ES2651466T3 - Métodos para sintetizar agentes de formación de imágenes e intermediarios del mismo - Google Patents
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Abstract
Un método para sintetizar un agente de imagen que comprende: (A) hacer reaccionar un 5 compuesto con una especie 18F en presencia de una sal de bicarbonato para formar un agente de imagen, en el que el compuesto comprende la fórmula:**Fórmula** donde: R1 es alquilo; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato, o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, opcionalmente, en el que el agente de formación de imágenes comprende la fórmula:**Fórmula** (B) hacer reaccionar compuestos precursores que comprenden las fórmulas:**Fórmulas** en lel que: n es 1, 2, 3, 4, o 5; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R3 puede ser el mismo o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, opcionalmente en el que al menos un R3 comprende un grupo que contiene carbonilo, opcionalmente un éster; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R3 comprende un grupo saliente; o en el que R5 es haluro, al menos uno de R6 o R3 comprende un hidroxilo, opcionalmente seguido por la reducción del grupo que contiene al menos un carbonilo de la al menos un R3, para producir un compuesto que comprende la fórmula:**Fórmula** donde: W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5; hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula:**Fórmula** donde: W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5; con una especie que contienen sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato comprende fórmula:**Fórmula**
Description
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Metodos para sintetizar agentes de formacion de imagenes e intermediarios del mismo
Descripcion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a metodos para sintetizar los agentes de formacion de imagenes, y precursores de los mismos. Tambien se describen sistemas, composiciones y aparatos para sintetizar agentes de formacion de imagenes y sus precursores.
Antecedentes de la invencion
Las mitocondrias son organulos encerrados en la membrana distribuidos a traves del citosol de la mayona de las celulas eucarioticas. Las mitocondrias estan especialmente concentradas en el tejido del miocardio. El complejo 1 ("MC-1") es un complejo proteico unido a membrana de 46 subunidades diferentes. Este complejo enzimatico es uno de los tres complejos transductores de energfa que constituyen la cadena respiratoria en las mitocondrias de los mairnferos. Esta NADH-ubiquinona oxidorreductasa es el punto de entrada para la mayona de los electrones que atraviesan la cadena respiratoria, lo que finalmente da como resultado la reduccion de oxfgeno a agua (Q. Rev. Biophys, 1992, 25, 253-324). Los ejemplos de inhibidores de MC-1 incluyen deguelina, piericidina A, ubicidina-3, rolliniastatina-1, rolliniastatina-2 (bullatacina), capsaicina, piridaben, fenpiroximato, amilal, MPP +, quinolinas y quinolonas (BBA 1998, 1364, 222- 235). Los estudios han demostrado que la interrupcion de la funcion normal de las mitocondrias podna concentrar ventajosamente ciertos compuestos en las mitocondrias y, por lo tanto, en el tejido miocardico rico en mitocondrias. Los compuestos que incluyen un resto de formacion de imagenes (por ejemplo, 18F) pueden ser utiles para determinar dicha acumulacion de compuestos, proporcionando asf valiosos marcadores de diagnostico para la formacion de imagenes de perfusion miocardica. Ademas, tales compuestos pueden encontrar aplicacion para el diagnostico de la enfermedad arterial coronaria (CAD).
La CAD es una causa importante de muerte en los pafses industrializados modernos y se ha encontrado previamente que las evaluaciones de la perfusion miocardica regional en reposo y durante el estres (ejercicio o vasodilatacion coronaria farmacologica) son valiosas para el diagnostico no invasivo de CAD. Aunque se ha demostrado que la formacion de imagenes de perfusion miocardica (MPI) con tomograffa de emision de positrones (PET) es superior en algunas realizaciones en comparacion con la tomograffa computarizada por emision de foton unico (SPECT), el uso clmico generalizado de pEt MPI ha estado limitado por los disponibles anteriormente trazadores de perfusion miocardica PET
Varios trazadores de flujo de sangre PET, como rubidio-82 (82Rb) cloruro, nitrogeno-13 (13N) amoniaco, y el agua en oxfgeno-15 (15O), se han desarrollado y validado para la evaluacion de la perfusion miocardica. 13N y 15O son isotopos producidos por ciclotron con semividas cortas. Por lo tanto, su uso esta limitado a las instalaciones con un ciclotron en el sitio. Aunque 82Rb es un trazador producido por un generador, su corta vida media, el alto costo del generador y la incapacidad de realizar estudios junto con el ejercicio en cinta rodante han hecho que este rastreador sea poco practico para un uso generalizado. Las trazadoras que comprenden 18F, sin embargo, han encontrado una posible aplicacion como agentes de formacion de imagenes.
Mientras que los metodos actuales para preparar compuestos que comprenden un resto de formacion de imagenes incluyen qmmica nucleofflica [18F]-fluorinacion, muchos metodos se centran en qmmica nucleofflica [18F]-fluorinacion utilizando fluoruro de potasio (KF). Caractensticamente, estos metodos generan la fuente de fluoruro elemental a traves del intercambio de aniones entre, por ejemplo, carbonato de potasio (K2CO3) y una especie que contiene ciclotron [18F], y a menudo requieren la adicion del eter de aza-corona Kryptofix® 222 (4,7,13,16,21,24-hexaoxa- 1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano) para mejorar la reactividad. Si bien es adecuado para la produccion de cantidades clmicas, la eficiencia moderada, la purificacion exigente y la implementacion compleja de dicho metodo pueden no ser adecuadas para una amplia aplicacion comercial.
Por consiguiente, se necesitan metodos mejorados, sistemas y aparatos para la smtesis de agentes de imagen. Resumen de la invencion
La invencion proporciona, en un sentido amplio, los metodos para sintetizar los agentes de formacion de imagenes y sus precursores. Tambien se describen compuestos que son precursores de agentes de formacion de imagenes y metodos de uso de los mismos.
En un aspecto, en invencion proporciona un metodo de smtesis de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
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en donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto de imagen o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; comprendiendo el metodo las etapas de: eterificacion de compuestos precursores que comprenden formulas:
y
donde n es 1, 2, 3, 4 o 5; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; R3 puede ser el mismo o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, opcionalmente en el que al menos un R3 comprende un grupo que contiene carbonilo, opcionalmente un ester; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, en el que, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R3 comprende un grupo saliente; o en el que R5 es haluro, al menos uno de R6 o R3 comprende un hidroxilo, opcionalmente seguido de la reduccion de la al menos un grupo que contiene carbonilo de la al menos un R3, para producir un compuesto que comprende la formula:
en donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5;
hacer reaccionar un compuesto que comprende formula:
en donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; con una especie que contiene sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato que comprende la formula:
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en donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato que contiene sulfonato; donde al menos un R3 comprende un grupo que contiene sulfonato; y n es 1,2, 3, 4 o 5; reemplazar el grupo que contiene sulfonato del compuesto que contiene sulfonato con un resto de formacion de imagen en presencia de una sal de bicarbonato para producir un compuesto que comprende formula:
en donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; con la condicion de que al menos una especie de fluor este presente en el compuesto.
En un aspecto, la invencion proporciona un metodo para 18F-etiquetado de un compuesto que comprende la formula:
en donde R1 es alquilo; R2 es hidrogeno o halogeno; y R3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato, o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato. El metodo comprende hacer reaccionar el compuesto con una especie 18F en presencia de una sal de bicarbonato para formar un producto que comprende las especies 18F. Se describe que el metodo puede comprender hacer reaccionar el compuesto con una especie 18F en presencia de una sal de amonio para formar un producto que comprende las especies 18F.
En algunas realizaciones, R3 es alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato. En algunas realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-dclico. En algunas realizaciones, R2 es un halogeno. En una realizacion, R2 es cloruro. En algunas realizaciones, R1 es un grupo metilo, etilo, propilo, n-butilo, s-butilo, o t-butilo. En algunas realizaciones, R1 es t-butilo. En algunas realizaciones, el producto comprende formula:
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En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un precursor de la (o de) un agente de formacion de imagenes, que comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula (III) con un nucleofilo, en el que la formula (III) comprende la estructura:
en donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; cada R3 puede ser el mismo o diferente y es un alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y n es 1,2, 3, 4, o 5, siempre que al menos un R3 esta sustituido con un grupo saliente; con un nucleofilo en el que el nucleofilo reemplaza al menos un grupo saliente para producir un producto (o precursor).
En algunas realizaciones, el nucleofilo es etileno glicol. En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto con el nucleofilo se produce en presencia de una base. La base puede ser, pero no esta limitada a, un metal o una sal de metal. La base puede ser metal de sodio, hidruro de sodio, t -butoxido de potasio, carbonato de potasio o hidroxido de potasio. En algunas realizaciones, la base es t-butoxido de potasio o hidroxido de potasio. En algunas realizaciones, la base es t-butoxido de potasio.
En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto con el nucleofilo se produce en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser un yoduro de tetraalquilamonio que incluye pero no se limita a un yoduro de tetraetilamonio.
En algunas realizaciones, el grupo saliente es un haluro que incluye, pero no se limita a bromuro.
En algunas realizaciones, W es -O (CH2) -; R1 es t-butilo; R2 es cloruro; y R3 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (III) comprende la estructura:
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (III) comprende la estructura:
En algunas realizaciones, el producto (o precursor) comprende formula:
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En algunas realizaciones, el producto (o precursor) comprende formula:
En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula (IV) con un reactivo que comprende un grupo saliente para producir el compuesto que comprende la formula (III), en el que la formula (IV) comprende la estructura:
en donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; cada R 4 puede ser igual o diferente y es un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; siempre que al menos un R4 esta sustituido con hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; y en donde al menos un hidroxilo se reemplaza con el grupo saliente.
En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de formula que comprende (IV) se realiza en presencia de un reactivo de halogenacion. En algunas realizaciones, el reactivo de halogenacion es un reactivo de bromacion. El reactivo de bromacion puede ser tribromuro de fosforo, dibromuro de piridinio o una combinacion de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, aunque no es tan limitado.
En algunas realizaciones, W es -O(CH2) -; R1 es t-butilo; R2 es cloruro; y R4 es alquilo sustituido con hidroxilo.
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) comprende la estructura:
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) comprende la estructura:
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En algunas realizaciones, el producto comprende formula:
En algunas realizaciones, el producto comprende formula:
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) esta formado por eterificacion de compuestos precursores que comprenden las formulas (IVa) y (IVb):
en donde m es 1, 2, 3, 4 o 5; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente e independientemente sustituido, en donde cuando R5 es hidroxilo al menos uno de R6 y R7 comprende un grupo saliente o un grupo que puede reemplazarse por un grupo saliente, o cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) esta formada por eterificacion de los compuestos que comprenden las formulas:
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en donde m es 1; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido, en donde
cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R7 comprende un grupo saliente o un grupo que puede ser sustituido por un grupo saliente, o cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En alguna realizacion, el compuesto de formula que comprende (IV) esta formada por eterificacion de compuestos precursores que comprenden las formulas (IVa) y (iVd):
en donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente e independientemente sustituido, en donde cuando R5 es hidroxilo al menos uno de R6 y R7 comprende un grupo saliente, o cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) esta formada por eterificacion de compuestos que comprenden las formulas:
y
en donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido, en el que cuando R5 su hidroxilo al menos uno de R6 y R7 comprende una dejando el grupo, o cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprende un hidroxilo, o cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunas realizaciones, la eterificacion comprende hacer reaccionar los compuestos precursores en presencia de una base. En algunas realizaciones, la base comprende un ion carbonato.
En algunas realizaciones, R5 es haluro; y R6 y R7 son cada uno alquilo sustituido.
En algunas realizaciones, R5 es cloruro; y R6 y R7 estan cada uno alquilo sustituido con un hidroxilo.
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) se sintetiza por eterificacion de compuestos precursores que comprenden formulas:
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en donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno o haluro; para formar un producto que comprende formula:
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) se sintetiza por eterificacion de compuestos que comprenden las formulas:
para formar un producto que comprende formula:
[0036] En algunas realizaciones, R5 es hidroxilo; y R6 es un grupo que contiene carbonilo y R7 es un alquilo sustituido. En algunas realizaciones, R5 es hidroxilo; y R6 es un ester y R7 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
[0037] En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) se sintetiza por eterificacion de los compuestos que comprenden las formulas:
y
para formar un producto que comprende formula:
[0038] En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas exponer el producto a un agente reductor para convertir el grupo ester a un alcohol. El agente reductor puede ser hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o
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hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), aunque no es tan limitado.
En otro aspecto, la descripcion proporciona un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes comprende poner en contacto un precursor de agente formador de imagenes con una especie de fluoruro y una sal de amonio en condiciones que resultan en las especies de fluoruro que sustituye el grupo saliente para producir un agente de formacion de imagenes que comprende el especies de fluoruro en las que la relacion molar de sal de amonio a precursor de agente de formacion de imagenes es menor que 1,5: 1, que incluye aproximadamente 1: 1 o menos.
En algunos casos, la relacion molar de sal de amonio al precursor del agente de formacion de imagenes es de aproximadamente 1: 1 o menos, o alrededor 0,75: 1 o menos, o aproximadamente 0,5: 1 o menos, o aproximadamente 0,25: 1 o menos, o aproximadamente 0,05: 1 o menos. En algunos casos, la relacion molar de sal de amonio a precursor de agente de formacion de imagenes es de aproximadamente 1: 1 a aproximadamente 0,5: 1. En algunos casos, la relacion molar de sal de amonio a precursor de agente formador de imagenes vana de aproximadamente 1,4: 1 a aproximadamente 0,05: 1.
En algunos casos, la sal de amonio es bicarbonato de amonio, hidroxido de amonio, acetato de amonio, lactato de amonio, trifluoroacetato de amonio, metanosulfonato de amonio, amonio p-toluenosulfonato, nitrato de amonio, yoduro de amonio o bisulfato de amonio. En algunos casos, la sal de amonio es una sal de tetraalquilamonio. La sal de amonio puede ser R4NHCO3, en el que R es alquilo. La sal de amonio puede ser Et4NHCO3.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes, que comprende poner en contacto un precursor de agente de formacion de imagenes con una especie de fluoruro y una sal de bicarbonato en condiciones que resultan en las especies de fluoruro que sustituye el grupo saliente para producir un agente de formacion de imagenes que comprende la especie de fluoruro, en la que la relacion molar de sal de bicarbonato a precursor de agente de formacion de imagenes es menor de 1,5: 1, que incluye aproximadamente 1: 1 o menos.
En algunas realizaciones, la relacion molar de sal de bicarbonato a precursor de agente formador de imagenes es aproximadamente 1: 1 o menos, o aproximadamente 0,75: 1 o menos, o aproximadamente 0,5: 1 o menos, o aproximadamente 0,25: 1 o menos, o aproximadamente 0,05: 1. En algunas realizaciones, la relacion molar de sal de bicarbonato a precursor de agente de formacion de imagenes es de aproximadamente 1: 1 a aproximadamente 0,5: 1. En algunas realizaciones, la relacion molar de sal de bicarbonato a precursor de agente formador de imagenes vana de aproximadamente 1,4: 1 a aproximadamente 0,05: 1.
En algunas realizaciones, en donde la relacion molar de sal de bicarbonato a precursor de agente de formacion de imagenes es de aproximadamente 0,5: 1 a aproximadamente 1: 1.
En algunas realizaciones, la sal de bicarbonato es un bicarbonato de metal. La sal de bicarbonato puede ser bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de magnesio, aunque no esta tan limitada.
En algunas realizaciones, la sal de bicarbonato es bicarbonato amonico. En algunas realizaciones, la sal de bicarbonato es un bicarbonato de tetraalquilamonio. La sal de bicarbonato comprende la formula R4NHCO3, en el que R es alquilo. La sal de bicarbonato puede ser Et4NHCO3.
En algunas realizaciones, el precursor de agente de formacion de imagenes se expone ademas a una cripta y, tal como, pero no limitado a 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano.
En algunas realizaciones, en contacto se realiza en ausencia de una sal de carbonato tal como, pero no limitado a carbonato de potasio.
En algunas realizaciones, el contacto se realiza en ausencia de un criptando, tal como, pero no limitado a 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes, que comprende poner en contacto un precursor de agente de formacion de imagenes con una especie de fluoruro en condiciones que resultan en las especies de fluoruro que sustituye el grupo saliente para producir un agente de formacion de imagenes que comprende las especies de fluoruro, donde la puesta en contacto se realiza a un pH inferior a 7. En algunas realizaciones, la puesta en contacto se realiza a un pH inferior a 6, o a un pH inferior a 5, o a un pH entre 5 y 6.
En algunas realizaciones, el grupo saliente es un grupo que contiene sulfonato. El grupo saliente puede ser un grupo mesilato, tosilato, triflato o 1,2-sulfato dclico. En algunas realizaciones, el grupo saliente es un grupo tosilato. En algunas realizaciones, las especies de fluoruro es un ion de 18F.
Se describe que en algunos casos, el precursor del agente de formacion de imagenes comprende la formula (I):
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donde J se selecciona del grupo que consiste en N (R28), S, O, C(=O), C(=O) O, NHCH2CH2O, un enlace, y C(=O)N(R27); cuando esta presente, K se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando
opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente,
heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; cuando esta presente, L se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; M se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; o L y M, junto con el atomo al que estan unidos, pueden formar un anillo carbodclico de tres, cuatro, cinco o seis miembros; Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; R21, R22, R27y R28 se seleccionan independientemente de hidrogeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente; R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquiloxi, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente; R29 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; e Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace, carbono y oxfgeno; con la condicion de que cuando Y es un enlace, K y L estan ausentes, y M se selecciona del grupo que consiste en arilo
opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y
siempre que cuando Y es oxfgeno, K y L estan ausentes, y M se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; con la condicion de que al menos un grupo saliente este presente en la formula (I).
Se describe que, en algunos casos, el agente de formacion de imagenes comprende la formula (II):
donde J se selecciona del grupo que consiste en N (R28), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, un enlace, y C(=O)N(R27); cuando esta presente, K se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes y un resto de formacion de imagenes; cuando esta presente, L se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes y un resto de formacion de imagenes; M se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente
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sustituido con un resto de formacion de imagenes, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes y un resto de formacion de imagenes; o L y M, junto con el atomo al que estan unidos, pueden formar un anillo carbodclico de tres o cuatro miembros; Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; R21, R22, R27y R28 se seleccionan independientemente de hidrogeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y un resto de formacion de imagenes; R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquiloxi, C1- C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y un resto de formacion de imagenes; R29 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; e Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace, carbono y oxfgeno; con la condicion de que cuando Y es un enlace, K y L estan ausentes, y M se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y siempre que cuando Y es oxfgeno, K y L estan ausentes, y M se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; con la condicion de que al menos un resto de formacion de imagenes este presente en la formula (II), en donde el resto de formacion de imagenes es 18F.
En algunos casos, J es O. En algunos casos, R29 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, o t-butilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo saliente. En algunos casos, R29 es t-butilo. En algunos casos, Q es cloro. En algunos casos, cada uno de R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 es hidrogeno.
En algunos casos, Y es carbono, K y L son hidrogeno, y M se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente.
En algunos casos, Y es carbono, K y L es cada uno hidrogeno, y M es alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente.
En algunos casos, el precursor del agente de formacion de imagenes comprende la formula:
donde L es un grupo saliente.
En algunos casos, el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
R-
M
- 0
- p .. _ R-rtR2'
- £
- \ /
- "J
,0„
lm
(X),
en donde Im es un resto de formacion de imagenes.
En algunos casos, el precursor de agente formador de imagenes comprende:
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donde L es un grupo saliente.
En algunos casos, el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
en donde Im es un resto de formacion de imagenes.
En algunas realizaciones, el precursor del agente de formacion de imagenes comprende la formula:
En algunas realizaciones, el agente de formacion de imagenes que comprende la especie de fluoruro comprende formula:
En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas la purificacion del agente de imagen usando al menos una tecnica de purificacion. En algunas realizaciones, la tecnica de purificacion es cromatograffa tal como, pero sin limitacion, HPLC. En algunas realizaciones, la tecnica de purificacion es filtracion tal como, pero sin limitacion, filtracion a traves de una resina C-18.
En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas la combinacion del agente de formacion de imagenes con un agente estabilizante. En algunas realizaciones, el agente estabilizante es acido ascorbico, o una sal del mismo
En otro aspecto, la descripcion proporciona un metodo para la fabricacion de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
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comprendiendo el metodo, (a) poner en contacto un precursor de tosilato que comprende la formula:
con una especie de fluoruro anhidro asociada con una sal de amonio; (b) calentar la mezcla de (a); (c) enfriar la mezcla calentada; (d) anadir H2O a la mezcla enfriada; (e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) usando HPLC con un eluyente de H2O/MeCN; y (f) diluir el eluyente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo.
En algunos casos, la etapa (b) comprende calentar la mezcla a una temperatura entre 50°C y 250°C. En algunos casos, el paso (b) comprende calentar la mezcla durante menos de 5 minutos, menos de 10 minutos, menos de 20 minutos o menos de 30 minutos.
En algunos casos, el metodo comprende ademas (g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18; (h) lavar la resina C18 en contacto con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo; (i) eluyendo
de la resina C18 con ETOH absoluto; y (j) diluir el eluyente de (i) con una solucion o acido ascorbico o una sal del mismo.
En algunos casos, el metodo comprende ademas (k) filtrar asepticamente el eluyente diluido de (j), y (1) opcionalmente, determinar la presencia de
en una muestra del filtrado aseptico de (k).
En otros aspectos, la divulgacion proporciona agentes de formacion de imagenes realizados mediante cualquiera de los metodos anteriores.
Por lo tanto, en un aspecto, la divulgacion proporciona un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
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en el que el agente de formacion de imagenes se fabrica (a) poniendo en contacto un precursor de tosilato que comprende la formula:
con una especie de fluoruro anhidro asociada con una sal de amonio; (b) calentar la mezcla de (a); (c) enfriar la mezcla calentada; (d) anadir H2O a la mezcla enfriada; (e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) usando HPLC con un eluyente de H2O/MeCN; y (f) diluir el eluyente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo.
En algunos casos, la etapa (b) comprende calentar la mezcla a una temperatura entre 50°C y 250°C. En algunos casos, el paso (b) comprende calentar la mezcla en menos de 5 minutos, menos de 10 minutos, menos de 20 minutos o menos de 30 minutos.
En algunos casos, la fabricacion comprende ademas (g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18; (h) lavar la resina C18 en contacto con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo; (i) eluyendo
de la resina C18 con ETOH absoluto; y (j) diluir el eluyente de (i) con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo.
En algunos casos, la fabricacion comprende ademas: (k) filtrar asepticamente el eluyente diluido de (j), y (1) opcionalmente, determinar la presencia de
en una muestra del filtrado aseptico de (k).
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un compuesto fluorado, que comprende hacer reaccionar, en presencia de un bicarbonato, (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un grupo alcoxialquilo sustituido con un haluro o un sulfonato que contienen grupo, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y un cation debilmente coordinante.
En algunas realizaciones, el grupo alcoxialquilo esta sustituido con un grupo que contiene sulfonato. En algunas realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-dclico. En algunas realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es tosilato. En algunas realizaciones, el cation debilmente coordinante es un cation tetraalquilamonio. En algunas realizaciones, la especie de fluoruro se enriquece para el isotopo 18F.
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En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un compuesto fluorado que comprende hacer reaccionar, en presencia de un bicarbonato, (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) un isotopo de 18F.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un compuesto fluorado, que comprende hacer reaccionar (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) un isotopo 18F, en presencia de un bicarbonato de tetraalquilamonio. En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un bicarbonato de tetraalquilamonio.
En algunas realizaciones, el bicarbonato de tetraalquilamonio es bicarbonato de tetraetilamonio, bicarbonato de tetrabutilamonio, o bicarbonato de tetrahexilamonio.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para etiquetado 18F que comprende la formula:
en la que R es -alquilo inferior-sulfonato, R1 es un C1-C10 alquilo, y R2 es H o un halogeno, que comprende hacer reaccionar el compuesto con 18F en presencia de un bicarbonato de tetraalquilamonio. En algunas realizaciones, R es un grupo que contiene -(CH2)O(CH2)n-sulfonato-, en el que n es un numero entero de 1 a 5. En algunas realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato, o sulfato de 1,2-dclico. En algunas realizaciones, R2 es un halogeno. En algunas realizaciones, R2 es cloruro. En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas realizaciones, R1 es f-butilo. En algunas realizaciones, R es -CH2-O-CH2-CH2- tosilato, R1 es f-butilo y R2 es cloruro.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un precursor de un agente de formacion de imagenes, que comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula (V):
en la que W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrogeno o haluro; con un nucleofilo o una especie de radical para producir un compuesto de formula (VI) que comprende:
En algunas realizaciones, el nucleofilo es un ion hidruro. En algunas realizaciones, se genera el ion hidruro de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H). En algunas realizaciones, las especies de radicales es Hr
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (V) en la que W es -OCH2- sintetizada por eterificacion de compuestos precursores que comprenden las formulas (Va) y (Vb):
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para formar un producto que comprende la formula:
En algunas realizaciones, R1 es f-butilo y R2 es Cl.
En algunas realizaciones, la eterificacion comprende la reaccion de los compuestos precursores en presencia de una base. En algunas realizaciones, la base comprende un ion carbonato. En algunas realizaciones, la base comprende un ion hidroxido. En algunas realizaciones, la base es hidroxido de sodio o hidroxido de amonio de tetrametilo. En algunas realizaciones, la reaccion de eterificacion comprende la exposicion a hidroxido de sodio y cloruro de trietilamonio de bencilo.
Se describe que, el compuesto que comprende la formula (Vb) se produce mediante la exposicion del compuesto que comprende la formula:
a un agente reductor. En algunos casos, el agente reductor es hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio. En algunos casos, el agente reductor es hidruro de litio y aluminio.
En algunos casos, el compuesto que comprende la formula:
se produce haciendo reaccionar metil 4-formil benzoato con etilenglicol en presencia de un acido.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para formar un precursor que contiene sulfonato de un agente de formacion de imagenes, que comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula:
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con una especie que contienen sulfonato para formar un producto que comprende un precursor que contiene sulfonato de un agente de imagen.
En algunas realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato o triflato. En algunas realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es tosilato. En algunas realizaciones, el precursor que contiene sulfonato de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
En algunos casos, el precursor que contiene sulfonato se hace reaccionar con un resto de formacion de imagenes para formar un agente de imagen.
En algunas realizaciones, el resto formador de imagenes es un radioisotopo. En algunas realizaciones, el resto formador de imagenes es 11C, 13N, 18F, 123I, 125I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, o 68Ga. En algunas realizaciones, el resto formador de imagenes es 18F.
En algunas realizaciones, el agente de formacion de imagenes tiene la estructura:
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes, que comprende hacer reaccionar los compuestos precursores que comprenden las formulas:
a traves de una reaccion de eterificacion para formar un primer compuesto que comprende la formula:
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que expone el primer compuesto con un agente reductor para formar un segundo compuesto que comprende un alcohol bendlico; tratar el segundo compuesto con tribromuro de fosforo para formar un tercer compuesto que comprende un bromuro bendlico; hacer reaccionar el tercer compuesto con etilenglicol para producir un cuarto compuesto que comprende la formula:
y
reaccionar el cuarto compuesto con una especie que contienen sulfonato, para formar un producto que comprende un precursor que contiene sulfonato de un agente de imagen. En algunos casos, el metodo comprende ademas hacer reaccionar el precursor que contiene sulfonato de un agente de formacion de imagenes con un resto de formacion de imagenes para formar el agente de formacion de imagenes.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la estructura:
en el que el compuesto se sintetizo usando cualquiera de los metodos anteriores. En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que comprende la formula:
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que comprende la formula:
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que comprende la formula:
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En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que comprende la formula:
En otro aspecto, la descripcion proporciona un metodo de formar imagenes de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto una primera dosis de agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
en una cantidad entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 4 mCi; la adquisicion de al menos una primera imagen de una parte de la materia; someter el tema al estres; administrar al sujeto sometido a estres de una segunda dosis del agente de formacion de imagenes en una cantidad mayor que la primera dosis del agente de formacion de imagenes en al menos aproximadamente 1,5 veces la primera dosis del agente de formacion de imagenes; y la adquisicion de al menos una segunda imagen de la parte del sujeto.
En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se administra dentro de menos de aproximadamente 48 horas, 24 horas, 18 horas, 12 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, o 15 minutos despues de la adquisicion de la al menos una primera imagen. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes es al menos 2,0 veces mayor que la primera dosis del agente de formacion de imagenes. En algunos casos, se obtiene la primera imagen durante un penodo de adquisicion de imagenes entre 1 y 20 minutos. En algunos casos, se obtiene la segunda imagen durante un penodo de adquisicion de imagenes entre 1 y 20 minutos. En algunos casos, la parte del sujeto es al menos una parte del sistema cardiovascular. En algunos casos, la porcion del sistema cardiovascular es al menos una porcion del corazon. En algunos casos, la adquisicion emplea la tomograffa por emision de positrones.
En algunos casos, el metodo comprende ademas la determinacion de la presencia o ausencia de una enfermedad cardiovascular o afeccion en el sujeto. En algunos casos, la enfermedad cardiovascular es la enfermedad de la arteria coronaria o la isquemia miocardica.
En algunos casos, el agente de formacion de imagenes se administra como una formulacion que comprende agua, menos de aproximadamente 5% de etanol, y menos de aproximadamente 50 mg de ascorbato de sodio/mL. En algunos casos, la formulacion que comprende el agente de formacion de imagenes se administra a traves de una inyeccion intravenosa en bolo. En algunos casos, el estres se induce mediante el ejercicio de la materia. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se administra durante el ejercicio.
En algunos casos, la primera dosis del agente de formacion de imagenes es de entre aproximadamente 1,0 mCi a aproximadamente 2,5 mCi. En algunos casos, la primera dosis del agente de formacion de imagenes es de entre
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aproximadamente 1,7 mCi a aproximadamente 2,0 mCi. En algunos casos, la primera dosis del agente de formacion de imagenes es de entre aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,0 mCi.
En algunos casos, el tiempo de espera entre la adquisicion de al menos una primera imagen de una parte de la materia y administracion al sujeto de una segunda dosis del agente de formacion de imagenes es de 60 minutos. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se administra en una cantidad que es al menos 2,5, o al menos 3,0 veces mayor que la primera dosis del agente de formacion de imagenes. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se administra en una cantidad entre 2,5 y aproximadamente 5,0, o 2,5 y 4,0, O3,0 y 4,0 vez mayor, o entre 3,0 y 5,0 veces mayor que la primera dosis del agente de formacion de imagenes. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes es de entre aproximadamente 8,6 mCi y aproximadamente 9,0 mCi, o entre aproximadamente 8,6 mCi y aproximadamente 9,5 mCi, o entre aproximadamente 9,0 a aproximadamente 9,5 mCi.
En algunos casos, el estres es estres farmacologico. En algunos casos, el estres farmacologico se induce mediante la administracion de un agente de estres farmacologico para el sujeto. En algunos casos, el agente de estres farmacologico es un vasodilatador. En algunos casos, el vasodilatador es adenosina. En algunos casos, se administra la segunda dosis del agente de formacion de imagenes despues de que el sujeto se ha administrado el agente de estres farmacologico. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se administra cuando el sujeto esta en la vasodilatacion pico del agente de estres farmacologico.
En algunos casos, la primera dosis del agente de formacion de imagenes es de entre aproximadamente 2,0 mCi a aproximadamente 3,5 mCi. En algunos casos, la primera dosis del agente de formacion de imagenes es de entre aproximadamente 2,4 mCi a aproximadamente 3,0 mCi o entre aproximadamente 2,4 mCi a aproximadamente 2,9 mCi. En algunos casos, la primera dosis del agente de formacion de imagenes es de entre aproximadamente 2,5 mCi a aproximadamente 3,0 mCi o entre aproximadamente 2,5 mCi y aproximadamente 3,5 mCi.
En algunos casos, el tiempo de espera entre la adquisicion de al menos una primera imagen de una parte de la materia y administracion al sujeto de una segunda dosis del agente de formacion de imagenes es de 30 minutos. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se administra en una cantidad de al menos 2,0 veces mayor que la primera dosis del agente de formacion de imagenes. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se administra en una cantidad que es de entre 2 a 3 veces mayor que la primera dosis del agente de formacion de imagenes, incluyendo 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, o 2,9 veces mayor.
En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes es entre aproximadamente 5,7 mCi y aproximadamente 6,2 mCi. En algunos casos, la segunda dosis del agente de formacion de imagenes es de entre aproximadamente 6,0 mCi y aproximadamente 6,5 mCi o entre aproximadamente 5,7 mCi y aproximadamente 6,5 mCi. En algunos casos, el total de la primera y segunda dosis del agente de formacion de imagenes no excede de aproximadamente 14 mCi.
En otro aspecto, la descripcion proporciona una jeringa que comprende una composicion que comprende el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
en el que la jeringa adsorbe menos de 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13,% 12%, 11%, 10% 9%, 8% 7% 6%, 5%, 4%, 3% 2%, 1%, o 0,5% del agente de formacion de imagenes. En algunos casos, la jeringa se adsorbe entre aproximadamente 1% y aproximadamente 20%, o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%, o entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15%, o entre 2% y aproximadamente 10%, o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20%.
En algunos casos, la jeringa comprende un embolo que se adsorbe menos de 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13,% 12%, 11%, 10%, 9 %, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, o 0,5% del agente de formacion de imagenes. En algunos casos, la jeringa comprende un embolo que no es con punta de goma. En algunos casos, la jeringa es una jeringa sin latex. En algunos casos, la jeringa no comprende caucho, y no hay lubricantes de silicio. En algunos casos, la jeringa es una jeringa no reactiva. En algunos casos, la jeringa se adsorbe entre aproximadamente 1% y aproximadamente 20%, o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%, o entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15%, o entre 2% y aproximadamente 10%, o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20%.
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En algunos casos, la jeringa comprende, ademas, ascorbato de sodio, etanol, y agua. En algunos casos, el agente de formacion de imagenes esta en una solucion que comprende menos de 4% de etanol y menos de 50 mg de ascorbato de sodio/ml en agua.
En algunos casos, el agente de formacion de imagenes esta presente en la jeringa en una dosis entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 14 mCi.
En otro aspecto, la descripcion proporciona un metodo de formar imagenes de un sujeto, que comprende someter a un sujeto para a estres; administrar al sujeto una primera dosis de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
en una cantidad entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 4 mCi; la adquisicion de al menos una primera imagen de una parte de la materia; administracion al sujeto de una segunda dosis del agente de formacion de imagenes en una cantidad mayor que la primera dosis del agente de formacion de imagenes; y la adquisicion de al menos una segunda imagen de la parte del sujeto.
En algunos casos, la cantidad de la segunda dosis es mas de 1,5 veces la cantidad de la primera dosis.
En otro aspecto, la descripcion proporciona un metodo de formar imagenes de un sujeto, que comprende someter a un sujeto para estres; administrar al sujeto una dosis de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
en una cantidad inferior 20 mCi; y la adquisicion de al menos una primera imagen de una parte de la materia.
En algunos casos, la cantidad de la dosis es inferior a 14 mCi. En algunos casos, la cantidad de la dosis es de entre 1 mCi y 4 mCi.
[0112] En otro aspecto, la descripcion proporciona un casete para la preparacion de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
que comprende: (i) un recipiente que contiene un precursor de agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
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y (ii) un conducto para la adicion de una fuente de 18F.
En otro aspecto, la descripcion proporciona un sistema de reaccion automatizado, que comprende: el casete anterior. En otro aspecto, la descripcion proporciona un aparato para la smtesis de un agente de imagen que comprende una organizacion lineal de una pluralidad de colectores de llaves de paso conectado uno o mas de los componentes seleccionados del grupo que consiste de un sistema de recuperacion [18O]H2O, de entrada de gas, el deposito con una solucion de precursor de agente de formacion de imagenes, vial, cartucho de intercambio anionico, cartucho C-18, jeringa, deposito de disolvente, recipiente de reaccion, el sistema de HPLC, recipiente de recogida, deposito para solucion de acido ascorbico o sal del mismo, y la salida de escape.
En algunos casos, el aparato comprende ademas tubos. En algun caso, el aparato comprende ademas un agente de formacion de imagenes de smtesis de modulo, en el que el aparato esta conectado por fluido al aparato. En algunos casos, el aparato es capaz de llevar a cabo el metodo como se describe aqm. En algunos casos, el aparato es capaz de preparar un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
En algunos casos, la descripcion proporciona un aparato que comprende los componentes dispuestos como se muestra en la Figura 8. En algunos casos, los componentes estan dispuestos en el orden: (1) de entrada de gas; (2) sistema de recuperacion [18O]H2O; (3) de cartucho de intercambio anionico; (4) deposito de MeCN; (5) jeringa; (6) deposito con una solucion de precursor de agente de formacion de imagenes; (7) recipiente de reaccion; (8) sistema de HPLC; (9) deposito con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo; (10) recipiente de recogida; (11) etanol deposito; (12) vial con el producto final; (13) cartucho Sep-Pack; (14) deposito con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo; (15) recipiente de reaccion; y (16) salida de escape.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra un ejemplo de una reaccion nucleofila de [18F]-fluorinacion usando un precursor de agente de formacion de imagenes y una fuente de fluoruro para formar un agente de imagen.
La Figura 2 muestra las diversas vfas de reaccion de un precursor de agente de formacion de imagenes durante una reaccion de fluoracion nucleofila.
La Figura 3 muestra una smtesis ejemplar de un compuesto intermedio.
La Figura 4 muestra una smtesis alternativa de un compuesto intermedio.
La Figura 5 muestra otra smtesis alternativa de un compuesto intermedio.
La Figura 6 muestra un diagrama de flujo que describe un metodo para sintetizar un agente de imagen.
La Figura 7 es una representacion esquematica de un sistema para la smtesis de un agente de imagen utilizando un modulo de smtesis Explora GN modificado.
La Figura 8 es una representacion esquematica de un casete, con las columnas asociadas y reactivos para la smtesis de un agente de imagen utilizando un modulo de smtesis GE-Tracerlab MX-modificado.
La Figura 9 incluye (a) un grafico que ilustra los cambios en la distribucion del producto como una funcion de la concentracion molar de la sal de bicarbonato, (b) un grafico que ilustra la distribucion del producto como una
funcion del tiempo de reaccion, y (c) un grafico que ilustra los cambios en la distribucion del producto como una
funcion de la concentracion molar de precursor de agente de formacion de imagenes.
La Figura 10 ilustra ejemplos no limitativos de agentes de formacion de imagenes que se pueden preparar usando los metodos de fluoracion tal como se describe en el presente documento, en algunas realizaciones.
La Figura 11 muestra secciones coronales de todo el cuerpo a nivel del miocardio de un sujeto humano representante en diferentes puntos temporales despues de la administracion de agente de formacion de imagenes 1.
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La Figura 12 muestra imagenes cardiacas representativas de agente de imagen 1 en conejos cronicos infarto de miocardio (MI) de control y.
La Figura 13 muestra un grafico de las puntuaciones de los lectores con respecto al porcentaje disminuye desde el valor maximo de los datos de imagen de descanso de un estudio despues de la administracion de la inyeccion de agente de imagenes 1 de a los sujetos, de acuerdo con un caso no limitativo.
Otros aspectos, realizaciones y caractensticas de la invencion se haran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada cuando se considera en conjuncion con los dibujos adjuntos. Las figuras adjuntas son esquematicas y no estan destinadas a ser dibujadas a escala. Para fines de claridad, no todos los componentes estan marcados en cada figura, ni se muestra cada componente de cada realizacion de la invencion cuando la ilustracion no es necesaria para permitir que los expertos normales en la tecnica comprenden la invencion. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo definiciones, controlara.
Descripcion detallada de ciertas realizaciones de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para sintetizar un agente de imagen que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto con una especie 18F en presencia de una sal de bicarbonato para formar un agente de imagen, en el que el compuesto comprende la formula:
donde:
R1 es alquilo;
R2 es hidrogeno o halogeno; y
R3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato, o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, opcionalmente, en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
o
(B) hacer reaccionar compuestos precursores que comprenden las formulas:
donde:
y
n es 1, 2, 3, 4, o 5;
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R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
R3 puede ser el mismo o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, opcionalmente en el que al menos un R3 comprende un grupo que contiene carbonilo, opcionalmente un ester;
R5 es hidroxilo o haluro; y
R6 es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R3 comprende un grupo saliente; o en el que R5 es haluro, al menos uno de R6 o R3 comprende un hidroxilo, opcionalmente seguido de la reduccion de la al menos un grupo que contiene carbonilo de la al menos un R3, para producir un compuesto que comprende la formula:
donde:
W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;
hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula:
donde:
W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;
con una especie que contienen sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato que comprende la formula:
donde:
W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
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R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato que contiene sulfonato; en el que al menos un R3 comprende un grupo que contiene sulfonato; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;
sustituyendo el grupo que contiene sulfonato del compuesto que contiene sulfonato con un resto formador de imagenes en presencia de una sal de bicarbonato para producir la formula que comprende un agente de formacion de imagenes:
donde:
W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y n es 1, 2, 3, 4, o 5; siempre que al menos una especie de fluor esta presente en el compuesto;
(C)
(a) poner en contacto un precursor tosilato que comprende la estructura:
con una especie de fluoruro anhidro asociado con una sal de bicarbonato;
(b) calentar la mezcla de (a);
(c) enfriar la mezcla calentada;
(d) anadir H2O a la mezcla enfriada;
(e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) utilizando HPLC con una H2O/MeCN eluyente; y
(f) diluir el eluyente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo, donde el agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
0
(D) hacer reaccionar, en presencia de una sal de bicarbonato, (i) un precursor de un agente de imagen que
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comprende un -(Ci-6-alquilo)-O-(Ci-6-alquilo)- sustituido con tosilato, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y de cationes debilmente coordinantes, para producir el agente de imagen que comprende 18F; o
(E) hacer reaccionar, en presencia de una sal de bicarbonato, (i) un precursor del agente de formacion de imagenes que comprende la formula
con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y cation debilmente coordinante, para producir el agente de formacion de imagenes que comprende 18F en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formula
o
(F) hacer reaccionar un compuesto con 18F en presencia de una sal de tetraalquilamonio de bicarbonato, en el que el compuesto comprende la formula:
en la que R es - (alquilo inferior) -sulfonato o - (heteroalquilo inferior) -sulfonato, R1 es un C1-C10 alquilo, y R2 es H o un halogeno, opcionalmente, en el que el - (heteroalquilo inferior) -sulfonato es -(CH2)O(CH2)n-sulfonato, en el que n es un numero entero de 1 a 5, para producir un agente de imagen que comprende 18F.
La presente invencion se refiere en general a metodos para la smtesis de agentes de imagen y precursores de los mismos. La presente descripcion se refiere en general a sistemas, composiciones, casetes, y aparatos para la smtesis de agentes de imagen y precursores de los mismos. En algunos aspectos, la divulgacion se refiere a agentes de imagen sintetizados utilizando los metodos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a metodos para la smtesis de un agente de imagen, por ejemplo, por reaccion de un precursor de agente de formacion de imagenes con una fuente de un resto formador de imagenes. Como se describe aqrn, en algunos casos, el metodo implica el uso de uno o mas aditivos (por ejemplo, sales) que pueden facilitar una reaccion qmmica. Los metodos pueden exhibir rendimientos mejorados y pueden permitir la smtesis generalizada de agentes de formacion de imagenes, que incluyen agentes de formacion de imagenes que comprenden un radioisotopo (por ejemplo, 18F). Los agentes de formacion de imagenes pueden ser utiles como sensores, herramientas de diagnostico y similares. Los metodos sinteticos para preparar un agente de formacion de imagenes tambien se han disenado para utilizar un sistema de smtesis automatizado para preparar y purificar agentes formadores de imagenes que comprenden un radioisotopo. En algunos aspectos, la invencion permite que los agentes de formacion de imagenes radiomarcados se hagan usando un sistema de reaccion
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nucleofilo, incluyendo, pero no limitado a la GN Explora o sistema de smtesis de RN (Siemens Medical Solutions EE.UU., Inc.), sistema de smtesis de sistema GE-Tracerlab-MX (GE Healthcare), sistema Eckert y Zeigler Modular- Lab Synthesis, etc., que estan comunmente disponibles en las instalaciones de fabricacion de PET (PMF).
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para sintetizar un precursor de agente de formacion de imagenes, en el que el precursor de agente de formacion de imagenes se hace reaccionar con una fuente de un resto de formacion de imagenes para formar el agente de formacion de imagenes. Como se entendera por los expertos ordinarios en la tecnica, es ventajoso utilizar metodos que implican reacciones de alto rendimiento y un numero relativamente bajo de etapas de smtesis y/o purificacion. En consecuencia, muchos de los metodos proporcionados en este documento para la smtesis de un precursor de agente de imagen proporcionan el precursor de agente de formacion de imagenes en menos pasos que se informo anteriormente, con una mayor facilidad de smtesis y/o con un rendimiento mas alto.
En algunas realizaciones, la presente descripcion proporciona metodos de formacion de imagenes, incluyendo los metodos de formacion de imagenes en un sujeto, que incluye administrar una composicion o formulacion (por ejemplo, que comprende un agente de formacion de imagenes 1, como se describe aqrn) al sujeto por inyeccion, infusion, o cualquier procedimiento de administracion, y la imagen de una region del sujeto que es de interes. Las regiones de interes pueden incluir, pero no se limitan al corazon, el sistema cardiovascular, los vasos cardiacos, los vasos sangumeos (por ejemplo, Las arterias, las venas), el cerebro y otros organos. Un parametro de interes, tal como el flujo sangumeo, el movimiento de la pared cardfaca, o la perfusion, se pueden obtener imagenes y detectarse usando metodos y/o sistemas de la descripcion. En algunos casos, los metodos para la evaluacion de la perfusion, incluyendo la perfusion miocardica, se proporcionan.
Tal como se utiliza aqrn, el termino "agente de formacion de imagenes" se refiere a cualquier especie que incluye al menos un atomo o grupo de atomos, que puede generar una serial detectable en sf, o por exposicion a una fuente externa de energfa (por ejemplo, radiacion electromagnetica, ultrasonido, etc.). Tfpicamente, el agente de imagen se puede administrar a un sujeto con el fin de proporcionar informacion relativa a al menos una parte del sujeto (por ejemplo, humano). En algunos casos, un agente de imagen puede ser usado para resaltar una zona espedfica de un sujeto, lo que hace organos, vasos sangumeos, tejidos y/u otras partes mas detectables y mas claramente de imagenes. Al aumentar la detectabilidad y/o la calidad de imagen del objeto que se estudiaron, la presencia y grado de la enfermedad y/o lesiones pueden ser determinados. El agente de formacion de imagenes puede incluir un radioisotopo para formacion de imagenes de medicina nuclear. Un ejemplo no encalado de un agente de formacion de imagenes, tambien se hace referencia en el presente documento como agente de imagen 1, comprende la formula:
Como se usa en este documento, un "resto de formacion de imagenes" se refiere a un atomo o grupo de atomos que es capaz de producir una serial detectable o tras la exposicion a una fuente externa de energfa (por ejemplo, agentes formadores de imagenes que comprenden restos de formacion de imagenes pueden permitir la deteccion, formacion de imagenes, y/o el seguimiento de la presencia y/o la progresion de una enfermedad), el trastorno patologico, y/o enfermedad. Agentes formadores de imagenes de medicina nuclear pueden incluir 11C, 13N, 18F, 123I, 125|, »mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, y 68Ga como el resto formador de imagenes. En algunas realizaciones, el resto de formacion de imagenes es 18F. Agentes de imagen basados en 18F han sido utilizados para obtener imagenes de hipoxia y cancer (Drugs of the Future 2002, 27, 655-667).
En algunas realizaciones, un compuesto (por ejemplo, un agente de imagen, una especie de fluoruro) se puede enriquecer isotopicamente con fluor-18. "Isotopicamente enriquecido" se refiere a una composicion que contiene isotopos de un elemento de tal manera que la composicion isotopica resultante es distinta de la composicion isotopica natural de ese elemento. Con respecto a los compuestos proporcionados en el presente documento, cuando una posicion atomica particular, se designa como 18F, es de entenderse que la abundancia de 18F en esa posicion es sustancialmente mayor que la abundancia natural de 18F, que es esencialmente cero. En algunas realizaciones, un atomo de fluor designado como 18F puede tener un factor de enriquecimiento isotopico mmimo de aproximadamente 0,01%, aproximadamente el 0,05%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,75%, aproximadamente 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%,
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aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, o mayor. El enriquecimiento isotopico de los compuestos proporcionados en el presente documento se puede determinar utilizando metodos analtticos convencionales conocidos por un experto ordinario en la tecnica, incluyendo espectrometna de masas y HPLC.
Metodos ejemplares para la s^ntesis de agentes de imagen
La presente invencion proporciona metodos para sintetizar los agentes de formacion de imagenes. En algunos casos, el agente de imagen se forma por reaccion de un precursor de agente de formacion de imagenes con un resto de formacion de imagenes. En ciertas realizaciones, un metodo implica la reaccion entre un precursor de agente de formacion de imagenes que comprende un grupo saliente con una fuente de un resto de formacion de imagenes (por ejemplo, una especie de fluoruro).
Por ejemplo, el resto formador de imagenes reemplaza el grupo saliente a traves de una reaccion de sustitucion, tal como una reaccion Sn2 o Sn1. Es decir, durante la reaccion de un resto de formacion de imagenes reemplaza el grupo saliente, produciendo de este modo el agente de formacion de imagenes.
Los metodos descritos en este documento pueden usarse para la smtesis de una amplia variedad de agentes de imagen a partir de un precursor de agente de formacion de imagenes. En general, el precursor del agente de formacion de imagenes puede incluir al menos un grupo saliente que puede ser desplazado por un resto de formacion de imagenes, tal como una especie 18F. Precursores de agente de imagen se pueden sintetizar usando metodos conocidos por los de experiencia ordinaria en la tecnica y como se describen a continuacion.
Se describe que en algunos casos, el precursor del agente de formacion de imagenes comprende la formula (I):
donde:
J se selecciona del grupo que consiste en N(R28), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, un enlace, y C(=O)N(R27); cuando esta presente, K se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente;
cuando esta presente, L se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente;
M se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo, heteroarilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente; o
L y M, junto con el atomo al que estan unidos, pueden formar un tres, cuatro, cinco, o seis miembros de anillo carbodclico;
Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2, o 3;
R21, R22, R27y R28 se seleccionan independientemente de hidrogeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente;
R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquiloxi, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente;
R29 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y
Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace, carbono y oxfgeno; siempre que cuando Y es un enlace, K
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y L estan ausentes, y M se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y siempre que cuando Y es oxfgeno, K y L estan ausentes, y M se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; siempre que al menos un grupo saliente esta presente en la formula (I).
En algunos casos, un metodo de la presente divulgacion comprende la preparacion de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula (II):
donde:
J se selecciona del grupo que consiste en N(R28), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, un enlace, y C(=O)N(R27); cuando esta presente, K se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y un resto de formacion de imagenes;
cuando esta presente, L se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y un resto de formacion de imagenes;
M se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y un resto de formacion de imagenes; o
L y M, junto con el atomo al que estan unidos, pueden formar un tres, cuatro, cinco, o seis miembros de anillo carbodclico;
Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2, o 3;
R21, R22, R27y R28 se seleccionan independientemente de hidrogeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y un resto de formacion de imagenes;
R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquiloxi, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y un resto de formacion de imagenes;
R29 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y
Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace, carbono y oxfgeno; siempre que cuando Y es un enlace, K y L estan ausentes, y M se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagenes y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y siempre que cuando Y es oxfgeno, K y L estan ausentes, y M se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, arilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes, y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes;
siempre que al menos un resto de formacion de imagenes esta presente en la formula (II). Es decir, el agente de formacion de imagenes que comprende la formula (II) se forma a partir de un precursor de agente de formacion de imagenes que comprende la formula (I), en la que un grupo saliente del precursor de agente formador de imagenes que comprende la formula (I) se sustituye por un resto de formacion de imagenes. En algunas
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realizaciones, el resto formador de imagenes es 18F.
En algunos casos, J se selecciona de N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, un enlace, o C(=O)N(R27). En algunos casos cuando esta presente, K se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi, arilo, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo y un grupo saliente. En algunos casos, cuando esta presente, L se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi, arilo, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo y un grupo saliente. En algun caso, M se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi, arilo, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo y un grupo saliente. En algunos casos, L y M, junto con el atomo al que estan unidos, forman un anillo carbodclico de tres o cuatro miembros. En algunos casos Q es halo o haloalquilo. En algunos casos, n es 0, 1, 2 o 3. En algunos casos, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente de hidrogeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y un grupo saliente. En algunos casos R29 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente. En algunos casos, Y se selecciona de un enlace, carbono y oxfgeno; siempre que cuando Y es un enlace, K y L estan ausentes y M se selecciona de arilo y heteroarilo; y siempre que cuando Y es oxfgeno, K y L estan ausentes y M se selecciona de hidrogeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, y heteroarilo.
En algunos casos, J es O. En algunos casos R29 es metilo, etilo, n -propilo, i -propilo, n -butilo, i- butilo, o f-butilo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido con un saliente grupo. En ciertos casos, R29 es f-butilo. En algunos casos, Q es cloro. En algunos casos, todos los R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 son hidrogeno. En algunos casos, Y es carbono, K y L son hidrogeno, y M es alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo, arilo dejando opcionalmente sustituido con un grupo saliente, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, o un grupo saliente de salir. En algunos casos, Y es carbono, K y L son hidrogeno, y M es alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente.
En algunos casos, el precursor del agente de formacion de imagenes comprende la formula:
en la que R21, R22, R29, Q, J, y n son como se describe aqrn, y L es un grupo saliente. En algunos casos, el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
en la que R21, R22, R29, Q, J, y n son como se describen en el presente documento, y yo estoy es un resto de formacion de imagenes.
En algunos casos, el precursor del agente de formacion de imagenes comprende la formula:
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en la que R29 y Q son como se describen en la presente memoria, y L es un grupo saliente. En algunos casos, el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
en la que R29 y Q son como se describen en el presente documento, y Im es un resto de formacion de imagenes. En un conjunto de realizaciones, el precursor de agente de formacion de imagenes comprende la formula:
en este documento se hace referencia como precursor del agente de formacion de imagenes 1 (vease Figura 1). En algunos casos, el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
en este documento se hace referencia como agente de imagen 1 (vease la Figura 1).
Otros ejemplos no limitativos de agentes de formacion de imagenes que se pueden preparar usando un metodos de fluoracion de la presente invencion se muestran en la Figura 10. En algunos casos, el precursor del agente de formacion de imagenes no es una sal.
Varios metodos pueden ser usados para sintetizar un precursor de agente de formacion de imagenes de la formula (I), incluyendo una reaccion eterificacion (por ejemplo, la reaccion de Mitsonobu) entre dos alcoholes, o entre un fenol y un alcohol. En algunos casos, un grupo saliente puede ser instalado por conversion de un grupo hidroxilo en un grupo tosilato u otro grupo saliente, por ejemplo, por reaccion con cloruro de p-toluenosulfonato en presencia de una base (por ejemplo, dMaP). Los metodos adicionales para la smtesis de un agente de imagen que tiene la estructura que comprende la formula (II) o un precursor de agente de formacion de imagenes que tiene la estructura que comprende la formula (I) se describen en la Publicacion Internacional N° WO2005/079391.
En algunas realizaciones, un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes comprende poner en contacto un precursor de agente formador de imagenes con una especie de fluoruro en presencia de una sal de bicarbonato y una sal de amonio en condiciones que resultan en las especies de fluoruro que sustituye el grupo saliente para producir una agente de formacion de imagenes que comprende las especies de fluor en donde la relacion molar de sal de amonio al precursor del agente de formacion de imagenes es menor que aproximadamente 1,5: 1, o aproximadamente 1: 1 o menos (o cualquier proporcion describe en este documento).
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En algunas realizaciones, un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes comprende poner en contacto un precursor de agente formador de imagenes con una especie de fluoruro y una sal de bicarbonato en
condiciones que resultan en las especies de fluoruro sustitucion del grupo saliente para producir un agente de
formacion de imagenes que comprende las especies de fluor, en el que la relacion molar de sal de bicarbonato de precursor de agente de formacion de imagenes es menor que aproximadamente 1,5: 1, o es de aproximadamente 1: 1 o menos (o cualquier proporcion describe en este documento).
En algunas realizaciones, un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes comprende poner en contacto un precursor de agente formador de imagenes con una especie de fluoruro en presencia de una sal de
bicarbonato en condiciones que resultan en las especies de fluoruro que sustituye el grupo saliente para producir un
agente de formacion de imagenes que comprende especies de fluor, en las que el contacto se realiza a un pH por debajo de 7.
En algunas realizaciones, un metodo para etiquetado 18F de un compuesto que comprende la formula:
donde:
R1 es alquilo;
R2 es hidrogeno o halogeno; y
R3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato, o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, comprende hacer reaccionar el compuesto con un especies 18F en presencia de una sal de bicarbonato para formar una producto que comprende los especies 18F.
En algunos casos, un metodo para la fabricacion de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
comprende
(a) poner en contacto un precursor tosilato que comprende la formula:
con una especie de fluoruro asociada con una sal de amonio;
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(b) calentar la mezcla de (a);
(c) enfriar la mezcla calentada;
(d) anadir H2O a la mezcla enfriada;
(e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) utilizando HPLC con un eluyente H2O/MeCN; y
(f) diluir el eluyente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo.
En algunos casos, la etapa (b) comprende calentar la mezcla a una temperatura entre 50°C y 250°C. En algunos casos, la etapa de calentamiento (b) comprende el calentamiento de la mezcla durante menos de 5 minutos, a menos de 10 minutos, menos de 20, minutos, o menos de 30 minutos. En algunos casos, el metodo comprende ademas:
(g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18;
(h) lavar la resina C18 contactada con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo;
(i) eluir
de la resina C18 con etanol absoluto; y
(j) diluir el eluyente de (i) con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo (por ejemplo, sal de sodio). En algunos casos, el metodo comprende ademas
(k) asepticamente filtrar el eluyente diluido de (j), y
(l) opcionalmente, determinar la presencia de
en una muestra del filtrado aseptico de (k).
En algunos casos, un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
se fabrica por:
(a) poner en contacto un precursor tosilato que comprende la formula:
con una especie de fluoruro anhidro asociada con una sal de amonio;
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(b) calentar la mezcla de (a);
(c) enfriar la mezcla calentada;
(d) anadir H2O a la mezcla enfriada;
(e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) utilizando HPLC con una eluyente H2O/MeCN; y
(f) diluir el eluyente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo.
En algunos casos, la etapa (b) comprende calentar la mezcla a una temperatura entre 50°C y 250°C. En algunos casos, la etapa de calentamiento (b) comprende el calentamiento de la mezcla a menos de 5 minutos, a menos de 10 minutos, menos de 20, minutos, o menos de 30 minutos. En algunos casos, la fabricacion comprende ademas:
(g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18;
(h) lavar la resina C18 contacto con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo;
(I) eluir
de la resina C18 con etanol absoluto; y
(j) diluir el eluyente de (i) con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo. En algunos casos, la fabricacion comprende ademas:
(k) filtrar asepticamente el eluyente diluido de (j), y
(l) opcionalmente, determinar la presencia de
en una muestra del filtrado aseptico de (k).
En algunas realizaciones, un metodo para sintetizar un compuesto fluorado comprende hacer reaccionar, en las presencias de un ion bicarbonato, (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un grupo alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y cationes debilmente coordinadores.
Tal como se utiliza aqrn, el termino "grupo saliente" se le da su significado ordinario en la tecnica de la qmmica organica sintetica y se refiere a un atomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleofilo. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, haluros (tales como cloruro, bromuro, o yoduro), alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquil-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, ariloxi, metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino, pixilo, haloformiatos, y similares. En algunos casos, el grupo saliente es un ester de acido sulfonico, tales como toluenosulfonato (tosilato, TsO), metanosulfonato (mesilato, MSO), o trifluorometanosulfonato (triflato, TfO). En algunos casos, el grupo saliente puede ser un brosilato, tal como p-bromobencenosulfonilo. En algunos casos, el grupo saliente puede ser un nosilato, tal como 2- nitrobencenosulfonilo. El grupo saliente puede ser tambien un fosfineoxido (por ejemplo, formado durante una reaccion de Mitsunobu) o un grupo saliente interno tal como un epoxido o sulfato dclico. En algunas realizaciones, el grupo saliente es un grupo que contiene sulfonato. En algunas realizaciones, el grupo saliente es un grupo tosilato.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona metodos de smtesis de un agente de imagen que comprende un halogeno. Por ejemplo, el metodo puede implicar una reaccion de halogenacion. En algunas realizaciones, los metodos para la smtesis de un agente de imagen que comprende un fluoruro (por ejemplo, enriquecido con 18F) se proporcionan. El metodo comprende poner en contacto un precursor de agente formador de imagenes con una fuente de un fluoruro en condiciones que resultan en la sustitucion de fluoruro de un grupo saliente del precursor para producir un agente de formacion de imagenes que comprende una especie de fluoruro. En ciertas realizaciones, el metodo implica una reaccion de fluoracion nucleofila. Es decir, se hace reaccionar un precursor de agente de formacion de imagenes que comprende un grupo saliente en presencia de una especie de fluoruro, en el
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que desplazamiento Sn2 o Sn1 del grupo saliente por las especies de fluoruro produce el agente de formacion de imagenes. En algunas realizaciones, las especies de fluoruro se enriquece con 18F. La Figura 1 muestra un ejemplo ilustrativo, donde el precursor de agente de formacion de imagenes 1 se trata con una especie 18F para producir agente de imagen 1 a traves de una reaccion de sustitucion.
En algunas realizaciones, uno o mas aditivos se pueden incorporar en la mezcla de reaccion del precursor de agente formador de imagenes, las especies de fluoruro y la sal de bicarbonato. El aditivo puede, en algunos casos, facilitar la reaccion entre el precursor de agente de formacion de imagenes y de las especies de fluoruro y/o pueden ayudar en la estabilizacion del agente de imagen. Por ejemplo, las especies de fluoruro pueden tener reactividad relativamente baja (por ejemplo, nucleofilicidad), y la adicion de un aditivo pueden potenciar la reactividad de las especies de fluoruro. Como una realizacion ilustrativa, una especie de fluor puede ser un ion fluoruro cargado negativamente (por ejemplo, un ion 18F enriquecido isotopicamente), y un aditivo puede ser utilizado para unirse a cualesquiera contraiones cargados positivamente presentes en la mezcla de reaccion, mejorando de este modo la reactividad del ion fluoruro. En algunas realizaciones, los aditivos pueden disminuir la velocidad de las reacciones secundarias no deseadas, como se describe a continuacion.
En algunos casos, el aditivo puede combinarse con las especies de fluoruro antes del contacto con el agente del precursor de formacion de imagenes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones se prepara una solucion que comprende las especies de fluoruro y el aditivo, y se anade la solucion al precursor de agente de formacion de imagenes. En otras realizaciones, un solido que comprende las especies de fluoruro y se prepara el aditivo, y el solido se pone en contacto con el precursor de agente formador de imagenes. En ciertas realizaciones, las especies de fluoruro se adsorbe en un soporte solido (por ejemplo, una columna de intercambio anionico), y una solucion que comprende el aditivo se utiliza para eluir las especies de fluoruro del soporte solido. La solucion eluida se pone en contacto con el precursor de agente de formacion de imagenes, o se concentra para producir un solido, que luego se pone en contacto con el precursor de agente formador de imagenes.
En algunas realizaciones, el aditivo es una sal bicarbonato. En ciertas realizaciones, se ha descubierto que la sustitucion de una sal de carbonato con una sal de bicarbonato (como KHCO3) da como resultado una mejora considerable de la eficiencia de fluoracion y comenzando la integridad material. Tal como se utiliza aqrn, el termino "sal de bicarbonato" se refiere a una sal que comprende un ion bicarbonato o hidrogeno de carbonato (ion HCO3-). La sal de bicarbonato puede ser un bicarbonato de metal, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de magnesio, y similares. En ciertas realizaciones, la sal de bicarbonato es bicarbonato de potasio (KHCO3). En algunas realizaciones, la sal de bicarbonato comprende un contraion no metal, tal como bicarbonato de amonio. Por ejemplo, la sal de bicarbonato puede ser una sal de bicarbonato de tetraalquilamonio que tiene la formula, R4NHCO3, en el que R es alquilo. En algunas realizaciones, R puede ser alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, o similares. En ciertas realizaciones, la sal de amonio es Et4NHCO3. En otras realizaciones, la sal es Me4NHCO3, EPR4NHCO3, n-PR4NHCO3, n-Bu4NHCO3, i- Bu4NHCO3, o f-Bu4NHCO3.
Como se describe adicionalmente en el Ejemplo 14, se piensa que las condiciones de reaccion que activan tasas diferenciales mas grandes de fluoracion resultanan en un proceso mas eficiente y quimioselectivo; es decir, una disminucion de la tasa de hidrolisis o aumento de la tasa de fluoracion resultana. Los estudios descritos en el presente documento revelan que aunque necesario para intercambio anionico, K2CO3 hizo poco para mejorar fluoracion sobre los niveles de referencia y sirve principalmente un papel perjudicial en la reaccion de fluoracion. Sin embargo, en contraste, la adicion de KHCO3 produce un aumento marcado en la fluoracion durante el mismo intervalo de concentracion, mientras que las vfas de descomposicion permanecieron pobremente diferenciadas. Estos hechos, junto con la observacion de que intercambio [18F]NaF con cationes de tetraalquilamonio puede producir directamente una fuente de fluoruro nucleofflico altamente activo, condujo a la investigacion de una serie de sales en un esfuerzo por identificar contraion relacionada afecta que aumentan la tasa de fluoracion.
Un cribado completo de sales de amonio identifico una mejora dramatica de la eficiencia de fluoracion en presencia de anion bicarbonato (por ejemplo, vease la Tabla 1); se observo solo una modesta dependencia del tamano del sustituyente alquilo dentro de la serie de metilo ^ acetato ^ butilo (por ejemplo, Ejemplo 14).
Optimizacion subsiguiente de estequiometna de sal revelo que a niveles tan bajos como 25% en moles del bicarbonato de tetraalquilamonio a un precursor de agente de formacion de imagenes (por ejemplo, 0,25: 1) dio lugar a una conversion casi completa del precursor de agente de imagen para el agente de imagen; una vez mas, el consumo improductivo de material de partida se produjo con el aumento de concentracion de la base que revela una gama de estequiometna optima para las condiciones de reaccion modificadas. Estudios relacionados dirigidos a la determinacion de la concentracion de precursor optima revelaron un umbral de concentracion.
Esta combinacion de reactivos tambien demostro conversion rapida y mejoro significativamente la quimioselectividad hacia fluoracion sobre el metodo K2CO3/Kryptofix® 222. De hecho, una evaluacion mas detallada de las mezclas de reaccion en bruto revelo una reduccion dramatica en las tasas globales de descomposicion como se evidencia por la ausencia de impurezas hidroltticas (por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 14); un resultado que puede atribuirse a un pH inferior de la solucion en ausencia de Kryptofix® 222 (5-6 vs. 9-10).
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En algunas realizaciones, el aditivo es una sal que comprende un cation que forma una sal debilmente coordinante con una especie de fluoruro. Como se usa en este documento, un "cation que forma una sal debilmente coordinante con una especie de fluoruro" se refiere a un cation que hace una especie de fluoruro reactiva dentro de una reaccion de fluoracion. Por ejemplo, el cation puede unirse no fuertemente a las especies de fluoruro, permitiendo que las especies de fluoruro actuen como un nucleofilo durante una reaccion de fluoracion nucleofila, Los expertos en la tecnica senan capaces de seleccionar un cation apropiado que sena adecuado como un contraion debilmente coordinante para una especie de fluoruro. Por ejemplo, el cation puede tener un radio relativamente grande atomico y/o puede ser una base de Lewis debil. En algunos casos, el cation puede seleccionarse para que sea lipofilo. En algunos casos, el cation puede comprender uno o mas grupos alquilo. Ejemplos de cationes debilmente coordinantes incluyen iones de cesio, iones de amonio, y similares. Ejemplos de cationes debilmente coordinantes incluyen sales debilmente coordinantes de hexametilpiperidindio, S(NMe2)3, P(NMe2)4, sales de tetraaalquilfosfonio, sales de tetraarilfosfonio, (por ejemplo, tetrafenilfosfonio), hexaquis (dimetilamino) difosfazenio, tris(dimetilamino)sulfonio, etc.
En algunas realizaciones, el aditivo es una sal de amonio, es decir, una sal que comprende un ion amonio sustituido o no sustituido. En algunos casos, el ion amonio es un cation debilmente coordinante. En algunos casos, la sal de amonio tiene la formula, R4NX, donde cada R puede ser el mismo o diferente y es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, o heterodclico, cada uno opcionalmente sustituido, y X es un contraion cargado negativamente. En algunos casos, R es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, o heterodclico, cada uno opcionalmente sustituido. La sal de amonio puede incluir una amplia gama de contraiones cargados negativamente, incluyendo haluros, carbonatos, bicarbonatos, y similares. Ejemplos de sales de amonio incluyen, pero no se limitan a, sales de bicarbonato de amonio, sales de hidroxido de amonio, sales de acetato de amonio, sales de lactato de amonio, sales de trifluoroacetato de amonio, sales de metanosulfonato de amonio, sales de amonio p-toluenosulfonato, sales de nitrato de amonio, sales de haluro de amonio (por ejemplo, sales de yoduro de amonio), sales de amonio bisulfato, y similares.
En un conjunto de realizaciones, la sal de amonio es una sal de tetraalquilamonio, tal como una sal de tetraalquilamonio bicarbonato. Por ejemplo, la sal de amonio puede tener la formula, R4NHCO3, en la que cada R es independientemente alquilo. En algunos casos, R esta opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el grupo alquilo es un inferior C1-C6 grupo alquilo. En algunas realizaciones, la sal de tetraalquilamonio es una sal basica de tetraalquilamonio.
El aditivo de sal (por ejemplo, sal de bicarbonato y/o sal de amonio) se puede utilizar en la reaccion tal que la relacion molar del aditivo de sal al precursor de agente de imagen es menor que aproximadamente 1,5: 1. En algunos casos, la relacion molar es aproximadamente 1,5: 1 o menos, aproximadamente 1,4: 1 o menos,
aproximadamente 1,3: 1 o menos, aproximadamente 1,25: 1 o menos, aproximadamente 1,2: 1 o menos,
aproximadamente 1,1: 1 o menos, aproximadamente 1: 1 o menos, aproximadamente 0,75: 1 o menos,
aproximadamente 0,5: 1 o menos, aproximadamente 0,25: 1 o menos, aproximadamente 0,1: 1 o menos, o
aproximadamente 0,05: 1 o menos. En algunos casos, la relacion es mayor que aproximadamente 0,05: 1, mayor de aproximadamente 0,01: 1, o mayor que aproximadamente 0,25: 1. En algunas realizaciones, la relacion molar de aditivo de sal de precursor de agente de formacion de imagenes es de aproximadamente 0,5: 1 a aproximadamente 1: 1, o aproximadamente 0,25: 1 a aproximadamente 1: 1, o aproximadamente 0,25: 1 a aproximadamente 0,75: 1, aproximadamente 1,49: 1 a aproximadamente 0,05: 1, o entre aproximadamente 1,4: 1 a aproximadamente 0,25: 1, o entre aproximadamente 0,25: 1 y aproximadamente 1,4: 1, o entre aproximadamente 0,25: 1 y aproximadamente 1,25: 1.
Sin desear estar ligado por la teona, el uso de sales de bicarbonato y de amonio puede ayudar en la disminucion de la velocidad de las reacciones competidoras, tales como la hidrolisis durante la fluoracion nucleofila de un precursor de agente formador de imagenes.
En algunas realizaciones, el aditivo puede usarse en combinacion con una especie capaz de mejorar la reactividad de las especies de fluoruro o de otra manera facilitar la conversion del precursor de agente de imagen para el agente de formacion de imagenes. Por ejemplo, la especie puede ser un compuesto capaz de quelar uno o mas iones (por ejemplo, iones metalicos) que pueden estar presentes dentro de la mezcla de reaccion. Sin desear estar ligado por la teona, las especies se pueden utilizar para quelar un contraion a una especie de fluoruro, tal como un ion de potasio, lo que aumenta la reactividad (por ejemplo, nucleofilia) de las especies de fluoruro. En ciertas realizaciones, el aditivo se utiliza en combinacion con un ligando multidentado, tal como un eter corona o un criptando que es capaz de quelar un ion de metal. El ligando multidentado (por ejemplo, criptando) puede ser seleccionado basado en el ion metalico a ser quelado. El ligando multidentado puede ser, por ejemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10- diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano (por ejemplo, Kryptofix® 222). Otros criptandos seran conocidos por los expertos normales en la tecnica.
Algunas realizaciones pueden implicar el uso de una sal de bicarbonato en combinacion con 4,7,13,16,21,24- hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano. En una realizacion espedfica, bicarbonato de potasio puede usarse en combinacion con 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano.
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En otra serie de realizaciones, puede ser ventajoso utilizar los metodos descritos en la presente memoria en ausencia de un criptando. El termino "criptando" se le da su significado normal en la tecnica y se refiere a un ligando bi- o multidentado polic^clico para un cation. Por ejemplo, el metodo puede llevarse a cabo utilizando una sal de amonio, en ausencia de un criptando (por ejemplo, tal como 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]- hexacosano).
En otra serie de realizaciones, el metodo se realiza en ausencia de una sal de carbonato.
En algunas realizaciones, el uso de un aditivo de sal en la reaccion aumenta el rendimiento en un 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%,
aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90%,
aproximadamente el 100%, aproximadamente el 200%, aproximadamente el 300%, aproximadamente el 400%,
aproximadamente el 500%, o mayor, en relacion con la realizacion de la reaccion bajo esencialmente las mismas
condiciones pero en ausencia de un aditivo de sal.
Los expertos en la tecnica seran capaces de seleccionar y/o determinar el conjunto apropiado de condiciones de reaccion (por ejemplo, concentracion, temperatura, presion, tiempo de reaccion, disolventes, etc.) adecuadas para su uso en una aplicacion particular. El agente de formacion de imagenes puede ser procesado adicionalmente usando una o mas tecnicas de purificacion, y puede opcionalmente ser combinado con componentes adicionales, tales como un agente estabilizante.
Los expertos en la tecnica seran capaces de seleccionar una fuente de una especie de fluoruro adecuada para uso en los metodos descritos aqrn. El termino "especies de fluoruro" como se utiliza aqrn, se refiere a un atomo de fluor o un grupo de atomos que comprende al menos un atomo de fluor, en el que el atomo de fluoruro es capaz de reaccionar con otro compuesto (por ejemplo, un agente precursor de formacion de imagenes). En algunas realizaciones, especies enriquecidas isotopicamente 18F pueden ser producidas por la reaccion nuclear 18O (p, n) 18F de bombardeo de protones de [18O] H2O en un ciclotron. El metodo puede implicar el tratamiento de una solucion de las especies 18F para eliminar cualquier impureza, como [18O] H2O sin reaccionar. Por ejemplo, una solucion de las especies 18F se puede filtrar a traves de una columna de intercambio anionico, donde las especies 18F se retienen en la matriz de resina cationica, mientras que el [18O] H2O se eluye. Las especies 18F se eliminan a continuacion mediante lavado de la columna de intercambio de aniones con diversas mezclas de disolventes y aditivos opcionales (por ejemplo, aditivos de sal), la formacion de una solucion que contiene 18F. En algunos casos, la columna de intercambio de aniones se lava con una solucion acuosa de una sal, tal como KHCO3 o Et4NHCO3.
En algunos casos, la solucion que contiene 18F se combina con componentes adicionales antes de la reaccion con un precursor de agente de formacion de imagenes. Por ejemplo, uno o mas disolventes se puede anadir para diluir la solucion que contiene 18F a una concentracion seleccionada. En un conjunto de realizaciones, la solucion que contiene 18F se diluye con acetonitrilo.
En algunos casos, la solucion que contiene 18F se puede concentrar a sequedad por la exposicion a temperatura elevada y/o presion reducida para formar un anhidro solido que contiene 18F. En algunas realizaciones, el solido que contiene 18F puede comprender ademas uno o mas aditivos (por ejemplo, aditivos de sal). La composicion qmmica de solido que contiene 18F puede depender del numero y tipo de aditivos utilizados en la preparacion de la solucion que contiene 18F. Por ejemplo, una solucion de bicarbonato de potasio puede ser utilizada para eluir las especies 18F de la columna de intercambio anionico, lo que resulta en un solido que comprende 18F que contiene [18F] KF. En otro ejemplo, una solucion de bicarbonato de amonio se utiliza para eluir las especies 18F de la columna de intercambio anionico, lo que resulta en un solido que comprende 18F que contiene [18F] Et4NF.
En algunos casos, la solucion que comprende las especies 18F es calentada a una temperatura que vana de temperatura ambiente a aproximadamente 200°C. En algunas realizaciones, la solucion se calienta a una temperatura que vana de 90-120°C. En algunos casos, la solucion se calento a aproximadamente 75°C, aproximadamente 85°C, aproximadamente 95°C, aproximadamente 105°C, aproximadamente 115°C, aproximadamente 125°C, o mayor. En algunos casos, la solucion se coloca bajo una presion reducida de aproximadamente 100 mm Hg, aproximadamente 125 mm Hg, aproximadamente 150 mm Hg, aproximadamente 175 mm Hg, aproximadamente 200 mm Hg, aproximadamente 225 mm Hg, aproximadamente 250 mm Hg, aproximadamente 275 mm Hg, aproximadamente 300 mm Hg, aproximadamente 325 mm Hg, aproximadamente 350 mm Hg, aproximadamente 375 mm Hg, aproximadamente 400 mm Hg, o mayor. En algunos casos, la solucion se coloca bajo una presion reducida de aproximadamente 100 mbar, aproximadamente 125 mbar, aproximadamente 150 mbar, aproximadamente 175 mbar, aproximadamente 200 mbar, aproximadamente 225 mbar, aproximadamente 250 mbar, aproximadamente 275 mbar, aproximadamente 280 mbar, sobre 300 mbar, aproximadamente 325 mbar, aproximadamente 350 mbar, aproximadamente 375 mbar, aproximadamente 400 mbar, aproximadamente 450 mbar, aproximadamente 500 mbar, o mayor. Personas de experiencia ordinaria en la tecnica senan capaces de seleccionar y/o determinar las condiciones adecuadas para una reaccion particular. En algunas realizaciones, la solucion se concentra a sequedad a aproximadamente 150 mm Hg y alrededor de 115°C. En algunas realizaciones, la solucion se concentra a sequedad a aproximadamente 375 mm Hg y alrededor de 115°C. En algunas realizaciones, la solucion se concentra a sequedad a alrededor de 400 mbar y aproximadamente
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110-150°C. En algunas realizaciones, la solucion se concentra a sequedad a alrededor de 280 mbar y alrededor de 95-115°C.
Las especies de fluoruro y/o el aditivo, si esta presente, se pone en contacto con el precursor de agente de imagen en condiciones que resultan en la conversion del precursor de agente de imagen para el producto agente de imagen a traves de fluorinacion nucleofila. Personas de experiencia ordinaria en la tecnica seran capaces de seleccionar las condiciones adecuadas para su uso en una reaccion particular. Por ejemplo, la proporcion de especies de fluoruro a precursor de agente de formacion de imagenes puede seleccionarse para ser aproximadamente 1: 10.000 o mas, aproximadamente 1: 5.000 o mas, aproximadamente 1: 3.000 o mas, aproximadamente 1: 2.000 o mas, 1: 1.000 o mas, 1: 500 o mas, 1: 100 o mas, 1:50 o mas, 1:10 o mas, 1: 5 o mas, o, en algunos casos, 1: 1 o mas. En algunas realizaciones, las especies de fluoruro pueden estar presentes a aproximadamente 10 mol%, o aproximadamente 5% en moles, o aproximadamente 3 ml%, o aproximadamente 2 ml%, o aproximadamente 1 ml% o aproximadamente 0,5 ml%, o aproximadamente 0,1% en moles, o alrededor de 0,05 ml%, o aproximadamente 0,01% en moles respecto a la cantidad de precursor de agente de formacion de imagenes. En algunas realizaciones, al menos una de las especies de fluoruro proporcionadas se enriquece en 18F. Por ejemplo, la relacion de especies 18F al precursor de agente de imagenes puede seleccionarse para ser aproximadamente 1: 1.000.000 o mas, o aproximadamente 1: 500.000 o mas, o aproximadamente 1: 250.000 o mas, o aproximadamente 1: 100.000 o mas, o aproximadamente 1: 50.000 o mas, o aproximadamente 1: 25.000 o mas, o aproximadamente 1: 10.000 o mas, aproximadamente 1: 5.000 o mas, aproximadamente 1: 3.000 o mas, aproximadamente 1: 2.000 o mas, 1: 1.000 o mas, 1: 500 o mas, 1: 100 o mas, 1:50 o mas, 1: 10 o mas, 1: 5 o mas, o, en algunos casos, 1: 1 o mas.
En algunas realizaciones, la reaccion de fluoracion nucleofila se lleva a cabo en presencia de uno o mas disolventes, por ejemplo, un disolventes organico, un disolvente no organico (por ejemplo, un disolvente acuoso), o una combinacion de los mismos. En algunos casos, el disolvente es un disolvente polar o un disolvente no polar. En algunas realizaciones, el disolvente es una solucion acuosa, tal como agua. El disolvente comprende al menos aproximadamente 0,001% de agua, al menos aproximadamente 0,01% de agua, al menos aproximadamente 0,1% de agua, al menos aproximadamente 1% de agua, al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20% de agua, al menos aproximadamente 30% de agua, al menos aproximadamente 40% de agua, al menos aproximadamente 50% de agua, o mayor. En algunos casos, el disolvente puede comprender entre aproximadamente 0,1% y 100% de agua, aproximadamente 1% a aproximadamente 90%, aproximadamente el 1% a aproximadamente 70%, aproximadamente el 1% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 10% a aproximadamente 50%. En algunos casos, el disolvente comprende no mas de 10% de agua, 5% de agua, 4% de agua, 3% de agua, 2% de agua, 1% de agua, o 0,5% de agua. En algunos casos, el disolvente comprende entre aproximadamente 0,01% el agua y aproximadamente 5% de agua, o entre aproximadamente 0,01% de agua y aproximadamente 2% de agua, o entre el agua de aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,2% de agua.
Otros ejemplos no limitativos de disolventes utiles en los metodos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, disolventes no halogenados de hidrocarburos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, ciclohexano, etc.), disolventes de hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, fluorobenceno, trifluorometilbenceno, etc.), disolventes de hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), disolventes de ester (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), disolventes de eter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, eter dietflico, dimetoxietano, etc.), y disolventes de alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, etc.). Otros ejemplos no limitantes de disolventes incluyen acetona, acido acetico, acido formico, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, acetonitrilo y piridina. En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como acetonitrilo.
En un conjunto de realizaciones, un solido anhidro que contiene 18F, que comprende opcionalmente un aditivo, puede ponerse en contacto con una solucion de un precursor de agente de formacion de imagenes (por ejemplo, un precursor de tosilato) en presencia de una sal de bicarbonato, y la solucion resultante se calienta a una temperatura elevada durante un penodo de tiempo seleccionado. La solucion puede ser, por ejemplo, una solucion en acetonitrilo. En otras realizaciones, una solucion de especies 18F y el aditivo, si esta presente, se pone en contacto con un precursor de agente de imagen solida o una solucion del precursor de agente formador de imagenes en presencia de una sal de bicarbonato.
Algunas realizaciones implican poner en contacto el precursor de agente de formacion de imagenes con las especies de fluoruro en una solucion que tiene un pH inferior a aproximadamente 7, por debajo de aproximadamente 6, o, por debajo de aproximadamente 5. En algunos casos, la solucion tiene un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6, o entre aproximadamente 5 y, aproximadamente 7 o entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7.
En algunos casos, la solucion que comprende las especies 18F, precursor de agente de formacion de imagenes, y, opcionalmente, un aditivo, se calienta a una temperatura elevada durante un penodo de tiempo. Por ejemplo, la solucion puede ser calentada a aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, aproximadamente 100°C, aproximadamente 110°C, aproximadamente 120°C, 150°C, aproximadamente 170°C, aproximadamente 200°C, aproximadamente 225°C,
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aproximadamente 250°C o mayor, durante un pertedo de 5 minutos o menos, 10 minutes o menos, 20 minutos o menos, 30 minutos o menos. Se debe entender que otras temperaturas y tiempos de reaccion pueden ser utilizados. Una vez completada la reaccion, se enfna a continuacion la mezcla de reaccion (por ejemplo, a temperatura ambiente) y, opcionalmente diluido con un disolvente, tal como agua.
Una vez completada la reaccion de fluoracion, el agente de formacion de imagenes resultante se somete opcionalmente a una o mas etapas de purificacion. En algunos casos, la smtesis, purificacion y/o formulacion de un agente de formacion de imagenes (por ejemplo, un compuesto que comprende la formula (II)) se pueden preparar utilizando un sistema de reaccion automatizado que comprende un casete, en el que el casete puede comprender un modulo de smtesis, un modulo de purificacion, y/o un modulo de formulacion. Sistemas y casetes de reaccion automatizados se describen en este documento.
La purificacion y el aislamiento pueden realizarse usando metodos conocidos para los expertos en la tecnica, incluyendo tecnicas de separacion como cromatograffa, o combinaciones de diversas tecnicas de separacion conocidas en la tecnica, por ejemplo, extracciones, destilacion y cristalizacion. En una realizacion, la cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) se usa con un disolvente, o mezcla de disolventes, como eluyente, para recuperar el producto. En algunos casos, el eluyente comprende una mezcla de agua y acetonitrilo, tal como una mezcla de agua:acetonitrilo al 45:55. El contenido de agua en el eluyente puede variar de, por ejemplo, aproximadamente 1% a aproximadamente 50%. En algunos casos, HPLC se puede realizar usando una columna C18.
El producto puede procesarse adicionalmente usando tecnicas de purificacion adicionales, tales como filtracion. En algunos casos, el agente de imagen se puede purificar usando HPLC, para producir una solucion de fase movil de HPLC y el agente de formacion de imagenes. La fase movil de la HPLC puede ser posteriormente cambiada por una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo, y la solucion de etanol, mediante filtracion a traves de una resina C18 (por ejemplo, cartucho C18 Sep-Pak ®). En algunas realizaciones, la solucion de la fase movil de HPLC y el agente de formacion de imagenes se filtraron a traves de una resina C-18, donde el agente de imagen permanece en la resina y los otros componentes, tales como acetonitrilo y/o otros disolventes o componentes, se eliminan a traves de elucion. La resina C-18 se puede lavar adicionalmente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo, y el filtrado se desecha. Para recuperar el agente de imagen purificado, la resina C-18 se lava con un disolvente, tal como etanol, y la solucion resultante esta opcionalmente diluida adicionalmente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo, como se describe en el presente documento.
Opcionalmente, el producto recuperado se combina con uno o mas agentes estabilizantes, tales como acido ascorbico o una sal del mismo. Por ejemplo, una solucion que comprende el agente de formacion de imagenes purificado puede diluirse adicionalmente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo. Como se describe aqrn, una formulacion se puede preparar a traves de un sistema de reaccion automatizado que comprende un casete.
En algunos casos, una solucion que comprende el producto agente de imagen puede ser esterilizado por filtracion (por ejemplo, utilizando un diametro de 13 mm, Millipore, Millex PVDF 0,22 pm filtro de esterilizacion) en un vial de producto esteril. El vial producto esteril puede ser una unidad disponible comercialmente, pre-esterilizada que no se abre durante el proceso de produccion, como cualquiera de los agentes de formacion de imagenes (u otros componentes) pueden ser asepticamente insertados a traves del septo antes de su uso. Personas de experiencia ordinaria en la tecnica senan capaces de seleccionar viales adecuados y componentes de produccion, incluyendo las unidades comercialmente disponibles, pre-esterilizadas que comprenden un 0,22 pm de poro de membrana de tamano de ventilacion de filtro y jeringas de muestreo de control de calidad.
Despues de la filtracion aseptica, las dosis individuales pueden llenarse en jeringas, etiquetadas y enviadas a un sitio clmico. Tecnicas de administracion de dosis, kits, casetes, el metodo y los sistemas (por ejemplo, sistemas de reaccion automatizados) para la smtesis del agente de formacion de imagenes y pruebas de procedimientos se describen en el presente documento. En algunos casos, el producto se dispensa en una jeringa de 3 o 5 ml y etiquetado para su distribucion. Las etiquetas se pueden preparar en una radiofarmacia y se aplicaron a un escudo de jeringa y contenedor de transporte. Etiquetas adicionales pueden ser proporcionadas en el contenedor de envte para su inclusion en los registros del centro clmico.
Los agentes de formacion de imagenes se pueden utilizar en un metodo de formacion de imagenes, incluyendo metodos de imagenes de un paciente que comprende administrar el agente de formacion de imagenes al paciente mediante inyeccion, infusion, o cualquier otro metodo, y de imagen un area del paciente, como se describe en el presente documento. En algunos casos, una parte de un corazon de paciente se forma la imagen.
Metodos Ejemplares para la Smtesis de Precursores de Agente de Imagen
Tambien se proporcionan metodos para la smtesis de precursores de agentes de formacion de imagenes, y productos intermedios de los mismos. En algunos casos, los metodos para sintetizar un precursor de agente de formacion de imagenes (por ejemplo, un compuesto de formula que comprende (i)) presenta rendimientos mejorados
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y/o pueden permitir la smtesis a gran escala de los precursores de agentes de formacion de imagenes y/o intermedios de los mismos. Algunas formas de realizacion proporcionan la capacidad de sintetizar un producto deseado sin necesidad de purificacion, tales como cromatograffa, que puede consumir mucho tiempo y/o caro con la perdida de producto. Como se ha indicado anteriormente, la Figura 1 muestra un ejemplo ilustrativo de un precursor de agente de imagen que ha sido utilizado en la smtesis de un agente de formacion de imagenes para obtener imagenes de perfusion miocardica. El grupo saliente (es decir, grupo tosilato) se sustituye con un resto de formacion de imagenes, por ejemplo, 18F, como se describe en el presente documento, formando de esta manera un agente de imagen.
En algunas realizaciones, un precursor de agente de imagen se forma a traves de una reaccion en la que se forma un enlace entre un heteroatomo y un grupo alquilo, heteroalquilo, arilo, o un grupo heteroarilo. Por ejemplo, la reaccion puede ser una reaccion de alquilacion, tal como una reaccion de eterificacion. En algunas realizaciones, la reaccion implica una especie nucleofila que contienen grupos hidroxilo que reaccionan con una especie electrofila para formar un enlace eter. Tal como se utiliza aqrn, al termino "eter" o "enlace eter" se le da su significado ordinario en la tecnica y se refiere al grupo, Ra-ORb, donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido. Por ejemplo, la reaccion puede implicar la adicion nucleofila del atomo de oxfgeno de las especies que contienen grupos hidroxilo a una especie electrofila. En algunas realizaciones, la reaccion puede implicar acoplamiento entre dos alcoholes a traves de, por ejemplo, una reaccion de Mitsunobu.
En algunos casos, la reaccion de eterificacion incluye la formacion de un enlace entre un atomo de oxfgeno y un grupo alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, carbodclico o heterodclico. La Figura 3 muestra una realizacion ilustrativa de una reaccion de eterificacion entre bencenodimetanol 12 y dicloropiridazinona 11 para formar el alcohol bendlico 13. En otra realizacion, la Figura 4 muestra una reaccion de eterificacion entre hidroxicloropiridazinona 17 y metilo 4-bromometilbenzoato para proporcionar ester de piridazinona 18.
En algunas realizaciones, el metodo de la invencion implica la reaccion de un compuesto que comprende la formula
(III):
donde:
W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;
siempre que al menos un R3 esta sustituido con un grupo saliente;
con un nucleofilo, en el que el nucleofilo reemplaza el grupo saliente para producir un producto. Por ejemplo, el nucleofilo puede ser etilenglicol, y una reaccion de eterificacion puede ser llevado a cabo como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en presencia de una base, tal como potasio t- Butoxido o hidroxido de potasio. En algunos casos, R3 es alquilo sustituido con un grupo saliente y/o n es 1. En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (III) comprende la estructura:
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en el que el grupo saliente es Br, y el producto de la reaccion comprende la formula:
en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento.
En algunos casos, un compuesto de formula que comprende (III) comprende la estructura:
y el producto de la reaccion de eterificacion comprende la formula:
En algunos casos, el compuesto que comprende la formula (III) puede actuar como un nucleofilo y se puede hacer reaccionar con un electrofilo, para producir un producto. Por ejemplo, R3 puede ser -CH2OH, y el electrofilo puede ser oxido de etileno.
En algunas realizaciones, el metodo comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula (IV):
donde:
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
cada R4 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; y
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n es 1, 2, 3, 4, o 5;
siempre que al menos un R4 esta sustituido con hidroxilo;
con un reactivo, en el que el grupo hidroxilo se sustituye con una porcion de la sustancia reaccionante para formar un grupo saliente asociado con el compuesto. En algunos casos, R4 es alquilo sustituido con hidroxilo y/o n es 1. En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto que comprende la formula IV implica la exposicion a un reactivo de halogenacion, tal como tribromuro de fosforo, dibromuro de piridinio, o una combinacion de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. En algunas realizaciones, el reactivo ogenation hal es tribromuro de fosforo.
En algunas realizaciones, W es -O(CH2) -; R1 es f-butilo; R2 es cloruro; y R4 es alquilo sustituido con hidroxilo. En algunos casos, n es 1.
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) comprende la estructura:
y el producto comprende la estructura:
En algunas realizaciones, el compuesto que comprende la formula (IV) comprende la estructura:
y el producto comprende la estructura:
En algunos casos, se proporciona un metodo para sintetizar un compuesto que comprende la formula (IV). En algunos casos, el procedimiento comprende sintetizar el compuesto que comprende la formula (IV) a traves de una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas (IVa) y (IVb):
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donde:
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro; m es 1, 2, 3, 4, o 5;
R5 es hidroxilo o haluro; y
cada R6 y R7 puede ser el mismo o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo acilo, cada uno opcionalmente sustituido, en el que, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R7 comprende un grupo saliente o un resto que puede reemplazar por un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo), o cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunos casos, un compuesto que comprende la formula (IVa) comprende la estructura:
en la que R5 es como se describe en el presente documento.
En una serie de casos, el compuesto que comprende la formula II es sintetizado por una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas (IVa) y (IVd):
y
donde:
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro;
R5 es hidroxilo o haluro; y
R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, en el que, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R7 comprende un grupo saliente, o cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprende un hidroxilo. En un conjunto de realizaciones, R5 es hidroxilo, R6 es un grupo carbonilo, y R7 es un alquilo sustituido. En algunos casos, R5 es hidroxilo, R6 es un ester, y R7 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
En algunos casos, un compuesto que comprende la formula (IVa) comprende la estructura:
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en la que R5 es como se define en el presente documento.
La reaccion de eterificacion se puede llevar a cabo como se describe en el presente documento, y puede comprender la exposicion de los compuestos precursores a una base, tal como carbonato potasico.
En algunas realizaciones, R5 es haluro; y R6 y R7 son cada uno alquilo, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es cloruro; y R6 y R7 son cada uno alquilo sustituido con hidroxilo. En una realizacion, una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas (IVe) y (FIV):
forma un producto que comprende la formula:
En una realizacion, una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas:
forma un producto que comprende la formula:
En una realizacion, una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas:
forma un producto que comprende la formula:
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El producto puede ser reducido con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), convirtiendo de este modo el grupo ester en un alcohol.
Como se muestra por la forma de realizacion ilustrativa en la Figura 3, bencenodimetanol 12 y dicloropiridazinona 11 se puede hacer reaccionar a traves de una reaccion de eterificacion en presencia de carbonato de potasio en DMF para formar el alcohol bendlico 13. En algunas realizaciones, una impureza disustituida esta tambien formada en la que bencenodimetanol 12 se convierte en alquilada en ambos grupos hidroxilo, que mas tarde pueden eliminarse a traves de la purificacion cromatografica. La conversion de alcohol de bencilo 13 a bromuro de bencilo 14 puede llevarse a cabo con una variedad de agentes de bromacion, como tribromuro de fosforo en diclorometano. La posterior conversion de bromuro de bencilo 14 a alcohol 15 puede completarse por reaccion con etilenglicol en presencia de potasio f-butoxido en tetrahidrofurano, en algunos casos, a temperatura elevada. Alcohol 15 se puede purificar a continuacion por cromatograffa en columna para eliminar las impurezas, incluyendo impurezas disustituidas formadas durante la smtesis de alcohol bendlico 13. El alcohol 15 puede entonces hacerse reaccionar adicionalmente con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de DMAP, trietilamina y diclorometano para formar precursor de agente de imagenes 1, que se puede purificar por medio de recristalizacion. Usando el metodo mostrado en la Figura 5, el rendimiento global para la smtesis de alcohol 15 partiendo del compuesto 11 (por ejemplo, 2-(f-butilo)-4,5-dicloropiridazina-3(2H)-ona) y el compuesto 12 (por ejemplo, 1, 4-bencenodimetanol) puede ser al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, o al menos 40%, usando cromatograffa como el procedimiento de purificacion. En algunos casos, el rendimiento global para la smtesis de alcohol 15 partiendo del compuesto 11 y el compuesto 12 es de aproximadamente 43%, utilizando cromatograffa como el metodo de purificacion.
La Figura 4 muestra un enfoque alternativo a la smtesis de alcohol 13 que implica la reaccion de dicloropiridazinona 11 con hidroxido de potasio en etilenglicol para proporcionar clorohidroxipiridazinona 17, que puede entonces hacerse reaccionar con metilo 4-bromometilbenzoato en presencia de carbonato de potasio en DMF para permitirse ester de piridazinona 18. A continuacion, la reduccion del ester de piridazinona 18, por ejemplo, utilizando DlBAL-H o hidruro de litio y aluminio, pueden producir alcohol bendlico 13, que luego puede ser convertido a alcohol 15 y de formacion de precursor de agente de imagenes 1, como se describe en el presente documento. Una caracteffstica ventajosa de la esquema sintetica mostrada en la Figura 4 es la reduccion o eliminacion de impurezas disustituidas que se pueden formar en el esquema sintetico mostrado en la Figura 3. Esto proporciona la capacidad de purificar alcohol bendlico 13 sin el uso de cromatograffa. En algunos casos, solo metodos de recristalizacion se pueden usar para proporcionar un compuesto intermedio de muy alta pureza. Por ejemplo, el alcohol bendlico 13 puede ser purificado por recristalizacion a partir de acetato de isopropilo. Ademas, el esquema sintetico mostrado en la Figura 4 puede proporcionar un procedimiento mas simplificado, que puede realizarse con las reacciones de alto rendimiento y sin la necesidad de etapas adicionales de proteccion/desproteccion. Usando el metodo mostrado en la Figura 4, el rendimiento global para la smtesis de alcohol 15 partiendo del compuesto 17 (por ejemplo, 2-(f-butilo)-4- cloro-5-hidroxipiridazina-3(2H)-ona) y metilo 4-bromometilbenzoato puede ser al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, o al menos 40%, sin el uso de cromatograffa para la purificacion. En algunos casos, el rendimiento global para la smtesis de alcohol 15 partiendo del compuesto 17 y metilo 4-bromometilbenzoato es del 48%, sin el uso de cromatograffa como un metodo de purificacion.
En algunas realizaciones, una reaccion de eterificacion (por ejemplo, vease la Figura 3, la reaccion de eterificacion para formar alcohol bendlico 13) se realiza en presencia de una base. La base puede ser, por ejemplo, un metal o una sal metalica, tal como un carbonato, un alcoxido de metal, o similares. En algunas realizaciones, la base puede ser un resto organico, tal como una amina. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, metales (por ejemplo, metal de sodio), alcoxidos tales como el sodio f-Butoxido o potasio f-Butoxido, una amida de metal alcalino tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio o un bis metal alcalino (trialquilsililo) amidas, tales como (amida trimetilsililo) amida de sodio o bis (trimetilsililo), aminas (litio bis por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, Et(/-Pr)2N, Cy2MeN, 4- (dimetilamino)piridina (DMAP), 2,6-lutadina, N-metilpirrolidina (NMP), quinuclidina), 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), sales de amonio (por ejemplo, hidroxido de amonio, hidroxido de tetrametilo amonio), carbonatos alcalinos y alcalinoterreos, bicarbonatos alcalinos y alcalinoterreos, hidroxidos alcalinos y alcalinoterreos (por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio), y hidruros de metales alcalinos y alcalinoterreos, (por ejemplo, NaH, LiH, KH, K2CO3, Na2CO3, T^CO3, Cs2CO3, K(Of-Bu), Li(Of-Bu), Na(Of-Bu) K(OPh), Na(OPh)). En algunas realizaciones, la base es de metal de sodio, hidruro de sodio, f-Butoxido de potasio, metoxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, o hidroxido de potasio. En
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algunas realizaciones, la base es carbonato de cesio. En algunas realizaciones, la base es hidroxido de potasio. En algunas realizaciones, la base es hidroxido de sodio. En algunas realizaciones, la base es potasio f-Butoxido. En algunas realizaciones, la base es hidroxido de tetrametilamonio. Debe entenderse que una reaccion de eterificacion tambien puede llevarse a cabo en ausencia de una base.
Uno o mas aditivos se pueden incorporar en la mezcla de reaccion de eterificacion para facilitar la reaccion. En algunos casos, la reaccion de eterificacion se puede realizar en presencia de un catalizador. Por ejemplo, el catalizador puede ser una sal, tal como una sal de amonio. En algunas realizaciones, el catalizador puede ser un haluro de tetraalquilamonio, tal como, pero no limitados a, yoduro de tetraetilamonio. En algunas realizaciones, el catalizador puede ser un catalizador de transferencia de fase. Tal como se utiliza aqm, el termino "catalizador de transferencia de fase" se refiere a cualquier especie capaz de facilitar la migracion de un compuesto a partir de una primera fase a una segunda fase, diferente, por ejemplo, durante el curso de una reaccion qmmica. En algunas realizaciones, el catalizador de transferencia de fase mejora la migracion de un compuesto de una fase en una fase diferente, en el que una reaccion qmmica se lleva a cabo. Algunos ejemplos de catalizadores de transferencia de fase incluyen, pero no se limitan a, cloruro de trietilamonio de bencilo, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilo amonio, sulfato de tetrabutilamonio, sulfato de tetraoctilamonio, e hidroxido de tetrametilo amonio. El catalizador de transferencia de fase se puede utilizar en combinacion con, por ejemplo, una base u otro reactivo qmmico. En algunas realizaciones, la reaccion implica la exposicion a hidroxido de sodio y un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de trietilamonio de bencilo.
Una reaccion de eterificacion puede opcionalmente llevarse a cabo en presencia de uno o mas disolventes. El disolvente puede ser, por ejemplo, un disolvente organico (por ejemplo, tolueno), un disolvente acuoso, o una combinacion de los mismos. En algunos casos, el disolvente puede ser un disolvente polar (por ejemplo, disolventes proticos polares, disolventes aproticos polares). Ejemplos de disolventes polares incluyen, pero no se limitan a, acetona, acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), acetonitrilo, alcoholes, o combinaciones de los mismos. En un conjunto de realizaciones, la reaccion de eterificacion se lleva a cabo en presencia de DMF. En un conjunto de realizaciones, la reaccion de eterificacion se lleva a cabo en presencia de THF. En algunos casos, la reaccion de eterificacion se puede realizar en presencia de un lfquido ionico. En algunas realizaciones, la reaccion de eterificacion se lleva a cabo en ausencia de disolvente. Por ejemplo, el compuesto se puede hacer reaccionar en etilenglicol puro.
En algunos casos, los componentes de una reaccion de eterificacion es calentado o enfriado a cualquier temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, durante un penodo de tiempo. En algunas realizaciones, la solucion se calienta a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, o de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C En algunos casos, la solucion se puede calentar a aproximadamente 20°C, aproximadamente 30°C, aproximadamente 40°C, aproximadamente 50°C,
aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, o mayor. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion de eterificacion se mantiene a aproximadamente 20°C. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion de eterificacion se mantiene a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion de eterificacion se calienta a aproximadamente 60°C. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion de eterificacion se calienta a aproximadamente 65°C. La reaccion se puede calentar/enfriar/mantener a una temperatura particular durante un penodo de tiempo, tal como hasta aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 25 horas, aproximadamente 30 horas, o mas. En un conjunto de realizaciones, la mezcla de reaccion se calienta a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 4 horas. En otro conjunto de realizaciones, la mezcla de reaccion se mantiene a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 18 horas. Se debe entender que otras temperaturas y tiempos de reaccion tambien se pueden utilizar.
En algunas realizaciones, el metodo implica una reaccion de reduccion (por ejemplo, vease la Figura 4, la reduccion del ester de piridazinona 18). Al termino "reaccion de reduccion" se le da su significado ordinario en la tecnica y se refiere a una reaccion qmmica en la que se reduce el estado de oxidacion de al menos un atomo. Por ejemplo, la reaccion de reduccion puede implicar la reduccion de un ester o una cetona a un alcohol. La reaccion de reduccion se puede llevar a cabo utilizando reactivos reductores conocidos por los de experiencia ordinaria en la tecnica, incluyendo hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio (con o sin aditivo de metanol), y se anadio hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en una variedad de disolventes que incluyen tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, y diclorometano. En un conjunto de realizaciones, el reactivo de reduccion puede ser un 25% p/p solucion de DIBAL-H en tolueno, usando 2-metiltetrahidrofurano como codisolvente.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona metodos para la smtesis de un compuesto (por ejemplo, compuesto intermedio) que comprende un grupo saliente. Los grupos salientes se describen en este documento. En algunas realizaciones, el grupo saliente es un haluro, tal como un bromuro.
En algunos casos, el compuesto incluye un resto (por ejemplo, hidroxilo) que se puede convertir facilmente en un grupo saliente. Por ejemplo, el compuesto puede incluir un grupo hidroxilo que se convierte en un grupo tosilato por reaccion con cloruro de p-toluenosulfonilo. En otras formas de realizacion, un compuesto puede incluir un grupo
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hidroxilo que puede ser tratado con una fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, TPP) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) usando la qmmica de Mitsunobu para formar un grupo saliente.
En un conjunto de realizaciones, el metodo implica la conversion de un grupo hidroxilo en un grupo saliente. Por ejemplo, el metodo puede implicar la sustitucion del grupo hidroxilo con un grupo saliente tal como un haluro (por ejemplo, bromuro). En algunas realizaciones, el compuesto sustituido con un grupo hidroxilo se expone a un reactivo de halogenacion. En algunos casos, el reactivo de halogenacion es un reactivo de bromacion, tal como tribromuro de fosforo, dibromuro de piridinio, o una combinacion de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. En un conjunto de realizaciones, el reactivo de bromacion es el fosforo de tribromuro.
Una reaccion de halogenacion puede llevarse a cabo en presencia de uno o mas disolventes. En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente organico, tal como diclorometano, cloroformo, benceno, o tolueno. En un conjunto de realizaciones, el disolvente usado es diclorometano.
En algunos casos, la mezcla de reaccion de halogenacion es calentada o enfriada a cualquier temperatura que vana de 0°C a aproximadamente 200°C, durante un penodo de tiempo. En algunas realizaciones, la solucion se calienta a una temperatura que vana de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C. En algunos casos, la solucion se calento a aproximadamente 20°C, aproximadamente 30°C, aproximadamente 40°C, aproximadamente 50°C, o mayor, incluyendo las temperaturas en el medio. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion de halogenacion se mantiene a 20°C. La reaccion puede ser calentada/enfriada/mantenida a una temperatura particular durante un penodo de tiempo, tal como hasta 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, o mas. En otro conjunto de realizaciones, la mezcla de reaccion se mantiene a 20°C durante 30 minutos. Se debe entender que otras temperaturas y tiempos de reaccion tambien se pueden utilizar.
La smtesis de un precursor de agente de formacion de imagenes puede incluir otras reacciones, incluyendo reacciones de apertura de anillo, reacciones de reduccion, reacciones de proteccion/desproteccion, y similares.
Despues de cualquier reaccion, los compuestos (por ejemplo, intermedios, productos) descritos en este documento puede ser sometido a una o mas etapas de purificacion. La purificacion y el aislamiento pueden realizarse usando metodos conocidos para los expertos en la tecnica, incluyendo tecnicas de separacion como cromatograffa, o combinaciones de diversas tecnicas de separacion como se conocen en la tecnica. En algunas realizaciones, la cromatograffa de columna se usa con sflice o alumina como fase estacionaria y un disolvente, o mezcla de disolventes, como eluyente, para recuperar el producto. En algunos casos, el eluyente puede incluir una mezcla de un disolvente no polar y un disolvente polar. Por ejemplo, el eluyente puede incluir una mezcla de heptano y acetato de etilo.
En algunos casos, la smtesis o una reaccion particular puede llevarse a cabo sin necesidad de purificacion. En algunas realizaciones, un compuesto o intermedio se pueden purificar usando recristalizacion, un proceso que puede repetirse hasta que se obtenga el nivel deseado de pureza del producto. En una realizacion, el compuesto o intermedio se cristalizo al menos una vez, dos veces, tres veces, o cuatro o mas veces para lograr el nivel deseado de pureza. Por ejemplo, el compuesto o intermedio se pueden obtener en una pureza mayor que o igual a 50%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, o 99,8%. La recristalizacion se puede conseguir usando un unico disolvente, o una combinacion de disolventes. En algunos casos, la recristalizacion se logra disolviendo el compuesto o intermedio en un disolvente tal como hexano a temperaturas elevadas, y despues enfriar la solucion para producir un precipitado. En ciertas realizaciones, el compuesto se cristalizo a partir de hexano.
Algunas realizaciones pueden implicar una reaccion de apertura de anillo. Por ejemplo, una reaccion de apertura de anillo puede estar realizada tras la exposicion de un compuesto que comprende un anillo de un nucleofilo, opcionalmente en presencia de un catalizador. En algunas realizaciones, el nucleofilo puede ser un hidruro (por ejemplo, H-). En algunas realizaciones, la reaccion de apertura de anillo se puede realizar en presencia de un catalizador que contiene un metal, tal como cloruro de circonio.
En algunas realizaciones, el metodo implica la reaccion de un compuesto que comprende la formula (V):
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donde:
W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrogeno o haluro,
con un nucleofilo o una especie de radical para producir un compuesto que comprende formula (VI),
Algunas realizaciones implican la exposicion del compuesto que comprende la formula (V) a un nucleofilo. En algunas realizaciones, el nucleofilo es un ion hidruro (por ejemplo, H-). En algunos casos, la reaccion del compuesto implica poner en contacto el compuesto con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H).
La reaccion de apertura de anillo tambien se puede producir mediante una reaccion radical. Por ejemplo, el compuesto que comprende la formula (V) puede estar expuesto a una especie de radical, tal como un radical hidrogeno (por ejemplo, H#), con el fin de producir el compuesto que comprende la formula (VI). En algunas realizaciones, las especies de radicales pueden ser generadas por un catalizador, tal como Sml2.
En algunas realizaciones, se proporcionan metodos para sintetizar un compuesto que comprende la formula (VI). Por ejemplo, una reaccion de eterificacion se lleva a cabo entre compuestos que comprenden las formulas (Va) y (Vb):
para formar un producto que comprende la formula:
donde:
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrogeno o haluro.
Por ejemplo, una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas:
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forma un producto que comprende la formula:
Esta reaccion de eterificacion se puede realizar como se describe en el presente documento y puede implicar la exposicion a una base (por ejemplo, carbonato de cesio, hidroxido de sodio, hidroxido de tetrametilo amonio), opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. En algunas realizaciones, la reaccion de eterificacion implica la exposicion a hidroxido de sodio y cloruro de trietilamonio de bencilo. En algunos casos, la reaccion de eterificacion se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un lfquido ionico.
En un conjunto de realizaciones, una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas (Vc) y (Vb):
en la que R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrogeno o haluro.
Por ejemplo, una reaccion de eterificacion entre los compuestos que comprenden las formulas:
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(en condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, PPh3 y DEAD) forma un producto que comprende la formula:
Algunos casos pueden implicar adicionalmente la smtesis de un compuesto que comprende la formula (VII):
en la que Ra puede ser hidrogeno, hidroxilo, haluro (por ejemplo, cloruro), O-alquilo, O-heteroalquilo, O-arilo, O- heteroarilo, S-alquilo, S-heteroalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En algunos casos, R una es O-alquilo, tal como O-metilo, O-etilo, O-propilo, y similares. En algunos casos, R una es O-metilo. Por ejemplo, el metodo puede implicar la reaccion de metilo benzoato de 4-formilo con etilenglicol en presencia de un acido para producir un compuesto que comprende la formula (VII). El compuesto de formula que comprende (VII) puede hacerse reaccionar, por ejemplo, para instalar un grupo saliente en el compuesto adicional. En algunos casos, el grupo saliente es un grupo hidroxilo. En una serie de casos, R una es metilo, y el grupo carboxi se trata con un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio, sodio y bis (2-metoxietoxi) aluminio o borohidruro de litio para producir un alcohol bendlico.
La Figura 5 muestra una realizacion ilustrativa para la smtesis de alcohol 15 usando una reaccion de apertura de anillo. La primera etapa implica la conversion de eter metilo benzoato de 4-formilo o acido 4-formilbenzoico al acetal correspondiente a traves de la reaccion con etilenglicol en presencia de un acido. En algunos casos, metilo benzoato de 4-formilo y etilenglicol se hacen reaccionar en presencia de acido toluenosulfonico y tolueno. El disolvente se puede calentar a reflujo, usando destilacion azeotropica para eliminar el agua que se produce con el fin de conducir la reaccion hasta su finalizacion. El acido derivado o ester 19 pueden entonces reducirse a alcohol bendlico 20 con hidruro de aluminio y litio, sodio y bis (2-metoxietoxi) aluminio, borohidruro de litio (por ejemplo, por un ester), o borano (por ejemplo, para un acido). En algunos casos, hidruro de sodio o bis litio y aluminio (2-metoxietoxi) hidruro de aluminio y se puede utilizar como el agente reductor. Alcohol bendlico 20 puede entonces hacerse reaccionar con dicloropiridazinona 11 a traves de una reaccion de eterificacion como se describe en el presente documento para proporcionar el compuesto 21. Por ejemplo, la reaccion de eterificacion puede llevarse a cabo con carbonato de cesio, carbonato de potasio, o hidroxido de sodio en presencia de una variedad de fase transferir los reactivos de catalisis, tales como, pero no limitado a cloruro de amonio, trietilbencilo. En un conjunto de realizaciones, la reaccion de eterificacion implica el uso de carbonato de cesio en dimetilformamida. En otro conjunto de realizaciones, la reaccion de eterificacion implica el uso de hidroxido de sodio con 1-10% de cloruro de trietilamonio de bencilo en tolueno.
El anillo de acetal del compuesto 21 se puede abrir despues del correspondiente alcohol usando hidruro de diisobutilaluminio 15 (DIBAL-H). En algunos casos, la reaccion de apertura de anillo se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador, tal como un catalizador que contiene metal (por ejemplo, cloruro de zirconio) o un catalizador organico (por ejemplo, 9-borabiciclononano (9-BBN) dfmero).
En algunos casos, los componentes de la reaccion de apertura de anillo son calentados o enfriados a cualquier temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 200°C, durante un penodo de tiempo. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion puede mantenerse a cualquier temperatura desde aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente. En algunos casos, la mezcla de reaccion puede mantenerse a aproximadamente -60°C, aproximadamente -50°C, aproximadamente -40°C, aproximadamente -30°C, aproximadamente -20°C, aproximadamente -10°C, 0°C, incluyendo todas las temperaturas en el medio, o mas. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion de apertura de anillo puede mantenerse a -40°C. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion de apertura de anillo puede mantenerse a temperatura ambiente. La reaccion
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puede ser calentada/enfriada/mantenida a una temperature particular durante un pertedo de tiempo, tal como aproximadamente 10 minutes, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 10 horas, o cualquier cantidad de tiempo en el medio, o mas. En otro conjunto de realizaciones, la mezcla de reaccion puede mantenerse a aproximadamente -40°C durante aproximadamente 1 hora. Se debe entender que otras temperaturas y tiempos de reaccion tambien se pueden utilizar.
La purificacion del compuesto 16 puede ser realizada por recristalizaciones sucesivas a partir de cumeno y/o acetato de isobutilo. Por ejemplo, vease el Ejemplo 37E.
Usando el metodo mostrado en la Figura 6, el rendimiento global para la smtesis de alcohol 15 partiendo de 4- formilbenzoato puede ser al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, o al menos 50%, sin o con el uso de cromatograffa para la purificacion. En algunos casos, el rendimiento global para la smtesis de alcohol 15 partiendo de 4-formilbenzoato es de aproximadamente 50%, sin el uso de cromatograffa para la purificacion.
Cualquiera de los metodos para sintetizar un precursor de agente de formacion de imagenes descrito en este documento puede comprender ademas el acto de exponer el compuesto que comprende la formula (VIII):
con un reactivo que comprende un grupo saliente para formar un compuesto que comprende la formula (IX):
en la que W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno o haluro; y
L es un grupo que contiene sulfonato. Tambien se da a conocer que L es un grupo saliente.
En algunos casos, el reactivo es una especie que contiene sulfonato y el grupo saliente es un grupo que contiene sulfonato (por ejemplo, un precursor que contiene sulfonato de un agente de formacion de imagenes).
En algunas realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato o triflato. En un conjunto de realizaciones, el grupo que contiene sulfonato es tosilato. Ejemplos adicionales de grupos salientes se describen en este documento.
Por ejemplo, el acto de exponer el compuesto que comprende la formula:
a un reactivo que comprende un grupo saliente forma un producto que comprende la formula:
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en la que R1, R2, y L son como se describen en este documento.
En una realizacion, la exposicion de un compuesto que comprende la formula:
a un reactivo que comprende un grupo tosilato forma el producto que comprende la formula:
Algunas realizaciones para la smtesis de un precursor de agente de formacion de imagenes descrito en este documento proporcionan compuestos novedosos (por ejemplo, productos intermedios). En algunas realizaciones, el compuesto comprende la estructura:
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Los metodos ejemplares y aplicaciones de agentes de imagen
En algunos casos, la presente descripcion se refiere a metodos de formacion de imagenes, incluyendo los metodos de formacion de imagenes en un sujeto, que incluye administrar una composicion o formulacion que incluye el agente de formacion de imagenes 1 al sujeto por inyeccion, infusion, o cualquier otro metodo conocido, y la imagen de una region del tema que es de interes. Como se describe en el presente documento, (2-t-Butilo-4-cloro-5-[4-(2- (18F) fluoroethoximetilo)benciloxi]-2H-piridazina-3-1, o el agente de formacion de imagenes 1, comprende la formula:
O
- N
- , Cl
- N;... ,
- " '"'O'
El agente de imagen 1 se une al complejo mitocondrial I de la cadena de transporte de electrones con alta afinidad. El agente de imagen 1 muestra la captacion selectiva al corazon debido a la alta densidad de las mitocondrias en el miocardio. Las regiones de interes pueden incluir, pero no se limitan al corazon, el sistema cardiovascular, los vasos cardiacos, los vasos sangumeos (por ejemplo, las arterias, las venas) cerebro, y otros organos. Un parametro de interes, tal como el flujo sangumeo, el movimiento de la pared cardfaca, etc., se pueden obtener imagenes y detectar usando metodos y/o sistemas de la descripcion. En algunos aspectos de la divulgacion, los metodos para la evaluacion de la perfusion, incluyendo la perfusion miocardica, se proporcionan.
En algunos casos, los metodos de la presente descripcion incluyen (a) administrar a un sujeto una composicion que incluye el agente de formacion de imagenes 1, y (b) la adquisicion de al menos una imagen de al menos una parte del sujeto. En algunos casos, la adquisicion emplea la tomograffa por emision de positrones (PET) para la visualizacion de la distribucion de agente de imagen 1 dentro de al menos una parte del sujeto. Como se entendera por los expertos ordinarios en la tecnica, formacion de imagenes utilizando metodos de la descripcion pueden incluir imagenes de cuerpo completo de un sujeto, o formacion de imagenes de una region espedfica del cuerpo o tejido del sujeto que es de interes. Por ejemplo, si un sujeto se sabe que tiene, o se sospecha que la isquemia de miocardio, los metodos de la descripcion pueden ser usados para la imagen del corazon del sujeto. En algunos casos, la imagen puede ser limitada al corazon, o puede incluir el corazon y su sistema vascular asociado.
En algunos casos de la descripcion, se proporcionan metodos para diagnosticar o ayudar en el diagnostico de una
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enfermedad o condicion, la evaluacion de la eficacia del tratamiento de una enfermedad o condicion, o de formacion de imagenes en un sujeto con una enfermedad o afeccion cardiovascular conocida o sospechada. Una enfermedad cardiovascular puede ser cualquier enfermedad del corazon o de otro organo o tejido alimentado por el sistema vascular. El sistema vascular incluye arterias coronarias, y todas las arterias perifericas que suministran nutrientes al sistema vascular periferico y el cerebro, asf como venas, arteriolas, venulas y capilares. Ejemplos de enfermedades cardiovasculares incluyen las enfermedades del corazon, tales como enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardfaca congestiva, cardiomiopatfa (congenita o adquirida), arritmia, o enfermedad cardfaca valvular. En algunos casos, los metodos descritos en este documento son utiles para el seguimiento y la medicion de la enfermedad arterial coronaria y/o la perfusion miocardica. Por ejemplo, un metodo descrito en este documento puede determinar la presencia o ausencia de enfermedad de la arteria coronaria y/o la presencia o ausencia de infarto de miocardio. Condiciones del corazon pueden incluir danos, no provocados por enfermedad, sino que resulta de lesion - por ejemplo, lesion traumatica, lesion quirurgica. En algunos casos, los metodos de la descripcion pueden incluir la determinacion de un parametro de, o la presencia o ausencia de, isquemia miocardica, de reposo (R) y/o el estres (S) fluye la sangre de miocardio (MBF), reserva de flujo coronario (CFR), enfermedad arterial coronaria (CAD), la fraccion de eyeccion ventricular izquierda (FEVI), volumen telesistolico (VTS), volumen diastolico final (EDV), y similares.
En algunos casos, un sujeto al que se aplica un metodo de la divulgacion, pueden tener signos o smtomas sugestivos de isquemia miocardica o infarto de miocardio. En algunos casos metodos de la descripcion se pueden utilizar para identificar condiciones tempranas o pre-enfermedad que indican que un sujeto esta en riesgo aumentado de una enfermedad. En algunos casos, metodos de la descripcion se pueden utilizar para determinar el riesgo de un sujeto de acontecimientos cardiacos futuros tales como infarto de miocardio o muerte cardfaca. Los metodos de imagen de la descripcion se pueden utilizar para detectar la isquemia miocardica en sujetos ya diagnosticados por tener un trastorno de isquemia miocardica o condicion, o en sujetos que no tienen historia o diagnostico de tal condicion. En otros casos, metodos de la descripcion se pueden utilizar para obtener mediciones que proporcionan un diagnostico o ayuda en proporcionar un diagnostico de un trastorno de la isquemia miocardica o condicion. En algunos casos, un sujeto puede ser ya sea de someterse a la terapia con medicamentos para un trastorno de isquemia miocardica o condicion, mientras que en otros casos, un sujeto no puede ser sometido a terapia para la isquemia miocardica. En algunos casos, los metodos de la descripcion se pueden utilizar para evaluar la eficacia de un tratamiento para una enfermedad o condicion. Por ejemplo, el corazon puede ser visualizado utilizando agentes formadores de imagenes de la descripcion antes, durante y/o despues del tratamiento de una condicion que afecta el corazon de un sujeto. Tal visualizacion puede ser usada para evaluar una enfermedad o condicion, y ayuda en la seleccion de un regimen de tratamiento, por ejemplo terapia, cirugfa, medicamentos, para el sujeto.
Un agente de imagen PET puede tener una fraccion de extraccion alta de primer paso y puede rastrear el flujo sangumeo miocardico regional en un amplio intervalo. Estas caractensticas pueden permitir la deteccion de las disminuciones mas leves en la reserva de flujo coronario y la estimacion precisa de flujo sangumeo miocardico (MBF) absoluto. Agentes de formacion de imagenes PET de la divulgacion proporcionan estas y otras caractensticas y tambien estan disponibles como una dosis unitaria de radiofarmacias PET regionales, obviando la necesidad de ciclotrones en el sitio o generadores Rb-82 costosos.
En algunos casos de la descripcion, el agente de formacion de imagenes 1 se utiliza como un agente de imagen en combinacion con tomograffa por emision de positrones (PET) o con otros metodos de imagen, incluyendo, pero no limitado a las imagenes de SPECT. En algunos casos de la descripcion, el agente de formacion de imagenes 1 se administra a un sujeto y la imagen en el sujeto usando PET. Como se conoce para los expertos ordinarios en la tecnica, el PET es una tecnica no invasiva que permite que las imagenes de serie y las mediciones se obtengan en un unico sujeto durante un penodo de tiempo. La formacion de imagenes PET usadas en los metodos de la descripcion pueden llevarse a cabo utilizando sistemas, metodos, y/o dispositivos conocidos. En algunos casos de la descripcion, la formacion de imagenes PET se lleva a cabo utilizando un sistema de obtencion de imagenes cardfacas. Un sistema de imagen cardiaca puede incluir la funcionalidad de formacion de imagenes PET y una unidad de control configurada para accionar la funcionalidad de formacion de imagenes para realizar un procedimiento de formacion de imagenes PET en una parte del sujeto antes, durante y/o despues de la administracion de agente de imagen 1 al sujeto. En algunos casos, la unidad de control esta configurada para impulsar la funcionalidad de imagen para realizar un procedimiento de imagenes PET. La unidad de control puede comprender un sistema y/o software de ordenador. En tal caso, el sistema informatico puede ser programado o configurado para ejecutar los metodos necesarios para la adquisicion y/o el analisis de las imagenes. Ademas, el sistema puede incluir un dispositivo de almacenamiento de datos que es legible por una maquina, que incorpora un conjunto de instrucciones ejecutables por la maquina para realizar los metodos requeridos de adquisicion y/o el analisis de las imagenes.
La dosificacion util del agente de formacion de imagenes a administrarse y el modo particular de administracion variara dependiendo de factores tales como la edad, el peso, y la region particular a fotografiarse, asf como el agente de imagen particular usado, el uso diagnostico contempla, y la forma de la formulacion, por ejemplo, suspension, emulsion, microesfera, liposoma, o similar, como se describe en el presente documento, y como sera facilmente evidente para los expertos en la tecnica.
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En algunos casos, se administra un agente de obtencion de imagenes a una dosificacion baja y se aumenta la dosificacion hasta que se alcanza el efecto de diagnostico deseable. En un caso, los agentes formadores de imagenes descritos anteriormente pueden administrarse por inyeccion intravenosa, habitualmente en solucion salina, a una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mCi por 70 kg de peso corporal (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de dosificacion y dosificaciones espedficas en el mismo).), o entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mCi, o entre aproximadamente 0,1 mCi y aproximadamente 30 mCi, o entre 0,5 mCi y aproximadamente 20 mCi. Para su uso como agentes de formacion de imagenes de medicina nuclear, las dosificaciones administradas por inyeccion intravenosa pueden oscilar entre aproximadamente 0,1 pmol/kg y aproximadamente 1000 pmol/kg (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de dosificacion y dosificaciones espedficas en el mismo), y en algunos casos, menos de 150 pmol/kg.
Los expertos en la materia conoceran los sistemas de formacion de imagenes y sus componentes. Muchos sistemas y componentes de imagenes (por ejemplo, camaras, software para analizar las imagenes, etc.) son conocidos y estan disponibles comercialmente, por ejemplo, un escaner Biograph-64 de Siemens. Cualquier tecnica, software o equipo que reduzca o elimine el movimiento en imagenes de perfusion estatica se puede usar en metodos de revelacion, ya que el movimiento del paciente y los artefactos pueden ser causados por el movimiento del paciente durante la adquisicion de la imagen. En algunos casos de la divulgacion, las imagenes pueden adquirirse en modo lista, y pueden ser imagenes estaticas, dinamicas o con compuerta. Un experto en la tecnica puede determinar un penodo de tiempo apropiado para adquirir imagenes, y puede variar dependiendo del sistema de formacion de imagenes cardfacas, el agente de formacion de imagenes (p.ej., cantidad administrada, composicion del agente de formacion de imagenes, parametros del sujeto, area de interes). Como se usa en este documento, un "penodo de adquisicion de imagenes" o un "penodo de adquisicion de imagenes" puede ser un penodo de obtencion de una unica imagen continua, o puede ser un penodo durante el cual se obtienen una o mas imagenes individuales discretas. Por lo tanto, un penodo de adquisicion de imagenes puede ser un penodo durante el cual se adquieren una o mas imagenes de una o mas regiones de un sujeto.
En algunos casos de la divulgacion, un penodo de adquisicion de imagenes despues de la administracion de un agente de formacion de imagenes de la divulgacion a un sujeto puede estar entre aproximadamente 30 segundos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 30 minutos, entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 20 minutos, o al menos aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 7 minutos, aproximadamente 8 minutos, aproximadamente 9 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, 4 aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 60 minutos o mas. Por ejemplo, en un protocolo de imagenes de reposo/estres, habna al menos dos periodos de adquisicion de imagenes con al menos uno correspondiente al segmento de reposo y al menos uno correspondiente al segmento de estres. En algunos casos, las imagenes pueden ser continuas durante el penodo de tiempo de la imagen, o las imagenes pueden adquirirse a intervalos tales como imagenes periodicas o controladas.
En algunos aspectos de la divulgacion, la adquisicion cerrada se usa para adquirir imagenes de un sujeto al que se le ha administrado un agente de formacion de imagenes preparado por metodos tales como el agente de formacion de imagenes 1. Las imagenes bloqueadas se pueden usar en diversos aspectos de la divulgacion, y por ejemplo, pueden proporcionar imagenes de un corazon palpitante de un sujeto y se pueden usar para obtener una evaluacion funcional de lo bien que esta latiendo un corazon. La captura de imagenes puede realizarse adquiriendo imagenes separadas del sujeto en intervalos espedficos durante un penodo de adquisicion de imagenes. Un ejemplo no limitante de imagenes controladas es un caso en el que un penodo de adquisicion de imagenes es de aproximadamente 10 minutos de duracion, y las imagenes se adquieren a intervalos repetidos durante el penodo de 10 minutos. La frecuencia de adquisicion de imagenes durante el penodo puede ser establecida por el operador, por ejemplo, la frecuencia puede ser de al menos cada 1 mseg, aproximadamente 5 mseg, aproximadamente 10 mseg, aproximadamente 20 mseg, aproximadamente 50 mseg, aproximadamente 100 mseg, aproximadamente 125 mseg, aproximadamente 250 mseg, o mas. El operador establece la duracion del intervalo para que sea desencadenado por un evento, como una onda R cardiaca, con la duracion del intervalo definida por el numero de intervalos de tiempo deseados por intervalo de onda R a R. Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con el concepto y los metodos de adquisicion de imagenes bloqueadas y pueden usar metodos conocidos para obtener imagenes bloqueadas usando el agente de formacion de imagenes 1 como agente de formacion de imagenes.
La adquisicion de imagenes en imagenes controladas puede desencadenarse a intervalos espedficos, por ejemplo, la adquisicion de imagenes puede desencadenarse usando un EKG del corazon. En un ejemplo no limitante, un escaner con compuerta de ondas R puede desencadenar la adquisicion de una imagen y la duracion media de tiempo entre una onda R de un corazon y la siguiente puede almacenarse. Se puede determinar la cantidad de imagenes a recolectar. Por ejemplo, una primera imagen se puede adquirir a 125 mseg, una segunda imagen puede ser adquirida a 250 mseg, se puede adquirir una tercera imagen a 375 mseg, etc., por lo que las imagenes en ese intervalo R pueden adquirirse a intervalos de 125 mseg. Cuando comienza el siguiente intervalo R, la coleccion de imagenes se reinicia y los datos de imagen se adquieren en la "primera" imagen a 125 mseg de ese tiempo de inicio del intervalo R, y luego en la "segunda" imagen recopilada 250 mseg desde ese intervalo R tiempo, etc. Por lo tanto,
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dentro de cada intervalo R la adquisicion de imagenes se agrega a la imagen inicial de la serie y se incrementa en imagenes sucesivas de la serie para que una secuencia de imagenes pueda recopilarse en una frecuencia deseada con el tiempo cero reiniciado en el inicio de cada intervalo R. Las imagenes compuertas adquiridas se pueden utilizar para proporcionar una imagen del movimiento cardfaco y pueden proporcionar informacion sobre el grosor de la pared del corazon, independientemente de si una o mas secciones del corazon no se mueven o no (por ejemplo, un defecto en el movimiento de la pared). El uso de imagenes controladas puede proporcionar datos para juzgar la perfusion del corazon, como la fraccion de eyeccion, y para visualizar e identificar el movimiento de la pared reducida, ausente, paradojica o asincronica. El uso de imagenes controladas tambien puede proporcionar datos con los que mejorar la evaluacion de la perfusion miocardica, juzgar la funcion cardfaca y visualizar e identificar el movimiento asincronico de la pared.
En algunos casos, la formacion de imagenes por PET puede usarse para evaluar la viabilidad del miocardio mediante la capacidad de esta tecnica para demostrar las consecuencias metabolicas de la isquemia miocardica. Utilizando imagenes PET, se pueden identificar segmentos de miocardio que probablemente se mejoren despues de la revascularizacion. En algunos casos, las imagenes por TEP pueden usarse en la deteccion de la enfermedad de las arterias coronarias y tambien pueden servir como una prueba alternativa para los sujetos que no pueden someterse a las pruebas de esfuerzo para hacer ejercicio en cinta ergometrica. En algunos casos, se puede emplear un metodo de prueba de estres (por ejemplo, estres farmacologico, estres durante el ejercicio) con PET usando metodos de la divulgacion para evaluar cualitativa o cuantitativamente uno o mas parametros de la funcion cardfaca durante la infusion del agente de formacion de imagenes. Los agentes, y los metodos para inducir estres, por ejemplo, usando ejercicio o estres farmacologico son bien conocidos en la tecnica. La induccion adecuada del estres se puede llevar a cabo usando agentes y metodos conocidos y conocidos. Las funciones utilmente medidas usando metodos de la divulgacion incluyen, pero no se limitan a, en varios casos, imagenes de perfusion miocardica, formacion de imagenes o medicion de la funcion ventricular y medicion de la velocidad del flujo sangumeo coronario.
En algunos casos, los metodos para obtener imagenes del corazon de un sujeto pueden incluir administrar una primera dosis del agente de formacion de imagenes 1 al sujeto mientras el sujeto esta en reposo, adquiriendo al menos una primera imagen del corazon, seguido de someter al sujeto acentuar (p.ej., estres de ejercicio o estres farmacologico) y administrar una segunda dosis de agente de formacion de imagenes 1 al sujeto durante el penodo de estres y adquirir al menos otra imagen del corazon.
En algunos casos, la dosis de agente de formacion de imagenes 1 para ser utilizada durante el estres inducido por el ejercicio en un protocolo de resto/estres es mayor que la necesaria para el estres inducido farmacologicamente con la relacion de la dosis de la tension inducida por el ejercicio a inducida farmacologicamente la dosis de estres es mayor que o igual a aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, o mayor. Con respecto al estres farmacologico, en algunos casos de divulgacion que implica metodos de imagen de reposo/estres, la dosis de agente de formacion de imagenes 1 administrada para imagenes durante el estres farmacologico es un mmimo de dos veces la dosis del agente de formacion de imagenes 1 administrado para imagenes en reposo. Con respecto al estres del ejercicio, en algunos casos de divulgacion que involucra metodos de imagen de reposo/estres, la dosis de agente de formacion de imagenes 1 administrada para imagenes durante el estres inducido por el ejercicio es un mmimo de tres veces la dosis del agente de imagen 1 administrado para imagenes en reposo. En algunos casos de la divulgacion, para obtener imagenes en primer lugar en reposo seguido de imagenes con estres, la dosis de agente de formacion de imagenes 1 administrada en reposo sera menor que la dosis del agente de formacion de imagenes 1 administrado en condiciones de estres.
En algunos casos, los metodos de formacion de imagenes de la divulgacion pueden completarse en un solo dfa (por ejemplo, menos de aproximadamente 24 horas, menos de aproximadamente 12 horas, menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1 hora), como se describe en este documento.
En otros casos, los metodos pueden completarse en periodos de tiempo mas largos, por ejemplo, durante mas de aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas o aproximadamente 48 horas.
El agente de formacion de imagenes 1 puede proporcionarse en cualquier forma adecuada, por ejemplo, en una forma farmaceuticamente aceptable. En algunos casos, el agente de formacion de imagenes 1 esta incluido en una composicion farmaceuticamente aceptable. En algunos casos, el agente de obtencion de imagenes 1 se proporciona como una composicion que comprende etanol, ascorbato de sodio y agua. En algunos casos, la composicion comprende menos de 20% en peso de etanol, menos de 15% en peso de etanol, menos de 10% en peso de etanol, menos de 8% en peso de etanol, menos de 6% en peso de etanol, menos de 5% en peso de etanol, menos de 4% en peso de etanol, menos de 3% en peso de etanol o menos de etanol. En algunos casos, la composicion comprende menos de 100 mg/ml, menos de 75 mg/ml, menos de 60 mg/ml, menos de 50 mg/ml, menos de 40 mg/ml, menos de 30 mg/ml o menos ascorbato de sodio en agua. En un caso particular no limitante, el agente de formacion de imagenes 1 se proporciona como una solucion en agua que comprende menos del 4% de etanol y menos de 50 mg/ml de ascorbato de sodio en agua.
Se puede preparar una composicion de agente de formacion de imagenes 1 para inyeccion en una jeringa de
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inyeccion. El agente de formacion de imagenes 1 puede prepararse mediante radiofarmacia (por ejemplo, usando los metodos descritos en este documento) y/o un centro de fabricacion de PET y proporcionarse a un profesional de la salud para su administracion. En algunos aspectos de la divulgacion, el agente de imagen 1 se proporciona, por ejemplo, en una jeringa u otro recipiente, con < 50 mg/ml de ascorbato de sodio en agua, < 4% en peso de etanol y aproximadamente 1 a 14 mCi de agente de formacion de imagenes 1. La cantidad de agente de formacion de imagenes 1 puede variar dependiendo de si se administra una dosis de reposo o estres. Por ejemplo, se puede proporcionar una mayor cantidad de agente de formacion de imagenes 1 en una jeringa o recipiente para usarse en una administracion de dosis de estres que la proporcionada en una jeringa para uso en una administracion en reposo. Una dosis del agente de formacion de imagenes 1 puede diluirse con solucion salina (por ejemplo, como se describe en la presente memoria), si es necesario para obtener un volumen de dosis practica. Por ejemplo, si la concentracion de actividad del agente de obtencion de imagenes 1 es tan alta que solo se necesita 0,1 ml para una dosis apropiada para un sujeto, la solucion puede diluirse, por ejemplo, con solucion salina esteril, por lo que la jeringa contiene de 0,5 ml a 4 ml o mas de una solucion de agente de imagen 1 para administracion. En algunos casos de la divulgacion, un volumen de inyeccion para el agente formador de imagenes 1 esta entre 0,5 y 5 ml, 1 y 4 ml, 2 y 3 ml, al menos 0,5 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml o mas. Los expertos en la tecnica reconoceran como diluir el agente de formacion de imagenes 1 para producir un volumen de dosis suficiente para la administracion. En algunos aspectos de la divulgacion, el agente de formacion de imagenes 1 se proporciona en un recipiente tal como un vial, frasco o jeringa, y se puede transferir, segun sea necesario, a un recipiente adecuado, tal como una jeringa para administracion.
Las jeringas que incluyen una punta de embolo adsorbente pueden dar como resultado un 10 a un 25% de actividad del agente de formacion de imagenes 1 que permanece en la jeringa despues de la inyeccion. Se pueden usar jeringas que carecen de una punta de embolo adsorbente, tales como 3 o 5 ml de NORM-JECT (Henke Sass Wolf, Dudley, Ma) u otra jeringa equivalente que carezca de una punta de embolo adsorbente. La reduccion de la adsorcion en la jeringa puede aumentar la cantidad de agente de formacion de imagenes 1 que se transfiere desde la jeringa y se administra al sujeto en los metodos de la divulgacion. Una jeringa utilizada en los metodos de la divulgacion puede comprender el agente de formacion de imagenes 1, y ser una jeringa adsorbente no adsorbente o reducida. En algunos casos, una jeringa no adsorbente o adsorbente reducida es una jeringa que ha sido revestida o tratada para reducir la adsorcion del agente de formacion de imagenes 1. En algunos casos, una jeringa no adsorbente o adsorbente reducida es una jeringa que carece de una punta de embolo adsorbente. En algunos casos, una jeringa usada junto con la revelacion adsorbe menos del 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0,5% del agente de formacion de imagenes 1 que contiene. En ciertos aspectos de la divulgacion, una jeringa que contiene el agente de formacion de imagenes 1 no incluye una punta de caucho o latex en el embolo. En algunos casos, una jeringa utilizada en los metodos de la divulgacion incluye un embolo que adsorbe menos del 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10 %, 9% 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0,5% del agente formador de imagenes 1 que contiene la jeringa. Una jeringa de la divulgacion tambien puede comprender ascorbato sodico, etanol y agua, y ciertos casos de la divulgacion incluyen una jeringa que contiene un agente formador de imagenes 1 en una solucion que comprende menos del 4% de etanol y menos de 50 mg/ml de ascorbato sodico en agua. Una jeringa de la divulgacion puede ser una jeringa libre de latex, sin caucho y/o sin lubricante. Una jeringa de la descripcion puede contener el agente de formacion de imagenes 1 en una cantidad entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 14 mCi. Una jeringa de la descripcion puede contener aproximadamente 20 mCi o menos de agente formador de imagenes 1.
Los componentes de una composicion que comprende el agente de formacion de imagenes 1 se pueden seleccionar dependiendo del modo de administracion al sujeto. El experto en la tecnica conocera diversos modos de administracion que administren eficazmente agentes de formacion de imagenes de la divulgacion a un tejido, celula, organo o fluido corporal deseado. En algunos casos, el agente de formacion de imagenes se administra por via intravenosa (por ejemplo, inyeccion intravenosa en bolo) usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Como se usa en el presente documento, una dosis que se administra a un sujeto significa una cantidad del agente de formacion de imagenes, por ejemplo. agente de imagen 1, que ingresa al cuerpo del sujeto. En algunos casos, debido a factores tales como la retencion parcial del agente de formacion de imagenes como el agente de formacion de imagenes 1 en una jeringa, tubos, agujas, cateter u otro equipo utilizado para administrar el agente de formacion de imagenes a un sujeto, la cantidad de un agente de formacion de imagenes como el agente de formacion de imagenes 1 que se mide o se determina que esta en una jeringa u otro equipo preparado para la administracion puede ser mayor que la cantidad en la dosis que se administra al sujeto. En algunos casos, una inyeccion de un agente de formacion de imagenes es seguida por una inyeccion de solucion salina normal, en el sujeto, utilizando el mismo tubo, aguja, puerto, etc., utilizado para la administracion del agente de formacion de imagenes 1. El enjuague puede realizarse inmediatamente despues de administracion del agente de formacion de imagenes 1, o hasta 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 5 minutos o mas, despues de la administracion. El volumen de solucion salina u otro agente para el enjuague puede ser de hasta 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml o mas. Como comprenderan los expertos habituales en la tecnica, en los casos en los que el agente de formacion de imagenes 1 se administra utilizando una jeringa u otro recipiente, la verdadera cantidad de agente de formacion de imagenes 1 administrada al sujeto puede corregirse por cualquier agente de formacion de imagenes 1 que permanezca en el contenedor. Por ejemplo, la cantidad de radioactividad que queda en el recipiente, y el tubo y la aguja o el instrumento de administracion que transportaron el agente de formacion de imagenes del recipiente al sujeto se puede determinar despues de que el agente de imagen se haya administrado al sujeto y la diferencia entre la
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cantidad de radioactividad y la cantidad restante despues de la administracion indica la cantidad que se administro en el sujeto. En algunos casos, el contenedor o dispositivo de inyeccion (por ejemplo, cateter, jeringa) se puede enjuagar con una solucion (por ejemplo, solucion salina) despues de la administracion del agente de formacion de imagenes 1.
En algunos casos de la divulgacion, la cantidad total de agente de formacion de imagenes 1 administrada a un sujeto durante un penodo de tiempo dado, por ejemplo, en una sesion, es menor o igual a aproximadamente 50 mCi, menor o igual que 40 mCi, inferior o igual a 30 mCi, inferior o igual a 20 mCi, inferior o igual a 18 mCi, inferior o igual a 16 mCi, inferior o igual a 15 mCi, inferior o igual a 14 mCi, inferior o igual a 13 mCi, inferior o igual a 12 mCi, inferior o igual a 10 mCi, inferior o igual a 8 mCi, inferior o igual a 6 mCi, inferior o igual a 4 mCi, inferior igual o inferior a 2 mCi, inferior o igual a 1 mCi, inferior o igual a 0,5 mCi. La cantidad total administrada puede determinarse en funcion de una sola dosis o multiples dosis administradas a un sujeto dentro de un penodo de tiempo dado de hasta 1 minuto, 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas., 48 horas o mas.
Sobre la base de estudios de dosis de radiacion, la dosis maxima deseable administrada a un sujeto puede basarse en la determinacion de la cantidad de agente de formacion de imagenes 1 que limita la dosis de radiacion a aproximadamente 5 rem para el organo cntico y/o de aproximadamente 1 rem dosis efectiva (ED) o inferior, como entenderan los expertos en la materia. En un caso particular, la dosis maxima deseable o la cantidad total de agente de formacion de imagenes 1 administrada es menor o igual a aproximadamente 25 mCi, o menor o igual a aproximadamente 14 mCi durante un penodo de hasta 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o mas. En algunos casos, la dosis maxima de agente de formacion de imagenes 1 administrada a un sujeto puede ser inferior a 3,5 |jg por 50 kg de peso corporal por dfa. Es decir, en algunos casos de la divulgacion, la dosis maxima de agente de formacion de imagenes 1 administrada a un sujeto puede ser menor que aproximadamente 0,07 jg de agente de formacion de imagenes 1 por kg de peso corporal por dfa.
En algunos casos, los metodos de la descripcion incluyen la administracion a un sujeto de una primera dosis (por ejemplo, resto de dosis) de agente de imagen 1 mientras el sujeto esta en reposo, y la realizacion de un procedimiento de imagen primero PET (por ejemplo, un resto PET procedimiento de imagen) y la adquisicion de al menos una primera imagen de una parte de un sujeto. En algunos casos, despues de administrarse un agente de formacion de imagenes tal como agente de formacion de imagenes 1 mientras el sujeto esta en reposo, el sujeto puede estar sometido a estres y durante el estres una segunda dosis (por ejemplo, dosis de estres) de un agente de formacion de imagenes tal como agente de formacion de imagenes 1 se administra al sujeto, y se realiza un segundo procedimiento de formacion de imagenes por PET (por ejemplo, un procedimiento de formacion de imagenes de estres por PET) sobre el sujeto y se puede adquirir al menos otra imagen de una porcion del sujeto. Lo anterior es un ejemplo de un metodo que puede denominarse prueba de estres en reposo. El tiempo entre la finalizacion del primer procedimiento de formacion de imagenes por PET y la administracion de la segunda dosis del agente de formacion de imagenes se denomina tiempo de espera. En algunos casos, una prueba de estres en reposo puede completarse en un penodo de tiempo de menos de 48 horas, menos de 36 horas, menos de 24 horas, menos de 12 horas, menos de 6 horas, menos de 5 horas, menos de 4 horas, menos de 3 horas, menos de 2 horas, menos de 1 hora, menos de 30 minutos o menos.
En algunos casos, la cantidad de agente de formacion de imagenes 1 se administra en una primera dosis a un sujeto en reposo (por ejemplo, La dosis de reposo en una prueba resto de estres) es entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 5 mCi, entre aproximadamente 2 mCi y aproximadamente 4 mCi, entre aproximadamente 2,5 mCi y aproximadamente 3,5 mCi, o aproximadamente 3 mCi. Despues de la administracion de la primera dosis del agente de formacion de imagenes 1, puede realizarse un procedimiento de formacion de imagenes de PET y puede adquirirse al menos una primera imagen de al menos una porcion del sujeto.
En algunos casos, la cantidad de agente de formacion de imagenes 1 administrada a un sujeto durante el estres puede basarse en la cantidad de agente de formacion de imagenes 1 administrado al sujeto en reposo. Es decir, la dosificacion durante el estres puede basarse, al menos en parte, en una relacion de dosificacion (DR) (por ejemplo, relacion de dosis de estres a dosis de descanso). El DR puede depender de numerosos factores, como sabran los expertos en la tecnica, y en algunos casos, puede depender del metodo de inducir estres en el sujeto. En algunos casos, el DR esta entre 1 y 5, entre 1 y 4, entre 1 y 3, entre 2 y 5, o entre 2 y 4. En algunos casos, el DR es al menos 1, al menos 1.5, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o al menos 5. En algunos casos, la DR esta entre 2,5 y 5,0, o 2,5 y 4,0, O3,0 y 4,0, o 3,0 y 5,0 veces mayor que la primera dosis de la imagen agente. En algunos casos, el DR requerido para un sujeto sometido a estres por ejercicio es mayor que el DR y/o el intervalo de tiempo utilizado para un sujeto sometido a estres farmacologico. Esto puede deberse, en parte, a una menor absorcion neta de miocardio de la radioactividad con el ejercicio. En algunos casos, el DR empleado para un sujeto sometido a estres por ejercicio esta entre 2 y 4, entre 2,5 y 3,5, o al menos 3,0, al menos 3,5, al menos 4,0, o mas, en casos en que el tiempo de espera sea al menos 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas o similares. En algunos casos, el RD empleado para un sujeto sometido a estres farmacologico esta entre 1 y 3, o entre 1,5 y 2,5, o al menos 2,0, al menos 2,2, o al menos 2,5, o mas, en casos donde el tiempo de espera es al menos 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas o similares. En un caso particular, para un sujeto sometido a estres farmacologico, se emplea un DR de al menos 2,2 para un tiempo de espera de al menos 15 minutos o al menos 30 minutos, y/o para un sujeto sometido a estres por ejercicio, un DR de Se emplea al menos 3,0 para un tiempo de espera de al menos 30
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En algunos casos, el agente de formacion de imagenes es entre aproximadamente 2,0 mCi y aproximadamente 3,5 mCi, o 2,4 mCi a aproximadamente 2,9 mCi, o entre aproximadamente 2,5 mCi a aproximadamente 3,0 mCi, o entre aproximadamente 2,5 mCi y aproximadamente 3,5 mCi.
En un caso particular, para el estres farmacologico (por ejemplo, el estres vasodilatador inducido por la administracion de adenosina o regadenoson), una dosis de aproximadamente 2,9 mCi a aproximadamente 3,4 mCi resto se proporciona durante el reposo, y una dosis de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,4 veces la dosis de descanso se proporciona durante el estres, con un tiempo de espera de al menos alrededor de 15 minutos o al menos alrededor de 30 minutos. En algunos casos, la segunda dosis del agente formador de imagenes esta entre aproximadamente 5,7 mCi y aproximadamente 6,2 mCi, o entre aproximadamente 6,0 mCi y aproximadamente 6,5 mCi, y aproximadamente 5,7 mCi y aproximadamente 6,5 mCi.
En otro caso, para el estres ejercicio, una dosis de aproximadamente 1,7 mCi a aproximadamente 2,0 mCi se proporciona durante el reposo, y una dosis de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,6 veces se proporciona el resto de dosis durante el estres, con un tiempo de espera de al al menos aproximadamente 30 minutos o al menos aproximadamente 60 minutos. En algunos casos, la segunda dosis del agente formador de imagenes esta entre aproximadamente 8,6 mCi y aproximadamente 9,0 mCi, o entre aproximadamente 9,0 y aproximadamente 9,5 mCi, o entre aproximadamente 8,6 mCi y aproximadamente 9,5 mCi.
En otro caso, para el estres farmacologico, una dosis de entre aproximadamente 2,4 mCi y aproximadamente 2,9 mCi se administra durante el reposo, y una dosis entre aproximadamente 5,7 mCi y aproximadamente 6,2 mCi se administra durante el estres (por ejemplo, DR de al menos aproximadamente 2), en donde el tiempo de espera es al menos aproximadamente 15 minutos o al menos aproximadamente 30 minutos. En otro caso, para el estres del ejercicio, se administra una dosis de entre 1,7 mCi y aproximadamente 2,0 mCi durante el reposo, y se administra una dosis de entre 8,6 mCi y aproximadamente 9,0 mCi durante el estres (p.ej., DR al menos aproximadamente 3), donde el tiempo de espera es de al menos 30 minutos o al menos 60 minutos.
En un caso particular, para el estres farmacologico, se proporciona una dosis de aproximadamente 2,9 mCi a aproximadamente 3,3 mCi resto durante el reposo, y se proporciona una dosis de 2,0 a 2,4 veces el resto de dosis durante el estres, con un tiempo de espera de al al menos 15 minutos o al menos 30 minutos. En otro caso, para el estres durante el ejercicio, se proporciona una dosis de aproximadamente 2,9 mCi a aproximadamente 3,3 mCi durante el reposo y una dosis de 3,0 a 3,6 veces la dosis de reposo durante el estres, con un tiempo de espera de al menos 30 minutos o al menos al menos 60 minutos.
En otro caso, por estres farmacologico, se proporciona una dosis de aproximadamente 2,5 mCi a aproximadamente 3,0 mCi resto durante el descanso y se proporciona una dosis de aproximadamente 6 mCi a aproximadamente 6,5 mCi durante el estres. En otro caso mas, para el estres por ejercicio, se proporciona una dosis de aproximadamente 2,5 mCi a aproximadamente 3,0 mCi de reposo durante el reposo y se proporciona una dosis de aproximadamente 9 mCi a aproximadamente 9,5 mCi durante el estres.
En algunos casos, la administracion durante el estres incluye comenzar a administrar la segunda dosis dentro de un penodo de tiempo despues de completar el procedimiento de formacion de imagenes en reposo (por ejemplo, el penodo de espera). En algunos casos, la segunda dosis se puede administrar en un penodo de tiempo de al menos 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 60 minutos, 70 minutos, 80 minutos., 90 minutos, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas o mas, despues de completar el procedimiento de imagen de reposo. En algunos casos, la segunda dosis se administra en un penodo de tiempo de entre 5 minutos y 30 dfas, entre 5 minutos y 20 dfas, entre 5 minutos y 10 dfas, entre 5 minutos y 5 dfas, entre 5 minutos y 4 dfas, entre 5 minutos y 3 dfas, entre 5 minutos y 48 horas, entre 5 minutos y 24 horas, entre 5 minutos y 12 horas, entre 5 minutos y 2 horas, entre 5 minutos y 90 minutos, entre 10 minutos y 60 minutos despues de completar la procedimiento de imagen en reposo
Para pruebas de estres en metodos de la divulgacion, un sujeto puede estar sujeto a estres usando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. En algunos casos, el sujeto puede estar sometido a estres usando procedimientos que incluyen el estres ffsico y/o el estres farmacologico. El estres farmacologico se puede inducir administrando al sujeto un agente farmacologico tal como un vasodilatador. Los ejemplos de agentes de estres farmacologico utiles incluyen, entre otros, adenosina, dobutamina, dipiridamol, regadenoson, binodenason, apadeneson y otros agonistas del receptor A2a de adenosina. La dosificacion y administracion de agentes inductores de estres farmacologico, tales como vasodilatadores, son bien conocidos en la tecnica y pueden determinarse para su uso junto con los metodos y sistemas de la divulgacion. Se puede inducir estres durante el ejercicio utilizando una cinta de correr, bicicleta de ejercicios, manivela u otro equipo adecuado para aumentar el ritmo cardfaco de un sujeto mediante un mayor esfuerzo.
En algunos casos de la divulgacion, se sigue un metodo de reposo/estres. En un metodo de reposo/estres, un penodo de reposo e imagen es seguido por un penodo de estres y formacion de imagenes, siendo el orden el
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primero en descansar y luego el estres. En ciertos casos de la divulgacion, se puede usar un metodo de estres/reposo. En un metodo de estres/reposo, un penodo de estres y formacion de imagenes va seguido de un penodo de reposo e imagen, siendo el orden primero el estres y luego el reposo. En algunos aspectos de la divulgacion, el agente de formacion de imagenes 1 se puede usar en un metodo de "solo estres", en el que se induce estres en un sujeto para obtener imagenes con el agente de formacion de imagenes 1 sin imagenes en reposo durante la sesion del sujeto. En algunos casos de la divulgacion, el agente de formacion de imagenes 1 se puede usar en un metodo de "solo reposo", en el que un sujeto no experimenta induccion de estres, pero solo se forma una imagen con el agente de formacion de imagenes 1 en reposo en esa sesion.
Casetes ejemplares y sistemas de reaccion
En algunos casos, se proporcionan sistemas, metodos, kits y casetes para la smtesis de un agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de formacion de imagenes 1). En algunas realizaciones, se puede preparar un agente de formacion de imagenes usando un sistema de reaccion automatizado que comprende un casete desechable o de un solo uso. El casete puede comprender todos los reactivos no radioactivos, disolventes, tubos, valvulas, recipientes de reaccion y otros aparatos y/o componentes necesarios para llevar a cabo la preparacion de un lote dado de agente de formacion de imagenes. El casete permite que el sistema de reaccion tenga la flexibilidad de fabricar una variedad de diferentes agentes de formacion de imagenes con un riesgo mmimo de contaminacion cruzada, simplemente cambiando el casete. Por el termino "casete" se entiende una pieza de aparato disenada para ajustarse de forma desmontable e intercambiable sobre sistemas de reaccion automatizados, de tal manera que el movimiento mecanico de las partes moviles del sistema de reaccion automatizado controla el funcionamiento del casete desde el exterior del casete, es decir, externamente. En ciertas realizaciones, un casete comprende una disposicion lineal de valvulas, cada una conectada a un puerto donde se pueden unir varios reactivos, cartuchos, jeringas y/o viales, ya sea por puncion con aguja de un vial sellado con septo, o por articulaciones cerradas hermeticamente. Cada valvula puede tener una union macho-hembra que se conecta con un brazo movil correspondiente del sintetizador automatico. La rotacion externa del brazo puede controlar la apertura o el cierre de la valvula cuando el casete esta conectado al sistema de reaccion automatizado. Las partes moviles adicionales del sistema de reaccion automatizado estan disenadas para engancharse en las puntas del embolo de la jeringa, y asf elevar o presionar los cilindros de la jeringa. Un sistema de reaccion automatizado puede incluir ademas un controlador y una o mas valvulas controlables en comunicacion electrica con el controlador. Un sistema de reaccion automatizado tambien puede incluir recipientes adicionales, valvulas, sensores, calentadores, elementos de presurizacion, etc., en comunicacion electrica con el controlador. Un sistema de reaccion automatizado puede ser operado por un controlador usando un software adecuado para controlar aperturas y cierres de valvulas, calefaccion, enfriamiento, niveles de presion, movimiento de fluidos, caudal, etc. El sistema de reaccion automatizado puede incluir opcionalmente un sistema operativo de computadora, software, controles, etc., u otro componente. Ademas, el sistema de reaccion automatizado puede comprender una montura para el casete.
Ejemplos de sistemas de reaccion automatizados (por ejemplo, un sistema de reaccion nucleofflica), incluyen, pero no se limitan a, el sistema de smtesis Explora GN o RN (Siemens Medical Solutions USA, Inc.), sistema de smtesis GE-Tracerlab-MX (GE Healthcare), Eckert & Zeigler Modular-Lab Synthesis system, etc., que estan comunmente disponibles en las instalaciones de fabricacion de PET.
Los sistemas de reaccion automatizados pueden llevar a cabo numerosos pasos, como se describe en la Figura 6, incluidos, pero no limitados a, la preparacion de las especies de fluoruro 18F, proporcionando un precursor de agente de imagen, opcionalmente en una solucion (por ejemplo, como se describe en el presente documento, por ejemplo, agente de imagen precursor 1 en acetonitrilo), una reaccion de radiomarcaje (por ejemplo, la reaccion de especies 18F y el precursor de agente de formacion de imagenes para formar el agente de formacion de imagenes) opcionalmente en un modulo de smtesis, purificacion (por ejemplo, por HPLC preparativa), intercambio de disolvente (por ejemplo, por SepPak), filtracion aseptica, y liberan en un recipiente. Por ejemplo, veanse los Ejemplos 9, 10, y 11.
En algunas realizaciones, el sistema de reaccion automatizado puede hacer uso de un casete que comprende un modulo de reaccion en conexion de fluido con un modulo de purificacion y/o un modulo de formulacion. Las Figuras 7 y 8 muestran representaciones esquematicas de casetes en conexion con sistemas ejemplares de reaccion para la smtesis de un agente de imagen que comprende un modulo de reaccion, un modulo de purificacion, y/o un modulo de formulacion.
Por ejemplo, el modulo de reaccion puede incluir una camara de reaccion en la que se realiza la conversion del precursor de agente de imagen para el agente de formacion de imagenes. El modulo de reaccion puede incluir una fuente de una especie de fluoruro (por ejemplo, 18F), una fuente del precursor de agente de imagen, una fuente de un aditivo (por ejemplo, aditivo de sal), y otras fuentes de componentes adicionales tales como disolventes, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente conectado de manera fluida a la camara de reaccion. El modulo de reaccion tambien puede comprender una columna de intercambio anionico para la purificacion de las especies de fluoruro, antes de la introduccion en la camara de reaccion.
Tras la reaccion, el producto agente de imagen resultante se transfiere desde el modulo de reaccion al modulo de
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purificacion para su posterior procesamiento, el tratamiento y/o purificacion. El modulo de purificacion puede incluir, por ejemplo, una columna (por ejemplo, una columna de HPLC) conectada de forma fluida a una o mas fuentes de disolventes para utilizarse como eluyentes. El modulo de purificacion puede comprender ademas una fuente de un agente estabilizante (por ejemplo, acido ascorbico o una sal del mismo), que se puede anadir al agente de formacion de imagenes despues de la purificacion (por ejemplo, por HPLC). El agente de formacion de imagenes purificada se transfiere a continuacion al modulo de formulacion, donde se pueden realizar mas purificacion y formulacion. El modulo de formulacion puede incluir un filtro para la filtracion aseptica y/o una columna C-18 para el intercambio de disolvente.
En otra realizacion, un casete comprende un modulo de reaccion y un modulo de formulacion. Un modulo de reaccion de la descripcion puede incluir una fuente de 18F, un filtro para eliminar sin reaccionar [18O] H2O, una fuente de una sal de amonio, una fuente de un diluyente para el 18F, una fuente de un agente de imagen precursor, (por ejemplo, agente de imagen precursor 1 se muestra en la Figura 1, u otro precursor de agente de imagen), una fuente para un H2 o diluyente para el precursor de agente de imagen, un recipiente de reaccion para hacer reaccionar el 18F y el precursor de agente formador de imagenes, una columna de fase solida de extraccion (por ejemplo, una columna C18, u otra columna adecuada) en comunicacion de fluido con el recipiente de reaccion. La columna de extraccion en fase solida incluye un sorbente solido para adsorber el producto agente de imagen radiomarcado en el sorbente. Al menos pasar una porcion de las impurezas de la reaccion residual a traves de la columna de extraccion en fase solida sin adsorber en el sorbente. El modulo de reaccion tambien incluye una fuente de soluciones de lavado en comunicacion de fluido con la columna de extraccion en fase solida para proporcionar soluciones de lavado para eluir las impurezas restantes en el sorbente, e incluye una fuente de un eluyente (por ejemplo, como H2O/MeCN, u otro eluyente adecuado) en comunicacion de fluido con la columna de extraccion en fase solida para eluir el producto agente de imagen radiomarcado de la sorbente. El modulo de reaccion tambien puede incluir una fuente de un diluyente para el agente de formacion de imagenes marcado radiactivamente eluido.
Un modulo de formulacion de un aparato de la descripcion puede estar en comunicacion fluida con un modulo de reaccion y puede incluir un cartucho de fase solida de extraccion que incluye un sorbente solido (por ejemplo, C-18, u otro sorbente adecuado) para adsorber el agente diluido radiomarcado de formacion de imagenes, una fuente de soluciones de lavado (por ejemplo, acido ascorbico que comprende, una sal del mismo, u otra solucion de lavado adecuado) en comunicacion de fluido con el cartucho de extraccion en fase solida para proporcionar soluciones de lavado para lavar cualquier impureza restante en el sorbente y una fuente de fluido de elucion (por ejemplo, etanol, u otro fluido de elucion adecuado) en comunicacion de fluido con el cartucho de extraccion en fase solida para eluir el producto agente de imagen radiomarcado de la sorbente. El modulo de formulacion tambien puede incluir una fuente de un diluyente (por ejemplo, que comprende acido ascorbico, una sal del mismo, u otro diluyente adecuado), para diluir el agente de imagen radiomarcado se eluyo. El modulo de formulacion tambien puede estar en comunicacion de fluido con un filtro de esterilizacion (por ejemplo, un filtro de esterilizacion Millipore Millex GV PVDF, u otro filtro de esterilizacion adecuado).
En un caso particular, se proporciona un casete para el uso con un modulo de smtesis automatizada, por ejemplo, un modulo de smtesis GE TRACERlab MX. En una realizacion, un casete comprende un conjunto esterilizado desechable de colectores de llaves de paso moldeados disenados espedficamente para su uso con el modulo automatizado de smtesis (por ejemplo, modulo de smtesis GE TRACERlab MX). Colectores individuales estan conectados de una manera lineal o no lineal para formar una matriz direccional que dicta el recorrido de flujo de los reactivos utilizados en la preparacion de un agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de imagen 1) de inyeccion. En algunas realizaciones, el cuerpo principal del casete contiene al menos un colector que comprende una pluralidad de posiciones multiples (por ejemplo, Stockcocks). Por ejemplo, el cuerpo principal puede comprender al menos uno, dos, tres, cuatro o mas, colectores. El casete puede comprender entre 1 a 20 posiciones multiples, entre 1 a 15 posiciones multiples, entre 5 y 20 posiciones multiples, entre 5 y 15 posiciones multiples. Cada uno de los colectores puede o no ser simetrico. En una realizacion, el cuerpo principal del casete contiene tres colectores de plastico cada uno equipado con cinco llaves de paso moldeadas estandar, teniendo de ese modo un total de 15 posiciones totales multiples. Llaves de paso individuales se adaptan con accesorios Luer para acomodar disolventes, reactivos, jeringas, tubos requeridos para el gas y manejo de lfquidos, etc. Las llaves de paso estan adaptadas para disolventes y reactivos y pueden estar equipadas con picos de plastico sobre las que se encuentran los viales de punzon invertidos, mientras que aquellas con tubos y jeringas estan equipadas con conexiones luer macho segun la funcion. En algunas realizaciones, el casete comprende una disposicion lineal de una pluralidad de colectores de llaves de paso conectado uno o mas de los componentes seleccionados del grupo que consiste de una entrada de gas, el cartucho de intercambio anionico, C-18 del cartucho, la jeringa, deposito de disolvente, recipiente de reaccion, sistema de HPLC, recipiente de recogida, deposito para solucion de acido ascorbico o sal del mismo, y la salida de escape. En algunos casos, el casete comprende ademas tubos. En algunos casos, el casete comprende ademas un modulo de smtesis agente de imagen, en el que el aparato esta conectado por fluido a la casete. En algunos casos, el aparato es capaz llevar a cabo el metodo de smtesis de un agente de imagen como se describe en el presente documento (por ejemplo, un metodo de smtesis de agente de imagen 1).
La configuracion de casete requerido para la preparacion de formacion de imagenes 1 de inyeccion se representa en la Figura 8. A continuacion se proporciona una descripcion de los archivos adjuntos a cada una de las 15 posiciones multiples: (2) 1) de conexion luer - entrada de gas y recuperacion [18O] H2O; 2) de cartucho de intercambio anionico -
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QMA Light; 3) la espiga de conexion - MeCN; 4) La jeringa - vado; 5) pico de conexion - agente de formacion de precursor de imagenes 1; 6) de conexion luer - recipiente de reaccion; 7) de entrada de HPLC; 8) pico de conexion - acido ascorbico; 9) conexion luer - recipiente de recogida; 10) jeringa - EtOH; 11) conexion luer - vial del producto final; 12) espiga de conexion - SWFI; 13) espiga de conexion - acido ascorbico; 14) de jeringa - vado; 15) de conexion luer (2) - recipiente de reaccion y de escape. Un colector (llaves de paso 1-5) esta unido al colector dos (llaves de paso 6-10) utilizando dos conexiones luer macho equipadas con una longitud corta de tubo de silicona. El colector dos esta conectado al colector tres (llaves de paso 11-15) usando un C-18 Sep-Pak® y los adaptadores luer apropiados. Conexiones del colector individuales, accesorios de montaje y todos los tubos de silicio estan facilmente disponibles de proveedores comerciales.
En algunos casos, la presente divulgacion proporciona un casete para la preparacion de un agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
que comprende: (i) un recipiente que contiene un precursor de agente de formacion de imagenes que comprende la formula:
y (ii) un conducto para la adicion de una fuente de 18F.
Composiciones farmaceuticas
Una vez que un agente de imagen o un precursor de agente de formacion de imagenes se ha preparado u obtenido, puede ser combinado con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables para formar una composicion farmaceutica que es adecuada para la administracion a un sujeto, incluyendo un ser humano. Como se apreciara por un experto en esta tecnica, los excipientes pueden elegirse, por ejemplo, sobre la base de la via de administracion como se describe a continuacion, el agente que se suministra, curso de tiempo de la administracion del agente, y/o la salud/condicion del sujeto.
Las composiciones farmaceuticas de la presente divulgacion y para uso de acuerdo con la presente descripcion pueden incluir un excipiente o vedculo farmaceuticamente aceptable. Tal como se utiliza aqrn, el termino "excipiente farmaceuticamente aceptable" o "vedculo farmaceuticamente aceptable" significa un relleno no toxico, inerte solido, semi-solido o lfquido, diluyente, material de encapsulacion o auxiliar de formulacion de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vedculos farmaceuticamente aceptables son azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon; aceite de cartamo; aceite de sesamo; aceite de oliva; aceite de mafz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; detergentes tales como Tween 80; agentes tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio tamponantes; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol edico; y fosfato soluciones tampon, asf como otros lubricantes compatibles no toxicos tales como lauril sulfato sodico y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes tambien pueden estar presentes en la composicion, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmaceuticas de la presente divulgacion se pueden administrar a seres humanos y/o a los
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animales, parenteralmente, por v^a intranasal, por via intraperitoneal, o por medio de un spray nasal. El modo de administracion variara en funcion del uso previsto, como es bien conocido en la tecnica. Alternativamente, las formulaciones de la presente divulgacion se pueden administrar parenteralmente como inyecciones (intravenosa, intramuscular o subcutanea). Estas formulaciones se pueden preparar por medios convencionales, y, si se desea, las composiciones diana se pueden mezclar con cualquier aditivo convencional.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes de dispersion o humectantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion esteril inyectable, suspension, o emulsion en un diluyente no toxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solucion en 1,3- butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer, USP y solucion de cloruro de sodio isotonica. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico se usan en la preparacion de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes de su utilizar.
Kits ejemplares
En algunos casos, los sistemas, metodos, kits, y casetes de kits para la preparacion de un agente de imagen (por ejemplo, agente de imagen 1) estan previstos para la deteccion, formacion de imagenes, y/o el seguimiento de la perfusion miocardica. En algunos casos, los kits para la administracion de un agente de formacion de imagenes (por ejemplo, se proporcionan, agente de imagen 1). Kits de la descripcion pueden incluir, por ejemplo, que comprende un recipiente de un agente de imagen, o un precursor de agente de formacion de imagenes, y las instrucciones para su uso. Los kits pueden incluir una formulacion no pirogenica, esteril, que comprende una cantidad predeterminada de un agente de imagen (por ejemplo, agente de imagen 1), y opcionalmente otros componentes. En algunos aspectos de la divulgacion, un kit puede incluir una o mas jeringas que contienen un agente de imagen (por ejemplo, agente de imagen 1), que se prepara para la administracion a un sujeto. Un recipiente que se puede usar en conjuncion con un agente de imagen (por ejemplo, agente de imagen 1) (por ejemplo, para administracionr y/o administrar un agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de imagen 1) a un sujeto) puede ser una jeringa, botella, vial, tubos, etc. jeringas ejemplares que pueden incluirse en un kit de la descripcion son jeringas que carecen de una punta de embolo adsorbente, tal como un NORMA-Ject de 3 o 5 ml (Henke Sass Wolf, Dudley, MA), u otra jeringa equivalente que carece de una punta de embolo adsorbente. Un agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de imagen 1) se puede proporcionar en un kit y preparaciones adicionales antes de uso puede incluir opcionalmente diluyendo el agente de imagen a una concentracion utilizable. Las instrucciones de un kit de la invencion pueden referirse a metodos para los metodos de dilucion del agente de formacion de imagenes, los metodos de administracion del agente de formacion de imagenes a un sujeto para el diagnostico por imagen, u otras instrucciones de uso.
En algunos casos, un kit puede tambien incluir uno o mas viales que contienen un diluyente para preparar una composicion de agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de imagen 1) para la administracion a un sujeto (por ejemplo, humano). Un vial de diluyente puede contener un diluyente tal como solucion salina fisiologica, agua, solucion tamponada, etc. para diluir un agente de imagen (por ejemplo, agente de imagen 1). Por ejemplo, el agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de imagen 1) se puede envasar en un kit en una formulacion lista para inyectar, o puede requerir parte de la reconstitucion o dilucion mediante la cual se prepara una composicion/formulacion final para inyeccion o infusion.
Las instrucciones de un kit de la descripcion tambien pueden incluir instrucciones para administrar el agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de formacion de imagenes 1) a un sujeto y puede incluir informacion sobre la dosificacion, el tiempo, la induccion de estres, etc. Por ejemplo, un kit puede incluir un agente de formacion de imagenes descrito en este documento, junto con instrucciones que describen la aplicacion prevista y la correcta administracion del agente. Como se usa en este documento, "instrucciones" pueden definir un componente de instruccion y/o promocion, y normalmente implican instrucciones escritas en o asociadas con el empaquetado de la descripcion. Las instrucciones tambien pueden incluir las instrucciones orales o electronicas proporcionadas en cualquier forma tal que un usuario reconocera claramente que las instrucciones son para asociarse con el kit, por ejemplo, audiovisual (por ejemplo, cinta de video, DVD, etc.), Internet, y/o comunicaciones basadas en web, etc. las instrucciones escritas pueden estar en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricacion, uso o venta de productos farmaceuticos o biologicos, cuyas instrucciones tambien reflejan la aprobacion por la agencia de la fabricacion, uso o venta para la administracion humana. En algunos casos, las instrucciones pueden incluir instrucciones para mezclar una cantidad particular del diluyente con una cantidad particular de una solucion concentrada del agente de formacion de imagenes o una preparacion solida del agente de formacion de imagenes, por lo que una formulacion final para inyeccion o infusion se prepara por ejemplo, de manera que la solucion resultante esta en una concentracion adecuada para la administracion a un sujeto (por ejemplo, a una concentracion
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como se describe en este documento). Un kit puede incluir un regimen de tratamiento conjunto del compuesto de la invencion (por ejemplo, una dosis de reposo y una dosis de estres).
El kit puede contener uno cualquiera o mas de los componentes descritos en el presente documento en uno o mas recipientes. Como ejemplo, en un caso, el kit puede incluir instrucciones para la mezcla de uno o mas componentes del kit y/o aislar y mezclar una muestra y la aplicacion a un sujeto. El kit puede incluir un recipiente que aloja un agente descrito en el presente documento. El agente puede ser en forma de un lfquido, gel o solido (polvo). El agente se puede preparar de forma esteril, empaquetado en jeringa y enviado de modo refrigerado. Alternativamente, puede estar alojado en un vial u otro recipiente para el almacenamiento. Un segundo recipiente puede tener otros agentes prepare de forma esteril. Alternativamente, el kit puede incluir un agente premezclado activo y enviado en una jeringa, vial, tubo, u otro recipiente. El kit puede tener uno o mas o todos los componentes necesarios para administrar los agentes a un paciente, tal como una jeringa, dispositivos de aplicacion topica, o un tubo de aguja iv y la bolsa.
Tambien se comprendera que los recipientes que contienen los componentes de un kit de la descripcion, si el recipiente es una botella, un vial (por ejemplo, con un septo), una ampolla, una bolsa de infusion, o similar, puede incluir marcas adicionales, tales como marcas convencionales que cambian de color cuando la preparacion se ha tratado en autoclave o esterilizado de otro modo. Un kit de la descripcion puede incluir ademas otros componentes, tales como jeringas, etiquetas, viales, tubos, cateteres, agujas, puertos, y similares. En algun aspecto de la divulgacion, un kit puede incluir una sola jeringa que contiene el agente de formacion de imagenes (por ejemplo, agente de imagen 1) suficiente para la administracion y, en algunos aspectos de la divulgacion un kit puede incluir dos jeringas separadas, una que comprende agente de imagen 1 que se administra a un sujeto para obtener imagenes de descanso, y una segunda jeringa que comprende agente de imagen 1 para la administracion a un sujeto para obtener imagenes de estres.
Los tampones utiles en la preparacion de agentes de imagen y kits incluyen, por ejemplo, fosfato, citrato, sulfosalicilato, y tampones de acetato. Una lista mas completa se puede encontrar en la Farmacopea de Estados Unidos. Los adyuvantes de liofilizacion utiles en la preparacion de agentes de formacion de imagenes y kits incluyen, por ejemplo, manitol, lactosa, sorbitol, dextrano, polfmero FICOLL®, y polivinilpirrolidina (PVP). Ayudas de estabilizacion utiles en la preparacion de agentes de formacion de imagenes y kits incluyen, por ejemplo, acido ascorbico, cistema, monotioglicerol, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, acido gentfsico, e inositol. Los adyuvantes de solubilizacion utiles en la preparacion de agentes de formacion de imagenes y kits incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, monooleato de polioxietilensorbitan, monoloeato de sorbitan, polisorbatos, poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) copolfmeros de bloque ("Pluronics") y lecitina. En ciertas realizaciones, las ayudas solubilizantes son polietilenglicol, ciclodextrinas, y Pluronics. Bacteriostaticos utiles en la preparacion de agentes de formacion de imagenes y kits incluyen, por ejemplo, alcohol bendlico, cloruro de benzalconio, clorobutanol y metilo, propilo o butilo parabeno.
Definiciones
Por conveniencia, ciertos terminos empleados en la especificacion, ejemplos y reivindicaciones adjuntas se enumeran aqm.
Las definiciones de grupos funcionales y terminos qmmicos espedficos se describen con mas detalle a continuacion. Por propositos de esta invencion, los elementos qmmicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., cubierta interior, y grupos funcionales espedficos se definen generalmente como se describe en la misma. Adicionalmente, los principios generales de la qmmica organica, asf como mitades funcionales espedficas y reactividad, se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999.
Ciertos compuestos de la presente divulgacion pueden existir, en particular, formas geometricas o estereoisomericas. La presente invencion contempla todos estos compuestos, incluyendo cis- y trans isomeros, R - y S enantiomeros, diastereomeros, (D)-isomeros, (L)-isomeros, las mezclas racemicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, como se que cae dentro del alcance de la invencion. Atomos de carbono asimetricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isomeros, asf como mezclas de los mismos, estan destinados a estar incluidos en esta invencion.
Las mezclas isomericas que contienen cualquiera de una variedad de proporciones de isomeros se pueden utilizar de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, cuando se combinan solo dos isomeros, mezclas que contienen 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95: 5, 96: 4, 97: 3, 98: 2, 99: 1, o 100: 0 proporciones de isomeros estan contemplados por la presente invencion. Personas de experiencia ordinaria en la tecnica apreciaran facilmente que las proporciones analogas se contemplan para mezclas de isomeros mas complejos.
Si, por ejemplo, se desea un enantiomero particular de un compuesto de la presente descripcion, se puede preparar mediante smtesis asimetrica, o por derivacion con un auxiliar quiral, donde se separa la mezcla diastereomera resultante y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiomeros puros deseados. Alternativamente,
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cuando la molecula contiene un grupo funcional basico, tal como amino, o un grupo funcional acido, tal como carboxilo, las sales diastereomericas se forman con un acido o base opticamente activa apropiada, seguido por la resolucion de los diastereomeros as^ formados por cristalizacion fraccionada o cromatograffa de medios bien conocidos en la tecnica, y posterior recuperacion de los enantiomeros puros.
Tal como se utiliza aqrn, el termino "alquilo" se le da su significado ordinario en la tecnica y se refiere al radical de grupos alifaticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alidclicos), grupos de alquilo cicloalquilo sustituido, y grupos alquilo cicloalquilo sustituidos. En algunos casos, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, o decilo, etc.). En algunas realizaciones, una cadena de alquilo lineal o de cadena ramificada pueden tener 30 o menos atomos de carbono en su cadena principal, y, en algunos casos, 20 o menos. En algunas realizaciones, una cadena de alquilo lineal o de cadena ramificada pueden tener 12 o menos atomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C1-C12 para cadena lineal, C3-C12 para cadena ramificada), 6 o menos, o 4 o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos pueden tener de 3-10 atomos de carbono en su estructura de anillo, o 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, f-butilo, ciclobutilo, hexilo, ciclochexilo, y similares.
A los terminos "alquenilo" y "alquinilo" se les da su significado ordinario en la tecnica y se refieren a grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustitucion a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.
En ciertas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invencion contienen 1-20 atomos de carbono alifaticos. En ciertas otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invencion contienen 1-10 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invencion contienen 1-8 atomos de carbono alifaticos. En todavfa otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invencion contienen 1-6 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invencion contienen 1-4 atomos de carbono. Por lo tanto grupos alifaticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, f-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, f-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo, restos y similares, que a su vez, puede llevar uno o mas sustituyentes. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metilo-2-buten-1-ilo, y similares. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo y similares.
El termino "cicloalquilo", como se usa aqrn, se refiere espedficamente a grupos que tienen de tres a diez, preferiblemente de tres a siete atomos de carbono. Cicloalquilos adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, que, como en el caso de otros restos alifaticos, heteroalifaticos, o heterodclicos, opcionalmente puede estar sustituidos con sustituyentes que incluyen, pero no estan limitados a alifatico; heteroalifatico; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; -F; -Cl; Br; -YO; -OH; -NO2; -CN; -CF3; - CH2CF3; -CHCh; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2 CH3; -C(O)Rx; -CO2 (Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2 Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, en donde cada aparicion de Rxincluye independientemente, pero no se limita a, alifatico, heteroalifatico, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifaticos, heteroalifaticos, de arilalquilo, o sustituyentes heteroarilalquilo descritos arriba y en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, dclicos o adclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran por las modalidades espedficas mostradas en los ejemplos que se describen en este documento.
Al termino "heteroalquilo" se le da su significado ordinario en la tecnica y se refiere a un grupo alquilo como se describe en el presente documento en el que uno o mas atomos de carbono estan reemplazados por un heteroatomo. Los heteroatomos adecuados incluyen oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, y similares. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, alcoxi, amino, tioester, poli(etilenglicol), amino sustituido con alquilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, etc.
A los terminos "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se les da su significado ordinario en la tecnica y se refieren a grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustitucion a los heteroalquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.
Algunos ejemplos de sustituyentes de la serie alifatica descrita anteriormente (y otros) restos de compuestos de la descripcion incluyen, pero no se limitan a alifatico; heteroalifatico; arilo; heteroarilo; alquilarilo; heteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; YO; -OH; -NO2; -CN; -CF3; - CHF2; -CH2F; -CH2CF3; -CHCh; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2 CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); CON(Rx)2; - OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx donde cada aparicion de Rx incluye independientemente, pero no se limita a, alifatico, alidclico, heteroalifatico, heterodclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifaticos, heteroalifaticos, de alquilarilo, o sustituyentes
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alquilheteroarilo descritos anteriormente y en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, dclicos o adclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos arriba y en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran por las modalidades espedficas mostradas en los ejemplos que se describen en este documento.
Al termino "arilo" se le da su significado ordinario en la tecnica y se refiere a grupos aromaticos carbodclicos, opcionalmente sustituido, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), multiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o multiples anillos condensados en los que al menos uno es aromatico (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo). Es decir, al menos un anillo puede tener un sistema de electrones pi conjugado, mientras que otros, los anillos adyacentes pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido, tal como se describe en el presente documento. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, es decir, los sustituyentes citados para mitades alifaticas, o para otras mitades como se describe aqrn, lo que resulta en la formacion de un compuesto estable. En algunos casos, un grupo arilo son restos estables insaturados mono- o polidclicos que tienen preferiblemente 3-14 atomos de carbono, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos. "Grupos arilo carbodclico" se refieren a grupos arilo en donde los atomos del anillo en el anillo aromatico son atomos de carbono. Grupos arilo carbodclico incluyen grupos arilo monodclicos carbodclicos y polidclicos o compuestos fusionados (por ejemplo, dos o mas atomos de anillo adyacentes son comunes a dos anillos adyacentes), tales como grupos naftilo.
A los terminos "heteroarilo" se les da su significado ordinario en la tecnica y se refiere a grupos arilo que comprenden al menos un heteroatomo como un atomo del anillo. Un "heteroarilo" es un heterodclico estable o restos insaturados poliheterodclicos que tienen preferiblemente 3-14 atomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, es decir, los sustituyentes citados para mitades alifaticas, o para otras mitades como se describe aqrn, lo que resulta en la formacion de un compuesto estable. En algunos casos, un heteroarilo es un dclico radical que tiene de cinco a diez atomos de anillo de los cuales se selecciona un atomo del anillo de S, O y N aromatico; cero, uno o dos atomos del anillo son heteroatomos adicionales seleccionados independientemente entre S, O y N; y los atomos del anillo restantes son carbono, estando unido el radical al resto de la molecula mediante cualquiera de los atomos en el anillo, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares.
Tambien se apreciara que restos arilo y heteroarilo, como se define en el presente documento pueden estar unidos a traves de un resto alquilo o heteroalquilo y por lo tanto tambien incluye - arilo (alquilo), - (heteroalquilo) arilo, - heteroarilo (heteroalquilo), y - (heteroalquilo) restos heteroarilo. Por lo tanto, como se usa en el presente documento, las frases "restos arilo o heteroarilo" y "arilo, heteroarilo, - (alquilo) arilo, - (heteroalquilo) arilo, - (heteroalquilo) heteroarilo, y - heteroarilo (heteroalquilo)" son intercambiables. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, es decir, los sustituyentes citados para mitades alifaticas, o para otras mitades como se describe aqrn, lo que resulta en la formacion de un compuesto estable.
Se apreciara que los grupos arilo y heteroarilo (incluyendo grupos arilo bidclicos) pueden estar no sustituidos o sustituidos, en donde la sustitucion incluye la sustitucion de uno o mas de los atomos de hidrogeno del mismo independientemente con uno cualquiera o mas de los siguientes restos que incluyen, pero no limitado a: alifatico; alidclico; heteroalifatico; heterodclico; aromatico; heteroaromatico; arilo; heteroarilo; alquilarilo; heteroalquilarilo; heteroarilo; heteroalquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; YO; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2F; -CHF2; -CH2CF3; -CHCh; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; - CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -
NRx(CO)Rx donde cada aparicion de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifatico, alidclico, heteroalifatico, heterodclico, aromatico, heteroaromatico, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, donde cualquiera de los alifaticos, alidclicos, heteroalifaticos, heterodclicos, de alquilarilo, o sustituyentes de alquilheteroarilo descritos anteriormente y en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, y donde cualquiera de los sustituyentes aromaticos, heteroaromaticos, de arilo, heteroarilo, -(alquilo)arilo o -(alquilo)heteroarilo descritos anteriormente y en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos. Ademas, se apreciara, que dos grupos adyacentes tomados juntos pueden representar un resto alidclico o heterodclico sustituido o no sustituido de 4, 5, 6, o 7 miembros. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran por las realizaciones espedficas descritas en el presente documento.
Al termino "heterociclo" se le da su significado normal en la tecnica y se refiere a grupos dclicos que contienen al menos un heteroatomo como un atomo de anillo, en algunos casos, de 1 a 3 heteroatomos como atomos de anillo, siendo el resto de atomos de anillo atomos de carbono. Los heteroatomos adecuados incluyen oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, y similares. En algunos casos, el heterociclo puede ser estructuras de anillo de 3 a 10 miembros o anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroatomos.
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El termino "heterociclo" puede incluir grupos de heteroarilo, grupos de heterociclos saturados (por ejemplo, cicloheteroalquilo), o combinaciones de los mismos. El heterociclo puede ser una molecula saturada, o puede comprender uno o mas dobles enlaces. En algunos casos, el heterociclo es un heterociclo de nitrogeno, en el que al menos un anillo contiene al menos un atomo de nitrogeno del anillo. Los heterociclos pueden estar fusionados a otros anillos para formar un heterociclo polidclico. El heterociclo tambien puede estar fusionado a un grupo espirodclico. En algunos casos, el heterociclo puede estar unido a un compuesto a traves de un nitrogeno o un atomo de carbono en el anillo.
Los heterociclos incluyen, por ejemplo, tiofeno, benzotiofeno, tiantreno, furano, tetrahidrofurano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiin, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, imidazol, pirazol, pirazina, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, oxazina, piperidina, homopiperidina (hexamnetileneimina), piperazina (por ejemplo, piperazina N-metilo), morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, otros alcoholes saturados y/o derivados insaturados de los mismos, y similares. El anillo heterodclico puede estar opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con tales sustituyentes como se describe en el presente documento. En algunos casos, el heterociclo puede estar unido a un compuesto mediante un atomo de anillo de heteroatomo (por ejemplo, nitrogeno). En algunos casos, el heterociclo puede estar unido a un compuesto mediante un atomo de anillo de carbono. En algunos casos, el heterociclo es piridina, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, acridina, acridina-9-amina, bipiridina, naftiridina, quinolina, benzoquinolina, benzoisoquinolina, fenantridina-1,9-diamina, o similares.
Los terminos "halo" y "halogeno" como se usa en este documento se refieren a un atomo seleccionado entre fluor, cloro, bromo, y yodo.
El termino "haloalquilo" indica un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene uno, dos, o tres atomos de halogeno unidos a ellos y se ejemplifica mediante grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo, y similares.
El termino "amino", como se usa aqrn, se refiere a una amina primaria (-NH2), secundaria (-NHRx), terciaria (-NRxRy), o cuaternaria (-N+RxRyRz), en el que Rx, Ry y Rz son independientemente un resto alidclico, heterodclico, arilo, o alifatico heteroalifatico, heteroarilo, como se define aqrn. Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, iso-propilamino, piperidino, trimetilamino, y propilamino.
Al termino "alquino" se le da su significado normal en la tecnica y se refiere a grupos de hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos no limitantes de alquinos incluyen acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, y similares. El grupo alquino puede estar sustituido y/o tienen uno o mas atomos de hidrogeno reemplazados con un grupo funcional, tal como un grupo hidroxilo, halogeno, alcoxi, y/o arilo.
El termino "alcoxi" (o "alquiloxi"), o "tioalquilo", como se usa aqrn, se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, unido al resto molecular parental a traves de un atomo de oxfgeno o a traves de un atomo de azufre. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-20 atomos de carbono alifaticos. En ciertas otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-10 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo empleados en la invencion contienen 1-8 atomos de carbono alifaticos. En todavfa otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-6 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-4 atomos de carbono alifaticos. Los ejemplos de alcoxi, incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi. Ejemplos de tioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, y similares.
El termino "ariloxi" se refiere al grupo, -O-arilo. El termino "aciloxi" se refiere al grupo, -O-acilo.
El termino "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi (por ejemplo, uno, dos, tres, o mas, grupos alcoxi). Por ejemplo, un grupo alcoxialquilo puede ser -(C1-6alquilo)-O-(C1-6alquilo), opcionalmente sustituido. En algunos casos, el grupo alcoxialquilo puede estar opcionalmente sustituido con otro grupo alcoxialquilo (por ejemplo, -(C1-6alquilo)-O-(C1-6alquilo)-O-(C1-6alquilo), opcionalmente sustituido.
Se apreciara que los grupos y/o compuestos anteriores, como se describe en el presente documento, pueden estar opcionalmente sustituidos con cualquier numero de sustituyentes o fracciones funcionales. Es decir, cualquiera de los grupos anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos. Tal como se utiliza aqrn, el termino "sustituido" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos organicos, "admisible" estar en el contexto de las reglas qmmicas de valencia conocidas por personas de experiencia ordinaria en la tecnica. En general, el termino "sustituido" si esta precedido por el termino 'opcionalmente' o no, y sustituyentes contenidos en formulas de esta invencion, se refieren a la sustitucion de radicales hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas
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de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posicion. Se entendera que "sustituido" incluye tambien que los resultados de sustitucion en un compuesto estable, por ejemplo, que no espontaneamente sufren una transformacion tal como mediante reorganizacion, ciclacion, eliminacion, etc. En algunos casos, "sustituido" puede generalmente referirse a sustitucion de un hidrogeno con un sustituyente como se describe en el presente documento. Sin embargo, "sustituido", como se usa en la presente memoria, no abarca la sustitucion y/o alteracion de un grupo clave funcional por el cual se identifica una molecula, por ejemplo, de tal manera que el grupo funcional "sustituido" se convierte, a traves de sustitucion, un grupo funcional diferente. Por ejemplo, un "grupo fenilo sustituido" debe todavfa comprender el resto fenilo y no puede ser modificado por sustitucion, en esta definicion, para convertirse, por ejemplo, un anillo de piridina. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes adclicos y dclicos, ramificados y no ramificados, carbodclicos y heterodclicos, aromaticos y no aromaticos de compuestos organicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos en el presente documento. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o mas y el mismo o diferentes para compuestos organicos apropiados. Para los propositos de esta invencion, los heteroatomos tales como nitrogeno pueden tener sustituyentes hidrogenos y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos organicos descritos en este documento que satisfagan las valencias de los heteroatomos. Ademas, esta invencion no pretende estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos organicos. Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invencion son preferiblemente aquellas que resultan en la formacion de compuestos estables utiles para la formacion de un agente de formacion de imagenes o un precursor de agente de formacion de imagenes. El termino "estable", como se usa aqrn, se refiere preferentemente a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricacion y que mantienen la integridad del compuesto durante un penodo de tiempo suficiente para ser detectado y preferiblemente durante un periodo de tiempo suficiente para ser util para los fines detallados en la presente memoria.
Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halogeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, eter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldetndo, ester, heterociclilo, aromatico o restos heteroaromaticos, - CF3, -CN, arilo, ariloxi, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroaralcoxi, azido, amino, haluro, alquiltio, oxo, acilalquilo, esteres carboxi, carboxamido, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, alquilsulfonilo, -carboxamidoalquilarilo, - carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi-, aminocarboxamidoalquilo-, ciano, alcoxialquilo, perhaloalquilo, arilalquiloxialquilo, y similares.
Tal como se utiliza aqrn, el termino "determinar" generalmente se refiere al analisis de una especie o de la senal, por ejemplo, cuantitativa o cualitativamente, y/o la deteccion de la presencia o ausencia de las especies o senales. "Determinacion" puede referirse tambien al analisis de una interaccion entre dos o mas especies o senales, por ejemplo, cuantitativa o cualitativamente, y/o mediante la deteccion de la presencia o ausencia de la interaccion.
Tal como se utiliza aqrn, el termino "adquisicion" de una imagen significa la obtencion de una imagen.
El termino "diagnostico por imagen," como se usa en el presente documento, se refiere a un procedimiento utilizado para detectar un agente de imagen.
Un "kit de diagnostico" o "kit" comprende una coleccion de componentes, denominada formulacion, en uno o mas viales, que se utilizan en un entorno clmico o farmacia para sintetizar los radiofarmacos de diagnostico. Por ejemplo, el kit puede ser utilizado por el usuario final practicante en un entorno clmico o farmacia para sintetizar y/o utilizar radiofarmaceutica de diagnostico. En algunos casos, el kit puede proporcionar todos los componentes requeridos para sintetizar y/o utilizar la farmaceutica de diagnostico excepto los que estan comunmente disponibles para el usuario final practicante, tal como agua o solucion salina para inyeccion, una solucion del radionuclido, equipo para el kit de procesamiento durante la smtesis y la manipulacion del producto radiofarmaceutico, si se requiere, equipo necesario para administrar el radiofarmaco al sujeto tales como jeringas, blindaje, equipo de formacion de imagenes, y similares. En algunas realizaciones, los agentes de formacion de imagenes se pueden proporcionar al usuario final en su forma final en una formulacion contenida tipicamente en un vial o jeringa, ya sea como un solido liofilizado o una solucion acuosa.
Como se usa en el presente documento, una "porcion de un sujeto" se refiere a una region particular de un sujeto, la ubicacion del sujeto. Por ejemplo, una porcion de un sujeto puede ser el cerebro, el corazon, sistema vascular, los vasos cardiacos, de un sujeto.
Como se usa en el presente documento una "sesion" de las pruebas puede ser un unico protocolo de pruebas que se somete a un sujeto. En algunos casos, una sesion puede incluir imagenes de resto de protocolo/estres; protocolo de imagen de estres/reposo; protocolo de formacion de imagenes de solo descanso; o un protocolo de formacion de imagenes de tension solamente. Una sesion de prueba se puede realizar en menos de 24 horas o menos de 48 horas.
Como se usa en el presente documento, el termino "sujeto" se refiere a un mairnfero o animal humano o no humano.
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Mairuferos no humanos incluyen animales de ganado, animales de compafna, animales de laboratorio, y primates no humanos. Sujetos no humanos tambien incluyen espedficamente, sin limitacion, caballos, vacas, cerdos, cabras, perros, gatos, ratones, ratas, cobayas, hamsteres, jerbos, visones y conejos. En algunos casos de la descripcion, un sujeto se denomina "paciente". En algunos casos, un paciente o sujeto pueden estar bajo el cuidado de un medico u otro profesional de la salud, incluyendo, pero no limitado a, alguien que ha consultado con, recibido asesoramiento de o recibido una prescripcion u otra recomendacion de un medico o de otro trabajador de la salud.
Cualquiera de los compuestos descritos en este documento pueden estar en una variedad de formas, tales como, pero no limitado a, sales, solvatos, hidratos, tautomeros, e isomeros.
En ciertas realizaciones, el agente de formacion de imagenes es una sal farmaceuticamente aceptable del agente de formacion de imagenes. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" tal como se utiliza aqrn, se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio medico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y que corresponden a una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta descripcion incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicas y organicas adecuadas. Ejemplos de farmaceuticamente aceptables, sales de adicion de acido no toxicas son sales de un grupo amino formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido dtrico, acido succmico o acido malonico o usando otros metodos utilizados en la tecnica tales como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilo sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino, metal alcalinoterreo, amonio y sales N+(Ci_4alquilo)4. Sales de metales alcalinos o alcalinoterreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Ademas sales farmaceuticamente aceptables incluyen, cuando apropiadas, amonio no toxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto esta en la forma de un hidrato o solvato. El termino "hidrato", como se usa aqrn, se refiere a un compuesto asociado no covalentemente con una o mas moleculas de agua. Asimismo, el termino "solvato" se refiere a un compuesto asociado no covalentemente con uno o mas moleculas de un disolvente organico.
En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento pueden existir en diversas formas tautomericas. El termino "tautomero" como se usa en este documento incluye dos o mas compuestos interconvertibles resultantes de al menos una migracion formal de un atomo de hidrogeno y al menos un cambio en valencia (por ejemplo, un enlace sencillo a un doble enlace, un triple enlace a un enlace sencillo, o viceversa). La proporcion exacta de los tautomeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, disolvente y pH. Tautomerizaciones (es decir, la reaccion de proporcionar un par tautomerico) puede catalizarse por acido o base. Tautomerizaciones ejemplares incluyen ceto-a-enol; amida-a-imida; lactama-a-lactima; enamina-a-imina; y enamina- a-(a diferentes) tautomerizaciones de enamina.
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en diversas formas isomericas. El termino "isomero" como se usa en este documento incluye cualquier y todos los isomeros geometricos y estereoisomeros (por ejemplo, enantiomeros, diastereomeros, etc.). Por ejemplo, "isomero" incluyen cis- y trans isomeros, isomeros E y Z, enantiomeros R y S, diastereomeros, isomeros (D), (L) isomeros, mezclas racemicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, que caen dentro del alcance de la invencion. Por ejemplo, un isomero/enantiomero puede, en algunas realizaciones, proporcionarse sustancialmente libre del enantiomero correspondiente, y tambien puede denominarse como "opticamente enriquecido." "Opticamente enriquecido," tal como se usa en el presente documento, significa que esta hecho el compuesto de una proporcion significativamente mayor de un enantiomero. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente divulgacion se compone de al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiomero preferido. En otras realizaciones, el compuesto se compone de al menos aproximadamente 95%, 98%, o 99% en peso de un enantiomero preferido. Los enantiomeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racemicas por cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica, incluyendo cromatograffa quiral lfquida de alta presion (HPLC) y la formacion y cristalizacion de sales quirales o preparadas por smtesis asimetricas. Vease, por ejemplo, Jacques, et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981).; Wilen, SH, et al, Tetrahedron 33:. 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, Nueva York, 1962); Wilen, SH Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EL Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, en 1972).
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Estos y otros aspectos de la presente invencion se apreciaran adicionalmente tras la consideracion de los siguientes ejemplos, que estan destinados para ilustrar ciertas realizaciones particulares de la invencion pero no estan destinados a limitar su alcance, como se define por las reivindicaciones. Tambien se describen los siguientes ejemplos comparativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Smtesis de 4-(2-hidroxietoximetilo)ester de metilo de acido benzoico
A un matraz de fondo redondo de dos bocas, que estaba equipado con un condensador Dewar, una solucion de ester 4-mefflico del acido hidroximetilbenzoico (2,50 g, 0,015 mol) en diclorometano anhidro (30 ml) se enfrio a -10°C en un bano de sal/hielo. Se anadio oxido de etileno (1,10 ml) gota a gota a la solucion en agitacion enfriada seguido de la adicion de eterato de trifluoruro de boro (0,51 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 45 minutos y despues se calento a temperatura ambiente durante 30 minutos para hervir cualquier exceso de oxido de etileno a partir de la mezcla de reaccion. Despues se diluyo la mezcla de reaccion con salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces). Todas las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2So 4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purifico usando cromatograffa en gel de silice (4: 1 de pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (537 mg, 2,56 mmol) con un rendimiento del 17%. 1H (CDCla8,36, 600 MHz): 8 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,62 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,78 (m, 2H), 3,63(2H, m); 13C (CDCl3167,1, 143,5, 130,0, 129,8, 127,5, 72,9, 72,0, 150 MHz): 8 62,1, 52,3.
Ejemplo 2
Smtesis de 4-[2-(f-Butildimetilsilaniloxi)etoximetilo]ester mefflico del acido benzoico
Imidazol se anadio a una solucion del producto del Ejemplo 1 (544,5 mg, 2,59 mmol) en DMF anhidro (26 ml) (264 mg, 3,89 mmol) y TBDMS-C1 (586 mg, 3,89 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y se inactivo con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material bruto se purifico usando cromatograffa de gel de sflice (4: 1 de pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (677,5 mg, 2,19 mmol) con un rendimiento del 84%. 1 H (CDCl38,01, 600 MHz): 8 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,63(2H, s), 3,91 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,0), 3,58 (2H, t, J = 5,1 Hz), 0,91 (9H, s), 0. 07 (6H, s); 13C (CDCl3166,5, 143,5, 129,2, 128,8, 126,5, 72,1, 71,6, 150 MHz): 8 62,3, 51,5, 25,4, 17,9, -5,8.
Eiemplo 3
Smtesis de {4-[2-(f-Butildimetilsilaniloxi)etoximetilo]fenilo}metanol
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A una solucion del producto del Ejemplo 2 (670 mg, 2,18 mmol) disuelto en THF anhidro (22 ml) se anadio una solucion de LAH (solucion 1,0 M en THF, 2,18 ml, 2,18 mmol) gota a gota. Despues de completar la adicion la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite (587 mg, 1,98 mmol), que se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional (91% de rendimiento). 1H (CDCl37,34 (4H, s), 4,68 (2H, s), 4,57 (2H, s), 3,80, 600 MHz): 8 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,69 (1H, br s), 0,90 (9H, s), 0,07 (6H, s); 13C (CDCh140,4,
138,3, 128,0, 127,2, 73,2, 71,9, 65,4, 150 MHz): 8 63,0, 26,2, 18,6, -5,0.
Ejemplo 4
Smtesis de 2-f-Butilo-5-{4-[2-(f-Butildimetilsilaniloxi)etoximetilo]benciloxi}-4-cloro-2H-piridazina-3-ona
A una solucion del producto del Ejemplo 3 (437 mg, 1,48 mmol) y 2-f-Butilo-4-cloro-5-hidroxi-2H-piridazina-3-ona (250 mg, 1,23 mmol) disuelto en tHf anhidro (12 ml) se anadio solido PPh3 (485 mg, 1,85 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,358 ml, 1,85 mmol). Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se continuo agitando a temperatura ambiente. Despues de 20 horas, la mezcla de reaccion se diluyo con agua. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purifico usando cromatograffa en gel de sflice (4: 1 de pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado 528 mg, 1,10 mmol) con un rendimiento del 89%. 1H (CDCh7,70 (1H, s), 7,38 (4H, m), 5,30 (2H, s), 4,58, 600 MHz): 8 (2H, s), 3,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,63 (9H, br s), 0,90 (9H, s), 0,07 (6H, s); 13C (CDCh159,0, 153,7, 138,8, 134,4, 128,3,
127,3, 150 MHz): 8 125,1, 118,5, 72,8, 71,7, 71,6, 66,4, 61,9, 29,7, 27,9, 25,6, -5,1; HRMS calculada para C24H3/ClN2O4 Si: 481,228389, encontrado 481,2282.
Ejemplo 5
Smtesis de 2-f-Butilo-4-cloro-5-[4-(2-hidroxietoximetilo)benciloxi]-2H-piridazina-3-ona
A una solucion del producto del Ejemplo 4 (528 mg, 1,09 mmol) disuelto en THF anhidro (11 ml) se anadio una solucion de TBAF (solucion 1,0 M en THF, 1,65 ml, 1,65 mmol) gota a gota. Despues de completarse la adicion la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se inactivo con agua. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron,
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y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purifico usando cromatograffa en gel de sflice (4: 1 hexanos: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (311 mg, 0,850 mmol) con un rendimiento del 78%. 1H (CDCla, 600 MHz): 8 7,70 (1H, s), 7,38 (4H, m), 5,30 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,76 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,00 (1H, br s), 1,61 (9H, br s); 13C (CDCla159,0, 153,6, 150 MHz): 8 138,8, 134,4, 128,2, 127,2, 125,1,
118,3, 72,8, 71,6, 71,6, 66,4, 61,9, 27,8; HR MS calculado para C 18 H 23 ClN2O4: 367,141911, encontrado 367,1419.
Ejemplo 6
Smtesis de acido tolueno-4-sulfonico 2-[4-(1-f-Butilo-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-4-iloximetilo)-benciloxi]-etilo ester
A una solucion del producto del Ejemplo 5 (200 mg, 0,546 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (5,50 ml) se anadio TsCl (125 mg, 0,656 mmol), DMAP (100 mg, 0,819 mmol) y trietilamina (0,091 ml, 0,656 mmol). La mezcla de reaccion se continuo agitando a temperatura ambiente. Despues de 22 horas se diluyo la mezcla de reaccion con agua. La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purifico usando cromatograffa en gel de sflice (3: 2 pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (232 mg, 0,447 mmol) con un rendimiento del 82%. 1H (CDCla7,79, 600 MHz): 8 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (4H, m), 5,30 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,21 (2H, m), 3,69 (2H, m), 2,43 (3H, s), 1,63 (9H, br s); 13C (CDCla159,0, 153,7, 144,8, 138,8, 150 MHz): 8 134,4, 133,1, 129,8, 128,1, 128,0, 127,2, 125 0,1, 118,4, 72,8, 71,7, 69,2, 67,8, 66,4, 27,9, 21,6; HRMS calculada para C25H2gClN2O6: 521,150762, encontrado 521,1503.
Ejemplo 7
Preparacion de [18F] fluoruro
[18F] fluoruro fue producido por bombardeo de protones de [18O] H2O en un ciclotron; la transformacion qmmica nuclear se muestra a continuacion y puede ser resumida como 18O (p, n) 18F. Para los propositos del bombardeo, la forma qmmica de 18O es H218O. La forma qmmica de la 18F resultante es el ion fluoruro.
18O + proton ^ 18F + neutrones
De acuerdo con los procedimientos establecidos de la industria, [18O] H2O (23 ml) alojado dentro de un cuerpo objetivo de tantalo usando papel Havar®, fue bombardeado con protones de 11 MeV de energfa (nominal); donde la energfa umbral de protones para la reaccion es 2,57 MeV y la energfa de la seccion transversal maxima es de 5 MeV. El volumen de destino, el tiempo y la energfa de bombardeo de protones pueden ajustarse para administrar la cantidad de [18Fluoruro F] producida.
Ejemplo 8
Preparacion de concentrado de acetonitrilo de precursor de agente de imagenes 1
Precursor de agente de imagen 1 (20,4 g, 39,2 mmol), como se muestra en la Figura 1, se disolvio en MeCN anhidro (3400 ml) y despues se transfirio a traves de un filtro Opticap XL2 Durapore (0,2 pm) en 5 viales de vidrio ml; 2,0 ml de volumen de llenado. Los viales fueron entonces equipados con septos de goma, sellados con un reborde de aluminio y se almacenaron a temperatura ambiente antes de su uso.
Ejemplo 9
Preparacion general de agente de imagen 1
El siguiente ejemplo describe un procedimiento general para la smtesis de agente de imagen 1, como se muestra en la Figura 1. Fluoruro acuoso [18f], tal como se preparo en el Ejemplo 7, se transfirio desde el ciclotron a un modulo de smtesis, despues se filtro a traves de una columna de anion de intercambio para eliminar sin reaccionar [18O]
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H2O; [18F] fluoruro fue retenido dentro de la matriz de resina cationica. A continuacion, la columna se lavo con Et4NHCO3 acuosa con la transferencia al recipiente de reaccion. La solucion resultante se diluyo con MeCN despues se concentro hasta sequedad usando temperatura elevada y presion reducida. La mezcla de anhidro [18F] Et4NF y y Et4NHCO3as^ obtenido se trato con la solucion de acetonitrilo de precursor de agente de formacion de imagenes 1, tal como se preparo en el Ejemplo 8, despues se calento a 90-100°C y se mantuvo 10-20 min. Despues de enfriarse, la solucion se diluyo con H2O y despues se purifico directamente por HPLC en una columna Waters Xterra MS C18 usando un H2O/MeCN eluyente. Se recogio el pico principal del producto, se diluyo con acido ascorbico despues se transfiere al modulo de formulacion. En otro caso, los pasos y condiciones similares fueron empleados como anteriormente, excepto la solucion se calento a 85-120°C y se mantuvieron 5-20 min, seguido de enfriamiento y dilucion con 1: 1 H2O/MeCN.
Ejemplo 10
Preparacion de agente de imagen 1 usando el Modulo de Smtesis Explora RN
El producto del Ejemplo 7 se transfirio de ciclotron al modulo de smtesis despues se filtro a traves de una columna de intercambio anionico para eliminar sin reaccionar [18O] H2O; [18F] fluoruro fue retenido dentro de la matriz de resina cationica. A continuacion, la columna se lavo con Et4NHCO3(5,75 pmol; 0,500 ml de una solucion 11,5 mM en H2O) con la transferencia al recipiente de reaccion. La solucion resultante se diluyo con MeCN (0,500 ml), despues se concentro hasta sequedad; 150 mm Hg a 115°C durante 4 min. La mezcla de anhidro [18F] Et4NF y Et4NHCO3 asf obtenido se trato con el producto del Ejemplo 8 (11,5 pmol; 1,00 ml de una solucion 11,5 mM en MeCN) despues se calento a 90°C y se mantuvo 20 min. Despues de enfriarse a 35°C, la solucion se diluyo con H2O (1,00 ml) y despues se purifico directamente por HPLC en una columna Waters Xterra MS C18 (10 pm; 10 x 250 mm) usando un 45:55 H2O/eluyente MeCN a una velocidad de flujo de 5 ml/min. Se recogio el pico del producto principal que eluyo a 11 min, se diluyo con acido ascorbico (10 ml de una solucion 0,28 M en H2O; pH 2) luego se transfirio al modulo de formulacion; 58% de rendimiento radioqmmico de descomposicion corregida.
En otro caso, los pasos y condiciones similares fueron empleados como anteriormente, excepto el Et4NHCO3 fue 11,5 pmol (0,500 ml de una solucion 23,0 mM en H2O); la solucion se concentro a sequedad a 280 mbar, 95-115°C, 4 min; la mezcla de anhidro [18F] Et4NF y Et4NHCO3se trato con el producto del Ejemplo 8 se calento a 90°C y se mantuvieron 10 min; y que el producto tema 61% de rendimiento radioqmmico de descomposicion corregida.
Ejemplo 11a
Preparacion de agente de imagen 1 usando el Modulo de Smtesis de Eckhert & Ziegler Modular-Lab
El producto del Ejemplo 7 se transfirio de ciclotron al modulo de smtesis despues se filtro a traves de una columna de intercambio anionico para eliminar sin reaccionar [18O] H2O; [18F] fluoruro fue retenido dentro de la matriz de resina cationica. A continuacion, la columna se lavo con Et4NHCO3 (11,5 pmol; 0,500 ml de una solucion 23,0 mM en H2O con la transferencia al recipiente de reaccion. La solucion resultante se diluyo con MeCN (0,500 ml), despues se concentro a sequedad; 375 mm Hg a 115°C durante 10 min. La mezcla de [18F] Et4NF y Et4NHCO3 anhidro asf obtenido se trato con el producto del Ejemplo 8 (11,5 pmol; 1,00 ml de una solucion 11,5 mM en MeCN) despues se calento a 110°C y se mantuvo 10 min. Despues de enfriarse a 20°C, la solucion se diluyo con H2O (1,00 ml) y despues se purifico directamente por HPLC en una columna Waters Xterra MS C18 (10 pm; 10 x 250 mm) usando un eluyente 45:55 H2O/MeCN a un caudal de 5 ml/min. Se recogio el pico del producto principal que eluyo a 11 min, se diluyo con acido ascorbico (10 ml de una solucion de 0,28 M en H2O; pH 2) luego se transfiere al modulo de formulacion; 68% rendimiento radioqmmico de descomposicion corregida.
En otro caso, los pasos y condiciones similares fueron empleadas como anteriormente, excepto la solucion se concentro a sequedad a 400 mbar, 110-150°C, 10 min; la mezcla de [18F] Et4NF y Et4NHCO3 anhidro tratada con el producto del Ejemplo 8 se calento a 120°C y se mantuvieron durante 10 min; y el enfriamiento se llevo a cabo a 35°C.
Ejemplo 11b
Preparacion del agente de imagen 1 usando el GN modulo de smtesis Explora
El producto del Ejemplo 7 se transfirio de ciclotron al modulo de smtesis despues se filtro a traves de una columna de intercambio anionico para eliminar sin reaccionar [18O] H2O; [18F] fluoruro fue retenido dentro de la matriz de resina cationica. A continuacion, la columna se lavo con Et4NHCO3 (11,5 pmol; 1,00 ml de una solucion 11,5 mM en H2O) con la transferencia al recipiente de reaccion. La solucion resultante se diluyo con MeCN (1,00 ml), despues se concentro hasta sequedad; 110-115°C. Despues, se anadio MeCN adicional (1,50 ml) y la solucion se concentro a sequedad una vez mas. La mezcla de [18F] Et4NF y Et4NHCO3 anhidro asf obtenido se trato con el producto del Ejemplo 8 (11,5 pmol; 1,00 ml de una solucion 11,5 mM en MeCN) despues se calento a 120°C y se mantuvo 10 min. Despues de enfriarse a 60°C, la solucion se diluyo con H2O/MeCN (3,00 ml; 2: 1 v/v) y despues se purifico directamente por HPLC en una columna Waters Xterra MS C18 (10 pm; 10 x 250 mm) utilizando un 45:55 eluyente
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H2O/MeC a un caudal de 5 ml/min. Se recogio el pico del producto principal que eluyo a 11 min, se diluyo con acido ascorbico (10 ml de una solucion 0,28 M en H2O; pH 2) luego se transfirio al modulo de formulacion; 68% rendimiento radioqmmico de descomposicion corregida.
Ejemplo 11c
Preparacion del agente de imagen 1 usando el modulo de smtesis GE TRACERlab MX
El producto del Ejemplo 7 se transfirio de ciclotron al modulo de smtesis despues se filtro a traves de una columna de intercambio anionico para eliminar [18O] H2O no reaccionado; [18F] fluoruro fue retenido dentro de la matriz de resina cationica. A continuacion, la columna se lavo con Et4NHCO3(23,0 pmol; 0,500 ml de una solucion 46,0 mM en 1: 1 H2O/MeCN) con la transferencia al recipiente de reaccion. La solucion resultante se diluyo con MeCN y despues se concentro hasta sequedad; 150 mbar, 105°C, 8 min. Despues, se anadio MeCN adicional y el proceso de secado se repitio; el proceso de adicion de MeCN seguido de evaporacion se repitio tres veces. La mezcla de [18F] Et4NF y Et4NHcO3 anhidro as^ obtenido se trato con el producto del Ejemplo 8 (23,0 pmol; 2,00 ml de una solucion 11,5 mM en MeCN) despues se calento a 85°C y se mantuvo 10 min. Despues, la solucion resultante se diluyo con H2O (2,00 ml) y se purifico directamente por HPLC en una columna Waters Xterra MS C18 (10 pm; 10 x 250 mm) usando un eluyente 45:55 H2O/MeCN a un caudal de velocidad de 5 ml/min. Se recogio el pico del producto principal que se eluyo a 11 min, se diluyo con acido ascorbico (10 ml de una solucion de 0,28 M en H2O; pH 2) luego se transfirio al modulo de formulacion; 63% rendimiento radioqmmico de descomposicion corregida.
Ejemplo 12
Proceso de cambio de disolvente
El producto del Ejemplo 10 o 11 se transfirio de purificacion para el modulo de la formulacion despues se filtro a traves de un cartucho C18 Sep-Pak® para eliminar MeCN; agente de imagen 1 se retiene dentro de la matriz de resina C18 y el filtrado se desecha. El cartucho se lavo sucesivamente con acido ascorbico (10 ml de una solucion 0,28 M en H2O; pH 2), el filtrado descartado, luego EtOH absoluto (0,50 ml), y el filtrado se recogio. El concentrado de etanol de agente de imagen 1 asf obtenido se diluyo adicionalmente con acido ascorbico (10,0 ml de una solucion 0,28 M en H2O) en preparacion para la filtracion aseptica final.
Ejemplo 13
Proceso de filtracion aseptica
El conjunto de vial producto final se construyo a partir de los siguientes componentes pre-esterilizados: un vial de producto de 30 ml, un filtro de ventilacion de Millipore Millex GV4 (0,22 pm x 4 mm), una jeringa de tuberculina (1 ml) y una jeringa de insulina (0,5 ml). El producto del Ejemplo 12 a continuacion, se transfirio desde la formulacion hasta el conjunto de vial del producto final a traves de un filtro esterilizante Millipore Millex GV PVDF (0,22 pm x 13 mm). Muestras de control de calidad se retiraron entonces, usando los conjuntos de jeringa, para completar todos los requisitos de liberacion de producto.
Ejemplo 14
Tras la evaluacion de varios parametros experimentales en la fluoracion nucleofila de precursor de agente de imagen 1 (Figura 1) utilizando complejidad de reaccion global de K2CO3/Kryptofix® 222 ha demostrado aumentar con adicion de K2CO3; se observo eficiencia de fluoracion comparativa independientemente de la estequiometna del reactivo. Niveles de base elevada (por ejemplo, carbonato) eran simplemente correlacionados con consumo improductivo de material de partida (por ejemplo, precursor de agente de formacion de imagenes). La sustitucion de K2CO3con KHCO3 resulto en una mejora considerable de la eficiencia de fluoracion y integridad de material de inicio. El pH de la solucion se mantuvo uniforme independientemente de la identidad de base y la estequiometna del reactivo; la presencia o ausencia de Kryptofix® 222 determina el pH global de la solucion. La eficiencia de fluoracion se mantuvo estable independientemente de estoiqmmica reactiva, lo que indica un papel mas complejo de base anadida dentro de la coordenada de reaccion.
La Figura 2 muestra diversas rutas de reaccion posibles, que sigue el consumo improductivo del material de partida para una serie de reacciones de hidrolisis mediada por base y eventos de dimerizacion. Experimentos de tiempo y temperatura variables confirmaron las tasas comparables de hidrolisis y de fluoracion en la reaccion de fluoracion nucleofila mostrada en la Figura 1, usando el K2CO3/Kryptofix® 222 en presencia de K2CO3. Por lo tanto, se desean condiciones de reaccion que activan tasas diferenciales mas grandes de fluoracion con el fin de avanzar en un proceso mas eficiente y quimioselectivo; es decir, una disminucion de la tasa de hidrolisis y/o aumento de la tasa de fluoracion.
Como se senalo anteriormente, K2CO3 hizo poco para mejorar fluoracion sobre los niveles de referencia y sirve principalmente un papel perjudicial en la reaccion. Por el contrario, KHCO3 anadido produce un marcado aumento en
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la fluoracion en el mismo rango dinamico, mientras que las vfas de descomposicion permanecieron pobremente diferenciadas. Se sabe que estos hechos, junto con el conocimiento de que intercambio de [18F] NaF con cationes de tetraalquilamonio, producen directamente una fuente de fluoruro nucleofflico altamente activo, condujo a la investigacion de una serie de sales comercialmente disponibles en un esfuerzo por identificar efectos de contraion relacionados que amplifican la tasa de fluoracion (por ejemplo, vease la Figura 1).
Se utilizo una serie de diferentes bases en la fluoracion nucleofila de un precursor de tosilato usando TBAF como una fuente de fluoruro (se muestra mas arriba), de acuerdo con el siguiente procedimiento. Un vial de vidrio de 2 ml se cargo con Bu4NF (1,15 pmol; 13,4 pL de una solucion de 85,9 mM en H2O) y Bu4NHCO3 (10,4 pmol; 138 pL de una solucion 75,0 mM en H2O), despues se calento a 95°C y se mantuvo 10 min bajo una corriente de nitrogeno seco. La mezcla solida resultante se trato con el producto del Ejemplo 8 (11,5 pmol; 1,00 ml de una solucion 11,5 mM en MeCN) despues se calento a 90°C y se mantuvo durante 10 min. Despues de enfriarse a 22°C, la solucion resultante se diluyo con H2O despues se analizaron directamente por HPLC en una columna Zorbax SB-C18 (4,6 x 50 mm) utilizando un gradiente H2O/MeCN que contiene 0,1% HCO2H con una tasa de 1,00 ml/min de caudal. A continuacion, el rendimiento de la reaccion se calculo por comparacion del area del pico integrada para el producto en la mezcla de reaccion en bruto a la del producto estandar autentico (Tabla 1); Tambien se proporcionan los resultados obtenidos a traves de la sustitucion de varias formas de sales alternativas para la comparacion.
Una mejora de eficiencia de fluoracion se observo en presencia de aniones de bicarbonato. Adicionalmente, se observo una dependencia modesta del tamano del sustituyente alquilo cuando R = metilo ^ acetato ^ butilo (no se muestra los datos).
Una mejora de ~ 1,5 veces en rendimiento se observo usando el metodo KF-Kryptofix® 222 cuando se cambia de sin sal anadida, a un carbonato de potasio equivalente, a un bicarbonato de potasio equivalente.
Tabla 1. Comparacion de la identidad de forma de sal y el rendimiento de fluoracion.
- forma de sal
- % rendimiento
- bicarbonato
- 81,4
- hidroxido
- 35,5
- acetato
- 2,8
- lactato
- 38,7
- trifluoroacetato
- 3,7
- metanosulfonato
- 39,6
- p-toluenosulfonato
- 15,0
- nitrato
- 45,1
- yoduro
- 44,6
- bisulfato
- <2%
- ninguno
- 44,1
Ademas, se vario la cantidad de aditivo de sal, con relacion a la cantidad de material de partida (por ejemplo, precursor de agente de formacion de imagenes), con el fin de investigar el efecto de la concentracion de aditivo de sal en la reaccion. La Figura 9 muestra (A) un grafico que ilustra los cambios en la distribucion del producto como una funcion de la concentracion molar de la sal de bicarbonato y (B) un grafico que ilustra la distribucion del producto como una funcion del tiempo de reaccion. Investigacion de la estequiometna de sal revelo que se necesitaban 25% en moles (o 0,25 equivalentes, con respecto al precursor de agente de imagen) de bicarbonato de tetraalquilamonio para la conversion completa y el consumo improductivo de material de partida se produjo con el aumento de la concentracion de base revelando una gama de estequiometna optima para condiciones de reaccion modificadas. Estudios relacionados dirigidos a la determinacion de la concentracion de precursor optimo revelaron un umbral de concentracion en lugar distinto. Figura 9C ilustra un umbral de >3 mg/ml.
El uso de bicarbonato de tetraalquilamonio como aditivo en la ausencia de Kryptofix® 222 durante la fluoracion nucleofila resulto en una rapida conversion en el producto deseado y mejoro significativamente la quimioselectividad hacia fluoracion, en relacion con el uso del metodo K2CO3/Kryptofix® 222. Una evaluacion detallada de mezclas de reaccion en bruto revelo una reduccion dramatica en las tasas globales de descomposicion cuando se utilizo bicarbonato de tetraalquilamonio, como se evidencia por la ausencia de cuatro impurezas hidroltticas presentes cuando se utilizo K2CO3/Kryptofix® 222. Sin desear estar ligado por la teona, esto puede atribuirse al hecho de que el uso de un bicarbonato de tetraalquilamonio permite que la reaccion se lleve a cabo a un pH inferior absoluto (por ejemplo, un pH de aproximadamente 5-6).
Ejemplo Comparativo 15
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Precursor de agente de imagenes 1
Agente de formacion de imagenes 1
El siguiente ejemplo investiga el efecto de la presencia de carbonato de potasio en una reaccion de fluorinacion nucleofila. Se obtuvo un rendimiento de 36% se obtiene en presencia de carbonato de potasio, mientras que se obtiene un rendimiento de 35% en ausencia de carbonato potasico.
Ejemplo 16
Precursor de agente de imagenes 1
Agente de formaciOn de imagenes 1
El siguiente ejemplo describe el efecto que diferentes aditivos de sal pueden tener sobre la fluoracion nucleofila. Se obtuvo un rendimiento de 35% en presencia de carbonato de potasio, mientras que se obtuvo un rendimiento del 71% en presencia de bicarbonato de potasio.
Ejemplo 17
El siguiente ejemplo describe los resultados obtenidos usando diferentes fuentes de fluoruro en una reaccion de fluoracion nucleofila. Se obtuvo un rendimiento del 71% en presencia de KF/Kryptofix® 222, mientras que se obtiene un rendimiento de 83% en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio.
Ejemplo 18
Precursor de agente de imagenes 1
Agente de formacion de imagenes 1
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El siguiente ejemplo describe los resultados obtenidos usando diferentes bases en una reaccion de fluoracion nucleofila utilizando fluoruro de tetrabutilamonio como la sal de fluoruro. Se obtuvo un rendimiento del 83% se obtiene en presencia de la base de bicarbonato, mientras que se obtiene un rendimiento de 36% en presencia de la base de hidroxido.
Ejemplo Comparativo 19
A continuacion se describe una comparacion de agente de imagen 1 y 82Rb PET frente a SPECT para la deteccion de la isquemia miocardica. En estudios preclmicos, la captacion miocardica de agente de imagen 1 exhibe una relacion mas fuerte con el flujo sangumeo miocardico en toda la gama de flujo alcanzable de 201 Tl, 99mTc sestamibi y 82Rb. Se llevaron a cabo los siguientes experimentos para determinar si la extraccion mejorada y retencion de agente de formacion de imagenes 1 se traducina en una mayor diferencia entre el PET y la deteccion de la isquemia SPECT por el agente de formacion de imagenes 1 frente a 82Rb.
Metodos: Veintiseis pacientes (20 hombres) que se sometieron a 99mTc sestamibi SPECT y el agente 1 de PET dentro de los 6 meses en un solo centro en un ensayo clmico de fase II se compararon con 23 pacientes (emparejados por puntuacion diferencial de suma (SDS) en SPECT) que se sometieron a 99mTc sestamibi SPECT y 82Rb PET (25-50mCi) dentro de 6 meses sin cambio en el estado clmico. PET se realizo con el agente de formacion de imagenes 1 en reposo (2,3-3,9 mCi) seguido 60 min o 24 h mas tarde con el ejercicio o estres de adenosina (7,38,6 mCi). Defectos de perfusion en SPECT y PET fueron evaluados por interpretacion visual asistida por ordenador, usando el segmento estandar 17, modelo de puntuacion de 5 punto (0 = normal; 4 = captacion ausente). La extension y la gravedad de la isquemia (SDS) se deriva de la diferencia entre la puntuacion sumada de estres (SSS) y puntuaciones de reposo sumadas (SRS).
Resultados: En 14 pacientes con SPECT anormal (SSS > 4), SDS medio fue mayor con el agente de formacion de imagenes 1 que con SPECT (9,6 + 1,8 frente a 5,4 + 0,7, p = 0,02). En un grupo de referencia de 13 pacientes con SPECT anormal, SDS media fue similar con 82Rb PET y SPECT (4,9 + 1,4 frente a 4,6 +1,3, p = 0,8). En pacientes con SPECT normal (SSS <4), no se observaron diferencias en SDS con cualquiera de los agentes de formacion de imagenes 1 (n = 12) o 82Rb (n = 10) PET en comparacion con SPECT.
El agente de imagen 1 PET mostro un aumento en la cantidad de isquemia detectada en relacion con 99mTc SPECT sestamibi que no se observa al comparar 82Rb PET a SPECT en un grupo de pacientes comparable. Estos resultados sugieren que el agente de formacion de imagenes 1 muestran una mayor mejora en la deteccion de la isquemia de miocardio cuando PET se compara con SPECT que esta asociado con el uso de 82Rb.
Ejemplo Comparativo 20
A continuacion se describe el desarrollo multicentrico de los lfmites de perfusion y funcion normales de estres y PET cardfaco de reposo. El estudio incluyo el desarrollo de lfmites de distribucion de perfusion normales y caracterizacion de la funcion cardiaca normal medidos por un agente basado en 18F de perfusion cardfaca (agente de imagen 1).
Metodos: lfmites normales se establecieron a partir de 15 pacientes de baja probabilidad (7F/8M) edad media de 54,7 y, peso medio de 74,2 kg con conjuntos de datos de estres/descanso de ejercicio en cinta ergometrica (30 conjuntos de datos en total), reclutados en un ensayo clmico (fase 2) para el agente 18F de imagen 1 agente de perfusion, adquirido en un escaner Siemens Biograph-64 PET/CT en modo de lista. Reconstruccion estandar (2D Attenuation Weighted Ordered Subsets Expectation Maximization) con tamano de voxel de 2,6 x 2,6 x 2,0 (mm) gating 8-bin se utilizo para la reconstruccion cerrada. Reconstrucciones de 5 minutos se consideraron obtenidas aproximadamente 5 min despues de la inyeccion de isotopos para el estres y reposo. La funcion y el software de analisis de la perfusion Cedars-Sinai QPEt PET se utiliza para todo el procesamiento y la creacion de bases de datos normal de perfusion. 2 de 30 exploraciones (6,7%) para los estudios de gating y 1 de cada 30 para los estudios no de gating (3,3%) requirieron intervencion manual en la definicion del ventnculo izquierdo (LV) todo otro procesamiento era totalmente automatico.
Resultados: Recuentos del ventnculo izquierdo fueron 33,33 + 644 millones recuentos, rango (22,76-44,29) para el estres y 7,56 + 1,86 millones de recuentos, gama (5,12 -11,77) para el descanso. El mdice de recuento de esfuerzo/reposo era 4,53 + 0,88 (2,88-6,16). La dilatacion media trans-isquemica (TID) era 0,974 + 0,124 con lfmite normal superior de 1,22. Los lfmites normales de perfusion relativa QPET fueron creados para el estres y las exploraciones de descanso. Hubo pruebas de adelgazamiento apical sobre el estres y resto con recuentos apicales en 80/79%, respectivamente. La variacion de recuentos en la base de datos normal fue de entre 5-9% en los 17 segmentos de la AHA. Los parametros funcionales se dan en la Tabla 2:
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Tabla 2. Parametros funcionales de esfuerzo y en reposo Scans
- EDV ESV EF PFR TTPF
- Estres
- 96,1 + 25,2ml, 33,5 + 14,2ml, 65,9 + 6,3% (52,5-74,4%) 2,12 + 0,49 205 + 51ms
- Reposo
- 91,2 + 20,0ml 31,6 + 12,7ml, 66,5% + 8,4% (50-80%) 2,39 + 0,50 162 + 24,8ms
Ejemplo Comparativo 21
A continuacion se describen resultados de la cuantificacion absoluta de flujo sangumeo miocardico de descanso y estres con el agente de formacion de imagenes 1 PET en pacientes con enfermedad arterial normales y coronarios. El agente de imagen 1 es un nuevo trazador PET de perfusion miocardica que se dirige complejo mitocondrial 1. En este estudio, la cuantificacion de reposo (R) y la tension (S) fluye la sangre de miocardio (mBf) y la reserva de flujo coronario (CFR) fue explorado con este trazador en pacientes de enfermedad de la arteria normales y coronarios (CAD).
Metodos: Once pacientes (8 con una baja probabilidad de CAD y 3 con CAD y la presencia de defectos reversibles) recibieron la inyeccion IV de agente de imagen 1 en reposo y en el pico de la vasodilatacion farmacologica adenosina. Imagenes PET dinamicas se obtuvieron durante 10 minutos, a partir de la administracion del trazador. En las imagenes de eje corto reorientadas, las regiones de interes fueron colocadas en las regiones normales y defectos del miocardio y la piscina de sangre del ventnculo izquierdo, a partir del cual se generaron las curvas de actividad de tiempo (TAC). Anal Patlak Ysis se aplico a TAC miocardica (~0,4-1,5 min) usando la reserva de sangre TAC como la funcion de entrada para dar la constante de absorcion (K) en el miocardio. Correcciones parciales de volumen y secundarias se aplicaron a la acumulacion de sangre y TAC de miocardio para asegurar la interceptacion de la lmea de regresion en la parcela Patlak era cercana a cero. La primera fraccion de extraccion de pase para el agente de formacion de imagenes 1 en los seres humanos se asumio que era 0,94 (es decir, MBF = K/0,94), equivalente a la observada en estudios previos (por ejemplo, vease Huisman et al, J Nucl Med 2008; 49: 630-6).
Resultados: S MBF fue similar (p = NS) en pacientes LL y en las regiones miocardicas que fueron suministradas por arterias coronarias normales en pacientes con CAD (NCA). R MBF, sin embargo, fue mayor (p <0,05) en NCA frente LL, resultando en un menor (p <0,05) en pacientes CFR NCA. En contraste, S MBF y CFR fueron significativamente inferiores en regiones CAD (vease la Tabla 3). Estos resultados estan de acuerdo con la literatura publicada el uso de N-13 PET amomaco.
Tabla 3.
- MBF en reposos MBF en estres CFR
- LL
- 0,66 + 0,12 2,36 + 0,49 3,73+1,24
- NCA
- 0,90 + 0,15 2,38 + 0,23 2,68 + 0,32
- CAD
- 0,76 + 0,13 1,18 + 0,25 1,58 + 0,33
Los datos del estudio mostraron que MBF absoluta se pudo cuantificar en reposo y en estres en seres humanos usando agente de imagen 1 de formacion de imagenes PET de perfusion miocardica.
Ejemplo Comparativo 22
A continuacion se describe una tecnica iterativa para la optimizacion de la dosis de trazador inyectado y el tiempo de adquisicion de agente de formacion de imagenes 1 de perfusion miocardica marcado con 18F. Las preocupaciones del publico y del personal sobre exposicion a la radiacion requieren la optimizacion del producto de tiempo de adquisicion de dosificacion (DATP) para obtener el equilibrio optimo entre la dosis, el tiempo de adquisicion, y ruido de la imagen. Un algoritmo iterativo fue desarrollado para determinar el tiempo de dosificacion y la adquisicion optima en funcion de un nivel de ruido tarea limitada.
Metodos: la media y la desviacion estandar (SD) se determinaron a partir de una region de interes (ROI) del miocardio para definir una relacion de: media/SD (MSD). El uso de SD y un sustituto de "ruido" tiene sus limitaciones: 1) variabilidad de recuento intrmseco debido a volumen parcial, y la captacion de trazador y, 2) la naturaleza no-Poisson de datos post filtrados reconstruidos. El algoritmo iterativo se utilizo para ajustar un modelo para el MSD limitante. De esto, se determino un tiempo de adquisicion optima para un objetivo MSD para detectar un defecto de perfusion 5%.
Adquisiciones de datos: Datos fantasa simulando distribuciones de pacientes y un defecto septal 40% se adquirieron en un rebanada Biograph 64 PET escaner/CT usando una adquisicion de modo de lista de 30 minutos. La tecnica tambien se ensayo en 18 sujetos. Los pacientes recibieron un 2 mCi en reposo y □ 2 mCi estres al dfa siguiente. Una serie dinamica para 10, 20, 40, 80, 160, y 320 segundos fue adquirida despues de la inyeccion de 10 minutos. La
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ROI de miocardio fue tomada de una segunda adquisicion separada de 600 > 70% del Ifmite de voxel maximo miocardico.
Analisis de datos: Los datos fantasma convergieron para DATP teorica de 9,5 mCi (simulado) * min. En los pacientes, el algoritmo iterativo convergio a una solucion en 18 reposo, 9 Ad y 8 Ex. Los resultados se resumen en la Tabla 4:
Tabla 4. DATP para la deteccion de 5% de defectos. 95% de tiempo es el lfmite en el que 95% de los pacientes tendna deteccion del defecto 5%.
- MEDIA DES. EST. 95% TIEMPO ADQ (para 1 mCi)
- REPOSO
- 2,48 1,25 4,98
- EX estres
- 1,80 0,57 2,94
- AD estres
- 1,22 0,55 2,32
La tecnica iterativa para resolucion para el producto de tiempo optimo de adquisicion de dosificacion convergente para estudios de trazos y de pacientes. Utilizando este resultado, se determino un tiempo de adquisicion optimo para el descanso, la adenosina y el esfuerzo. Ademas, se determino que el algoritmo puede ser utilizado para ensayar el filtrado de alternativa, y lfmite de deteccion y se utiliza para extrapolar con el desempeno de los escaneres de sensibilidad mas bajos.
Ejemplo Comparativo 23
A continuacion se describe la independencia de los parametros funcionales de miocardio (FEVI, EDV y ESV) a traves de una amplia gama de tiempos de adquisicion como se mide desde radiotrazador, agente de formacion de imagenes 1. La medicion precisa de los parametros funcionales utilizando PET de perfusion miocardica requiere una adecuada densidad de recuento. La correlacion de los parametros funcionales [fraccion de eyeccion ventricular izquierda (FEVI), volumen telesistolico (VTS), y el volumen diastolico final (EDV)] se examinaron con el tiempo de adquisicion.
Metodos: Para analizar la robustez de las mediciones funcionales a las variaciones en la densidad de recuento, una serie de bajo recuento [1, 3, 5 minutos de adenosina (AD), 3, 5 minutos de descanso, 5, 10 minutos de ejercicio (EX)] a alto recuento (15 minutos AD, 10 minutos de reposo, 15 minutos EX) ECG cerrada (16 tiempo agrupacion) conjuntos de datos de PET a partir de datos en "modo de lista" fueron producidos. FEVI, ESV y eDv se midieron utilizando el programa de analisis QPET.
Adquisicion de datos: de 23 pacientes de dos centros de estudio. Los datos para este estudio fueron adquiridos utilizando un mismo dfa, el estudio del estres reposo. Los pacientes recibieron ~ 2 mCi en reposo y tambien recibieron una dosis de estres del "mismo dfa" ~ 6 mCi (8 EX, 13 AD). Los valores funcionales de los tiempos mas cortos de reagrupacion se compararon con el conjunto de datos de mas largo tiempo de adquisicion. Las correlaciones se determinaron usando analisis de regresion lineal.
Resultados: Para todos los tiempos de adquisicion examinados, las pendientes de regresion estuvieron dentro del 10% de la unidad (con la excepcion de la adenosina de 1 minuto, 20%). Los coeficientes de correlacion estan en la Tabla 5.
Tabla 5. El coeficiente de correlacion entre la lista de reagrupacion y la adquisicion mas larga.
- EDV ESV LVEF
- 3 min-reposo
- 0,970 0,985 0,985
- 5 min-reposo
- 0,995 0,990 0,985
- 1 min-AD
- 0,970 0,975 0,906
- 10 min-AD
- 0,997 0,998 0,995
- 5 min-EX
- 0,990 0,995 0,990
- 10 min-EX
- 0,999 0,999 0,999
Es posible que la alta densidad de recuento presente en imagenes PET de perfusion miocardica de agente de imagen cardiaca 1 mostraron mediciones funcionales solidas a traves de una amplia gama de densidades de recuento. Variaciones modestas en los parametros que afectan a la densidad de recuento, tal como BMI y las variaciones en la dosificacion, es poco probable que se alteren las mediciones funcionales.
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Ejemplo Comparativo 24
A continuacion se describe el desarrollo de un metodo para la determinacion de intervalo mmimo de inter-inyeccion para un protocolo de resto de estres de un dfa con el agente de formacion de imagenes 1 PET de perfusion miocardica. Un protocolo de resto de estres de un dfa para imagenes de perfusion miocardica (MPI) necesita minimizacion del tiempo de espera entre las inyecciones (WT) como tiempos mas cortos requieren mayores proporciones de esfuerzo/resto de dosificacion (DR) y el resto de dosis minima esta dictado por las estad^sticas de imagen. Se desarrollo un metodo para determinar la dependencia de DR en WT y para identificar a un WT para dosis total aceptable.
Metodos: Conjuntos de datos PET de agente de imagen 1 de reposo-estres de dos dfas del corazon (estres de 5 adenosina (AD) y 5 ejercicio (EX)) de 20 pacientes con defectos reversibles conocidos de Tc-99m MPI para crear imagenes mezcladas artificiales mediante la adicion de 16%, 23%, 48% o 100% de la imagen a la imagen del resto de estres. Estos se combinan con imagenes de descanso, imagenes de estres de 2 dfas y se leen por los lectores 3 cegados. Los resultados se registraron por segmento como la respuesta del lector (RR) (0 a 4) y como la gravedad de defecto cuantitativo (QDS) en % de disminucion.
Resultados: Se encontro que RR era linealmente relacionada con los QDS. En general, disminuciones mayores de 80% del maximo se leyeron como 0, 70% a 80% como 1,60% a 70% como "2", 50% a 60% como "3" y por debajo de 50% como "4. " Analisis de RR indico que se observo mayor que 1 unidad de cambio de los datos de 2 dfas en la respuesta del lector en general solo para los 48% y 100% conjuntos de imagenes mezcladas. Por lo tanto 23% se considero la contaminacion maxima tolerable de reposo al estres. Usando la relacion entre la contaminacion de reposo-estres y la dosificacion, se encontro que, para la EA se requena un DR mmimo de 2,2 con un WT de 0,5 horas, y para EX se necesitaba un DR mmimo de 3,0 con un WT de 1 hora.
Niveles de contaminacion de reposo a estres maximos tolerados se determinaron a partir de imagenes modeladas. Las propiedades de absorcion de agente de imagen 1 con flujo coronario elevado hicieron posible tolerar una DR relativamente baja y WT corta para los estudios de AD mientras que una WT mas larga y DR mayor es necesaria para estudios EX.
Ejemplo Comparativo 25
A continuacion se describe el diseno de un protocolo de PET MPI de 1 dfa de reposo-estres que requiere la seleccion de dosis y tiempos de formacion de imagenes para ambas fases de reposo y de estres, asf como el intervalo entre dosis de descanso y el estres.
Estos parametros se determinaron utilizando tres propiedades de agente de imagen 1 en imagenes de perfusion miocardicas: 1) la dosis inyectada en reposo que produce una imagen de calidad de diagnostico para un tiempo de adquisicion dado, 2) la contribucion maxima aceptable de la dosis de reposo a la imagen de estres y 3) la dosis maxima total inyectada que puede ser administrada en base a consideraciones de dosis de radiacion.
Se determino la dosis minima de descanso por un tiempo de adquisicion de imagen dada en la que la relacion senal a ruido relacionada con el recuento no contribuyo significativamente a un error del lector. Esto se hizo mediante la simulacion de dosis crecientes usando multiples reagrupaciones de estudio de reposo del paciente con cada vez mayores cantidades de datos. Este metodo utiliza el creciente numero de eventos de coincidencia en reagrupacions secuenciales para crear imagenes que el modelo de aumento de la dosis y/o la adquisicion de duracion. Este metodo es valido para concentraciones relativamente bajas de radiactividad, como se utilizan aqrn.
Cuando se conocen la relacion entre la dosis y el tiempo de adquisicion, se calculo la dosis de descanso para la cohorte 2. Despues de considerar la dosificacion requerida para una gama de tiempos de adquisicion a partir de dos minutos hasta un maximo practico de 10 minutos, se seleccionaron cinco minutos. Esto permitio una dosis inicial de 2,9 mCi para la adquisicion de descanso.
Para determinar la dosis de estres para una dosis de resto dada, se determino la relacion de la dosificacion. Para ello, en primer lugar, se determino la contribucion maxima tolerable de la dosis de reposo a la imagen de estres. Esto se evaluo mediante la creacion de imagenes de estres simuladas con una serie de contribuciones de dosis de descanso que utilizan combinaciones de estudios reposo de dfa de estudio 1 y estres de dfa de estudio 2.
El paso final del metodo es la necesidad de mantener la dosis total por debajo de un lfmite de 14 mCi, con cierto margen adicional, para limitar la dosis de radiacion a 5 rem al organo cntico y dosis efectiva 1 rem (ED) o inferior.
El uso de la contribucion maxima de reposo a la imagen de estres del analisis, una gama de intervalos de dosificacion se considero desde un mmimo de 15 minutos (esencialmente inmediatamente) a un lfmite maximo practico de 2 horas. Basado en esto, fue posible seleccionar un intervalo de 30 minutos para el estres de adenosina que produjo una proporcion correspondiente de la dosis de estres al resto de dosis de 2,0.
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Para el estres del ejercicio, se necesitaba una combinacion de un intervalo de dosificacion mas largo y una mayor proporcion de la dosis debido a la captacion miocardica neta mas baja de la radiactividad con el ejercicio. Por lo tanto, un intervalo de dosificacion de 60 minutos se eligio que correspondfa a una relacion de dosis de 3,0. El tiempo de adquisicion resto se aumento a 7 minutos y el resto de dosis se redujo a 1,7 mCi para permitir la mayor proporcion de dosis de tension/reposo requerida mientras que todavfa mantiene el total comodamente dentro del lfmite 14 mCi.
Con el fin de permitir una cierta gama de dosificacion y para evitar variaciones en la dosificacion que podnan poner en peligro la integridad del estudio, la dosis y los valores de relacion de dosis y anteriormente se establece como el lfmite inferior de rangos de 15% a 20% para cada variable y los tiempos de adquisicion se aumentaron a un mmimo de 15 minutos para todas las adquisiciones para tener en cuenta la posibilidad de una menor sensibilidad de los escaneres PET 2D. La adquisicion de datos se divide en secciones para que las imagenes derivadas de tiempos de adquisicion mas cortos pueden ser obtenidos a partir de los mismos datos como sea necesario. Esto dio lugar a la dosificacion final especificada de 2,9 mCi a 3,4 mCi de reposo con una dosis de estres de 2,0 a 2,4 veces la dosis de reposo para el estres de adenosina. Para el estres del ejercicio, las dosis finales se ajustaron a 1,7 mCi a 2,0 mCi para el descanso con una tension de dosis de 3,0 a 3,6 veces la dosis de reposo. Estas dosis estan destinadas a reflejar la radiactividad inyectada de red real de manera que se requiere radiactividad adicional en la jeringa antes de la inyeccion para compensar las perdidas debidas a la adsorcion y el volumen muerto de la jeringa.
Ejemplo Comparativo 26
A continuacion se describe la seguridad humana, dosimetna, biodistribucion, y formacion de imagenes de caractensticas de imagen miocardica de reposo-estres de agente de imagen 1 marcado con 18F trazador PET de perfusion miocardica. El agente de imagenes 1 marcado con 18F es un trazador de PET de imagenes de perfusion miocardica que se dirige a complejos mitocondriales 1. Estudios de seguridad humana, dosimetna, biodistribucion, y las caractensticas de formacion de imagenes del miocardio de este trazador fueron evaluados.
Metodos: 25 sujetos normales se inscribieron en 2 estudios: 13 recibieron 222 MBq I.V. En reposo (R) solamente y 12 sujetos mas recibieron 94 MBq en R y, en un segundo dfa, 124 MBq al estres de adenosina pico (Adeno, n = 6) o al ejercicio en cinta ergometrica pico (Ex, n = 6). Examen ffsico, laboratorio, signos vitales, ECG y EEG fueron monitoreados antes y despues de la inyeccion. Valores de acumulacion estandarizados miocardicos (Myo), de fngado, depositos de sangre y de pulmon (SUV) se determinaron a partir de imagenes de PET secuenciales a lo largo del tiempo. Dosis medias para diversos organos y dosis media eficaz (ED en mSv/MBq) se estimaron.
Resultados: No hubo eventos adversos relacionados con el trazador. Los organos de dosis mas alta superiores eran rinones en R y el corazon con Adeno y Ex. ED era 0,019 en R y con Adeno y 0,015 con Ex. Myo SUV se mantuvieron alta durante la exploracion. Ex myo SUV fue menor con Ex debido a la absorcion del musculo esqueletico superior. Ex myo SUV fue menor con Ex debido a la absorcion del musculo esqueletico superior. Myo/fngado fue mas alto con Ex, seguido de Adeno y R (vease la Tabla 6). Myo/sangre y Myo/pulmon eran altos y mejorados rapidamente con el tiempo.
Tabla 6.
- 10 mins 30 mins 60 mins 90 mins 149 mins
- Reposo Myo SUV
- 3,9 + 0,9 4,2 + 1,1 4,5 + 1,2 4 3 + 1 3 4,1 + 1 4
- Reposo Myo/fngado
- 1,0 +0,3 0,9 +0,2 1,1 +0,2 1 4 + 0 2 2,1 + 0 3
- Adeno Myo SUV
- 10,5+1,5 10,8 + 2,1 10,3 + 2,1 9 6 + 2 1 8,4 + 2 1
- Adeno Myo/fngado
- 1,9 +0,6 2,0 +0,5 2,2 +0,5 2 6 + 0 5 3,8 + 1 0
- Ejercicio Myo SUV
- 6,2+ 2,1 5,5 + 1,0 5,1 +0,9 4 9 + 0 9 4,5 + 0 8
- Ejercicio Myo/ fngado
- 28,0 + 33,6 5,6 + 1,0 5,6 + 1,3 5 8 + 1 5 5,5 + 1 5
Ejemplo Comparativo 26
Los estudios se realizaron en sujetos para determinar los protocolos de dosificacion para agente de imagen 1 en diversas condiciones. La determinacion de protocolos de dosificacion incluye la evaluacion de parametros tales como mCi de agente de imagen 1 inyectado en el cuerpo del sujeto; mCi de agente de imagen 1 inyectado desde la jeringa; tiempo de adquisicion de imagenes despues de la inyeccion; retraso entre los estudios de descanso y el estres, etc. Parametros variados para el descanso y el estres, por ejemplo, la dosis inyectada (en el cuerpo) para el estres de ejercicio era al menos tres veces la dosis inyectada (en el cuerpo) en reposo. Ademas, la dosis inyectada (en el cuerpo) para el estres farmacologico era al menos dos veces la dosis inyectada (en el cuerpo) en reposo. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
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Tabla 7. Dosis de agente de imagenes 1, tiempos de adquisicion y la dosificacion de retardo para el ejercicio y el estres farmacologico.
- Prueba de estres
- Estudio Dosis inyectada en el cuerpo (mCi) Dosis inyectada en la jeringa (mCi) Tiempo de adquisicion (min) Retraso entre estudios (min)
- Ejercicio
- Reposo 1,7 -2,0 2,5-3,0 10 60
- Estres
- 8,6 to 9,0 9,0-9,5
- Farmacologico
- Relacion de reposo a estres Dosis de reposo inyectada minima x3
- Reposo
- 2,4 -2,9 2,5 -3,0 10 30
- Estres
- 5,7 -6,2 6,0 -6,5
- Relacion de reposo a estres
- Mmimo x2 inyectado
- Dosis de reposo
Varios parametros se han determinado para la dosificacion de agente de imagen 1 en sujetos humanos, incluyendo dosis inyectada, el retraso entre los estudios, relacion de dosificacion de descanso al estres, y la cantidad en la jeringa en comparacion con la cantidad inyectada de la jeringa.
Ejemplo Comparativo 28
Lo siguiente proporciona los resultados obtenidos de un estudio con respecto a una dosis unica de la dosimetna, biodistribucion, y ensayo de seguridad de agente de imagen 1 en sujetos sanos. Datos de imagen PET de todo el cuerpo para los 12 voluntarios sanos se obtuvieron usando agente de imagen 1 a aproximadamente 10 minutos, 30 minutos, 50 minutos, 2 horas, 2,5 horas, 3,83 horas, y 4,5 horas despues de la inyeccion. Los datos de imagen eran atenuacion corregida en el lugar de la imagen, y se cuantificaron en base a la dosis de radiacion de medicina interna (MIRD) 16 metodologfa de analisis por el Laboratorio de Dosimetna, Servicios de Dosimetna CDE (CDE) para determinar los datos cineticos en todos los organos que presenten una absorcion importante de la actividad. Dosimetna estimada se crearon a traves de modelado cinetico de los datos de imagen cuantificados para determinar los tiempos de residencia, y la metodologfa MIRD estandar. Estas estimaciones se determinaron utilizando 3 supuestos con respecto a los intervalos de miccion de vejiga urinaria (2,0, 3,5 y 4,8 h). Los datos cineticos, tiempos de permanencia, y las estimaciones de dosimetna son reportados por las personas, y estadfsticas de resumen.
Terminolog^a. Dosis efectiva (ED): Desarrollada por el ICRP para la proteccion radiologica ocupacional, la ED permite la comparacion de detrimento de radiacion de una dosis externa uniforme y una dosis interna no uniforme. El riesgo de un ED 1 rem determinada para una dosis interna no uniforme es igual al riesgo de una exposicion externa 1 rem uniforme (dosis corporal total). Como se define en la publicacion ICRP 60 [ICRP-60 1991].
Dosis Efectiva Equivalente (EDE): Desarrollada por el ICRP de proteccion radiologica ocupacional, la EDE permite la comparacion de detrimento de radiacion de una dosis externa uniforme y una dosis interna no uniforme. El riesgo de una EDE 1 rem determinada para una dosis interna no uniforme es igual al riesgo de una exposicion externa 1 rem uniforme (dosis corporal total). Como se define en la publicacion ICRP 30 [ICRP-30 1981].
Metodologfa MIRD: La metodologfa desarrollada por el Comite de Dosis de Radiacion Interna Medica para la determinacion de la dosis de radiacion absorbida. Esta metodologfa incluye el uso de factores de transporte de radiacion (Valores S), y los parametros bio-cineticos (tiempos de residencia). tal como se define en el cebador MIRD, Sociedad de Medicina Nuclear, 1991.
% CV es el coeficiente de variacion (relacion de la desviacion estandar para los tiempos medios 100).
Porcentaje de dosis inyectada frente a tiempo de imagenes de todo el cuerpo. Porcentaje de actividad inyectada como una funcion del tiempo se determino para el cerebro, de la pared del corazon, rinones, hngado, pulmones, medula roja (region lumbar), las glandulas salivales, el bazo, la pared del estomago, tiroides, y la vejiga urinaria. En promedio, el organo que mostro el consumo maximo mas grande fue el hngado con aproximadamente 19,1% de la actividad inyectada (datos no mostrados). El consumo maximo de siguiente mas grande se produjo en los rinones con aproximadamente 9,4% de la actividad inyectada (datos no mostrados).
Estimaciones de Dosimetna. En promedio, para el intervalo de miccion de vejiga urinaria de 3,5 horas el organo que recibe la dosis absorbida mas grande era los rinones a 0,24 rem/mCi (0,066 mSv/MBq) y la pared del corazon en
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0,18 rem/mCi (0,048 mSv/MBq). La ED media (dosis efectiva) era 0,071 rem/mCi (0,019 mSv/MBq). La Tabla 8 muestra las estimaciones de dosis absorbida (REM/mCi). La dosis adsorbida media para los organos enumerados se encuentra en la columna uno de la Tabla 8.
Tabla 8.
- Media %CV M in Max
- Glandulas suprarrenales
- 5 CM O LLI OO 7% 4 9E-02 6 CM O LLI
- Cerebro
- 9 CM O LLI 25% 5 CM O LLI 1 O LLI CO
- Pecho
- 3 CM O LLI CM 8% 2 CM O LLI 00 3 CM O LLI IO
- Pared de vesfcula
- 6 CM O LLI 8% 5 CM O LLI 7 CM O LLI
- Pared LLI
- 4 CM O LLI CO 8% 3 CM O LLI 4 CM O LLI 00
- Intestino delgado
- 4 CM O LLI 8% 4 CM O LLI O 5 CM O LLI CM
- Pared de estomago
- 1 cn m o 26% 9 CM O LLI O 2 O LLI CO
- Pared ULI
- 4 CM o LLI 7% 4 CM O LLI 5 CM O LLI CM
- Pared de corazon
- 1 OO m o 17% 1 O LLI CM 2 4^ m O
- Rinones
- 2 4^ m o 22% 1 O LLI CD 3 cn m o
- Hfgado
- 1 cn m o 19% 1 O m o 1 CD m o
- Pulmones
- 4 CM o LLI CM 7% 3 CM o LLI CD 4 CM o LLI CD
- Musculo
- 3 CM O LLI OO 8% 3 CM O LLI CM 4 CM O LLI
- Ovarios
- 4 CM O LLI LO 8% 3 9E-02 5 CM O LLI O
- Pancreas
- 5 9E-02 8% 4 CM O LLI 00 6 CM O LLI
- Medula roja
- 6 CM O LLI O 11% 4 CM O LLI 6 9E-02
- Celulas osteogenicas
- 6 9E-02 8% 5 CM O LLI 7 CM O LLI 00
- Salivario
- 1 o LLI CO 38% 8 CM O LLI CD 2 cn m o
- Piel
- 2 9E-02 8% 2 CM O LLI IO 3 CM o LLI CM
- Bazo
- 6 CM O LLI O 21% 4 CM O LLI O 7 CM O LLI CD
- Testfculos
- 3 CM O LLI 9% 3 CM O LLI O 3 CM O LLI 00
- Timo
- 4 CM O LLI 8% 3 CM O LLI IO 4 CM O LLI IO
- Tiroide
- 1 O LLI CM 30% 7 CM O LLI 1 00 m o
- Pared de vejiga orinaria
- 8 CM O LLI 18% 6 CM O LLI IO 1 m o
- Utero
- 4 CM O LLI CD 8% 4 CM O LLI O 5 CM o LLI
- Cuerpo total
- 4 CM O LLI lO 7% 3 CM O LLI 4 9E-02
- EDE
- 8 CM O LLI O 11% 6 CM O LLI CO 9 CM O LLI
- ED
- 7 CM O LLI 12% 5 CM O LLI IO 8 9E-02
Ejemplo Comparativo 29
Los resultados relacionados con un estudio en seres humanos de agente de imagen 1, un trazador novelo 18F marcado para formacion de imagenes PET de perfusion miocardica; se describen dosimetna, biodistribucion, de seguridad, y caractensticas de imagen despues de una sola inyeccion en reposo.
Metodos: Poblacion del estudio. Los adultos sanos (segun lo determinado por la historia clmica, examen ffsico, signos vitales, ECG, EEG, examen neurologico y pruebas de laboratorio clmico), edades 18-40 anos, participaron en el estudio. Con el fin de estar inscritos, los sujetos teman que cumplir todos los criterios de inclusion especificados en el protocolo y ninguno de los criterios de exclusion.
Diseno del estudio. Este fue un estudio de dosis unica no aleatorizado, de etiqueta abierta. A un total de 13 sujetos adultos sanos se les administro una dosis unica de 1 agente de imagen en un solo centro de estudio en los Estados Unidos. Los sujetos fueron seleccionados dentro de los 14 dfas anteriores a la inscripcion para confirmar la elegibilidad de sujeto, y comenzaron las evaluaciones de referencia en el centro de estudio el dfa antes de la administracion del farmaco del estudio. Los sujetos permanecieron en el centro de estudio hasta la finalizacion de las evaluaciones de seguridad de 2 dfa del estudio (24 + 8 horas despues de la dosis). Se hizo una llamada telefonica para estudiar sujetos 48 + 8 horas despues de la dosis para la supervision de eventos adversos (AE). Todos los sujetos volvieron al centro de estudio aproximadamente una semana (5-7 dfas) despues de la dosis para una visita de seguimiento de seguridad, y fueron contactados por telefono aproximadamente 14-17 dfas despues de la dosis de monitoreo AE serio final.
Determinacion de la dosis y forma de administracion. La dosis diana 8 mCi fue seleccionada para proporcionar
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estadfsticas de recuento adecuadas y se preve que sea muy por debajo de la maxima exposicion de radiacion aceptable basada en los datos preclmicos. Estos datos demostraron que la dosis maxima de agente de imagen 1 que se puede administrar a un ser humano sin exceder 50 mSv (5 rem) a la diana fue 742 MBq (20,0 mCi) y la dosis inyectada que produjo una dosis eficaz (ED) de < 10 mSv (1 rem) fue 666 MBq (18,0 mCi) (Stabin, M G, Sparks, RB, et al, OLINDA/EXM: el software del ordenador personal de segunda generacion para la evaluacion de dosis interna en medicina nuclear." J Nucl Med 2005. 46 (6): 1023-7).
En el dfa 1, cada sujeto recibio una inyeccion intravenosa en bolo ml 1-3 de agente de imagen 1 en una solucion esteril de < 5% de etanol que contiene < 50 mg/ml de ascorbato de sodio en agua, calculado para administracion aproximadamente de la dosis diana de agente de imagen 1 en el momento de la inyeccion. La dosis se administro en menos de 10 segundos, seguido inmediatamente por una solucion salina de 3-5 mL.
La dosis inyectada neta se calculo restando la radiactividad de descomposicion corregida en el tubo de la jeringa y la inyeccion despues de la inyeccion de la radiactividad ensayada y de descomposicion corregida en la jeringa antes de la inyeccion.
Protocolo de formacion de imagenes PET. Todo el cuerpo de formacion de imagenes PET de la cabeza a la mitad del muslo se realizo a ventanas de tiempo especificadas en el protocolo.
Analisis de dosimetna. Las estimaciones de dosimetna de la radiacion de los organos normales del adulto de sexo masculino y los modelos femeninos y de las glandulas salivales, asf como el equivalente de dosis efectiva (EDE) (Comision Internacional de Proteccion Radiologica (ICRP), las recomendaciones de la Comision Internacional de Proteccion de Radiologfa, Publicacion 26. Ann ICRP 1977; 1(3)) y la dosis eficaz (ED) (Comision Internacional de Proteccion Radiologica (ICRP), 1990 Recomendaciones de la Comision Internacional de Proteccion Radiologica, 60. Ann ICRP 1990;. 21 (1-3)) se determinaron utilizando el software OLINDA/EXM (Stabin, MG, Sparks, RB, et al, OLINDA/EXM: el software del ordenador personal de segunda generacion para la evaluacion de dosis interna en medicina nuclear" J Nucl Med 2005 46 (6): 1023-7). La evaluacion de dosimetna de la radiacion se basa en el metodo MIRD, con datos derivados de los estudios de imagen, usando metodos consistentes con el Panfleto MIRD N° 16 (Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, et al. Panfleto MIRD N° 16: Tecnicas para la adquisicion de datos de biodistribucion cuantitativa radiofarmacologica y analisis para su uso en la estimacion de dosis de radiacion humana. J Nucl Med. 1999 Feb; 40 (2): 37S-61S).
Los planos de rebanada de datos de imagen de atenuacion corregida transversal se combinaron en una matriz de la imagen tridimensional unica para cada sujeto y cada punto de tiempo usando el software personalizado. Estas imagenes fueron luego divididas en 6 conjuntos de imagenes ("anterior", "posterior", "salival", "tiroides", "fuente", y "lleno") de los datos de imagen de plano coronal combinado para cada sujeto en cada punto de tiempo, agrupando organos con profundidades similares anteriores a posteriores. Esto se hizo para optimizar la creacion de retorno de la inversion, y minimizar la contribucion de fondo a los organos contenidos de cada imagen de plano coronal combinado. Las imagenes "anteriores" conteman la pared del estomago, la pared del corazon, y la vejiga urinaria. Las imagenes "posteriores" conteman los rinones, la columna lumbar y el bazo (cuando es visible). Las imagenes "salivales" conteman las glandulas salivales (parotida y submandibular). Las imagenes "tiroides" conteman la tiroides. Las imagenes "completas" combinaron todos los planos de imagen coronales que conteman datos de imagen sujetos y se uso para la cuantificacion del cerebro y el Imgado. Las imagenes "fuente" conteman la fuente de calibracion.
Las regiones de interes se extrajeron alrededor de todos los organos que mostraban absorcion por encima del fondo usando software personalizado desarrollado y validado para este proposito. La radioactividad absoluta se determino mediante la normalizacion de sumas de rOi por un factor de calibracion derivada de la fuente de calibracion. Recuentos de region tambien se ajustaron para la actividad que contiene el tejido subyacente y superpuesta que no formaba parte del organo o tejido que se esta cuantificando por la utilizacion de las regiones de fondo de interes. Los recuentos totales de region del cuerpo tambien se corrigieron para el cuerpo fuera de las cuentas de fondo. Se hicieron normalizacion adecuada de tamanos de region para organo y regiones adyacentes. Tambien se emplearon en caso necesario regiones sin obstaculos de organos con solapamiento significativo de otros organos de actividad que contengan. Con el fin de estimar la actividad en las patas inferiores (que no fueron imagenes), se utilizo una region de interes en la parte superior del muslo. Las actividades tambien se normalizaron cuando sea necesario para dar cuenta de 100% de la actividad inyectada, y para asegurar (exceso leve de estimaciones) determinacion conservadora de la dosis absorbida. Cuando estaban disponibles mas alla del final del regimen de formacion de imagenes de datos de excrecion urinaria, se utilizaron estos datos para determinar la retencion de todo el cuerpo.
Los datos cineticos para el cerebro, pared del corazon, rinones, tngado, medula roja (se utilizaron regiones de la espina dorsal lumbar), las glandulas salivales, el bazo, la pared del estomago, tiroides, y la vejiga urinaria para los sujetos en el estudio se determinaron utilizando la metodologfa de cuantificacion de imagen. Actividad absoluta se convirtio en dosis fraccionada dividiendo por la actividad total administrada. Datos de organos y tejidos se ajustaron usando regresion no lineal de mmimos cuadrados con sumas de exponenciales de la forma mostrada en la Ecuacion 1, donde f y A son los parametros del modelo que se determinan en el proceso de adaptacion, Fy(t) es la fraccion de la actividad total inyectada, t es el tiempo despues de la inyeccion, i es el i®sim° ROI, j es el j®sim° sujeto, y k es el k®sim°
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termino exponencial. Se emplearon entre uno y cuatro terminos exponenciales, segun sea apropiado.
Ecuacion 1.
La regresion se realizo utilizando software personalizado que determina valores de los parametros iniciales basadas en la variacion temporal de los datos cineticos, y el uso de estimaciones pre-tabuladas para diversos escenarios de actividad de tiempo seleccionada por el usuario. Una vez que estos datos se ajustaron, tiempos de residencia se determinaron por integracion de estas funciones determinadas empmcamente (sumas de exponenciales) desde tiempo igual a cero a infinito, teniendo en cuenta la descomposicion ffsica. El resto de los tiempos de residencia de cuerpo se determinaron por diferencia de tiempos de residencia de organos apropiados de los tiempos de permanencia de todo el cuerpo. Tiempos de residencia de vejiga urinaria se determinaron usando los parametros determinados mediante el ajuste de los datos de actividad de cuerpo entera con un modelo de vejiga urinaria tal como se aplica en el software OLINDA/EXM con intervalo de miccion de vejiga de 3,5 horas. Se determino el tiempo de residencia de medula roja basada en una region de interes dibujado en una porcion de la columna vertebral lumbar. Se asumio la columna lumbar para contener el 16,1% (Comision Internacional de Proteccion Radiologica (ICRP) Publicacion 23, Informe del Grupo de Trabajo sobre el Hombre de Referencia. Pergamon Press. 1975, pagina 125) de la medula roja total.
Estimaciones de Dosimetna de Organo/Tejido. Las estimaciones de dosis absorbida para todos los organos diana se determinaron utilizando el software OLINDA/EXM utilizando el modelo adulto "macho". Las estimaciones de las dosis absorbidas resultantes se escalan en base a la masa corporal total de los sujetos individuales en relacion a la del fantasma transporte de radiacion. Dosimetna de las glandulas salivales se determino mediante el uso de una estimacion conservadora del valor S para las glandulas salivales basadas en la masa total del hombre de referencia de las glandulas parotidas y submaxilar salivales (Comision Internacional de Proteccion Radiologica (ICRP) Publicacion 23, Informe del Grupo de Grupo de Hombre de Referencia. Pergamon Press. 1975, pagina 125) y asumiendo una forma esferica. Valores S para esferas fueron producidos por el software OLINDa/EXM, y se escalaron linealmente sobre la base de la masa corporal total relativa de hombre de referencia a la del sujeto. Estos valores S se multiplican a continuacion por los tiempos de residencia para producir las estimaciones finales de dosis de la glandula salival.
Analisis estad^sticos. Todos los analisis estadfsticos y todas las tablas de resumen y los listados se prepararon utilizando SAS version 9.1.3 (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Resumenes descriptivos estandar incluyen la N, media, mediana, desviacion estandar (SD) y/o coeficiente de variacion (% CV), mmimo y maximo para las variables continuas, y el numero y porcentaje para las variables categoricas.
Resultados: Demograffa de los pacientes. De los 26 sujetos que fueron examinados, 13 sujetos (12 varones y una mujer) se administraron agente de imagen 1, y completaron todas las evaluaciones de seguridad. La edad media fue de 23,4 anos (rango: 19-34 anos) y la media del iMc fue de 23,4 (rango: 20-26). Un paciente no se incluyo en los analisis de dosimetna, biodistribucion y radiocinetica, debido a la incapacidad para confirmar los datos de ensayo de dosis calibrador para la preparacion estandares.
Dosimetna de la radiacion. La inyeccion intravenosa en bolo se calculo para administracion de no mas de 8 mCi de 18F en el momento de la inyeccion. La dosis de descomposicion corregida final media (SD) fue de 6 (0,6) mCi de 18F, con un rango de 4,6 a 6,6 mCi (170 a 244 MBq). La diferencia entre la dosis diana y la dosis final fue debida a la retencion de agente de imagen 1 en la jeringa.
Las estadfsticas de resumen dosis absorbida se presentan en la Tabla 9 (mSv/MBq). El organo que recibe la mayor media dosis absorbida era los rinones en 0,066 mSv/MBq (0,24 rem/mCi), seguida de la pared del corazon en 0,048 mSv/MBq (0,18 rem/mCi). La media ED fue 0,019 mSv/MBq (0,072 rem/mCi).
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Tabla 9. dosis absorbida estimaciones (mSv/MBq), N = 12, nula Intervalo = 3,5 horas.
- Media %CV Min Max
- Glandulas suprarrenales
- 1,6Ea-02 7% 1,3E-02 1,7E-02
- Cerebro
- 2,5E-02 25% 1,5E-02 3,6E-02
- Pecho
- 8,8E-03 8% 7,5E-03 9,6E-03
- Pared de vesfcula
- 1,7E-02 8% 1,5E-02 1,9E-02
- Pared LLI
- 1,2E-02 8% 1,0E-02 1,3E-02
- Intestino delgado
- 1,3E-02 8% 1, 1E-02 1,4E-02
- Pared de estomago
- 4,0E-02 26% 2,4E-02 6,2E-02
- Pared de ULI
- 1,3E-02 7% 1, 1E-02 1,4E-02
- Pared de corazon
- 4,8E-02 17% 3,4E-02 6,4E-02
- Rinones
- 6,6E-02 22% 4,4,E-02 9,5E-02
- Hfgado
- 3,9E-02 19% 2,7E-02 5,2E-02
- Pulmones
- 1, 1E-02 7% 9,7E-03 1,2E-02
- Musculo
- 1,0E-02 8% 8,7E-03 1,3E-02
- Ovarios
- 1,2E-02 8% 1, 1E-02 1,3E-02
- Pancreas
- 1,6E-02 8% 1,3E-02 1,8E-02
- Medula roja
- 1,6E-02 11% 1,3E-02 1,9E-02
- Celulas Osteogenicas
- 1,9E-02 8% 1,6E-02 2,1E-02
- Salivales
- 3,5E-02 38% 2,3E-02 6,8E-02
- Piel
- 7,9E-03 8% 6,8E-03 8,7E-03
- Bazo
- 1,6E-02 21% 1, 1E-02 2,1E-02
- Testfculos
- 9,2E-03 9% 8,1E-03 1,0E-02
- Timo
- 1, 1E-02 8% 9,6E-03 1,2E-02
- Tiroides
- 3,2E-02 30% 1,9E-02 4,9E-02
- Pared de vejiga urinaria
- 2,3E-02 18% 1,7E-02 3,0E-02
- Utero
- 1,2E-02 8% 1, 1E-02 1,4E-02
- Cuerpo total
- 1,2E-02 7% 1,0E-02 1,3E-02
- EDE
- 2,2E-02 11% 1,7E-02 2,5E-02
- ED
- 1,9E-02 12% 1,5E-02 2,4E-02
a"E" seguido por un "-" es el multiplo exponente de 3 convencion para la presentacion decimal
Biodistribucion de organo entero. La biodistribucion del agente de formacion de imagenes 1, calculada como la radiactividad inyectada de porcentaje de todo el organo como una funcion del tiempo, se determino para el cerebro, de la pared del corazon, rinones, hugado, pulmones, medula roja (region lumbar), las glandulas salivales, el bazo, la pared del estomago, tiroides, y la vejiga urinaria (Tabla 10 y Figura 11). La Figura 11 muestra imagenes coronales de cuerpo entero a traves del cuerpo a nivel del miocardio de un sujeto representativo en diferentes puntos temporales despues de la administracion de agente de formacion de imagenes 1. Las imagenes se han corregido para decadencia de 18F. Se puede observar que el corazon exhibe alta retencion y sostenida de 18F desde las primeras imagenes a traves de aproximadamente 5 horas despues de la inyeccion. Tambien aparece el hngado, generalmente exhibe una intensidad similar a la del corazon, alcanzando un maximo entre 10 y 30 minutos despues de la inyeccion y la limpieza por aproximadamente 2 horas. El organo que mostro el mayor consumo maximo de media fue el hngado con aproximadamente 19,1% de la actividad inyectada. La siguiente mayor absorcion maxima media se produjo en los rinones con aproximadamente 9,4% de la actividad inyectada, seguido por el cerebro con aproximadamente 8,3% de la actividad inyectada. Se utilizaron datos de los sujetos en el estudio para determinar la velocidad de excrecion urinaria para cada sujeto y el tiempo de residencia para la radiactividad en la vejiga mediante un modelo estandar, con un intervalo de miccion fijo teorico de 3,5 horas despues de la dosis. Los mayores tiempos de residencia medios eran para tejidos restantes (1,8 horas), el hngado (0,28 horas), y el cerebro (0,14 horas). Estadfsticas de tiempo de residencia de resumen se presentan en la Tabla 11.
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Tabla 10. Porcentaje Medio (%) dosis administrada frente al tiempo (horas despues de la dosis) N = 12, 18F, descomposicion corregida.
- 0,17 h a 0,50 h 0,83 h 2,0 h 2,5 h 3,83 h 4,5 h
- Cuerpo entero
- 100,0 % 99,8% 99,7% 98,2% 98,1% 96,8% 96,9%
- Cerebro
- 8,3% 7,9% 7,3% 4,7% 4,1% 3,2% 2,9%
- Pared de estomago GI
- 2,5% 2,4% 2,2% 0,7% 0,7% 0,6% 0,6%
- Pared de corazon
- 3,1% 3,2% 3,4% 2,4% 2,5% 2,1% 2,1%
- Rinones
- 9,4% 6,5% 4,9% 1,6% 1,6% 1,2% 1,1%
- Hfgado
- 19,1% 18,0% 16,4% 7,5% 7,0% 4,5% 4,7%
- Medula (lumbar)
- 0,3% 0,3% 0,3% NA NA NA NA
- Salival
- 0,6% 0,7% 0,6% 0,5% 0,5% 0,4% 0,4%
- Bazo
- 0,9% 0,6% 0,4% 0,3% 0,3% 0,3% NA
- Tiroides
- 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1%
- Vejiga urinaria
- 0,3% 0,2% 0,3% 0,9% 1,1% 1,4% 1,7%
- a Tiempos nominales en horas post dosis (comienzo de ventana de tiempo) NA=No disponible
Tabla 11. Tiempos de residencia (horas) resumen de estad^sticas (N = 12, intervalo de vado = 3,5 horas).
- Media %CV Min Max
- Cerebro
- 1,38E-01 2,69E-01 8,68E-02 2,08E-01
- Pared de estomago GI
- 3,30E-02 4,46E-01 1,53E-02 6,11E-02
- Pared de corazon
- 7,28E-02 1,83E-01 4,82E-02 1,01E-01
- Rinones
- 9,52E-02 2,35E-01 6,10E-02 1,43E-01
- Hfgado
- 2,77E-01 2,22E-01 1,83E-01 3,94E-01
- Medula (lumbar)
- 8,86E-02 2,10E-01 6,72E-02 1, 17E-01
- Salival
- 1,48E-02 3,24E-01 9,68E-03 2,63E-02
- Bazo
- 1,01E-02 1,87E-01 7,26E-03 1,25E-02
- Tiroides
- 3,31E-03 3,13E-01 1,72E-03 5,06E-03
- Vejiga urinaria
- 2,65E-02 3,35E-01 1,40E-02 4,50E-02
- Resto del cuerpo
- 1,84E+00 7,86E-02 1,65E+00 2,08E+00
a "E" seguida de un "-" es el multiplo exponente de 3 convenciones para la presentacion decimal
Eliminacion temprana de 18F en la orina. Orina recogida antes de la dosis (lmea de base), y todos los huecos de hasta 8 horas despues de la dosis se recogieron y se ensayaron para 18F. Sin embargo, como en la recogida de sangre, la recogida de orina terminada cerca del mmimo de 7 horas especificado en el protocolo. La excrecion urinaria media sobre el intervalo de 7 horas de vado aproximado fue de 4,83% ID con un cV% de 64,7 y una gama de 0,64% ID a 12,41% ID. Esta conclusion esta de acuerdo razonable con la excrecion urinaria acumulada de 5%, medido con imagenes PET.
Discusion: El organo cntico para el agente de formacion de imagenes 1 era los rinones, con una dosis media estimada de 0,066 mSv/MBq (0,24 rem/mCi) La dosis maxima inyectada del compuesto que puede ser administrada sin exceder 50 mSv al organo cntico es por lo tanto de 770 MBq. Esto es algo superior a los 185 MBq a 370 mBq recomendadas en la grna ampliamente utilizada por el Centro para la Evaluacion e Investigacion de Farmacos (CDER) que describe insercion de redaccion de paquete recomendada para las instalaciones que se aplican a la produccion [18F] FDG) (PET Drug Applications - Content and Format for NDAs and ANDAs: Fludeoxyglucose F 18 Injection, Ammonia N 13 Injection, Sodium Fluoride F 18 Injection, Attachment II, Sample Formats; Labeling for Ammonia N 13 Injection, Fludeoxyglucose F 18 Injection and Sodium Fluoride F 18 Injection, Attachment II (CDER 2000)). Este comportamiento es un resultado de la excrecion urinaria muy rapida de una gran fraccion de [18F] FDG en breve despues de la administracion, lo que resulta en una exposicion sustancialmente mas alta a la vejiga urinaria para ese compuesto en comparacion con la de agente de imagen 1. El ED debido a agente de imagen 1 (0,019 mSv/MBq), es el mismo que el ED de [18F] FDG (Comision Internacional de Proteccion Radiologica (ICRP), la dosis de radiacion para pacientes de radiofarmacos, Addendum 2 a ICRP publicacion 53, publicacion 80, Ann
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ICRP 1999;. 28 (3)). Por lo tanto, se puede concluir que la dosis de radiacion de agente de imagen 1 es comparable o menor que debido a [18F] FDG.
Dado que la dosis efectiva estimada media (ED) para el agente de formacion de imagenes 1 es 0,019 mSv/MBq (0,072 rem/mCi), la dosis inyectada maxima que puede administrate sin superar por lo tanto 10 mSv ED es 521 MBq.
Las estimaciones de dosis de radiacion de este estudio son consistentes con los derivados de primates no humanos (Lazewatsky J, Azure M, Guaraldi M et al. Dosimetna de BMS747158, un trazador marcado novelo 18F para la formacion de imagenes de perfusion miocardica, en primates no humanos en reposo. J Nucl Med. 2009; 49 (Suplemento 1): 15P) y la retencion alta y sostenida de agente de imagen 1 en el corazon es consistente con los datos en ambos primates no humanos y en otras especies (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M., McDonald JL, Drew K, Radeke H, Purohit a, Azure M, Casebier DS, Robinson SP BMS-747158-02: a Novel PET Myocardial Perfusion Imaging Agent. Journal Nuclear Cardiology 2007 Nov-Dic;14(6):789-98). Aunque el organo cntico en las estimaciones de primates derivado se observo para ser la pared del corazon, la dosis de radiacion humana estimada para la pared del corazon en ese estudio era 0,067 mSv/MBq, que es muy similar al valor organo cntico de 0,066 mSv/MBq visto por los rinones en este estudio. Las dosis a ambos organos estaban entre las mas altas de ambos los resultados derivados de primates no humanos y en el estudio actual y estan dentro de dos desviaciones estandar de uno al otro.
El agente de imagen 1 fue bien tolerada y no clmicamente se plantearon problemas significativos de seguridad. Los cambios desde la lmea base en los signos vitales, valores de laboratorio (hematologfa, coagulacion, qmmica clmica y analisis de orina), ECG y EEG no fueron clmicamente significativos. Cardiotoxicidad potencial (senalizada a traves de estudios de coagulacion y los cambios en los niveles de troponina-T) no fueron exhibidos. Examen ffsico y neurologico no revelaron ninguna anormalidad antes de la dosis o despues de la dosis. La DMC no plantea problemas de seguridad tras revisiones periodicas de los datos de seguridad.
Los resultados obtenidos en este estudio demostraron que el agente de formacion de imagenes 1 parecio ser seguro y fue bien tolerado y exhibio una retencion sustancial y sostenida en el miocardio. El organo cntico despues de descansar la inyeccion de agente de formacion de imagenes 1 se determino que era los rinones con 0,066 mSv/MBq. Sobre la base de la media observada ED, la dosis inyectada maxima que puede administrarse sin exceder 1 rem ED es 14 mCi (521 MBq). El ED de agente de imagen es igual que el de [18F] FDG, mientras que la dosis de organo cntico (rinon) de agente de imagen 1 es significativamente menor que la dosis de organo cntico (vejiga urinaria) de [18F] FDG.
Ejemplo Comparativo 30
El siguiente ejemplo describe estudios relativos a la obtencion de imagenes cardfacas y evaluacion de seguridad de agente de imagen 1, un nuevo agente de formacion de imagenes PET de perfusion miocardica, en conejos cronicos de miocardio comprometido.
El agente de imagen 1 es un agente de imagen etiquetada 18F para formacion de imagenes de perfusion miocardica (MPI) con la tomograffa de emision de positrones (PET) (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al.: un agente formador de imagenes de perfusion miocardica novela PET J Nucl Cardiol 2007; 14: 789-98). Imagen cardiaca con este agente muestra miocardio claro y la identificacion de la isquemia miocardica aguda y necrosis tisular en modelos animales de lesion coronaria ligadura y la isquemia de reperfusion aguda (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al.: a novel PET myocardial perfusion imaging agent. J Nucl Cardiol 2007; 14: 789-98; Nekolla SG, Reder S, Higuchi T, Dzewas G, Poethko T, Preissl A et al. Assessment of Imaging Properties of a New F-18 Labelled Flow Tracer in a Pig Model. J Am Coll Cardiol 2008; 51: A170; y Maddahi J, Schiepers C, Czernin J, Huang H, Schelbert H, Wijatyk A et al. First human study of BMS747158, a novel F-18 labeled tracer for myocardial perfusion imaging. J Nucl Med 2008; 49: 70P). En sistemas de modelo, el agente de imagen 1 ha demostrado caractensticas superiores en los agentes MPI actualmente disponibles. En comparacion con los agentes de foton unico de tomograffa computerizada de emision (SPECT) (99mTc-sestamibi y 201talio), el agente de imagen 1 tiene la ventaja de la tecnologfa de PET con correccion de atenuacion precisa y cuantificacion de la perfusion miocardica en terminos absolutos. Ademas, la captacion de corazon de agente de imagen 1 se correlaciona mejor con la perfusion miocardica en una amplia gama de velocidades de flujo invitrol y en condiciones de reposo y de estres en-vivo (Nekolla SG, Reder S, Saraste A, Higuchi T, Dzewas G, Preissel A et al. Evaluation of the novel myocardial perfusion positron-emission tomography tracer 18F-BMS-747158-02: com- parison to 13N- ammonia and validation with microspheres in a pig model. Circulation 2009; 119: 2333-42). En comparacion con los agentes de PET actuales, al igual que 13N-amomaco y 82rubidio, la larga vida media (110 minutos) de 18F permite agente de imagen 1 para ser de radio-sintetizado y suministrado por el centro. Tambien proporciona la oportunidad para formacion de imagenes bajo tension especial, ademas de estres farmacologico.
Los estudios de seguridad y radio-dosimetna en multiples especies normales muestran agente de imagen 1 tiene margen de seguridad aceptable para el desarrollo clmico (Mistry M, Onthank D, Verde J, Cicio S, Casebier D, Robinson S et al. oxicological Evaluation of BMS-747158, a PET Myocardial Perfusion Imaging Agent. The
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Toxicologist 2008; 102: 476; y Lazewatsky J, Azure M, Guaraldi M, Kagan M, MacDonald J, Yu M et al. Dosimetry of BMS747158, a novel 18F labeled tracer for myocardial perfusion imaging, in nonhuman primates at rest. J Nucl Med 2009; 49: 15p). El organo cntico para la radiacion es el corazon y las dosis de radiacion fueron comparables con el agente disponible comercial 18F-fluorodesoxiglucosa (Lazewatsky J, Azure M, Guaraldi M, Kagan M, MacDonald J, Yu M et al. Dosimetry of BMS747158, a novel 18F labeled tracer for myocardial perfusion imaging, in nonhuman primates at rest.J Nucl Med 2009; 49: 15p).
Metodos: Modelo de conejo de infarto de miocardio. Conejos macho de Nueva Zelanda (peso corporal 2,5-3,5 kg) fueron adquiridos de Harlan (Oakwood, MI) y se mantienen en el Fondo para el Cuidado de Animales acreditado por la AAALAC en Lantheus Medical Imaging. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comite de Cuidado y Uso de Animales Institucional. El procedimiento de desarrollo de un modelo de conejo de infarto de miocardio (MI) fue similar al metodo descrito previamente (Fujita M, Morimoto Y, Ishihara M, Shimizu M, Takase B, Maehara T et al. A new rabbit model of myocardial infarction without endotracheal intubation. J Surg Res 2004; 116: 124-8). Brevemente, el conejo se anestesio con ketamina (40 mg/Kg, im) y xilazina (9 mg/kg, im) y se coloca en una posicion supina. La cirugfa se realizo bajo condiciones asepticas. Una midesternotoiTHa se llevo a cabo con cuidado para evitar lesiones de la pleura parietal. El saco pericardico se expuso y se realizo una incision. La pared anterior ventricular izquierda y lateral se revelo y se ligo una rama principal de la arteria coronaria izquierda. El exito de la ligacion fue verificado por el cambio de color palido en el area afectada de la pared ventricular izquierda. El pecho se cerro despues y el animal se dejo recuperar. Cuatro semanas despues de la cirugfa, se utilizo el conejo para la formacion de imagenes y estudio de evaluacion cardiovascular.
Evaluacion de imagen y cardiovascular. Las imagenes de PET y los parametros cardiovasculares se evaluaron en ambos conejos normales y MI. Antes de la formacion de imagenes, el conejo se anestesio con ketamina (25 mg/Kg, im) y xilazina (5 mg/Kg, im) y la vena marginal de la oreja se cateterizo para agente de imagen 1 de inyeccion. La arteria femoral derecha se aislo y se canulo con un cateter Millar (SPC340, Millar Instruments, Houston, TX) para la medicion de la presion arterial. A continuacion, el animal se coloca en una camara de microPET (Focus220, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN) para obtencion de imagenes cardfacas. El cateter Millar estaba conectado a un sistema de adquisicion de datos dirigido por ordenador (MP35, BIOPAC Systems, Goleta, CA) para la grabacion de la presion arterial media (MAP), y presion arterial sistolica y diastolica (SAP y dAp). Ademas, el electrocardiograma (ECG) tambien se registro con 3 derivaciones de los miembros no invasivos en la configuracion II usando el sistema BIOPAC. La frecuencia cardfaca (HR) y el intervalo QT se derivaron de registro del ECG. Despues de un penodo de estabilizacion, parametros cardiovasculares: MAP, SBP, DBP y ECG, se registraron 5 minutos antes de inyeccion intravenosa de agente de imagen 1 (□ 1,5 mCi) y la grabacion continuo durante 20 minutos adicionales despues de la inyeccion. El conejo fue fotografiado durante 30 minutos.
Reconstruccion de la imagen y analisis. Despues de la adquisicion, las imagenes se reconstruyeron en una matriz de 256 x 256 pfxeles con 95 rebanadas transversales utilizando el algoritmo OSEM2D y descomposicion corregida (microPET Manager y ASIPro, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN). El tamano de pixel era 0,47 mm y el grosor del corte fue de 0,80 mm. Las imagenes se reorientaron con respecto a eje cardfaco y cuadros de imagen tomograficos cardfacos en serie luego fueron generados durante un penodo de 10 minutos de 20 a 30 minutos. Imagenes de mapas polares fueron generadas de imagen reconstruida de eje corto cardfaca utilizando el software QPS 2008 (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA).
Agente radiofarmaceutico. La estructura qrnmica y radiosmtesis de agente de imagen 1 se han descrito previamente (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al.: a novel PET myocardial perfusion imaging agent. J Nucl Cardiol 2007; 14.: 789-98; y Purohit A, Radeke H, Azure M, Hanson K, Benetti R, Su F et al. Synthesis and biological evaluation of pyridazinone analogues as potential cardiac positron emission tomography tracers. J Med Chem 2008; 51: 2954-70). La pureza radioqmmica utilizada en este estudio fue 99,1-99,9%, y la actividad espedfica era de 3265-7016 Ci/mmol. El agente se preparo en etanol al 5% (v/v) y 50 mg/ml de acido ascorbico en agua siguiendo el protocolo clmico.
Analisis de Datos. Los datos se expresan como media + SD y la prueba t de student no emparejado (suponiendo varianzas desiguales) fue utilizada para la comparacion de los valores de lmea de base entre el control y conejos MI. p <0,05 se considero estadfsticamente significativa. En cada punto de tiempo (antes y 1, 5, 10 y 20 minutos despues de agente 1 de inyeccion de la formacion de imagenes), MAP, SAP y DAP medidos intraarterialmente se promediaron cada 10 segundos, y HR y el intervalo QTc derivado de grabacion de ECG promedio de cada 12 latidos del corazon. El intervalo QT se definio manualmente por un investigador y QTc se genero a partir de QT corregido por intervalo RR utilizando el metodo de Fridericia (QTc = QT/RR1/3).9
Resultados: El peso corporal de los conejos de control y MI en el momento de estudio fue similar (3,35 + 0,19 frente a 3,06 + 0,28 kg).
Imagenes cardiacas Imagenes representativas cardiacas de eje corto, largo y mapas polares de conejos de control y MI se muestran en la Figura 12. La Figura 12 muestra imagenes cardiacas representativas de agente de imagen 1 en conejos de infarto de miocardio cronico (MI) de control. Estas imagenes fueron adquiridas a 20-30 minutos despues de la inyeccion de agente de imagen 1 y se presentan en puntos de vista cardiaca de eje corto y largo, y los
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mapas polares. Areas defectuosas fueron claramente identificadas en el conejo MI. En el conejo de control, el miocardio era claramente visible con una distribucion uniforme de la radiactividad y mmima interferencia de fondo. En el conejo MI, un area del defecto de perfusion en la pared ventricular izquierda se detecto claramente en el corto cardfaco y de eje largo y vistas de los mapas polares.
Evaluacion de ECG. Como se muestra en la Tabla 12, el rastreo de ECG basal (antes de inyeccion de agente de formacion de imagenes 1) registrado en la configuracion de plomo II mostro una forma de onda normal con complejos QRS positivos y las ondas T en el conejo de control. En contraste, el complejo QRS y la onda T fueron negativos con la onda Q ampliada en el conejo MI. El estudio obtuvo trazado de ECG antes, 1-min y 5 min despues del agente de formacion de imagenes 1 de inyeccion en conejos de infarto de miocardio (MI) y de control. La Tabla 12 muestra los valores de referencia de intervalo QTc (corregido por el metodo de Fridericia) y cambios promediados con respecto a la lmea de base en 1, 5, 10 y 20 min despues del agente de formacion de imagenes 1 de inyeccion en conejos de control y MI. Similar al control, no se observaron cambios en la forma de onda de ECG y el intervalo QTc despues de la inyeccion en conejos MI.
Tabla 12.
- Cambios de lmea de base tras inyeccion
- QTc (mseg)
- Lmea de base 1 min 5 min 10 min 20 min
- Control (n=3)
- 319 + 17 2 + 15 -1+11 6 + 20 9 + 15
- MI (n=4)
- 288 + 17 8 + 5 4 + 6 4 + 8 3 + 12
Sin embargo, los valores basales de QTc y HR (Tabla 12 y Tabla 13) fueron comparables en estos dos grupos. La administracion intravenosa de agente de formacion de imagenes 1 no altero la forma de onda ECG, ritmo cardfaco, HR y el intervalo QTc a partir de los valores basales en 1, 5, 10 y despues de la inyeccion de 20 minutos, ya sea en conejos MI o control. El estudio, la frecuencia cardfaca en parte, mostro un promedio de (HR) trazados de conejos infarto de miocardio (MI) de control y 5-min antes y 20 min despues de administracion de agente de formacion de imagenes 1. La Tabla 13 muestra los valores basales de HR y un promedio de los cambios desde la lmea de base en 1, 5, 10 y 20 min despues de la inyeccion en conejos de control y MI. Al igual que en el control, no se observaron cambios en la FC despues de la inyeccion en conejos MI.
Tabla 13.
- Cambios de lmea de base tras inyeccion
- Velocidad cardfaca (latido/min)
- Lmea de base 1 min 5 min 10 min 20 min
- Control
- 159 + 8 -4 + 2 -2 + 1 -2 + 4 -4 + 4
- MI
- 162 + 36 6 + 5 3 + 8 1 +6 -7 + 10
Medicion de la presion arterial. En contraste con HR y QTc, los valores basales de MAP, SAP y DAP (Tabla 14 y Tabla 15) fueron significativamente menores en conejos MI que en los conejos de control. En los conejos de control, la inyeccion de agente de formacion de imagenes 1 no indujo cambios en la MAP (Tabla 14), SAP y dAp (Tabla 15). De acuerdo con el animal de control, no se observaron alteraciones de estos parametros en los conejos MI durante y despues de la administracion de agente de imagen 1. El estudio, en parte, demostro un promedio de la presion arterial media (AP) trazados de control y conejos de infarto de miocardio (MI) 5 min antes y 20 min despues de la administracion del agente de formacion de imagenes 1. La Tabla 14 muestra los valores basales de media AP y un promedio de los cambios desde la lmea de base en 1, 5, 10 y 20 min despues de la inyeccion en conejos de control y MI. Al igual que en el control, no se observaron cambios en los valores medios AP despues de la inyeccion en conejos MI. * Indica de p <0,05 vs. control. El estudio, en parte, demostro un promedio de los trazados de presion arterial diastolica (AP) de los conejos del infarto de miocardio (MI) de control y 5-min antes y 20 min despues de la administracion de agente de formacion de imagenes 1. La Tabla 15 muestra los valores basales de AP sistolica y diastolica y un promedio de los cambios desde la lmea de base a los 1, 5, 10, y 20 min despues de la inyeccion en conejos de control y MI. Al igual que en el control, no se observaron cambios en los valores medios AP despues de la inyeccion en conejos MI. * Indica el p <0,05 vs. control.
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Tabla 14.
- Cambios de lmea de base tras inyeccion
- AP Media (mmHg)
- Lmea de base 1 min 5 min 10 min 20 min
- Control
- 89 + 11 0 + 0 -2 + 0 -2 + 3 -1+6
- MI
- 61 +6* 2 + 1 2 + 2 -1+2 2 + 3
Tabla 15.
- Cambios de lmea de base tras inyeccion
- AP (mmHg)
- Lmea de base 1 min 5 min 10 min 20 min
- Control AP Sistolico
- 114 + 11 0 + 1 -2 + 1 -1+6 0 + 5
- M1
- 79 + 11* 1 +2 2 + 2 0 + 1 1 +7
- Control AP Diastolico
- 76 + 10 0 + 1 -1+2 0 + 5 0 + 5
- MI
- 53 + 4* 1 + 1 2 + 2 1 + 1 2 + 2
Discusion: El estudio se diseno para estudiar agente de imagen 1 como agente de formacion de imagenes PET para la evaluacion de la perfusion miocardica en el diagnostico y pronostico de la enfermedad ca^aca coronaria. Se evaluo la seguridad en animales normales y la imagen en modelos animales de la isquemia miocardica aguda y MI inducida por la lesion por isquemia-reperfusion (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al.: a novel PET myocardial perfusion imaging agent J Nucl Cardiol 2007; 14: 789-98; Nekolla SG, Reder S, Higuchi T, Dzewas G, Poethko T, Preissl A et al. Assessment of Imaging Properties of a New F-18 Labelled Flow Tracer in a Pig Model. J Am Coll Cardiol 2008; 51: A170, y Mistry M, Onthank D, verde J, Cicio S, Casebier D, Robinson S et al. Toxicological Evaluation of BMS-747158, a PET Myocardial Perfusion Imaging Agent. The Toxicologist 2008; 102: 476). Este estudio fue disenado para evaluar aun mas este agente en un modelo animal comprometido cardiaco cronico. El modelo fue creado por ligadura cronica de la arteria coronaria en conejos. Este modelo de conejo fue elegido en base a varias caracteristicas: 1) similares a los humanos y en comparacion con otras especies, los conejos tienen mala circulacion colateral en el corazon y se desarrollan MI facilmente despues de la oclusion de la arteria coronaria subita (Bell DR Special Circulations. In: Rhoades R, Bell DR, editores Medical Physiology: Principles for Clinical Medicine. 3a ed 2008. p 290-304; y Maxwell MP, Hearse DJ, Yellon DM. Species variation in the coronary collateral circulation during regional myocardial ischaemia: a critical determinant of the rate of evolution and extent of myocardial infarction. Cardiovasc Res 1987; 21: 737-46). 2) Los fibroblastos cardfacos y la regulacion de la biosmtesis de colageno, que son criticos en la curacion de heridas despues de la lesion miocardica, en conejos son similares a lo observado en los seres humanos con respecto a la angiotensina (Gallagher AM, Bahnson TD, Yu H, Kim NN, Printz MP. Species variability in angiotensin receptor expression by cultured cardiac fibroblasts and the infarcted heart. Am J Physiol 1998; 274: H801-H809). 3) Despues de la ligadura coronaria, plasma y el infarto de aumento los niveles de norepinefrina (Makino T, Hattori Y, Matsuda N, Onozuka H, Sakuma I, Kitabatake A. Effects of angi- otensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 receptor blockade on beta-adrenoceptor signaling in heart failure produced by myocardial Infarction in rabbits: reversal of altered expression of beta- adrenoceptor kinase and G i alpha. J Pharmacol Exp Ther 2003; 304: 370-9; y Fujii T, Yamazaki T, Akiyama T, Sano S, Mori H. Extraneuronal enzymatic degradation of myocardial interstitial norepinephrine in the ischemic region. Cardiovasc Res 2004; 64: 125-31). Aclaramiento de norepinefrina en el corazon de conejo es principalmente a traves de transportador de norepinefrina neuronal (Gao DW, Stillson CA, O'Connell JW. Absence of MIBG uptake in the denervated rabbit heart. J Nucl Med 1996; 37: 106p), similar a en los seres humanos (Eisenhofer G, Friberg P, Rundqvist B, Quyyumi AA, Lambert G, DM et al. Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure. Circulation 1996; 93: 1667-1676). 5) Tamano de especies es apropiado para imagenes PET de alta calidad en una camara microPET al tiempo que permite la monitorizacion del ECG concurrente. En contraste con forma de onda ECG en el conejo de control, se observo un complejo QRS negativo con una onda Q ampliada y la onda T invertida en la configuracion II plomo en el conejo MI, indicando una despolarizacion ventricular anormal y la repolarizacion. Despues de una obstruccion completa de una rama de la arteria coronaria (ligadura coronaria), oxfgeno transportado a la region se reduce o se dejo en funcion de la circulacion colateral, lo que lleva a la muerte celular y necrosis tisular. A continuacion se inicia un proceso de reparacion de tejido rapida, incluyendo la inflamacion inicial seguida de la angiogenesis, aumento de la proliferacion de fibroblastos y la produccion de colageno y la deposicion. Estos cambios en ultima instancia resultan en la formacion de tejido cicatricial para 10 reconstruir la region necrotica en el corazon (Abbate A, Biondi-Zoccai GG, Van Tassell BW, Cellular preservation therapy in acute myocardial infarction. Am J Physiol Corazon Circ Physiol 2009.; 296: H563-H565; y Sun y, Weber KT. Infarct scar: a dynamic tissue. Cardiovasc Res 2000; 46: 250-6). El examen histologico ha indicado que el aumento de la proliferacion de fibroblastos y la formacion de cicatrices inician en alrededor de 2 y 18 dfas, respectivamente tras ligadura coronaria en conejos (Morales C, Gonzalez GE, Rodriguez M, Bertolasi CA, Gelpi RJ. Histopathologic time course of myocardial infarct in rabbit hearts. Cardiovasc Pathol 2002; 11: 339-. 45). En este estudio, la formacion de tejido de cicatriz en el ventriculo izquierdo de nuestros conejos 4-semanas tras ligadura coronaria es consistente con los
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hallazgos de la onda Q ampliada en el ECG 20 y en otros estudios similares (Gonzalez GE, Palleiro J, Monroy S, Perez S, Rodriguez M, Masucci A et al. Effects of the early administration of losartan on the functional and morphological aspects of postmy- ocardial infarction ventricular remodeling in rabbits. Cardiovasc Pathol 2005; 14: 88-95; y Connelly CM, Vogel WM, Wiegner AW, Osmers EL, Bing OH, Kloner RA et al. Effects of reperfusion after coronary artery occlusion on post- infarction scar tissue Circ Res 1985; 57: 562-77). Anteriormente, agente de formacion de imagenes 1 se ha demostrado que es capaz de detectar las regiones de la isquemia miocardica aguda y necrosis inducida por la lesion de la ligadura y la isquemia-reperfusion coronaria en ratas, conejos y cerdos (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al.: a novel PET myocardial perfusion imaging agent. J Nucl Cardiol 2007; 14: 789-981; Nekolla SG, Reder S, Saraste A, Higuchi T, Dzewas G, Preissel A et al. Evaluation of the novel myocardial perfusion positron-emission tomography tracer 18F- BMS-747158-02: comparison to 13N- ammonia and validation with microspheres in a pig model. Circulation 2009; 119: 2333-42; y Higuchi T, Nekolla SG, Huisman MM, Reder S, Poethko T, Yu M et al. A new 18F-labeled myocardial PET tracer: myocardial uptake after permanent and transient coronary occlusion in rats. J Nucl Med 2008; 49: 1715-1722). La formacion de imagenes en este estudio en un modelo de conejo de MI cronica demostro claramente que las imagenes de agente 1 de formacion de imagenes puede detectar MI cronica, posiblemente tejido de la cicatriz sugerido por ECG y otros estudios. agente de imagen 1 tiene una alta afinidad para el complejo mitocondrial I y, a muy altas concentraciones (> 200 m g/kg), induce signos clmicos de transito, tales como respiracion rapida y forzada, disminucion de la actividad, postura encorvada, miccion, en ratas y perros normales (Mistry M, Onthank D, verde J, Cicio S, Casebier D, Robinson Evaluacion S et al. Toxicological Evaluation of BMS-747158, a PET Myocardial Perfusion Imaging Agent. The Toxicologist 2008; 102: 476). Sin embargo, estas senales no se observaron cuando la dosis era igual o por debajo de 100 pg/kg. En perros anestesiados ingenuos, no se observaron cambios cardiovasculares (MAP, recursos humanos, la contractilidad ventricular izquierda etc.) durante y despues de la inyeccion intravenosa de agente de imagen 1 a dosis de igual o inferior a 10 pg/kg (datos no publicados). Esto representa un gran margen de seguridad por encima del agente de imagen clmica maximo 1 dosis de 0,07 m g/kg.
En el presente estudio, los valores basales de MAP, SAP y DAP fueron mas bajos en los conejos MI que en los conejos de control, indicando MI cronica habfa comprometido el sistema cardiovascular en estos conejos. La dosis de agente de formacion de imagenes 1 se utiliza para obtener imagenes de conejo en la formulacion clmica y aproximadamente 0,5 mCi/kg (~ 1,5 mCi en un conejo 3-kg), que es tambien aproximadamente 3 veces mayor que la dosis clmica (descanso total y estres 11 dosis: ~ 10 mCi en 60 kg individual). Con esta dosis y en una condicion comprometida cardiaca, no hay cambio en la presion arterial, tasas cardfacas de una forma de onda de ECG se produjeron. Estos hallazgos indican que la imagen con el agente de formacion de imagenes 1 es segura, incluso en un estado comprometido cardfaco.
Los resultados muestran que la PET cardfaca con el agente de formacion de imagenes 1 detecta infarto de miocardio cronico (fibrosis y formacion de cicatrices), ademas de la isquemia miocardica y necrosis bajo una condicion aguda. A niveles de dosis de formacion de imagenes, el agente de imagen 1 es seguro para ser utilizado incluso en estado comprometido cardiaco, al menos en conejos.
Ejemplo Comparativo 31
El siguiente ejemplo describe las imagenes del cerebro de agente de imagen 1 y la evaluacion de la permeabilidad de la barrera hematoencefalica en ratas. PET en animales y seres humanos indican que este compuesto cruza la barrera normal de sangre en el cerebro (BBB) y enfermedad de CNS de imagen. Los estudios realizados hasta la fecha no han evaluado como las imagenes de manera efectiva el agente 1 cruza la barrera hematoencefalica. Los presentes estudios compararon captacion cerebral en ratas en presencia y ausencia de disrupcion de la BHE.
Metodos: ratas macho Sprague-Dawley se anestesiaron con pentobarbital de sodio y la arteria carotida externa izquierda se canulo cerca de la bifurcacion de la carotida interna y externa. El uso de solucion salina como control y 25% de D-manitol como solucion hipertonica, cada uno fueron perfundidos retrogradamente en seis animales (0,3 ml/kg/seg) durante 30 segundos. Dos minutos mas tarde, ~ 1 mCi de agente de imagen 1 se inyecto a traves de vena de la cola y el cerebro fue fotografiado con una camara de microPET durante 30 minutos. Azul de Evans (2%, 5 ml/kg) se inyecto tambien por via intravenosa y unicos animales que demuestran interrupcion BBB clara por tincion con azul de Evans se incluyo en el estudio. Tras la finalizacion de las imagenes, se cosecho el cerebro, se fotografio y se disecciono en hemisferios y el cerebelo izquierdo y derecho. El contenido de tejido de agente de imagen 1 midio la radiactividad mediante un contador gamma y los niveles de azul de Evans se determinaron por el metodo de fluorescencia para el calculo del % de tejido dosis/gramo inyectado y pg Evan tejido azul/gramo, respectivamente.
Resultados: Vease la Tabla 16. La infusion de 25% de D-manitol resulto en un marcado incremento en la absorcion de Evans azul en el hemisferio izquierdo (633%) y cierto aumento de la captacion en el hemisferio derecho (216%) y el cerebelo (186%) en comparacion con control de solucion salina. En ratas normales y ratas de control infundidas con solucion salina, un alto nivel de agente de imagen 1 acumula en el cerebro poco despues de la administracion. La formacion de imagenes PET mostro esta alta absorcion de agente de imagen 1 en las ratas de control de solucion salina se aumento solo mmimamente en la region del cerebro tras disrupcion de la BHE.
El agente de imagen 1 tiene una alta permeabilidad BBB que se aumento solo mmimamente tras interrupcion y
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puede utilizarse para obtener imagenes del cerebro.
Tabla 16.
- Captacion por
- hemisferio derecho hemisferio izquierdo cerebelo
- cerebro
- control BBBD control BBBD control BBBD
- Evan azul (mg/g)
- 19 + 2 60 + 8 21 +2 154 + 13 29 + 4 83 + 12
- agene de imagen 1
- 0,72 + 0,81 + 0,72 + 0,93 + 0,78 + 0,95 +
- (%ID/g)
- 0,0 3 0,0 4 0,0 3 0,0 6 0,0 3 0,0 5
Ejemplo Comparativo 32
El siguiente ejemplo se relaciona con imagenes de perfusion miocardica PET de agente de imagen 1 marcado con 18F para detectar el estres mas severo y extenso inducido por isquemia de miocardio que Tc-99m sestamibi SPECT. En este estudio, el descanso de estres Tc-99m sestamibi SPECT y de formacion de imagenes agente 1 PET MPI se compararon para la evaluacion de la tension inducida por anomalfas de perfusion miocardica.
Metodos: Trece pacientes, de un solo centro, se sometieron a estres de reposo Tc-99m sestamibi SPECT MPI, agente de imagen estres de reposo 1 PET MPI y la angiograffa coronaria. En cada paciente, 17 segmentos de miocardio se puntuaron visualmente en busca de descanso e imagenes de estres observadoras independientes que fueron cegadas a todos los demas resultados. Para cada paciente, puntuaciones de estres sumadas (SSS), sumadas las puntuaciones de descanso (SRS), y las puntuaciones de diferencia sumadas (SDS) fueron determinadas a partir de las puntuaciones segmentarias. Porcentaje de estrechamiento en cada arteria coronaria se evaluo a ciegas y el estrechamiento 70% del diametro luminal fue considerado significativo.
Resultados: Hubo 15 arterias coronarias enfermas; 7 descendente anterior izquierda, 5 circunfleja izquierda y arterias coronarias derechas 3. En los segmentos del miocardio que fueron suministrados por arterias coronarias enfermas, SSS y SDS fueron significativamente superior por PET de SPECT (Tabla 17).
Estos datos mostraron que en comparacion con Sestamibi SPECT, agente de imagen 1 etiquetado por 18F de estres de reposo PET MPI demostro anomalfas de perfusion inducidas por estres mas grave y extenso en las regiones miocardicas que son suministradas por las arterias coronarias enfermas.
Tabla 17.
- Agente de imagen 1 PET Tc-99m Sestamibi SPECT Valor P
- SSS
- 16,1+7,8 8,6 + 5,8 <0,001
- SDS
- 12,3 + 7 5,4+ 4,2 <0,05
- SRS
- 3,8+ 6,6 3,1 +3,3 NS
Ejemplo Comparativo 33
El siguiente ejemplo describe una comparacion de la evaluacion de defecto de perfusion de estres miocardico utilizando 99mTc sestamibi SPECT frente a agente de imagen 1 PET. La captacion miocardica de agente de imagen 1 exhibe una relacion mas fuerte con el flujo sangumeo miocardico en toda la gama de flujo alcanzable de 99mTc sestamibi. La evaluacion de los defectos de perfusion miocardica por el agente de formacion de imagenes 1 PET y 99mTc sestamibi SPECT se compararon.
Metodos y Resultados: Veintiseis pacientes (20 varones) fueron sometidos a SPECT y PET dentro de 6- meses. PET se realizo con el agente de formacion de imagenes 1 en reposo (2,3-3,9 mCi) tras 60 min (n = 18) o 24 h (n = 8) mas tarde con el ejercicio (n = 16) o adenosina (n = 10) estres (7,3- 8,6 mCi). La calidad de imagen de SPECT y PET se evaluo consensuadamente por 2 lectores cegados independientemente y calificados como excelente, buena o justa. El estres y defectos de perfusion de reposo en SPECT y PET fueron evaluados por los mismos lectores por interpretacion visual asistida por ordenador, usando el segmento 17 estandar, modelo de puntuacion de 5 puntos (0 = normal; 4 = captacion ausente). La extension y la gravedad de la isquemia (diferencia de puntuacion sumada (SDS)) se deriva de la diferencia entre la tension sumada (SSS) y puntuaciones de reposo sumadas (SRS). La calidad de imagen con PET fue excelente en 24 y buena en 2 pacientes. En contraste, habfa 7 excelente, 18 bueno, y 1 estudio de calidad razonable, p <0,001 por SPECT. En 14 pacientes con SPECT anormal (SSS > 4), SDS media fue mayor con PET que con SPeCt (9,6 + 1,8 vs. 5,4 + 0,7, p = 0,02). En los 12 pacientes con SPECT normal (SSS <4), SDS fue cero por PET y SPECT.
En comparacion con 99mTc sestamibi SPECT, agente de imagen 1 PET proporciona una mejor calidad de imagen y resulta en un aumento significativo en la SDS en pacientes con SPECT anormal. Estos resultados mostraron que las imagenes de PET con el agente de formacion de imagenes 1 proporciono una mejor evaluacion de la magnitud de la
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isquemia de miocardio que SPECT.
Ejemplo Comparativo 34
A continuacion se describe la simulacion fantasma cardiaca de los parametros de inyeccion de dosis para una perfusion miocardial de descanso/estres de un d^a (MP1) de formacion de imagenes PET con el agente de formacion de imagenes 1 trazador. Un protocolo de 1-dfa de descanso/estres (RS) para MPI con el agente de formacion de imagenes 1 puede crear contaminacion cruzada (CC) en el imagen de estres. Una simulacion fantasma se realizo para evaluar el impacto de la CC en caractensticas de la imagen para una serie de condiciones.
Metodos: Un fantasma F18 con miocardio (M) = 0,21 uCi/ml y el hngado (L) = 0,22, simulando descanso normal, se escaneo en un Siemens Biograph-64 PET/CT para 30 min. Se lavo y se volvio a llenar con L = 0,42, torso = 0,09 y M = 0,9 con un defecto de 40% en la pared septal, a continuacion, escaneada durante otros 30 min. SUV de 12 pacientes en un ensayo de fase II se utilizo para asegurar la simulacion realista. Imagenes de RS registrados eran mezclados para simular CC para las combinaciones de relacion de dosis (DR = 1-5) y tiempo de espera (WT = 30120 min) entre inyecciones RS utilizando coeficientes de mezcla determinados por M-SUv, DR, decaimiento de dosis de descanso y WT. Cada conjunto de imagenes de mezclado se midio para el contraste por defecto (DC) utilizando (SUVn-SUVd)/SUVn, el volumen de defecto (DV) usando valores de pixel > (SUVn + SUVd)/2 en defecto, y la uniformidad de la pared (WU) usando (SD/media) en la pared normal. La degradacion < se aplico 10% para DC, DV y WU para determinar el WT mmimo para DR.
Resultados: WU (<7,6%) y DV (<2%) para cualquier tipo de estres no fueron significativamente afectados por cualquier combinacion. La degradacion DC se redujo a la gama aceptable mediante el aumento de DR, WT o ambos.
Ejemplo Comparativo 35
A continuacion se describe la alta definicion de PET de perfusion cardfaca utilizando un nuevo agente de imagen 18F, agente de imagen 1. La tecnologfa HD^ET mejora la resolucion espacial y la relacion senal-ruido en las imagenes de PET reconstruidas (IEEE TMI 2006: 25: 7: 907-921), pero la trayectoria termica del positron emitido por el rubidio limita sus beneficios en 82 imagenes de perfusion Rb. Para evaluar su potencial para la obtencion de imagenes cardfacas de alta resolucion, HD^PET con imagenes de perfusion miocardica obtenida con un nuevo agente basado en 18F (agente de imagen 1) se evaluo.
Metodos: Imagenes de 15 sujetos en un estudio de agente de imagen 1 agente de perfusion se adquirieron en un 4- anillo Siemens Biograph-64. Imagenes de sincronizacion ECG estatica y 8 bandejas se generaron utilizando la reconstruccion estandar (SR - maximizacion de expectativa de subconjuntos ordenados ponderada 2D por atenuacion) y HD^PET. El contraste de pared/cavidad y la relacion de contraste a ruido (CNR), y el contraste maximo a defecto se calcularon. El espesor de pared en tres niveles diferentes de corazon (basal, mediado, apical), movimiento de la pared, engrosamiento de la pared y la fraccion de eyeccion (EF) tambien se estimo con cuantificacion automatica.
Resultados: HD^PET mostraron cambio de contraste significativo en comparacion con SR (32,3 + 17,9%, p <0,05). CNR tambien se ha mejorado con HD^PET (26,7 + 22,3% vs. SR, p <0,05). El contraste medio entre el maximo en el miocardio y los 22 defectos en los 15 pacientes se incremento con HD^PET (4,0 + 1,7) en comparacion con SR (3,2 + 1,2, p <0,05). El espesor medio de la pared era 16: 3 + 2,9 mm, 16,7 + 2,9min y 15,6 + 2,2min (basal, mediado, apical) con sR en comparacion con 14,7 + 2,8 mm, 14,1 + 3,0min y 13,0 + 1,7 mm con HD^PET (p <0,05). EF, movimiento de la pared y el engrosamiento de la pared no mostro diferencias significativas con HD^PET.
Conclusion: Los estudios de perfusion con agente de imagen 1 muestran resolucion de la imagen mejorada significativamente, el contraste y el contraste-ruido con reconstruccion de HD^PET en comparacion con la tecnica de reconstruccion estandar.
Ejemplo Comparativo 36
Mediante el uso de modelado cinetico de trazador con el agente de formacion de imagenes 1 PET, la cuantificacion absoluta del flujo sangumeo miocardico (MBF) se demostro que era factible, incluso a altas velocidades de flujo. El estudio examino si la retencion y calculos de SUV tambien eran adecuados para la evaluacion de la reserva de flujo coronario (CFR) en un modelo de cerdo.
Metodos: Nueve cerdos se sometieron a formacion de imagenes PET dinamica de 100-200MBq agente de imagen 1 en reposo y el estres. MBF se evaluo utilizando tanto agente de imagen 1 PET modelado 3-compartimental y las microesferas co-inyectadas. La retencion se calcula como la absorcion de entre 5-10 y 10-20 minutos dividido por la integral bajo la funcion de entrada. Tambien se utilizo el calculo SUV estandar para los mismos puntos de tiempo.
Resultados: MBF oscilaron entre 0,5-2,8 ml/min/g. Tanto la retencion como SUV mostraron una buena correlacion
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con tanto agente de imagen 1 como microesfera MBF (5-10 minutos: r = 0,69, p <0,05 y 0,69, p <0,05 para la retencion, r = 0,86, p <0,001 y 0,88, p <0,001 para SUV). El analisis de regresion lineal revelo buenos resultados solo para el intervalo anterior (y = 8,27x + 1,45 y 7,11x + 3,63 para la retencion, 1,1x + 0,01 y 0,99x + 0,26 para SUV), pero a mas tarde se encontro intervalo de una subestimacion. El calculo de la relacion de esfuerzo/reposo para la retencion y SUV permite la evaluacion de CFR. El acuerdo entre la retencion y CFR derivado de SUV y tanto agente de imagenes 1 como microesferas CFR, produjeron modestas diferencias medias en el intervalo temprano (0,1 y -0,05, para la retencion, 0,05 y -0,09 para SUV) y las desviaciones mas grandes a finales del intervalo (- 0,47 y -0,62 para la retencion, -0,4 y -0,54 para sUv).
Mediante el uso de agente de imagen 1, un modelo de analisis cinetico simplificado para la evaluacion del mdice de MBF y CFR era factible. Ademas, los valores derivados de SUV fueron adecuados para la inyeccion del marcador fuera del dispositivo de formacion de imagenes y permitido para una prueba de esfuerzo ffsico. Estos resultados proporcionan una base para un enfoque cuantitativo simplificado en el ambito clmico de rutina.
Ejemplo 37
El siguiente ejemplo describe la smtesis del precursor de agente de formacion de imagenes 1, de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 3.
Ejemplo 37A
Smtesis de 2-(f-butilo)-4,5-dicloropiridazina-3(2H)-ona (Compuesto 11)
El clorhidrato de hidrazina de f-butilo solido se anadio (1 equiv) a una solucion agitada de hidroxido de sodio (0,95 equiv) disuelto en 10% de mezcla de agua/tolueno (6 vol) a temperatura ambiente. La suspension blanca resultante se enfrio ligeramente, mientras que se anadio lentamente acido mucoclorico (1 equiv). Despues de la terminacion de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20-30 minutos, seguido de adicion gota a gota de acido acetico (0,95 equiv). La mezcla de reaccion se calento a 45 - 50°C y se agito durante 18 h, hasta que se consumio el material de partida, tal como se mide por HPLC. La solucion de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se diluyo con agua (□ 7 vol) y la capa organica se separo. La capa organica se enfrio a 0°C y se lavo con NaOH al 30% (3,6 vol), seguido de 35% de HCl (3,6 vol) y agua (2 x 3,6 vol). La solucion organica se concentro a vacm y se le aplico con metanol (1,5 vol) para dar el compuesto 11 como un solido marron que se seco a vacm a 35°C (rendimiento 65-75%, 100% de pureza por HPLC).
Ejemplo 37B
Smtesis de 2-(f-butilo)-4-cloro-5-((4-(hidroximetilo)bencilo)oxi)piridazina-3(2H)-ona (Compuesto 13)
Una solucion del compuesto 11 (222 g) en dimetilformamida seca (780 ml) se anadio lentamente a una mezcla agitada de 1,4-fenilenedimetanol (compuesto 2, 690 g) y carbonato de cesio (1,3 kg) en dimetilformamida seca (2,22L) calentada a 65°C. La mezcla resultante se agito a 65°C durante 4 h adicionales, cuando la reaccion se enfrio y se filtro. El filtrado se diluyo con salmuera al 5% y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron dos veces con salmuera al 5% y se concentraron bajo presion reducida. El producto bruto resultante se cristalizo en mezcla de metanol/agua caliente, se filtro, se lavo con metanol/agua y se seco a vacm a 40-45°C para proporcionar el compuesto 3 (224 g) como un polvo de color blanco con un rendimiento 69%, contaminado con 6% del producto de dialquilacion del compuesto 12 con el compuesto 11.
Ejemplo 37C
Smtesis de 5-((4-(bromometilo)bencilo)oxi)-2-(f-butilo)-4-cloropiridazina-3(2H)-ona (Compuesto 14)
Un recipiente seco se cargo con diclorometano anhidro (670 ml) y el compuesto 13 (224 g). Se anadio una solucion 1,0 M de tribromuro de fosforo en diclorometano (345 ml) a la mezcla durante 30 min a 25°C y la solucion se agito durante otros 30 min. La reaccion se diluyo con diclorometano (450 ml) y agua (670 ml), las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (670 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera al 5%, se concentraron a vacm, y se secaron durante 34 h bajo vacm a 40°C para producir el compuesto 14 como un solido blanquecino (258 g, rendimiento del 96%) de color blanquecino.
Ejemplo 37D
Smtesis de 2-(f-butilo)-4-cloro-5-((4-((2-hidroxietoxi) metilo)bencilo)oxi)piridazina-3(2H)-ona (Compuesto 15)
Se cargo etilenglicol (2,9 L) en un recipiente seco y se trato con potasio solido f-Butoxido (74 g). La suspension se calento a 60°C para formar una solucion y despues se enfrio a 20-25°C. Se anadio una solucion del compuesto 14 (290 g) en THF seco (1,45 L) en una porcion a la solucion de glicoxido de etileno en agitacion. La mezcla resultante se calento a 60°C y se agito a esta temperatura durante 16,5 h cuando despues se enfrio a 25°C y se diluyo con
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agua (2,9 litros) y tolueno (4,35L). La capa organica se separo, se lavo tres veces con agua y se concentro bajo vado. Se anadio otra carga de tolueno (4,35 L) y se concentro a vado de nuevo para proporcionar el compuesto crudo 15 como un aceite viscoso marron (260 g, 95% de rendimiento)
El compuesto bruto 15 (690 g) se disolvio en diclorometano (0,5 kg/L) y se purifico por cromatograffa (columna de s^lice, 1: 1 heptano/acetato de etilo, velocidad = 6 L/min, fracciones de 10 l de flujo). Las fracciones combinadas se combinaron y se concentraron bajo vado para proporcionar el compuesto 15 como un aceite viscoso (520 g, rendimiento del 70%) claro.
Ejemplo 37D-1
El siguiente ejemplo describe la smtesis del compuesto 15, usando un metodo sintetico alternativo en relacion con el Ejemplo 37D. En un reactor limpio, seco, equipado con agitador era sonda y temperatura de cabeza glicol anhidro de etileno cargado (2,900 ml), seguido de potasio f-Butoxido (42,2 g) a temperatura ambiente. La solucion se calento a 55 a 60°C para formar una solucion clara de glicoxido de etileno y despues se enfrio a 20°C a 30°C bajo una atmosfera inerte. Esta solucion se ensayo para el contenido de base total. Un recipiente separado se cargo con tetrahidrofurano anhidro (725 ml) y el compuesto 14 (145 g) con agitacion para formar una solucion a temperatura ambiente. Esta solucion se anadio en una sola porcion directamente a la solucion glicoxida de etileno de 20 a 30°C. La mezcla se calento a 60°C y se agito a esta temperatura. Cuando la reaccion era completa, se enfrio a 20°C y tolueno (2200 ml) y agua (2200 ml) se anadieron con agitacion para formar dos capas cuando se dejan calmarse. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con 2200 ml de cada uno de solucion de bicarbonato sodico y agua (dos veces). La capa organica se concentro a < 50°C bajo vado para dar el compuesto 15 como un aceite viscoso (133,4 g, 91% cuando se corrige para tolueno residual).
Ejemplo 37E
Smtesis de Precursor de Agente de Contraste 1
Un reactor seco se cargo secuencialmente con diclorometano (6,6 L), el compuesto 15 (510 g) disuelto en diclorometano (1,1L), trietilamina (0,25 L), p-toluenosulfonilo (305 g), y dimetilaminopiridina (7 g). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 28 h cuando se lavo con 1,0 M HCl (2x 10 L), agua (10 L), bicarbonato de sodio al 5% (2 x 10 L), y agua (10 L). La solucion organica se filtro y diclorometano se elimino bajo presion reducida para proporcionar el precursor de agente de formacion de imagenes 1 como un aceite espeso.
El precursor de agente de formacion de imagenes en bruto 1 (21,5 g) se anadio a cumeno (125 ml) y se calento a 60°C para disolver los solidos. Se enfrio a 40°C y 1% p/p de cristales de precursor de agente de imagenes 1 anadidos para sembrar la cristalizacion. La solucion se mantuvo durante 3 horas a 35°C para permitir la cristalizacion, y despues se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 6 h para completar la cristalizacion. Los solidos se filtraron, se secaron brevemente bajo vado, y despues se anadieron a acetato de isobutilo (125 ml). Despues de calentarse a 70°C, se disolvieron los solidos, y despues la solucion se enfrio a 40-50°C y se sembraron con 1% p/p precursor de agente de formacion de imagenes 1. Despues de mantenerse a 40-50°C durante cinco horas, la suspension se enfrio a temperatura ambiente durante 2 horas y se mantuvo durante 12 h. Los solidos resultantes se filtraron, se enjuagaron con acetato de isobutilo fno, y se secaron a vado para proporcionar 12,8 g de precursor de agente de formacion de imagenes 1 (60% a partir del compuesto 15).
En algunos casos, la estequiometna trietilamina se aumento desde aproximadamente 1,15 a aproximadamente 1,40 equiv. En algunos casos, la estequiometna de cloruro p-toluenosulfonilo se aumento desde aproximadamente 1,15 a aproximadamente 1,20 equiv. En algunos casos, la estequiometna de dimetilaminopiridina se aumento de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,10 equiv.
En algunas realizaciones, la cristalizacion de cumeno fue completada en las condiciones siguientes: Dilucion: 10,0 volumenes; Temperatura de siembra: 45°C; Tiempo de retencion de cristalizacion a temperatura de siembra: 3 h; Velocidad de enfriamiento: 5°C/h; Temperatura de granulacion: 20°C; Tiempo de granulacion:> 3 h; Temperatura de filtracion: 20°C.
En otras realizaciones, la cristalizacion de cumeno se completo bajo las siguientes condiciones: Dilucion: 6,5 volumenes; Temperatura de siembra: 50°C; Tiempo de retencion de cristalizacion a temperatura de siembra: 6 h; Velocidad de enfriamiento: 10°C/h; Temperatura de granulacion: 10°C; Tiempo de granulacion:> 8 h; Temperatura de filtracion: 10°C.
En una cierta realizacion, se suspendio el compuesto 16 (20,0 g) en cumeno (6,5 volumenes) y despues se calento a 68°C. La solucion resultante se enfrio a 50°C y luego se sembro con el compuesto 16; se observo la formacion lenta de un precipitado. La suspension resultante se mantuvo a 50°C durante 6 h, despues se enfrio a 10°C/h a 10°C, se mantuvo durante 12 h, se filtro y se lavo. Siguiendo en el secado al vado a 60°C, se obtuvo 16,4 g de compuesto 6 (recuperacion 82%; 96% de disolvente y la pureza ajustada).
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En algunas realizaciones, la cristalizacion de actetato de isobutilo se llevo a cabo bajo las siguientes condiciones: Dilucion: 8 volumenes; Temperature de siembra: 50°C; Tiempo de retencion de cristalizacion a temperature de siembra: 3 h; Velocidad de enfriamiento: 5°C por hora; Temperatura de granulacion: 20°C; Tiempo de granulacion:> 10 h; Temperatura de filtracion: 20°C.
En otras realizaciones, la cristalizacion de actetato de isobutilo se llevo a cabo bajo las siguientes condiciones: Dilucion: 5 volumenes; Temperatura de siembra: 48°C; Tiempo de retencion de cristalizacion a temperatura de siembra: 10 h; Velocidad de enfriamiento: 2,5°C/h; Tiempo de granulacion: 0 h; Temperatura de filtracion: 10°C.
En una cierta realizacion, el compuesto de cumeno cristalizado 16 (15,40 g) se suspendio en acetato de isobutilo (5 volumenes) y luego se calento a 68°C. La solucion resultante se enfrio a 48°C y luego se sembro con BMS-747155- 01 (0,1% p/p); se observo la formacion inmediata de un precipitado. La suspension resultante se mantuvo a 48°C durante 10 h, despues se enfrio a 2,5°C/h a 10°C, se filtro y se lavo. Siguiendo en el secado al vacrn a 60°C, se obtuvo 13,10 g de compuesto 16 (recuperacion 85%), que paso todas las especificaciones.
Ejemplo 38
El siguiente ejemplo describe una ruta alternativa para la smtesis de 2-(f-butilo)-4-cloro-5-((4-
(hidroximetilo)bencilo)oxi)piridazina-3(2H)-ona (compuesto 13), como se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 38A
Smtesis de 2-(f-butilo)-4-cloro-5-hidroxipiridazina-3(2H)-ona (Compuesto 17)
Un recipiente seco se cargo secuencialmente mientras se agita con el compuesto 11 (100 g), hidroxido de potasio (76,1 g), y etilenglicol (1 L). La suspension resultante se calento a 115°C y se agito a esta temperatura durante 5 h. La solucion marron se enfrio a 0°C y una solucion 1 M de acido clortudrico (1 L) se anadio lentamente con agitacion durante 60 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C durante la adicion, dando como resultado la precipitacion de un solido marron claro. La suspension se agito durante 2 horas y se filtro, lavando la torta con agua fna (4 x 500 ml) y etanol (100 ml). El compuesto bruto 17 asf obtenido se recristalizo en etanol caliente (1 L), se filtro y se seco a vado durante 34 h a 45°C para producir el compuesto puro 17 (68,3 g, 75% de rendimiento).
Eiemplo 38B
Smtesis de 4-(((1-(f-butilo)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-4-ilo)oxi) metilo)benzoato de metilo (Compuesto 18)
Un recipiente seco, bajo atmosfera de nitrogeno se cargo secuencialmente con el compuesto 17 (66 g), dimetilformamida (660 ml) y carbonato de potasio (45 g). A esto se anadio 4-(bromometilo)benzoato de metilo (78 g) y la suspension resultante se agito durante 18 h a 20°C. Se anadio agua (700 ml) durante 30 minutos para precipitar el producto y disolver las sales restantes. La suspension se agito durante 1,5 h y los solidos resultantes por filtracion, se lavo con agua (4 x 300 ml) y ciclohexano (2 x 150 ml) y se seco a vacrn a 45°C para proporcionar el compuesto 18 (112,8 g, 99%) como un polvo blanco.
Ejemplo 38C
Smtesis alternativa de 2-(f-butilo)-4-cloro-5-((4-(hidroximetilo)bencilo)oxi)piridazina-3(2H)-ona (Compuesto 13)
Un recipiente seco con agitacion bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se cargo secuencialmente con 2- metiltetrahidrofurano (500 ml) y el compuesto 18 (50 g) a temperatura ambiente. La suspension resultante se enfrio a -7°C y una solucion de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,5 M, 119 ml) anadido gota a gota durante 1 h manteniendo la temperatura por debajo de 3°C. Despues de agitarse durante 1,5 h a -5°C - 0°C, la reaccion se inactivo por adicion de propan-2-ol (50 ml) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 4°C. Despues, la mezcla de reaccion inactivada se anadio gota a gota a una solucion de acido clortudrico (2 M, 500 ml) durante 75 min, manteniendo la temperatura por debajo de 7°C. La solucion bifasica se calento a 22°C y se separaron las capas. Despues, la capa organica se lavo con 500 ml de cada uno de acido clortudrico 2M, solucion de bicarbonato de sodio saturado y agua y luego se concentro a presion reducida para proporcionar compuesto crudo 13 como un solido blanquecino (42,4 g) de color blanco apagado. Este se recristalizo en acetato de isopropilo caliente (200 ml), la siembra de la solucion a 65°C y manteniendo a esta temperatura durante una hora, seguido de enfriamiento a 0°C durante 4 h. El solido blanco resultante se filtro y se seco bajo vacrn a 45°C para proporcionar el compuesto 13 (35 g, 76% de rendimiento).
En algunos casos, el experimento anterior se realizo con tanto hidruro de sodio como bis litio y aluminio (2- metoxietioxi) aluminio (Al Rojo), asf como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H). En algunos casos, se emplearon soluciones de DIBAL-H en diclorometano, tolueno y hexano. En algunos casos, la seleccion de 2-MetF (frente a THF) como co-disolvente se lleva a cabo debido a su solubilidad en agua reducida. En algunos casos, los estudios de estres revelaron que se realizo bien la reduccion de DIBAL, en particular, a temperaturas de entre -15 a +10°C.
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En algunos casos, el DIBAL-H se cargo en dos porciones; 2,20 equiv seguido de reactivo adicional si se observo una reaccion incompleta. En algunos casos, se encontro que el agua residual hidrolizo DIBAL-H y el perfil de impurezas se mantuvo sin cambios.
En algunas realizaciones, la reaccion se llevo a cabo con arreglo a las siguientes condiciones: -15 a +10°C; hasta ~ 2,35 equiv DIBAL-H; hasta 5% de H2O (p/p) en precursor; <0,75% precursor restante en la conversion completa.
Ejemplo 39
El siguiente ejemplo describe una ruta sintetica alternativa a 2-(t-butilo)-4-cloro-5-((4-((2-
hidroxietoxi)metilo)bencilo)oxi)piridazina-3(2H)-ona (Compuesto 15), como se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 39A
Preparacion de 4-(1,3-dioxolan-2-ilo)benzoato de metilo (compuesto 19)
Metilo 4-formilbenzoato (3,28 g, 20,0 mmol) se suspendio en etilenglicol (4,46 ml, 80,0 mmol), despues se trato sucesivamente con ortoformiato de trietilo (3,66 ml, 22,0 mmol) y Me3NPhBR3 (376 mg, 1,00 mmol) a 22°C; dentro de 5 min, todos los solidos se disolvieron. La solucion naranja resultante se agito 0,5 h, despues se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3(50 ml), se transfirio a un embudo de separacion y se lavo con EtOAc (3 x 50 ml). Los lavados de EtOAc combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacm para dar un aceite incoloro (Rf 0,4 en 4: 1 de pentano/EtOAc, KMnO4). Este material se uso sin purificacion adicional en la etapa de reduccion posterior.
Ejemplo 39B
Preparacion de (4-(1,3-dioxolan-2-ilo)fenilo)metanol (Compuesto 20)
El acetal crudo (20,0 mmol teorico) se disolvio en THF seco (100,0 ml), se enfrio a 0°C y se trato con LiAlH 4 (20,00 mmol; 20,00 ml de una solucion 1,0 M en THF) a una velocidad de 1,0 mL/min utilizando una bomba de jeringa. Tras la finalizacion de la adicion, el exceso de LiAlH 4 fue consumido por la adicion cuidadosa de H2O (800 m l). PRECAUCION: jdesprendimiento vigoroso de gas! La suspension blanca resultante se trato sucesivamente con 15% NaOH acuoso (800 m l) y H2O (2,40 ml), despues se agito 0,5 h a una suspension blanca y fina. Los solidos se retiraron por filtracion a traves de una almohadilla de Celite, y despues se lavaron exhaustivamente con Et2O. Los filtrados combinados se concentraron a vacfo hasta un aceite incoloro y se purificaron por cromatograffa sobre sflice (50 x 175 mm) usando 1: 1 de pentano/EtOAc. Se recogio el pico principal de producto que elrna 470-790 ml, se juntaron y se concentraron en vacm hasta un aceite incoloro, que se solidifico en el congelador (2,46 g, 13,7 mmol; 68,3% en dos etapas).
Ejemplo 39C
Smtesis de (4-(1,3-dioxolan-2-ilo)fenilo)metanol (Compuesto 20)
Metilo 4-formilbenzoato (4,92 g, 30,0 mmol) se disolvio en tolueno seco (50,0 ml), se trato sucesivamente con etilenglicol (1,84 ml, 33,0 mmol) y p-TsOHH2O (57,1 mg, 0,30 mmol), luego se calento a reflujo bajo condiciones de Dean-Stark; la formacion del acetal fue completa dentro de 1 h. Despues, la solucion se enfrio a 22°C y se trato con bis hidruro de sodio (2-metoxietoxi) aluminio (45,0 mmol;. 12,7 ml de una solucion 70,3% en peso en tolueno) a una velocidad de 0,5 ml/min utilizando una bomba de jeringa. PRECAUCION: jdesprendimiento vigoroso de gas! Al termino de la adicion, la solucion resultante se enfrio mas a 0°C, se trato cuidadosamente con una solucion acuosa saturada de K, Na-tartrato (100 ml), despues se agito vigorosamente 1 h; se observo la formacion constante de una solucion clara. A continuacion, la bifase resultante se diluyo con EtOAc (50 ml), con la transferencia a un embudo conico, y se separaron las capas. Despues, la capa acuosa se lavo con EtOAc (3 x 50 ml) y la EtOAc se combino y soluciones de tolueno se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacfo hasta un aceite incoloro. El producto bruto se purifico luego por cromatograffa sobre sflice (50 x 135 mm) usando 1: 1 de pentano/EtOAc. Se recogio el pico principal de producto que elrna 425-725 ml, se agrupo y se concentro a vacfo hasta un aceite incoloro, que se solidifico en el congelador (4,50 g, 83,2% en dos etapas).
Ejemplo 39D
Smtesis de 2-(t-butilo)-4-cloro-5 - [(4-(1,3-dioxolan-2-ilo)fenilo)metoxi]-2-hidropiridazina-3-ona (Compuesto 21)
Una solucion de 2-(t-butilo)-4,5-dicloro-2-hidropiridazina-3-ona (829 mg, 3,75 mmol) y el compuesto 10 (451 mg, 2,50 mmol) en DMF seca (12,5 ml) se trato con Cs2CO3(1,63 g, 5,00 mmol) en una porcion a 22°C. Despues, la suspension resultante se sumergio en un bano de aceite precalentado (65°C) y se mantuvo 6 h con agitacion vigorosa. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la suspension se repartio entre EtOAc y H2O (50 ml de cada uno), con la transferencia a un embudo conico, y se separaron las capas. La capa acuosa restante se lavo con
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EtOAc adicional (3 x 50 ml), despues se desecho. Las soluciones de EtOAc combinadas se lavaron adicionalmente con NaCl acuoso saturado (5 x 50 ml), despues se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vado para dar un solido de color blanquecino. En algunos casos, la trituracion con varios pequenos volumenes de pentano se realizo para generar el solido. Despues, el producto bruto se recristalizo en EtOAc caliente/hexanos para proporcionar agujas incoloras que se recogieron en un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media, exhaustivamente lavado con pentano y se seco a vado (573 mg, 62,8%).
Ejemplo 39E
Smtesis de 2-(t-butilo)-4-cloro-5-[(4-(1,3-dioxolan-2-ilo)fenilo)metoxi]-2-hidropiridazina-3-ona (Compuesto 21)
A un recipiente cargado con (4-(1,3-dioxolan-2-ilo)fenilo)metanol (20 g, 110 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (2,27 g, 10 mmol), tolueno (100 ml) y sodio hidroxido de (50% en agua, 22 ml, 420 mmol) se anadio una solucion de 2-(t-butilo)-4,5-dicloro-2-hidropiridazina-3-ona (22,1 g, 100 mmol) en tolueno (100 ml) durante 5 min. Una exotermia gradual y aceleracion se produjo alcanzandose la temperatura interna final 39°C. Despues de 2,5 h se detuvo la agitacion y se anadio MTBE (50 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la capa organica se lavo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a vado para proporcionar un solido de color tostado (39 g). Los solidos se suspendieron en tolueno/heptano (430 ml, 1: 1) a 40°C durante 2 h, se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se seco bajo vado a 40°C durante 24 h (29,7 g, 69%).
Ejemplo 39F
Smtesis de 2-(t-butilo)-4-cloro-5-({4-[(2-hidroxietoxi)metilo]fenilo}metoxi)-2-hidropiridazina-3-ona (Compuesto 15)
Una solucion del compuesto 21 (365 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (10,0 ml) se enfrio a -40°C usando un bano de hielo seco/MeCN, luego se trato con DIBAL-H (4,00 mmol; 4,00 ml de una solucion 1,0 M en CH2Ch) a una velocidad de 0,25 ml/min usando una bomba de jeringa. La solucion se mantuvo durante 1 h con la adicion periodica de hielo seco para el bano de enfriamiento, a continuacion se trato cuidadosamente con MeOH humedo (1 ml) y se calento a 22°C. La solucion resultante se diluyo con EtOAc (20 ml), se trato con un volumen igual de K,Na-tartrato acuoso saturado, despues se agito vigorosamente durante 1 h; debe observarse la formacion constante de una solucion clara. La bifase resultante se diluyo adicionalmente con H2O (50 ml), con la transferencia a un embudo conico, y se separaron las capas. Despues, la capa acuosa se lavo con EtOAc (3 x 50 ml) y se desecho. Los lavados de EtOAc combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vado para dar un aceite incoloro (Rf 0,2 en 1: 1 de pentano/EtOAc, KMnO4). El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre sflice (30 x 190 mm) usando un gradiente de paso de 1: 1 de pentano/EtOAc (250 ml) a 3: 2 pentano/EtOAc (500 ml). Se recogio el producto principal que eluye entre 415 a 580 ml, se junto y se concentro a vado para dar un aceite incoloro (286 mg, 0,780 mmol; 78,0%).
Ejemplo 40
Smtesis de 2-((4-(((1-(t-butilo)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-4-ilo)oxi)metilo)bencilo)oxi)etilo 4-
metilbencenosulfonato (precursor de agente de formacion de imagenes 1)
Un reactor seco se cargo secuencialmente con diclorometano (6,6 L), el compuesto 15 (510 g) disuelto en diclorometano (1,1 l), trietilamina (0,25 L), cloruro de p-toluenosulfonilo (305 g), y dimetilaminopiridina (7 g). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 28 h cuando se lavo con HCl 1,0 M (2x 10 L), agua (10 L), bicarbonato de sodio al 5% (2 x 10 L), y agua (10 L). La solucion organica se filtro y el diclorometano se cambio por acetato de etilo. El producto se cristalizo en caliente 1: 1 heptano/acetato de etilo (~ 11 l) enfriandose lentamente a 0-5°C. Los solidos resultantes se filtraron, se lavaron con acetato de etilo fno/heptano y se secaron bajo vado a 40°C durante 42 h para dar precursor de agente de imagen 1 (555 g, 77% de rendimiento).
Ejemplo Comparativo 41
La siguiente describe la cualificacion remota de la camara (RCQ) de escaneres de PET y PET/CT para agente de imagen 1 de perfusion miocardica usando un procedimiento fantasma estandarizado.
Como sera conocido por los expertos ordinarios en la tecnica, en un ensayo clmico de imagenes medicas, la calificacion de camara es un paso cntico en evaluar si el sitio clmico individual (CS) posee la capacidad de ejecutar el protocolo. En algunos casos, un desaffo radica en como estandarizar un fantasma de tarea espedfica y el procedimiento de calificacion asociado que puede determinar si efectivamente escaneres espedficos del sitio cumplen con el requisito estudio para inscribirse en el estudio.
Metodos. El uso de varias camaras, el procedimiento RCQ con un manual de imagen personalizada para cada instruccion utilizo el modelo de escaner paso a paso para el CS a seguir. Un fantasma de bajo costo, estandarizado utilizando una botella de refresco de 2 litros con una varilla acnlica (L = 21 cm, D = 2 cm) sellado dentro de la tapa se proporciono a cada CS (vease el Ejemplo 42 para mas detalles). CS inyectao 3-4 solucion F18 mCi al fantasma
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lleno de agua para adquirir datos de imagenes y para probar software de correccion de los errores de registro existente cardiaci (RM) en cada sistema. El procedimiento se llevo a cabo RCQ por el CS con la ayuda del telefono segun sea necesario. Todos los datos de imagen se envfan al laboratorio central de imagenes para analisis en terminos de parametros cuantitativos de imagen. Se establecieron criterios mmimos de rendimiento para identificar las camaras cuyo rendimiento era incompatible con las normas aceptadas. Los resultados se muestran en la Tabla 18.
Tabla 18.
- Consisten cia de la dinamica ac. Consiste ncia de Ac. Gated Variacion de ruido Ac. Gated Contras te de imagen Resoluci on espacial (mm) Uniformid ad de imagen Exactitud de factor de calibracion
- PET dedicado (no MR)
- 93,36% + 2,72% 98,25% + 1,88% 19,94% + 6,18% 0,91 + 0,04 8,36 + 1,40 2,58% + 0,86% 64,62% + 20,00%
- PET/CT (no MR)
- 93,57% + 3,96% 98,24% + 0,66% 14,30% + 5,41% 0,97 + 0,03 6,77 + 1,20 2,58% + 0,46% 93,66% + 3,84%
- PET/CT (correccion MR)
- 93,70% + 3,60% 98,05% + 0,91% 16,02% + 4,44% 0,95 + 0,03 7,42 + 0,75 3,18% + 0,56% 94,37% + 2,87%
- Exigencia minima
- >85% >85% <25% >0,9 <10 mm <5% >90%
Conclusiones. Cualificacion de camara remota cuando se integra con un espectro normalizado, manuales de imagen integrales, soporte tecnico completo y analisis de datos centralizada puede ser un metodo rentable y eficiente para evaluar el rendimiento de los escaneres de PET y PET/CT en un ensayo clmico a gran escala.
Ejemplo Comparativo 42
El siguiente ejemplo describe un coste fantasma rellenable bajo para la normalizacion de los escaneres de PET.
La normalizacion y armonizacion de la metodologfa de imagen y el rendimiento del scanner es fundamental para el exito de los estudios clmicos utilizando PET (por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 41). Generalmente, esto puede conseguirse con un objeto de prueba llamado fantasma que se carga con una cantidad apropiada de material radiactivo y la imagen de la misma manera con cada escaner. Fantasmas se pueden construir de cualquiera de los materiales solidos con positrones emisores de larga vida embebidos o pueden ser llenados con agua y radiactividad de corta duracion anadida segun sea necesario. Las diferencias en el rendimiento de imagen observada permiten el ajuste de los metodos o reparacion de equipos como sea necesario para asegurar la uniformidad de la calidad de la imagen entre todos los sistemas utilizados. Fantasmas convencionales, tanto solidos como rellenables son suficientemente caros que el coste de la evaluacion simultanea en un gran numero de sitios es prohibitivo. El dispositivo descrito en este ejemplo es un fantasma de tarea espedfica simple para PET cardfaca utilizando materiales facilmente disponibles que pueden ser construidos por aproximadamente 1% del precio de un fantasma rellenable convencional. Cuando se combina con el control de calidad de rutina, permite la caracterizacion simultanea de un gran numero de sistemas PET y PET-TC para la normalizacion en ensayos clmicos cardfacos PET.
Materiales y Metodos. El fantasma se construyo a partir de una botella estandar de refresco de 2 litros. Una varilla de plastico acnlico de 8 1/4 pulgadas y 3/4 pulgadas de diametro se centra y se fija al interior de la tapa de la botella mediante un tornillo externo. La superfine entre el extremo de la varilla y el interior de la tapa y debajo de la cabeza del tornillo se sello con pegamento apropiado para los materiales antes del apriete final del tornillo y el fantasma se examino para fugas.
El fantasma se lleno de la siguiente manera:
1. El fantasma se coloco sobre una superficie absorbente o, preferiblemente, en un fregadero y lleno el fantasma con agua del grifo a la parte superior. Burbujas fueron minimizadas utilizando una tasa lenta de flujo de agua en la botella.
2. La varilla acrflica (unida a la tapa) se inserto en la botella de refresco completamente y la tapa atornillada en su lugar. Se dejo todo el desbordamiento de ser eliminado del fantasma. Era importante no apretar el fantasma mientras que se hada esto. La tapa estaba desenroscada y la varilla retirada lentamente para permitir que cualquier aferramiento de agua se drenara de nuevo en el fantasma.
3. Una jeringa limpia se utiliza para dibujar 2 ml de agua del fantasma. Aproximadamente 10 gotas de jabon lfquido se anadio al fantasma para evitar que FDG u otros compuestos F18 se pegaran a la superficie interior de
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la botella o la varilla. El fantasma se agito inclinandola hacia arriba y hacia abajo verticalmente durante al menos 30 seg para asegurar la distribucion uniforme de jabon Kquido.
4. Actividad 18F (3-4 mCi) y el volumen (varios ml) en una jeringa se midio y se registro a continuacion, incluyendo el volumen y tiempo de ensayo.
5. 18F se inyecto en el fantasma lentamente y la jeringa se movio hacia atras y adelante para eliminar la actividad restante de la jeringa vigorosamente tres veces.
6. La misma jeringa se utiliza para extraer cuidadosamente un volumen de lfquido desde el fantasma igual al volumen mas 1 ml de la solucion 18F inyectado en ella. Esto aseguro que la solucion no se desbordara cuando se sustituye la varilla e incluira una pequena burbuja para facilitar la mezcla.
7. La actividad 18F en la jeringa se midio y se registro el tiempo de radiactividad y ensayo.
8. La varilla se reinserto en el fantasma y la tapa se apreto a mano y se aseguro que estaba seguro y libre de fugas.
9. La superficie del fantasma se limpio con una toalla de papel que se examino por contaminacion radiactiva antes de desecharlo.
10. Los datos de imagen despues fueron adquiridos usando cualquier escaner de PET que iba a ser evaluado, bajo cualesquiera condiciones o ajustes de adquisicion que se van a evaluar.
Los datos de imagen resultantes se evaluaron utilizando herramientas convencionales. Una gran region de interes que cubre la central 60% de varias rodajas que no incluyen la varilla acnlica puede ser utilizada para determinar el grado de uniformidad y la correccion de los factores de calibracion. El analisis de region-de-interes con una o mas rebanadas que contienen la varilla acnlica tambien puede ser usado para determinar el contraste entre el volumen radiactividad-llenado y el area dentro de la varilla acnlica a partir de la cual se excluye la radiactividad. Integracion de un perfil de lmea que incluye el borde entre la varilla y el lfquido puede ser utilizada para evaluar la resolucion. Una variedad de otros factores tambien se puede evaluar, incluyendo la linealidad de calibracion y de la capacidad y precision de correccion de desajuste PET-CT usando adquisicion de datos adecuada.
Ejemplo Comparativo 43
El siguiente ejemplo describe una comparacion de agente de imagen 1 y fluorodeoxiglucosa 18F (FDG) para la evaluacion de la viabilidad del ventnculo izquierdo despues de un infarto de miocardio en ratas.
Fluorodeoxiglucosa 18F (FDG) de formacion de imagenes del corazon se utiliza para evaluar la viabilidad miocardica. Este ejemplo describe una comparacion del volumen de tejido viable en el ventnculo izquierdo de ratas normales y de miocardio infartadas (MI) determinadas por el agente de formacion de imagenes 1 con el detectado por imagenes de FDG.
Metodos. MI fue inducida en ratas durante 30 minutos de\ oclusion coronaria seguido de reperfusion. El agente de imagen 1 (1 mCi) y FDG (1 mCi) de imagen cardiaca en 2 dfas de diferencia se llevo a cabo en ratas antes, dos dfas (temprano MI) y cuatro semanas despues de la cirugfa (finales MI). Un regimen de glucosa y de insulina se inyecta antes de formacion de imagenesFDG para asegurar una alta captacion cardiaca. El ventnculo izquierdo viable se cuantifico en las imagenes como el volumen con > 50% de la actividad maxima.
Resultados. En las ratas de control, la imagen cardiaca con tanto agente de imagen 1 como FDG mostro pared ventricular izquierda bien definida y el volumen del ventnculo izquierdo se midio como 1,17 + 0,04 y 1,11 + 0,07 cm3, respectivamente, antes de la cirugfa. En ratas MI de etapa temprana y tardfa, el area del defecto de miocardio se identifico claramente mediante formacion de imagenes con ambos agentes. El volumen de tejido ventricular izquierdo viable medido con el agente de formacion de imagenes 1 era ligeramente mas grande que el area de tejido viable medido con FDG (0,94 + 0,01 vs. 0,75 + 0,04 y 1,18 + 0,04 vs. 0,99 + 0,09 cm3 en etapa MI temprana y tardfa). Ademas, el agente de formacion de imagenes 1 de formacion de imagenes mostro areas ventriculares izquierdas detectables similares a los 20 y 80 minutos despues de la inyeccion (sin recarga-in) en fase tanto temprana como tardfa MI. Este ejemplo muestra que el agente de formacion de imagenes 1 tiene el potencial de ser utilizado para evaluar la viabilidad miocardica, como FDG, sin embargo, sin la necesidad de insulina pre-tratamiento.
Ejemplo Comparativo 44
Lo siguiente demuestra que una severidad de defecto cuantitativa y percibida son proporcionales con el agente de formacion de imagenes 1 PET imagenes de perfusion miocardica.
Con el fin de identificar la dosis minima de descanso de agente de imagen 1, se hizo una comparacion entre la variacion relacionada con recuento en miocardio normal y el cambio mmimo en la gravedad de defectos que pueda dar lugar a 50% de probabilidad de un lector de cambiar una puntuacion segmental en 1. Con el fin de determinar este cambio limitante en la severidad del defecto, se hizo una comparacion entre las puntuaciones del lector de una lectura cegada y la correspondiente gravedad de defecto cuantitativo.
Metodo. Los pacientes seleccionados para uno o mas, al menos, defectos parcialmente reversibles en los estudios SPECT se evaluaron como parte del primer cohorte en el estudio de fase 2 del agente de imagen 1. Imagenes de
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reposo y esfuerzo fueron lefdas por un panel de tres lectores ciegos. Las puntuaciones del lector utilizando un modelo de 17 segmentos de los datos de imagen de descanso solamente derivados de los primeros 20 pacientes se compararon con la disminucion de porcentaje desde el valor maximo en cada imagen tal como se calcula por el software de analisis de MPI cardfaco estandar (Cedars QPS). Los valores se representaron graficamente y una regresion lineal calculada para los datos de cada lector (vease Figura 13).
Resultados. Aunque hubo gama significativa en los valores de gravedad cuantitativos en cada valor de lector de puntuacion (% SD ~ 20% de imagen maxima), los datos fueron bien modelados con la regresion lineal simple que resulta en valores R2 de 1,00, 0,978 y 0,984 para los lectores 1, 2 y 3 respectivamente. Los valores de interseccion eran 84,18%, 82,33% y 84,96%, respectivamente, mientras que las pendientes eran -13,8, -9,86 y -8,53 respectivamente.
Discusion. Estos resultados sugieren que, al menos con el agente de formacion de imagenes 1, puede ser posible estimar respuestas de los lectores utilizando una simple relacion lineal y la fraccion cuantitativa del valor maximo sin la necesidad de una base de datos normal. Basado en una pendiente media de -10,7, se estimo que una probabilidad del 50% de un cambio de 1 en la puntuacion de lector correspondfa a un cambio en la gravedad cuantitativa por 5,4%
Ejemplo Comparativo 45
Los siguientes ejemplos describen una comparacion de agente de imagen 1 y imagenes de perfusion miocardica Tc- 99m marcado SPECt para la identificacion de gravedad y la extension de la tension inducida por la isquemia de miocardio en la fase 2 de ensayos clmicos.
En este estudio multicentrico de Fase 2, agente de formacion de imagenes 1 y Tc-99m marcado SPECT reposos- estres MPI se compararon para la evaluacion de la tension inducida por anomaffas de perfusion miocardica en pacientes (pts) con enfermedad arterial coronaria (CAD).
Metodos: 84 Pts de 21 centros, que se presentan con una probabilidad pre-ensayo de CAD intermedio a alto, se sometieron a reposo-estres SPECT MPI marcado con Tc-99m, agente de imagen 1 PET MPI y la angiograffa coronaria. Su edad media era de 64,5 anos (rango: 36-85) y 68 eran varones. En cada paciente, 17 segmentos de miocardio se puntuaron visualmente en reposo y esfuerzo por imagenes 3, lectores independientes ciegos. Para cada pt, puntuaciones de diferencia sumadas (SDS) se determinaron a partir de puntuaciones segmentarias. El estrechamiento de porcentaje en cada arteria coronaria se determino cuantitativamente y ciegamente y > estrechamiento 50% del diametro luminal fue considerado significativo. De los 84 pts, 52 teman CAD y 32 teman arterias coronarias CAD/normales insignificantes.
Resultados. Habfa 105 arterias coronarias enfermas en 52 pacientes; 40 descendente anterior, 30 circunflejo izquierda y 35 coronaria derecha. En los pacientes con al menos una arteria enferma, la media (SD) de puntuacion PET SDS vario entre los tres lectores de 6,8 (5,75) a 9,4 (7,51) y la puntuacion media (SD) SPECT SDS oscilo entre 4,1 (4,75) a 5,7 (6,51). Las diferencias en las puntuaciones de SDS entre PET y SPECT fueron estadfsticamente significativas en todos los lectores (p <0,01). En 52 pacientes con enfermedad de multiples vasos y los lectores multiples, la puntuacion media ajustada PET SDS fue significativamente mayor que la de puntuacion SPECT SDS (p <0,001).
Conclusiones. Estos datos sugieren que, en comparacion con Tc-99m SPECT, agente de imagen de reposo-estres 1 PET MPI demuestra alteraciones de la perfusion inducidas por estres mas grave y extenso en las regiones del miocardio que son suministrados por las arterias coronarias enfermas.
Ejemplo Comparativo 46
El siguiente ejemplo describe una comparacion clmica de fase 2 de agente de imagen 1 de inyeccion de PET y Tc- 99m marcado SPECT imagenes de perfusion miocardica para el diagnostico de enfermedad de la arteria coronaria.
En el estudio de fase 2, se evaluo la seguridad clmica de agente de imagen 1 de inyeccion y su rendimiento diagnostico para la deteccion de enfermedad arterial coronaria (CAD) se comparo con resto de estres Tc-99m marcado SPECT MPI.
Metodos. 143 pacientes (pts) de 21 centros, presentandose con un amplio espectro de probabilidades CAD pre- prueba, se sometieron a reposo-estres Tc-99m marcado SPECT MPI y agente de imagen 1 PET MPI. 84/143 que tema un intermedio para alta probabilidad de CAD se sometieron a angiograffa coronaria. Su edad media fue de 64,5 (rango: 36-85) anos y 68 eran varones. % de estrechamiento en cada arteria coronaria se cuantifico a ciegas. 52/84 Pts tema CAD significativa (> 350% estrechamiento diametro luminal) y 32/84 tema arterias insignificantes CAD/normales coronarias. En cada paciente, de 17 miocardio segmentos ial se puntuaron visualmente en reposo y esfuerzo por imagenes 3, lectores independientes ciegos y se determino la interpretacion mayoritaria en cada paciente, tanto para los estudios PET y SPECT. El rendimiento diagnostico de la PET se comparo con la de la
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SPECT utilizando el analisis ROC.
Resultados. Un % significativamente mayor de las imagenes fue calificado como excelente o bueno en PET vs imagenes SPECT de estres (99,2% vs. 88,8%, p <0,01) e imagenes de reposo (96,8% vs. 64,8%, p <0,01). La certeza de diagnostico de interpretacion (% de los casos con interpretacion claramente anormal/normal) fue significativamente mayor para pEt vs. SpEcT (92,0% vs. 76,8%, P <0,01). El area bajo la curva ROC para el diagnostico general de CAD fue significativamente mayor para PET vs. SPECT (0,79 + 0,05 vs. 0,67 + 0,05, p <0,05). 61/143 pacientes reportaron 100 acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AA). De estos, 7 adversos reportados en 2 pacientes se consideraron relacionados con el estudio de arrastre, pero ninguno fue grave. No hubo cambios clmicos de laboratorio desde la lmea de base informada como TEAEs o considerados como clmicamente significativos. Los datos de ECG en reposo no revelaron evidencia de ningun efecto clmicamente relevante sobre la frecuencia cardfaca, la conduccion atrio-ventricular (intervalo PR), la despolarizacion (duracion QRS) o la repolarizacion (duracion QTcF).
Conclusiones. Dentro de esta Fase 2, el agente de imagen de ensayo clmico de 1 parecio ser seguro y superior al de Tc-99m SPECT marcado con respecto a la calidad de la imagen, la certeza de la interpretacion de las imagenes y el diagnostico general de CAD.
Ejemplo Comparativo 47
El siguiente describe una cuantificacion simplificada de flujo sangumeo miocardico absoluto en reposo y el estres con el agente de formacion de imagenes 1 de inyeccion de PET en sujetos normales y pacientes con enfermedad de la arteria coronaria.
Objetivos. Se evaluo la viabilidad de la cuantificacion simplificada de flujos sangumeos de reposo (R) y tension (S) de miocardio (MBF) y la reserva de flujo coronario (CFR) con el agente de formacion de imagenes 1 para uso clmico en sujetos normales y pacientes con enfermedad de la arteria coronaria (CAD) (pts).
Metodos. Diez Pts [6 con una baja probabilidad de CAD y 4 con CAD (> 50% de estenosis) y defectos reversibles] recibieron agente de imagen 1 de inyeccion en Rand en adenosina pico S seguida de adquisicion dinamica de 10 min. El protocolo de formacion de imagenes R-S era el mismo dfa en 5 Pts y dfa separado en 5 Pts. Mapas polares Rand S se generaron automaticamente a partir de exploraciones sumadas dinamicas (despues de la inyeccion 0,5-2 min) y los 3 territorios coronarios (LAD, RCA, LCX) y la reserva de sangre del ventnculo izquierdo (LV) se define de forma automatica. Defectos reversibles fueron asignados de forma manual en los mapas polares, de los que se generaron curvas de actividad de tiempo (TAC). Un modelo de un solo compartimiento que incluye una constante de absorcion irreversible (K) y un desbordamiento de la actividad de la reserva de sangre se utilizo para ajustar los TAC de tejido en los primeros tiempos (0-2 min). LV TAC fue utilizada como la funcion de entrada. El coeficiente de recuperacion debido al efecto de volumen parcial de miocardio se estimo como (1-spf), con spf que denota la fraccion de derrame de sangre determinada a partir del modelo apropiado. La primera fraccion de extraccion de paso para el agente de formacion de imagenes 1 en los seres humanos se asumio que era 0,94 equivalente a la observada en los estudios pre-clmicos. CFR se calculo como S/R MBF.
Resultados. MBF y CFR se compararon entre los 18 territorios normales (en 6 Pts de baja probabilidad) y 5 territorios de defectos reversibles que fueron suministrados por coronarias CAD (Tabla 19, *=p<0,05). Los resultados estan de acuerdo con la literatura publicada mediante el uso de N-13 PET amomaco.
Tabla 19.
- Normal CAD
- LAD RCA LCX Defecto reversible
- RMBF
- 0,76 + 0,15 0,75 + 0,17 0,74 + 0,10 0,69 + 0,22
- SMBF
- 2,48 + 0,50 2,78 + 0,43 2,66 + 0,62 1/12 + 0,19*
- CFR
- 3,25 + 0,25 3,72 + 0,49 3,60 + 0,86 1,71+0,41*
Conclusiones. Cuantificacion de MBF usando agente de imagen 1 de inyeccion de PET imagenes de perfusion miocardica puede ser simplificado en aplicaciones clmicas para dar resultados robustos MBF.
Ejemplo 48
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Smtesis de 5-((4-((2-bromoetoxi)metilo)bencilo)oxi)-2-(f-butilo)-4-cloropiridazina-3(2H)-ona
Una solucion de precursor de agente de formacion de imagenes 1 (0,521 g, 1,00 mmol) en acetona seca (10,0 ml) se trato con LiBr (0,261 g, 3,00 mmol) en una porcion a 22°C despues se calento a 56°C y se mantuvo 2,5 h. La mezcla de reaccion ahora heterogenea se enfrio a temperatura ambiente y todos los volatiles se eliminaron a vado. El producto bruto se purifico luego por cromatograffa sobre s^lice (30 x 190 mm) usando 3:1 de pentano/EtOAc. Se recogio el pico principal de producto que elrna 180-360 ml, se agrupo y se concentro a vado hasta un aceite incoloro. La purificacion final a traves de recristalizacion a partir de EtOAc caliente y pentano proporciono un solido cristalino blanco (0,369 g, 0,859 mmol; 85,9%).
Ejemplo Comparativo 48
Adsorcion de jeringa de agente de imagen 1
Tres jeringas de dos componentes (Henke Sass Wolf), asf como tres jeringas de tres componentes (Becton y Dickinson) fueron cada una llenadas con una solucion de 1 ml de agente de formacion de imagenes 1 (<5% en volumen de EtOH en H2O que contiene < 50 mg/ml de acido ascorbico); la radiactividad total inicial en cada jeringa fue comparable. Los dos conjuntos de jeringas llenas se mantuvieron a temperatura ambiente y humedad durante un penodo de tres horas, momento en el que se inyectaron los contenidos en un vial de vidrio de 5 cc limpio; un volumen constante de agente de imagen 1 (0,1 ml) se mantuvo en el centro de cada jeringa. El contenido total de radiactividad del vial y la jeringa se midieron, se corrigio la descomposicion y el porcentaje de retencion se calculo. Los valores de porcentaje de radioactividad retenida en cada jeringa se resumen en la Tabla 20. La diferencia en el porcentaje de actividad retenida es estadfsticamente significativa al nivel de confianza del 95% (es decir Prob> | t | 0,0005).
Tabla 20: Datos compilados para agente de imagen 1 retenido en jeringas
- Jeringa
- Actividad retenida [%]
- B&D
- 32,4
- B&D
- 35,2
- B&D
- 38,9
- HSW
- 11,3
- HSW
- 7,0
- HSW
- 5,1
- B&D = Becton & Dickinson - HSW = Henke Sass Wolf
Ejemplo Comparativo 49
Adsorcion de componentes de jeringa de agente de imagen 1
Para identificar adicionalmente el material de la superficie de contacto que contribuyo a la retencion de jeringa de agente de imagen 1, tres jeringas adicionales B & D fueron cada una llenadas con una solucion de 1 ml de agente de imagen 1 despues se mantuvieron a temperatura y humedad ambiente durante un penodo de tres horas. Despues de la transferencia de las dosis individuales como se describe en el Ejemplo 1, se separaron entonces el cilindro de la jeringa y el caucho de butilo punta del embolo, se midieron para radioactividad retenida y se corrigio la descomposicion. Los valores de radiactividad porcentual retenida para cada componente de la jeringa se resumen en la Tabla 21. La diferencia en el porcentaje de actividad retenida es estadfsticamente significativa al nivel de confianza del 95% (es decir Prob> | t | 0,0017).
Tabla 21: Agente de imagen porcentual 1 retenido en Componentes de Jeringa Post-Inyeccion B & D
- Parte de jeringa
- Retained Activity [%]
- Embolo
- 30,9
- Embolo
- 27,7
- Embolo
- 21,8
- Barril
- 6,9
- Barril
- 5,5
- Barril
- 7,0
- B&D = Becton & Dickinson
Sera evidente para un experto en la tecnica que la presente divulgacion no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede ser realizada en otras formas espedficas sin apartarse de los atributos esenciales. Por lo tanto, se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos,
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haciendose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que entran dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones estan por lo tanto destinadas a ser abarcadas en ella.
Aunque se han descrito e ilustrado aqm varias realizaciones de la presente invencion, los expertos en la tecnica facilmente imaginaran una variedad de otros medios y/o estructuras para realizar las funciones y/u obtener los resultados y/o una o mas de las ventajas descritas en el presente documento, y cada una de tales variaciones y/o modificaciones se consideran para estar dentro del alcance de la presente invencion. Mas en general, los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que todos los parametros, dimensiones, materiales y configuraciones descritas en este documento estan destinados a ser ejemplares y que los parametros reales, dimensiones, materiales, y/o configuraciones dependeran de la aplicacion o aplicaciones espedficas para las que se utilizan las ensenanzas de la presente invencion. Los expertos en la tecnica reconoceran, o seran capaces de determinar usando no mas que experimentacion de rutina, muchos equivalentes a las realizaciones espedficas de la invencion aqm descrita. Por lo tanto, debe entenderse que las realizaciones precedentes se presentan solamente a modo de ejemplo y que, dentro del alcance de las reivindicaciones y equivalentes de las mismas adjuntas, la invencion puede practicarse de otro modo que como se describe espedficamente y reivindica. La presente descripcion se dirige a cada caractenstica, sistema, artfculo, material, kit, y/o metodo individual descrito en este documento. Ademas, cualquier combinacion de dos o mas de tales caractensticas, sistemas, artfculos, materiales, equipos, y/o metodos, si tales caractensticas, sistemas, artfculos, materiales, equipos, y/o metodos no son mutuamente incompatibles, se incluye dentro del alcance de la presente descripcion.
Los artfculos indefinidos "un" y "una" como se utiliza aqm en la especificacion y en las reivindicaciones, a menos que se indique claramente lo contrario, debe entenderse que significa "al menos uno".
La frase "y/o", como se utiliza aqm en la especificacion y en las reivindicaciones, debe entenderse que significa "uno o ambos" de los elementos asf unidos, es decir, elementos que son conjuntivos presentes en algunos casos y disyuntivamente presentes en otros casos. Otros elementos pueden opcionalmente estar presentes aparte de los elementos identificados espedficamente por la clausula de "y/o", ya sea relacionados o no relacionados con los elementos identificados espedficamente a menos que se indique claramente lo contrario. Por lo tanto, como un ejemplo no limitativo, una referencia a "A y/o B", cuando se usa en conjuncion con el lenguaje de extremo abierto tales como "que comprende" puede referirse, en una realizacion, a A sin B (incluyendo opcionalmente otros elementos de B); en otra realizacion, a B sin A (que incluye opcionalmente elementos distintos de A); en aun otra realizacion, para tanto A como B (que incluye opcionalmente otros elementos); etc.
Como se usa en el presente documento en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, "o" debe entenderse a tener el mismo significado que "y/o" como se definio anteriormente. Por ejemplo, cuando la separacion de elementos de una lista, "o" o "y/o" debera interpretarse como inclusivo, es decir, la inclusion de al menos uno, pero incluyendo tambien mas de uno, de un numero o una lista de elementos, y, opcionalmente, elementos no listados adicionales. Solamente los terminos que claramente indican lo contrario, como "solo uno de" o "exactamente uno de", o, cuando se utiliza en las reivindicaciones, "que consiste en" se referira a la inclusion de exactamente un elemento o una lista de elementos. En general, el termino "o" como se usa en el presente documento debera solamente ser interpretado como una indicacion de alternativas exclusivos (es decir, "uno o el otro, pero no ambos") cuando precedido por terminos de exclusividad, tales como "ya sea", "uno de", "solo uno de", o "exactamente uno de." "Que consiste esencialmente en," cuando se utiliza en las reivindicaciones, tendra su significado ordinario tal como se utiliza en el campo de la ley de patentes.
Tal como se utiliza aqm en la especificacion y en las reivindicaciones, la frase "al menos uno", en referencia a una lista de uno o mas elementos, debe entenderse que significa al menos un elemento seleccionado de uno cualquiera o mas de las elementos en la lista de elementos, pero no necesariamente que incluye al menos uno de cada uno y cada elemento enumerado espedficamente dentro de la lista de elementos y sin excluir cualquier combinacion de elementos en la lista de elementos. Esta definicion tambien permite que elementos pueden estar opcionalmente presentes aparte de los elementos identificados espedficamente dentro de la lista de elementos a los que la frase "al menos uno" se refiere, relacionados o no relacionados a los elementos identificados espedficamente. Por lo tanto, como un ejemplo no limitativo, "al menos uno de A y B" (o, equivalentemente, "al menos uno de A o B", o, de manera equivalente "al menos uno de A y/o B") puede referirse, en una realizacion, al menos una, incluyendo opcionalmente mas de uno, A, sin B presente (y que incluye opcionalmente elementos distintos de B); en otra realizacion, al menos una, incluyendo opcionalmente mas de uno, B, sin A presentes (y opcionalmente incluyendo elementos distintos de A); En todavfa otra realizacion, al menos una, incluyendo opcionalmente mas de uno, A, y al menos uno, incluyendo opcionalmente mas de uno, B (y que incluye opcionalmente otros elementos); etc.
En las reivindicaciones, asf como en la especificacion anterior, todas las frases de transicion, tales como "que comprende", "incluye", "que lleva", "que tiene", "que contiene", "que implica", y "que sostiene", se entenderan para ser abiertas, es decir, en el sentido de ser inclusives, pero no limitadas. Solo las frases de transicion "que consiste en" y "consiste esencialmente en" deberan ser frases de transicion cerradas o semicerradas, respectivamente, como se establece en el Manual de Oficina de Patentes de los Estados Unidos de Procedimientos de Examen de Patentes, Seccion 2111.03.
Claims (15)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un metodo para sintetizar un agente de imagen que comprende:(A) hacer reaccionar un compuesto con una especie 18F en presencia de una sal de bicarbonato para formar un agente de imagen, en el que el compuesto comprende la formula:donde:
imagen1 R1 es alquilo;R2 es hidrogeno o halogeno; yR3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato, o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato,opcionalmente, en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formula:imagen2 o(B) hacer reaccionar compuestos precursores que comprenden las formulas:yen lel que: n es 1, 2, 3, 4, o 5;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;R3 puede ser el mismo o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, opcionalmente en el que al menos un R3 comprende un grupo que contiene carbonilo, opcionalmente un ester;R5 es hidroxilo o haluro; yR6 es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R3 comprende un grupo saliente; o en el que R5 es haluro, al menos uno de R6 o R3 comprende un hidroxilo, opcionalmente seguido por la reduccion del grupo que contiene al menos un carbonilo de la al menos un R3, para producir un compuesto que comprende la formula:imagen3 imagen4 imagen5 5101520253035404550556065W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula:donde:imagen6 W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;con una especie que contienen sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato comprende formula:imagen7 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un sulfonato que contiene un grupo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato; en donde al menos un R3 comprende un grupo que contiene sulfonato; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;sustituyendo el grupo que contiene sulfonato del compuesto que contiene sulfonato con un resto formador de imagenes en presencia de una sal de bicarbonato para producir la formula que comprende un agente de formacion de imagenes:imagen8 5101520253035404550556065W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y n es 1, 2, 3, 4, o 5; siempre que al menos una especie de fluor esta presente en el compuesto;o(C)(a) poner en contacto un precursor de tosilato que comprende la estructura:imagen9 con una especie de fluoruro anhidro asociado con una sal de bicarbonato;(b) calentar la mezcla de (a);(c) enfriar la mezcla calentada;(d) anadir H2O a la mezcla enfriada;(e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) utilizando HPLC con un eluyente H2O/MeCN; y(f) diluir el eluyente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo, donde el agente de formacion de imagenes que comprende la formula:imagen10 o(D) hacer reaccionar, en presencia de una sal de bicarbonato, (i) un precursor del agente de imagen que comprende un -(C1-6-alquilo)-O-(C1-6-alquilo)- sustituido con tosilato, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y cation debilmente coordinante, para producir el agente de formacion de imagenes que comprende 18F; o(E) hacer reaccionar, en presencia de una sal de bicarbonato, (i) un precursor del agente de formacion de imagenes que comprende la formulaimagen11 con (ii) que comprende una sal de una especie de fluoruro y cation debilmente coordinante, para producir el agente de formacion de imagenes que comprende 18F en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formula5101520253035404550556065imagen12 o(F) hacer reaccionar un compuesto con 18F en presencia de una sal de tetraalquilamonio de bicarbonato, en el que el compuesto comprende la formula:imagen13 en la que R es-(alquilo inferior)-sulfonato o-(heteroalquilo inferior)-sulfonato, R1 es un C1-C10 alquilo, y R2 es H o un halogeno, opcionalmente, en el que el-(heteroalquilo inferior)-sulfonato es -(CH2)O(CH2)n-sulfonato, en que n es un numero entero de 1 a 5, para producir un agente de imagen que comprende 18F. - 2. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 1, que comprendehacer reaccionar un compuesto con una especie 18F en presencia de una sal de bicarbonato para formar el agentede formacion de imagenes, en el que el compuesto comprende la formula:donde:
imagen14 R1 es alquilo;R2 es hidrogeno o halogeno; yR3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato, o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato,opcionalmente, en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formula:imagen15 - 3. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo los pasos de:51015202530354045505560
imagen16 yimagen17 donde:n es 1, 2, 3, 4, o 5;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;R3 puede ser el mismo o diferente y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, opcionalmente en el que al menos un R3 comprende un grupo que contiene carbonilo, opcionalmente un ester;R5 es hidroxilo o haluro; yR6 es alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R3 comprende un grupo saliente; o en el que R5 es haluro, al menos uno de R6 o R3 comprende un hidroxilo, opcionalmente seguido por la reduccion del grupo que contiene al menos un carbonilo de la al menos un R3, para producir un compuesto que comprende la formula:imagen18 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula:imagen19 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;con una especie que contienen sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato comprende formula:5101520253035404550556065imagen20 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un sulfonato que contiene un grupo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato; en donde al menos un R3 comprende un grupo que contiene sulfonato; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;sustituyendo el grupo que contiene sulfonato del compuesto que contiene sulfonato con un resto formador de imagenes en presencia de una sal de bicarbonato para producir la formula que comprende un agente de formacion de imagenes:imagen21 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y n es 1, 2, 3, 4, o 5; siempre que al menos una especie de fluor esta presente en el compuesto. - 4. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 3, en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formula:
imagen22 - 5. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo:(a) poner en contacto un precursor de tosilato que comprende la estructura:5101520253035404550556065
imagen23 con una especie de fluoruro anhidro asociado con una sal de bicarbonato;(b) calentar la mezcla de (a);(c) enfriar la mezcla calentada;(d) anadir H2O a la mezcla enfriada;(e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) utilizando HPLC con un eluyente H2O/MeCN; y(f) diluir el eluyente con una solucion de acido ascorbico o una sal del mismo,en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formula:imagen24 - 6. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 1, que comprende hacer reaccionar, en presencia de una sal de bicarbonato, (i) un precursor del agente de imagen que comprende un grupo- (Ci-6alquilo)-O-(Ci-6alquilo)- sustituido con tosilato, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y cation debilmente coordinante, para producir el agente de formacion de imagenes que comprende 18F.
- 7. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 1, que comprende:hacer reaccionar, en presencia de una sal bicarbonato, (i) un precursor del agente de formacion de imagenes que comprende la formula
imagen25 con (ii) que comprende una sal de una especiede fluoruro y cation debilmente coordinante, para producir el agente de formacion de imagenes que comprende 18F en el que el agente de formacion de imagenes comprende la formulaimagen26 - 8. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto con 18F en presencia de una sal de tetraalquilamonio de bicarbonato, en el que el5101520253035404550556065
imagen27 en la que R es -(alquilo inferior)-sulfonato o-(heteroalquilo inferior)-sulfonato, R1 es un C1-C10 alquilo, y R2 es H o un halogeno, opcionalmente, en el que el-(heteroalquilo inferior)-sulfonato es -(CH2)O(CH2)n-sulfonato, en el que n es un numero entero de 1 a 5, para producir un agente de imagen que comprende 18F. - 9. El metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes de la reivindicacion 8, en el que R es - (CH2)O(CH2)n-sulfonato la que n es un numero entero de 1 a 5.
- 10. Un metodo para sintetizar un agente de imagen como se ha definido en la reivindicacion 1, comprendiendo dicho metodo:hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula (III):
imagen28 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;siempre que al menos un R3 esta sustituido con un grupo saliente;con un nucleofilo, en el que el nucleofilo reemplaza el al menos un grupo dejando para producir un compuesto que comprende la estructura:imagen29 donde:5101520253035404550556065R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; en el que al menos un R3 comprende hidroxilo; yn es 1,2, 3, 4, o 5opcionalmente, en el que el compuesto comprende la estructura:imagen30 hacer reaccionar dicho compuesto con una especie que contienen sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato que comprende la formula:imagen31 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato que contiene sulfonato; en el que al menos un R3 comprende un grupo que contiene sulfonato; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;sustituyendo el grupo que contiene sulfonato del compuesto que contiene sulfonato con un resto formador de imagenes en presencia de una sal de bicarbonato para producir la formula que comprende un agente de formacion de imagenes:imagen32 donde:5101520253035404550556065R2 es hidrogeno o haluro;cada R3 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto de formacion de imagenes; y n es 1, 2, 3, 4, o 5; siempre que al menos una especie de fluor esta presente en el compuesto;opcionalmente, en el que el compuesto de formula que comprende (III) comprende la estructura:imagen33 - 11. Un metodo de la reivindicacion 10, que comprende ademas: hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula (IV):
imagen34 donde:R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;cada R4 puede ser el mismo o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5;siempre que al menos un R4 esta sustituido con hidroxilo;con un reactivo que comprende un grupo saliente para producir un compuesto de formula que comprende (III), en el que el al menos un hidroxilo se reemplaza con el grupo saliente,opcionalmente, en el que el compuesto que comprende la formula (IV) comprende la estructura:imagen35 yopcionalmente, en el que el compuesto de formula que comprende (III) comprende la estructura:5101520253035404550556065imagen36 - 12. Un metodo de la reivindicacion 11, en el que el compuesto que comprende la formula (IV) se forma por una reaccion de compuestos precursores que comprended formulas (IVa) y (IVb):
imagen37 imagen38 donde:m es 1, 2, 3, 4, o 5;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro;R5 es hidroxilo o haluro; yR6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, o un grupo que contiene carbonilo, cada uno opcionalmente sustituido,donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de R6 y R7 comprende un grupo saliente o un grupo que puede ser sustituido por un grupo saliente o, cuando R5 es haluro, al menos uno de R6 y R7 comprenden un hidroxilo. opcionalmente, en el que el compuesto que comprende la formula (IV) se sintetiza mediante la reaccion de compuestos precursores que comprenden las formulas:imagen39 imagen40 para formar un producto que comprende la formula:imagen41 5101520253035404550556065opcionalmente, en el que el compuesto que comprende la formula (IV) se sintetiza por reaccion de los compuestos que comprenden las formulas:imagen42 imagen43 para formar un producto que comprende la formula:imagen44 y opcionalmente en el que el metodo comprende ademas el acto de exponer el producto a un agente reductor para convertir el grupo ester a un alcohol. - 13. Un metodo para sintetizar un agente de formacion de imagenes tal como se define en la reivindicacion 1, comprendiendo dicho metodo:hacer reaccionar un compuesto que comprende la formula (V):
imagen45 donde:W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrogeno o haluro,con un nucleofilo o una especie de radical para producir un compuesto de formula (VI) que comprende:imagen46 exponer un compuesto de formula (VI) con un reactivo que comprende un grupo saliente para formar un compuesto que comprende la formula (IX):5101520253035404550556065imagen47 en la que W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido;R1 es alquilo, opcionalmente sustituido;R2 es hidrogeno o haluro; y L es un grupo que contiene sulfonato;hacer reaccionar un compuesto de formula (IX) con 18F en presencia de una sal de bicarbonato para formar el agente de formacion de imagenes; opcionalmente, en el que el compuesto que comprende la formula (V) en la que W es -O(CH2)- se sintetiza mediante la reaccion de compuestos precursores que comprenden las formulas (Va) y (Vb):imagen48 para formar una formula que comprende el producto:imagen49 en la que R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrogeno o haluro. - 14. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal de bicarbonato es una sal de tetraalquilamonio de bicarbonato.
- 15. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion molar de sal de bicarbonato de precursor de agente de formacion de imagenes es menor que aproximadamente 1,5: 1.
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