CN104230613B - 小型模块式多功能自动化11c标记pet药物合成仪 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种PET(正电子发射断层)药物自动化合成仪。本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪包括:11CH3Br或11CH3I合成模块、11C甲基化合成模块、PET药物分离系统,以及控制系统;其中,11CH3Br或11CH3I合成模块可直接连接到PET药物产品分离系统,或者先连接到11C甲基化合成模块再连接到PET药物产品分离系统;所述控制系统连接和控制所述11CH3Br合成模块、所述11C甲基化合成模块、所述PET药物分离系统。本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪,具有结构精巧、体积小型化、安装简易、界面友好、操作简单、安全、稳定、可靠、维修方便、功能强大和灵活多变的特点,能满足目前市场和科研所需11C标记PET药物的生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备装置,尤其涉及一种11C标记PET(正电子发射断层)药物自动化合成仪。
背景技术
2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)是最常用的正电子发射断层(PET)放射性药物(亦称显像剂),已广泛用于肿瘤、心血管疾病及神经精神疾病的PET临床诊断和疗效评估。但FDG在临床检查时也会出现假阳性和假阴性结果,因而需要仿制或研制多种PET药物,如11C标记PET药物的临床应用,可弥补FDG的某些不足,以提高PET诊断的灵敏度、准确性和特异性。但是,FDG通常用专一性自动化合成仪进行生产,专一性自动化合成仪不能直接用于11C标记PET药物的生产。因而,需要研发11C多功能自动化合成仪,用于生产各种11C标记的PET药物。
多功能PET药物自动化合成仪主要由加热反应合成系统和高效液相色谱(HPLC)分离系统组成。目前,商用多功能PET药物自动化合成仪主要依靠进口,近年来国产多功能自动化合成仪研制成功并转化为临床应用。但是,这些商用国产和进口的多功能自动化合成仪均具有较大局限性。进口多功能自动化合成仪有美国通用电器公司医疗系统(GE公司)研发的TracerlabFXCPro11C多功能自动化合成仪、西门子公司研发的11C多功能自动化合成仪、以及国外其它公司研发的11C多功能自动化合成仪等,这些进口的11C多功能自动化合成仪不仅价格相当昂贵,而且体积较大,维修非常不便;或者自动化程度过高,使用缺乏灵活性,不能满足某些11C标记PET药物生产的需要。国内北京PET公司生产的国产化11C多功能自动化合成仪,具有价格相对便宜的优点。但是,合成仪体积较大,维修不方便;操作使用功能不灵活,且只有一个反应管,没有HPLC分离系统,只能生产少数几种11C标记PET药物。此外,国产化和进口多功能自动化合成仪都没有产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统,因也不适于某些11C标记PET药物的生产。
发明内容
针对现有11C多功能自动化合成仪的缺点,本发明的目的是提供一种小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪,具有结构精巧、体积小型化、安装简易、界面友好、操作简单、安全、稳定、可靠、维修方便、功能强大和灵活多变的特点,能满足目前市场和科研所需11C标记PET药物生产的需要。
本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪,包括:11CH3Br或11CH3I合成模块、11C甲基化合成模块、PET药物分离系统,以及控制系统;其中,11CH3Br或11CH3I合成模块可直接连接到PET药物分离系统,或者先连接到11C甲基化合成模块再连接到PET药物分离系统;所述控制系统连接和控制所述11CH3Br或11CH3I合成模块、所述11C甲基化合成模块、所述PET药物分离系统。
根据本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪的进一步特征,所述11CH3Br合成模块包括:加热反应系统,包括:圆底反应管,管口装有带四孔的密封盖,第一孔为11CO2进入孔,第二孔为HBr或HI进入孔,第三孔为LiAlH4进入孔,第四孔为11CH3Br或11CH3I产品输出孔或出气口;铝板加热器,用于加热所述圆底反应管的底部反应区域,在反应区域附近设有温度测量装置以及放射性计数装置;涡流制冷器,由空气入口进入的空气分别通过2个二通阀V10、V11在所述涡流制冷器内流动,以致对所述圆底反应管的反应区域制冷;N2传输系统,包括减压阀、调节阀、流量计、各种阀门和管路,用于在氮气载带下加样,或在氮气作用下加速蒸干溶剂的速度;11CO2传输系统,包括第一三通阀V1、液氮瓶、捕集CO2Loop环、升降系统、第三三通阀V3、第四三通阀V4、第五三通阀V5、插入反应管底部管路和第六三通阀V6废气出口,以致将由加速器生产的11CO2在氮气载带下通过第一三通阀V1而导入CO2Loop环,被液氮冷却捕集。液氮瓶离开捕集CO2Loop环后,环内CO2升华,在氮气载带下通过第三三通阀V3、第四三通阀V4和第五三通阀V5从所述密封盖的第一孔导入所述圆底反应管的管口底部,与反应管内LiAlH4反应;LiAlH4注入系统,用于将LiAlH4从所述密封盖的第三孔注入所述圆底反应管的管内区域;HBr或HI引入系统,N2通过第三三通阀V3,进入HBr或HI加样Loop环,载带HBr或HI经过二通阀V9,从所述密封盖的第二孔导入所述圆底反应管的管内区域;11CH3Br或11CH3I产品输出系统,包括第六三通阀V6,用于将由所述圆底反应管反应生成的11CH3Br或11CH3I产品输出到PET药物产品分离系统或者11C甲基化合成模块;废气收集系统,包括两个废气收集瓶;第一个废气收集瓶连接安全瓶,安全瓶内含有吸附剂用于收集经过第六三通阀V6导出的废气;第二个废气收集瓶用于收集未被CO2Loop环捕集而通过第三三通阀V3和第四三通阀V4导出的11CO2废气。
根据本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪的进一步特征,当所述11CH3Br合成模块用于制备11CH3-Triflate时,所述第六三通阀V6依次连接NaOH和P2O5混合柱、第八三通阀V8、设有加热环的11CH3-Triflate转化器、第七三通阀V7,以致11CH3Br产品经由第六三通阀V6输出到NaOH和P2O5混合柱,再经过第八三通阀V8输出到11CH3-Triflate转化器,然后通过第七三通阀V7将11CH3-Triflate产品输出到11C甲基化合成模块。
根据本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪的进一步特征,所述11C甲基化合成模块,即改进的单个FDG合成模块,包括:6个加样瓶1-6,分别连接第一组6个单通阀V1’-V6’以及第二组6个单通阀V1-V6;气体传输系统,由依次连接的N2钢瓶、总气阀、减压阀、气体流量计组成,N2钢瓶出口接总气阀,总气阀后接减压阀连接,减压阀上可安装有压力表,减压阀后接气体流量计,以致将N2分别通过所述第一组6个单通阀V1'-V6’,传输进入6个加样瓶1-6,在N2载带下使各个加样瓶内的原料从插入瓶底的管道流出,经过第二组6个单通阀V1-V6进入加热反应器系统;加热反应器系统,由铝板加热器与置于其上的密封反应管组成;所述6个加样瓶1-6通过各自的进口管插入到所述密封反应管的管口;所述密封反应管经过安全瓶连接到真空泵VP1,管道上装有第九单通阀V9;具有通N2和引出溶液功能的进出口管一端通入密封反应管底部、另一端与第八单通阀V8连接,第八单通阀V8与第七三通阀V7连接;11CH3Br或11CH3I合成模块制备的11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate与第十二三通阀V12的进口管连接,第十二三通阀V12的另一出口与第十三三通阀V13之间可连接捕集11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate的Sep-Pak小柱,用于收集多余的11C-废弃物收集瓶与第十三三通阀V13连接;第十三通阀V10的入口端分别连接第七三通阀V7和11CH3Br模块产品出口管;第十三通阀V10的出口端经过两个C18柱与第十一三通阀V11连接,第十一三通阀V11的一个出口与废液瓶连接,另一出口与产品收集瓶连接,在十一三通阀V11与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜。
根据本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪的进一步特征,所述11C甲基化合成模块可被替代为FDG合成模块,该模块包括:6个加样瓶、气体传输系统、带八孔密封盖反应管、铝板加热系统、真空泵系统;替代后的11C甲基化合成模块具有双重功能,既可用于FDG的自动化生产,也可用于常用11C-甲基化药物的生产。
根据本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪的进一步特征,所述PET药物产品分离系统是HPLC分离系统或者小柱分离系统,其中,HPLC分离系统包括产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统,可用于所有PET药物的分离纯化。
与现有技术相比,本发明所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪具有以下特点和优点:
(1)本发明所述的PET药物合成仪基于药品生产质量管理规范(GMP)理念设计而成的,因此具备小型化、模块化、多功能的优势。该PET药物合成仪不仅注重和保证仪器安全性、稳定性、可靠性、维修方便性以及产品质量,而且对整个生产过程进行全程监控并记录参数,体现了新型自动化合成仪的总体发展方向。
(2)本发明所述的PET药物合成仪具有结构精巧、体积小型化、安装简易、操作简单、维修方便、功能强大和灵活多变的特点,可用于全自动化生产各种11C标记PET药物和微量合成。
(3)PET药物生产全过程可选完全自动化控制,也可选择手控方式完成。安装简易清洗试剂盒,选择自检程序,完成自动化自检和清洗后,即可进行下一步PET药物自动化生产。安装简易生产试剂盒,选择完全自动化控制程序,即可进行PET药物自动化生产。
(4)小型11CH3Br或11CH3I合成模块和11C甲基化合成模块是构成自动化合成仪的基本单元,用户根据需要可选择安装11CH3Br或11CH3I合成模块,用于11CH3I或11CH3Br或11CH3-Triflate的生产,再安装11C甲基化合成模块,用于常用11C-甲基化药物以及11C-乙酸盐的生产。因此,小型11CH3Br或11CH3I合成模块+11C甲基化合成模块可满足目前市场上常用11C标记PET药物的生产。
(5)改变FDG合成模块的管路连接方式,即可变成11C甲基化合成模块,用于常用11C-甲基化药物和11C-乙酸盐的生产。这样,11C甲基化合成模块具有双重功能,既可用于FDG的自动化生产,也可用于常用11C-甲基化药物的生产。
(6)HPLC分离模块,具有产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统,这是目前国产化和进口多功能自动化合成仪都没有的功能。
(7)11CH3Br或11CH3I合成模块、11C甲基化合成模块、HPLC分离模块和控制系统构成小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪(SMMAS),可用于目前市场和科研所需主要11C标记PET药物生产。
(8)11CH3Br合成模块和11C-甲基化合成模块可分别被替代为FDG1模块和FDG2模块,用于18F-FDG及其它18F标记PET药物(例如18F-FMISO、18F-FLT和18F-FPA等)的自动化生产。通过11CH3Br合成模块和11C-甲基化合成模块与FDG模块的替代组合,可满足目前报道的PET药物(包括11C和18FPET药物)的生产和新型PET药物的自动化合成,也可用于微量合成。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的详细说明。
图1是本发明的组成结构示意图。
图2是11CH3Br或11CH3I合成模块的工艺流程示意图。
图3是11C甲基化合成模块的工艺流程示意图。
图4是HPLC分离系统工艺流程示意图。
具体实施方式
请参阅图1,本发明所述的11C标记PET药物自动化合成仪包括:11CH3Br或11CH3I合成模块、11C甲基化合成模块、PET药物分离系统,以及控制系统;其中,11CH3Br或11CH3I合成模块可直接连接到PET药物分离系统,或者先连接到11C甲基化合成模块再连接到PET药物产品分离系统;所述控制系统连接和控制所述11CH3Br或11CH3I合成模块、所述11C甲基化合成模块、所述PET药物产品分离系统。
下面对各组成部分逐一作详细说明:
(1)11CH3Br或11CH3I合成模块(参见图2)
1、加热反应系统,包括:圆底反应管,管口装有带四孔的密封盖,第一孔为11CO2进入孔,第二孔为HBr或HI进入孔,第三孔为LiAlH4进入孔,第四孔为11CH3Br或11CH3I产品输出孔或出气口;铝板加热器,用于加热所述圆底反应管的底部反应区域,在反应区域附近设有温度测量装置以及放射性计数装置;涡流制冷器,由空气入口进入的空气分别通过2个二通阀V10、V11在所述涡流制冷器内流动,以致对所述圆底反应管的反应区域制冷;N2传输系统,包括减压阀、调节阀、流量计、各种阀门和管路,用于在氮气载带下加样,或在氮气作用下加速蒸干溶剂的速度。
2、11CO2传输系统,包括第一三通阀V1、液氮瓶、捕集CO2Loop环、升降系统、第三三通阀V3、第四三通阀V4、第五三通阀V5、插入反应管底部管路和第六三通阀V6废气出口,以致将由加速器生产的11CO2在氮气载带下通过第一三通阀(V1)而导入CO2Loop环,被液氮冷却捕集。液氮瓶离开捕集CO2Loop环后,环内CO2升华,在氮气载带下通过第三三通阀V3、第四三通阀V4和第五三通阀V5从所述密封盖的第一孔导入所述圆底反应管的管口底部,与反应管内LiAlH4反应;
3、LiAlH4注入系统,用于将LiAlH4从所述密封盖的第三孔注入所述圆底反应管的管内区域;
4、HBr或HI引入系统,N2通过第三三通阀V3,进入HBr或HI加样Loop环,载带HBr或HI经过二通阀V9,从所述密封盖的第二孔导入所述圆底反应管的管内区域;
5、CH3Br或11CH3I产品输出系统,包括第六三通阀V6,用于将由所述圆底反应管反应生成的11CH3Br或11CH3I产品输出到PET药物产品分离系统或者11C甲基化合成模块;
6、收集系统,包括两个废气收集瓶;第一个废气收集瓶连接安全瓶,安全瓶内含有吸附剂用于收集经过第六三通阀V6导出的废气;第二个废气收集瓶用于收集未被CO2Loop环捕集而通过第三三通阀V3和第四三通阀V4导出的11CO2废气。
7、11CH3-Triflate制备系统:11CH3Br或11CH3I产品经由第六三通阀V6输出到NaOH和P2O5混合柱,经除HBr或HI和水后,再经过第八三通阀V8输出到11CH3-Triflate转化器,转化为11CH3-Triflate;然后通过第七三通阀V7将11CH3-Triflate产品输出到11C甲基化合成模块。
(2)11C甲基化合成模块(参见图3)
所述11C甲基化合成模块,即改进的单个FDG合成模块,包括:6个加样瓶1-6,分别连接第一组6个单通阀V1-V6以及第二组6个单通阀V1’-V6’;气体传输系统,由依次连接的N2钢瓶、总气阀、减压阀、气体流量计组成,N2钢瓶出口接总气阀,总气阀后接减压阀连接,减压阀上可安装有压力表,减压阀后接气体流量计,以致将N2分别通过所述第二组6个单通阀V1'-V6’,传输进入6个加样瓶1-6,在N2载带下使各个加样瓶内的原料从插入瓶底的管道流出,经过第一组6个单通阀V1-V6进入加热反应器系统;加热反应器系统,由铝板加热器与置于其上的密封反应管组成;所述6个加样瓶1-6通过各自的进口管插入到所述密封反应管的管口;所述密封反应管经过安全瓶连接到真空泵VP1,管道上装有单通阀V9;具有通N2和引出溶液功能的进出口管一端通入密封反应管底部、另一端与单通阀V8连接,单通阀V8与三通阀V7连接;11CH3Br或11CH3I合成模块制备的11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate与三通阀V12的进口管连接,三通阀V12的另一出口与三通阀V13之间可连接捕集11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate的Sep-Pak小柱,用于收集多余的11C-废弃物收集瓶与三通阀V13连接;三通阀V10的入口端分别连接三通阀V7和11CH3Br模块产品出口管;三通阀V10的出口端经过两个C18柱与三通阀V11连接,三通阀V11的一个出口与废液瓶连接,另一出口与产品收集瓶连接,在三通阀V11与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜。
(3)PET药物分离模块
本发明采用的PET药物产品分离系统可以是HPLC分离系统,或者是小柱分离系统,小柱分离系统采用现有商业化的分离小柱。HPLC分离系统具有产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统,这是GETRACERLabFXCPro11C自动化合成仪的HPLC分离系统和国外其它11C多功能合成仪的HPLC分离系统所没有的功能。
HPLC分离系统分离纯化过程(参见图4):11C甲基化合成模块生产的11C标记PET药物,经SepPakAl2O3小柱后,进入初产品转运瓶11;在N2载带下,初产品经气体探测器G、六通阀、Loop环,Loop环中废液收集在废液瓶12中,初产品进入Loop环;待气体探测器G探测到初产品全部进入Loop环后,六通阀自动转换进出口,初产品按一定流速进入HPLCC18分离柱中,此时,电脑中HPLC分离系统界面同时出现同步的紫外色谱UV和放射性R色谱图;贮液瓶13和14中的流动相在泵作用下按比例混合后,经六通阀进入HPLCC18分离柱,淋洗产品,待开始出现产品峰时,手动或自动打开三通阀V15,产品溶液进入收集瓶16中,待产品峰结束时,手动或自动关闭三通阀V15,停止产品收集,废液进入废液瓶15中;打开三通阀V16,在N2载带下,收集瓶16中稀释后的产品溶液经三通阀V17、SepPakC18小柱和三通阀V18,产品被SepPakC18小柱捕集,废液进入废液瓶17中;来自11C甲基化合成模块的无水乙醇,经三通阀V20、三通阀V17、SepPakC18小柱和三通阀V18,产品被洗脱进入收集瓶18中;在真空泵、加热和N2作用下,除去乙醇,来自11C甲基化合成模块的生理盐水或水经三通阀V20和三通阀V21后进入收集瓶18中,配制所需要浓度的产品溶液,产品溶液进一步经二通阀V19和无菌滤膜,收集在产品瓶19中,得终产品注射液,或产品乙醇溶液也可经生理盐水或水调至所需浓度,经无菌滤膜后得终产品注射液。
(4)控制系统
控制系统可参用现有的电子控制单元和电脑,电子控制单元用于实现主机对自动化合成系统的控制,将数字信号和电信号互相转换,电脑通过软件一键完成PET药物的全自动化合成,并能够实时显示合成仪各部件的状态。
电脑控制系统包括电子控制单元和电脑。电子控制单元用于实现主机对自动化合成系统的控制,将数字信号和电信号互相转换。所配备的电子控制单元不仅能够实现信号的转换,而且能够通过多通道实时显示合成仪各个部件的工作状态。可以配备了高端笔记本电脑作为控制主机,操作界面为windows系统,拥有很高的兼容性,便于用户操作。
智能化控制软件是实现多种PET药物自动化生产的核心技术。软件的设计要求是能一键完成PET药物的全自动化合成,并能够实时显示合成仪各部件的状态,如温度、放射性记数、紫外吸收峰等,并且能够实时生成参数曲线,作为生产过程有效性的依据,这也是GMP的一个重要理念。生产结束后能够立即生成不可更改的生产报告,保证拥有生产结果的真实记录。PET药物合成的整个过程是完全自动化控制的,也可以选择手控方式完成。控制软件包括各种11C标记PET药物的合成软件,便于不同用户根据实际需求选择使用,也可编辑不同简单控制程序进行新药合成。合成控制程序包括:11CH3Br合成程序、11C-Triflate合成程序、11C-MCYS合成程序、11C-CH合成程序、11C-CFT合成程序、11C-PIB合成程序、11C-Acetate合成程序等。
实施例1:单模块式11C-CH3Br或11CH3I自动化合成仪
自检。在SMMAS软件包中选择11C-CH3Br或11CH3I自动化自检程序(图311C-CH3Br或11CH3I部分)。启动自检程序,清洗干燥模块系统。
生产前的准备。(1)打开11C-CH3Br或11CH3I合成程序控制界面(图211C-CH3Br或11CH3I部分)。(2)打开氮气或压缩空气的阀门开关,调节氮气压力大于0.15MPa。(3)调节11C-CH3Br或11CH3I模块上氮气压力表至:0.05~0.10MPa。(4)启动加速器生产11CO2。(5)取一套洁净干燥密封的反应管,充入氮气。(6)在11CO2进入反应管前装上P2O5干燥柱、11CH3Br或11CH3I出口处和11C-Triflate-CH3入口处之间装五氧化二磷柱及NaOH柱,通N2检查合成系统传输管路是否通畅和反应管密封性,再检查传输气流(30-40mL/min左右为宜)。(7)用注射器吸取0.3mLHBr溶液(浓度为48%)或0.3mLHI溶液(浓度为57%),加入至Loop环中,安装到模块相应位置。(8)在废气接收端连接到接收袋中收集11CO2废气。将产品11CH3Br或11CH3I出口连接到11C甲基化合成模块上,或连接到Ag-Triflate/C转化柱,或通入收集液中(将产品收集瓶或反应装置置入活度计中,以便观察产品生成速度情况)。9)在液氮瓶中加入适量液氮,置入模块中,按下液氮瓶的“上升”控制键,使捕获11CO2用的Loop环浸没于液氮瓶底。(10)用1mL注射器吸取0.20mL1M氢化锂铝/四氢呋喃溶液,加入至反应管中。点击合成界面“切换到手动”,打开“涡流制冷”后,点击自动状态。
自动化生产。加速器生产的11CO2,由氦气/氩气载带经P2O5干燥柱进入Loop管,经液氮捕获,未被捕获的气体收集在废气袋中。待11CO2传输结束,从SMMAS软件的菜单中选择11CH3Br或11CH3I或Triflate-11CH3自动化合成程序,按下“开始运行”按钮,在计算机控制下完成11CH3Br或11CH3I或Triflate-11CH3自动化合成(图211C-CH3Br或11CH3I部分)。(1)液氮罐自动下降,Loop管离开液氮,氮气缓缓载带11CO2,进入反应管,11CO2释放2min,合成反应开始。11CO2与反应管中氢化锂铝反应生成LiAl(O11CH3)4和LiAlO2,待11CO2与氢化锂铝反应完毕,加热减压蒸干四氢呋喃,未反应的11CO2由碱性柱吸附。(2)待四氢呋喃蒸干完毕,在N2作用下,加入48%氢溴酸或57%HI溶液。密封加热反应管至120-200℃,LiAl(O11CH3)4与水反应生成11CH3OH,并进一步与HBr或HI反应转化为11CH3Br或11CH3I。打开11CH3Br或11CH3I出口,生成的11CH3Br或11CH3I被蒸出并进入下一步反应。11CH3Br或11CH3I总合成时间约10min,未校正放化产率大于50%,放化纯度大于95%。(3)合成的11CH3Br或11CH3I经过五氧化二磷柱和NaOH柱干燥后进入Ag-Triflate/C转化柱,在200℃时可进一步转化为活性更强的Triflate-11CH3(11CH3OSO2CF3)。11CH3Br或11CH3I可定量转化为Triflate-11CH3。11CH3I可按类似11CH3Br方法进行生产,并进一步转化为Triflate-11CH3。11CH3I总合成时间约10min,未校正放化产率大于45%,放化纯度大于95%。
实施例2:11C-MCYS自动化合成
生产前的准备。在SMMAS软件包中选择11C-CH3Br或11CH3I和(S-11C-甲基)-L-半胱氨酸注射液(11C-MCYS)自动化合成界面(图211C-CH3Br部分和图311C甲基化部分)。11C-CH3Br部分:11C-CH3Br生产前的准备与上述单模块式11C-CH3Br自动化合成仪相同;连接11CH3Br传输通路并检查所有连接是否正确。11C甲基化部分:在一个无菌真空瓶中加入前体2~3mg,用1mL注射器抽取等体积无水乙醇和1MNaOH溶液制成的混合溶液0.2mL,加入到真空瓶中溶解前体,将其装入Sep-PakC18小柱里,并将连接好的小柱置于活度计中;在1号瓶中,加入0.05MNaH2O4溶液(pH3~4)5~8mL,安装入模块中,并插入气体和液体管道;在产品11C-MCYS出口端连接上1个经5mL乙醇活化和5mL水处理过的Sep-PakC18柱、1个无菌滤膜和1个收集瓶。
自动化生产。在SMMAS软件包中启动11C-CH3Br和11C-MCYS自动化合成程序(图211C-CH3Br部分和图311C甲基化部分)。(1)完成11C-CH3Br生产。(2)合成的11CH3Br由氮气载带,经过装有前体的Sep-PakC18小柱,在柱发生烷基化反应,未被小柱吸附的废气由液氮或其它方法收集。(3)待11CH3Br传输完毕,可直接读取小柱捕获的放射性活度。(3)在氮气作用下,将1号瓶内的0.05MNaH2O4溶液压出,经捕集前体的Sep-PakC18小柱,从小柱中洗脱的11C-MCYS溶液经过第二个Sep-PakC18小柱和无菌滤膜,收集在产品收集瓶中,得11C-MCYS注射液。11C-MCYS总合成时间约12min,未校正的放化产率大于35%,放化纯度大于95%。
(S-11C-甲基)-L-蛋氨酸注射液(11C-MET)可按11C-MCYS相同方法进行自动化合成。11C-MET总合成时间约12min,未校正的放化产率大于35%,放化纯度大于95%。
实施例3:11C-CH自动化合成
生产前的准备。在SMMAS软件包中选择11C-CH3Br和(N-11C-甲基)胆碱(11C-CH)注射液自动化合成界面(图211C-CH3Br部分和图311C甲基化部分)。11C-CH3Br部分:11C-CH3Br部分与11C-MCYS相同。11C甲基化部分:在Sep-PakPlusC18小柱中预装前体N,N-二甲基乙醇胺50μL,该柱连接一个Sep-PakPlusCM小柱,置于活度计中;1号瓶中加入10mL乙醇;2号瓶中加入10mL水;3号瓶中加入5mL生理盐水。
自动化生产。在SMMAS软件包中启动11C-CH3Br和11C-CH自动化合成程序(图211C-CH3Br部分和图311C甲基化部分)。(1)完成11C-CH3Br生产。(2)在N2载气流载带下,生产的11C-CH3Br被传输到装有前体的Sep-PakPlusC18小柱中,与柱中前体发生甲基化反应,多余的11C-CH3Br被废物瓶中的乙醇吸收。(3)待11C-CH3Br释放完全后,读取活度计放射性活度。(4)在N2气流作用下,1号瓶中乙醇10mL被压出,淋洗两个小柱,淋洗液被排放到废液瓶中。(4)在N2气流作用下,2号瓶中水被压出,再次淋洗两个小柱,淋洗液被排放到废液瓶中。(5)在N2气流作用下,3号瓶中生理盐水被压出,将吸附于Sep-PakPlusCM小柱上的11C-CH洗脱下来,淋洗液过0.22μm无菌滤膜,收集在产品瓶中,得11C-CH注射液。(6)淋洗完毕,读取活度计放射性活度,测得11C-CH注射液放射性活度。11C-CH总合成时间约15min,未校正的放化产率大于35%,放化纯度大于95%。
实施例4:11C-CFT自动化合成
生产前的准备。在SMMAS软件包中选择11C-CH3Br和11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)注射液)自动化合成界面(图211C-CH3Br部分和图311C甲基化部分)。11C-CH3Br部分:11C-CH3Br部分与11C-MCYS相同。11C甲基化部分:在反应瓶中加入Nor-β-CFT(0.250mg)丙酮(0.250mL)溶液(反应瓶置于冰盐浴中,启动合成程序时去掉冰盐浴);连接Sep-PakPlusC18小柱;1号瓶加水15mL;2号瓶加水10mL;3号瓶加乙醇2mL;4号瓶加生理盐水18mL。
自动化生产。在SMMAS软件包中启动11C-CH3Br和11C-CFT自动化合成程序(图211C-CH3Br部分和图311C甲基化部分)。(1)完成Triflate-11CH3生产。(2)生产的Triflate-11CH3在反应瓶中与Nor-β-CFT发生烷基化反应;(3)在N2气流作用下,1号瓶中水加入反应瓶中稀释反应混合物,过Sep-PakPlusC18小柱,产品被C18小柱吸附,淋洗液进入废水瓶;再次在N2气流作用下,2号瓶中水加入反应瓶中稀释反应混合物,过Sep-PakPlusC18小柱,产品被C18小柱吸附,淋洗液进入废水瓶;(4)在N2气流作用下,3号瓶中2mL无水乙醇淋洗C18小柱,产品经无菌滤膜进入产品瓶;(5)在N2气流作用下,4号瓶中18mL生理盐水通过C18小柱,并经过产品传输管道和无菌滤膜进入产品收集瓶中,得11C-CFT注射液。11C-CFT总合成时间约16min,未校正的放化产率为20~30%,放化纯度大于95%。
实施例5:11C-PIB自动化合成
生产前的准备。在SMMAS软件包中选择11C-CH3Br和2-(4’-11C-甲基氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(11C-PIB)自动化合成界面(图211C-CH3Br部分、图311C甲基化部分和图4HPLC分离部分)。11C-CH3Br部分:11C-CH3Br部分与单模块式11C-CH3Br自动化合成仪相同。11C甲基化部分:在反应瓶中加入前体2-(4-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(1mg)丙酮(0.500mL)溶液(反应瓶置于冰盐浴中,启动合成程序时去掉冰盐浴);1号瓶加HPLC淋洗液1mL;2号瓶加水10mL;3号瓶加乙醇1mL;4号瓶加生理盐水10mL。HPLC部分:连接Sep-PakPlusC18小柱;中间收集瓶中加入40mL水。
自动化生产。在SMMAS软件包中启动11C-CH3Br和11C-PIB自动化合成程序(图211C-CH3Br部分、图311C甲基化部分和图4HPLC分离部分)。(1)完成Triflate-11CH3生产。(2)生产的Triflate-11CH3与反应瓶中的前体2-(4-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑发生烷基化反应。(3)HPLC分离纯化。在N2气流作用下,1号瓶中HPLC淋洗液加入到反应瓶中稀释反应混合物。启动HPLC系统,通过HPLCC18分离柱,11C-PIB组分收集在中间瓶中。HPLC分离条件:C18分离柱,UV254nm,流动相CH3CN/H2O(50/50v/v),流速1mL/min。(4)产品配制。在N2气流作用下,稀释的11C-PIB组分通过Sep-PakPlusC18小柱,产品被C18小柱吸附,淋洗液进入废水瓶。在N2气流作用下,11C甲基化部分中2号瓶水淋洗Sep-PakPlusC18小柱,淋洗液进入废水瓶,N2吹干小柱。在N2气流作用下,11C甲基化部分中3号瓶无水乙醇淋洗C18小柱,产品经无菌滤膜进入产品瓶。在N2气流作用下,11C甲基化部分4号瓶中10mL生理盐水通过C18小柱,并经过产品传输管道和无菌滤膜进入产品收集瓶中,得11C-PIB注射液。11C-PIB总合成时间约40min,未校正的放化产率为10~15%,放化纯度大于95%。
虽然本发明以较佳实施例揭露如上,但并非用以限定本发明实施的范围。任何本领域的普通人员,在不脱离发明的范围内,作些改进,即凡是依照本发明所做的同等改进,应为本发明的范围所涵盖。
Claims (4)
1.一种小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪,包括:11CH3Br或11CH3I合成模块、11C甲基化合成模块、PET药物分离系统,以及控制系统;
其中,11CH3Br或11CH3I合成模块可直接连接到PET药物分离系统,或者先连接到11C甲基化合成模块再连接到PET药物分离系统;
所述控制系统连接和控制所述11CH3Br或11CH3I合成模块、所述11C甲基化合成模块、所述PET药物分离系统;
所述11CH3Br或11CH3I合成模块包括:
加热反应系统,包括:
圆底反应管,管口装有带四孔的密封盖,第一孔为11CO2进入孔,第二孔为HBr或HI进入孔,第三孔为LiAlH4进入孔,第四孔为11CH3Br或11CH3I产品输出孔或出气口;
铝板加热器,用于加热所述圆底反应管的底部反应区域,在反应区域附近设有温度测量装置以及放射性计数装置;
涡流制冷器,由空气入口进入的空气分别通过2个二通阀(V10、V11)在所述涡流制冷器内流动,以致对所述圆底反应管的反应区域制冷;
N2传输系统,包括减压阀、调节阀、流量计、各种阀门和管路,用于在氮气载带下加样,或在氮气作用下加速蒸干溶剂的速度;
11CO2传输系统,包括第一三通阀(V1)、液氮瓶、捕集CO2Loop环、升降系统、第三三通阀(V3)、第四三通阀(V4)、第五三通阀(V5)、插入反应管底部管路和第六三通阀(V6)废气出口,以致将由加速器生产的11CO2在氮气载带下通过第一三通阀(V1)而导入CO2Loop环,被液氮冷却捕集;液氮瓶离开捕集CO2Loop环后,环内CO2升华,在氮气载带下通过第三三通阀(V3)、第四三通阀(V4)和第五三通阀(V5)从所述密封盖的第一孔导入所述圆底反应管的管口底部,与反应管内LiAlH4反应;
LiAlH4注入系统,用于将LiAlH4从所述密封盖的第三孔注入所述圆底反应管的管内区域;
HBr或HI引入系统,N2通过第三三通阀(V3),进入HBr或HI加样Loop环,载带HBr或HI经过二通阀(V9),从所述密封盖的第二孔导入所述圆底反应管的管内区域;
11CH3Br或11CH3I产品输出系统,包括第六三通阀(V6),用于将由所述圆底反应管反应生成的11CH3Br或11CH3I产品输出到PET药物产品分离系统或者11C甲基化合成模块;
废气收集系统,包括两个废气收集瓶;第一个废气收集瓶连接安全瓶,安全瓶内含有吸附剂用于收集经过第六三通阀(V6)导出的废气;第二个废气收集瓶用于收集未被CO2Loop环捕集而通过第三三通阀(V3)和第四三通阀(V4)导出的11CO2废气。
2.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪,其特征在于,当所述11CH3Br合成模块用于制备11CH3-Triflate时,所述第六三通阀(V6)依次连接NaOH和P2O5混合柱、第八三通阀(V8)、设有加热环的11CH3-Triflate转化器、第七三通阀(V7),以致11CH3Br产品经由第六三通阀(V6)输出到NaOH和P2O5混合柱,再经过第八三通阀(V8)输出到11CH3-Triflate转化器,然后通过第七三通阀(V7)将11CH3-Triflate产品输出到11C甲基化合成模块。
3.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪,其特征在于,所述11C甲基化合成模块,即改进的单个FDG合成模块,包括:6个加样瓶(1-6),分别连接第一组6个单通阀(V1’-V6’)以及第二组6个单通阀(V1-V6);气体传输系统,由依次连接的N2钢瓶、总气阀、减压阀、气体流量计组成,N2钢瓶出口接总气阀,总气阀后接减压阀连接,减压阀上安装有压力表,减压阀后接气体流量计,以致将N2分别通过所述第一组6个单通阀(V1'-V6’),传输进入6个加样瓶(1-6),在N2载带下使各个加样瓶内的原料从插入瓶底的管道流出,经过第二组6个单通阀(V1-V6)进入加热反应器系统;加热反应器系统,由铝板加热器与置于其上的密封反应管组成;所述6个加样瓶(1-6)通过各自的进口管插入到所述密封反应管的管口;所述密封反应管经过安全瓶连接到真空泵(VP1),管道上装有第九单通阀(V9);具有通N2和引出溶液功能的进出口管一端通入密封反应管底部、另一端与第八单通阀(V8)连接,第八单通阀(V8)与第七三通阀(V7)连接;11CH3Br或11CH3I合成模块制备的11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate与第十二三通阀(V12)的进口管连接,第十二三通阀(V12)的另一出口与第十三三通阀(V13)之间连接捕集11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate的Sep-Pak小柱,用于收集多余的11C-废弃物收集瓶与第十三三通阀(V13)连接;第十三通阀(V10)的入口端分别连接第七三通阀(V7)和11CH3Br模块产品出口管;第十三通阀(V10)的出口端经过两个C18柱与第十一三通阀(V11)连接,第十一三通阀(V11)的一个出口与废液瓶连接,另一出口与产品收集瓶连接,在十一三通阀(V11)与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜。
4.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪,其特征在于,所述PET药物产品分离系统是HPLC分离系统或者小柱分离系统,其中,HPLC分离系统包括产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统,用于所有PET药物的分离纯化。
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