CN104230613A - 小型模块式多功能自动化11c标记pet药物合成仪 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种PET(正电子发射断层)药物自动化合成仪。本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪包括：¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、¹¹C甲基化合成模块、PET药物分离系统，以及控制系统；其中，¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块可直接连接到PET药物产品分离系统，或者先连接到¹¹C甲基化合成模块再连接到PET药物产品分离系统；所述控制系统连接和控制所述¹¹CH₃Br合成模块、所述¹¹C甲基化合成模块、所述PET药物分离系统。本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，具有结构精巧、体积小型化、安装简易、界面友好、操作简单、安全、稳定、可靠、维修方便、功能强大和灵活多变的特点，能满足目前市场和科研所需¹¹C标记PET药物的生产。

Description

小型模块式多功能自动化11C标记PET药物合成仪

技术领域

本发明涉及药物制备装置，尤其涉及一种¹¹C标记PET(正电子发射断层)药物自动化合成仪。

背景技术

2-¹⁸F-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)是最常用的正电子发射断层(PET)放射性药物(亦称显像剂)，已广泛用于肿瘤、心血管疾病及神经精神疾病的PET临床诊断和疗效评估。但FDG在临床检查时也会出现假阳性和假阴性结果，因而需要仿制或研制多种PET药物，如¹¹C标记PET药物的临床应用，可弥补FDG的某些不足，以提高PET诊断的灵敏度、准确性和特异性。但是，FDG通常用专一性自动化合成仪进行生产，专一性自动化合成仪不能直接用于¹¹C标记PET药物的生产。因而，需要研发¹¹C多功能自动化合成仪，用于生产各种¹¹C标记的PET药物。

多功能PET药物自动化合成仪主要由加热反应合成系统和高效液相色谱(HPLC)分离系统组成。目前，商用多功能PET药物自动化合成仪主要依靠进口，近年来国产多功能自动化合成仪研制成功并转化为临床应用。但是，这些商用国产和进口的多功能自动化合成仪均具有较大局限性。进口多功能自动化合成仪有美国通用电器公司医疗系统(GE公司)研发的Tracerlab FX_C Pro ¹¹C多功能自动化合成仪、西门子公司研发的¹¹C多功能自动化合成仪、以及国外其它公司研发的¹¹C多功能自动化合成仪等，这些进口的¹¹C多功能自动化合成仪不仅价格相当昂贵，而且体积较大，维修非常不便；或者自动化程度过高，使用缺乏灵活性，不能满足某些¹¹C标记PET药物生产的需要。国内北京PET公司生产的国产化¹¹C多功能自动化合成仪，具有价格相对便宜的优点。但是，合成仪体积较大，维修不方便；操作使用功能不灵活，且只有一个反应管，没有HPLC分离系统，只能生产少数几种¹¹C标记PET药物。此外，国产化和进口多功能自动化合成仪都没有产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，因也不适于某些¹¹C标记PET药物的生产。

发明内容

针对现有¹¹C多功能自动化合成仪的缺点，本发明的目的是提供一种小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，具有结构精巧、体积小型化、安装简易、界面友好、操作简单、安全、稳定、可靠、维修方便、功能强大和灵活多变的特点，能满足目前市场和科研所需¹¹C标记PET药物生产的需要。

本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，包括：¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、¹¹C甲基化合成模块、PET药物分离系统，以及控制系统；其中，¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块可直接连接到PET药物分离系统，或者先连接到¹¹C甲基化合成模块再连接到PET药物分离系统；所述控制系统连接和控制所述¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、所述¹¹C甲基化合成模块、所述PET药物分离系统。

根据本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪的进一步特征，所述¹¹CH₃Br合成模块包括：加热反应系统，包括：圆底反应管，管口装有带四孔的密封盖，第一孔为¹¹CO₂进入孔，第二孔为HBr或HI进入孔，第三孔为LiAlH₄进入孔，第四孔为¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出孔或出气口；铝板加热器，用于加热所述圆底反应管的底部反应区域，在反应区域附近设有温度测量装置以及放射性计数装置；涡流制冷器，由空气入口进入的空气分别通过2个二通阀V10、V11在所述涡流制冷器内流动，以致对所述圆底反应管的反应区域制冷；N₂传输系统，包括减压阀、调节阀、流量计、各种阀门和管路，用于在氮气载带下加样，或在氮气作用下加速蒸干溶剂的速度；¹¹CO₂传输系统，包括第一三通阀V1、液氮瓶、捕集CO₂ Loop环、升降系统、第三三通阀V3、第四三通阀V4、第五三通阀V5、插入反应管底部管路和第六三通阀V6废气出口，以致将由加速器生产的¹¹CO₂在氮气载带下通过第一三通阀V1而导入CO₂ Loop环，被液氮冷却捕集。液氮瓶离开捕集CO₂ Loop环后，环内CO₂升华，在氮气载带下通过第三三通阀V3、第四三通阀V4和第五三通阀V5从所述密封盖的第一孔导入所述圆底反应管的管口底部，与反应管内LiAlH₄反应；LiAlH₄注入系统，用于将LiAlH₄从所述密封盖的第三孔注入所述圆底反应管的管内区域；HBr或HI引入系统，N2通过第三三通阀V3，进入HBr或HI加样Loop环，载带HBr或HI经过二通阀V9，从所述密封盖的第二孔导入所述圆底反应管的管内区域；¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出系统，包括第六三通阀V6，用于将由所述圆底反应管反应生成的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出到PET药物产品分离系统或者¹¹C甲基化合成模块；废气收集系统，包括两个废气收集瓶；第一个废气收集瓶连接安全瓶，安全瓶内含有吸附剂用于收集经过第六三通阀V6导出的废气；第二个废气收集瓶用于收集未被CO₂ Loop环捕集而通过第三三通阀V3和第四三通阀V4导出的¹¹CO₂废气。

根据本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪的进一步特征，当所述¹¹CH₃Br合成模块用于制备¹¹CH₃-Triflate时，所述第六三通阀V6依次连接NaOH和P₂O₅混合柱、第八三通阀V8、设有加热环的¹¹CH₃-Triflate转化器、第七三通阀V7，以致¹¹CH₃Br产品经由第六三通阀V6输出到NaOH和P₂O₅混合柱，再经过第八三通阀V8输出到¹¹CH₃-Triflate转化器，然后通过第七三通阀V7将¹¹CH₃-Triflate产品输出到¹¹C甲基化合成模块。

根据本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪的进一步特征，所述¹¹C甲基化合成模块，即改进的单个FDG合成模块，包括：6个加样瓶1-6，分别连接第一组6个单通阀V1’-V6’以及第二组6个单通阀V1-V6；气体传输系统，由依次连接的N₂钢瓶、总气阀、减压阀、气体流量计组成，N₂钢瓶出口接总气阀，总气阀后接减压阀连接，减压阀上可安装有压力表，减压阀后接气体流量计，以致将N₂分别通过所述第一组6个单通阀V1'-V6’，传输进入6个加样瓶1-6，在N₂载带下使各个加样瓶内的原料从插入瓶底的管道流出，经过第二组6个单通阀V1-V6进入加热反应器系统；加热反应器系统，由铝板加热器与置于其上的密封反应管组成；所述6个加样瓶1-6通过各自的进口管插入到所述密封反应管的管口；所述密封反应管经过安全瓶连接到真空泵VP1，管道上装有第九单通阀V9；具有通N₂和引出溶液功能的进出口管一端通入密封反应管底部、另一端与第八单通阀V8连接，第八单通阀V8与第七三通阀V7连接；¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块制备的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或¹¹CH₃-Triflate与第十二三通阀V12的进口管连接，第十二三通阀V12的另一出口与第十三三通阀V13之间可连接捕集¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或¹¹CH₃-Triflate的Sep-Pak小柱，用于收集多余的¹¹C-废弃物收集瓶与第十三三通阀V13连接；第十三通阀V10的入口端分别连接第七三通阀V7和¹¹CH₃Br模块产品出口管；第十三通阀V10的出口端经过两个C18柱与第十一三通阀V11连接，第十一三通阀V11的一个出口与废液瓶连接，另一出口与产品收集瓶连接，在十一三通阀V11与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜。

根据本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪的进一步特征，所述¹¹C甲基化合成模块可被替代为FDG合成模块，该模块包括：6个加样瓶、气体传输系统、带八孔密封盖反应管、铝板加热系统、真空泵系统；替代后的¹¹C甲基化合成模块具有双重功能，既可用于FDG的自动化生产，也可用于常用¹¹C-甲基化药物的生产。

根据本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪的进一步特征，所述PET药物产品分离系统是HPLC分离系统或者小柱分离系统，其中，HPLC分离系统包括产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，可用于所有PET药物的分离纯化。

与现有技术相比，本发明所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪具有以下特点和优点：

(1)本发明所述的PET药物合成仪基于药品生产质量管理规范(GMP)理念设计而成的，因此具备小型化、模块化、多功能的优势。该PET药物合成仪不仅注重和保证仪器安全性、稳定性、可靠性、维修方便性以及产品质量，而且对整个生产过程进行全程监控并记录参数，体现了新型自动化合成仪的总体发展方向。

(2)本发明所述的PET药物合成仪具有结构精巧、体积小型化、安装简易、操作简单、维修方便、功能强大和灵活多变的特点，可用于全自动化生产各种¹¹C标记PET药物和微量合成。

(3)PET药物生产全过程可选完全自动化控制，也可选择手控方式完成。安装简易清洗试剂盒，选择自检程序，完成自动化自检和清洗后，即可进行下一步PET药物自动化生产。安装简易生产试剂盒，选择完全自动化控制程序，即可进行PET药物自动化生产。

(4)小型¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块和¹¹C甲基化合成模块是构成自动化合成仪的基本单元，用户根据需要可选择安装¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块，用于¹¹CH₃I或¹¹CH₃Br或¹¹CH₃-Triflate的生产，再安装¹¹C甲基化合成模块，用于常用¹¹C-甲基化药物以及¹¹C-乙酸盐的生产。因此，小型¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块+¹¹C甲基化合成模块可满足目前市场上常用¹¹C标记PET药物的生产。

(5)改变FDG合成模块的管路连接方式，即可变成¹¹C甲基化合成模块，用于常用¹¹C-甲基化药物和¹¹C-乙酸盐的生产。这样，¹¹C甲基化合成模块具有双重功能，既可用于FDG的自动化生产，也可用于常用¹¹C-甲基化药物的生产。

(6)HPLC分离模块，具有产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，这是目前国产化和进口多功能自动化合成仪都没有的功能。

(7)¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、¹¹C甲基化合成模块、HPLC分离模块和控制系统构成小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪(SMMAS)，可用于目前市场和科研所需主要¹¹C标记PET药物生产。

(8)¹¹CH₃Br合成模块和¹¹C-甲基化合成模块可分别被替代为FDG1模块和FDG2模块，用于¹⁸F-FDG及其它¹⁸F标记PET药物(例如¹⁸F-FMISO、¹⁸F-FLT和¹⁸F-FPA等)的自动化生产。通过¹¹CH₃Br合成模块和¹¹C-甲基化合成模块与FDG模块的替代组合，可满足目前报道的PET药物(包括¹¹C和¹⁸F PET药物)的生产和新型PET药物的自动化合成，也可用于微量合成。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的详细说明。

图1是本发明的组成结构示意图。

图2是¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块的工艺流程示意图。

图3是¹¹C甲基化合成模块的工艺流程示意图。

图4是HPLC分离系统工艺流程示意图。

具体实施方式

请参阅图1，本发明所述的¹¹C标记PET药物自动化合成仪包括：¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、¹¹C甲基化合成模块、PET药物分离系统，以及控制系统；其中，¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块可直接连接到PET药物分离系统，或者先连接到¹¹C甲基化合成模块再连接到PET药物产品分离系统；所述控制系统连接和控制所述¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、所述¹¹C甲基化合成模块、所述PET药物产品分离系统。

下面对各组成部分逐一作详细说明：

(1)¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块(参见图2)

1、加热反应系统，包括：圆底反应管，管口装有带四孔的密封盖，第一孔为¹¹CO₂进入孔，第二孔为HBr或HI进入孔，第三孔为LiAlH₄进入孔，第四孔为¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出孔或出气口；铝板加热器，用于加热所述圆底反应管的底部反应区域，在反应区域附近设有温度测量装置以及放射性计数装置；涡流制冷器，由空气入口进入的空气分别通过2个二通阀V10、V11在所述涡流制冷器内流动，以致对所述圆底反应管的反应区域制冷；N₂传输系统，包括减压阀、调节阀、流量计、各种阀门和管路，用于在氮气载带下加样，或在氮气作用下加速蒸干溶剂的速度。

2、¹¹CO₂传输系统，包括第一三通阀V1、液氮瓶、捕集CO₂ Loop环、升降系统、第三三通阀V3、第四三通阀V4、第五三通阀V5、插入反应管底部管路和第六三通阀V6废气出口，以致将由加速器生产的¹¹CO₂在氮气载带下通过第一三通阀(V1)而导入CO₂ Loop环，被液氮冷却捕集。液氮瓶离开捕集CO₂ Loop环后，环内CO₂升华，在氮气载带下通过第三三通阀V3、第四三通阀V4和第五三通阀V5从所述密封盖的第一孔导入所述圆底反应管的管口底部，与反应管内LiAlH₄反应；

3、LiAlH₄注入系统，用于将LiAlH₄从所述密封盖的第三孔注入所述圆底反应管的管内区域；

4、HBr或HI引入系统，N2通过第三三通阀V3，进入HBr或HI加样Loop环，载带HBr或HI经过二通阀V9，从所述密封盖的第二孔导入所述圆底反应管的管内区域；

5、CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出系统，包括第六三通阀V6，用于将由所述圆底反应管反应生成的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出到PET药物产品分离系统或者¹¹C甲基化合成模块；

6、收集系统，包括两个废气收集瓶；第一个废气收集瓶连接安全瓶，安全瓶内含有吸附剂用于收集经过第六三通阀V6导出的废气；第二个废气收集瓶用于收集未被CO₂ Loop环捕集而通过第三三通阀V3和第四三通阀V4导出的¹¹CO₂废气。

7、¹¹CH₃-Triflate制备系统：¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品经由第六三通阀V6输出到NaOH和P₂O₅混合柱，经除HBr或HI和水后，再经过第八三通阀V8输出到¹¹CH₃-Triflate转化器，转化为¹¹CH₃-Triflate；然后通过第七三通阀V7将¹¹CH₃-Triflate产品输出到¹¹C甲基化合成模块。

(2)¹¹C甲基化合成模块(参见图3)

所述¹¹C甲基化合成模块，即改进的单个FDG合成模块，包括：6个加样瓶1-6，分别连接第一组6个单通阀V1-V6以及第二组6个单通阀V1’-V6’；气体传输系统，由依次连接的N₂钢瓶、总气阀、减压阀、气体流量计组成，N₂钢瓶出口接总气阀，总气阀后接减压阀连接，减压阀上可安装有压力表，减压阀后接气体流量计，以致将N₂分别通过所述第二组6个单通阀V1'-V6’，传输进入6个加样瓶1-6，在N2载带下使各个加样瓶内的原料从插入瓶底的管道流出，经过第一组6个单通阀V1-V6进入加热反应器系统；加热反应器系统，由铝板加热器与置于其上的密封反应管组成；所述6个加样瓶1-6通过各自的进口管插入到所述密封反应管的管口；所述密封反应管经过安全瓶连接到真空泵VP1，管道上装有单通阀V9；具有通N₂和引出溶液功能的进出口管一端通入密封反应管底部、另一端与单通阀V8连接，单通阀V8与三通阀V7连接；¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块制备的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或¹¹CH₃-Triflate与三通阀V12的进口管连接，三通阀V12的另一出口与三通阀V13之间可连接捕集¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或¹¹CH₃-Triflate的Sep-Pak小柱，用于收集多余的¹¹C-废弃物收集瓶与三通阀V13连接；三通阀V10的入口端分别连接三通阀V7和¹¹CH₃Br模块产品出口管；三通阀V10的出口端经过两个C18柱与三通阀V11连接，三通阀V11的一个出口与废液瓶连接，另一出口与产品收集瓶连接，在三通阀V11与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜。

(3)PET药物分离模块

本发明采用的PET药物产品分离系统可以是HPLC分离系统，或者是小柱分离系统，小柱分离系统采用现有商业化的分离小柱。HPLC分离系统具有产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，这是GE TRACERLab FX_C Pro ¹¹C自动化合成仪的HPLC分离系统和国外其它¹¹C多功能合成仪的HPLC分离系统所没有的功能。

HPLC分离系统分离纯化过程(参见图4)：¹¹C甲基化合成模块生产的¹¹C标记PET药物，经Sep Pak Al₂O₃小柱后，进入初产品转运瓶11；在N₂载带下，初产品经气体探测器G、六通阀、Loop环，Loop环中废液收集在废液瓶12中，初产品进入Loop环；待气体探测器G探测到初产品全部进入Loop环后，六通阀自动转换进出口，初产品按一定流速进入HPLC C18分离柱中，此时，电脑中HPLC分离系统界面同时出现同步的紫外色谱UV和放射性R色谱图；贮液瓶13和14中的流动相在泵作用下按比例混合后，经六通阀进入HPLC C18分离柱，淋洗产品，待开始出现产品峰时，手动或自动打开三通阀V15，产品溶液进入收集瓶16中，待产品峰结束时，手动或自动关闭三通阀V15，停止产品收集，废液进入废液瓶15中；打开三通阀V16，在N2载带下，收集瓶16中稀释后的产品溶液经三通阀V17、Sep Pak C18小柱和三通阀V18，产品被Sep Pak C18小柱捕集，废液进入废液瓶17中；来自¹¹C甲基化合成模块的无水乙醇，经三通阀V20、三通阀V17、Sep Pak C18小柱和三通阀V18，产品被洗脱进入收集瓶18中；在真空泵、加热和N2作用下，除去乙醇，来自¹¹C甲基化合成模块的生理盐水或水经三通阀V20和三通阀V21后进入收集瓶18中，配制所需要浓度的产品溶液，产品溶液进一步经二通阀V19和无菌滤膜，收集在产品瓶19中，得终产品注射液，或产品乙醇溶液也可经生理盐水或水调至所需浓度，经无菌滤膜后得终产品注射液。

(4)控制系统

控制系统可参用现有的电子控制单元和电脑，电子控制单元用于实现主机对自动化合成系统的控制，将数字信号和电信号互相转换，电脑通过软件一键完成PET药物的全自动化合成，并能够实时显示合成仪各部件的状态。

电脑控制系统包括电子控制单元和电脑。电子控制单元用于实现主机对自动化合成系统的控制，将数字信号和电信号互相转换。所配备的电子控制单元不仅能够实现信号的转换，而且能够通过多通道实时显示合成仪各个部件的工作状态。可以配备了高端笔记本电脑作为控制主机，操作界面为windows系统，拥有很高的兼容性，便于用户操作。

智能化控制软件是实现多种PET药物自动化生产的核心技术。软件的设计要求是能一键完成PET药物的全自动化合成，并能够实时显示合成仪各部件的状态，如温度、放射性记数、紫外吸收峰等，并且能够实时生成参数曲线，作为生产过程有效性的依据，这也是GMP的一个重要理念。生产结束后能够立即生成不可更改的生产报告，保证拥有生产结果的真实记录。PET药物合成的整个过程是完全自动化控制的，也可以选择手控方式完成。控制软件包括各种¹¹C标记PET药物的合成软件，便于不同用户根据实际需求选择使用，也可编辑不同简单控制程序进行新药合成。合成控制程序包括：¹¹CH₃Br合成程序、¹¹C-Triflate合成程序、¹¹C-MCYS合成程序、¹¹C-CH合成程序、¹¹C-CFT合成程序、¹¹C-PIB合成程序、¹¹C-Acetate合成程序等。

实施例1：单模块式¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I自动化合成仪

自检。在SMMAS软件包中选择¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I自动化自检程序(图3¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I部分)。启动自检程序，清洗干燥模块系统。

生产前的准备。(1)打开¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I合成程序控制界面(图2¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I部分)。(2)打开氮气或压缩空气的阀门开关，调节氮气压力大于0.15MPa。(3)调节¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I模块上氮气压力表至：0.05～0.10MPa。(4)启动加速器生产¹¹CO₂。(5)取一套洁净干燥密封的反应管，充入氮气。(6)在¹¹CO₂进入反应管前装上P₂O₅干燥柱、¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I出口处和¹¹C-Triflate-CH₃入口处之间装五氧化二磷柱及NaOH柱，通N₂检查合成系统传输管路是否通畅和反应管密封性，再检查传输气流(30-40mL/min左右为宜)。(7)用注射器吸取0.3mL HBr溶液(浓度为48％)或0.3mL HI溶液(浓度为57％)，加入至Loop环中，安装到模块相应位置。(8)在废气接收端连接到接收袋中收集¹¹CO₂废气。将产品¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I出口连接到¹¹C甲基化合成模块上，或连接到Ag-Triflate/C转化柱，或通入收集液中(将产品收集瓶或反应装置置入活度计中，以便观察产品生成速度情况)。9)在液氮瓶中加入适量液氮，置入模块中，按下液氮瓶的“上升”控制键，使捕获¹¹CO₂用的Loop环浸没于液氮瓶底。(10)用1mL注射器吸取0.20mL1 M氢化锂铝/四氢呋喃溶液，加入至反应管中。点击合成界面“切换到手动”，打开“涡流制冷”后，点击自动状态。

自动化生产。加速器生产的¹¹CO₂，由氦气/氩气载带经P₂O₅干燥柱进入Loop管，经液氮捕获，未被捕获的气体收集在废气袋中。待¹¹CO₂传输结束，从SMMAS软件的菜单中选择¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或Triflate-¹¹CH₃自动化合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或Triflate-¹¹CH₃自动化合成(图2¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I部分)。(1)液氮罐自动下降，Loop管离开液氮，氮气缓缓载带¹¹CO₂，进入反应管，¹¹CO₂释放2min，合成反应开始。¹¹CO₂与反应管中氢化锂铝反应生成LiAl(O¹¹CH₃)₄和LiAlO₂，待¹¹CO₂与氢化锂铝反应完毕，加热减压蒸干四氢呋喃，未反应的¹¹CO₂由碱性柱吸附。(2)待四氢呋喃蒸干完毕，在N₂作用下，加入48％氢溴酸或57％HI溶液。密封加热反应管至120-200℃，LiAl(O¹¹CH₃)₄与水反应生成¹¹CH₃OH，并进一步与HBr或HI反应转化为¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I。打开¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I出口，生成的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I被蒸出并进入下一步反应。¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I总合成时间约10min，未校正放化产率大于50％，放化纯度大于95％。(3)合成的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I经过五氧化二磷柱和NaOH柱干燥后进入Ag-Triflate/C转化柱，在200℃时可进一步转化为活性更强的Triflate-¹¹CH₃(¹¹CH₃OSO₂CF₃)。¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I可定量转化为Triflate-¹¹CH₃。¹¹CH₃I可按类似¹¹CH₃Br方法进行生产，并进一步转化为Triflate-¹¹CH₃。¹¹CH₃I总合成时间约10min，未校正放化产率大于45％，放化纯度大于95％。

实施例2：¹¹C-MCYS自动化合成

生产前的准备。在SMMAS软件包中选择¹¹C-CH₃Br或¹¹CH₃I和(S-¹¹C-甲基)-L-半胱氨酸注射液(¹¹C-MCYS)自动化合成界面(图2¹¹C-CH₃Br部分和图3¹¹C甲基化部分)。¹¹C-CH₃Br部分：¹¹C-CH₃Br生产前的准备与上述单模块式¹¹C-CH₃Br自动化合成仪相同；连接¹¹CH₃Br传输通路并检查所有连接是否正确。¹¹C甲基化部分：在一个无菌真空瓶中加入前体2～3mg，用1mL注射器抽取等体积无水乙醇和1M NaOH溶液制成的混合溶液0.2mL，加入到真空瓶中溶解前体，将其装入Sep-Pak C18小柱里，并将连接好的小柱置于活度计中；在1号瓶中，加入0.05M NaH₂O₄溶液(pH 3～4)5～8mL，安装入模块中，并插入气体和液体管道；在产品¹¹C-MCYS出口端连接上1个经5mL乙醇活化和5mL水处理过的Sep-Pak C18柱、1个无菌滤膜和1个收集瓶。

自动化生产。在SMMAS软件包中启动¹¹C-CH₃Br和¹¹C-MCYS自动化合成程序(图2¹¹C-CH₃Br部分和图3¹¹C甲基化部分)。(1)完成¹¹C-CH₃Br生产。(2)合成的¹¹CH₃Br由氮气载带，经过装有前体的Sep-Pak C18小柱，在柱发生烷基化反应，未被小柱吸附的废气由液氮或其它方法收集。(3)待¹¹CH₃Br传输完毕，可直接读取小柱捕获的放射性活度。(3)在氮气作用下，将1号瓶内的0.05M NaH₂O₄溶液压出，经捕集前体的Sep-Pak C18小柱，从小柱中洗脱的¹¹C-MCYS溶液经过第二个Sep-Pak C18小柱和无菌滤膜，收集在产品收集瓶中，得¹¹C-MCYS注射液。¹¹C-MCYS总合成时间约12min，未校正的放化产率大于35％，放化纯度大于95％。

(S-¹¹C-甲基)-L-蛋氨酸注射液(¹¹C-MET)可按¹¹C-MCYS相同方法进行自动化合成。¹¹C-MET总合成时间约12min，未校正的放化产率大于35％，放化纯度大于95％。

实施例3：¹¹C-CH自动化合成

生产前的准备。在SMMAS软件包中选择¹¹C-CH₃Br和(N-¹¹C-甲基)胆碱(¹¹C-CH)注射液自动化合成界面(图2¹¹C-CH₃Br部分和图3¹¹C甲基化部分)。¹¹C-CH₃Br部分：¹¹C-CH₃Br部分与¹¹C-MCYS相同。¹¹C甲基化部分：在Sep-Pak Plus C18小柱中预装前体N,N-二甲基乙醇胺50μL，该柱连接一个Sep-Pak Plus CM小柱，置于活度计中；1号瓶中加入10mL乙醇；2号瓶中加入10mL水；3号瓶中加入5mL生理盐水。

自动化生产。在SMMAS软件包中启动¹¹C-CH₃Br和¹¹C-CH自动化合成程序(图2¹¹C-CH₃Br部分和图3¹¹C甲基化部分)。(1)完成¹¹C-CH₃Br生产。(2)在N₂载气流载带下，生产的¹¹C-CH₃Br被传输到装有前体的Sep-Pak Plus C18小柱中，与柱中前体发生甲基化反应，多余的¹¹C-CH₃Br被废物瓶中的乙醇吸收。(3)待¹¹C-CH₃Br释放完全后，读取活度计放射性活度。(4)在N₂气流作用下，1号瓶中乙醇10mL被压出，淋洗两个小柱，淋洗液被排放到废液瓶中。(4)在N₂气流作用下，2号瓶中水被压出，再次淋洗两个小柱，淋洗液被排放到废液瓶中。(5)在N2气流作用下，3号瓶中生理盐水被压出，将吸附于Sep-Pak Plus CM小柱上的¹¹C-CH洗脱下来，淋洗液过0.22μm无菌滤膜，收集在产品瓶中，得¹¹C-CH注射液。(6)淋洗完毕，读取活度计放射性活度，测得¹¹C-CH注射液放射性活度。¹¹C-CH总合成时间约15min，未校正的放化产率大于35％，放化纯度大于95％。

实施例4：¹¹C-CFT自动化合成

生产前的准备。在SMMAS软件包中选择¹¹C-CH₃Br和¹¹C－甲基－N－2β－甲基酯－3β－(4－F－苯基)托烷(¹¹C-CFT)注射液)自动化合成界面(图2¹¹C-CH₃Br部分和图3¹¹C甲基化部分)。¹¹C-CH₃Br部分：¹¹C-CH₃Br部分与¹¹C-MCYS相同。¹¹C甲基化部分：在反应瓶中加入Nor-β-CFT(0.250mg)丙酮(0.250mL)溶液(反应瓶置于冰盐浴中，启动合成程序时去掉冰盐浴)；连接Sep-Pak Plus C18小柱；1号瓶加水15mL；2号瓶加水10mL；3号瓶加乙醇2mL；4号瓶加生理盐水18mL。

自动化生产。在SMMAS软件包中启动¹¹C-CH₃Br和¹¹C-CFT自动化合成程序(图2¹¹C-CH₃Br部分和图3¹¹C甲基化部分)。(1)完成Triflate-¹¹CH₃生产。(2)生产的Triflate-¹¹CH₃在反应瓶中与Nor-β-CFT发生烷基化反应；(3)在N₂气流作用下，1号瓶中水加入反应瓶中稀释反应混合物，过Sep-Pak Plus C18小柱，产品被C18小柱吸附，淋洗液进入废水瓶；再次在N₂气流作用下，2号瓶中水加入反应瓶中稀释反应混合物，过Sep-Pak Plus C18小柱，产品被C18小柱吸附，淋洗液进入废水瓶；(4)在N₂气流作用下，3号瓶中2mL无水乙醇淋洗C18小柱，产品经无菌滤膜进入产品瓶；(5)在N₂气流作用下，4号瓶中18mL生理盐水通过C18小柱，并经过产品传输管道和无菌滤膜进入产品收集瓶中，得¹¹C-CFT注射液。¹¹C-CFT总合成时间约16min，未校正的放化产率为20～30％，放化纯度大于95％。

实施例5：¹¹C-PIB自动化合成

生产前的准备。在SMMAS软件包中选择¹¹C-CH₃Br和2-(4’-¹¹C-甲基氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(¹¹C-PIB)自动化合成界面(图2¹¹C-CH₃Br部分、图3¹¹C甲基化部分和图4HPLC分离部分)。¹¹C-CH₃Br部分：¹¹C-CH₃Br部分与单模块式¹¹C-CH₃Br自动化合成仪相同。¹¹C甲基化部分：在反应瓶中加入前体2-(4-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(1mg)丙酮(0.500mL)溶液(反应瓶置于冰盐浴中，启动合成程序时去掉冰盐浴)；1号瓶加HPLC淋洗液1mL；2号瓶加水10mL；3号瓶加乙醇1mL；4号瓶加生理盐水10mL。HPLC部分：连接Sep-Pak Plus C18小柱；中间收集瓶中加入40mL水。

自动化生产。在SMMAS软件包中启动¹¹C-CH₃Br和¹¹C-PIB自动化合成程序(图2¹¹C-CH₃Br部分、图3¹¹C甲基化部分和图4 HPLC分离部分)。(1)完成Triflate-¹¹CH₃生产。(2)生产的Triflate-¹¹CH₃与反应瓶中的前体2-(4-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑发生烷基化反应。(3)HPLC分离纯化。在N₂气流作用下，1号瓶中HPLC淋洗液加入到反应瓶中稀释反应混合物。启动HPLC系统，通过HPLC C18分离柱，¹¹C-PIB组分收集在中间瓶中。HPLC分离条件：C18分离柱，UV 254nm，流动相CH₃CN/H₂O(50/50 v/v)，流速1mL/min。(4)产品配制。在N₂气流作用下，稀释的¹¹C-PIB组分通过Sep-Pak Plus C18小柱，产品被C18小柱吸附，淋洗液进入废水瓶。在N₂气流作用下，¹¹C甲基化部分中2号瓶水淋洗Sep-Pak Plus C18小柱，淋洗液进入废水瓶，N₂吹干小柱。在N₂气流作用下，¹¹C甲基化部分中3号瓶无水乙醇淋洗C18小柱，产品经无菌滤膜进入产品瓶。在N₂气流作用下，¹¹C甲基化部分4号瓶中10mL生理盐水通过C18小柱，并经过产品传输管道和无菌滤膜进入产品收集瓶中，得¹¹C-PIB注射液。¹¹C-PIB总合成时间约40min，未校正的放化产率为10～15％，放化纯度大于95％。

虽然本发明以较佳实施例揭露如上，但并非用以限定本发明实施的范围。任何本领域的普通人员，在不脱离发明的范围内，作些改进，即凡是依照本发明所做的同等改进，应为本发明的范围所涵盖。

Claims (6)

1.一种小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，包括：¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、¹¹C甲基化合成模块、PET药物分离系统，以及控制系统；其中，¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块可直接连接到PET药物分离系统，或者先连接到¹¹C甲基化合成模块再连接到PET药物分离系统；

所述控制系统连接和控制所述¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块、所述¹¹C甲基化合成模块、所述PET药物分离系统。

2.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，其特征在于，所述¹¹CH₃Br合成模块包括：

加热反应系统，包括：

圆底反应管，管口装有带四孔的密封盖，第一孔为¹¹CO₂进入孔，第二孔为HBr或HI进入孔，第三孔为LiAlH₄进入孔，第四孔为¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出孔或出气口；

铝板加热器，用于加热所述圆底反应管的底部反应区域，在反应区域附近设有温度测量装置以及放射性计数装置；

涡流制冷器，由空气入口进入的空气分别通过2个二通阀(V10、V11)在所述涡流制冷器内流动，以致对所述圆底反应管的反应区域制冷；

N₂传输系统，包括减压阀、调节阀、流量计、各种阀门和管路，用于在氮气载带下加样，或在氮气作用下加速蒸干溶剂的速度；

¹¹CO₂传输系统，包括第一三通阀(V1)、液氮瓶、捕集CO₂Loop环、升降系统、第三三通阀(V3)、第四三通阀(V4)、第五三通阀(V5)、插入反应管底部管路和第六三通阀(V6)废气出口，以致将由加速器生产的¹¹CO₂在氮气载带下通过第一三通阀(V1)而导入CO₂Loop环，被液氮冷却捕集。液氮瓶离开捕集CO₂Loop环后，环内CO₂升华，在氮气载带下通过第三三通阀(V3)、第四三通阀(V4)和第五三通阀(V5)从所述密封盖的第一孔导入所述圆底反应管的管口底部，与反应管内LiAlH₄反应；

LiAlH₄注入系统，用于将LiAlH₄从所述密封盖的第三孔注入所述圆底反应管的管内区域；

HBr或HI引入系统，N2通过第三三通阀(V3)，进入HBr或HI加样Loop环，载带HBr或HI经过二通阀(V9)，从所述密封盖的第二孔导入所述圆底反应管的管内区域；

¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出系统，包括第六三通阀(V6)，用于将由所述圆底反应管反应生成的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I产品输出到PET药物产品分离系统或者¹¹C甲基化合成模块；

废气收集系统，包括两个废气收集瓶；第一个废气收集瓶连接安全瓶，安全瓶内含有吸附剂用于收集经过第六三通阀(V6)导出的废气；第二个废气收集瓶用于收集未被CO₂Loop环捕集而通过第三三通阀(V3)和第四三通阀(V4)导出的¹¹CO₂废气。

3.根据权利要求2所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，其特征在于，当所述¹¹CH₃Br合成模块用于制备¹¹CH₃-Triflate时，所述第六三通阀(V6)依次连接NaOH和P₂O₅混合柱、第八三通阀(V8)、设有加热环的¹¹CH₃-Triflate转化器、第七三通阀(V7)，以致¹¹CH₃Br产品经由第六三通阀(V6)输出到NaOH和P₂O₅混合柱，再经过第八三通阀(V8)输出到¹¹CH₃-Triflate转化器，然后通过第七三通阀(V7)将¹¹CH₃-Triflate产品输出到¹¹C甲基化合成模块。

4.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，其特征在于，所述¹¹C甲基化合成模块，即改进的单个FDG合成模块，包括：6个加样瓶(1-6)，分别连接第一组6个单通阀(V1’-V6’)以及第二组6个单通阀(V1-V6)；气体传输系统，由依次连接的N₂钢瓶、总气阀、减压阀、气体流量计组成，N₂钢瓶出口接总气阀，总气阀后接减压阀连接，减压阀上可安装有压力表，减压阀后接气体流量计，以致将N₂分别通过所述第一组6个单通阀(V1′-V6’)，传输进入6个加样瓶(1-6)，在N₂载带下使各个加样瓶内的原料从插入瓶底的管道流出，经过第二组6个单通阀(V1-V6)进入加热反应器系统；加热反应器系统，由铝板加热器与置于其上的密封反应管组成；所述6个加样瓶(1-6)通过各自的进口管插入到所述密封反应管的管口；所述密封反应管经过安全瓶连接到真空泵(VP1)，管道上装有第九单通阀(V9)；具有通N₂和引出溶液功能的进出口管一端通入密封反应管底部、另一端与第八单通阀(V8)连接，第八单通阀(V8)与第七三通阀(V7)连接；¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I合成模块制备的¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或¹¹CH₃-Triflate与第十二三通阀(V12)的进口管连接，第十二三通阀(V12)的另一出口与第十三三通阀(V13)之间可连接捕集¹¹CH₃Br或¹¹CH₃I或¹¹CH₃-Triflate的Sep-Pak小柱，用于收集多余的¹¹C-废弃物收集瓶与第十三三通阀(V13)连接；第十三通阀(V10)的入口端分别连接第七三通阀(V7)和¹¹CH₃Br模块产品出口管；第十三通阀(V10)的出口端经过两个C18柱与第十一三通阀(V11)连接，第十一三通阀(V11)的一个出口与废液瓶连接，另一出口与产品收集瓶连接，在十一三通阀(V11)与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜。

5.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，其特征在于：所述¹¹C甲基化合成模块可被替代为FDG合成模块，该模块包括：6个加样瓶、气体传输系统、带八孔密封盖反应管、铝板加热系统、真空泵系统；替代后的¹¹C甲基化合成模块具有双重功能，既可用于FDG的自动化生产，也可用于常用¹¹C-甲基化药物的生产。

6.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化¹¹C标记PET药物合成仪，其特征在于，所述PET药物产品分离系统是HPLC分离系统或者小柱分离系统，其中，HPLC分离系统包括产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，可用于所有PET药物的分离纯化。