和20分钟时从基线起发生的平均变化。与对照类似，注射后在MI兔中未观察到ECG波形和QTc间隔的改变。
表12.
Figure BDA00002206021301461
然而，在这两个组中，QTc和HR的基线值(表12和表13)是相似的。在对照或MI兔中，显像剂1的静脉内给予不会使注射后1、5、10和20分钟的ECG波形、心脏节律、HR和QTc间隔从基线值发生改变。该研究部分地显示了给予显像剂1之前5分钟和之后20分钟对照和心肌梗塞(MI)兔的平均心率(HR)描记图。表13示出了对照和MI兔的HR基线值以及注射后1、5、10和20分钟时从基线起发生的平均变化。与对照类似，注射后在MI兔中未观察到HR的改变。
表13.
Figure BDA00002206021301471
动脉压力测量。与HR和QTc相比，MI兔中的MAP、SAP和DAP的基线值(表14和表15)显著低于对照兔中。在对照兔中，显像剂1的注射不会诱导MAP(表14)、SAP和DAP(表15)的改变。与该对照动物一致，在给予显像剂1过程中以及之后，在这些MI兔中未观察到这些参数的改变。该研究部分地证实了给予显像剂1之前5分钟和之后20分钟对照和心肌梗塞(MI)兔的求平均的平均动脉压力(AP)描图。表14示出了对照和MI兔的平均AP的基线值以及注射后1、5、10和20分钟时自该基线的平均改变。与对照类似，注射后在MI兔中未观察到平均AP的改变。*指示了对比对照p＜0.05。该研究部分地证实了给予显像剂1之前5分钟和之后20分钟对照和心肌梗塞(MI)兔的平均动脉收缩压和舒张压(AP)描图。表15示出了对照和MI兔的收缩和舒张AP的基线值以及注射后1、5、10和20分钟时自该基线的平均改变。与对照类似，注射后在MI兔中未观察到平均AP的改变。*指示了对比对照p＜0.05。
表14.
Figure BDA00002206021301472
Figure BDA00002206021301481
表15.
讨论：该研究被设计成研究显像剂1作为一种PET显像剂用于在冠心病的诊断和预后中进行心肌灌注的评价。将对其在正常动物中的安全性进行评价，并且在由缺血-再灌注损伤所诱导的急性心肌缺血和MI动物模型中显像(余M，瓜拉迪MT，米斯特M，卡根M，麦克唐纳JL，德鲁K等人：一种新颖的PET心肌灌注显像剂.心血管核医学杂志，2007；14：789-98；尼科拉SG，雷德S，樋口T，迪泽瓦斯G，普斯克T，普雷塞尔A等人.猪模型中一种标记F-18的新型流动示踪剂的显像特性的评估.美国心脏病学会会刊.2008；51：A170；以及米斯特M，奥萨克D，格林J，西西奥S，卡斯比尔D，罗宾森S等人.PET心肌灌注显像剂BMS-747158的毒理学评价.毒理学家.2008；102：476)。此研究被设计成在慢性心脏功能不全动物模型中进一步评估此试剂。通过在兔中进行冠状动脉的慢性结扎来建立该模型。此兔模型是根据以下几种特征选择，即：1)类似于人类并且与其他物种相比较，兔在心脏中具有差的侧支循环，并且在突发冠状动脉阻塞后易于发生MI(贝尔DR(Bell DR).特定循环(Special Circulations).见：罗德斯R(Rhoades R)，贝尔DR编辑.医学院理学：临床医学的原理(MedicalPhysiology：Principles for Clinical Medicine).第3版.2008.第290-304页；以及麦克斯韦尔MP(Maxwell MP)，希尔斯DJ(Hearse DJ)，耶隆DM(Yellon DM).在局部心肌缺血期间冠状动脉侧支循环中的物种变化：进化速率与心肌梗塞程度的关键决定因素(Species variation in  the coronarycollateral circulation during regional myocardialischaemia：a criticaldeterminant of the rate of evolution and extent of myocardial infarction).心血管研究(Cardiovasc Res)1987；21：737-46)。2)就血管紧张素系统来说，在兔中心脏成纤维细胞以及对胶原蛋白生物合成的调控(二者是心肌损伤后创伤愈合的关键)类似于在人类中所观察到的情形(格拉杰AM(GallagherAM)，巴恩森TD(Bahnson TD)，余H(Yu H)，金NN(Kim NN)，普林兹MP(Printz MP).通过培养的心脏成纤维细胞和梗塞的心脏进行血管紧张素受体表达的物种变异性(Species variability in angiotensin receptorexpression by culrured cardiac fibroblasts and the infarcted heart).美国生理学杂志(Am J Physiol)1998；274：H801-H809)。3)在冠状动脉结扎后，血浆和心肌去甲肾上腺素水平增加(牧野T(Makino T)，(Hattori Y)，服部N(Matsuda N)，小野冢H(Onozuka H)，佐久间I(Sakuma I)，北畠A(Kitabatake A).血管紧张素转化酶抑制和血管紧张素II 1型受体阻断对兔中由心肌梗塞引起的心力衰竭中β-肾上腺受体信号传导的影响：使改变的β-肾上腺受体激酶和G iα表达逆转(Effects of angiotensin-convertingenzyme inhibition and angiotensin II type 1receptor blockade onbeta-adrenoceptor signaling in heart failure produced by myocardial Infarctionin rabbits：reversal of altered expression of beta-adrenoceptor kinase and G ialpha).药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)2003；304：370-9；以及藤井T(Fujii T)，山崎T(Yamazaki T)，秋山T(Akiyama T)，佐野S(Sano S)，森H(Mori H).缺血区域中心肌间质去甲肾上腺素的神经元外酶促降解(Extraneuronal enzymatic degradation of myocardialinterstitial norepinephrine in the ischemic region).心血管研究，2004；64：125-31)。兔心脏中去甲肾上腺素的清除主要是经由神经元去甲肾上腺素转运体实现(高DW(Gao DW)，斯蒂尔森CA(Stillson CA)，奥康奈尔JW(O′Connell JW).失神经支配的兔心脏中MIBG摄取的缺乏(Absence of MIBG uptake in the denervated rabbit heart).核医学杂志，1996；37：第106页)，与人类中类似(艾森霍夫G(Eisenhofer G)，弗里伯格P(Friberg P)，鲁迪奎斯特B(Rundqvist B)，葵育米AA(Quyyumi AA)，兰伯特G(Lambert G)，卡耶DM(Kaye DM)等人.充血性心力衰竭中心脏的交感神经功能(Cardiac sympathetic nerve function in congestive heartfailure).循环(Circulation)1996；93：1667-76)。5)物种尺寸适用于在微型PET摄像机中进行高质量PET显像，同时允许进行并行的ECG监测。与对照兔中的ECG波形相比，在MI兔中的导联II配置中观察到负向QRS波群以及扩大的Q波和倒置的T波，指示了一种异常的心室去极化和复极化。在冠状动脉分支完全堵塞(冠状动脉结扎)后，取决于侧支循环，被载运到该区域的氧减少或中断，导致细胞死亡和组织坏死。然后，快速组织修复过程起始，包括初始的炎症，随后血管生成、成纤维细胞增殖增加以及胶原蛋白产生和沉积。这些改变最终导致形成瘢痕组织以10重建心脏中坏死的区域(艾倍特A(Abbate A)，比奥迪-佐猜GG(Biondi-Zoccai GG)，范塔希尔BW(Van Tassell BW)，巴尔迪A(Baldi A).急性心肌梗塞的细胞保存疗法(Cellular preservation therapy in acute myocardial infarction).美国生理学杂志：心脏与循环生理学(Am J Physiol Heart Circ Physiol)2009；296：H563-H565；以及孙Y(Sun Y)，韦伯KT(Weber KT).梗塞疤痕：一种动态的组织(Infarct scar：a dynamic tissue).心血管研究，2000；46：250-6)。组织学检查已经指示，成纤维细胞增殖增加和瘢痕形成各自地是在兔中进行了冠状动脉结扎后约2天和18天时开始(莫拉勒斯C(Morales C)，冈萨雷斯GE(Gonzalez GE)，罗德里格兹M(Rodriguez M)，波托拉斯CA(Bertolasi CA)，吉尔皮RJ(Gelpi RJ).兔心脏中心肌梗塞的组织病理学时程(Histopathologic time course of myocardial infarct in rabbithearts).心血管病理学(Cardiovasc Pathol)2002；11：339-45)。在本研究中，冠状动脉结扎后4周这些兔子的左心室中瘢痕组织的形成与ECG20中Q波扩大和其他类似研究中的发现一致(冈萨雷斯GE，帕雷罗J(Palleiro J)，蒙罗伊S(Monroy S)，佩雷兹S(Perez S)，罗德里格兹M，马苏奇A(Masucci A)等人.早期给予氯沙坦对兔中心肌梗塞后心室重塑的功能和形态方面的影响(Effects of the early administration of losartan on thefunctional and morphological aspects of postmyocardial infarction ventricularremodeling in rabbits).心血管病理学，2005；14：88-95；以及康纳利CM(Connelly CM)，沃基尔WM(Vogel WM)，维格纳AW(Wiegner AW)，奥斯莫EL(Osmers EL)，比恩格OH(Bing OH)，科罗纳RA(Kloner RA)等人.冠状动脉阻塞后再灌注对梗塞后瘢痕组织的影响(Effects ofreperfusion after coronary artery occlusion on post-infarction scar tissue).循环研究(Circ Res)1985；57：562-77)。先前，已经证实显像剂1能够对大鼠、兔和猪中由冠状动脉结扎和缺血-再灌注损伤所诱发的急性心肌缺血和坏死的区域进行检测(余M，瓜拉迪MT，米斯特M，卡根M，麦克唐纳JL，德鲁K等人：一种新颖的PET心肌灌注显像剂.心血管核医学杂志2007；14：789-981；尼科SG，雷S，萨拉斯特A，樋口T，迪泽瓦斯G，普雷塞尔A等人.新颖的心肌灌注正电子发射断层摄影示踪剂18F-BMS-747158-02的评价：在猪模型中与13N-氨的比较以及用微球体进行的验证.循环2009；119：2333-42；以及樋口T，尼科拉SG，哈思曼MM，雷德S，普斯克T，余M等人.一种标记18F的新型心肌PET示踪剂：在持久和短暂性冠状动脉阻塞后大鼠中的心肌摄取(A new 18F-labeledmyocardial PET tracer：myocardial uptake after permanent and transientcoronary occlusion in rats).核医学杂志2008；49：1715-22)。在此研究中，在慢性MI的兔模型中进行显像清晰地证实，显像剂1显像可以检测慢性MI，可能地通过ECG和其他研究来提示瘢痕组织。显像剂1对线粒体复合体I具有高亲和力，并且在极高浓度(≥200μg/kg)下，在正常大鼠和狗中诱导短暂性临床征象，如急促并且困难的呼吸、活动减少、驼背、排尿(米斯特M，奥萨克D，格林J，西西奥S，卡斯比尔D，罗宾森S等人.PET心肌灌注显像剂BMS-747158的毒理学评价.毒理学家2008；102：476)。然而，当该剂量等于或低于100μg/kg时，未观察到这些征象。在被麻醉的未试验过的狗中，在静脉内注射剂量等于或小于10μg/kg的显像剂1的过程中和之后未观察到心血管改变(MAP、HR、左心室收缩力等)(数据未公开)。这表示超出0.07μg/kg的最大临床显像剂1剂量存在一个大的安全裕量。
在本研究中，在MI兔中的MAP、SAP和DAP的基线值低于在对照兔中，指示在这些兔中慢性MI危及到心血管系统。用于兔显像的显像剂1的剂量是在临床配制品中，并且为约0.5mCi/kg(对于一只3kg的兔，约1.5mCi)，该剂量也是临床剂量(对于一位60kg的个体，总静息或应激11剂量：约10mCi)的约3倍。利用这一剂量并且在心脏功能不全情况中，动脉压力、心率和ECG波形未产生改变。这些发现指示，用显像剂1进行显像即使在心脏功能不全情况中也是安全的。
这些结果显示，用显像剂1进行心脏PET显像除了检测处于急性情况下的心肌缺血和坏死外，还可检测慢性心肌梗塞(纤维化和瘢痕形成)。在显像剂量水平上，至少在兔中，显像剂1即使在心脏功能不全的情况下也可安全使用。
实例31
以下实例描述了在大鼠中显像剂1进行的脑显像以及对血脑屏障渗透性的评价。在动物和人类中进行的PET显像指示，这一化合物跨过正常的血脑屏障(BBB)，并且可以对CNS疾病进行显像。到目前为止的研究都未对显像剂1如何有效地跨过BBB进行评估。本研究比较了大鼠中在存在与不存在BBB破裂的情况下的脑摄取情况。
方法：用戊巴比妥钠将雄性斯普拉-道来大鼠麻醉，并且将导管插入左颈外动脉，靠近颈内与颈外动脉的分叉。使用生理盐水作为对照物并且25％D-甘露醇作为高渗溶液，对六只动物各自进行逆行灌注(0.3mL/kg/sec)，持续30秒。两分钟后，经由尾静脉注射约1mCi显像剂1，并且用微型PET摄像机对脑进行显像，持续30分钟。还静脉内注射埃文斯蓝(2％，5mL/kg)，并且仅将通过埃文斯蓝染色而呈现出清晰BBB破裂的动物纳入该研究中。显像完成后，获取脑，拍摄照片，并且剖开分成左和右半球以及小脑。通过γ计数器测量显像剂1放射性的组织含量，并且通过荧光法确定埃文斯蓝水平，以各自地计算注射剂量％/克组织以及μg埃文斯蓝/克组织。
结果：参见表16。输注25％的D-甘露醇使得与生理盐水对照相比较，左半球中埃文斯蓝摄取量明显增加(633％)，并且右半球(216％)和小脑(186％)中摄取量略有增加。在正常大鼠和输注生理盐水的对照大鼠中，给药后不久，脑中积累了高水平的显像剂1。PET显像显示，BBB破裂后，在生理盐水对照大鼠中显像剂1的这一高摄取在脑区中仅极微量地增加。
显像剂1具有高BBB渗透性，因此在破裂后仅极微量地增加，并且可用于进行脑显像。
表16.
Figure BDA00002206021301531
实例32
以下实例涉及标记18F的显像剂1的PET心肌灌注显像检测到比Tc-99m司他比锝SPECT更严重并且更广泛的应激诱发的心肌缺血。在此研究中，针对评价由应激诱发的心肌灌注异常来对静息-应激Tc-99m司他比锝SPECT与显像剂1PET MPI进行比较。
方法：来自单一中心的十三位患者经历静息-应激Tc-99m司他比锝SPECT MPI、静息-应激显像剂1PET MPI和冠状动脉血管造影术。在每位患者中，通过对所有其他结果不知情的独立观察员就静息和应激图像对17个心肌段进行目测评分。对于每位患者，由区段评分确定总应激分(SSS)、总静息分(SRS)和总差值分(SDS)。在不知情的情况下评价每一个冠状动脉变窄的百分比，并且70％的内腔直径变窄被认为是显著的。
结果：存在15个患病的冠状动脉：7个左前降支、5个左回旋支和3个右冠状动脉。在由患病的冠状动脉所供应的心肌段中，通过PET得到的SSS和SDC显著高于通过SPECT所得到的(表17)。
这些数据显示，与司他比锝SPECT相比较，标记18F的显像剂1的静息-应激PET MPI在由患病的冠状动脉所供应的心肌区中呈现出更严重并且更广泛的应激诱发的灌注异常。
表17.
  显像剂1PET   Tc-99m司他比锝SPECT   P值
  SSS   16.1±7.8   8.6±5.8   ＜0.001
  SDS   12.3±7   5.4±4.2   ＜0.05
  SRS   3.8±6.6   3.1±3.3   NS
实例33
以下实例描述了使用99mTc司他比锝SPECT对比显像剂1PET进行心肌应激灌注缺损评估的比较。显像剂1的心肌摄取在可达到的流量的范围内所展现的与心肌血流的关系比99mTc司他比锝更强。对通过显像剂1PET与99mTc司他比锝SPECT进行的心肌灌注缺损评估进行比较。
方法和结果：在6个月内，二十六位患者(20位男性)经历了SPECT和PET。PET是在静息状态下用显像剂1(2.3-3.9mCi)，接着在60分钟(n＝18)或24小时(n＝8)后用锻炼(n＝16)或腺苷(n＝10)应激(7.3-8.6mCi)来进行。由2位独立的不知情读者在双方同意的情况下对SPECT和PET的图像质量进行评估，并分级为优、良或中。由同一批读者通过计算机辅助的目视解译，使用标准的17段、5点评分模型(0＝正常；4＝不存在摄取)对SPECT和PET上的应激和静息灌注缺损进行评估。由总应激分(SSS)与总静息分(SRS)之间的差值得出缺血(总差值分(SDS))的范围和严重性。有24位患者的用PET的图像质量为优，并且2位患者为良。相比之下，通过SPECT，存在7个优、18个良和1个中的质量研究，p＜0.001。在具有异常SPECT(SSS≥4)的14位患者中，利用PET比利用SPECT的平均SDS更高(9.6±1.8对5.4±0.7，p＝0.02)。在具有正常SPECT(SSS＜4)的全部12位患者中，由PET和由SPECT得到的SDS为零。
与99mTc司他比锝SPECT相比较，显像剂1PET提供更好的图像质量，并且使具有异常SPECT的患者的SDS显著增加。这些结果显示，用显像剂1进行PET显像提供的心肌缺血幅值评价比SPECT更好。
实例34
以下描述了利用显像剂1示踪剂进行一天式静息/应激心肌灌注(MP1)PET显像的剂量注射参数的心脏体模模拟。有关利用显像剂1的MPI的1天式静息/应激(RS)方案可以在应激图像中产生交叉污染(CC)。进行体模模拟以评估在一系列条件下CC对图像特征的影响。
方法：在西门子Biograph-64PET/CT上对模拟正常静息的F18体模(心肌(M)＝0.21μtCi/ml和肝(L)＝0.22)进行扫描，持续30分钟。对其进行洗涤并且回填，L＝0.42，torso＝0.09并且M＝0.9，并在间隔壁中具有40％缺损，然后再扫描30分钟。使用来自II期试验中的12位患者的SUV来保证实际模拟。针对剂量比(DR＝1-5)与RS注射之间的等待时间(WT＝30-120min)的组合，使用由M-SUV、DR、静息剂量衰变以及WT确定的掺混系数对登记的RS图像进行掺混以模拟CC。对每一掺混的图像集的以下各项进行测量：缺损对比(DC)，使用(SUVn-SUVd)/SUVn；缺损体积(DV)，在缺损中使用像素值≥(SUVn+SUVd)/2；以及壁均一性(WU)，在正常壁中使用(SD/平均值)。应用≤10％的DC、DV以及WU降级来确定针对DR的最小WT。
结果：任何组合都不会显著地影响任何类型应激的WU(＜7.6％)和DV(＜2％)。通过增加DR、WT或两者，使DC降级降低到可接受的范围。
实例35
以下描述了使用一种新型18F显像剂，即显像剂1进行的高清晰度心脏灌注PET。HD·PET技术提高了重构的PET图像的空间分辨率和信噪比(IEEETMI 2006：25：7：907-921)，但由铷发射的正电子的热路径限制了它在82Rb灌注图像中的益处。为了评价HD·PET用于高分辨率心脏显像的全部潜力，对其用一种基于18F的新型试剂(显像剂1)获得的心肌灌注图像进行评价。
方法：在显像剂1灌注剂研究中，在4环式西门子Biograph-64上采集15位受试者的图像。使用标准重构(SR-2D衰减加权的有序子集期望最大化)和HD·PET生成静态并且8面元的ECG选通图像。用计算机计算壁/腔对比和对比噪声比(CNR)，以及最大值与缺损的对比。也通过自动定量来估算在心脏的三个不同水平(基底、中部、顶端)上的壁厚度、壁运动、壁增厚以及射血分数(EF)。
结果：与SR相比较，HD·PET显示了显著的对比度改变(+32.3±17.9％，p＜0.05)。利用HD·PET，CNR也得到提高(+26.7±22.3％对SR，p＜0.05)。与SR(3.2±1.2)相比较，利用HD·PET(4.0±1.7)，心肌中的最大值与15位患者的22处缺损之间的平均对比度增加(p＜0.05)。利用SR得到的平均壁厚度为16：3±2.9mm、16.7±2.9min以及15.6±2.2min(基底、中部、顶端)，与利用HD·PET得到的14.7±2.8mm、14.1±3,0min以及13.0±1.7mm形成比较(p＜0.05)。利用HD·PET，EF、壁运动以及壁增厚未显示出任何显著差异。
结论：如与标准重构技术相比较，利用HD·PET重构，用显像剂1进行的灌注研究显示出图像分辨率、对比度以及对比噪声比的显著提高。
实例36
使用以显像剂1PET进行的示踪剂动力学建模，显示出心肌血流(MBF)的绝对定量是可行的，甚至是在高流动速率下。该研究检查了滞留和SUV计算是否也适于评估猪模型中的冠状动脉血流储备(CFR)。
方法：使九头猪在静息和应激时经受100-200MBq显像剂1的动态PET显像。使用显像剂1PET的3房室建模和共注射的微球体两者来评价MBF。以在5-10与10-20min之间的摄取量除以在输入函数下的积分来计算滞留。也使用相同时间点的标准SUV计算。
结果：MBF在0.5-2.8mL/min/g范围内。滞留和SUV都显示出与显像剂1和微球体MBF两者的良好相关性(5-10min：对于滞留，r＝0.69，p＜0.05，以及0.69，p＜0.05；对于SUV，r＝0.86，p＜0.001，以及0.88，p＜0.001)。线性回归分析揭露，只有更早的间隔具有良好的结果(对于滞留，y＝8.27x+1.45以及7.11x+3.63，对于SUV，1.11x+0.01以及0.99x+0.26)，而在稍晚的间隔，发现估计不足。有关滞留和SUV的应激/静息比的计算允许对CFR进行评估。由滞留和SUV得到的CFR与显像剂1和微球体CFR之间的一致性产生了早期间隔中适度的平均差异(对于滞留，0.1和-0.05；对于SUV，0.05和-0.09)，以及晚期间隔中的更大偏差(对于滞留，-0.47和-0.62；对于SUV，-0.4和-0.54)。
使用显像剂1，用于评估MBF指标和CFR的简化的动力学分析是可行的。此外，由SUV得到的值适于在显像器件外部进行示踪剂注射，并且允许身体应激测试。这些结果为在常规临床环境中进行简化的定量方法提供了一个基础。
实例37
以下实例描述了根据图3中所示方案进行的显像剂前体1的合成。
实例37A
合成2-(叔丁基)-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(化合物11)
在环境温度下，将固体叔丁基肼盐酸盐(1当量)加入到溶解于10％水/甲苯混合物(6体积)中的氢氧化钠(0.95当量)的搅拌溶液中。使所得到的白色悬浮液略微冷却，同时缓慢加入粘氯酸(1当量)。加料完成后，在环境温度下搅拌反应混合物20-30分钟，随后逐滴加入乙酸(0.95当量)。将该反应混合物加热到45℃-50℃，并搅拌18小时，直到如通过HPLC测量，起始物质耗尽。使反应溶液冷却到环境温度，并且然后用水(约7vol)稀释，并且分离有机层。将该有机层冷却到0℃，并且用30％NaOH(3.6vol)，随后35％HCl(3.6vol)和水(2×3.6vol)洗涤。在真空下浓缩有机溶液，并且用甲醇(1.5vol)再洗提，在真空下，在35℃下干燥，得到呈褐色固体状的化合物11(产率65％-75％，通过HPLC得到100％纯度)。
实例37B
合成2-叔丁基-4-氯-5-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物13)
将化合物11(222g)于无水二甲基甲酰胺(780mL)中的溶液缓慢加入到1，4-苯二甲醇(化合物2，690g)和碳酸铯(1.3kg)于被加热到65℃的无水二甲基甲酰胺(2.22L)中的搅拌的混合物中。在65℃下搅拌所得混合物另外的4小时，此时冷却反应物并过滤。用5％的盐水稀释滤液，并且用甲苯萃取。用5％的盐水洗涤合并的甲苯萃取液两次，并且在减压下浓缩有机物。由热甲醇/水混合物使所得到的粗品结晶，过滤，用甲醇/水洗涤，并且在真空下于40℃-45℃下干燥，得到呈灰白色粉末状的化合物3(224g)，产率69％，混杂有6％的化合物12与化合物11的二烷基化产物。
实例37C
合成5-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(化合物14)
在一个干燥的容器中装入无水二氯甲烷(670mL)和化合物13(224g)。在25℃下，经30分钟将三溴化磷于二氯甲烷中的1.0M溶液(345mL)加入到混合物中，并且再搅拌溶液30分钟。用二氯甲烷(450mL)和水(670mL)稀释反应物，分离各层，并且用二氯甲烷(670mL)萃取水相。用5％的盐水洗涤合并的有机层，在真空下浓缩，并在真空下于40℃下干燥34小时，得到呈灰白色固体状的化合物14(258g，产率96％)。
实例37D
合成2-叔丁基-4-氯-5-((4-((2-羟基乙氧基)甲基)苄基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物15)
将乙二醇(2.9L)装入一个干燥的容器中，并且用固体叔丁醇钾(74g)处理。将悬浮液加热到60℃以形成溶液，并且然后冷却到20℃-25℃。将化合物14(290g)于无水THF(1.45L)中的溶液整份加入在搅拌的乙二醇盐溶液中。将所得混合物加热到60℃，并且在此温度下搅拌16.5小时，此时，然后将其冷却到25℃，并且用水(2.9L)和甲苯(4.35L)稀释。分离有机层，用水洗涤三次，并且在真空下浓缩。加入另一份甲苯进料(4.35L)并且再次在真空下浓缩，得到呈褐色粘性油状的粗制化合物15(260g，产率95％)。
将粗制化合物15(690g)溶解于二氯甲烷(0.5kg/L)中，并且通过层析法(二氧化硅柱，1∶1的庚烷/乙酸乙酯，流动速率＝6L/min，10L馏分)纯化。将合并的馏分合并，并且在真空下浓缩，得到呈澄清、粘性油状的化合物15(520g，产率70％)。
实例37D-1
以下实例描述了使用相对于实例37D的替代性合成方法进行的化合物15的合成。在环境温度下，向一个装备有顶置式搅拌器和温度探头的洁净、干燥的反应器中装入无水乙二醇(2900mL)，随后叔丁醇钾(42.2g)。将溶液加热到55℃到60℃，以形成一种乙二醇盐的澄清溶液，并且然后在惰性氛围下，将其冷却到20℃到30℃。检验该溶液的总碱含量。在环境温度下，向另一容器中搅拌装入无水四氢呋喃(725mL)和化合物14(145g)，形成一种溶液。在20℃到30℃下，将此溶液以单份直接加入该乙二醇盐溶液中。将混合物加热到60℃，并在此温度下搅拌。当反应完成后，将其冷却到20℃，并且在搅拌下加入甲苯(2200mL)和水(2200mL)，形成两层，此时使其沉降。分离各层，并且用碳酸氢钠和水各2200mL洗涤有机层(两次)。在真空下，在≤50℃下浓缩有机层，得到呈粘性油状的化合物15(133.4g，当针对残留的甲苯进行校正时91％)。
实例37E
合成造影剂前体1
向一个干燥的反应器中依序地装入二氯甲烷(6.6L)、溶解于二氯甲烷(1.1L)中的化合物15(510g)、三乙胺(0.25L)、对-甲苯磺酰氯(305g)以及二甲基氨基吡啶(7g)。在环境温度下搅拌溶液28小时，此时用1.0M HCl(2×10L)、水(10L)、5％的碳酸氢钠(2×10L)以及水(10L)对其进行洗涤。过滤有机溶液，并且在减压下去除二氯甲烷，得到呈粘稠油状的显像剂前体1。
将粗制显像剂前体1(21.5g)加入异丙苯(125mL)中，并加热到60℃以溶解这些固体。将其冷却到40℃，并且加入1％w/w的显像剂前体1晶体以对结晶进行播种。将溶液在35℃下保持3小时以允许结晶，并且然后冷却到环境温度，并搅拌6小时以完成结晶。过滤这些固体，在真空下简短地干燥，并且然后加入到乙酸异丁酯(125mL)中。加热到70℃后，这些固体溶解，并且然后将溶液冷却到40℃-50℃，并用1％w/w的显像剂前体1作晶种。在40℃-50℃下保持五小时，经2小时将浆液冷却到环境温度，并且保持12小时。过滤所得到的固体，用冷的乙酸异丁酯漂洗，并且在真空下干燥，得到12.8g的显像剂前体1(由化合物15计算为60％)。
在一些情形中，将三乙胺的化学计量由约1.15增加到约1.40当量。在一些情形中，将对-甲苯磺酰氯的化学计量由约1.15增加到约1.20当量。在一些情形中，将二甲基氨基吡啶的化学计量由约0.04增加到约0.10当量。
在一些实施方案中，异丙苯结晶是在以下条件下完成：稀释：10.0体积；播种温度：45℃；在播种温度下的结晶保持时间：3h；冷却速率：5℃/h；粒化温度：20℃；粒化时间：＞3h；过滤温度：20℃。
在其他实施方案中，异丙苯结晶是在以下条件下完成：稀释：6.5体积；播种温度：50℃；在播种温度下的结晶保持时间：6h；冷却速率：10℃/h；粒化温度：10℃；粒化时间：＞8h；过滤温度：10℃。
在某一个实施方案中，将化合物16(20.0g)悬浮于异丙苯(6.5体积)中，然后升温到68℃。将所得到的溶液冷却到50℃，然后用化合物16播种；观察到沉淀的缓慢形成。将所得到的悬浮液在50℃下保持6小时，然后以10℃/h冷却到10℃，维持12小时，过滤并且洗涤。在真空中于60℃下干燥后，获得16.4g的化合物6(82％的回收率；96％的经过调整的溶剂和纯度)。
在一些实施方案中，乙酸异丁酯结晶是在以下条件下进行：稀释：8体积；播种温度：50℃；在播种温度下的结晶保持时间：3h；冷却速率：每小时5℃；粒化温度：20℃；粒化时间：＞10h；过滤温度：20℃。
在其他实施方案中，乙酸异丁酯结晶是在以下条件下进行：稀释：5体积；播种温度：48℃；在播种温度下的结晶保持时间：10h；冷却速率：2.5℃/h；粒化温度：0h；过滤温度：10℃。
在某一个实施方案中，将异丙苯结晶的化合物16(15.40g)悬浮于乙酸异丁酯(5体积)中，然后升温到68℃。将所得到的溶液冷却到48℃，然后用BMS-747155-01(0.1％w/w)播种；观察到沉淀的立即形成。将所得到的悬浮液在48℃下保持10小时，然后以2.5℃/h冷却到10℃，过滤并且洗涤。在真空中于60℃下干燥后，获得13.10g的化合物16(85％的回收率)，通过了所有规格标准。
实例38
以下实例描述了合成2-(叔丁基)-4-氯-5-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物13)的替代性途径，如图4中所示。
实例38A
合成2-(叔丁基)-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(化合物17)
在搅拌的同时，向一个干燥的容器中依序装入化合物11(100g)、氢氧化钾(76.1g)以及乙二醇(1L)。将所得到的悬浮液加热到115℃，并在此温度下搅拌5小时。将褐色溶液冷却到0℃，并且在搅拌下，经60分钟缓慢地加入1M盐酸溶液(1L)，在加料过程中保持温度低于25℃，由此引起浅褐色固体的沉淀。将浆液搅拌2小时并且过滤，用冷水(4×500mL)和乙醇(100mL)洗涤滤饼。然后，由热乙醇(1L)使由此获得的粗制化合物17再结晶，过滤，并且在真空下于45℃下干燥34小时，得到纯化合物17(68.3g，产率75％)。
实例38B
合成4-(((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物18)
在氮气氛围下，向一个干燥的容器中依序装入化合物17(66g)、二甲基甲酰胺(660mL)和碳酸钾(45g)。向其中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(78g)，并且在20℃下搅拌所得到的悬浮液18小时。经30分钟加入水(700mL)以使产物沉淀，并溶解剩余的盐。将浆液搅拌1.5小时，并且过滤所得到的固体，用水(4×300mL)和环己烷(2×150mL)洗涤，并且在真空下于45℃下干燥，得到呈白色粉末状的化合物18(112.8g，99％)。
实例38C
2-(叔丁基)-4-氯-5-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物13)的替代性合成
在干燥氮气的氛围下，在环境温度下向一个带有顶置式搅动的干燥容器中依序装入2-甲基四氢呋喃(500mL)和化合物18(50g)。将所得到的悬浮液冷却到-7℃，并且经1小时逐滴加入二异丁基氢化铝于甲苯中的溶液(1.5M，119mL)，保持温度低于3℃。在-5℃-0℃下搅拌1.5小时后，通过以保持温度低于4℃的速率加入丙-2-醇(50mL)来对反应进行骤冷。然后，经75分钟将骤冷的反应混合物逐滴加入盐酸溶液(2M，500mL)中，保持温度低于7℃。使两相溶液升温到22℃，并分离各层。然后，用2M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水各500mL对有机层进行洗涤，并且然后在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗制化合物13(42.4g)。由热的乙酸异丙酯(200mL)使其再结晶，在65℃下对该溶液进行播种，并在此温度下保持一小时，随后经4小时冷却到0℃。过滤所得到的白色固体，并且在真空下于45℃下干燥，得到化合物13(35g，产率76％)。
在一些情形中，以上实验是用氢化锂铝和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red Al)两者以及二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行的。在一些情形中，采用了DIBAL-H于二氯甲烷、甲苯和己烷中的溶液。在一些情形中，2-MeTHF(对比THF)因其较低的水溶性而被选作共溶剂。在一些情形中，应激研究揭露，DIBAL还原进行良好，特别是在介于-15℃到+10℃之间的温度下。在一些情形中，该DIBAL-H是分两份装入的；如果观察到不完全反应，则在2.20当量之后装入另外的试剂。在一些情形中，发现残留的水使DIBAL-H水解，并且杂质的特征曲线保持不变。
在一些实施方案中，该反应是在以下条件下进行的：-15℃到+10℃；达约2.35当量的DIBAL-H；在前体中达5％的H2O(w/w)；在完全转化时剩余＜0.75％的前体。
实例39
以下实例描述了2-(叔丁基)-4-氯-5-((4-((2-羟基乙氧基)甲基)苄基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物15)的替代性合成途径，如图5中所示。
实例39A
制备4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物19)
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.28g，20.0mmol)悬浮于乙二醇(4.46mL，80.0mmol)中，然后在22℃下相继地用原甲酸三乙酯(3.66mL，22.0mmol)和Me3NPhBr3(376mg，1.00mmol)处理；在5分钟内，所有固体都溶解。将所得到的橙色溶液搅拌0.5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，将其转移到分液漏斗中，并用EtOAc(3×50mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的EtOAc洗涤液，过滤并且在真空中浓缩成一种无色油状物(Rf0.4于4∶1的戊烷/EtOAc中，KMnO4)。此物质不经进一步纯化即被用于后续的还原步骤中。
实例39B 
制备(4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(化合物20)
将粗制乙缩醛(20.0mmol理论值)溶解于无水THF(100.0mL)，冷却到0℃，并且使用注射泵，以1.0mL/min的速率用LiAlH4(20.00mmol；20.00mL于THF中的1.0M溶液)进行处理。加料完成后，通过小心地加入H2O(800μL)来耗尽过量的LiAlH4。注意：剧烈的气体放出！相继地用15％的NaOH水溶液(800μL)和H2O(2.40mL)处理所得到的白色悬浮液，然后搅拌0.5小时，得到细致的白色浆液。通过经Celite垫过滤来去除固体，然后用Et2O彻底地洗涤。在真空中将合并的滤液浓缩成一种无色油状物，并且通过在二氧化硅(50×175mm)，使用1∶1的戊烷/EtOAc进行层析来进行纯化。收集主要产物峰(洗脱470-790mL)，汇集起来，并且在真空中浓缩成一种无色油状物，该油状物在冷却器中凝固(2.46g，13.7mmol；经两个步骤68.3％)。
实例39C
合成(4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(化合物20)
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(4.92g，30.0mmol)溶解于无水甲苯(50.0mL)中，相继地用乙二醇(1.84mL，33.0mmol)和p-TsOH·H2O(57.1mg，0.30mmol)进行处理，然后在迪恩-斯塔克条件下加热到回流；乙缩醛的形成在1小时内完成。然后将溶液冷却到22℃，并且使用注射泵，以0.5mL/min的速率用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(45.0mmol；12.7mL于甲苯中的70.3wt.％的溶液)进行处理。注意：剧烈的气体放出！加料完成后，就将所得到的溶液进一步冷却到0℃，小心地用酒石酸钾钠的饱和水溶液(100ml)处理，然后剧烈搅拌1小时；观察到澄清溶液的平稳形成。然后用EtOAc(50mL)稀释所得到的两相，转移到锥形漏斗中，并且分离各层。然后用EtOAc(3×50mL)洗涤水层，并且用MgSO4干燥合并的EtOAc和甲苯溶液，过滤并在真空中浓缩成一种无色油状物。然后，通过在二氧化硅(50×135mm)上，使用1∶1的戊烷/EtOAc进行层析来纯化粗制产物。收集主要产物峰(洗脱425-725mL)，汇集起来，并且在真空中浓缩成一种无色油状物，该油状物在冷却器中凝固(4.50g，经两个步骤83.2％)。
实例39D
合成2-(叔丁基)-4-氯-5-[(4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲氧基)]-2-羟基哒嗪-3-酮(化合物21)
在22℃下，用Cs2CO3(1.63g，5.00mmol)整份处理2-(叔丁基)-4，5-二氯-2-羟基哒嗪-3-酮(829mg，3.75mmol)和化合物10(451mg，2.50mmol)于无水DMF(12.5mL)中的溶液。然后，将所得到的悬浮液浸入预先加热的油浴(65℃)中，并且在剧烈搅拌下，维持6小时。冷却到环境温度后，使该悬浮液在EtOAc与H2O(各50mL)之间分配，转移到锥形漏斗中，并且分离各层。用另外的EtOAc(3×50mL)洗涤剩余的水层，然后丢弃。另外用饱和NaCl水溶液(5×50mL)洗涤合并的EtOAc溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩成一种灰白色的固体。在一些情形中，用几份小体积的戊烷进行研磨，产生固体。然后，由热的EtOAc/己烷使粗制产物再结晶，得到无色针状物，将其收集到一个具有中等孔隙度的烧结玻璃漏斗上，用戊烷彻底地洗涤，并且在真空中干燥(573mg，62.8％)。
实例39E
合成2-(叔丁基)-4-氯-5-[(4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲氧基)]-2-羟基哒嗪-3-酮(化合物21)
向装有(4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(20g，110mmol)、苄基三乙基氯化铵(2.27g，10mmol)、甲苯(100mL)以及氢氧化钠(50％于水中，22mL，420mmol)的容器中经5分钟加入2-(叔丁基)-4，5-二氯-2-羟基哒嗪-3-酮(22.1g，100mmol)于甲苯(100mL)中的溶液。发生逐渐并且加速的放热，并且最终内部温度达到39℃。2.5小时后，停止搅拌，并且加入MTBE(50mL)和水(100mL)。分离各相，并且用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机萃取液，过滤并且在真空下浓缩，得到一种棕褐色固体(39g)。在40℃下，将这些固体在甲苯/庚烷(430mL，1∶1)中搅拌2小时，冷却到环境温度，过滤并且在真空下于40℃下干燥24小时(29.7g，69％)。
实例39F
合成2-(叔丁基)-4-氯-5-({4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}甲氧基)-2-羟基哒嗪-3-酮(化合物15)
使用干冰/MeCN浴将化合物21(365mg，1.00mmol)于无水CH2Cl2(10.0mL)中的溶液冷却到-40℃，然后使用注射泵，以0.25mL/min的速率，用DIBAL-H(4.00mmol；4.00mL于CH2Cl2中的1.0M溶液)进行处理。将该溶液维持1小时，同时向该冷却浴中定期加入干冰，然后小心地用湿MeOH(1mL)处理，并且使其升温到22℃。用EtOAc(20mL)稀释所得到的溶液，用等体积的酒石酸钾钠饱和水溶液处理，然后剧烈地搅拌1小时；应当观察到澄清溶液的平稳形成。另外用H2O(50mL)稀释所得到的两相，转移到锥形漏斗中，并且分离各层。然后用EtOAc(3×50mL)洗涤水层，并丢弃。用MgSO4干燥合并的EtOAc洗涤液，过滤并且在真空中浓缩成一种无色油状物(Rf0.2于1∶1的戊烷/EtOAc中，KMnO4)。通过在二氧化硅(30×190mm)上，使用从1∶1的戊烷/EtOAc(250mL)到3∶2的戊烷/EtOAc(500mL)的步进梯度进行层析，来纯化粗制产物。收集在415-580mL之间洗脱的主要产物，汇集起来，并且在真空中浓缩成一种无色油状物(286mg，0.780mmol；78.0％)。
实例40
合成4-甲基苯磺酸2-((4-(((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙酯(显像剂前体1)
向一个干燥的反应器中依序地装入二氯甲烷(6.6L)、溶解于二氯甲烷(1.1L)中的化合物15(510g)、三乙胺(0.25L)、对-甲苯磺酰氯(305g)以及二甲基氨基吡啶(7g)。在环境温度下搅拌溶液28小时，此时用1.0M HCl(2×10L)、水(10L)、5％的碳酸氢钠(2×10L)以及水(10L)对其进行洗涤。过滤有机溶液，并且以乙酸乙酯交换二氯甲烷。通过缓慢地冷却到0℃-5℃，由热的1∶1的庚烷/乙酸乙酯(约11L)使产物结晶。过滤所得到的固体，用冷的乙酸乙酯/庚烷洗涤，并且在真空下于40℃下干燥42小时，得到显像剂前体1(555g，产率77％)。
实例41
以下描述了针对使用标准化体模程序进行显像剂1心肌灌注的PET和PET/CT扫描仪的远程摄像机评定(RCQ)。
如本领域的普通技术人员所知，在一个医学显像临床试验中，摄像机评定是评估个别临床场所(CS)是否具有执行该方案的能力的一个关键步骤。在一些情形中，一个难题在于如何使一个任务专用的体模标准化以及相关联的评定程序，该程序可以有效地确定特定场所的扫描仪是否满足了参加该试验的研究要求。
方法。使用不同摄像机，CS应遵循该RCQ程序以及针对利用步进指令的每一扫描仪模型所定制的显像手册。向每一个CS提供一个低成本的标准化体模，该体模使用了一个2升的汽水瓶，瓶盖内部用丙烯酸杆(L＝21cm，D＝2cm)密封(更多细节，参见实例42)。CS将3-4mCi的F18溶液注射到填满水的体模中，以采集图像数据，并且测试每一系统中现有的心脏重合失调(MR)校正软件。必要时，由该CS利用电话支持来进行该RCQ程序。所有图像数据都被传送到显像核心实验室，以就定量的显像参数进行分析。确立最低的性能标准以鉴别出性能与公认的规范不一致的摄像机。这些结果示于表18中。
表18.
Figure BDA00002206021301681
结论：远程摄像机评定当与一个标准化体模、综合性显像手册、周全的技术支持以及集中的数据分析整合时，可以成为一种有成本效益并且高效的方法，用以在大型临床试验中评估PET和PET/CT扫描仪的性能。
实例42
以下实例描述了用于使PET扫描仪标准化的一种低成本、可再填充的体模。
显像方法学与扫描仪性能的标准化和协调统一对于使用PET进行临床研究的成功很关键(例如，如实例41中所述)。总体而言，这可以利用一种称为体模的测试物体实现，该物体装载有适当数量的放射性材料，并且用每一个扫描仪按相同的方式进行显像。体模可以由包埋有长寿命正电子发射体的固体材料构造，或者需要时，它们可以填充水并且加有短寿命的放射性。所观察的显像性能的差异允许在必要时调整方法或修复设备以保证所用所有系统间图像质量的均一性。常规的体模(固体的和可再填充的两者)足够地昂贵，以致在众多场所进行同时评估的成本过高。此实例中描述的器件是一种用于心脏PET的任务专用体模，该体模使用了易于可得的材料，这些材料能以常规可再填充的体模价格的约1％进行构造。当与常规质量控制结合时，它允许对PET心脏临床试验中用于标准化的众多PET和PET-CT系统进行同时表征。
材料和方法。由一个标准的2升汽水瓶来构造该体模。一个81/4英寸长并且3/4英寸直径的丙烯酸塑料管位于中央，并且使用外螺纹固定于瓶盖的内部。该杆的末端与该盖内部之间并且在该螺头之下的表面用适合于这些材料的胶密封，之后最终加紧该螺纹，并且测试该体模的渗漏情况。
按以下方式对该体模进行填充：
1.将该体模置于吸收剂表面上或优选地，置于洗涤槽中，并且用自来水填充该体模至顶部。使用缓慢的水流速率进入该瓶中，来使气泡最少。
2.将该丙烯酸杆(附接于该盖)完全地插入该汽水瓶中，并且将该盖拧紧至适当位置。使全部溢流能从该体模去除。重要的是，在这样做时，不要挤压该体模。旋开该盖，并缓慢地去除该杆以使附在其上的任何水能流回到该体模中。
3.使用一个洁净的注射器从该体模中抽出2ml的水。将约10滴液体皂加入到该体模中以防止FDG或其他F18化合物粘于瓶或该杆的内表面。通过垂直地上下倾斜该体模来对其进行振荡，持续至少30sec，以确保液体皂的均一分布。
4.测量注射器中的18F活性(3-4mCi)和体积(几毫升)，并且然后记录下来，包括体积和检验时间。
5.将18F缓慢地注射到该体模中，并且用力地来回抽拉该注射器三次以冲掉该注射器中剩余的活性。
6.使用同一注射器从该体模中抽出一定体积的液体，该体模等于该体积加上1ml注射到其中的18F溶液。此举确保在放回该杆时，该溶液不会发生溢流，并且将包括小气泡以促进混合。
7.测量该注射器中的18F活性，并且记录下该放射性和检验时间。
8.将该杆再插入该体模中，并且用手加紧该盖至适当位置，并确保它是紧固并且无渗漏的。
9.用一张纸巾擦拭该体模的表面，在丢弃前，检查该纸巾的放射性污染情况。
10.然后，在有待评价的任何条件或采集环境下，使用有待评价的任何PET扫描仪采集图像数据。
使用常规工具评估所得到的图像数据。覆盖几个切片(不包括该丙烯酸杆)中央60％的所关注的大区域可以用来确定均一性程度和校准因子的正确性。利用一个或多个含该丙烯酸杆的切片的关注区域分析也可以用来确定被填充放射性的体积与排除了该放射性的丙烯酸杆内区域之间的对比度。包括介于该杆与该液体之间的边缘在内的线轮廓的积分可以用来评估分辨率。也可以评估许多其他因子，包括校准线性以及使用适当的数据采集进行PET-CT错配校正的能力和准确性。
实例43
以下实例描述了显像剂1与18F氟去氧葡萄糖(FDG)用于评估在心肌梗塞后大鼠中左心室存活性的比较。
使用心脏的18F氟去氧葡萄糖(FDG)显像来评估心肌存活性。此实例描述了通过显像剂1显像所确定的与通过FDG显像所检测的在正常和心肌梗塞(MI)大鼠的左心室中存活组织的体积的比较。
方法。在大鼠中，通过再灌注后30分钟的冠状动脉阻塞来诱发MI。手术前、术后2天(早期MI)和4周(晚期MI)，在大鼠中相隔2天进行显像剂1(1mCi)与FDG(1mCi)心脏显像。在进行FDG显像之前，注射一段时间的葡萄糖和胰岛素，以确保高心脏摄取。在图像中以具有≥50％的最大活性的体积来定量存活的左心室。
结果。手术前，在对照大鼠中，用显像剂1和FDG两者进行的心脏显像显示出界定明确的左心室壁，并且测量出左心室的体积各自地为1.17±0.04和1.11±0.07cm3。在早期和晚期MI大鼠中，通过用两种药剂显像，清晰地鉴别出心肌缺损区域。用显像剂1测量到的存活左心室组织体积略大于用FDG测量到的存活组织区域(在早期和晚期MI中，0.94±0.01对0.75±0.04以及1.18±0.04对0.99±0.09cm3)。此外，在早期和晚期MI中，显像剂1显像在注射后(未回填)20和80分钟显示出类似的可检测的左心室区域。此实例显示，显像剂1有被用于评估心肌存活性的潜力，如同FDG，但无需胰岛素预处理。
实例44
以下证实了，定量并且被察觉的缺损的严重性与显像剂1的PET心肌灌注显像成比例。
为了鉴别显像剂1的最低静息剂量，在正常心肌的计数相关性变化与缺损严重性的最小改变之间进行比较，该最小改变将引起50％的概率读者的区段评分改变了1。为了确定缺损严重性的这一有限改变，在来自不知情读取的读者评分与对应的定量缺损严重性之间进行比较。
方法。将针对SPECT研究上一个或多个至少部分地可逆的缺损所选择的患者评价为显像剂1的2期研究中第一组的一部分。由一组三位不知情的读者来读取静息和应激图像。将使用由仅来源于前20位患者的静息图像数据建立的17段模型进行的读者评分与在每一个图像中通过标准心脏MPI分析软件(Cedars QPS)计算的从最大值起的降低百分比相比较。对这些值作图，并且针对来自每一位读者的数据进行线性回归计算(参见图13)。
结果。尽管在每一位读者评分值中定量严重性值占显著的范围(％SD-20％的图像最大值)，但用简单线性回归对该数据充分建模，得出读者1、2和3的R2值各自地为1.00、0.978和0.984。截距值各自地为84.18％、82.33％和84.96％，而斜率各自地为-13.8、-9.86和-8.53。
讨论：这些结果表明，至少用显像剂1，就有可能使用一种简单的线性关系以及最大值的定量分数来估计读者反应，而无需正规数据库。根据-10.7的平均斜率，估算出读者评分改变1的50％的概率对应于定量严重性改变5.4％。
实例45
以下实例描述了在2期临床试验中被显像剂1与被Tc-99m标记的SPECT心肌灌注显像用于鉴别应激诱发的心肌缺血的严重性和范围的比较。
在这一项多中心2期研究中，针对在冠状动脉疾病(CAD)患者(Pt)中应激诱发的心肌灌注异常的评价来对被显像剂1与被Tc-99m标记的SPECT静息-应激MPI进行比较。
方法：使在测试前呈现中等到高CAD可能性的来自21个中心的84位患者经受静息-应激Tc-99m标记的SPECT MPI、显像剂1PET MPI和冠状动脉血管造影术。他们的平均年龄为64.5岁(范围：36-85)，并且68位是男性。在每一位患者中，通过3位独立的不知情读者对静息和应激图像上的17个心肌段进行目测评分。对于每一位患者，由区段评分确定总差值分(SDS)。在不知情的情况下，定量地确定每一个冠状动脉变窄的百分比，并且≥50％的内腔直径变窄被认为是显著的。在这84位患者中，52位具有CAD，并且32位具有可忽略的CAD/正常的冠状动脉。
结果。在52位患者中有105个患病的冠状动脉；40个左前降支、30个左回旋支和35个右冠状动脉。在具有至少一个患病的动脉的患者中，这三位读者的平均(SD)PET SDS分在6.8(5.75)到9.4(7.51)的范围内，并且平均(SD)SPECT SDS分在4.1(4.75)到5.7(6.51)的范围内。在所有读者中，PET与SPECT之间SDS分的差异是统计学显著的(p＜0.01)。在存在多血管疾病和多位读者的52位患者中，经过调整的平均PET SDS分显著高于SPECT SDS分的情形(p＜0.001)。
结论。这些数据表明，与Tc-99m SPECT相比较，静息-应激显像剂1PETMPI在由患病的冠状动脉所供应的心肌区中呈现出更严重并且更广泛的应激诱发的灌注异常。
实例46
以下实例描述了显像剂1注射液PET与标记Tc-99m的SPECT心肌灌注显像用于诊断冠状动脉疾病的2期临床比较。
在该2期研究中，评价了显像剂1注射液的临床安全性，并且将它用于检测冠状动脉疾病(CAD)的诊断性能与静息-应激Tc-99m标记的SPECTMPI相比较。
方法。使在测试前呈现广谱的CAD可能性的来自21个中心的143位患者(Pts)经受静息-应激Tc-99m标记的SPECT MPI和显像剂1PET MPI。具有中等到高CAD可能性的143位中有84位经受了冠状动脉血管造影术。他们的平均年龄为64.5岁(范围：36-85)，并且68位是男性。在不知情的情况下对每一个冠状动脉的变窄％进行定量。84Pts中有52位具有显著的CAD(≥50％内腔直径变窄)，并且84位中有32位具有可忽略的CAD/正常的冠状动脉。在每一位患者中，通过3位独立的不知情读者对静息和应激图像上的17个心肌段进行目测评分，并且对于PET和SPECT研究，在每一位患者中确定多数规则解译。使用ROC分析，对PET的诊断性能与SPECT的诊断性能进行比较。
结果.PET与SPECT应激图像(99.2％对88.8％，p＜0.01)和静息图像(96.8％对64.8％，p＜0.01)相比，显著更高的图像％被归为优或良。PET对比SPECT，解译的诊断确定性(具有明确地异常/正常解译的案例的％)显著更高(92.0％对76.8％，P＜0.01)。PET对比SPECT，有关CAD的总体诊断的ROC曲线下面积显著更高(0.79±0.05对0.67±0.05，p＜0.05)。143位患者中有61位报告了100例治疗引发的不良事件(AE)。其中，有2位患者报告的7例AE被判断为与研究药物有关，但都不严重。没有被报告为TEAE或被视为临床上显著的从基线起发生的临床实验室变化。静息时的ECG数据揭露，没有迹象表明对心率、房室传导(PR间隔)、去极化(QRS持续时间)或复极化(QTcF持续时间)造成任何临床上相关的影响。
结论。在此2期临床试验内，显像剂1看起来是安全的，并且就图像质量、图像解释的确定性以及CAD的总体诊断来说，优于标记Tc-99m的SPECT。
实例47
以下描述了在正常受试者和冠状动脉疾病患者中用显像剂1注射液PET对静息和应激时的绝对心肌血流进行的流线型定量。
目的。评价在正常受试者和冠状动脉疾病(CAD)患者(Pts)中用显像剂1对静息(R)和应激(S)心肌血流(MBF)以及冠状动脉血流储备(CFR)进行流线型定量在临床使用中的可行性。
方法。在兰德(Rand)，十位患者[6位具有低CAD可能性，并且4位具有CAD(＞50％狭窄)和可逆的缺损]在峰值腺苷S下接受了显像剂1注射，随后是10分钟的动态采集。5Pts在当天并且5Pts在另一天进行R-S显像方案。由总动态扫描(注射后0.5-2min)自动地生成兰德S极点图，并且自动地界定3个冠状区块(LAD、RCA、LCX)以及左心室血池(LV)。在这些极点图上手动指定可逆的缺损，由此生成时间活性曲线(TAC)。使用一个单房室模型在较早时间(0-2min)拟合组织TAC，该模型包括不可逆的摄取常数(K)和由血池活性得到的溢出量。LV TAC被用作输入函数。归因于心肌的部分容积效应的恢复系数是以(1-spf)估算，其中spf指代由模型拟合所确定的血液溢出分数。假设在人类中显像剂1的第一遍提取分数为0.94，等于在临床前研究中所观察到的提取分数。CFR是以S/R MBF计算。
结果。对18个正常区块(在6位低可能性的Pts中)与由CAD冠状动脉供应的5个可逆缺损的区块之间的MBF和CFR进行比较(表19，*＝p＜0.05)。结果与使用N-13氨PET的公开的文献一致。
表19
Figure BDA00002206021301751
结论。使用显像剂1注射液PET心肌灌注显像进行MBF定量可以在临床应用中流线型进行以得到可靠的MBF结果。
实例48
合成5-((4-((2-溴乙氧基)甲基)苄基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮在22℃下，用LiBr(0.261g，3.00mmol)以整份处理显像剂前体1(0.521g，1.00mmol)于无水丙酮(10.0mL)中的溶液，然后使其升温到56℃，并维持2.5小时。将现有的不均匀反应混合物冷却到环境温度，并且在真空中去除所有挥发性物质。然后，通过在二氧化硅(30×190mm)上，使用3∶1的戊烷/EtOAc进行层析来纯化粗制产物。收集主要产物峰(洗脱180-360mL)，汇集起来，并且在真空中浓缩成一种无色油状物。通过从温热的EtOAc和戊烷中再结晶来进行最终纯化，得到一种白色结晶固体(0.369g，0.859mmol；85.9％)。
实例48
显像剂1的注射器吸附
向三个两部件式注射器(汉克萨斯沃尔夫公司(Henke Sass Wolf))以及三个三部件式注射器(贝克顿迪肯森公司(Becton and Dickinson))中各自填充1mL的显像剂1溶液(＜5体积％的EtOH在包含＜50mg/mL的抗坏血酸的H2O中)；各注射器中的总初始放射性相当。将两组经过填充的注射器维持在环境温度和湿度下，持续三小时的时期，此时，将内含物注射到一个洁净的5cc玻璃小瓶中；显像剂1在各注射器的套筒中保持恒定体积(0.1mL)。测量小瓶和注射器中的总放射性含量，对其进行衰变校正，并且计算滞留百分比。各注射器中保留的放射性百分比值概括于表20中。在95％的置信水平(即Prob＞|t|0.0005)下，保留的活性的百分比差异是统计学显著的。
表20：注射器中保留的显像剂1的汇集数据
实例49
显像剂1的注射器部件吸附
为了对引起显像剂1的注射器滞留的接触面材料进行进一步鉴别，向三个另外的B&D注射器中各自填充1mL的显像剂1溶液，然后维持在环境温度和湿度下，持续一段三小时的时期。如实例1中所述转移个别剂量后，然后将注射器筒与丁基橡胶头的柱塞分开，对保留的放射性进行测量，并进行衰变校正。各注射器部件中保留的放射性百分比值概括于表21中。在95％的置信水平(即Prob＞|t|0.0017)下，保留的活性的百分比差异是统计学显著的。
表21：注射后在B&D注射器部件中保留的显像剂1的百分比
Figure BDA00002206021301762
本领域的普通技术人员将明白，本披露不限于前述的示意性实例，并且可以按其他特定的形式实施，无须偏离其主要属性。因此，希望这些实例在所有方面都被视为示意性的而非限制性的，应参考所附权利要求书，而非前述的实例，并且在权利要求等同的含义和范围内的所有改变因此意欲被包含于其中。
尽管已经在此描述并且说明了本发明的几个实施方案，但本领域的普通技术人员将易于预见用于发挥在此描述的功能和/或获得在此描述的结果和/或一个或多个优点的多种其他方式和/或结构，并且这些变化和/或修改各自被视为在本发明的范围内。更总体而言，本领域的普通技术人员将易于理解，在此描述的所有参数、尺寸、材料以及配置都意在为示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明的传授内容的一个或多个具体应用。本领域的普通技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定在此描述的本发明这些具体实施方案的许多相等形式。因此，应了解，前述实施方案是仅藉助于实例来呈现，并且在所附权利要求书和其相等形式的范围内，本发明可以按与具体地描述和要求不同的方式实践。本发明是针对在此描述的每一个个别特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，如果这些特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法并非相互不一致的，那么两个或更多个这些特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合都被包括在本发明的范围内。
除非清楚地作相反指示，否则在说明书中和在权利要求中，如在此使用的不定冠词“一个/种)”(a/an)应当理解为意思指“至少一个(种)”。
在说明书中和在权利要求中，如在此使用的短语“和/或”应当理解为意思指如此联在一起的要素中的“任何一个或两个”，即，要素在一些情形中联合地存在并且在其他情形中分离性地存在。除用该“和/或”短语具体地鉴别出的要素外，可以任选地存在其他要素，无论是与具体地鉴别出的那些要素相关还是不相关，除非清楚地作相反指示。因此，作为一个非限制性实例，提到的“A和/或B”当联合开放式语言(如“包含”)使用时，可以在一个实施方案中指A，没有B(任选地包括除B外的要素)；在另一个实施方案中指B，没有A(任选地包括除A外的要素)；在又另一个实施方案中指A和B两者(任选地包括其他要素)等。
在说明书中和在权利要求中，如在此使用的“或”应理解为具有与如以上所定义的“和/或”相同的含义。举例来说，当分隔一个清单中的多个项目时，“或”或“和/或”应当解释为包容性的，即，包括多个要素或要素清单中的至少一个，而且包括其中的一个以上，以及任选地，另外的未列出的项目。只有术语清楚地作相反指示，如“......中仅一个”或“......中只有一个”，或者当用于权利要求中时，“由......组成”将指只有一个要素或一个要素清单包括在内。总体而言，如在此使用的术语“或”当前面加有排他性的术语，如“任何一个”、“......中一个”、“......中仅一个”或“......中只有一个”时，应仅解释为指示排他性的替代形式(即，“一个或另一个，但非两者”)。“主要由......组成”当用于权利要求中时，应具有如在专利法领域中所用的其普通含义。
在说明书中和在权利要求中，如在此所使用，关于具有一个或多个要素的清单的短语“至少一个”应理解为意思指选自该要素清单中的任一个或多个要素的至少一个要素，但未必包括在该要素清单内具体地列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除该要素清单中多个要素的任何组合。这一定义还允许，可以任选地存在除该短语“至少一个”所指要素清单内具体地鉴别出的要素外的要素，无论是与具体地鉴别出的那些要素相关还是不相关。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或，相当地，“A或B中的至少一个”，或相当地“A和/或B中的至少一个”)可以在一个实施方案中指至少一个，任选地包括一个以上，即A，不存在B(并且任选地包括除B外的要素)；在另一个实施方案中，指至少一个，任选地包括一个以上，即B，不存在A(并且任选地包括除A外的要素)；在又另一个实施方案中，指至少一个，任选地包括一个以上，即A，以及至少一个，任选地包括一个以上，即B(并且任选地包括其他要素)等。
在权利要求中，以及在以上说明书中，所有过渡性短语，如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含”、“涉及”、“持有”等应理解为开放性的，即，意思指包括但不限于。只有过渡性短语“由......组成”和“主要由......组成”应当各自地为封闭或半封闭式过渡性短语，如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)，第2111.03节中所述。

Claims (163)

1.一种合成显像剂的方法，该显像剂包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200011
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
各R3可以相同或不同，并且是任选地被一个显像部分取代的烷基，或任选地被一个显像部分取代的杂烷基；并且
n是1、2、3、4或5；该方法包括以下步骤：
使多种前体化合物醚化，这些前体化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200012
其中：
n是1、2、3、4或5；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
R3可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，各自任选地被取代，
R5是羟基或卤离子；并且
R6是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，各自任选地被取代，
其中，当R5是羟基时，R6和R3中的至少一个包含一个离去基团；或者其中R5是卤离子，R6或R3中的至少一个包含一个羟基，以产生一种化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200021
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
各R3可以相同或不同，并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；其中至少一个R3包含羟基；并且
n是1、2、3、4或5；
使一种包含以下化学式的化合物：
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
各R3可以相同或不同，并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；其中至少一个R3包含羟基；并且
n是1、2、3、4或5；与一种含磺酸酯基的物质反应，以产生一种含磺酸酯基的化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200031
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
各R3可以相同或不同，并且是任选地被一个含磺酸酯基的基团取代的烷基，或任选地被一个含磺酸酯基的基团取代的杂烷基；其中至少一个R3包含一个含磺酸酯基的基团；并且
n是1、2、3、4或5；
用一个显像部分置换该含磺酸酯基的化合物的含磺酸酯基的基团，得到一种化合物，该化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200032
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
各R3可以相同或不同，并且是任选地被一个显像部分取代的烷基，或任选地被一个显像部分取代的杂烷基；并且
n是1、2、3、4或5；其条件是，至少一种氟物质存在于该化合物中。
2.一种用于对化合物进行18F标记的方法，该化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200041
其中：
R1是烷基；
R2是氢或卤素；并且
R3是被一个含磺酸酯基的基团取代的烷基、被一个含磺酸酯基的基团取代的烷氧基、或被一个含磺酸酯基的基团取代的烷氧基烷基，该方法包括：
使该化合物与一种18F物质在一种铵盐或一种碳酸氢盐存在下反应，以形成一种包含该18F物质的产物。
3.如权利要求2所述的方法，其中该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2-环硫酸酯基。
4.如权利要求2所述的方法，其中R1是一个甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
5.如权利要求2所述的方法，其中该产物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200042
6.一种用于合成显像剂的前体的方法，包括：
使一种包含化学式(III)的化合物：
Figure FDA00002206021200043
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
各R3可以相同或不同，并且是任选地被一个离去基团取代的烷基，或任选地被一个离去基团取代的杂烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
其条件是，至少一个R3被一个离去基团取代；
与一种亲核试剂反应，其中该亲核试剂置换该至少一个离去基团，产生该前体。
7.如权利要求6所述的方法，其中使该化合物与该亲核试剂反应是在一种碱存在下发生。
8.如权利要求7所述的方法，其中该碱是一种金属或金属盐。
9.如权利要求6或7所述的方法，其中使该化合物与该亲核试剂反应是在一种催化剂存在下发生。
10.如权利要求9所述的方法，其中该催化剂是一种四烷基碘化铵。
11.如权利要求6所述的方法，其中：
W是-O(CH2)-；
R1是叔丁基；
R2是氯离子；并且
R3是被一个离去基团取代的烷基。
12.如权利要求6所述的方法，其中该包含化学式(III)的化合物包含以下结构：
Figure FDA00002206021200051
13.如权利要求6所述的方法，其中该前体包含以下结构：
14.如权利要求12或13所述的方法，其中R1是叔丁基；并且R2是Cl。
15.如权利要求6所述的方法，另外包括：
使一种包含化学式(IV)的化合物：
Figure FDA00002206021200062
其中：
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
各R4可以相同或不同，并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
其条件是，至少一个R4被羟基取代；
与包含一个离去基团的一种反应物反应，以产生一种包含化学式(III)的化合物，其中该至少一个羟基被该离去基团置换。
16.如权利要求15所述的方法，其中使该包含化学式(IV)的化合物反应是在一种卤化试剂存在下进行。
17.如权利要求16所述的方法，其中该卤化试剂是一种溴化试剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中该溴化试剂是三溴化磷、二溴吡锭、或四溴化碳与三苯基膦的组合。
19.如权利要求15所述的方法，其中：
W是-O(CH2)-；
R1是叔丁基；
R2是氯离子；并且
R4是被羟基取代的烷基。
20.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物包含以下结构：
Figure FDA00002206021200071
21.如权利要求15所述的方法，其中该产物包含以下结构：
Figure FDA00002206021200072
22.如权利要求20或21所述的方法，其中R1是叔丁基，并且R2是Cl。
23.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种前体化合物醚化来形成，这些前体化合物包含化学式(IVa)和(IVb)：
其中：
m是1、2、3、4或5，或更大；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
R5是羟基或卤离子；并且
R6与R7可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，各自任选地被取代，
其中，当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团或可以被一个离去基团置换的一个基团，或者当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
24.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来形成，这些化合物包含以下化学式：
其中：
m是1或更大；
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
R5是羟基或卤离子；并且
R6与R7可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，其中任何一个可以被取代，
其中，当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团或可以被一个离去基团置换的一个基团，或者当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
25.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种前体化合物醚化来形成，这些前体化合物包含化学式(IVa)和(IVd)：
Figure FDA00002206021200082
其中：
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
R5是羟基或卤离子；并且
R6与R7可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，各自任选地被取代，
其中，当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团，或者当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
26.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来形成，这些化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200091
其中：
R1是烷基，任选地被取代；
R2是氢或卤离子；
R5是羟基或卤离子；并且
R6与R7可以相同或不同，并且是烷基、杂烷基或一个含羰基的基团，其中任何一个可以被取代，
其中，当R5是羟基时，R6和R7中的至少一个包含一个离去基团，或者当R5是卤离子时，R6和R7中的至少一个包含一个羟基。
27.如权利要求26所述的方法，其中醚化包括使这些前体化合物在一种碱存在下反应。
28.如权利要求27所述的方法，其中该碱包含一个碳酸根离子。
29.如权利要求25到28中任何一项所述的方法，其中：
R5是卤离子；并且
R6和R7各自为经过取代的烷基。
30.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种前体化合物醚化来合成，这些前体化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200101
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200102
其中R1是烷基，任选地被取代；并且
R2是氢或卤离子。
31.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来合成，这些化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200103
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200104
32.如权利要求24或25所述的方法，其中：
R5是羟基；
R6是一个含羰基的基团；并且
R7是一个经过取代的烷基。
33.如权利要求24或25所述的方法，其中：
R5是羟基；
R6是一个酯基；并且
R7是被一个离去基团取代的烷基。
34.如权利要求15所述的方法，其中该包含化学式(IV)的化合物是通过使多种化合物醚化来合成，这些化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200111
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200112
35.如权利要求34所述的方法，另外包括使该产物暴露于一种还原剂以将其酯基转化成一种醇的操作。
36.一种用于合成显像剂的方法，包括：
使一种显像剂前体与一种氟离子物质和一种铵盐在一定条件下接触，这些条件使得该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂，其中铵盐与显像剂前体的摩尔比小于约1.5∶1。
37.如权利要求36所述的方法，其中该铵盐与显像剂前体的摩尔比为约1∶1或更低，或约0.75∶1或更低，或约0.5∶1或更低，或约0.25∶1或更低，或约0.05∶1或更低。
38.如权利要求36所述的方法，其中该铵盐与显像剂前体的摩尔比是从约0.5∶1到约1∶1。
39.如权利要求36所述的方法，其中该铵盐是一种碳酸氢铵盐、氢氧化铵盐、乙酸铵盐、乳酸铵盐、三氟乙酸铵盐、甲烷磺酸铵盐、对-甲苯磺酸铵盐、硝酸铵盐、碘化铵盐或硫酸氢铵盐。
40.如权利要求36所述的方法，其中该铵盐是一种四烷基铵盐。
41.一种用于合成显像剂的方法，包括：
使一种显像剂前体与一种氟离子物质和一种碳酸氢盐在一定条件下接触，这些条件使得该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂，
其中碳酸氢盐与显像剂前体的摩尔比小于约1∶5∶1。
42.如权利要求41所述的方法，其中碳酸氢盐与显像剂前体的该摩尔比为约1∶1或更低，或约0.75∶1或更低，或约0.5∶1或更低，或约0.25∶1或更低，或约0.05∶1或更低。
43.如权利要求41所述的方法，其中碳酸氢盐与显像剂前体的该摩尔比是从约0.5∶1到约1∶1。
44.如权利要求41所述的方法，其中该碳酸氢盐是一种金属碳酸氢盐。
45.如权利要求41所述的方法，其中该碳酸氢盐是碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢钾或碳酸氢镁。
46.如权利要求41所述的方法，其中该碳酸氢盐是一种碳酸氢铵。
47.如权利要求41所述的方法，其中该碳酸氢盐是一种四烷基碳酸氢铵。
48.如权利要求36或41所述的方法，其中该铵盐或该碳酸氢盐包含以下化学式：
R4NHCO3，
其中R是烷基。
49.如权利要求36或41所述的方法，其中该铵盐或该碳酸氢盐是Et4NHCO3。
50.如权利要求41所述的方法，其中该显像剂前体另外被暴露于一种穴状配体。
51.如权利要求41所述的方法，其中该接触是在不存在一种碳酸盐的情况下进行。
52.如权利要求41所述的方法，其中该接触是在不存在一种穴状配体的情况下进行。
53.一种用于合成显像剂的方法，包括：
使一种显像剂前体与一种氟离子物质在一定条件下接触，这些条件使得该氟离子物质置换离去基团，产生包含该氟离子物质的一种显像剂，其中该接触是在低于7的一个pH值下，或在低于6的一个pH值下，或在低于5的一个pH值下进行。
54.如权利要求53所述的方法，其中该接触是在介于5与6之间的一个pH值下进行。
55.如权利要求53所述的方法，其中该离去基团是一个含磺酸酯基的基团。
56.如权利要求53所述的方法，其中该离去基团是一个甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2，-环硫酸酯基。
57.如权利要求53所述的方法，其中该氟离子物质是一种18F离子。
58.如权利要求53所述的方法，其中该显像剂前体包含化学式(I)：
Figure FDA00002206021200131
其中：
J选自下组，该组由以下各项组成：N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、一个键以及C(＝O)N(R27)；
当存在时，K选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；
当存在时，L选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；
M选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团；或
L和M连同它们所连接的原子一起可以形成一个三-、四-、五-或六-元碳环；
Q是卤基或卤烷基；
n是0、1、2或3；
R21、R22、R27以及R28独立地选自氢、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及一个离去基团；
R23、R24、R25以及R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及一个离去基团；
R29是任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基；
Y选自由一个键、碳以及氧组成的组；其条件是，当Y是一个键时，K和L不存在，并且M选自由任选地被一个离去基团取代的芳基以及任选地被一个离去基团取代的杂芳基组成的组；并且其条件是，当Y是氧时，K和L不存在，并且M选自氢、任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基，以及任选地被一个离去基团取代的杂芳基；
其条件是，至少一个离去基团存在于化学式(I)中。
59.如权利要求58所述的方法，其中该显像剂包含化学式(II)：
其中：
J选自下组，该组由以下各项组成：N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、一个键以及C(＝O)N(R27)；
当存在时，K选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；
当存在时，L选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；
M选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基、任选地被一个显像部分取代的杂芳基，以及一个显像部分；或
L和M连同它们所连接的原子一起可以形成一个三-、四-、五-或六-元碳环；
Q是卤基或卤烷基；
n是0、1、2或3；
R21、R22、R27以及R28独立地选自氢、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及一个显像部分；
R23、R24、R25以及R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及一个显像部分；
R29是任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基；并且
Y选自由一个键、碳以及氧组成的组；其条件是，当Y是一个键时，K和L不存在，并且M选自由任选地被一个显像部分取代的芳基以及任选地被一个显像部分取代的杂芳基组成的组；并且其条件是，当Y是氧时，K和L不存在，并且M选自氢、任选地被一个显像部分取代的烷氧基烷基、任选地被一个显像部分取代的芳基、任选地被一个显像部分取代的C1-C6烷基，以及任选地被一个显像部分取代的杂芳基；
其条件是，至少一个显像部分存在于化学式(II)中。
60.如权利要求58所述的方法，其中J是O。
61.如权利要求58所述的方法，其中R29是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，各自任选地被一个离去基团取代。
62.如权利要求58所述的方法，其中Q是氯基。
63.如权利要求58所述的方法，其中R21、R22、R23、R24、R25、R26以及R27各自为氢。
64.如权利要求58所述的方法，其中Y是碳，K和L是氢，并且M选自下组，该组由以下各项组成：任选地被一个离去基团取代的烷氧基烷基、任选地被一个离去基团取代的烷基氧基、任选地被一个离去基团取代的芳基、任选地被一个离去基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个离去基团取代的杂芳基，以及一个离去基团。
65.如权利要求58所述的方法，其中该显像剂前体包含以下化学式：
其中L是一个离去基团。
66.如权利要求59所述的方法，其中该显像剂包含以下化学式：
其中Im是一个显像部分。
67.如权利要求65所述的方法，其中J是O，并且R21和R22各自为H。
68.如权利要求66所述的方法，其中J是O，并且R21和R22各自为H。
69.如权利要求66所述的方法，其中该显像剂前体包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200172
70.如权利要求66所述的方法，其中该显像剂包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200173
71.如权利要求66所述的方法，另外包括：
使用至少一种纯化技术对该显像剂进行纯化。
72.如权利要求66所述的方法，另外包括：
将该显像剂与一种稳定剂组合。
73.如权利要求72所述的方法，其中该稳定剂是抗坏血酸或其一种盐。
74.一种用于制造显像剂的方法，该显像剂包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200174
该方法包括：
(a)使一种包含以下结构的甲苯磺酸酯前体：
Figure FDA00002206021200181
与跟一种铵盐缔合的一种无水氟离子物质接触；
(b)加热(a)的混合物；
(c)将该经过加热的混合物冷却；
(d)将H2O加入该经过冷却的混合物中；
(e)使用HPLC，用一种H2O/MeCN洗脱剂对来自(d)的水合混合物的混合物进行纯化；并且
(f)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释该洗脱液。
75.如权利要求74所述的方法，其中步骤(b)包括将该混合物加热到介于50℃与250℃之间的一个温度。
76.如权利要求74或75所述的方法，其中加热步骤(b)包括将该混合物加热不到5分钟、不到10分钟、不到20分钟或不到30分钟。
77.如权利要求74到76中任何一项所述的方法，另外包括：
(g)使(f)的经过稀释的洗脱液与一种C18树脂接触；
(f)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液洗涤所接触的C18树脂；
(i)将
Figure FDA00002206021200182
用无水乙醇从该C18树脂洗脱出来；并且
(j)用抗坏血酸或其一种盐的一种溶液稀释(i)的洗脱液。
78.如权利要求77所述的方法，另外包括：
(k)对(j)的经过稀释的洗脱液进行无菌过滤，并且
(l)任选地，确定
Figure FDA00002206021200191
在(k)的无菌滤液的一个样品中的存在。
79.一种显像剂，由如权利要求74所述的方法所制备。
80.一种用于合成氟化的化合物的方法，包括：
在一种碳酸盐或碳酸氢盐存在下，使(i)该氟化的化合物的一种前体与(ii)一种盐反应，该前体包含被一个卤离子或一个含磺酸酯基的基团取代的一个烷氧基烷基，该盐包含一种氟离子物质和弱配位的阳离子。
81.如权利要求80所述的方法，其中该烷氧基烷基被一个含磺酸酯基的基团取代。
82.如权利要求80所述的方法，其中该弱配位的阳离子是一种四烷基铵阳离子。
83.如权利要求80所述的方法，其中该氟离子富集有18F同位素。
84.一种用于对化合物进行18F标记的方法，该化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200192
其中R是-(低级烷基)-磺酸酯基，R1是一种C1-C10烷基，并且R2是H或一种卤素，该方法包括使该化合物与18F在一种四烷基碳酸氢铵或四烷基碳酸铵存在下反应。
85.如权利要求84所述的方法，其中R是含-(CH2)O(CH2)n-磺酸酯基的基团，其中n是从1到5的一个整数。
86.如权利要求84所述的方法，其中该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2-环硫酸酯基。
87.如权利要求84到86中任何一项所述的方法，其中R2是一种卤素。
88.如权利要求84到87中任何一项所述的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基或丁基。
89.一种用于合成显像剂的前体的方法，包括：
使一种包含化学式(V)的化合物：
Figure FDA00002206021200201
其中：
W是烷基或杂烷基，任选地被取代；
R1是烷基，任选地被取代；并且
R2是氢或卤离子，
与一种亲核试剂或一种自由基物质反应，产生一种化合物，该化合物包含化学式(VI)：
90.如权利要求89所述的方法，其中该亲核试剂是一种氢负离子。
91.如权利要求90所述的方法，其中该氢负离子是由二异丁基氢化铝产生的。
92.如权利要求89所述的方法，其中该自由基物质是H·。
93.如权利要求89所述的方法，其中该包含化学式(V)的化合物，其中W是-OCH2-，是通过使多种前体化合物醚化来合成，这些前体化合物包含化学式(Va)和(Vb)：
Figure FDA00002206021200211
形成一种产物，该产物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200212
其中R1是烷基，任选地被取代；并且
R2是氢或卤离子。
94.如权利要求93或94所述的方法，其中R1是叔丁基，并且R2是Cl。
95.如权利要求93或94所述的方法，其中醚化包括使这些前体化合物在一种碱存在下反应。
96.如权利要求95所述的方法，其中该碱包含一个碳酸根离子。
97.如权利要求95所述的方法，其中该碱包含一个氢氧根离子。
98.如权利要求97所述的方法，其中该碱是氢氧化钠或四甲基氢氧化铵。
99.如权利要求93或94所述的方法，其中该醚化反应包括暴露于氢氧化钠和苄基三乙基氯化铵。
100.如权利要求93所述的方法，其中该包含化学式(Vb)的化合物是通过以下途径来生产：使包含以下化学式的化合物：
Figure FDA00002206021200213
暴露于一种还原剂。
101.如权利要求100所述的方法，其中该还原剂是氢化锂铝或硼氢化锂。
102.如权利要求100所述的方法，其中该包含以下化学式的化合物：
是通过使4-甲酰基苯甲酸甲酯与乙二醇在一种酸存在下反应来生产。
103.一种用于形成显像剂的含磺酸酯基的前体的方法，包括使一种包含以下化学式的化合物：
与一种含磺酸酯基的物质反应，以形成一种产物，该产物包含一种显像剂的一种含磺酸酯基的前体。
104.如权利要求103所述的方法，其中该含磺酸酯基的基团是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
105.如权利要求103所述的方法，其中一种显像剂的该含磺酸酯基的前体包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200223
106.如权利要求103、104或105所述的方法，另外包括使该含磺酸酯基的前体与一个显像部分反应，以形成一种显像剂。
107.如权利要求106所述的方法，其中该显像部分是一种放射性同位素。
108.如权利要求107所述的方法，其中该显像部分是11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。
109.如权利要求106所述的方法，其中该显像剂包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200231
110.一种用于合成显像剂的方法，包括：
使包含以下化学式的多种前体化合物：
Figure FDA00002206021200232
经由一种醚化反应进行反应，形成一种第一化合物，该第一化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200233
使该第一化合物暴露于一种还原剂，以形成一种第二化合物，该第二化合物包含一种苄醇；
用三溴化磷处理该第二化合物，以形成一种第三化合物，该第三化合物包含一种苄基溴化物；
使该第三化合物与乙二醇反应，以产生一种第四化合物，该第四化合物包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200234
并且
使该第四化合物与一种含磺酸酯基的物质反应，形成一种产物，该产物包含一种显像剂的一种含磺酸酯基的前体。
111.如权利要求110所述的方法，另外包括使一种显像剂的该含磺酸酯基的前体与一个显像部分反应，以形成该显像剂。
112.一种化合物，该化合物包含以下化学式：
113.一种使受试者显像的方法，包括：
对一位受试者给予一个第一剂量的显像剂，该显像剂包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200242
该第一剂量的量介于约1mCi与约4mCi之间；
采集该受试者的一部分的至少一个第一图像；
使该受试者经受应激；
对正在经历应激的该受试者给予一个第二剂量的该显像剂，该第二剂量的量比该显像剂的该第一剂量大至少约1.5倍；并且
采集该受试者的该部分的至少一个第二图像。
114.如权利要求113所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量是在采集该至少一个第一图像之后不到约48小时、约24小时、约18小时、约12小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约30分钟或约15分钟内给予。
115.如权利要求113所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量是该显像剂的该第一剂量的至少约2.0倍。
116.如权利要求113所述的方法，其中该第一图像是在一段介于约1与约20分钟之间的图像采集期的期间获得的。
117.如权利要求113所述的方法，其中该第二图像是在一段介于约1与约20分钟之间的图像采集期的期间获得的。
118.如权利要求113所述的方法，其中该受试者的该部分是心血管系统的至少一部分。
119.如权利要求118所述的方法，其中该心血管系统的该部分是心脏的至少一部分。
120.如权利要求113所述的方法，其中该采集采用了正电子发射断层摄影术。
121.如权利要求113所述的方法，另外包括确定该受试者中一种心血管疾病或病状的存在或不存在。
122.如权利要求121所述的方法，其中该心血管疾病是冠状动脉疾病或心肌缺血。
123.如权利要求113所述的方法，其中该显像剂是作为一种配制品给予，该配制品包含水、不到约5％的乙醇以及不到约50mg/mL的抗坏血酸钠。
124.如权利要求123所述的方法，其中包含该显像剂的该配制品是经由一种静脉内推注来给予的。
125.如权利要求113所述的方法，其中该应激是通过使该受试者进行锻炼所诱导的。
126.如权利要求125所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量是在该锻炼过程中给予的。
127.如权利要求125所述的方法，其中在采集该受试者的一部分的至少一个第一图像与对该受试者给予一个第二剂量的该显像剂之间的等待时间为约60分钟。
128.如权利要求113所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量的给予量是该显像剂的该第一剂量的至少约2.5倍或至少约3.0倍。
129.如权利要求128所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量的给予量是比该显像剂的该第一剂量大出介于约2.5与约5.0倍，或约2.5与约4.0倍，或约3.0与约4.0倍，或约3.0与约5.0倍之间。
130.如权利要求125所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量介于约8.6mCi与约9.0mCi之间，或介于约9.0与约9.5mCi之间，或介于约8.6mCi与约9.5mCi之间。
131.如权利要求113所述的方法，其中该应激是药理学应激。
132.如权利要求131所述的方法，其中该药理学应激是通过对该受试者给予一种药理学应激剂所诱导的。
133.如权利要求132所述的方法，其中该药理学应激剂是一种血管扩张剂。
134.如权利要求133所述的方法，其中该血管扩张剂是腺苷、瑞加德松以及阿帕地松。
135.如权利要求131所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量是在已经对该受试者给予了该药理学应激剂之后给予的。
136.如权利要求131所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量是在该受试者因该药理学应激剂而达到血管扩张的顶峰时给予的。
137.如权利要求113所述的方法，其中该显像剂的该第一剂量介于约2.0mCi到约3.5mCi之间。
138.如权利要求137所述的方法，其中该显像剂的该第一剂量介于约2.4mCi到约2.9mCi之间，或介于约2.5mCi到约3.0mCi之间，或介于约2.5mCi与约3.5mCi之间。
139.如权利要求138所述的方法，其中该显像剂的该第二剂量介于约5.7mCi与约6.2mCi之间，或介于约6.0mCi与约6.5mCi之间，以及介于约5.7mCi与约6.5mCi之间。
140.如权利要求113所述的方法，其中该显像剂的该第一与该第二剂量的总和不超过约14mCi。
141.一种注射器，包含一种组合物，该组合物包含含以下化学式的显像剂：
Figure FDA00002206021200271
其中该注射器吸附不到20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的该显像剂。
142.如权利要求141所述的注射器，其中该注射器包含一个柱塞，该柱塞吸附不到20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的该显像剂。
143.如权利要求141所述的注射器，其中该注射器包含一个柱塞，该柱塞不是橡胶头的。
144.如权利要求141所述的注射器，其中该注射器另外包含抗坏血酸钠、乙醇以及水。
145.如权利要求142所述的注射器，其中该显像剂是呈一种溶液形式，该溶液在水中包含不到4％的乙醇和不到50mg/mL的抗坏血酸钠。
146.如权利要求141所述的注射器，其中该注射器中的该显像剂介于约1.5与约14mCi之间。
147.如权利要求141所述的注射器，其中该注射器不包含橡胶，并且不包含硅润滑剂。
148.如权利要求141所述的注射器，其中该注射器是一种非反应性注射器。
149.如权利要求142所述的注射器，其中该注射器吸附量介于约1％与约20％之间，或介于约5％与约15％之间，或介于约1％与约15％之间，或介于约2％与约10％之间，或介于约5％与约20％之间。
150.一种使受试者显像的方法，包括：
使一位受试者经受应激；
对该受试者给予一个第一剂量的一种显像剂，该显像剂包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200281
该第一剂量的量介于约1mCi与约4mCi之间；
采集该受试者的一部分的至少一个第一图像；
对该受试者给予一个第二剂量的该显像剂，该第二剂量的量大于该显像剂的该第一剂量；并且
采集该受试者的该部分的至少一个第二图像。
151.如权利要求150所述的方法，其中该第二剂量的量是比该第一剂量的量的大约1.5倍。
152.一种使受试者显像的方法，包括：
使一位受试者经受应激；
对该受试者给予一个剂量的一种显像剂，该显像剂包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200282
该剂量的量小于约20mCi；并且
采集该受试者的一部分的至少一个第一图像。
153.如权利要求152所述的方法，其中该剂量的量小于约14mCi。
154.如权利要求152所述的方法，其中该剂量的量介于约1mCi与约4mCi之间。
155.一种用于制备显像剂的卡盒，该显像剂包含以下化学式：
该卡盒包括：(i)一种容器，包含一种显像剂前体，该前体包含以下化学式：
Figure FDA00002206021200292
和(ii)一种导管，用于加入一种18F源。
156.一种自动化反应系统，包括
如权利要求155所述的卡盒。
157.一种用于合成显像剂的装置，包括被连接到一个或多个部件的多个活栓歧管的一种线性安排，这些部件选自下组，该组由以下各项组成：一个[18O]H2O回收系统、气体进口、装有显像剂前体溶液的储集器、小瓶、阴离子交换筒柱、C-18筒柱、注射器、溶剂储集器、反应容器、HPLC系统、收集容器、用于抗坏血酸或其盐的溶液的储集器，以及排气出口。
158.如权利要求157所述的装置，另外包括管道。
159.如权利要求158所述的装置，另外包括一个显像剂合成模块，其中该装置流体地连接到该装置上。
160.如权利要求159所述的装置，其中该装置能够进行如权利要求74所述的方法。
161.如权利要求157所述的装置，其中该装置能够制备一种显像剂，该显像剂包含以下化学式：
162.如权利要求157所述的装置，其中这些部件是如图8中所示安排的。
163.如权利要求157所述的装置，包括按以下次序安排的多个部件：(1)气体进口；(2)[18O]H2O回收系统；(3)阴离子交换筒柱；(4)MeCN储集器；(5)注射器；(6)装有显像剂前体溶液的储集器；(7)反应容器；(8)HPLC系统；(9)装有抗坏血酸或其一种盐的溶液的储集器；(10)收集容器；(11)乙醇储集器；(12)装有终产物的小瓶；(13)Sep-pack筒柱；(14)装有抗坏血酸或其一种盐的溶液的储集器；(15)反应容器；以及(16)排气出口。
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