CN109806822B - 一种模块化、多功能的pet探针自动化合成系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，该系统包括注射模块、气路模块、多功能反应模块、控制及反馈模块；注射模块包括若干注射单元，每个注射单元包括注射器，气路模块包括气瓶，气瓶通过管路连接气体质量流量计，多功能反应模块包括若干反应单元，每个反应单元包括反应瓶、瓶塞组、油浴锅、冷气管等，控制及反馈模块包括控制单元、反馈单元、警报单元。此外，该系统还可以选择性的添加液体中转模块、高效液相提纯模块、溶剂置换模块。本系统采取模块化设计，因此对于不同的PET探针合成工艺，只需要调整上述的组件或模块数量、相应管路连接即可完成，具有很强的通用性。

Description

一种模块化、多功能的PET探针自动化合成系统

技术领域

本发明涉及一种分子探针合成装置，尤其涉及一种模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，该系统可以通过调节内置的模块组成来手动或自动化合成不同合成工艺的PET探针。

背景技术

正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography，PET)是目前惟一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。PET不但灵敏度高，特异性高，安全性好，而且其可以全身显像，PET一次性全身显像检查便可获得全身各个区域的图像。PET是一种反映分子代谢的显像，当疾病早期处于分子水平变化阶段，病变区的形态结构尚未呈现异常，MRI、CT检查还不能明确诊断时，PET检查即可发现病灶所在，并可获得三维影像，还能进行定量分析，达到早期诊断，这是目前其它影像检查所无法比拟的。

PET探针也称为PET显影剂，指引入体内后能进行脏器、组织或分子显像的放射性药物。放射性药物引入体内后，能浓聚于靶器官或组织中，通过显像仪器对其发射的射线进行探测，从而获得药物在体内的分布图像，用以诊断各种疾病。PET探针通常类型有：葡萄糖类，如18-氟-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)为最常见的正电子显像剂，占90％；血流类，如13-氮-氨水，15-氧-水，85-铷，可用于局部心肌血流灌注显像；氨基酸类如11-碳-蛋氨酸，18-氟-甲基酪氨酸，18-氟-乙基酪氨酸，主要用于肿瘤诊断及鉴别诊断；核苷酸显像剂，18-氟-脱氧尿嘧啶，用于研究肿瘤细胞分裂增殖，以评估药效和鉴别诊断；受体类等。目前市场上的合成仪器常是合成特定PET探针，所以一台可以方便合成多种PET探针的合成仪器具有很大的实用价值。

此外，目前市场上仪器设备，如Tracer Lab Fx系列、德国Raytest公司Syn ChromR&D等合成装置，或多或少存在如下问题：

1.目前PET探针合成过程通常是多步反应，是放射中间体合成、亲核反应、后修饰反应、水解反应等多个不同类型反应的结合。而目前市场流通的合成设备一套设备只能用于完成特定的合成工艺流程，遇到同既定工艺有所区别的合成路径，即无法进行合成或无法仅通过增减所需组件的方式进行合成。

2.现有设备往往使用许多特制装置作为设备的必要组件，如溶液储器具、反应瓶包括相应连接件等，存在易污染、难清洗、难更换、价格高等问题，导致在顾客遇到此类特殊器具的使用问题时解决周期长代价高。

3.反应容器置于特定装置、特定位置便于加热和冷却，却不利于在实验过程中观察反应可能出现的颜色及物态变化。

4.对于涉及液体转移的部分，往往液体流速不可控，而在进行短柱萃取、柱水解等PET探针常见合成步骤中，液体流速是影响最终产率及其他产物指标的一个重要因素。

5.进行溶剂置换，使用加热浓缩再稀释，对于挥发的气体采用活性炭吸附、冷阱冷凝的方式，但由于放射性物质随气体一同逸散，会导致冷阱等冷凝装置的污染及产品损失，其中产品损失程度视实验条件及产品本身性质而定。

6.对于液体转移、气体输送过程不涉及安全性检测，遇到管路堵塞或泄漏不能及时反馈给使用者。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种安全性好、模块化、能满足多步复杂反应的PET探针自动化合成系统，该系统可以根据具体PET探针合成要求自由选用所需模块，各模块的设备组件不局限特定规格，可用市面现有零部件更换；具有很强的通用性。

本发明采用的技术方案如下：

一种模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，包括注射模块、气路模块、多功能反应模块、控制及反馈模块；

注射模块包括若干注射单元，每个注射单元包括注射器、比例阀，注射器竖直固定，注射器推杆可实现推拉运动，注射器的下端出口与其他模块中的瓶子可根据需要通过管路进行选择性的连接，管路上可根据需要选择性的安装比例阀；注射单元可以实现如下功能：向反应瓶中添加液体、或对反应瓶中的液体进行鼓泡、抽取及储存；

气路模块包括气瓶，气瓶通过管路连接气体质量流量计，再根据需要与其他模块中的瓶子进行选择性的连接，连接管路上可根据需要选择性的安装比例阀；

多功能反应模块包括若干反应单元，每个反应单元包括反应瓶、瓶塞组、油浴锅、冷气管，所述的反应瓶、油浴锅均可进行升降移动，瓶塞组包括若干个设置在同一水平面上的瓶塞，瓶塞的数量、材质、规格可根据需求进行具体选择，瓶塞组可进行升降移动和水平移动；冷气管设置在反应瓶旁边，冷气管与气路模块相连，其出气口正对反应瓶；所述的瓶塞中至少包括一个用于固定管路的橡胶塞；多功能反应模块中各反应单元之间可选择性地通过液体中转模块和/或溶剂置换模块进行连接；

控制及反馈模块包括控制单元、反馈单元、警报单元。控制单元用于控制注射器推杆的推拉运动，反应瓶、油浴锅、瓶塞组的升降及水平移动，比例阀、夹管阀的通断，油浴锅的温度调节；反馈单元用于采集油浴锅的温度信息，反应瓶、油浴锅、瓶塞组、注射器推杆的位移信息，固相萃取短柱的放射性强度信息，气体质量流量计的流速信息；当反馈单元采集的信息与预设不符时，警报单元报警并启动控制单元对设备进行急停。

上述技术方案中，该系统还可选择性地添加液体中转模块、高效液相提纯模块、溶剂置换模块。

进一步的，所述的液体中转模块包括中转瓶、瓶塞、固相萃取短柱、比例阀，瓶塞上设有两路管路，一路连接多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶，一路连接注射模块用于向中转瓶鼓气或抽气以形成正负压；中转瓶瓶身为圆柱形，瓶底呈收缩状，下端设有鲁尔紧缩头，鲁尔紧缩头依次同固相萃取短柱、比例阀直接相连，比例阀通过管路根据需要可选择地连接至粗产物瓶或洗脱瓶或另一反应单元的反应瓶。

进一步的，所述的中转瓶瓶口设有凸缘，瓶塞与所述凸缘通过抱箍紧固。

进一步的，所述的高效液相提纯模块可直接采用半制备或制备型高效液相色谱，其自动进样器连接多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶，其出口连接至粗产物瓶或注射液瓶。

进一步的，所述的溶剂置换模块包括夹管阀、注射液瓶、固相萃取短柱、无菌滤膜，夹管阀包括两个Y型管，两个Y型管的单头端通过固相萃取短柱相连，其中一个Y型管的双头端为两个进口管，另一个Y型管的双头端为两个出口管，每组进口管及其对应出口管中必有一端直接或通过阀门连接注射模块中的一个注射器用于为液体提供驱动；其中一个进口管直接通入粗产物瓶底部或多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶底部，相对应的出口管连接注射模块中一注射器，该注射器用于抽液并储存所抽液体，或者该进口管通过阀门同时连接注射模块中的一个注射器以及粗产物瓶底部或多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶底部，则相对应的出口管通入废液瓶；另一个进口管同注射模块另一注射器连接，用于洗脱固相萃取短柱，相对应的出口管经过无菌滤膜后通入注射液瓶中，即为终产物。

进一步的，所述的注射器的出口设置有鲁尔(luer)紧缩头。

进一步的，所述的注射器、反应瓶、中转瓶、粗产物瓶、注射液瓶及各种连接管路可透明。

本发明的有益效果是：

1.本系统对于合成工艺复杂的PET探针，例如需要多次投料、多步反应、高压反应、多步纯化、溶剂置换的合成工艺，无需进行改动或仅需要根据具体需求进行一些可替换模块的数量增减、规格调整即可实现。

2.本系统中基本不需要特制设备，所涉及的注射器、反应瓶等各种耗材均可直接采用市面商用的相应耗材，适用性极强；且可避免污染，利于实验重复性；设备使用、维护成本低。

3.该系统通过设置控制及反馈模块可实现精准控制及对设备运行情况的实时监控，尤其可在出现管路堵塞、漏液等现象时能及时发现并自行停止设备运行，避免损失进一步扩大。

4.该系统采用多功能反应模块，通过设置瓶塞组可以对同一个反应瓶完成高压反应、负压反应、常压装填原料的灵活、快速切换。

5.针对医用领域内注射液通常为乙醇水溶液或生理盐水溶液，本系统设置的溶剂置换模块可快捷处理提纯后溶液，使PET探针注射液满足注射要求，直接获得终产物。该系统可避免常规的加热或常温减压浓缩再稀释的处理方法带来的放射性物质随溶剂挥发造成的损失以及相应的放射气体污染。

6.对实验关键组件如原料装填所用的注射器、反应瓶、中转瓶、连接的管路等均可采取透明可视的设计，系统上还可设有可视窗以及监控设备，可通过触摸面板远程观察实验过程的液体流向及可能发生的液体性状变化。

7.对于放射合成过程，对液体进行气体鼓泡十分必要。气体流速过高会降低实际反应温度、流速低则不利于物质传递提高，对反应产率都会造成很大影响；此外，液体经过固相萃取短柱的流速也非常关键，对吸附和洗脱效果有很大影响；本系统通过设置气路模块，能够准确控制流速，在提高物质传递的基础上可进一步保证结果稳定性。

附图说明

图1为本发明装置的模块连接关系示意图，实线代表常见PET示踪剂合成工艺的必要模块：注射模块、气路模块、多功能反应模块、控制及反馈模块，虚线标出的模块为根据实际工艺可进行增添的模块部分：液体中转模块、高效液相提纯模块、溶剂置换模块。

图2为合成现在最常用PET探针¹⁸F-FDG的工艺流程图。工艺涉及高温常压亲核反应、室温常压水解反应、多次固相萃取柱提纯；所需模块为注射模块、气路模块、多功能反应模块、液体中转模块、控制及反馈模块。

图3为合成用于示踪HSV1-tk报告基因表达的PET探针¹⁸F-FHBG的工艺流程图。工艺涉及高温常压亲核反应、高温常压水解反应、固相萃取柱提纯、高效液相提纯。所需模块为注射模块、气路模块、多功能反应模块、液体中转模块、高效液相提纯模块、控制及反馈模块。

图4为合成用于诊断脑内CB1受体变化的PET探针¹⁸F-MK9470的工艺流程图。工艺涉及高温高压亲核反应、高效液相提纯、溶剂置换。所需模块为注射模块、气路模块、多功能反应模块、高效液相提纯模块、溶剂置换模块、控制及反馈模块。

上述的固相萃取柱提纯功能是通过液体中转模块完成的。

对于图2、图3、图4中的字母及数字进行说明。图中字母：L为来自注射模块管路，各图中同一下标对应相连，Z为注射器，P为瓶子，H为油浴锅，Q为来自气路模块管路，各图中同一下标对应相连；V为电磁阀(包括比例阀和夹管阀)，C为色谱柱及无菌滤膜，S为瓶塞，R为放射检测探头；数字代表同类设备的序号。具体对应的组件名称在下述具体实施方式中有详细说明。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明系统做进一步说明。

在不同PET探针的合成工艺中，在反应条件、反应工艺长度、产物提纯方式、注射液配置方式等方面都有很大区别。其中就以上所提及的常见差异中具体为旧有高压/常压亲核反应、一步/多步反应结合、半制备色谱柱提纯/固相萃取短柱提纯、直接得到/产品蒸发再溶解/溶剂置换等等。本装置采用模块化的设计，针对上述的不同工艺差异都能很好地解决，诸如：¹⁸F-FDG采用一步高温常压反应、一步室温常压反应、固相萃取短柱提纯、直接得到注射液的工艺；¹⁸F-FHBG采用两步高温常压反应、高效液相提纯、直接得到注射液的工艺；¹⁸F-MK9470采用一步高温高压反应、高效液相提纯、溶剂置换得到注射液的工艺。以下就将示范如何使用本发明设备对模块及组件简单增减就能实现上述三种不同的合成工艺：

实施例1、进行¹⁸F-FDG合成时，采用如图2所示的系统，操作流程如下：

1)¹⁸F离子的捕获：打开阀门V1，注射器Z1执行抽取动作形成负压，负压驱动下将放射原料瓶P1中的含¹⁸F的氧水沿着管路L1经过夹管阀V7、阴离子交换型固相萃取柱C1最终进入到注射器Z1中，关闭阀门V1，对这部分氧水进行密闭保存。

2)¹⁸F离子的淋洗：打开夹管阀V7，推动注射器Z2将其中装好的淋洗液沿着管路L2将吸附在固相萃取柱C1上的¹⁸F^-冲洗至反应瓶P2，注射器规格远大于其中所装填溶剂体积，多余的气体用于将管路壁面的液体也完全冲洗到反应瓶中，避免损失，注射器Z2推完后关闭夹管阀V7。

3)共沸除水步骤：打开两通阀门V2，推动注射器Z3使其中装填的共沸用液体经过阀门V4沿着管路L3部分进入到反应瓶P2后关闭阀门V2。用气体质量流量计F1准确控制氮气流速使氮气经过三通阀V15、V16沿着管路Q1依次通过三通阀V11、中转瓶P3、两通阀V8进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡。这时将反应瓶P2下方的油浴锅H1升起对反应瓶P2进行加热。一段时间后，打开两通阀V2推动注射器Z3继续沿着管路L3对反应瓶添加部分共沸用液体，之后关闭两通阀V2，如此操作数次，最后一次打开两通阀V2，推动注射器Z3将最后剩余的液体以及装填时带入的大量多余的气体一同沿着管路L3加入到反应瓶P2中，使之前残留在管路L3的液体也一同冲洗到反应瓶P2中，关闭两通阀V2，对反应瓶P2继续加热。油浴锅H1加热一段时间后反应瓶P2中液体蒸干，降下H1并调整油浴温度至下一阶段所需的反应温度。

4)反应瓶冷却：将气体质量流量计F1调整至0，再打开三通阀门V15使氮气经过气体质量流量计F2控制在较大流速后沿着管路Q3对反应瓶P2的瓶身进行气冷，之后将气体质量流量计F2调整至0再关闭三通阀门V15。

5)反应原料装填：打开两通阀门V3、三通阀门V4，推动注射器Z4使其中装填的反应原料液体沿着阀门V3、V4、管路L3进入到反应瓶P2中，其中Z4还装填有大量多余的气体用于将管路中的液体全部冲洗到反应瓶P2中，之后关闭阀门V3和三通阀V4。

6)高温常压亲核反应：利用气体质量流量计F1准确控制氮气流速在低流速下使氮气经过三通阀V15、V16沿着管路Q1依次通过三通阀V11、中转瓶P3、两通阀V8进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡。将反应瓶P2下方的油浴锅H1升起对反应瓶P2进行加热。一段时间后，反应完毕，降下油浴锅H1，并将其关闭。

7)反应瓶冷却：将气体质量流量计F1调整至0，再打开三通阀门V15使氮气经过气体质量流量计F2控制在较大流速后沿着管路Q3对反应瓶P2的瓶身进行气冷，之后将气体质量流量计F2调整至0，再关闭三通阀门V15。

8)反应液稀释：推动注射器Z5使其中装填的纯水部分挤出并经过阀门V5沿着管路L4部分进入到反应瓶P2，此时再利用气体质量流量计F1准确控制氮气流速使氮气经过三通阀V15、V16沿着管路Q1依次通过三通阀V11、中转瓶P3、两通阀V8进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡搅拌后将气体质量流量计F1的流速调整为0。

9)反应瓶液体中转：打开三通阀V11，抽动注射器Z7，使得P2中被水稀释过的液体经过两通阀V8进入到中转瓶P3中。

10)固相萃取短柱吸附中间体：此时两通阀V8关闭，打开电磁阀V10，推动注射器Z7使中转瓶中液体先后通过固相萃取柱C2、三通阀V9、两通阀V10进入到洗脱瓶P4中。11)水洗固相萃取短柱：此时再推动注射器Z5将纯水完全推入到反应瓶P2中，重新打开两通阀V8，抽动注射器Z7，使用于洗涤的水经过两通阀V8进入到中转瓶P3中，关闭两通阀V8，打开电磁阀V10，推动注射器Z7使中转瓶中液体先后通过固相萃取柱C2、三通阀V9、两通阀V10进入到洗脱瓶P4中。

12)淋洗萃取短柱进行中间体转移：打开三通阀V5、两通阀V8,，关闭两通阀V10，推动注射器Z6使其中有机溶液沿着管路L4完全进入到反应瓶P2中，之后关闭三通阀V5，抽动注射器Z7，使反应瓶P2中液体进入到中转瓶P3中，关闭两通阀V8，打开三通阀V9，使中转瓶P3中的液体依次通过固相萃取柱C2、三通阀V9进入到下一步水解反应所需的水解瓶P5中，打开两通阀V8、关闭三通阀V9、三通阀V11。

13)常压水解反应：推动注射器Z8使其中的氢氧化钠溶液沿着管路L6进入到水解瓶P5中，打开三通阀V16，用气体质量流量计F1调节氮气经过Q2气路、阀门V13、第二中转瓶P6、两通阀V12对水解瓶进行鼓泡混合，之后调节F1使氮气流速为0，关闭三通阀V16。

14)中和及稀释：打开三通阀V6，推动注射器Z9使其中的缓冲盐溶液通过管路L6进入到水解瓶P5。

15)固相萃取短柱提纯：打开三通阀V13，抽动注射器Z10使水解瓶P5中的液体进入第二中转瓶P6中，再关闭阀门V12，打开阀门V14，推动注射器Z10使第二中转瓶P6中液体先后经过氧化铝柱C3除去氟离子、C¹⁸短柱C4除去未水解中间体进入到产物瓶P7中。

上述过程中，在阴离子交换型固相萃取柱C1和固相萃取柱C2、C4以及氧化铝柱C3旁分别放置了放射性检测器R1和R2、R4以及R3用于监测反应过程中的放射性物质走向，并判断流程是否顺利进行。

实施例2、进行¹⁸F-FHBG合成时，采用如图3所示的系统，操作流程如下：

1)¹⁸F离子的捕获：打开阀门V1，注射器Z1执行抽取动作形成负压，负压驱动下将放射原料瓶P1中的含¹⁸F的氧水沿着管路L1经过夹管阀V7、阴离子交换型固相萃取柱C1最终进入到注射器Z1中，关闭阀门V1，对这部分氧水进行密闭保存。

2)¹⁸F离子的淋洗：打开夹管阀V7，推动注射器Z2将其中装好的淋洗液沿着管路L2将吸附在固相萃取柱C1上的¹⁸F^-冲洗至反应瓶P2，注射器规格远大于其中所装填溶剂体积，多余的气体用于将管路壁面的液体也完全冲洗到反应瓶中，避免损失，注射器Z2推完后关闭夹管阀V7。

3)共沸除水步骤：打开两通阀门V2，推动注射器Z3使其中装填的共沸用液体经过阀门V4沿着管路L3部分进入到反应瓶P2后关闭阀门V2。用气体质量流量计F1准确控制氮气流速使氮气经过三通阀V13沿着管路Q1依次通过三通阀V11、中转瓶P3、两通阀V8进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡。这时将反应瓶P2下方的油浴锅H1升起对反应瓶P2进行加热。一段时间后，打开两通阀V2推动注射器Z3继续沿着管路L3对反应瓶添加部分共沸用液体，之后关闭两通阀V2，如此操作数次，最后一次打开两通阀V2，推动注射器Z3将最后剩余的液体以及装填时带入的大量多余的气体一同沿着管路L3加入到反应瓶P2中，使之前残留在管路L3的液体也一同冲洗到反应瓶P2中，关闭两通阀V2，对反应瓶P2继续加热。油浴锅H1加热一段时间后反应瓶P2中液体蒸干，降下H1并调整油浴温度至下一阶段所需的反应温度。

4)反应瓶冷却：将气体质量流量计F1调整至0，再打开三通阀门V13使氮气经过气体质量流量计F2控制在较大流速后沿着管路Q2对反应瓶P2的瓶身进行气冷，之后将气体质量流量计F2调整至0，再关闭三通阀门V13。

5)反应原料装填：打开两通阀门V3、三通阀门V4，推动注射器Z4使其中装填的反应原料液体沿着阀门V3、V4、管路L3进入到反应瓶P2中，其中Z4还装填有大量多余的气体用于将管路中的液体全部冲洗到反应瓶P2中，之后关闭阀门V3和三通阀V4。

6)高温常压亲核反应：利用气体质量流量计F1准确控制氮气流速在低流速下使氮气经过三通阀V13沿着管路Q1依次通过三通阀V11、中转瓶P3、两通阀V8进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡。将反应瓶P2下方的油浴锅H1升起对反应瓶P2进行加热。一段时间后，反应完毕，降下油浴锅H1，并将其关闭。

7)反应瓶冷却：将气体质量流量计F1调整至0，再打开三通阀门V13使氮气经过气体质量流量计F2控制在较大流速后沿着管路Q2对反应瓶P2的瓶身进行气冷，之后将气体质量流量计F2调整至0，再关闭三通阀门V13。

8)反应液稀释：推动注射器Z5使其中装填的纯水部分挤出并经过阀门V5沿着管路L4部分进入到反应瓶P2，此时再利用气体质量流量计F1准确控制氮气流速使氮气经过三通阀V13沿着管路Q1依次通过三通阀V11、中转瓶P3、两通阀V8进入到进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡搅拌后将气体质量流量计F1的流速调整为0。

9)反应瓶液体中转：打开三通阀V11，抽动注射器Z7，使得P2中被水稀释过的液体经过两通阀V8进入到中转瓶P3中。

10)固相萃取短柱吸附中间体：此时两通阀V8关闭，打开电磁阀V10，推动注射器Z7使中转瓶中液体先后通过固相萃取柱C2、三通阀V9、两通阀V10进入到洗脱瓶P4中。11)水洗固相萃取短柱：此时再推动注射器Z5将纯水完全推入到反应瓶P2中，重新打开两通阀V8，抽动注射器Z7，使用于洗涤的水经过两通阀V8进入到中转瓶P3中，关闭两通阀V8，打开电磁阀V10，推动注射器Z7使中转瓶中液体先后通过固相萃取柱C2、三通阀V9、两通阀V10进入到洗脱瓶P4中。

12)淋洗萃取短柱进行中间体转移：打开三通阀V5两通阀V8,，关闭两通阀V10，推动注射器Z6使其中有机溶液沿着管路L4完全进入到反应瓶P2中，之后关闭三通阀V5，抽动注射器Z7，使反应瓶P2中液体进入到中转瓶P3中，关闭两通阀V8，打开三通阀V9，使中转瓶P3中的液体依次通过固相萃取柱C2、三通阀V9进入到下一步水解反应所需的水解瓶P5中，打开两通阀V8、关闭三通阀V9、三通阀V11。

13)高温常压水解反应：推动注射器Z8使其中的酸溶液沿着管路L6进入到水解瓶P5中，升起油浴锅H2对水解瓶P5进行加热，一段时间后降下油浴锅H2。

14)水解瓶冷却：打开三通阀V13、三通阀V14调节气体质量流量计F2使氮气以较大流速通过管路Q3对水解瓶P5进行冷却，冷却后重新调节F2流量至0，关闭三通阀V13和V14。

15)中和及稀释：再推动注射器Z10使其中的碱溶液通过管路L7进入到水解瓶P5，之后打开三通阀V6，推动注射器Z9使其中用于稀释的流动相沿着管路L6进入到水解瓶P5中。

16)高效液相提纯：启动高效液相色谱软件，使水解瓶P5中的液体经过高效液相色谱柱C3进行物质提纯，结合放置在色谱柱C3出口的放射器检测器R3的反馈，当没有检测到带有放射性的¹⁸F-FHBG时，色谱柱C3流出的液体经过阀门V12，进入到流动相废液瓶P6中，当检测到¹⁸F-FHBG时打开阀门V12使液体经过无菌滤膜C4流入到产物收集瓶P7中，之后等¹⁸F-FHBG收集完毕再关闭阀门V12。

上述过程中，在阴离子交换型固相萃取柱C1和固相萃取柱C2旁分别放置了放射性检测器R1和R2用于监测反应过程中的放射性物质走向，并判断流程是否顺利进行。

实施例3、进行¹⁸F-MK9470合成时，采用如图4所示的系统，操作流程如下：

1)¹⁸F离子的捕获：打开阀门V1，注射器Z1执行抽取动作形成负压，负压驱动下将放射原料瓶P1中的含¹⁸F的氧水沿着管路L1经过夹管阀V7、阴离子交换型固相萃取柱C1最终进入到注射器Z1中，关闭阀门V1，对这部分氧水进行密闭保存。

2)¹⁸F离子的淋洗：打开夹管阀V7，推动注射器Z2将其中装好的淋洗液沿着管路L2将吸附在固相萃取柱C1上的¹⁸F^-冲洗至反应瓶P2，注射器规格远大于其中所装填溶剂体积，多余的气体用于将管路壁面的液体也完全冲洗到反应瓶中，避免损失，注射器Z2推完后关闭夹管阀V7。

3)共沸除水步骤：打开两通阀门V2，推动注射器Z3使其中装填的共沸用液体经过阀门V4沿着管路L3部分进入到反应瓶P2后关闭阀门V2。用气体质量流量计F1准确控制氮气流速使氮气经过三通阀V6沿着管路Q1依次通过三通阀V10、中转瓶P3、两通阀V8进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡。这时将反应瓶P2下方的油浴锅H1升起对反应瓶P2进行加热。一段时间后，打开两通阀V2推动注射器Z3继续沿着管路L3对反应瓶添加部分共沸用液体，之后关闭两通阀V2，对反应瓶P2继续加热。油浴锅H1加热一段时间后反应瓶P2中液体蒸干，降下H1并调整油浴温度至下一阶段所需的反应温度。

4)反应瓶冷却：将气体质量流量计F1调整至0，再打开三通阀门V6使氮气经过气体质量流量计F2控制在较大流速后沿着管路Q2对反应瓶P2的瓶身进行气冷，之后将气体质量流量计F2调整至0，再关闭三通阀门V6。

5)反应原料装填：打开两通阀门V3、三通阀门V4，推动注射器Z4使其中装填的反应原料液体沿着阀门V3、V4、管路L3进入到反应瓶P2中，其中Z4还装填有大量多余的气体用于将管路中的液体全部冲洗到反应瓶P2中，之后关闭阀门V3和三通阀V4。

6)高温高压亲核反应：利用控制单元对反应瓶P2上方的橡胶塞进行更换，由固定了管路的橡胶塞S1切换到无孔的橡胶塞S2，并用橡胶塞S2堵住反应瓶P2的瓶口形成密闭环境。将反应瓶P2下方的油浴锅H1升起对反应瓶P2进行加热。一段时间后，反应完毕，降下油浴锅H1，并将其关闭。

7)反应瓶冷却：打开三通阀门V6使氮气经过气体质量流量计F2控制在较大流速后沿着管路Q2对反应瓶P2的瓶身进行气冷，之后将气体质量流量计F2调整至0，再关闭三通阀门V6。

8)反应液稀释：将橡胶塞S2切换回橡胶塞S1，推动注射器Z3使其中装填的剩余共沸用液体全部挤出并经过阀门V2、V4沿着管路L3部分进入到反应瓶P2，此时再利用气体质量流量计F1准确控制氮气流速使氮气经过三通阀V6沿着管路Q1依次通过三通阀V10、中转瓶P3、两通阀V8进入到反应瓶P2的底部对瓶中的液体进行鼓泡搅拌后将气体质量流量计F1的流速调整为0。

9)反应瓶液体中转：打开三通阀V10，抽动注射器Z5，使得P2中被稀释过的液体经过两通阀V8进入到中转瓶P3中。关闭阀门V8，打开阀门V9，推动注射器Z5使中转瓶P3中的液体经过氧化铝萃取短柱C2再经过两通阀V9进入到粗产物瓶P4中。打开阀门V8，关闭阀门V9、三通阀V10。

10)高效液相提纯：启动高效液相软件，使粗产物瓶P4中液体经过半制备型C¹⁸柱分离，结合放射性检测器R3的反馈结果，当¹⁸F-MK9470没有流出则液体通过三通阀V11进入到流动相废液瓶P5中，当R3检测到¹⁸F-MK9470的流出则打开阀门V11，液体经过无菌滤膜C4进入到产物瓶P6中，收集结束后关闭阀门V11。

11)产物再稀释：推动注射器Z6，使其中的纯水沿着管路L5经过三通阀V12进入到稀释瓶P6中。

12)固相萃取短柱捕获：打开三通阀V5，抽动注射器Z7，使稀释瓶P6中的液体进入到注射器Z7中，再打开三通阀V12，推动注射器Z7，使液体经过夹管阀V13、萃取短柱C5再流入洗涤废液瓶P7中。

13)固相萃取短柱洗涤：关闭三通阀V5，推动注射器Z6使其中剩余的纯水沿着管路L5经过阀门V12、夹管阀V13对固相萃取短柱C5进行洗涤，洗涤废液进入到洗涤废液瓶P7中。最后关闭阀门V12。

14)注射液配置：推动注射器Z8，使其中乙醇沿着管路L6经过夹管阀V13将吸附在固相萃取短柱C5上的¹⁸F-MK9470冲洗到注射液瓶P8中，途中经过无菌滤膜C6进行除菌过滤。注射液瓶P8中事先装好一定量的抗坏血酸的生理盐水溶液。至此完成了¹⁸F-MK9470药物的溶剂置换。

上述过程中，阴离子交换型固相萃取柱C1和固相萃取柱C2、C5旁分别放置了放射性检测器R1和R2、R4用于监测反应过程中的放射性物质走向，并判断流程是否顺利进行。

本系统由于采取的是模块化设计，模块包含了多种可增减的单元组件如注射器、电磁阀、橡胶塞组、油浴锅、气冷管，包括模块本身考虑到实际工艺需求也可进行整体增减。因此对于不同的PET探针合成工艺，只需要调整上述的组件或模块数量、相应管路连接即可完成工艺，故以上举例为本发明的具体实施例，显然本发明不局限于以上实施例，本领域的普通技术人员从本发明公开的内容直接导出或者联想到的变形均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，其特征在于，包括注射模块、气路模块、多功能反应模块、控制及反馈模块；

注射模块包括若干注射单元，每个注射单元包括注射器、比例阀，注射器竖直固定，注射器推杆可实现推拉运动，注射器的下端出口与其他模块中的瓶子可根据需要通过管路进行选择性的连接，管路上可根据需要选择性的安装比例阀；注射单元可以实现如下功能：向反应瓶中添加液体、或对反应瓶中的液体进行鼓泡、抽取及储存；

气路模块包括气瓶，气瓶通过管路连接气体质量流量计，再根据需要与其他模块中的瓶子进行选择性的连接，连接管路上可根据需要选择性的安装比例阀；

多功能反应模块包括若干反应单元，每个反应单元包括反应瓶、瓶塞组、油浴锅、冷气管，所述的反应瓶、油浴锅均可进行升降移动，瓶塞组包括若干个设置在同一水平面上的瓶塞，瓶塞的数量、材质、规格可根据需求进行具体选择，瓶塞组可进行升降移动和水平移动；冷气管设置在反应瓶旁边，冷气管与气路模块相连，其出气口正对反应瓶；所述的瓶塞中至少包括一个用于固定管路的橡胶塞；多功能反应模块中各反应单元之间可选择性地通过液体中转模块和/或溶剂置换模块进行连接；

控制及反馈模块包括控制单元、反馈单元、警报单元， 控制单元用于控制注射器推杆的推拉运动，反应瓶、油浴锅、瓶塞组的升降及水平移动，比例阀、夹管阀的通断，油浴锅的温度调节；反馈单元用于采集油浴锅的温度信息，反应瓶、油浴锅、瓶塞组、注射器推杆的位移信息，固相萃取短柱的放射性强度信息，气体质量流量计的流速信息；当反馈单元采集的信息与预设不符时，警报单元报警并启动控制单元对设备进行急停；

该系统还可选择性地添加液体中转模块、高效液相提纯模块、溶剂置换模块；

所述的液体中转模块包括中转瓶、瓶塞、固相萃取短柱、比例阀，瓶塞上设有两路管路，一路连接多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶，一路连接注射模块用于向中转瓶鼓气或抽气以形成正负压；中转瓶瓶身为圆柱形，瓶底呈收缩状，下端设有鲁尔紧缩头，鲁尔紧缩头依次同固相萃取短柱、比例阀直接相连，比例阀通过管路根据需要可选择地连接至粗产物瓶或洗脱瓶或另一反应单元的反应瓶。

2.根据权利要求1所述的模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，其特征在于，所述的中转瓶瓶口设有凸缘，瓶塞与所述凸缘通过抱箍紧固。

3.根据权利要求1所述的模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，其特征在于，所述的高效液相提纯模块可直接采用半制备或制备型高效液相色谱，其自动进样器连接多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶，其出口连接至粗产物瓶或注射液瓶。

4.根据权利要求1所述的模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，其特征在于，所述的溶剂置换模块包括夹管阀、注射液瓶、固相萃取短柱、无菌滤膜，夹管阀包括两个Y型管，两个Y型管的单头端通过固相萃取短柱相连，其中一个Y型管的双头端为两个进口管，另一个Y型管的双头端为两个出口管，每组进口管及其对应出口管中必有一端直接或通过阀门连接注射模块中的一个注射器用于为液体提供驱动；其中一个进口管直接通入粗产物瓶底部或多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶底部，相对应的出口管连接注射模块中一注射器，该注射器用于抽液并储存所抽液体，或者该进口管通过阀门同时连接注射模块中的一个注射器以及粗产物瓶底部或多功能反应模块中一个反应单元的反应瓶底部，则相对应的出口管通入废液瓶；另一个进口管同注射模块另一注射器连接，用于洗脱固相萃取短柱，相对应的出口管经过无菌滤膜后通入注射液瓶中，即为终产物。

5.根据权利要求1所述的模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，其特征在于，所述的注射器的出口设置有鲁尔(luer)紧缩头。

6.根据权利要求1所述的模块化、多功能的PET探针自动化合成系统，其特征在于，所述的注射器、反应瓶、中转瓶、粗产物瓶、注射液瓶及各种连接管路可透明。

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