CN113353306B - 一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，包括以下步骤：提供一自动化合成模块；将钼锝发生器的进口连接于淋洗液瓶上，出口连接于所述阀门六上；将一注射器通过管道连接于所述阀门八上；将反应瓶通过管道连接于阀门三和阀门七上，将稀释剂瓶通过管道连接于阀门十上，将包装容器通过产品管连接于阀门四上；通过注射器、钼锝发生器、淋洗液瓶、反应瓶、稀释剂、包装容器与自动化合成模块的配合，实现锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装。本发明的方法能满足锝[99mTc]标记药物的可重复、稳定的自动化生产，符合GMP生产规范，又能最大限度的减少工作人员受到的辐射。
Description
技术领域
本发明涉及自动化合成方法技术领域，尤其涉及一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法。
背景技术
锝[99mTc]标记药物是用于单光子发射计算机断层成像术(SPECT)诊断的放射性药物，也是目前最重要和应用最广泛的单光子发射计算机断层显像药物。
锝[99mTc]核素来源于钼锝发生器，淋洗得到的高锝[99mTc]酸钠溶液与不同的标记底物进行标记合成，分装后即可得到不同的锝[99mTc]标记药物。如高锝[99mTc]酸钠溶液和亚甲基二磷酸(MDP)反应生成99mTc-MDP，是目前公认的较理想的骨显像剂，主要用于全身或局部骨显像，诊断骨关节疾病、原发或转移性骨肿瘤病等。高锝[99mTc]酸钠溶液和四(甲氧基异丁基异腈)络铜(Ⅰ)氟硼酸盐(MIBI)反应生成99mTc-MIBI，可用于冠状动脉疾患(心肌缺血，心肌梗塞)、甲状旁腺增生成腺瘤、甲状腺癌的定位诊断。高锝[99mTc]酸钠溶液和喷替酸盐(DTPA)反应生成99mTc-DTPA，可用于肾动态显像、肾功能测定、肾小球滤过率测量以及监测移植肾等。高锝[99mTc]酸钠溶液本身也可用于甲状腺显像、唾液腺显像等。因此锝[99mTc]标记药物具有重要的临床意义。
现有的锝[99mTc]标记药物，基本都分为淋洗、标记合成、分装三个工序，且多采用手工标记的方法。即人工进行钼锝发生器淋洗，并将其手工转移至冻干药盒进行标记合成，后手工用注射器按需求对其进行分装。在实际的操作过程中，会给工作人员带来较大的辐射风险，且不能较好的符合GMP生产规范。人工操作受人员等因素影响较大，也很难符合药品生产的可重复性和稳定性原则。
因此很有必要开发一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装的方法，保障锝[99mTc]标记药物生产的安全性和GMP符合性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，该方法能满足锝[99mTc]标记药物的可重复、稳定的自动化生产，符合GMP生产规范，又能最大限度的减少工作人员受到的辐射，有效的保证锝[99mTc]标记药物的生产安全和用药安全。
本发明提供了一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，包括以下步骤：
S1.提供一自动化合成模块，所述自动化合成模块具有第一操作面板和第二操作面板，所述第一操作面板上依次设有阀门一、阀门二、阀门三、阀门四和阀门五，所述第二操作面板上依次设有阀门六、阀门七、阀门八、阀门九和阀门十；其中，阀门一至阀门十均为三通阀，阀门一至阀门五、阀门六至阀门十通过管道依次连接，且阀门二与阀门六、阀门五与阀门十通过管道连接；
S2.将钼锝发生器的进口连接于淋洗液瓶上，出口连接于所述阀门六上；将一注射器通过管道连接于所述阀门八上；将反应瓶通过管道连接于阀门三和阀门七上，将稀释剂瓶通过管道连接于阀门十上，将包装容器通过产品管连接于阀门四上；其中，所述淋洗液瓶中盛装有淋洗液，稀释剂瓶中盛装有稀释剂，反应瓶中盛装有反应液；
S3.保持所述阀门六右转，阀门七水平，阀门八左转，通过注射器的抽吸，使淋洗液瓶中的淋洗液淋洗钼锝发生器，得到的高锝酸钠溶液进入到注射器中，从而完成自动淋洗过程；
S4.保持阀门八左转，阀门六、阀门七水平，阀门二右转，阀门三左转，推进注射器，使注射器中的高锝酸钠溶液注入到反应瓶中，发生标记合成反应，从而完成自动合成过程；
S5.保持阀门八左转，阀门六、阀门七水平，阀门二右转，阀门三左转，通过抽吸注射器从反应瓶中抽取标记合成后的母液；接着保持阀门八右转，阀门九水平，阀门十左转，通过注射器从稀释剂瓶中抽取稀释剂，从而得到稀释液；然后，保持阀门八右转，阀门九、阀门十、阀门五水平，阀门四右转，推进注射器，使稀释液分装至包装容器中，从而完成自动分装过程。
进一步地，所述自动化合成模块还包括真空发生装置，所述真空发生装置通过管道连接于阀门一上。
进一步地，所述淋洗液选自氯化钠注射液、乙酸缓冲溶液、磷酸缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液中的一种或多种。
进一步地，所述稀释剂选自氯化钠注射液、乙酸缓冲溶液、磷酸缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液中的一种或多种。
进一步地，所述包装容器为无菌注射器或西林瓶。
进一步地，所述包装容器与产品管之间还设有无菌过滤膜。
进一步地，所述阀门九上连接有纯化试剂瓶；所述自动化合成模块还具有第三操作面板，所述第三操作面板上设有固相萃取柱，所述固相萃取柱分别连接于阀门一和阀门五上。
进一步地，步骤S4中，反应完毕后还包括纯化过程。
进一步地，所述反应液的反应底物为MDP、MIBI、DTPA、EC或ECD。
进一步地，所述自动化合成模块为市售的放射性药品的自动化合成模块。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
1.本发明的锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，能满足锝[99mTc]标记药物的可重复性、稳定性的自动化生产，符合GMP生产规范，又能最大限度的减少工作人员受到的辐射，有效的保证锝[99mTc]标记药物的生产安全和用药安全。
2.本发明的锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，可用于锝[99mTc]标记药物的日常生产，也可用于锝[99mTc]标记药物的新药研发。
附图说明
图1为本发明的锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法的示意图；
其中：1、阀门一；2、阀门二；3、阀门三；4、阀门四；5、阀门五；6、阀门六；7、阀门七；8、阀门八；9、阀门九；10、阀门十；11、真空发生装置；12、反应瓶；13、产品；14、注射器；15、钼锝发生器；16、淋洗液瓶；17、纯化试剂瓶；18、稀释剂瓶。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
请参见图1，本发明提供了一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，包括以下步骤：
S1.提供一自动化合成模块，所述自动化合成模块具有第一操作面板和第二操作面板，所述第一操作面板上依次设有阀门一1、阀门二2、阀门三3、阀门四4和阀门五5，所述第二操作面板上依次设有阀门六6、阀门七7、阀门八8、阀门九9和阀门十10，所述第三操作面板上的γ2位置设有固相萃取柱。其中，阀门一1至阀门五5、阀门六6至阀门十10通过管道依次连接，且阀门二2与阀门六6、阀门五5与阀门十10通过管道连接，固相萃取柱分别连接于阀门一1和阀门五5上。阀门一1至阀门十10均为三通阀，通过转动三通阀，即可以实现各管路的导通与封闭。
S2.将钼锝发生器15的进口连接于淋洗液瓶16上，出口连接于所述阀门六6上；将一注射器14通过管道连接于所述阀门八8上；将反应瓶12通过管道连接于阀门三3和阀门七7上，将稀释剂瓶18通过管道连接于阀门十10上，将包装容器通过产品管连接于阀门四4上；其中，所述淋洗液瓶16中盛装有淋洗液，稀释剂瓶18中盛装有稀释剂，反应瓶12中盛装有反应液。
S3.保持所述阀门六6右转，阀门七7水平，阀门八8左转，通过注射器14的抽吸，使淋洗液瓶16中的淋洗液淋洗钼锝发生器15，得到的高锝酸钠溶液进入到注射器14中，从而完成自动淋洗过程。
S4.保持阀门八8左转，阀门六6、阀门七7水平，阀门二2右转，阀门三3左转，推进注射器14，使注射器14中的高锝酸钠溶液注入到反应瓶12中，发生标记合成反应，从而完成自动合成过程。
S5.保持阀门八8左转，阀门六6、阀门七7水平，阀门二2右转，阀门三3左转，通过抽吸注射器14从反应瓶12中抽取标记合成后的母液；接着保持阀门八8右转，阀门九9水平，阀门十10左转，通过注射器14从稀释剂瓶18中抽取稀释剂，从而得到稀释液；然后，保持阀门八8右转，阀门九9、阀门十10、阀门五5水平，阀门四4右转，推进注射器14，使稀释液分装至包装容器中，从而完成自动分装过程。
优选地，所述自动化合成模块还包括真空发生装置11，所述真空发生装置11通过管道连接于阀门一1上。
本发明中，所述淋洗液瓶16中盛装的淋洗液与所述稀释剂瓶18中盛装的稀释剂为同一溶液，可选自氯化钠注射液、乙酸缓冲溶液、磷酸缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液中的一种或多种。
本发明中，所述反应液的反应底物为单光子标记的反应底物，包括但不限于MDP、MIBI、DTPA、EC、ECD等。也可以不使用反应底物，即本发明也可用于高锝[99mTc]酸钠溶液的自动化淋洗和分装。
本发明中，所述包装容器可为一次性使用的无菌注射器或西林瓶。优选地，所述包装容器与产品管之间设有无菌过滤膜，对溶液进行除菌过滤后再连接最终的包装容器；当然也可以根据产品13需求不过滤，直接连接西林瓶或一次性使用的无菌注射器。
在一些实施例中，合成反应后无需纯化，直接用于后续的稀释分装，一般这种情况的反应底物为市售的冻干药盒，适用于成熟型锝[99mTc]标记药物的生产。但在一些实施例中，高锝[99mTc]酸钠溶液与反应底物进行标记合成反应后，依情况可能需要后处理纯化，一般这种情况的反应底物为非市售冻干药盒，适用于研发型锝[99mTc]标记药物的开发。在此情况下，阀门九9上连接有纯化试剂瓶17，其中盛载有乙醇等纯化试剂，通过纯化试剂瓶17、固相萃取柱与自动化合成模块的配合，实现后处理纯化操作。
本发明中，所述自动化合成模块可选择市售常规的放射性药品的自动化合成模块，例如SCINTOMICS的GRP 2V合成模块、FDG自动化合成模块或68Ga标记用自动化合成模块。
下面结合实施例具体阐述本发明的锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法。
实施例1
以市面上常见的锝[99mTc]亚甲基二磷酸(99mTc-MDP)为例，其自动化淋洗、合成及分装方法如下：
(1)将MDP冻干药盒用1ml氯化钠注射液溶解，预置在反应瓶12中。以下所有操作均为电脑控制，自动化操作。
(2)阀门六6连接钼锝发生器15，阀门六6右转，阀门七7水平，阀门八8左转，注射器14抽取3ml左右，将高锝酸钠溶液淋洗至注射器14，完成自动淋洗过程。
(3)阀门八8左转，阀门六6、阀门七7水平，阀门二2右转，阀门三3左转，注射器14下降3ml左右，将高锝酸钠溶液注入反应瓶12中。
(4)室温下标记合成反应5分钟，反应体积约4ml，完成自动合成过程。
(5)根据需求，阀门八8左转，阀门六6、阀门七7水平，阀门二2右转，阀门三3左转，注射器14从反应瓶12中抽取0.5ml标记合成后的母液；阀门八8右转，阀门九9水平，阀门十10左转，注射器14从稀释剂瓶18中抽取0.5ml氯化钠溶液；即得1ml MDP稀释液。
(6)阀门八8右转，阀门九9、阀门十10、阀门五5水平，阀门四4右转且连接2ml一次性使用无菌注射器，经无菌过液滤膜过滤后，针筒下降，将1ml MDP稀释液分装至一次性使用无菌注射器中。
(7)重复以上操作，完成自动分装过程。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.提供一自动化合成模块，所述自动化合成模块具有第一操作面板和第二操作面板，所述第一操作面板上依次设有阀门一、阀门二、阀门三、阀门四和阀门五，所述第二操作面板上依次设有阀门六、阀门七、阀门八、阀门九和阀门十；其中，阀门一至阀门十均为三通阀，阀门一至阀门五、阀门六至阀门十通过管道依次连接，且阀门二与阀门六、阀门五与阀门十通过管道连接；
S2.将钼锝发生器的进口连接于淋洗液瓶上，出口连接于所述阀门六上；将一注射器通过管道连接于所述阀门八上；将反应瓶通过管道连接于阀门三和阀门七上，将稀释剂瓶通过管道连接于阀门十上，将包装容器通过产品管连接于阀门四上；其中，所述淋洗液瓶中盛装有淋洗液，稀释剂瓶中盛装有稀释剂，反应瓶中盛装有反应液；
S3.保持所述阀门六右转，阀门七水平，阀门八左转，通过注射器的抽吸，使淋洗液瓶中的淋洗液淋洗钼锝发生器，得到的高锝酸钠溶液进入到注射器中，从而完成自动淋洗过程；
S4.保持阀门八左转，阀门六、阀门七水平，阀门二右转，阀门三左转，推进注射器，使注射器中的高锝酸钠溶液注入到反应瓶中，发生标记合成反应，从而完成自动合成过程；
S5.保持阀门八左转，阀门六、阀门七水平，阀门二右转，阀门三左转，通过抽吸注射器从反应瓶中抽取标记合成后的母液；接着保持阀门八右转，阀门九水平，阀门十左转，通过注射器从稀释剂瓶中抽取稀释剂，从而得到稀释液；然后，保持阀门八右转，阀门九、阀门十、阀门五水平，阀门四右转，推进注射器，使稀释液分装至包装容器中，从而完成自动分装过程。
2.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述自动化合成模块还包括真空发生装置，所述真空发生装置通过管道连接于阀门一上。
3.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述淋洗液选自氯化钠注射液、乙酸缓冲溶液、磷酸缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述稀释剂选自氯化钠注射液、乙酸缓冲溶液、磷酸缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述包装容器为无菌注射器或西林瓶。
6.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述包装容器与产品管之间还设有无菌过滤膜。
7.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述阀门九上连接有纯化试剂瓶；所述自动化合成模块还具有第三操作面板，所述第三操作面板上设有固相萃取柱，所述固相萃取柱分别连接于阀门一和阀门五上。
8.根据权利要求7所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，步骤S4中，反应完毕后还包括纯化过程。
9.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述反应液的反应底物为MDP、MIBI、DTPA、EC或ECD。
10.根据权利要求1所述的一种锝[99mTc]标记药物的自动化淋洗、合成及分装方法，其特征在于，所述自动化合成模块为市售的放射性药品的自动化合成模块。
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