CN107530455A - 与自动化生物标记物生产系统联用的剂量合成卡 - Google Patents

Abstract

微流控放射性药物生产系统和方法，其用于合成正电子发射断层扫描术(PET)用的放射性药物生物标记物，每次运行合成大约但不少于十(10)个单位剂量的放射性药物生物标记物。由加速器或其他放射性同位素发生器产生的放射性同位素与有机试剂和含水试剂一起被引入到反应容器中，所得的混合物被加热以合成预先选定的放射性药物的溶液。该合成方法减少了废弃物，并且允许在将要对患者施予单位剂量的位置附近生成生物标记物放射性药物。在现场按需生成小剂量的放射性药物缩短了放射性药物的合成和该放射性药物的给药二者之间的时间，使得活性同位素通过衰变而导致的损失最小化，并且允许总体上生产较少量的放射性同位素。

Description

与自动化生物标记物生产系统联用的剂量合成卡

相关申请的交叉引用

本申请要求享受2015年2月10日提交的美国非临时专利申请序列号14/618,732的权益，该美国非临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

关于联邦资助的研究或开发项目的声明

不适用。

本发明背景技术

1.技术领域

本发明涉及用于合成和纯化正电子发射断层扫描术(PET)用的放射性药物的化学装置和方法。具体而言，本发明涉及一种用于分析PET生物标记物的液体样品的系统。

2.相关技术描述

生物标记物用于获取生物系统的信息，并且可以通过用放射性同位素“标记”或标识某些分子(包括生物分子)来产生。包括正电子发射型放射性同位素的生物标记物是正电子发射断层扫描术(PET)所需要的，这是一种非侵入性诊断成像程序，用于评估人体各种器官系统中的灌注或者代谢、生化和功能活动。由于PET是一种非常灵敏的生化成像技术，并且疾病的早期前体主要是生化性质的，所以PET能够在发生解剖学变化之前、并且通常是在医学症状变得明显之前就检测出许多疾病。PET与其他的将放射性药物注入患者以评估身体的一个或多个区域中的代谢活动的核医学技术相似。但是PET提供了传统成像技术(例如磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)和超声波检查)所不能获得的信息，这些传统成像技术对患者的解剖学而不是生理学图像进行成像。与随着时间发生的解剖学变化相比，生理活动为某些形式的疾病(特别是癌症)提供了大大提前的检测措施。

正电子发射型放射性同位素经历放射性衰变，其核发射出正电子。在人体组织中，在正电子与电子相互作用之前，正电子会不可避免地运动低于数毫米的路程，正电子和电子的总质量转化为两个光子的能量。所述光子移位，彼此大约成180度，并且它们能够同时被检测到——检测到它们为在人体的相对侧上的“重合的”光子。现代PET扫描仪检测其中一个光子或者两个光子都检测，并且对所获得的数据进行的计算机重建允许可视化描绘同位素在被成像器官内的分布，因此也允许可视化描绘标记分子在被成像器官内的分布。

大多数临床上重要的正电子发射型放射性同位素是在回旋加速器中产生的。回旋加速器是通过沿着向外的准球形轨道将带电粒子加速到通常为数百万电子伏特量级的预定引出能量来操作的。高能带电粒子形成沿预定路径运动并轰击靶的连续束。当轰击粒子在靶中相互作用时，在亚原子水平发生核反应，导致放射性同位素的产生。然后将放射性同位素与其他材料化学结合，以合成适于被引入人体的放射性化学物质或放射性药物(以下称为“放射性药物”)。传统上用于产生PET中所用的放射性同位素的回旋加速器是需要投入巨大的物理空间和辐射屏蔽的大型机器。这些要求以及对成本的考虑使得各个医院和成像中心不可能在现场设置用于产生PET中用的放射性药物的设施。

因此，在目前的标准实践中，PET中用的放射性药物是在中央生产设施中合成的。然后放射性药物必须被运送到远达200英里远的医院和成像中心。由于这么少量的临床上重要的正电子发射型放射性同位素具有相对较短的半衰期，所以预计在规定的运输过程中，大部分放射性同位素将在运输阶段期间衰变并且不再有用。为了确保在PET程序中向患者应用时存在足够大的活性放射性药物样品，必须在运输前合成大量的放射性药物。这涉及放射性同位素的生产和放射性药物的合成量远远大于一(1)个单位剂量，并且预计许多活性原子在运输过程中会衰变。

将放射性药物从生产设施运送到医院或成像中心(以下称为“医疗现场”)的需求也决定了PET程序选用的同位素的特性。目前，氟同位素，特别是氟-18(或F-18)是最广泛使用的。F-18放射性同位素通常被合成为[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖或[¹⁸F]FDG，以用于PET。F-18被广泛使用主要是因为它的半衰期，其半衰期约为110分钟，可以有足够的时间运输有用的量。目前的集中化生产和分配系统大大地制约了其他潜在放射性同位素的使用。特别是，碳-11已经用于PET，但是如果放射性药物必须被运输任何相当远的距离，则其20.5分钟的相对较短的半衰期将使其难以使用。出于类似的考虑，在很大程度上也排除了氮-13(半衰期：10分钟)和氧-15(半衰期：2.5分钟)的使用。

与涉及使用放射性物质的任何医疗应用一样，质量控制在PET生物标记物放射性药物的合成和使用中是重要的，对于保护患者和确保施用的放射性药物的有效性来说都是如此。例如，为了从甘露糖三氟甲磺酸酯合成[¹⁸F]FDG，存在许多质量控制测试。最终的[¹⁸F]FDG产品应为澄清、透明的溶液，无颗粒杂质；因此，重要的是测试最终的放射性药物溶液的颜色和清澈度。最终的放射性药物溶液通常在给药前通过无菌过滤器过滤，可取的是，在合成的放射性药物溶液通过过滤器之后，测试该过滤器的完好性。最终的放射性药物溶液的酸度必须在可接受的限度内(大体而言，[¹⁸F]FDG的pH在4.5和7.5之间，但是根据应用和所涉及的放射性药物示踪剂的不同，该范围可能不同)。应测试最终的放射性药物溶液中可能由合成过程残留下来的挥发性有机物(如乙醇或甲基氰)的存在和含量。同样，应测试该溶液是否存在合成过程中所用的冠醚或其他试剂，因为这些试剂在最终剂量中的存在是有问题的。此外，应测试最终溶液的放射化学纯度，以确保其足够高以使该溶液可用。其他测试，例如放射性核素纯度的测试、是否存在细菌内毒素的测试、以及合成系统的无菌性测试，是本领域已知的。

目前，这些测试中的大部分或全部测试是在每批放射性药物中进行的，其包含若干剂量。质量控制测试由技术人员分开进行，完成所有测试通常需要介于45和60分钟之间的时间。

发明内容

在本发明中，PET生物标记物生产系统包括放射性同位素发生器、放射性药物生产模块、以及质量控制模块。PET生物标记物生产系统被设计成非常高效地产生大约十(10)个单位剂量的放射性药物生物标记物。整个组件包括小型低功率回旋加速器、粒子加速器或其他放射性同位素发生器(以下称为“加速器”)，用于产生大约十(10)个单位剂量的放射性同位素。该系统还包括微流控化学生产模块。该化学生产模块或CPM接收单位剂量的放射性同位素和试剂，用于合成单位剂量的放射性药物。

加速器每次运行会产生最大量的放射性同位素，其大约等于微流控化学生产模块合成十个剂量的生物标记物所需的放射性同位素的量。使用微反应器或微流控芯片(或两者都用)的化学合成比使用常规(宏观尺度)技术的化学合成显著更有效。产率更高，反应时间更短，从而显著降低了合成单位剂量放射性药物所需的放射性同位素的量。因此，由于加速器用于每次运行只产生这样相对较少量的放射性同位素，所以由该加速器产生的束流的最大功率比常规的粒子加速器所产生的束流的最大功率大约低两到三个数量级。这种最大束流功率显著降低的直接结果是，该加速器比传统的粒子加速器显著更小和更轻，对基础设施的要求不那么严苛，并且需要的电力也少得多。此外，小型低功率加速器的许多部件比常规加速器的类似部件更便宜。因此，在医疗现场的场所中使用低功率加速器和与之相伴的CPM是可行的。因为放射性药物不需要在中央场所合成然后被运送到远处的医疗现场，所以需要产生的放射性药物的量较少，而且如果需要的话，可以使用不同的同位素，例如碳-11。

如果加速器和CPM位于医院的地下室、或者就在成像中心的街道对面，那么用于PET的放射性药物在合成后几乎可以立即给患者施用。但是，消除或显著缩短运输阶段并不会消除对CPM和所得的放射性药物溶液本身进行质量控制测试的需要。然而，为了利用合成与给药之间时间缩短的优势，有必要减少进行这些质量控制测试所需的时间。大规模生产的放射性药物的质量控制测试通常所需的45至60分钟的时间显然是不足胜任的。此外，由于加速器和CPM正在生产大约只有十(10)个单位剂量的放射性药物溶液，因此重要的是，质量控制测试不要使用太多的放射性药物溶液；在隔离出一部分溶液用于测试之后，必须剩下足够的放射性药物溶液以构成有效的单位剂量。

样品卡和质量控制模块允许操作员使用从放射性药物溶液取的微量测试样品在缩短的时间内进行质量控制测试。样品卡与CPM一起工作，以每个样品最多达100微升的规模收集放射性药物溶液的样品。然后样品卡与质量控制模块(或QCM)相互作用，将样品进料到多个测试容器中，样品在此经过多次自动诊断测试。由于质量控制测试是自动化的、并且是在小样品上平行进行，所以质量控制测试过程可在不到20分钟内完成。此外，在传统的大规模放射性药物合成和质量控制测试体系下，将以批量生产放射性药物溶液，并对整批进行质量控制测试，每批会产生数个剂量的放射性药物。在此，因为PET生物标记物生产系统每次运行产生大约一个单位剂量，所以至少有些质量控制测试可以针对每个剂量进行，而不是针对整个批次。

在本发明总体构思的一些实施方案中，一次性微流控放射性药物合成卡系统包括：适于接收放射性同位素和至少一种试剂的至少一个反应容器，所述反应容器与能量源有能量转移联系，由此在所述放射性同位素和所述至少一种试剂在所述反应容器中混合、并且由所述能量源向所述反应容器提供能量时，合成放射性药物溶液；用于纯化所述放射性药物溶液的至少一个净化部件；适于将所述放射性药物溶液灭菌的过滤器；适于在所述放射性药物溶液通过所述净化柱和所述过滤器之后接收无菌放射性药物溶液的无菌容器，所述无菌容器用于容纳多个单位剂量的放射性药物；以及所述容器中的开口，其用于对所述放射性药物取样以用于质量控制测试；其中所述反应容器、所述净化部件、所述开口和所述过滤器被合并在一次性卡中，所述卡在运行一(1)次之后就被丢弃，并且其中所述系统被缩放调节成使每次运行产生多个单位剂量的放射性药物。

一些实施方案还包括样品卡，所述样品卡适于在所述纯化的放射性药物溶液通过所述净化柱之后接收所述纯化的放射性药物溶液的多个等分试样以用于测试。

在一些实施方案中，所述至少一个净化部件中的任意数量的部件选自捕集和释放装置、以及固相萃取装置。

在一些实施方案中，所述试剂中的至少一者位于卡上。

在一些实施方案中，放射性同位素选自碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、碘-124和镓-68。

在一些实施方案中，放射性药物选自[18F]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖、[18F]氟化钠、[18F]3'-脱氧-3'-氟胸苷、[18F]氟米索硝唑、[18F]氟代胆碱、[18F]Fallypride、[18F]氟比他班(Florbetaben)、[18F]Florbetapir、[18F]-氟-乙基-酪氨酸、[18F]氟美塔莫尔(flutemetamol)、[18F]FDOPA、[11C]胆碱、[11C]甲硫氨酸、[11C]乙酸酯、[11C]N-甲螺哌隆、[11C]卡芬太尼和[11C]雷氯必利。

在一些实施方案中，使用专属的识别条形码/RF ID芯片来识别所述放射性药物。在一些实施方案中，自动化放射性药物生产和质量控制系统使用专属的识别条形码/RF ID芯片来识别特定的放射性药物溶液的运行。

在一些实施方案中，适于接收所述放射性药物溶液的容器包括注射器。

在一些实施方案中，适于接收所述放射性药物溶液的容器包括瓶子。

在本发明总体构思的一些实施方案中，一次性微流控放射性药物合成卡包含：适于接收放射性同位素和至少一种试剂的至少一个反应容器，所述反应容器与能量源有能量转移联系，由此在所述放射性同位素和所述至少一种试剂在所述反应容器中混合、并且由所述能量源向所述反应容器提供能量时，合成放射性药物溶液；用于纯化所述放射性药物溶液的至少一个净化部件；用于对所述放射性药物溶液取样以用于质量控制测试的开口；适于对所述放射性药物溶液灭菌的过滤器；以及无菌分配装置，用于在所述放射性药物溶液通过所述净化柱和所述过滤器之后接收无菌放射性药物溶液，所述无菌容器用于容纳多个单位剂量的放射性药物。

在一些实施方案中，所述至少一个净化部件中的至少一者选自捕集和释放装置、以及固相萃取装置。

在一些实施方案中，所述试剂中的至少一者位于卡上。

在一些实施方案中，所述放射性同位素选自碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、碘-124和镓-68。

在一些实施方案中，所述放射性药物选自[18F]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖、[18F]氟化钠、[18F]3'-脱氧-3'-氟胸苷、[18F]氟米索硝唑、[18F]氟代胆碱、[18F]Fallypride、[18F]氟比他班、[18F]Florbetapir、[18F]-氟-乙基-酪氨酸、[18F]氟美塔莫尔、[18F]FDOPA、[11C]胆碱、[11C]甲硫氨酸、[11C]乙酸酯、[11C]N-甲螺哌隆、[11C]卡芬太尼和[11C]雷氯必利。

在一些实施方案中，使用专属的识别条形码/RF ID芯片来识别所述放射性药物。

在一些实施方案中，用于接收所述放射性药物溶液的所述无菌分配装置包括注射器。

在一些实施方案中，其中用于接收所述放射性药物溶液的所述无菌分配装置包括瓶子。

在本发明总体构思的一些实施方案中，制备放射性药物溶液的方法包括：将放射性同位素供应到位于一次性卡上的反应容器中；向所述反应容器供应至少一种试剂；向所述反应容器施加能量，以由所述放射性同位素和所述至少一种试剂合成放射性药物溶液；使所述放射性药物溶液通过位于所述一次性卡上的至少一个净化部件；对所述放射性药物溶液取样，以用于质量控制测试；使所述放射性药物溶液通过位于所述卡上的过滤器；以及将所述放射性药物溶液递送到位于所述卡上的无菌分配装置。

在一些实施方案中，对放射性药物溶液取样以用于质量控制测试是在所述放射性药物溶液通过位于所述卡上的过滤器之前进行的。

在一些实施方案中，所述方法还包括对放射性药物溶液进行γ照射。

附图说明

通过以下结合附图阅读的本发明的详细描述，将更清楚地理解本发明的上述特征，其中：

图1是包括加速器、化学生产模块(CPM)、剂量合成卡、样品卡和质量控制模块(QCM)的整个PET生物标记物生产系统的一个实施方案的示意图；

图2是图1所示实施方案的另一视图，示出了与质量控制模块(QCM)相互作用的样品卡；

图3是化学生产模块(CPM)、剂量合成卡和样品卡的一个实施方案的流程图；

图4是与质量控制模块(QCM)的一个实施方案相互作用的样本卡的一个实施方案的流程图；

图5是剂量合成卡和样品卡的实施方案的示意图；

图6是仅具有与QC系统相连的连接线并且没有样品卡的剂量合成卡的实施方案的示意图；以及

图7是具有自动化QC的自动化放射性药物生产系统的示意图，其不需要样品卡。

具体实施方式

以下更充分地描述用于PET生物标记物放射性药物生产系统的化学生产模块和剂量合成卡。然而，本发明可以以许多不同的形式实施，并且不应被解释为局限于本文所阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案以确保本发明公开彻底且完整，并且确保其将本发明的范围完全传达给本领域技术人员。

化学生产模块、剂量合成卡和样品卡与完整的PET生物标记物生产系统结合操作。如图1所示，该PET生物标记物生产系统的一个实施方案包括：产生放射性同位素的加速器10；化学生产模块(或CPM)20；剂量合成卡30；样品卡40；和质量控制模块(或QCM)50。一旦加速器10已经产生放射性同位素，该放射性同位素就经由放射性同位素输送管112移动到连接至CPM 20的剂量合成卡30上。CPM 20容纳放射性药物合成过程中所需的试剂和溶剂。在剂量合成卡30中，由放射性同位素合成放射性药物溶液，然后将放射性药物溶液纯化以用于检测和给药。在合成和纯化后，所得的放射性药物溶液中的一小部分被转移到样品卡40中，而其余部分则流入剂量容器200。图7示出了一个具有QC系统的自动化生产系统的实施方案，其不需要样品卡51。如图2所示，一旦放射性药物溶液的样品已经流入样品卡40，操作者就从CPM 20中移除样品卡40并将其与QCM50连接，在此有许多诊断仪器对样品进行自动化质量控制测试。

图3和图4给出了本发明的一个实施方案的完整的合成和质量控制测试过程的更详细的综览图。在该实施方案中，所涉及的放射性同位素是由含有氧-18同位素的重水在回旋加速器中的轰击所产生的氟18(F-18)。然而，样品卡和质量控制模块也可与使用其他放射性同位素(包括碳-11、氮-13和氧-15)的放射性药物合成系统一起工作。

如图3所示，放射性同位素从放射性同位素输送管112进入反应室或反应容器110。在此阶段，放射性同位素F-18仍与来自生物标记物发生器的大量重水混合在一起。接下来，通过有机物输入泵124将第一有机成分从试剂储存室120引入反应容器110中。在一些实施方案中，第一有机成分包括与1,10-二氮杂-4,7,13,16,21,24-六氧杂双环[8.8.8]二十六烷(通常称为Kryptofix 222^TM，以下称为“kryptofix”)或类似的冠醚络合的钾的溶液。在许多实施方案中，钾-kryptofix络合物或类似的有机金属络合物由乙腈作为溶剂来输送。钾激活F-18氟化物放射性同位素，而kryptofix则结合钾原子并抑制氟化钾络合物的形成。接下来，气体输入装置142用惰性气体例如干燥的氮气填充反应容器110，该气体已被存储在CPM 20内或附近的存储区域140中。接下来，反应容器110中的混合物被附近的热源114加热，通过蒸发共沸的水/乙腈混合物来除去残留的重水。真空150有助于去除蒸发的水。然后，有机物输入泵124将第二有机成分从第二试剂储存室122加入到反应容器110内的混合物中。在许多实施方案中，第二有机成分是无水乙腈中的甘露糖三氟甲磺酸酯。

在本发明总体构思的一些实施方案中，反应容器110与能量源有能量转移联系，由此在所述放射性同位素和所述至少一种试剂在所述反应容器中混合、并且由所述能量源向所述反应容器提供能量时，合成放射性药物溶液。在各种实施方案中，用于激活和/或驱动反应容器110内的反应的能量包括热、微波辐射、IR辐射、UV辐射或类似形式的能量。在一些实施方案中，将溶液在约110摄氏度下加热约2分钟。F-18与甘露糖有键合作用，形成[¹⁸F]FDG的直接前体，通常为18F-氟脱氧葡萄糖四乙酸酯(FTAG)。接下来，酸的水溶液——在许多实施方案中为盐酸水溶液——通过水溶液输入泵132从储存室130引入。盐酸除去¹⁸F-FTAG上的保护性乙酰基，留下¹⁸F-氟脱氧葡萄糖(即[¹⁸F]FDG)。

已合成的[¹⁸F]FDG必须在测试和给药前进行纯化。溶液中的[¹⁸F]FDG从反应容器110通过固相萃取柱160。在本发明的一些实施方案中，固相萃取柱160的一段长度填充有离子交换树脂，一段长度填充有氧化铝，并且一段长度填充有碳-18。接下来，[¹⁸F]FDG通过过滤器170，在许多实施方案中，过滤器包括具有直径约0.22微米的孔的微孔过滤器。

一旦放射性药物溶液已经通过过滤器170，该溶液中的一些就被转移到样品卡40中，样品卡40包含多个样品容器402a-e，在一些实施方案中，每个样品容器容纳约10微升的溶液。样品容器的数量根据该运行所要进行的质量控制测试的数目而变化，并且系统适于在采用包含不同数量样品容器的不同样品卡的条件下操作。放射性药物溶液的剩余部分(即，未被转移用于质量控制测试的所有溶液)流入剂量容器200，准备给患者施用。

一旦样品在样品卡40的样品容器402a-e中，操作者就将样品卡40插入QCM 50中，如图2所示。如图4所示，放射性药物样品从样品容器402a-e进入QCM 50内的测试容器502、602、702、802和902中。在QCM 50中，存在用于对每次运行的由放射性药物合成系统生产的放射性药物执行多种自动化质量控制测试的仪器。

为了测试颜色和清澈度，光源504发出白光透过测试容器502中的样品。然后，电子眼506检测已经通过样品的光，并测量该光相对于参比样品的强度和颜色。

为了测试放射性药物溶液的酸度，用pH检测装置604，即pH探头或pH色带，测量样品容器602中样品的pH。

为了测试挥发性有机物的存在，用热源704将测试容器702中的样品加热到大约150摄氏度，使得含水样品组分(现在是气体形式)进入相邻的气相色谱仪706。然后气体传感器微阵列708(俗称“电子鼻”)检测诸如甲基氰和乙醇这样的化学物质是否存在及含量高低(例如，ppm)。

为了测试kryptofix的存在，将测试容器802中的样品置于凝胶804上，凝胶804包含具有碘铂酸盐的硅胶。然后样品和凝胶804被加热，并且用颜色识别传感器806测量所得的样品颜色，其中黄色指示存在kryptofix。

为了测试样品的放射化学纯度，使用乙腈和水形成的载体混合物将测试容器902中的样品通过二氧化硅柱904洗脱。在一些实施方案中，乙腈和水以9:1的比例混合。辐射探头906测量溶液在洗脱时的活性。由于[¹⁸F]FDG具有可以准确预测的洗脱时间，所以用探头906测量在[¹⁸F]FDG的预测洗脱时间或非常接近预测洗脱时间时洗脱的活性的百分比。95％以上的百分比表示可接受的放射化学纯度。

另外，对于所生产的每个剂量，还执行过滤器完好性测试。如图3所示，在放射性药物溶液经过过滤器170之后，通过使惰性气体在增高的压强下从惰性气体输入装置142穿过过滤器170来测试过滤器170的完好性。压力传感器302测量过滤器170上的惰性气体的压强，并检测过滤器170是否仍然完好。过滤器170应该能够在至少50磅/平方英寸(psi)的压强下保持完好性。

图5显示了带有附加的样品卡40a的剂量合成卡30a的一个实施方案的示意图。剂量合成卡30a包括用来合成放射性药物溶液的反应容器110a、用于自动进行QC样品取样的附加线路1600、以及用于进行放射性药物识别的RF ID芯片或条形码1602。RF ID芯片或条形码1602的目的是唯一地识别出正在产生的放射性药物的类型，使得用户不会误生产与该卡不兼容的放射性药物。放射性同位素输入装置112a通过放射性同位素输入通道1121将放射性同位素F-18引入反应容器110a中。在此阶段，放射性同位素仍然与来自生物标记物发生器的大量重水混合在一起。接下来，有机物输入装置124a通过有机物输入通道1241将处于乙腈中的钾-kryptofix络合物的溶液引入反应容器110a中。氮气输入与真空二合一装置154将氮气通过气体通道1540a和阀1541泵送到反应容器110a中，该阀此时处于打开位置。将反应容器110a中的混合物在氮气气氛中加热以共沸除去混合物中的水，蒸发的水通过气体通道1540a和真空装置154被抽出。接下来，有机物输入装置124a将处于无水乙腈中的甘露糖三氟甲磺酸酯通过有机物输入通道1241引入反应容器110a中。将溶液在大约110摄氏度下加热约2分钟。通过这一阶段，F-18已经与甘露糖结合形成了[¹⁸F]FDG的直接前体FTAG。接下来，通过水溶液输入装置132a和水溶液通道1321将盐酸水溶液引入反应容器110a中。盐酸除去中间体¹⁸F-FTAG上的保护性乙酰基，留下¹⁸F-氟脱氧葡萄糖(即[¹⁸F]FDG)。图6是剂量合成卡的一个实施方案，不带样品卡，只有QC引线400。样品卡的必要性取决于用于生产的放射性药物。

在合成后，溶液中的[¹⁸F]FDG从反应容器110a通过反应后通道1101进入第一分离柱或净化部件柱1601a，在此从溶液中除去一些不需要的物质，从而使放射性药物溶液变得澄清。在一些实施方案中，净化部件柱160a包括固相萃取装置(SPE)，其一段长度具有离子交换树脂，一段长度填充有氧化铝，并且一段长度填充有碳-18。放射性药物通过第一净化部件柱1601a，并且在一些实施方案中通过具有流动相的第二净化部件1601b，在许多实施方案中所述流动相包括来自有机物输入装置124a的乙腈。净化部件1601a、1601b可以是单相提取部件或捕集-释放型净化部件，这取决于放射性药物。在一些流动相和杂质从净化部件1601a、1601b中排出时，使它们通过第二反应后通道1542并通过三通阀175和废物通道1104进入废物容器210。在澄清的放射性药物溶液从SPE柱160a排出时，使放射性药物溶液接着通过第二反应后通道1542并通过三通阀175进入过滤通道1103，然后通过过滤器170a。过滤器170a除去其他杂质(包括颗粒杂质)，从而进一步使放射性药物溶液变得澄清。在许多实施方案中，过滤器170a包括具有直径约0.22微米的孔的微孔滤器。

一旦放射性药物溶液已经通过过滤器170a，澄清的放射性药物溶液就经由澄清后通道1105进入无菌剂量给药容器200a，其在所示实施方案中被并入注射器202或收集瓶中。在一些实施方案中，剂量给药容器预先填充有磷酸盐缓冲液和盐水的混合物。当澄清的放射性药物溶液填充无菌剂量给药容器200a时，一些溶液通过提取通道1401、打开的阀1403和转移通道1402转移到样品卡40a中。样品卡40a包含多个样品环404a-h和多个阀408a-h，样品环404a-h容纳分开的溶液等分试样以用于即将要进行的测试，阀408a-h在此阶段是关闭的。一旦收集了放射性药物溶液的样品等分试样，就将样品卡40a与剂量合成卡30a分开，并将样品卡40a插入到QCM中，如图2和图4所示。然后等分试样穿过现在被打开的阀408a-h进入样品排出口406a-h，等分试样由此进入测试容器，如图4所示。在一些实施方案中，样品环404a-h中的每一个均容纳约10微升的样品溶液。样品环的数量根据该运行所要进行的质量控制测试的数目而变化，并且该系统适于在采用包含不同数量样品环的不同样品卡的条件下操作。在样品等分试样进入样品卡40'之后，通过孔156经由第一排放通道1560b抽出残留在剂量给药容器200a中的任何过量溶液，然后将其通过打开的阀1561并通过第二排放通道1560a输送到废物容器210。真空装置154将来自转移通道1402的残留溶液通过现在被打开的阀1403和溶液排出通道1540b排出。

图6是本发明总体构思的另一示例性实施方案的示意图，示出了没有样本卡的剂量合成卡30b。图7示出了相同的示例性实施方案，其示出了将剂量合成卡30b连接到QCM 51的QC引线1600。

在本发明的一些实施方案中，CPM 20容纳在放射性药物合成过程中所需的足量的试剂和溶剂，以进行多次运行而不用重复加载。实际上，在一些实施方案中，CPM 20大约每月加载一次试剂和溶剂，该月的试剂和溶剂的供应足以生产几十个或者甚至几百个剂量的放射性药物。由于试剂和溶剂存储在CPM 20中，因此比以前的系统更容易保持试剂和溶剂无菌和无污染。在一些实施方案中，通过在一次运行后就丢弃各剂量合成卡30和样品卡40来支持无菌环境并抑制污染；系统的这些部件适于一次性使用。

因此，定期加入CPM 20的每批试剂和溶剂将提供一批多个剂量的放射性药物，每个剂量在单独的运行中生成。有些质量控制测试针对所生产的每个剂量进行，而其他的质量控制测试则针对每批剂量进行。例如，在本发明的一个实施方案中，对每一剂量进行过滤器完好性测试、颜色和清澈度测试、酸度测试、挥发性有机物测试、化学纯度测试和放射化学纯度测试。另一方面，有些质量控制测试只需要每批次进行一次或两次，例如放射性核素纯度测试(使用辐射探头测量[¹⁸F]FDG中F-18的半衰期)、细菌内毒素测试和无菌性测试。这些测试通常针对每个批次的第一个剂量和最后一个剂量进行。因为这些每批次的质量控制测试的实施频率较低，所以它们可能不被包括在QCM中，而是可以由技术人员使用单独的实验室设备来进行。

虽然已经通过一个实施方案的描述说明了本发明，并且虽然已经详细描述了示例性实施方案，但是申请人的意图并不是要将所附权利要求的范围限制或以任何方式局限于这些细节。本领域技术人员容易看出附加的调整。所以，本发明的更广泛的方面不限于所示和所描述的具体细节、代表性的装置和方法、以及说明性实例。因此，在不偏离申请人的总体发明构思的精神或范围的情况下，可以偏离这些细节。

Claims (20)

1.一种一次性微流控放射性药物合成卡系统，包括：

适于接收放射性同位素和至少一种试剂的至少一个反应容器，所述反应容器被构造为接收能量源发出的能量，由此在所述放射性同位素和所述至少一种试剂在所述反应容器中混合、并且由所述能量源向所述反应容器提供能量时，合成放射性药物溶液；

用于纯化所述放射性药物溶液的至少一个净化部件；

适于将所述放射性药物溶液灭菌的过滤器；

适于在所述放射性药物溶液通过所述净化柱和所述过滤器之后接收无菌放射性药物溶液的无菌容器，所述无菌容器被构造为容纳多个单位剂量的放射性药物；以及

所述容器中的开口，其用于对所述放射性药物取样以用于质量控制测试；

其中所述反应容器、所述净化部件、所述开口和所述过滤器被合并在一次性卡中，所述卡在运行一(1)次之后就可被丢弃，并且其中所述系统被缩放调节成使每次运行产生多个单位剂量的放射性药物。

2.权利要求1所述的系统，还包括样品卡，所述样品卡适于在所述纯化的放射性药物溶液通过所述净化柱之后接收所述纯化的放射性药物溶液的多个等分试样以用于测试。

3.权利要求1所述的系统，其中所述至少一个净化部件中的至少一者选自捕集和释放装置、以及固相萃取装置。

4.权利要求1所述的系统，其中所述试剂中的至少一者位于所述卡上。

5.权利要求1所述的系统，其中所述放射性同位素选自碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、碘-124和镓-68。

6.权利要求1所述的系统，其中所述放射性药物选自[¹⁸F]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖、[¹⁸F]氟化钠、[¹⁸F]3'-脱氧-3'-氟胸苷、[¹⁸F]氟米索硝唑、[¹⁸F]氟代胆碱、[18F]Fallypride、[18F]氟比他班、[18F]Florbetapir、[18F]-氟-乙基-酪氨酸、[18F]氟美塔莫尔、[¹⁸F]FDOPA、[¹¹C]胆碱、[¹¹C]甲硫氨酸、[¹¹C]乙酸酯、[¹¹C]N-甲螺哌隆、[¹¹C]卡芬太尼和[¹¹C]雷氯必利。

7.权利要求1所述的系统，其中使用专属的识别条形码/RF ID芯片来识别所述放射性药物。

8.权利要求1所述的系统，其中适于接收所述放射性药物溶液的所述容器包括注射器。

9.权利要求1所述的系统，其中适于接收所述放射性药物溶液的所述容器包括瓶子。

10.一种一次性微流控放射性药物合成卡，包括：

适于接收放射性同位素和至少一种试剂的至少一个反应容器，所述反应容器与能量源有能量转移联系，由此在所述放射性同位素和所述至少一种试剂在所述反应容器中混合、并且由所述能量源向所述反应容器提供能量时，合成放射性药物溶液；

用于纯化所述放射性药物溶液的至少一个净化部件；

用于对所述放射性药物溶液取样以用于质量控制测试的开口；

适于对所述放射性药物溶液灭菌的过滤器；以及

无菌分配装置，用于在所述放射性药物溶液通过所述净化柱和所述过滤器之后接收无菌放射性药物溶液，所述无菌容器用于容纳多个单位剂量的放射性药物。

11.权利要求10所述的卡，其中所述至少一个净化部件中的至少一者选自捕集和释放装置、以及固相萃取装置。

12.权利要求10所述的卡，其中所述试剂中的至少一者位于所述卡上。

13.权利要求10所述的卡，其中所述放射性同位素选自碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、碘-124和镓-68。

14.权利要求10所述的卡，其中所述放射性药物选自[¹⁸F]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖、[¹⁸F]氟化钠、[¹⁸F]3'-脱氧-3'-氟胸苷、[¹⁸F]氟米索硝唑、[¹⁸F]氟代胆碱、[18F]Fallypride、[18F]氟比他班、[18F]Florbetapir、[18F]-氟-乙基-酪氨酸、[18F]氟美塔莫尔、[¹⁸F]FDOPA、[¹¹C]胆碱、[¹¹C]甲硫氨酸、[¹¹C]乙酸酯、[¹¹C]N-甲螺哌隆、[¹¹C]卡芬太尼和[¹¹C]雷氯必利。

15.权利要求10所述的卡，其中使用专属的识别条形码/RF ID芯片来识别所述放射性药物。

16.权利要求10所述的卡，其中用于接收所述放射性药物溶液的所述无菌分配装置包括注射器。

17.权利要求10所述的卡，其中用于接收所述放射性药物溶液的所述无菌分配装置包括瓶子。

18.一种制备放射性药物溶液的方法，包括：

将放射性同位素供应到位于一次性卡上的反应容器中；

向所述反应容器供应至少一种试剂；

向所述反应容器施加能量，以由所述放射性同位素和所述至少一种试剂合成放射性药物溶液；

使所述放射性药物溶液通过位于所述一次性卡上的至少一个净化部件；

对所述放射性药物溶液取样，以用于质量控制测试；

使所述放射性药物溶液通过位于所述卡上的过滤器；以及

将所述放射性药物溶液递送到位于所述卡上的无菌分配装置。

19.权利要求18所述的方法，其中对放射性药物溶液取样以用于质量控制测试是在所述放射性药物溶液通过位于所述卡上的过滤器之前进行的。

20.权利要求18所述的方法，其中所述方法还包括对所述放射性药物溶液进行γ照射。