CN114700006B - 一种液体组合物的生产设备及其制备方法和用途 - Google Patents

一种液体组合物的生产设备及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供的生产反式‑2‑[2‑(5‑[18F]氟十三烷基)环丙基]乙酸（以下简称“化合物Ⅰ”）液体组合物的设备，包括：预处理模块，用于富集18F离子；反应模块，用于将富集后的18F离子与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，以及对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；纯化模块，用于对化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品；处方化模块，将纯化得到的化合物Ⅰ纯品处方化为化合物Ⅰ液体组合物。上述设备工艺操作流程简单，收率高，单次制备就能满足多人使用，制得化合物Ⅰ液体组合物以直接用于临床。本申请同时提供了上述设备制备化合物Ⅰ液体组合物的方法以及上述设备在制备化合物Ⅰ液体组合物方面的用途。

Description

一种液体组合物的生产设备及其制备方法和用途
技术领域
本申请涉及放射性药物技术领域，具体涉及一种液体组合物的生产设备及其制备方法和用途。
背景技术
根据中国疾病预防控制中心研究报告的数据，中国人群冠心病死亡占总死亡的比例和绝对数字均显著提升，2013年中国冠心病死亡总人数为139.4万，较1990年冠心病死亡人数增加了90%。目前冠心病已经在我国六个省、直辖市/省级行政区成为首位死因。随着老龄化进程的加剧，我国冠心病的发病和死亡人数将持续增加。
随着临床心脏病学的发展，关注重心亦由原来的冠状动脉疾病诊断逐步向危险度分层及预后判断过渡。目前普遍认为，心肌缺血、心功能和存活心肌等信息可对冠状动脉疾病危险度分层、预后判断及治疗方案制订提供主要依据。因此，鉴别存活心肌具有重要的临床意义，它是临床治疗和相关事件预测的热点。目前，核素心肌显像依然是活体评估存活心肌的金标准。
反式-2-[2-(5-[18F]氟十三烷基)环丙基]乙酸（trans-2-[2-(5-[18F]fluorotridecyl) cyclopropyl）acetic acid；以下简称“化合物Ⅰ”）是一种放射性核素18F标记的修饰脂肪酸（MFA），与人体内天然存在的游离脂肪酸（FFA）结构非常相似，可被心肌细胞摄取，用于正电子计算机断层扫描显像（PET），评价心肌细胞的活力。化合物Ⅰ结构如下图所示：
Figure 145184DEST_PATH_IMAGE001
化合物Ⅰ在静脉注射后5分钟即可进行显像，具有很高的顺应性和临床效益。
目前的设备的合成耗材多，工艺操作流程复杂，收率较低，单次制备仅能满足1~2人使用，临床使用受限。
因此，开发一种生产化合物Ⅰ液体组合物（如注射液）的设备尤为重要。
发明内容
为解决现有技术中的问题，本申请提供生产化合物Ⅰ液体组合物（如注射液）的设备及其制备方法。本申请技术方案如下：
1、生产化合物Ⅰ液体组合物的设备，包括：
预处理模块，用于富集18F离子；
反应模块，用于将富集后的18F离子与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，以及对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；
纯化模块，用于对化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品；
处方化模块，将纯化得到的化合物Ⅰ纯品处方化为化合物Ⅰ液体组合物；
Figure 859062DEST_PATH_IMAGE002
化合物Ⅰ。
2、如项1所述的设备，所述预处理模块包括：
第一阀、第二阀、第三阀、第四阀、第五阀、第六阀，所述第一阀至所述第六阀分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第一阀至所述第六阀均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；所述第一阀的第一接口与第一正压管路相连，所述第一阀的第二接口与所述第二阀的第一接口相连，所述第二阀的第二接口与所述第三阀的第一接口相连，所述第三阀的第二接口与所述第四阀的第一接口相连，所述第四阀的第二接口与所述第五阀的第一接口相连，所述第五阀的第二接口与所述第六阀的第一接口相连；
第一回收容器，分别与第一负压管路和所述第一阀的第三接口相连；
第一试剂容器，与所述第二阀的第三接口相连；
第一注射器，与所述第三阀的第三接口相连；
18F离子富集仓，连接在所述第四阀的第三接口和所述第五阀的第三接口之间；
第二注射器，与所述第六阀的第三接口相连。
优选地，第一阀、第二阀、第三阀、第四阀、第五阀、第六阀均为电动控制阀。
3、如项2所述的设备，所述预处理模块还包括：
第一直线驱动装置，所述第一直线驱动装置能够带动所述第一注射器的活塞在空筒内运动；
第二直线驱动装置，所述第二直线驱动装置能够带动所述第二注射器的活塞在空筒内运动。
优选地，所述第一直线驱动装置、所述第二直线驱动装置选自气压杆、液压杆、丝杠中的一种；
进一步优选地，所述第一直线驱动装置和所述第二直线驱动装置均为丝杠，所述丝杠由步进电机驱动。
4、如项2所述的设备，所述预处理模块还包括：
正压负压管路和加液管路，所述正压负压管路和加液管路分别穿过第二注射器的活塞伸入至第二注射器内。
优选地，所述加液管路上设置有流量计。
5、如项2所述的设备，所述反应模块包括：
第七阀、第八阀、第九阀、第十阀、第十一阀、第十二阀、第十三阀，所述第七阀至所述第十三阀分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第七阀至所述第十三阀均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；所述第七阀的第一接口与所述预处理模块相连，所述第七阀的第二接口与所述第八阀的第一接口相连，所述第八阀的第二接口与所述第九阀的第一接口相连，所述第九阀的第二接口与所述第十阀的第一接口相连，所述第十阀的第二接口与所述第十一阀的第一接口相连，所述第十一阀的第二接口与所述第十二阀的第一接口相连，所述第十二阀的第二接口与所述第十三阀的第一接口相连，所述第十二阀的第三接口与所述纯化模块相连；
反应容器，分别与所述第二负压管路和所述第七阀的第三接口相连；
温控组件，用于对所述反应容器加热和/或冷却；
第二试剂容器，与所述第八阀的第三接口相连；
第三注射器，与所述第九阀的第三接口相连；
第三试剂容器，与所述第十阀的第三接口相连；
第四试剂容器，与所述第十一阀的第三接口相连；
第五试剂容器，与所述第十三阀的第三接口连接。
优选地，所述第七阀、第八阀、第九阀、第十阀、第十一阀、第十二阀、第十三阀均为电动控制阀。
6、如项5所述的设备，所述反应模块还包括：
第三直线驱动装置，所述第三直线驱动装置能够带动所述第三注射器的活塞在空筒内运动。
优选地，所述第三直线驱动装置选自气压杆、液压杆、丝杠中的一种；
进一步优选地，所述第三直线驱动装置为丝杠，所述丝杠由步进电机驱动。
7、如项5所述的设备，所述纯化模块包括：
第十四阀，所述第十四阀至少包括第一接口、第二接口、第三接口、第四接口、第五接口、第六接口，其中，所述第十四阀能够在第一模式和第二模式之间切换，所述第一模式为第一接口与第二接口导通、第三接口与第四接口导通、第五接口与第六接口导通；所述第二模式为第二接口与第三接口导通、第四接口与第五接口导通、第六接口与第一接口导通；所述第十四阀的第四接口与所述反应模块连接；
色谱柱组件，所述色谱柱组件一端与所述第十四阀的第二接口连接；
定量环，定量环的两端分别与所述第十四阀的第三接口、所述第十四阀的第六接口连接；
液体输送泵，与所述第十四阀的第一接口连接；
第二回收容器，与所述第十四阀的第五接口连接；
第十五阀，所述第十五阀至少包括第一接口、第二接口、第三接口，所述第十五阀能够实现第一接口与第二接口导通或第一接口与第三接口导通；所述第十五阀的第一接口与所述色谱柱组件的另一端相连，所述第十五阀的第二接口与所述处方化模块相连，所述第十五阀的第三接口与所述第二回收容器相连；
优选地，所述第十四阀、所述第十五阀均为电动控制阀。
8、如项7所述的设备，所述处方化模块包括：
第十六阀、第十七阀，所述第十六阀和所述第十七阀分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第十六阀和所述第十七阀均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；其中，所述第十六阀的第一接口与所述第十三阀的第二接口连接，所述第十六阀的第二接口与所述第十七阀的第一接口连接，所述第十六阀的第三接口与所述纯化模块连接，所述第十七阀的第二接口与第三负压管路连接；
成品收集容器；
中转容器，分别与所述第十七阀的第三接口、成品收集容器、第四负压管路连接。
9、生产化合物Ⅰ液体组合物的方法，使用项1 ~ 8中任一项所述的设备，包括：
使用预处理模块来富集18F离子；
使用反应模块来使富集的18F离子与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，以及对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；
使用纯化模块对化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品；
使用处方化模块将纯化得到的化合物Ⅰ纯品处方化为化合物Ⅰ液体组合物。
10、项1~8中任一项所述的设备在生产化合物Ⅰ液体组合物中的用途。
本申请提供的生产化合物Ⅰ液体组合物的设备，其可以制备得到化合物Ⅰ粗品，并且对化合物Ⅰ粗品进行了纯化、处方化而制得化合物Ⅰ液体组合物以直接用于临床，其工艺操作流程简单，收率高，单次制备就能满足多人使用。并且，可以通过微处理器控制系统（如PLC等）控制各阀等实现设备的自动化。同时，本申请提供了使用上述设备的方法。
上述说明仅是本申请技术方案的概述，为了能够使得本申请的技术手段更加清楚明白，达到本领域技术人员可依照说明书的内容予以实施的程度，并且为了能够让本申请的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，下面以本申请的具体实施方式进行举例说明。
附图说明
图1：生产化合物Ⅰ的设备的预处理模块、反应模块、处方化模块组装示意图。
图2（a）~图2（b）：生产化合物Ⅰ的设备的纯化模块示意图（纯化模块通过图2（a）模式与图2（b）模式之间切换进行纯化）。
图3（a）~图3（h）：三通阀结构示意图（图3（a）为三通阀中三个接口均连通的示意图；图3（b）~图3（d）分别为三通阀中两个接口连通的示意图; 图3（e）~图3（h）分别为三通阀中三个接口互不连通的示意图）。
图4（a）~图4（d）：为图3中三通阀的简图（图4（a）是对应图3（b）三通阀的简图；图4（b）是对应图3（c）三通阀的简图；图4（c）是对应图3（d）三通阀的简图；图4（d）是对应图3（e）~图3（h）三通阀的简图）。
图5（a）~图5（b）：六通阀结构示意图（图5（a）、图5（b）分别为六通阀阀芯在不同工作位置时的示意图）。
图6（a）~图6（c）：预处理模块工作原理示意图（预处理模块按照图6（a）~图6（c）顺序实现18F离子富集并送入反应模块）。
图7（a）~图7（h）：反应模块工作原理示意图（反应模块按照图7（a）、7（b）、7（c）、7（d）、7（e）、7（d）、7（b）、7（f）、7（d）、7（g）、7（d）、7（h）顺序进行反应）。
图8（a）~图8（b）：处方化模块工作原理示意图（处方化模块按照图8（a）、8（b）顺序进行处方化并收集最终产品）。
图9：总负压管路连接示意图。
附图标记说明：
1~17、第一阀~第十七阀；V1、三通阀阀体；V2、三通阀阀芯；V3、六通阀阀体；V4、六通阀阀芯；
18、第一回收容器；19、第一试剂容器；20、第一注射器；21、18F离子富集仓；22、第二注射器；23、正压负压管路；24、加液管路；
25、反应容器； 26、第二试剂容器； 27、第三注射器；28、第三试剂容器；29、第四试剂容器；30、第五试剂容器；
31、色谱柱组件；32、定量环；33、液体输送泵；34、第二回收容器；
35、中转容器；36、成品收集容器；
37、第三回收容器；
P0、正压负压管路的正压管路；P1、第一正压管路；
N、总负压管路；N0、正压负压管路的负压管路；N1、第一负压管路；N2、第二负压管路；N3、第三负压管路；N4、第四负压管路。
具体实施方式
本申请的以下实施方式仅用来说明实现本申请的具体实施方式，这些实施方式不能理解为是对本申请的限制。其他的任何在未背离本申请的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均视为等效的置换方式，落在本申请的保护范围之内。
本实施例提供了一种生产反式-2-[2-(5-[18F]氟十三烷基)环丙基]乙酸（以下简称“化合物Ⅰ”）液体组合物（如注射液）的设备，包括：
预处理模块，用于富集18F离子；
反应模块，用于富集后的18F离子与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，以及对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；
纯化模块，用于对化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品；
处方化模块，将纯化得到的化合物Ⅰ纯品处方化为化合物Ⅰ液体组合物。
如下图所示，化合物Ⅰ以化合物Ⅰ前体与放射性氟[18F]离子为起始原料，经两步反应制得。第一步为氟[18F]亲核取代化合物Ⅰ前体中的甲磺酰氧基（-OMs），得到化合物Ⅰ叔丁酯。第二步，在未分离纯化下加入三氟乙酸/乙腈溶液进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品。化合物Ⅰ粗品的合成路线下图所示。
Figure 373220DEST_PATH_IMAGE004
图中，K222为 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]廿六烷，简称氨基聚醚。
因此，可以知道，本申请与申请人的另案申请的制备化合物Ⅰ粗品的工艺不同，因此，申请人对生产设备进行相应改进，由此产生本申请。
本实施例给出了一种生产化合物Ⅰ液体组合物（如注射液）的设备，其先通过预处理模块来富集18F离子；富集后的18F离子进入反应模块，进而在反应模块与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，并进一步对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；化合物Ⅰ粗品进入纯化模块进行纯化，从而得到化合物Ⅰ纯品；进一步地，化合物Ⅰ纯品进入处方化模块，处方化为化合物Ⅰ液体组合物。
通过本实施例的技术方案，可以得到化合物Ⅰ粗品，并且对化合物Ⅰ粗品进行了纯化、处方化以直接用于临床。
另外，需要说明的是，本申请中的“粗品”、“纯品”分别是指纯化前后的产品；本实施例中的“处方化”具体是指将化合物Ⅰ纯品与辅料配制成化合物Ⅰ液体组合物。
在一个实施例中，如图1、图3、图4和图6所述预处理模块包括：
第一阀1、第二阀2、第三阀3、第四阀4、第五阀5、第六阀6，所述第一阀1至第六阀6分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第一阀1至第六阀6均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；所述第一阀1的第一接口与第一正压管路P1相连，所述第一阀1的第二接口与所述第二阀2的第一接口相连，所述第二阀2的第二接口与所述第三阀3的第一接口相连，所述第三阀3的第二接口与所述第四阀4的第一接口相连，所述第四阀4的第二接口与所述第五阀5的第一接口相连，所述第五阀5的第二接口与所述第六阀6的第一接口相连；
第一回收容器18，分别与第一负压管路N1和所述第一阀1的第三接口相连；
第一试剂容器19，与所述第二阀2的第三接口相连，所述第一试剂容器19用于盛放18F淋洗液（如：乙腈+水+K222+K2CO3等）；
第一注射器20，与所述第三阀3的第三接口相连；
18F离子富集仓21，连接在所述第四阀4的第三接口和所述第五阀5的第三接口之间，所述18F离子富集仓21内填充有阴离子交换树脂；
第二注射器22，与所述第六阀6的第三接口相连；
优选地，第一阀1、第二阀2、第三阀3、第四阀4、第五阀5、第六阀6均为电动控制阀（如电磁阀）。
首先，如图3所示，其给出了一种三通阀，可以实现上述第一阀1~第六阀6的功能，当然也可以实现下文中第七阀7~第十三阀13和第十六阀16、第十七阀17的功能，在下文中不再赘述。
具体如图3（a）~图3（h）所示，该三通阀包括截面为圆形的三通阀阀芯V2、以及三通阀阀芯V2外部的三通阀阀体V1，三通阀阀体V1在其左侧设置有第一接口①、右侧设置有第二接口②、上侧设置有第三接口③，三通阀阀芯V2内设置有T形的流道。通过旋转阀芯V2，可以实现第一接口①与第三接口③连通（图3（b）所示）、第一接口①与第二接口②连通（如图3（c）所示）、第二接口②与第三接口③连通（如图3（d）所示）、三个接口均不连通（如图3（e）~图3（h）所示）。另外，在给出上述三通阀结构的基础上，本领域技术人员根据现有技术知晓如何控制三通阀阀芯V2相对三通阀阀体V1旋转固定角度而实现该三通阀的电动（电磁）控制（如，设置步进电机控制三通阀阀芯V2转动）。另外，为了下文中能够简单表述该三通阀的状态，图4给出了图3中三通阀的简图，其中，图4（a）是对应图3（b）三通阀的简图；图4（b）是对应图3（c）三通阀的简图；图4（c）是对应图3（d）三通阀的简图；图4（d）是对应图3（e）~图3（h）三通阀的简图。
另外，第一负压管路N1具体为通过抽真空来提供负压，下文中的正压负压管路的负压管路N0、第二负压管路N2、第三负压管路N3、第四负压管路N4也均可以通过抽真空来提供负压，在下文中不再赘述。且，正压负压管路的负压管路N0、第一负压管路N1、第二负压管路N2、第三负压管路N3、第四负压管路N4可以单独连接一个抽真空设备，也可以其中的两个以上连接在一个抽真空设备/管路上。具体地，如图9所示，第三回收容器37与总负压管路N连接，其他的负压管路（正压负压管路的负压管路N0、第一负压管路N1、第二负压管路N2、第三负压管路N3、第四负压管路N4中的一个以上）也与第三回收容器37连接（具体如图9中第三回收容器37左侧的管路连接），从而可以通过一个抽真空设备带动一个以上的负压管路工作，且第三回收容器37中可以存放从负压管路中流入的液体。
第一正压管路P1为通过吹出惰性气体（如氮气、氩气等）来提供正压，另外，第一正压管路P1中可以安装滤膜，以保证进入设备的惰性气体的洁净。下文中的正压负压管路的正压管路P0也可以通过该种方式来提供正压，在下文中不再赘述。
且，本领域技术人员知晓，一般地，可以在正压负压管路的负压管路N0、第一负压管路N1、第二负压管路N2、第三负压管路N3、第四负压管路N4、正压负压管路的正压管路P0、第一正压管路P1上设置控制阀（如电动控制阀，具体如电磁阀）来控制管路的通断，和/或设置流量阀/流量计来控制正压/负压的大小等，在本文中不再赘述。
本领域技术人员知晓，空筒、空筒内的活塞是注射器的必要组成结构。活塞可以为长条形结构，可以通过推动活塞位于空筒外的部分而使活塞与空筒相对运动；活塞也可以仅仅是一个起密闭作用且位于空筒内的胶头，此时，活塞上会安装有芯杆，可以通过推动芯杆来带动活塞与空筒相对运动。如图1中所示，其给出的注射器的结构由空筒、活塞和芯杆组成。
预处理模块富集18F离子的具体过程可以如图6（a）~图6（c）所示，
开始，第一阀1~第六阀6的状态如图6（a）所示，此时，第一负压管路N1进行抽真空。则第二注射器22将含18F离子的氧[18O]十八水推出，含18F离子的氧[18O]十八水流经18F离子富集仓21时，18F离子在18F离子富集仓21内进行富集，其余的液体流入第一回收容器18；
之后，第二阀2~第三阀3的状态如图6（b）所示，第一注射器20抽入第一试剂容器19中的18F淋洗液；
最后，第三阀3~第六阀6的状态如图6（c）所示，第一注射器20将18F淋洗液推出，则18F淋洗液将富集在18F离子富集仓内的18F离子送入反应模块。
本实施例给出了一种具体的预处理模块，可以简单、方便地对18F离子进行富集并将富集后的18F离子淋洗而送入到后续的反应模块。尤其是当各阀、正压管路、负压管路、注射器为自动控制时，可以实现18F离子富集、淋洗及送入反应模块的自动化处理。
在一个实施例中，预处理模块还包括：
第一直线驱动装置（附图中未示出），所述第一直线驱动装置能够带动所述第一注射器20的活塞在空筒内运动；
第二直线驱动装置（附图中未示出），所述第二直线驱动装置能够带动所述第二注射器22的活塞在空筒内运动；
优选地，所述第一直线驱动装置和所述第二直线驱动装置选自气压杆、液压杆、丝杠中的一种；
进一步优选地，所述第一直线驱动装置和所述第二直线驱动装置均为丝杠，所述丝杠由步进电机驱动。
本实施例通过设置第一直线驱动装置、第二直线驱动装置来对第一注射器20、第二注射器22的控制。
使用气压杆、液压杆实现配合PLC等控制器时，方便实现第一注射器20、第二注射器22的自动控制。
使用丝杠，可以准确控制第一注射器20、第二注射器22中活塞的行程，尤其是当丝杠由步进电机驱动时，方便配合微处理器控制系统（PLC等）实现第一注射器20、第二注射器22的自动且精准的控制。由步进电机驱动的丝杠，可以自己组装，也可以直接购买电推杆（一种丝杠系统）成品。
在一个实施例中，如图1所示，所述预处理模块还包括正压负压管路23和加液管路24，正压负压管路23和加液管路24分别穿过第二注射器22的活塞伸入至第二注射器22的活塞与空筒形成的封闭空间内；
优选地，所述加液管路24上设置有流量计，从而可以控制加液量，和/或所述加液管路24上设置有控制阀（如电动控制阀，具体如电磁阀），该控制阀可以控制管路的通断，从而可以控制是否进行加液。
本申请中，所述正压负压管路23为正压负压管路的正压管路P0、正压负压管路的负压管路N0接于一个管路，由该一个管路穿过活塞（如图1所示）；或，正压负压管路的正压管路P0、正压负压管路的负压管路N0分别穿过活塞。
则，本申请提供了一种向第二注射器22中加液（含18F离子的氧[18O]十八水）的方案，具体地，通过加液管路加液，同时为了防止第二注射器22中压力过大，而通过正压负压管路的负压管路N0进行抽真空，从而实现加液。加液之后，可以通过推动活塞下移/通过正压负压管路的正压管路P0推出惰性气体（加压）来将第二注射器22中的液体排出进行后续处理。
本实施例给出了一种向第二注射器22中加液的方案。从而可以提供更多的含18F离子的氧[18O]十八水来进行18F离子富集，为后续反应更多地、不断地提供18F离子。且可以通过正压负压管路的正压管路P0提供正压来为后续流程加液，或通过推动活塞来更为精确地为后续流程加液。
在一个实施例中，如图1所示，所述反应模块包括：
第七阀7、第八阀8、第九阀9、第十阀10、第十一阀11、第十二阀12、第十三阀13，所述第七阀7至所述第十三阀13分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第七阀7至所述第十三阀13均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；所述第七阀7的第一接口与所述预处理模块（所述第六阀6的第二接口）相连，所述第七阀7的第二接口与所述第八阀8的第一接口相连，所述第八阀8的第二接口与所述第九阀9的第一接口相连，所述第九阀9的第二接口与所述第十阀10的第一接口相连，所述第十阀10的第二接口与所述第十一阀11的第一接口相连，所述第十一阀11的第二接口与所述第十二阀12的第一接口相连，所述第十二阀12的第二接口与所述第十三阀13的第一接口相连，所述第十二阀12的第三接口与所述纯化模块（所述第十四阀14的第四接口）相连；
反应容器25，分别与第二负压管路N2和所述第七阀7的第三接口相连，其中，优选地，所述第二负压管路N2、反应容器25与所述第七阀7的第三接口之间的管路上均设置有控制阀（如电动控制阀，具体如电磁阀），该控制阀可以控制管路的通断，从而可以保证反应在反应容器25中进行；
温控组件（附图中未示出），用于对所述反应容器25加热和/或冷却，加热可以通过电加热方式进行，冷却可以通过风冷方式进行，具体可以参照现有技术进行，在此不再赘述；
第二试剂容器26，与所述第八阀8的第三接口相连，所述第二试剂容器26用于盛放化合物Ⅰ前体乙腈溶液；
第三注射器27，与所述第九阀9的第三接口相连；
第三试剂容器28，与所述第十阀10的第三接口相连，所述第三试剂容器28用于盛放TFA/ACN（三氟乙酸/乙腈）溶液；
第四试剂容器29，与所述第十一阀11的第三接口相连，所述第四试剂容器29用于盛放水（灭菌注射用水）；
第五试剂容器30，与所述第十三阀13的第三接口连接，所述第五试剂容器30用于盛放无水乙醇；
优选地，所述第七阀7、第八阀8、第九阀9、第十阀10、第十一阀11、第十二阀12、第十三阀13均为电动控制阀（如电磁阀）。
本实施例中的所述第七阀7至所述第十三阀13、第三注射器27等的结构在上文已经介绍，在此不再赘述。
反应模块进行反应的具体过程如图7（a）~图7（h）所示，
开始，第七阀7的状态如图7（a）所示，此时，由预处理模块将富集的18F离子等经过第七阀7进入反应容器25（具体可以为反应瓶）。
之后，第一阀1至第七阀7的状态如图7（b）所示，此时，第一正压管路P1向反应容器25中输出正压（输入惰性气体）、第二负压管路N2进行抽真空，温控组件对反应容器25加热，从而去除溶剂，此时的加热温度为80~130℃，从而能够得到活化后的18F离子。
之后，第八阀8~第九阀9的状态如图7（c）所示，第三注射器27抽取第二试剂容器26中的化合物Ⅰ前体乙腈溶液；
之后，第七阀7~第九阀9的状态如图7（d）所示，所述第三注射器27将抽取的化合物Ⅰ前体乙腈溶液（含化合物Ⅰ前体1~10 mg的乙腈溶液0.2-2.0ml）推入反应容器25中；温控组件进行加热，密闭条件下加热至90~140℃反应2~20 min，化合物Ⅰ前体与K18F/K222进行亲核取代反应生成化合物Ⅰ叔丁酯；
之后，第九阀9~第十阀10的状态如图7（e）所示，第三注射器27抽取第三试剂容器28中盛放的TFA/ACN溶液；
之后，第七阀7~第九阀9的状态如图7（d）所示，所述第三注射器27将抽取的TFA/ACN溶液（10~50%TFA/ACN溶液0.2~2.0 ml）推入反应容器25中；温控组件进行加热，物质在反应容器25内进行反应，30~100℃下反应1~30min以脱去叔丁酯保护基团；
之后，待反应冷却后，第一阀1至第七阀7的状态如图7（b）所示，第一正压管路P1向反应容器25中输出正压、第二负压管路N2进行抽真空,温控组件对反应容器25加热，从而去除TFA/ACN；
之后，第九阀9~第十一阀11的状态如图7（f）所示，第三注射器27抽取第四试剂容器29中盛放的水；
之后，第七阀7~第九阀9的状态如图7（d）所示，所述第三注射器27将抽取的水推入反应容器25中；
之后，第九阀9~第十一阀13的状态如图7（g）所示，第三注射器27抽取第五试剂容器30中盛放的无水乙醇；
之后，第七阀7~第九阀9的状态如图7（d）所示，所述第三注射器27将抽取的无水乙醇推入反应容器25中；
之后，第七阀7~第九阀9的状态依然如图7（d）所示，所述第三注射器27抽取的反应容器25中的液体；
最后，第九阀9~第十二阀12的状态如图7（h）所示，所述第三注射器27将抽取的反应容器25中的液体推入纯化模块。
本实施例给出了一种具体的反应模块，经过变换第七阀7至第十三阀13在不同工作状态的变化，以及第一正压管路P1、第二负压管路N2和反应容器25及温控组件的配合工作，通过简单的设备巧妙地实现了化合物Ⅰ前体与K18F/K222进行亲核取代反应生成化合物Ⅰ叔丁酯和化合物Ⅰ叔丁酯的脱叔丁酯化反应。尤其是当各阀、正压管路、负压管路、注射器为自动控制时，可以实现上述两步反应的自动化。
在一个实施例中，反应模块还包括：
第三直线驱动装置（附图中未示出），所述第三直线驱动装置能够带动所述第三注射器27的活塞在空筒内运动；
优选地，所述第三直线驱动装置选自气压杆、液压杆、丝杠中的一种；
进一步优选地，所述第三直线驱动装置为丝杠，所述丝杠由步进电机驱动。
本实施例通过设置第三直线驱动装置来对第三注射器27的控制。
使用气压杆、液压杆配合PLC等控制器使用时，方便实现第三注射器27的自动控制。
使用丝杠，可以准确控制第三注射器27中活塞的行程，尤其是当丝杠由步进电机驱动时，方便配合微处理器控制系统（PLC等）实现第三注射器27的自动且精准的控制。由步进电机驱动的丝杠，可以自己组装，也可以直接购买电推杆（一种丝杠系统）成品。
在一个实施例中，如图2所示，纯化模块包括：
第十四阀14，所述第十四阀14至少包括第一接口、第二接口、第三接口、第四接口、第五接口、第六接口（分别对应图5中的①~⑥），其中，所述第十四阀14能够在第一模式和第二模式之间切换，所述第一模式为第一接口与第二接口导通、第三接口与第四接口导通、第五接口与第六接口导通；所述第二模式为第二接口与第三接口导通、第四接口与第五接口导通、第六接口与第一接口导通；所述第十四阀14的第四接口与反应模块（第十二阀12的第三接口）连接（管路A与管路A’相连通）；
色谱柱组件31，所述色谱柱组件31一端与所述第十四阀14的第二接口连接；
定量环32（也叫进样环），定量环32的两端分别与所述第十四阀14的第三接口、所述第十四阀14的第六接口连接；
液体输送泵33，与所述第十四阀14的第一接口连接，用于输送流体（乙醇和水的溶液，比例为：乙醇/水=5/1~2/1）；
第二回收容器34，与所述第十四阀14的第五接口连接；
第十五阀15，所述第十五阀15至少包括第一接口、第二接口、第三接口，所述第十五阀15能够实现第一接口与第二接口导通或第一接口与第三接口导通；所述第十五阀15的第一接口与所述色谱柱组件31的另一端相连，所述第十五阀15的第二接口与所述处方化模块（第十六阀16的第三接口）相连，所述第十五阀15的第三接口与所述第二回收容器34相连；
优选地，所述第十四阀14、所述第十五阀15均为电动控制阀。
首先，如图5所示，其给出了一种六通阀，可以实现上述第十四阀14的功能。
具体如图5（a）~图5（b）所示，该六通阀包括截面为圆形的六通阀阀芯V4、以及六通阀阀芯V4外部的六通阀阀体V3，六通阀阀体V3沿逆时针方向分别设置有第一接口①、第二接口②、第三接口③、第四接口④、第五接口⑤、第六接口⑥。通过旋转阀芯V4，第一接口①与第二接口②连通、第三接口③与第四接口④连通、第五接口⑤与第六接口⑥连通（如图5（a）所示），或实现第二接口②与第三接口③连通、第四接口④与第五接口⑤连通、第六接口⑥与第一接口①连通（如图5（b）所示）。另外，在给出上述六通阀结构的基础上，本领域技术人员根据现有技术知晓如何控制六通阀阀芯V4相对六通阀阀体V3旋转固定角度而实现该六通阀的电动（电磁）控制（如，设置步进电机控制阀芯V4转动）。
另外，如图2（a）、图2（b）所示，第十五阀15为一个三通阀，该三通阀可以实现第一接口①与第二接口②导通或第一接口①与第三接口③导通，其为现有技术，可以在市场上直接购买到相应的电动控制阀（如电磁阀）。
色谱柱为现有技术，在此不在赘述。本申请的色谱柱组件31为现有的一个色谱柱或多个色谱柱的组合使用（如多个色谱柱的串联和/或并联）。
纯化模块进行纯化的具体过程可以如图2（a）、图2（b）所示，
开始，第十四阀14的状态如图2（a）所示，此时，从反应模块流入的溶解化合物Ⅰ粗品的溶液经过第四接口④、第三接口③进入定量环32，且少量多余的溶液经过第六接口⑥、第五接口⑤流入第二回收容器34，此时，溶解化合物Ⅰ粗品的溶液会存留在定量环32中。
之后，第十四阀14的状态如图2（b）所示，第十五阀15导通第一接口①与第三接口③，此时，液体输送泵33开始工作。液体输送泵33将流体（乙醇和水）推出，则流体流经第一接口①、第六接口⑥后，将定量环32内的溶解化合物Ⅰ粗品的溶液带出，经过第三接口③、第二接口②流入色谱柱组件31，从而进行纯化。
最后，第十五阀15导通第一接口①与第二接口②，液体输送泵33推出的流体将纯化后的化合物Ⅰ产品溶液推入处方化模块。
本实施例给出了一种具体的纯化模块，经过变换第十四阀14、第十五阀15在不同工作状态的变化，以及与液体输送泵33配合工作，实现了化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品。尤其是当各阀、液体输送泵33为自动控制时，可以实现上述纯化的自动化。
在一个实施例中，所述处方化模块包括：
第十六阀16、第十七阀17，所述第十六阀16和所述第十七阀17分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第十六阀和所述第十七阀均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；其中，所述第十六阀16的第一接口与所述第十三阀13的第二接口连接，所述第十六阀16的第二接口与所述第十七阀17的第一接口连接，所述第十六阀16的第三接口与所述纯化模块（第十五阀15的第二接口）连接（管路B与管路B’连接），所述第十七阀17的第二接口与第三负压管路N3连接；
成品收集容器36，与中转容器35相连；
中转容器35，分别与所述第十七阀17的第三接口、成品收集容器36、第四负压管路N4连接，所述中转容器35中盛放有聚山梨酯80（Ⅱ）、氯化钠、维生素C和灭菌注射用水，用于处方化。
本实施例中的所述第十六阀16、第十七阀17等的结构在上文已经介绍，在此不再赘述。
处方化模块进行富集和处方化的具体过程如图8（a）~ 图8（b）所示，
开始，第十六阀16、第十七阀17的状态如图8（a）所示，此时，由纯化模块流出的化合物Ⅰ产品溶液进入中转容器35，从而进行处方化;
之后，第一阀1~第十七阀17的状态如图8（b）所示，第一正压管路P1通入正压，将处方化后的化合物Ⅰ溶液推入成品收集容器36，从而收集得到化合物Ⅰ液体组合物。优选地，所述中转容器35与所述成品收集容器36之间设置有过滤器（如针式过滤器），从而对从中转容器35流出的化合物Ⅰ溶液过滤除菌，以得到最终产品。
本实施例给出了一种具体的处方化模块，通过控制第十六阀16、第十七阀17，与纯化模块配合工作，实现了将纯化后的化合物Ⅰ进行处方化，并进一步收集得到化合物Ⅰ液体组合物。尤其是当第十六阀16、第十七阀17等为自动控制时，可以实现上述处方化及收集的自动化。
另外，在上述技术方案中，设置检测/监测设备来检测设备的运行。具体地，可以在对18F离子富集仓21、第五试剂容器30、第十二阀12和第十四阀14之间的管路中的一个位置或两个以上位置处设置放射性检测器来检测放射性。可以在色谱柱组件上设置紫外检测器和放射性检测器，来判断控制是否开始收集纯化流动相。
本实施例提供了一种使用上述的设备来生产化合物Ⅰ液体组合物的方法，包括：
使用预处理模块来富集18F离子；
使用反应模块来使富集的18F离子与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，以及对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；
使用纯化模块对化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品；
使用处方化模块将纯化得到的化合物Ⅰ纯品处方化为化合物Ⅰ液体组合物。
更具体的操作步骤在上文已经介绍，不再赘述。
尽管以上对本申请的实施方案进行了描述，但本申请并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本申请要求保护之列。

Claims (7)

1.生产化合物Ⅰ液体组合物的设备，其特征在于，包括：
预处理模块，用于富集18F离子；
反应模块，用于将富集后的18F离子与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，以及对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；
纯化模块，用于对化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品；
处方化模块，将纯化得到的化合物Ⅰ纯品处方化为化合物Ⅰ液体组合物；
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所述预处理模块包括：
第一阀、第二阀、第三阀、第四阀、第五阀、第六阀，所述第一阀至所述第六阀分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第一阀至所述第六阀均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；所述第一阀的第一接口与第一正压管路相连，所述第一阀的第二接口与所述第二阀的第一接口相连，所述第二阀的第二接口与所述第三阀的第一接口相连，所述第三阀的第二接口与所述第四阀的第一接口相连，所述第四阀的第二接口与所述第五阀的第一接口相连，所述第五阀的第二接口与所述第六阀的第一接口相连；
第一回收容器，分别与第一负压管路和所述第一阀的第三接口相连；
第一试剂容器，与所述第二阀的第三接口相连；
第一注射器，与所述第三阀的第三接口相连；
18F离子富集仓，连接在所述第四阀的第三接口和所述第五阀的第三接口之间；
第二注射器，与所述第六阀的第三接口相连；
所述预处理模块还包括：
正压负压管路和加液管路，所述正压负压管路和加液管路分别穿过第二注射器的活塞伸入至第二注射器内；所述第二注射器的活塞中安装有带动活塞与空筒相对运动的芯杆；
所述反应模块包括：
第七阀、第八阀、第九阀、第十阀、第十一阀、第十二阀、第十三阀，所述第七阀至所述第十三阀分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第七阀至所述第十三阀均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；所述第七阀的第一接口与所述预处理模块相连，所述第七阀的第二接口与所述第八阀的第一接口相连，所述第八阀的第二接口与所述第九阀的第一接口相连，所述第九阀的第二接口与所述第十阀的第一接口相连，所述第十阀的第二接口与所述第十一阀的第一接口相连，所述第十一阀的第二接口与所述第十二阀的第一接口相连，所述第十二阀的第二接口与所述第十三阀的第一接口相连，所述第十二阀的第三接口与所述纯化模块相连；
反应容器，分别与第二负压管路和所述第七阀的第三接口相连；连接所述反应容器、所述第七阀的第三接口的管路伸入至所述反应容器的底部；所述第二负压管路、反应容器与所述第七阀的第三接口之间的管路上均设置有控制管路通断的控制阀；
温控组件，用于对所述反应容器加热和/或冷却；
第二试剂容器，与所述第八阀的第三接口相连；
第三注射器，与所述第九阀的第三接口相连；
第三试剂容器，与所述第十阀的第三接口相连；
第四试剂容器，与所述第十一阀的第三接口相连；
第五试剂容器，与所述第十三阀的第三接口连接。
2.如权利要求1所述的设备，其特征在于，
所述预处理模块还包括：
第一直线驱动装置，所述第一直线驱动装置能够带动所述第一注射器的活塞在空筒内运动；
第二直线驱动装置，所述第二直线驱动装置能够带动所述第二注射器的活塞在空筒内运动。
3.如权利要求1所述的设备，其特征在于，
所述反应模块还包括：
第三直线驱动装置，所述第三直线驱动装置能够带动所述第三注射器的活塞在空筒内运动。
4.如权利要求1所述的设备，其特征在于，
所述纯化模块包括：
第十四阀，所述第十四阀至少包括第一接口、第二接口、第三接口、第四接口、第五接口、第六接口，其中，所述第十四阀能够在第一模式和第二模式之间切换，所述第一模式为第一接口与第二接口导通、第三接口与第四接口导通、第五接口与第六接口导通；所述第二模式为第二接口与第三接口导通、第四接口与第五接口导通、第六接口与第一接口导通；所述第十四阀的第四接口与所述反应模块连接；
色谱柱组件，所述色谱柱组件一端与所述第十四阀的第二接口连接；
定量环，定量环的两端分别与所述第十四阀的第三接口、所述第十四阀的第六接口连接；
液体输送泵，与所述第十四阀的第一接口连接；
第二回收容器，与所述第十四阀的第五接口连接；
第十五阀，所述第十五阀至少包括第一接口、第二接口、第三接口，所述第十五阀能够实现第一接口与第二接口导通或第一接口与第三接口导通；所述第十五阀的第一接口与所述色谱柱组件的另一端相连，所述第十五阀的第二接口与所述处方化模块相连，所述第十五阀的第三接口与所述第二回收容器相连。
5.如权利要求4所述的设备，其特征在于，
所述处方化模块包括：
第十六阀、第十七阀，所述第十六阀和所述第十七阀分别至少包括第一接口、第二接口、第三接口，且所述第十六阀和所述第十七阀均能够实现三个接口中任意两个接口导通或使三个接口均不导通；其中，所述第十六阀的第一接口与所述第十三阀的第二接口连接，所述第十六阀的第二接口与所述第十七阀的第一接口连接，所述第十六阀的第三接口与所述纯化模块连接，所述第十七阀的第二接口与第三负压管路连接；
成品收集容器；
中转容器，分别与所述第十七阀的第三接口、成品收集容器、第四负压管路连接。
6.生产化合物Ⅰ液体组合物的方法，使用权利要求1～5中任一项所述的设备，包括：
使用预处理模块来富集18F离子；
使用反应模块来使富集的18F离子与化合物Ⅰ前体反应生成化合物Ⅰ叔丁酯，以及对化合物Ⅰ叔丁酯进行脱叔丁酯化反应，得到化合物Ⅰ粗品；
使用纯化模块对化合物Ⅰ粗品进行纯化得到化合物Ⅰ纯品；
使用处方化模块将纯化得到的化合物Ⅰ纯品处方化为化合物Ⅰ液体组合物。
7.权利要求1～5中任一项所述的设备在生产化合物Ⅰ液体组合物中的用途。
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