BR112014005286B1 - Compostos de um primeiro e um segundo agente de imageamento para determinar incompatibilidade de inervação e perfusão na parte do indivíduo - Google Patents

Compostos de um primeiro e um segundo agente de imageamento para determinar incompatibilidade de inervação e perfusão na parte do indivíduo Download PDF

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Richard R. Cesati
Ajay Purohit
Thomas D. Harris
Simon P. Robinson
Ming Yu
David S. Casebier
Carol Hui Hu
Matthias Broekema
David C. Onthank
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    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract

COMPOSTOS ÚTEIS COMO AGENTES DE IMAGEAMENTO, COMPOSIÇÕES QUE OS COMPREENDE, MÉTODOS, E USO DE AGENTES DE IMAGEAMENTO. A presente invenção refere-se a sistemas, composições, e métodos para a síntese e o uso de agentes de imageamento, ou precursores dos mesmos. Um precursor de agente de imageamento pode ser convertido em um agente de imageamento usando-se os métodos descritos nesta invenção. Em alguns casos, o agente de imageamento é rico em 18F. Em alguns casos, um agente de imageamento pode ser usado para imagear uma área de interesse em um indivíduo, incluindo, porém sem limitação, o coração, o sistema cardiovascular, os vasos cardíacos, o cérebro, e outros órgãos. Em algumas modalidades, são oferecidos métodos e composições para avaliar a incompatibilidade de perfusão e inervação em uma parte de um indivíduo.

Description

Pedidos Correlatos
[0001] O presente pedido reivindica prioridade nos termos do 35 U.S.C. § 119(e) para o Pedido US Provisório Série No 61/533,133, depositado em 9 de setembro de 2011, intitulado “COMPOSITIONS, METHODS, AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS”; Pedido US Provisório Série No 61/656,489, depositado em 6 de junho de 2012, intitulado “COMPOSITIONS, METHODS, AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS”; e Pedido US Provisório Série No 61/656,492, depositado em 6 de junho de 2012, intitulado “METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING PERFUSION AND INNERVATION MISMATCH”, cada um deles aqui incorporado a título de referência.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção refere-se a compostos úteis como agentes de imageamento, composições dos mesmos, métodos para a síntese e uso dos mesmos, e precursores para os mesmos. Em algumas modalidades, os compostos podem ser usados para imagear perfusão (por exemplo, perfusão cardíaca). Em outras modalidades, os compostos podem ser usados para imagear inervação. A presente invenção também oferece métodos e composições para avaliar incompatibilidade de perfu- são e inervação em um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano.
Antecedentes da Invenção
[0003] Insuficiência cardíaca (HF) é definida como a incapacidade do coração de fornecer fluxo sanguíneo suficiente para órgãos periféricos. Ela pode ser caracterizada por um estado hiperadrenérgico através do qual ocorrem níveis sistêmicos aumentados de norepinefrina (NE) e extravasamento local aumentado de catecolaminas. A condição aflige um número cada vez maior de pessoas a cada ano e é um estágio terminal comum de muitas doenças e condições cardíacas que incluem infarto do miocárdio, sobrecarga de pressão/volume, miocardite viral, cardiomiopatia tóxica, insuficiência valvular, e outras anormalidades. A lesão miocárdica resultante, junto com a ativação neurohormonal e de citocinas, estimula a remodelagem da câmara que é a fase inicial da insuficiência cardíaca. Este processo de remodelagem resulta em eficiência miocárdica total reduzida e eventual evolução para insuficiência cardíaca clínica. Até o momento, no entanto, não existe cura para a condição, portanto um diagnóstico prematuro é um fator essencial no seu controle e prognóstico de longo prazo. Um agente de imageamento que identifica indivíduos com insuficiência cardíaca em fase inicial permitiria portanto tratamento e melhora no estilo de vida para pacientes convivendo com a condição.
[0004] Uma lesão miocárdica também pode ocorrer subsequente a um insulto tecidual (por exemplo, um infarto do miocárdio), com o que podem formar-se defeitos de inervação e perfusão em uma parte do indivíduo (i.e., uma parte do coração). Em certos casos, o tamanho das áreas com defeito, detectadas por imageamento, pode ser diferente (por exemplo, incompatibilidade regional) e pode estar associado a uma probabilidade aumentada de arritmia cardíaca assim como outras condições.
[0005] Por conseguinte, composições, métodos, sistemas e apare lhos aperfeiçodos são necessários para a síntese e administração de agentes de imageamento (por exemplo, para imageamento do coração). Sumário da Invenção
[0006] A presente invenção oferece, em um amplo sentido, compostos e composições dos mesmos (incluindo as formas de sal) que úteis como agentes de imageamento ou precursores de agente de imageamento, métodos de uso dos mesmos, e métodos para a síntese dos compostos oferecidos. Em algumas modalidades, os agentes de imageamento podem ser usados para imageamento de perfusão. Em algumas modalidades, os agentes de imageamento podem ser usados para imageamento de uma parte do indivíduo, por exemplo, uma parte do coração. Em algumas modalidades, são oferecidos métodos de imageamento. Em algumas modalidades, são oferecidos métodos e composições para avaliar incompatibilidade de perfusão e inervação em uma parte de um indivíduo.
[0007] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:R0 - Ar - L -R1
[0008] em que
[0009] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[00010] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[00011] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído; e
[00012] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2 ;
[00013] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[00014] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[00015] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0001
[00016] em que
[00017] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[00018] R1 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0002
[00019] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio;
[00020] R2 eR6 são hidrogênio;
[00021] cada um de R3, R4 e R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; ou quaisquer dois R3, R4 e R5 adjacentes são unidos para formar um anel carbocíclico, heterocíclico, ari- la, ou heteroarila opcionalmente substituída ou não substituído;
[00022] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[00023] em que R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é 124I;
[00024] ou um sal do mesmo
[00025] com a condição de que se um de R3 ou R5 é Cl, Br, ou CF3, então o outro de R3ou R5 não é H.
[00026] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0003
Figure img0004
[00027] em que
[00028] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[00029] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[00030] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente subs-tituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00031] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente subs-tituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00032] cada ocorrência de R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[00033] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;
[00034] pelo menos um R4 é substituído por uma porção de image- amento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[00035] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0005
[00036] em que
[00037] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[00038] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[00039] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente subs-tituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00040] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00041] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente subs-tituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00042] R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[00043] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[00044] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0006
[00045] em que
[00046] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[00047] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[00048] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00049] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00050] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente subs-tituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[00051] R4 é substituído por uma porção de imageamento seleciona- da do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[00052] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[00053] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0007
[00054] em que
[00055] R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, F, Cl, Br, I, -CF3, alquil(C1-C4), e porção de imageamento (Im);
[00056] R11, R12 e R13 são selecionados do grupo que consiste em H, alquila, e arila; e
[00057] W e X são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila, e heteroarila;
[00058] em que A) Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH-, -CH2-, -O-, -N-, -NR11-, e -CH=CH- quando um grupo de ligação Q entre Y e Z está presente ou ausente, em que Q é selecionado do grupo que consiste em -CH-, -CH2-, -CR11-, -N-, -NH-, - NR11-, -O-, e -S-; ou B) Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila, e heteroari- la quando o grupo de ligação Q está ausente;
[00059] em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W-Z ou R9-R13, ou um sal do mesmo.
[00060] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0008
[00061] em que R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -CF3, e alquil(C1-C4);
[00062] W, Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila e heteroari- la; e
[00063] R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, e arila;
[00064] em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W, Y, Z, R9, ou R11; ou um sal do mesmo.
[00065] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0009
[00066] em que W e Y são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, F, Cl, Br, -CF3, e Im; e
[00067] R11 é alquila,
[00068] em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W, Y, ou R11; ou um sal do mesmo.
[00069] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto tendo a fórmula:
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
[00070] Em um aspecto, a presente invenção oferece composições farmacêuticas compreendendo um composto inventivo. A composição farmacêutica tipicamente inclui uma quantidade do composto inventivo suficiente para imagear um indivíduo ou uma parte do indivíduo. As composições farmacêuticas da presente invenção podem opcionalmente incluir um excipiente farmaceuticamente aceitável. Qualquer modo de administração incluindo a administração oral e parenteral de um composto inventivo ou composição farmacêutica do mesmo pode ser usado.
[00071] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece métodos de imageamento de um indivíduo compreendendo administrar um composto inventivo a um indivíduo; e obter uma imagem do indivíduo ou uma parte do indivíduo. Os compostos da invenção ou composições farmacêuticas dos mesmos podem ser usados para imagear uma área de interesse em um indivíduo, incluindo, porém sem limitação, o coração, uma parte do coração, o sistema cardiovascular, os vasos cardíacos, o cérebro, e outros órgãos. Em certas modalidades, os métodos da invenção incluem um método de imageamento da inervação cardíaca e um método de detecção do transportador de norepinefrina. Em certas modalidades, a área do indivíduo sendo imageada é image- ada por tomografia com emissão de pósitrons (PET). Um kit compreendendo um composto ou composição inventivos e instruções de uso também é oferecido pela presente invenção.
[00072] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece métodos para sintetizar um agente de imageamento por reação de um precursor de agente de imageamento com uma porção de imageamento ou fonte do mesmo para formar um agente de imageamento. Por exemplo, em certas modalidades, fluoração de um precursor de agente de imageamento compreendendo um grupo deslocável (por exemplo, grupo deslocável sulfonato) é realizada com uma forma totalmente desprotegida do precursor eliminando a necessidade de uma subsequente etapa de desproteção.
[00073] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece métodos de seleção de um agente antiarrítmico e/ou determinação da dose de um agente antiarrítmico para administração a um indivíduo, o método compreendendo:
[00074] administrar ao indivíduo um composto descrito nesta inven- çãoou um sal do mesmo, ou um composto da fórmula:R0 - Ar - L -R1
[00075] em que
[00076] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[00077] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[00078] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído; e
[00079] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[00080] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[00081] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, ou está as-sociado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo;
[00082] obter pelo menos uma imagem de uma parte do indivíduo;
[00083] selecionar o agente antiarrítmico e/ou determinação da dose de um agente antiarrítmico para administração a um indivíduo com base na imagem. Em algumas modalidades, em que o agente de ima- geamento é:
Figure img0013
[00084] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o agente antiarrítmico é um agente que sabidamente induz alterações eletrofisiológicas no coração de um indivíduo. Em algumas modalidades, o agente antiarrítmico é um agente que não induz alterações eletrofisiológicas no coração de um indivíduo. Em al- gumas modalidades, as alterações eletrofisiológicas compreendem prolongamento do QT. Em algumas modalidades, um agente antiarrít- mico que não induz alterações eletrofisiológicas no coração de um in-divíduo é selecionado com base na imagem indicando a presença de desnervação cardíaca. Em algumas modalidades, uma dose reduzida de um agente antiarrítmico que induz alterações eletrofisiológicas no coração de um indivíduo é prescrito com base na imagem indicando a presença de desnervação cardíaca.
[00085] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece métodos compreendendo administrar ao indivíduo um composto descrito nesta invenção ou um sal do mesmo, ou um composto da fórmula: R0 - Ar - L -R1
[00086] em que
[00087] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[00088] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[00089] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído; e
[00090] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[00091] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[00092] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, ou está as-sociado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo;
[00093] obter pelo menos uma imagem de uma parte do indivíduo; e
[00094] identificar:
[00095] um indivíduo a ser tratado com um agente antiarrítmico que não induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo com base na presença de desnervação cardíaca na imagem,
[00096] um indivíduo a ser tratado com uma dose reduzida de um agente antiarrítmico que induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo com base na presença de desnervação cardíaca na imagem, e/ou
[00097] um indivíduo com necessidade de uma redução da dose de um agente antiarrítmico que induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo com base na presença de desnervação cardíaca na imagem. Em algumas modalidades, o agente antiarrítmico que induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo é um bloqueador do canal de sódio, um bloqueador do canal de potássio, ou um blo- queador do canal de cálcio. Em algumas modalidades, o agente antiar- rítmico que induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo é um bloqueador do canal de cálcio. Em algumas modalidades, o agente antiarrítmico que induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo é quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, fenito- ína, mexiletina, tocainida, amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, dro- nedarona, E-4031, verapamila, ou ditiazem. Em algumas modalidades, o agente antiarrítmico que não induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo é um beta-bloqueador. Em algumas modalidades, o agente antiarrítmico que não induz alterações eletrofisiológicas no coração do indivíduo é propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, ou bisoprolol.
[00098] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto (por exemplo, um precursor de agente de imageamento) tendo a fórmula:R0 - Ar - L -R1
[00099] em que
[000100] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substi- tuída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substi-tuída;
[000101] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000102] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -N(RA2)3+, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, - C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -OSO2RA1, - Si(RA1)3, -Sn(RA1)3, -B(ORA1)2, -NRA2SO2RA1, -NO2, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO22; e R0 é substituído por um grupo deslocável ou é um grupo deslocável; e
[000103] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000104] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substi-tuída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[000105] Em algumas modalidades, foi oferecido um método com-preendendo reagir um composto de fórmula: R0 - Ar - L -R1
[000106] em que
[000107] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000108] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000109] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; e R0 é substituído por um grupo des- locável ou é um grupo deslocável;
[000110] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000111] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;
[000112] ou um sal, uma base livre, ou uma combinação dos mesmos;
[000113] com um reagente fluorante em condições adequadas para formar um composto de fórmula:R0 - Ar - L -R1
[000114] em que R0 é substituído por um flúor.
[000115] Em algumas modalidades, foi oferecido um método de de-terminação de incompatibilidade de perfusão e inervação em uma parte de um indivíduo humano compreendendo:
[000116] administrar ao indivíduo um primeiro agente de imagea- mento e obter pelo menos uma primeira imagem de uma parte do indivíduo, em que o primeiro agente de imageamento é empregado para imagear perfusão;
[000117] administrar ao indivíduo um segundo agente de imagea- mento e obter pelo menos uma segunda imagem da parte do indivíduo, em que o segundo agente de imageamento é empregado para imagear inervação; e
[000118] determinar incompatibilidade regional de áreas de inerva- ção e perfusão na parte do indivíduo com base pelo menos em parte na pelo menos uma primeira imagem e na pelo menos uma segunda imagem, em que o primeiro agente de imageamento tem a estrutura:
Figure img0014
[000119] em que
[000120] J é selecionado do grupo que consiste em N(R28), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, uma ligação, e C(=O)N(R27);
[000121] quando presente, K é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento;
[000122] quando presente, L é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento;
[000123] M é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al- coxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamen- to, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamen- to, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imagea- mento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de ima- geamento, e uma porção de imageamento; ou
[000124] L e M, junto com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um anel carbocíclico de três ou quatro membros;
[000125] Q é halo ou haloalquila;
[000126] n é 0, 1, 2, ou 3;
[000127] R21, R22, R27, e R28 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento;
[000128] R23, R24, R25, e R26 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquilóxi, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento; R29 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento; e Y
[000129] é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, carbon, e oxigênio; contanto que quando Y é uma ligação, K e L estejam ausentes, e M seja selecionado do grupo que consiste em arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento e heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento; e contanto que quando Y é oxigênio, K e L estejam ausentes, e M seja selecionado dentre hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento; ou um sal do mesmo, contanto que pelo menos um porção de imageamento esteja presente.
[000130] Em algumas modalidades, foi oferecido um método de avaliação de incompatibilidade de perfusão e inervação em uma parte de um indivíduo humano compreendendo:
[000131] administrar a um indivíduo um primeiro agente de imagea- mento e obter pelo menos uma primeira imagem de uma parte de um indivíduo, em que o primeiro agente de imageamento é empregado para imagear perfusão;
[000132] administrar a um indivíduo um segundo agente de imagea- mento e obter pelo menos uma segunda imagem da parte do indivíduo, em que o segundo agente de imageamento é empregado para imagear inervaçãoo; e
[000133] determinar incompatibilidade regional de áreas de inerva- ção e perfusão na parte do indivíduo com base pelo menos em parte na pelo menos uma primeira imagem e na pelo menos uma segunda imagem, em que o segundo agente de imageamento tem a estrutura:R0 - Ar - L -R1
[000134] em que
[000135] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000136] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000137] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído; e
[000138] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000139] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000140] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, ou está as-sociado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
Breve Descrição dos Desenhos
[000141] A Figura 1 apresenta exemplos não limitativos de agentes de imageamento.
[000142] As Figuras 2 a 8 mostram imagens derivadas usando exemplos não limitativos de agentes de imageamento.
[000143] A Figura 9 mostra um gráfico das absorções celulares per-centuais para exemplos não limitativos de agentes de imageamento.
[000144] A Figura 10 mostra curvas de dose-resposta de um agente de imageamento não limitativo em linhagens celulares não limitativas.
[000145] As Figuras 11 e 12 mostra imagens cardíacas e mapas polares representativos de um agente de imageamento não limitativo e um agente de imageamento de perfusão miocárdica.
[000146] A Figura 13 mostra curvas de tempo-atividade representativas derivadas de um agente de imageamento não limitativo e um agente de imageamento de perfusão miocárdica.
[000147] A Figura 14 mostra a quantificação de imagens para avaliar áreas do ventrículo esquerdo sem defeito em coelhos em pontos variáveis do ponto de acordo com algumas modalidades.
[000148] A Figura 15A mostra exemplos de traçados de ECG em coelhos antes e durante a infusão de dofetilida.
[000149] A Figura 15B e 15C mostram alterações na frequência cardíaca (HR) e no intervalo de QTcf em coelhos, de acordo com algumas modalidades.
[000150] As Figuras 16A-C mostram imagens obtidas usando seja o Agente de Imageamento-1 ou o Agente de Imageamento-2, para um coelho de controle, um coelho tendo desnervação global, e um coelho tendo desnervação regional.
[000151] A Figura 17 mostra imagens obtidas usando seja o Agente de Imageamento-1 ou o Agente de Imageamento-2, e mapas polares correspondentes para um coelho de controle.
[000152] As Figuras 18A-18C mostram imagens obtidas usando seja o Agente de Imageamento-1 ou o Agente de Imageamento-2, e mapas polares correspondentes para um coelho tendo desnervação regional at 4 semanas, 13 semanas, e 46 semanas pós-cirurgia.
[000153] A Figura 18D mostra um gráfico do defeito% no LV versus o tempo para as imagens mostradas nas Figuras 18A-18C.
[000154] Outros aspectos, modalidades, e características da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada a seguir quando considerada junto com os desenhos em anexo. As Figuras em anexo são esquemáticas e não se destinam a estar representadas em escala. A título de clareza, nem todo componente está marcado em toda Figura, nem todo componente de cada modalidade da invenção mostrada em que não é necessária qualquer ilustração para que os especialistas na técnica compreendam a invenção. Todos os pedidos de patente e patentes aqui incorporados a título de referência são incorporados em sua integridade a título de referência. Em caso de conflito, prevalece o presente relatório descritivo, inclusive suas definições.
Descrição Detalhada da Invenção
[000155] A presente invenção oferece compostos, composições dos mesmos, simais compreendendo tais compostos, reagentes, cassetes, métodos, kits, e aparelhos para a síntese e/ou uso dos agentes de imageamento e precursores dos mesmos. Em alguns aspectos, a in-venção refere-se de um modo geral a um agente de imageamento de fórmula (Ia)-(Id), (IIa)-(IIb), (III), (IV), (Va)-(Vd), (VI), ou (VII). Os agentes de imageamento da invenção podem ser usados para imagear uma área de interesse em um indivíduo, incluindo, porém sem limitação, o coração, uma parte do coração, o sistema cardiovascular, os vasos cardíacos, o cérebro, e outros órgãos. Em certas modalidades, a área do indivíduo sendo imageada é imageada por tomografia com emissão de pósitrons (PET). A presente invenção também oferece métodos para sintetizar um agente de imageamento por reação de um precursor de agente de imageamento com uma porção de imagea- mento ou fonte da mesma para formar um agente de imageamento.
[000156] Em algumas modalidades, são oferecidos métodos e com-posições para avaliar incompatibilidade de perfusão e inervação em uma parte de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano. Em algumas modalidades, os métodos e composições podem ser empregados para avaliar a incompatibilidade de perfusão e inervação em um indivíduo subequente a um insulto tecidual. Em algumas modalidades, o insulto tecidual é uma lesão cardíaca, por exemplo, um infarto do miocárdio. Em algumas modalidades, a parte do indivíduo é o coração ou uma parte do coração.
Agentes de imageamento
[000157] Em um aspecto, a invenção oferece compostos úteis como agentes de imageamento para imagear um indivíduo ou uma área de interesse de um indivíduo. Em certas modalidades, o agente de ima- geamento é marcado com 18F e é útil em imageamento por PET.
[000158] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (Ia):R0 - Ar - L -R1 (Ia)
[000159] em que
[000160] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000161] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000162] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído; e
[000163] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000164] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substi-tuída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000165] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, ou está as-sociado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[000166] Em certas modalidades, o composto de fórmula (Ia) não tem a fórmula:
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
[000167] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com- preendendo a fórmula (Ib): R0 - Ar - L -R1 (Ib)
[000168] em que
[000169] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substitu- ída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000170] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000171] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000172] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000173] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrên- cia de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000174] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I, ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I; ou um sal do mesmo;
[000175] contanto que quando Ar é fenila, quando L é -CH2-, quando
Figure img0021
, e quando R0 é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I, então Ar é substituído por substituintes diferentes de -R0 e -L-R1.
[000176] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (Ib) não tem a fórmula:
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
[000177] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (Ic): R0 - Ar - L -R1 (Ic)
[000178] em que
[000179] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substi-tuída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substi-tuída;
[000180] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000181] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000182] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu-ída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000183] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000184] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I, ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I; ou um sal do mesmo;
[000185] contanto que quando Ar é fenila, então R0 não é 18F; e
[000186] contanto ainda que quando Ar é fenila, quando L é -CH2-,quando
Figure img0027
, e quando R0 é uma porção de imagea-mento selecionada do grupo que consiste em 76Br e 124I, então Ar é substituído por substituintes diferentes de -R0 e -L-R1.
[000187] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (Ic)
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
[000188] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (Id): R0 - Ar - L -R1 (Id)
[000189] em que
[000190] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substi-tuída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substi-tuída;
[000191] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000192] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000193] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu-ída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000194] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000195] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I, ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I; ou um sal do mesmo;
[000196] contanto que quando Ar é fenila, então R0 não é 18F;
[000197] contanto ainda que quando Ar é fenila, quando L é -CH2-, quando
Figure img0031
, e quando R0 é uma porção de imagea-mento selecionada do grupo que consiste em 76Br e 124I, então Ar é substituído por substituintes diferentes de -R0 e -L-R1; e
[000198] contanto ainda que quando Ar é fenila, então Ar não é substituído por -OH.
[000199] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (Id) não tem a fórmula:
Figure img0032
Figure img0033
[000200] Em certas modalidades, um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id) é qualquer sal adequado, como descrito neste relatório. Em certas modalidades, um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id) é um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitativos de sais incluem sal de mesilato (i.e., metanossulfonato), fosfato, sulfato, acetato, formiato, benzoato, cloreto, iodeto, brometo, ascorbato, trifluo- racetato, ou tosilato de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id).
[000201] Como descrito acima, em algumas modalidades para um composto de fórmula (Ia), R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um que- lante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamen- to é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F ou 76Br. Em algumas modalidades, a porção de imageamento não está diretamente ligada a Ar. Em certas modalidades, R0 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de ima- geamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em certas modalidades, R0 é substituído por uma porção de imagea- mento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em certas modalidades, R0 está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante. Em certas modalidades, R0 é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um que- lante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em alguns casos, R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em alguns casos, R1 é substituído por 18F.
[000202] Como descrito acima, em algumas modalidades para um composto de fórmula (Ib), (Ic), ou (Id), R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I, ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamen- to é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 131I. Em certas modalidades, a porção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de image- amento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de imageamen- to é 18F ou 76Br. Em algumas modalidades, a porção de imageamento não está diretamente ligada a Ar. Em certas modalidades, R0 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I; ou está associado a uma porção de imagea- mento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I. Em certas modalidades, R0 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I. Em certas modalidades, R0 está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante. Em certas modalidades, R0 é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F. Em algumas modalidades, R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I. Em alguns casos, R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I. Em alguns casos, R1 é substituído por 18F.
[000203] Como descrito acima, em algumas modalidades para um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), Ar pode ser arila monocí- clica ou bicíclica substituída ou não substituída; ou heteroarila monocí- clica ou bicíclica substituída ou não substituída. Como descrito acima, em algumas modalidades, a porção de imageamento não está diretamente ligada a Ar. Em certas modalidades, quando 18F é a porção de imageamento, então 18F não está diretamente ligado a Ar. Em certas modalidades, quando 18F é a porção de imageamento e Ar é fenila então 18F não está diretamente ligado a Ar. Em outras modalidades, quando 76Br é a porção de imageamento, então 76Br não está diretamente ligado a Ar. Em outras modalidades, quando 76Br é a porção de imageamento e Ar é fenila então 76Br não está diretamente ligado a Ar. Em outras modalidades, quando 124I é a porção de imageamento então 124I não está diretamente ligado a Ar. Em outras modalidades, quando 124I é a porção de imageamento e Ar é fenila então 124I não está diretamente ligado a Ar. Em outras modalidades, quando 131I é a porção de imageamento, então 131I não está diretamente ligado a Ar. Em outras modalidades, quando 131I é a porção de imageamento e Ar é fenila então 131I não está diretamente ligado a Ar. No entanto, em outras modalidades, a porção de imageamento está diretamente ligada a Ar. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila então a porção de imagea- mento não está presente em R0. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila então a porção de imageamento não está presente em R0 quando R0 é ORA1 e RA1 é alquila. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila então a porção de imageamento não está presente em R0, quando R0é alquila.
[000204] Em certas modalidades, para um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila substituída ou não substituída, naftila substituída ou não substituída, bifenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica substituída ou não substituída, he- teroarila bicíclica substituída ou não substituída, benzoxazolila substi-tuída ou não substituída, benzimidazolila substituída ou não substituída, benzotiazolila substituída ou não substituída, indolila substituída ou não substituída, quinolinila substituída ou não substituída, isoquinolini- la substituída ou não substituída, cromanila substituída ou não substituída, cromenila substituída ou não substituída, benzofuranila substituída ou não substituída, ou benzpirazolila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, Ar é arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é fenila substituída ou não substituída. Em outras modalidades, Ar não é fenila. Em algumas modalidades, Ar é naftila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é bifenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é heteroarila monocíclica substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é heteroarila bicíclica substituída ou não substituída. Em certas modalidades, Ar é heteroarila de 10 membros substituído ou não substituído. Em certas modalidades, Ar é heteroarila de 9 membros substituído ou não substituído. Em certas modalidades, Ar é heteroarila de 8 membros substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, Ar é benzoxazolila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é benzimidazolila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é benzotiazolila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é indolila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é quinolinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é isoquinolinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é cromanila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é crome- nila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é benzofuranila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é benzpirazolila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ar é indazolila. Em algumas modalidades, Ar é ben- ztriazolila substituída ou não substituída.
[000205] Como descrito acima, em algumas modalidades para um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), L pode ser uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído. L pode ter qualquer tamanho adequado. Em alguns casos, L varia de 0 a 6 átomos de comprimento, de 0 a 3 átomos de comprimento, ou de 0 a 2 átomos de comprimento. Em certas modalidades, L é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de comprimento. O comprimento de L pode ser determinado determinando-se o número de átomos na menor distância de Ar para R1, em que R1 começa no primeiro átomos de R1 ou N. Em alguns casos, ao se determinar o comprimento de L, os substituintes não são considerados.
[000206] Em algumas modalidades, L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação; C1-6alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; C1-6alquileno acíclico não substituído; C1-6alquileno ací- clico; C1-6alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído.
[000207] Em algumas modalidades, L é selecionado do grupo que consiste em -CR’2-, -CR‘2CR‘2-, -CR’2CR’2CR‘2-, -CR’=CR’-, - CR’=CR’CR’2-, -CR’2CR’=CR’-, -OC R’2-, -CR’2O-, -OCR’2CR’2-, - CR’2CR’2O-, -NR’CR’2-, -CR’2N R’-, -N R’CR’2C R’2-, -CR’2C R’2NR’-, - CR’=N-, -N=CR’-,
Figure img0034
, e , em que R’ é inde- pndntemente hidrogênio, halogênio, -OH, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, he- terociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não subs-tituída, heteroarila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, ou alcoxialquila substituída ou não substituída.
[000208] Em algumas modalidades, L é uma ligação. Em algumas modalidades, L é selecionado do grupo que consiste em -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, - OCH2-, -CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, - NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=N-, -N=CH-,
Figure img0035
[000209] cada um deles podendo ser opcionalmente substituído.
[000210] Em algumas modalidades, L é alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, L é C1-6alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, L é C1-6alquileno acíclico não substituído. Em algumas modalidades, L é C1-6alquileno acíclico substituído. Em algumas modalidades, L é -CH2-. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2CH2-. Em algumas modalidades, L é -CH=CH-. Em algumas modalidades, L é C1-6alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, L é heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, L é -OCH2- ou -CH2O-. Em algumas modalida des, L é -OCH2CH2- ou -CH2CH2O-. Em algumas modalidades, L é - NHCH2- ou -CH2NH-. Em algumas modalidades, L é -NHCH2CH2- ou - CH2CH2NH-. Em algumas modalidades, L é -CH=N- ou -N=CH-. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2CH2-.
[000211] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0036
[000212] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0037
[000213] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0038
[000214] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0039
[000215] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0040
[000216] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0041
Figure img0042
[000217] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0043
Figure img0044
[000218] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0045
Figure img0046
[000219] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0047
Figure img0048
[000220] Em algumas modalidades, L é:
Figure img0049
Figure img0050
[000221] Cada um dos grupos L descritos neste relatório pode ser combinado com qualquer grupo Ar, R1, e/ou R0 adequado, ou combi-nações descritas neste relatório.
[000222] Como descrito acima, em algumas modalidades para um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R1 é -N(RA)2, heteroarila, heterocíclico, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, - NRAC(=NRA)N(RA)2, -NHC(=NH)NHRA, ou -NHC(=NH)N(RA)2, em que cada ocorrência de RA é independentemente hidrogênio, alquila substi-tuída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, al- quinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou dois grupos RA podem ser unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 é uma porção contendo nitrogênio não aromática, cíclica, substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em -NHC(=NH)NH2, -NH2, -NHRA (em que RA tem a definição dada neste relatório), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3,
Figure img0051
Figure img0052
[000223] cada um deles podendo ser opcionalmente substituído, em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio. Em alguns casos, pelo menos dois RB são hidrogênio.
[000224] Em algumas modalidades, R1 é -NHC(=NH)NH2. Em algu- NRB mas modalidades,
Figure img0053
[000225] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio. Em algumas modalidades
Figure img0054
[000226] em que RB é hidrogênio, alquila substituída ou não substitu- ída, ou um grupo protetor de nitrogênio.
[000227] No entanto, em outras modalidades, R1 não é -NHC(=NH)NH2. Em algumas modalidades, R1 não é :
Figure img0055
[000228] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio. Em al- gumas modalidades, R1 não é :
Figure img0056
[000229] em que RB é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio. Em certas modalidades, quando L é -CH2-, então R1 não é -NHC(=NH)NH2. Em certas modalidades, quando L é -CH2-, e Ar é fenila, então R1 não é -NHC(=NH)NH2.
[000230] Em algumas modalidades, R1 é -NH2. Em algumas modali-dades, R1 é -NHRA. Em algumas modalidades, R1 é -NHCH3, -NHCH2CH3, ou -NHCH2CH2CH3. Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0057
[000231] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0058
[000232] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0059
[000233] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidro- gênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio. Em al- gumas modalidades, R1 é:
Figure img0060
[000234] em que RB é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio. Em algumas modalidades, R1
Figure img0061
[000235] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0062
[000236] Em algumas modalidades, R1 é
Figure img0063
em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alqui- la substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio. Em algumas mo-dalidades, R1 é
Figure img0064
[000237] em que RB é hidrogênio, alquila substituída ou não substitu- ída, ou um grupo protetor de nitrogênio. Em algumas modalidades, R1
Figure img0065
[000238] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0066
[000239] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0067
[000240] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0068
[000241] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0069
[000242] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0070
[000243] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0071
[000244] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0072
[000245] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0073
[000246] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0074
[000247] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0075
[000248] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0076
[000249] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0077
[000250] Em algumas modalidades, R1 é
Figure img0078
Figure img0079
[000251] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio. Em al-gumas modalidades, R1 é:
Figure img0080
Figure img0081
[000252] em que RB é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio. Em algumas modalidades, R1
Figure img0082
[000253] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0083
[000254] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0084
[000255] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0085
[000256] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0086
[000257] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0087
[000258] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0088
[000259] Em algumas modalidades, R1 é
Figure img0089
[000260] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio. Em al-gumas modalidades, R1 é:
Figure img0090
[000261] em que RB é hidrogênio, alquila substituída ou não substitu-ída, ou um grupo protetor de nitrogênio.
[000262] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0091
[000263] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0092
[000264] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0093
[000265] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0094
[000266] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0095
[000267] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0096
[000268] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0097
[000269] Cada um dos grupos R1 descritos nesta invenção podem ser combinados com quaisquer grupos Ar, R0, e/ou L adequados e combinações descritas neste relatório, por exemplo, como descrito em relação a um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id). Por exemplo, em certas modalidades, quando L é uma ligação; R1 é:
Figure img0098
[000270] Como um outro exemplo, em certas modalidades, quando L é uma ligação; Ar é fenila; e R1 é:
Figure img0099
[000271] então Ar é substituído por pelo menos um outro grupo além de R0 e -L-R1. Como um outro exemplo, em certas modalidades, quando L é uma ligação; Ar não é fenila; e R1 é:
Figure img0100
[000272] então Ar é substituído por pelo menos um outro grupo além de R0 e -L-R1.
[000273] Como ainda um outro exemplo, em certas modalidades, quando L é -CH2-; então R1 é -NHC(=NH)NH2. Em algumas modalidades, Ar é fenila; L é -CH2-; e R1 é -NHC(=NH)NH2. Em algumas modalidades, Ar não é fenila; L é -CH2-; e R1 é -NHC(=NH)NH2.
[000274] Em algumas modalidades, para um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), quando Ar é fenila, Ar não é substituído por um grupo hidroxila. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, Ar não é substituído por um grupo hidroxila ou um halogênio. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, e R0 é alquila substituída por uma porção de imageamento, então Ar não é substituído por um grupo hi- droxila. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, e R0 é alcóxi substituído por uma porção de imageamento, então Ar não é substituído por um grupo hidroxila. Em algumas modalidades, quando Ar é fe- nila, e a porção de imageamento está diretamente ligada ao anel feni- la, então o anel não é substituído por um grupo hidroxila ou não substituído exceto com R0 e -L-R1.
[000275] Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, L é -CH2-, R1 é:
Figure img0101
[000276] e R0 é alcóxi substituído por uma porção de imageamento, então Ar não é substituído por um halogênio. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, R0 é alcoximetila substituída por uma porção de imageamento, e R1 é:
Figure img0102
[000277] então L é -CH2-. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, L é -CH2-, R1 é:
Figure img0103
[000278] e R0 é alcóxi substituído por uma porção de imageamento ou alquila substituída por uma porção de imageamento, então Ar não é substituído por um halogênio ou não substituído exceto com R0 e -L- R1. Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, R1 é:
Figure img0104
[000279] e R0 é alcóxi substituído por uma porção de imageamento, então L não é :
Figure img0105
[000280] Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, e L é uma ligação, então R1 não é :
Figure img0106
[000281] Em algumas modalidades, quando Ar é fenila, L é uma ligação, e R1 é:
Figure img0107
[000282] então R0 não é uma porção de imageamento diretamente ligada ao anel fenila, alquila substituída por uma porção de imagea- mento, alcoxialquila substituída por uma porção de imageamento, ou alcóxi substituído por uma porção de imageamento.
[000283] Em algumas modalidades, um, dois, três, quatro, ou cinco dos seguintes itens a)-e) aplicam-se um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), em que apropriado:
[000284] Ar é um grupo substituído ou não substituído selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, bifenila, heteroarila monocícli- ca, e heteroarila bicíclica;
[000285] Ar não é fenila;
[000286] L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação; C1- 6alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; C1- 6alquileno acíclico não substituído; C1-6alquileno acíclico; C1- 6alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; e hete- roalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000287] R1 é selecionado do grupo que consiste em -N(RA)2, hete- roarila, heterocíclico, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NRAC(=NRA)N(RA)2; -NHC(=NH)NHRA, e -NHC(=NH)N(RA)2, em que RA tem a definição dada neste relatório;
[000288] R0 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I.
[000289] Em algumas modalidades, um, dois, três, quantro, cinco, seis, ou sete dos seguintes itens a)-g) aplicam-se a um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), em que apropriado:
[000290] Ar é um grupo substituído ou não substituído selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, bifenila, benzotiazolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, cromanila, cromenila, benzofuranila, e benzpirazolila;
[000291] Ar não é fenila;
[000292] L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação; - CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -OCH2-, -CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2CH2CH2-,
Figure img0108
Figure img0109
[000293] R1 é selecionado do grupo que consiste em -NHC(=NH)NH2, -NH2, -NHRA, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3,
Figure img0110
Figure img0111
[000294] cada um deles podendo ser opcionalmente substituído, em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio;
[000295] R1 não é -NHC(=NH)NH2;
[000296] R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[000297] R0 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I.
[000298] Em certas modalidades, um composto de fórmula (Ia) com-preende a fórmula (IIa):
Figure img0112
[000299] em que
[000300] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000301] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000302] cada um de R2-R6 é independentemente hidrogênio, halo- gênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; ou quaisquer dois adjacentes R2-R6 são unidos para formar um anel carbocíclico, heterocíclico, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída ou não substituído;
[000303] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000304] um ou mais de R1-R6 é substituído por uma porção de ima- geamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[000305] Como descrito acima para um composto de fórmula (IIa), um ou mais de R1-R6 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, um de R1-R6 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de ima- geamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamen- to é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F ou 76Br.
[000306] Em alguns casos, R4 é substituído por uma porção de ima- geamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F.
[000307] Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, - C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2.
[000308] Em algumas modalidades, para um composto de fórmula (IIa), R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, alcóxi, e alcoxialquila, cada um deles sendo opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, ou qualquer combinação de grupos R4 nesta lista. Em alguns casos, R4 é alcoximetila, opcionalmente substituído pela porção de imageamento. Em alguns casos, R4 é selecionado do grupo que consiste em -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, - CH2CH2CH2CH2F, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CH2CH2F, - OCH2CH2CH2CH2F, -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CH2F, e -CH2OCH2CH2CH2CH2F. Em alguns casos, o F é isotopicamente enriquecido com 18F.
[000309] Em algumas modalidades, R4 é C1-6alquila. Em algumas modalidades, R4 é alquila substituída por uma porção de imageamen- to. Em algumas modalidades, R4 é -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, ou -CH2CH2CH2CH2F. Em alguns casos, o F é isotopicamente enriquecido com 18F. Em algumas modalidades, R4 é alcóxi substituído por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é - OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CH2CH2F, ou -OCH2CH2CH2CH2F. Em alguns casos, o F é isotopicamente enriquecido com 18F. Em algumas modalidades, R4 é alcoxialquila substituída por uma porção de image- amento. Em algumas modalidades, R4 tem a fórmula:
Figure img0113
[000310] em que n é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; e m é um inteiro entre 0 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R4 é alcoximetila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F,-CH2OCH2CH2CH2F, ou -CH2OCH2CH2CH2CH2F. Em alguns casos, o F é isotopicamente enriquecido com 18F.
[000311] Exemplos adicionais de grupos R4 que podem ser usados em conexão com um composto de fórmula (IIa) estão descritos neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IV).
[000312] Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio; alcóxi, opcionalmente substituído; C1-6alquila, opcionalmente substituído; -CN; e -OH. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, iodo, -CF3, OCH3, -OH, -CH3, e -CN.
[000313] Em algumas modalidades, R4 é halogênio. Em algumas modalidades, R4 é flúor. Em algumas modalidades, R4 é isotopicamen- te enriquecido com 18F. Em algumas modalidades, R4 é cloro. Em algumas modalidades, R4 é bromo. Em algumas modalidades, R4 é iodo. Em algumas modalidades, R4 é -CF3. Em algumas modalidades, R4 é alcóxi. Em algumas modalidades, R4 é alcóxi substituído. Em algumas modalidades, R3 é -OCH3. Em algumas modalidades, R4 é -OH. Em algumas modalidades, R4 é C1-6alquila. Em algumas modalidades, R4 é -CH3. Em algumas modalidades, R4 é -CN. exemplos adicionais de grupos R4 que podem ser usados em conexão com um composto de fórmula (IIa) estão descritos abaixo em conexão com um composto de fórmula (IV).
[000314] Além disso, cada um dos grupos R4 descritos neste relatório em conexão com um composto de fórmula (IIa) pode ser combinado com qualquer grupo R1 e/ou L descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000315] Em alguns casos, para um composto de fórmula (IIa), R3 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imagea- mento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, R3 é substituído por uma porção de imagea- mento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, R3 é substituído por uma porção de imagea- mento selecionada do grupo que consiste em 18F. Em algumas moda-lidades, R3 é halogênio. Em algumas modalidades, R3 é flúor. Em al-gumas modalidades, R3 é isotopicamente enriquecido com 18F.
[000316] Em algumas modalidades, para um composto de fórmula (IIa), R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogê- nio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, - SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2.
[000317] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, alcóxi, e alcoxialquila, cada um deles sendo opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, ou qualquer combinação de grupos R3 nesta lista. Em alguns casos, R3 é al- coximetila, opcionalmente substituído pela porção de imageamento. Em alguns casos, R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH2F, - CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CH2F, -OCH2F, -OCH2CH2F, - OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CH2CH2F, -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F, - CH2OCH2CH2CH2F, e -CH2OCH2CH2CH2CH2F. Em alguns casos, o F é isotopicamente enriquecido com 18F.
[000318] Em algumas modalidades, R3 é C1-6alquila. Em algumas modalidades, R3 é alquila substituída por uma porção de imageamen- to. Em algumas modalidades, R3 é -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, ou -CH2CH2CH2CH2F. Em algumas modalidades, R3 é alcóxi substituído por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é - OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CH2CH2F, ou -OCH2CH2CH2CH2F. Em algumas modalidades, R3 é alcoxialquila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 tem a fórmula:
Figure img0114
[000319] em que n é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; e m é um inteiro entre 0 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R3 é alcoximetila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CH2F, ou - CH2OCH2CH2CH2CH2F.
[000320] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em halogênio; alcóxi, opcionalmente substituído; C1-6alquila, opcionalmente substituído; -CN; e -OH. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, iodo, -CF3, OCH3, -OH, -CH3, e -CN.
[000321] Em algumas modalidades, R3 é halogênio. Em algumas modalidades, R3 é flúor. Em algumas modalidades, R3 é cloro. Em al-gumas modalidades, R3 é bromo. Em algumas modalidades, R3 é iodo. Em algumas modalidades, R3 é -CF3. Em algumas modalidades, R3 é alcóxi. Em algumas modalidades, R3 é alcóxi substituído. Em algumas modalidades, R3 é -OCH3. Em algumas modalidades, R3 é -OH. Em algumas modalidades, R3 é C1-6alquila. Em algumas modalidades, R3 é -CH3. Em algumas modalidades, R3 é -CN. exemplos adicionais de grupos R3 que podem ser usados em conexão com um composto de fórmula (IIa) estão descritos abaixo em conexão com um composto de fórmula (IV).
[000322] Cada um dos grupos R3 descritos neste relatório em conexão com um composto de fórmula (IIa) pode ser combinado com qualquer grupo R4 descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou qualquer grupo R1 e/ou L descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000323] Como descrito acima, para um composto de fórmula (IIa), cada um de R2-R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, al- quinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, - C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, - NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, - C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, - OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, - NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, - NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, - SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, - C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2; ou quaisquer dois R2-R6 adjacentes são unidos para formar um anel carbocíclico, heterocíclico, arila, ou heteroarila opcio-nalmente substituída ou não substituído.
[000324] Em algumas modalidades, cada um de R2, R3, R5, e R6 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R2, R5, e R6 são todos hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 e R6 são ambos hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um, dois, três, ou quatro de R2, R3, R5, e R6 não são hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um de R2, R3, R5, e R6 não é hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos dois de R2, R3, R5, e R6 não são hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 e R6 são hidrogênio, e pelo menos um de R3, R4, e R5 não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2, R5 e R6 são hidrogênio, e R3 e R4 não são hidrogênio. Em algumas modalidades, R2, R5 e R6 são hidrogênio, R3 e R4 não são hidrogênio, e pelo menos um de R3 e R4 é substituído por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R2, R5 e R6 são hidrogênio, R3 e R4 não são hidrogênio, e pelo menos um de R3 e R4 é uma porção de imageamento.
[000325] Em algumas modalidades, um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, ou oito dos seguintes itens a)-h) aplicam-se a um composto de fórmula (IIa) dado, em que apropriado:
[000326] R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[000327] R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[000328] L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação; C1- 6alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; C1- 6alquileno acíclico não substituído; C1-6alquileno acíclico; C1-6alque- nileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; e heteroalifá- tico cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000329] R1 é selecionado do grupo que consiste em -N(RA)2, hete- roarila, heterocíclico, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NRAC(=NRA)N(RA)2; -NHC(=NH)NHRA, e -NHC(=NH)N(RA)2, em que RA tem a definição dada neste relatório;
[000330] R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, alcóxi, e alcoxialquila, cada um deles sendo opcionalmente substituído por uma porção de imageamento;
[000331] R3 é selecionado do grupo que consiste em halogênio; op-cionalmente substituído alcóxi; opcionalmente substituído C1-6alquila; - CN; e -OH;
[000332] R2 é hidrogênio;
[000333] R6 é hidrogênio ou halogênio.
[000334] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (IIb):
Figure img0115
[000335] em que
[000336] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000337] R1 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0116
[000338] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB são hidrogênio;
[000339] R2 eR6 são hidrogênio;
[000340] cada um de R3, R4 e R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcional-mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; ou quaisquer dois R3, R4 e R5 adja-centes são unidos para formar um anel carbocíclico, heterocíclico, ari- la, ou heteroarila opcionalmente substituída ou não substituído;
[000341] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000342] em que R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, e 124I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é 124I; ou um sal do mesmo;
[000343] contanto que se um de R3 ou R5 é Cl, Br, ou CF3, então o outro de R3 ou R5 não é H. Em algumas modalidades, o composto não tem a fórmula:
Figure img0117
[000344] Para um composto de fórmula (IIb), pode ser empregado qualquer grupo R1, R2, R3, R4, R5, R6, e/ou L adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa). Em algumas modalidades, para um composto de fórmula (IIb), R1 é:
Figure img0118
[000345] em que cada ocorrência de RB é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, ou um grupo protetor de nitrogênio, contanto que pelo menos dois RB sejam hidrogênio. Em algumas modalidades, para um composto de fórmula (IIb), R4 é:
Figure img0119
[000346] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (IIa) compreende a fórmula (III):
Figure img0120
[000347] em que
[000348] L é uma ligação; alquileno substituído ou não substituído; alquenileno substitutído ou não substituído; ou heteroalquileno substi-tuído ou não substituído;
[000349] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000350] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída,-ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, ou -CN;
[000351] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída,-ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, ou -CN;
[000352] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é inde- pendentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000353] um ou mais de R3 e R4 e é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um que- lante; ou é 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[000354] Em alguns casos, R4 é substituído por uma porção de ima- geamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em alguns casos, R3 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é 18F, 76Br, 124I, e 131I.
[000355] O composto de fórmula (III) pode compreender qualquer grupo R3 e/ou R4 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou qualquer grupo L e/ou R1 já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000356] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0121
[000357] ou um sal do mesmo, em que R4 e R3 pode ser qualquer grUpo R4 e R3 adeqUado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com Um composto de fórmUla (IIa) oU de fórmUla (IV). Em al- gumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a es-trutura:
Figure img0122
[000358] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0123
[000359] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0124
[000360] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. R3 e R4 pode ser qualquer R3 e R4 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou de fórmula (IV). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0125
[000361] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. R3 e R4 pode ser qualquer R3 e R4 adequado já des- crito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou de fórmula (IV). Em algumas modalidades, um com-posto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0126
[000362] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0127
[000363] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0128
[000364] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. R1 pode ser qualquer R1 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0129
[000365] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. R1 pode ser qualquer R1 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)- (Id). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0130
[000366] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. R1 pode ser qualquer R1 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0131
[000367] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. R1 pode ser qualquer R1 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)- (Id). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0132
[000368] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I. L e/ou R1 podem ser qualquer L e/ou R1 adequados já descritos neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0133
[000369] L e/ou R1 podem ser qualquer L e/ou R1 adequados já descritos em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id) e/ou R4 pode ser qualquer R4 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou de fórmula (IV). Em al-gumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a es-trutura:
Figure img0134
[000370] L e/ou R1 podem ser qualquer L e/ou R1 já descritos neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)- (Id) e/ou R4 pode ser qualquer R4 adequado já descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou de fórmula (IV). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a estrutura:
Figure img0135
[000371] L e/ou R1 podem ser qualquer L e/ou R1 adequados já descritos neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id) e/ou R4 pode ser qualquer R4 adequado já descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou de fórmula (IV).
[000372] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (III) compreende a fórmula (IV):
Figure img0136
[000373] em que
[000374] L é uma ligação; alquileno substituído ou não substituído; alquenileno substitutído ou não substituído; ou heteroalquileno substi-tuído ou não substituído;
[000375] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000376] R3 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, ou -CN;
[000377] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, ou - CN;
[000378] R5 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, ou -CN;
[000379] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é inde-pendentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000380] um ou mais de R3 e R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um que- lante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[000381] O composto de fórmula (IV) pode compreender qualquer R3 e/ou R4 adequados já descritos neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa), e/ou qualquer grupo L e/ou R1 já descritos neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em certas modalidades, a porção de image- amento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de ima- geamento é 18F ou 76Br.
[000382] Em algumas modalidades, em um composto de formula (IV), os dois R3 e R5 não são -OH.
[000383] Em algumas modalidades, L é uma ligação. Em algumas modalidades, L é -CH2-. Em algumas modalidades, L é -CH=CH-. Outros grupos L adequados estão descritos em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000384] A seguinte descrição de grupos R3 pode ser usada em conexão com um composto de fórmula (IV), ou conforme observado neste relatório. Em algumas modalidades, R3 é halogênio, alquila opcio-nalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, ou -CN. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, ou -CN. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, trifluor- metila, metóxi, hidroxila, ou -CN. Em algumas modalidades, R3 não é hidroxila. Em algumas modalidades, R3 não é iodo, bromo, cloro, ou flúor. Em algumas modalidades, R3 é flúor. Em algumas modalidades, R3 é 18F. Em algumas modalidades, R3 é alquila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é alcoxialquila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é alcoximetila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é alcoxietila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é alcoxipropila substi tuída por uma porção de imageamento.
[000385] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0137
[000386] em que m e n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0138
[000387] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0139
[000388] em que m e n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0140
[000389] Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0141
[000390] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0142
[000391] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0143
[000392] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0144
[000393] Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0145
[000394] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0146
[000395] Em alguns casos, R3 é -(CH2)4lm, -(CH2)δIm, -(CH2)6Im, - (CH2)7lm, -(CH2)8Im, -(CH2)oIm, ou -(CH2)wIm. Em alguns casos, R3 é - (CH2)418F, -(CH2)518F, -(CH2)618F, -(CH2)718F, -(CH2)818F, -(CH2)918F, ou -(CH2)1018F. Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0147
[000396] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e lm é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0148
[000397] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0149
[000398] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0150
[000399] Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0151
[000400] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0152
[000401] Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0153
[000402] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0154
[000403] Em alguns casos, R3 é -O(CH2)5lm, -O(CH2)6lm, - O(CH2)7lm, -O(CH2)8Im, -O(CH2)9Im, ou -O(CH2)wIm. Em alguns casos, R3 é -O(CH2)518F, -O(CH2)618F, -O(CH2)718F, -O(CH2)818F, - O(CH2)918F, ou -O(CH2)1018F. Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0155
[000404] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e lm é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3 é:
Figure img0156
[000405] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0157
[000406] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R3é:
Figure img0158
[000407] Em alguns casos, R3 é -CH2θ(CH2)3lm, -CH2θ(CH2)4lm, CH2O(CH2)5lm, — CH2O(CH2)6lm, —C^O^H^Im, —CH2O(CH2)8lm, — CH2O(CH2)9lm, ou -CH2O(CH2)wIm. Em alguns casos, R3 is - CH2O(CH2)318F, -CH2O(CH2)418F, -CH2O(CH2)518F, -CH2O(CH2)618F, - CH2O(CH2)718F, -CH2O(CH2)818F, -CH2O(CH2)918F, ou -CH2O(CH2)1018F.
[000408] Nas modalidades acima em que R3 está descrito em conexão com um composto de fórmula (IV), o composto de fórmula (III) pode compreender qualquer grupo R4 adequado já descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa), e/ou qualquer grupo L e/ou R1 já descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000409] A seguinte descrição de grupos R4 pode ser usada em conexão com um composto de fórmula (IV), ou conforme observado neste relatório. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, ou -NRA2C(=O)RA2. Em algumas modalidades, R4 é flúor. Em algumas modalidades, R4 é 18F. Em algumas modalidades, R4 é alquila substituída por uma porção de ima- geamento. Em algumas modalidades, R4 é alcóxi substituído por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é alcoxialquila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalida- des, R4 é alcoximetila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é alcoxietila substituída por uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é alcoxipropila substituída por uma porção de imageamento. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F.
[000410] Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0159
[000411] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0160
[000412] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0161
[000413] em que m ou n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algu-mas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0162
Figure img0163
[000414] Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0164
[000415] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0165
[000416] em que m é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0166
[000417] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0167
[000418] Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0168
[000419] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0169
[000420] Em alguns casos, R4 é -(CH2)4lm, -(CH2)5lm, -(CH2)6lm, — (CH2)7lm, -(CH2)8Im, -(CH2)9Im, ou -(CH2)wIm. Em alguns casos, R4 is - (CH2)418F, -(CH2)518F, -(CH2)618F, -(CH2)718F, -(CH2)818F, -(CH2)918F, ou -(CH2)1018F. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0170
[000421] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0171
[000422] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0172
[000423] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0173
[000424] Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0174
[000425] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0175
[000426] Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0176
[000427] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0177
[000428] Em alguns casos, R4 é -O(CH2)5lm, -O(CH2)6lm, — O(CH2)7lm, -O(CH2)eIm, -O(CH2)9Im, ou -O(CH2)wIm. Em alguns casos, R4 is -O(CH2)518F, -O(CH2)618F, -O(CH2)718F, -O(CH2)818F, - O(CH2)918F, ou -O(CH2)1018F. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0178
[000429] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive; e Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0179
[000430] em que n é um inteiro entre 1 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0180
[000431] em que Im é uma porção de imageamento. Em algumas modalidades, R4 é:
Figure img0181
[000432] Em alguns casos, R4 é -CH2O(CH2)aIm, -CH2O(CH2)4lm, CH2O(CH2)5lm, - CH2O(CH2)6lm, —C^O^H^Im, —CH2O(CH2)8lm, — CH2O(CH2)9lm, ou —CH2O(CH2)wIm. Em alguns casos, R4 é — CH2O(CH2)318F, —CH2O(CH2)418F, —CH2O(CH2)518F, —CH2O(CH2)618F, — CH2O(CH2)718F, —CH2O(CH2)818F, —CH2O(CH2)918F, ou —CH2O(CH2)1018F.
[000433] Nas modalidades acima em que R4 está descrito em conexão com um composto de fórmula (IV), o composto de fórmula (III) pode compreender qualquer R3 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou qualquer grupo L e/ou R1 já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000434] A seguinte descrição de grupos R1 pode ser usada em conexão com um composto de fórmula (IV), ou conforme observado neste relatório. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0182
[000435] -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, e -NHCH2CH2CH3. Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0183
[000436] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0184
[000437] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0185
[000438] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0186
[000439] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0187
[000440] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0188
[000441] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0189
[000442] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0190
[000443] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0191
[000444] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0192
[000445] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0193
[000446] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0194
[000447] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0195
[000448] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0196
[000449] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0197
[000450] Em algumas modalidades, R1 é:
Figure img0198
[000451] Em algumas modalidades, R1 é -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, ou -NHCH2CH2CH3. Em algumas modalidades, R3 é hi- drogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, trifluormetila, metóxi, hidroxila, ou - CN; e R4 é alquila substituída por uma porção de imageamento, alcóxi substituído por uma porção de imageamento, ou alcoxialquila substituída por uma porção de imageamento.
[000452] Nas modalidades acima em que R1 está descrito em conexão com um composto de fórmula (IV), o composto de fórmula (III) pode compreender qualquer grupo R3 e/ou R4 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou qualquer grupo L já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000453] Conforme observado acima, para um composto de fórmula (IV), qualquer combinação adequada de grupos R1, R3, R4, R5, e L pode ser usada conrome já descrito neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000454] Em algumas modalidades, para um composto de fórmula (IV), L é -CH2-, e R1 é:
Figure img0199
[000455] R3 é halogênio; e R4 é alcoxialquila substituída por uma porção de imageamento.
Figure img0200
[000456] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (Va)-(Vd):
[000457] em que
[000458] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000459] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000460] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000461] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000462] cada ocorrência de R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcional-mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000463] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;
[000464] p é 0, 1, ou 2; e
[000465] r é 0, 1, 2, 3, ou 4;
[000466] pelo menos um R4 é substituído por uma porção de image- amento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[000467] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto compreendendo a fórmula (Va)-(Vd):
Figure img0201
[000468] em que
[000469] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000470] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000471] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000472] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000473] cada ocorrência de R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcional-mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000474] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;
[000475] pelo menos um R4 é substituído por uma porção de image- amento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[000476] Para um composto de fórmula (Va)-(Vd), qualquer combinação adequada de grupos R1, R2, R3, R4, e L pode ser usada conforme já descrito neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de imagea- mento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F ou 76Br.
[000477] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) com-preende a estrutura:
Figure img0202
[000478] em que R1, R2, R3, R4, e L são aqueles já descritos neste rela-tório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele des-crito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em alguns ca- sos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) compreende a estrutura:
Figure img0203
[000479] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) com- preende a estrutura:
Figure img0204
[000480] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) com- preende a estrutura:
Figure img0205
[000481] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) com- preende a estrutura:
Figure img0206
[000482] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) com- preende a estrutura:
Figure img0207
[000483] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) com- preende a estrutura:
Figure img0208
[000484] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) compreende a estrutura:
Figure img0209
[000485] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) compreende a estrutura:
Figure img0210
[000486] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) compreende a estrutura:
Figure img0211
[000487] Em alguns casos, um composto de fórmula (Va)-(Vd) compreende a estrutura:
Figure img0212
[000488] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (VI):
Figure img0213
[000489] em que
[000490] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000491] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000492] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000493] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000494] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000495] R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está associado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[000496] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[000497] Para um composto de fórmula (VI), qualquer combinação adequada de grupos R1, R2, R3, R4, e L pode ser usada conforme já descrito neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em alguns casos, R2 é halogênio. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamen- to é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F ou 76Br.
[000498] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VI) compreende a estrutura:
Figure img0214
[000499] em que R1, R4, e L são aqueles já descritos neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VI) tem a estrutura:
Figure img0215
[000500] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VI) compreende a estrutura:
Figure img0216
[000501] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VI) compreende a estrutura:
Figure img0217
[000502] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VI) compreende a estrutura:
Figure img0218
[000503] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VI) compreende a estrutura:
Figure img0219
[000504] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula:
Figure img0220
[000505] em que
[000506] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000507] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000508] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000509] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000510] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000511] em que R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está as-sociado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[000512] em que p e q são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4.
[000513] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[000514] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (VII):
Figure img0221
[000515] em que
[000516] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000517] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000518] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000519] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000520] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000521] em que R4 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou está as-sociado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante; ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I;
[000522] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[000523] Para um composto de fórmula (VII), qualquer combinação adequada de grupos R1, R2, R3, R4, e L pode ser usada conforme já descrito neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Em certas modalidades, a porção de imageamento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 131I. Em alguns casos, a porção de image- amento não é 131I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F ou 76Br.
[000524] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VII) compreende a estrutura:
Figure img0222
Figure img0223
[000525] em que R1, R4, e L são aqueles já descritos neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id). Os compostos acima podem ser opcionalmente substituídos com R2 e/ou R3 (por exemplo, como já descritos para a fórmula (VII)).
[000526] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VII) compreende a estrutura:
Figure img0224
[000527] em que R1, R4, e L são aqueles já descritos neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia)-(Id).
[000528] Em algumas modalidades, um ou mais de L, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 de um composto de fórmula (Ia)-(Id), (IIa)-(IIb), (III), (IV), (Va)- (Vd), (VI), ou (VII) são selecionados da Tabela A. Em certas modalida-des, L ou R1 de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id) é sele-cionado da Tabela A. Em certas modalidades, L e R1 de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id) são selecionados da Tabela A. Em algumas modalidades, um de L, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 de um composto de fórmula (IIa) ou (IIb) é selecionado da Tabela A. Em certas modalidades, dois, três, quatro, cinco, seis, ou todos os L, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 de um composto de fórmula (IIa) ou (IIb) são selecionados da Tabela A. Em algumas modalidades, um de L, R1, R3, e R4 de um composto de fórmula (III) é selecionado da Tabela A. Em certas moda-lidades, dois, três, ou todos os L, R1, R3, e R4 de um composto de fór-mula (III) são selecionados da Tabela A. Em algumas modalidades, um de L, R1, R3, R4, e R5 de um composto de fórmula (IV) é selecionado da Tabela A. Em certas modalidades, dois, três, quatro, ou todos os L, R1, R3, R4, e R5 de um composto de fórmula (IV) são selecionados da Tabela A. Em algumas modalidades, um de L, R1, R2, R3, e R4 de um composto de fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (VI), ou (VII) é selecionado da Tabela A. Em certas modalidades, dois, três, quatro, ou todos os L, R1, R2, R3, e R4 de um composto de fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (VI), ou (VII) são selecionados da Tabela A.Tabela A.
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
[000529] Em alguns casos, foi oferecido um composto compreendendo a fórmula:
Figure img0230
[000530] em que
[000531] R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, F, Cl, Br, I, -CF3, alquil(C1-C4), e porção de imageamento (Im);
[000532] R11, R12 e R13 são selecionados do grupo que consiste em H, alquila, e arila; e
[000533] W e X são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila, e heteroarila;
[000534] em que A) Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH-, -CH2-, -O-, -N-, -NR11-, e -CH=CH- quando um grupo de ligação Q entre Y e Z está presente ou ausente, em que Q é selecionado do grupo que consiste em -CH-, -CH2-, -CR11-, -N-, -NH-, - NR11-, -O-, e -S-; ou B) Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila, e heteroari- la quando o grupo de ligação Q está ausente;
[000535] em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W-Z ou R9-R13; ou um sal do mesmo, contanto que o composto não tenha a fórmula:
Figure img0231
[000536] Em alguns casos, foi oferecido um composto compreen- dendo a fórmula:
Figure img0232
[000537] em que R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -CF3, e alquil(C1-C4);
[000538] W, Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila e heteroari- la; e
[000539] R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, e arila;
[000540] em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W, Y, Z, R9, ou R11; ou um sal do mesmo;
[000541] contanto que o composto não tenha a fórmula:
Figure img0233
Figure img0234
[000542] Em alguns casos, foi oferecido um composto compreen-dendo a fórmula:
Figure img0235
[000543] em que W e Y são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, F, Cl, Br, -CF3, e Im; e
[000544] R11 é alquila,
[000545] em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W, Y, ou R11; ou um sal do mesmo;
[000546] contanto que o composto não tenha a fórmula:
Figure img0236
[000547] Em algumas modalidades, um composto compreende a fórmula:
Figure img0237
Figure img0238
Figure img0239
Figure img0240
[000548] ou um sal do mesmo, em que cada flúor pode ser opcio-nalmente enriquecido com 18F e/ou cada Br pode ser opcionalmente enriquecido com 76Br. Em algumas modalidades, somente um Im está presente no composto.
[000549] Em algumas modalidades, um composto da invenção não é:
Figure img0241
Figure img0242
[000550] em que cada flúor pode ser opcionalmente rico em 18F, e/ou cada Br pode ser opcionalmente enriquecido com 76Br.
[000551] Conforme usado neste relatório, o termo “agente de image- amento” refere-se a qualquer composto químico que inclui uma porção de imageamento. Uma “porção de imageamento” refere-se a um átomo ou grupo de átomos que é capaz de produzir um sinal detectável por si só, ou mediante exposição a uma fonte externa de energia (por exemplo, radiação eletromagnética, ultrassom, entre outras). Exemplos não limitativos de porções de imageamento incluem 11C, 13N, 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, e 68Ga. Em algumas modalidades, a porção de imageamento é selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, 131I, 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In. Em certas mo-dalidades, a porção de imageamento está diretamente associada (i.e., por meio de uma ligação covalente) a um composto descrito nesta in-venção (por exemplo, no caso de 18F, 76Br, 124I, ou 131I). Em outras mo-dalidades, a porção de imageamento está associada ao composto por meio de um quelante (por exemplo, no caso de 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In). Quelantes estão descritos de forma mais detalhada neste relatório. Em certas modalidades, a porção de imageamento está associada ao composto por meio de interações não covalentes (por exemplo, inte-rações eletrostáticas). Em certas modalidades, a porção de imagea- mento é 18F. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 76Br. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 124I. Em certas modalidades, a porção de imageamento é 131I. Em alguns casos, a por- ção de imageamento não é 131I. Em alguns casos, a porção de image- amento é 18F, 76Br, ou 124I. Em alguns casos, a porção de imageamento é 18F ou 76Br. Em alguns casos, um agente de imageamento compreende uma única porção de imageamento. Em alguns casos, um agente de imageamento compreende mais de uma porção de imageamento (por exemplo, duas porções de imageamento).
[000552] Agentes de imageamento possibilitam a detecção, image- amento, e/ou monitoramento da presença e/ou evolução de uma con-dição, distúrbio patológico, e/ou doença. Tipicamente, o agente de imageamento pode ser administrado a um indivíduo para fornecer in-formações referentes a pelo menos uma parte do indivíduo (por exemplo, um ser humano). Em alguns casos, um agente de imageamento pode ser usado para iluminar uma área específica de um indivíduo, deixando órgãos, vasos sanguíneos, tecidos, e/ou outras partes mais detectáveis e imageados de forma mais nítida. Aumentando a detecta- bilidade e/ou a qualidade da imagem da área sendo estudada, a presença e extensão da doença e/ou lesão pode ser determinada.
[000553] Em algumas modalidades, um agente de imageamento ou composição do mesmo é enriquecido com um isótopo tal como um ra- dioisótopo. Neste caso, o agente de imageamento ou composição do mesmo pode ser indicada como sendo “isotopicamente enriquecida”. Uma composição “isotopicamente enriquecida” refere-se a uma com-posição compreendendo uma percentagem de um ou mais isótopos de um elemento que é maior que a percentagem daquele isótopo que ocorre naturalmente. Por exemplo, uma composição que é isotopica- mente enriquecida com uma espécie de fluoreto pode ser “isotopica- mente enriquecida” com flúor-18 (18F). Portanto, no que tange uma pluralidade de compostos, quando uma posição atômica particular é designada como 18F, deve ficar entendido que a abundância (ou frequência) de 18F naquela posição (na pluralidade) é maior que a abundância (ou frequência) natural de 18F, que é essentialmente zero.
[000554] Em algumas modalidades, um átomo designado como sendo enriquecido pode ter um fator de enriquecimento isotópico mínimo de cerca de 0,001% (i.e., cerca de 1 de 105 átomos é um átomo enri-quecido), 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%,0,008%, 0,009%, 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, ou mais. O fator de enriquecimento isotópi- co mínimo, em alguns casos, pode variar de cerca de 0,001% a cerca de 1%. Por exemplo, nas modalidades em que a porção de imagea- mento é flúor, um flúor designado como 18F pode ter um fator de enriquecimento isotópico mínimo de cerca de 0,001% (i.e., cerca de 1 de 105 espécies de flúor é 18F), 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%,.0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, ou mais. O enriquecimento isotópico dos compostos oferecidos nesta invenção pode ser determinado usando-se métodos analíticos convencionais conhecidos pelo especialista na técnica, incluindo espectrometria de massas e HPLC.
[000555] Em algumas modalidades, as composições, métodos, usos, e sistemas descritos nesta relatório incluem ou utilizam compostos de fórmula (Ia)-(Id), (IIa)-(IIb), (III), (IV), (Va)-(Vd), (VI), ou (VII). Em algu-mas modalidades, a presente invenção refere-se a métodos de image- amento, incluindo métodos de imageamento de um indivíduo que in- cluem administrar a composition que inclui um agente de imageamento ao indivíduo por injeção, infusão, ou qualquer outro método conheci-mento, e imagear uma região de interesse do indivíduo. Regiões de interesse podem incluir, porém sem limitação, o coração, uma parte do coração, o sistema cardiovascular, os vasos cardíacos, o pâncreas, as glândulas adrenais, as glândulas salivares, o timo, ou outros órgãos com alta inervação simpática ou alta absorção de agente de imagea- mento. Regiões de interesse também podem incluir tumores. Em certas modalidades, o agente de imageamento é usado como um radio- traçador para mapeamento do terminal do nervo cardíaco in vivo usando tomografia com emissão de pósitrons (PET) ou outras técni- cdas de imageamento. Um evento de interesse pode ser imageado e detectado e/ou outras informações podem ser determinadas usando métodos e/ou sistemas da invenção.
[000556] Os agentes de imageamento descritos neste relatório podem agir como ligandos do transportador de norepinefrina que visam ou se ligam aos NET. Em algumas modalidades, os métodos compreendem detectar NET, incluindo determinar os níveis de NET, em um indivíduo, em que a determinação pode compreender a determinação do nível, densidade, função, e/ou localização do NET em um indivíduo. Em certas modalidades, sem querermos nos ater a uma teoria em particular, o agente de imageamento liga-se a transportadores de norepi- nefrina (NET) possibilitando o imageamento da inervação simpática cardíaca ou atividade cardíaca. Por conseguinte, em alguns aspectos, são oferecidos métodos para avaliar a inervação simpática cardíaca e/ou a função simpática miocárdica.
B. Quelantes
[000557] Em alguns casos, uma porção de imageamento pode ser associada a um composto descrito nesta invenção via associação a um quelante (por exemplo, nas modalidades em que a porção de ima- geamento é 64Cu, 89Zr, 99mTc, ou 111In). O termo quelante tem seu sig-nificado costumeiro na literatura e refere-se em geral a uma porção química capaz de complexar uma porção de imageamento (por exemplo, um íon metálico e/ou radionuclídeo), em que o complexo é estável em condições fisiológicas. Por exemplo, geralmente, a porção de ima- geamento permanece complexada com o quelante in vivo. Em algumas modalidades, o quelante é a porção ou grupo em um composto que se liga a uma porção de imageamento por meio de um ou mais átomos e/ou grupos doadores. O quelante pode ser qualquer quelante conhecido na literatura para complexar um íon metálico ou radionuclí- deo útil em termos médicos. Em algumas modalidades, o quelante compreende ume, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez átomos e/ou grupos doadores. Nas modalidades em que o quelan- te compreende mais de um átomo e/ou grupo doador, os áto- mos/grupos doadores podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos não limitativos de átomos/grupos doadores incluem -OH, -O-, -COOR, -COO-, -N(R’)2, -SR’, -OPO3-, ou -OPO3R’, em que cada R’ pode ser o mesmo ou diferente e é hidrogênio, alquila, alquenila, al- quinila, cicloalquila, alquilarila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, alquila- rilalquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, heteroalquila, heteroci- clila, heterociclilalquila, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído. Em alguns casos, o quelante pode ser um macrociclo. Exemplos não limitativos de quelantes estão descritos na Publica PCT Internacional N° WO2011/005322 e na Patente US N° 6.511.648, cada um deles aqui incorporada a título de referência. Em algumas modalidades, o quelante compreende diaminoditiol, mercaptoacetiltriglicina, monoaminomonoamida, ácido picolilamina monoacético, ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acético,bis(tiossemicarbazona), propileneamina oxima, ácido etilenodiaminate- tra-acético, e ácido dietilenotriaminapenta-acético.
[000558] Em alguns casos, uma porção de imageamento associado a um quelante pode ser ainda associada a um ou mais auxiliares ou coligandos. “Auxiliares” ou “coligandos” podem ser ligandos que servem para completar a esfera de coordenação da porção de imagea- mento junto o quelante. Em algumas modalidades, a esfera de coordenação da porção de imageamento pode compreender um ou mais átomos e/ou grupos de ligação dos quelantes ou unidades de ligação e, opcionalmente, um ou mais auxiliares e/ou coligandos. Auxiliares ou coligandos úteis na preparação de radiofármacos e em kits de diag-nóstico úteis para a preparação dos referidos radiofármacos podem ser compreendidos de um ou mais átomos doadores de oxigênio, nitrogênio, carbono, enxofre, fósforo, arsênio, selênio, e telúrio.
C. Precursores de Agentes de Imageamento
[000559] Em um outro aspecto da invenção, são oferecidos precursores de agentes de imageamento úteis na preparação de agentes de imageamento já descritos neste relatório. Em certas modalidades, um precursor de agente de imageamento descrito neste relatório compre-ende um grupo deslocável (por exemplo, um sulfonato, halogeneto) que pode ser substituído por um nucleófilo em uma reação de substituição. O precursor de agente de imageamento também pode incluir grupos funcionais que são opcionalmente protegidos. Os primeiros precursores na síntese de agentes de imageamento já descritos neste relatório também estão abrangidos pela presente invenção. Em algumas modalidades, um precursor de agente de imageamento tem a estrutura descrita acima para um composto de fórmula (Ia)-(Id), (IIa)- (IIb), (III), (IV), (Va)-(Vd), (VI), ou (VII), exceto que o substituinte que inclui porção de imageamento inclui um grupo deslocável ou um grupo quelante que não está associado a uma porção de imageamento.
[000560] Em certas modalidades, foi oferecido um composto (por exemplo, um precursor de agente de imageamento) para preparar um agente de imageamento compreendendo a fórmula (VIII): R0 - Ar - L -R1 (VIII)
[000561] em que
[000562] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000563] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000564] R0’ é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -N(RA2)3+, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, - C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -OSO2RA1, - Si(RA1)3, -Sn(RA1)3, -B(ORA1)2, -NRA2SO2RA1, -NO2, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2; ou R0’ é substituído por um grupo deslocável ou é um grupo deslocável; e
[000565] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000566] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VIII) não tem a fórmula:
Figure img0243
Figure img0244
Figure img0245
[000567] em que LG é um grupo deslocável.
[000568] Em algumas modalidades, Ar, L, e/ou R1 pode ser como já descrito neste relatório, por exemplo, como descrito para um composto de fórmula (Ia).
[000569] Conforme usado neste relatório, o termo “grupo deslocável” tem seu significado costumeiro na literatura de química orgânica sintética e refere-se a um átomo ou a um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo. Exemplos de grupos deslocáveis adequados incluem, porém sem limitação, halogenetos (tais como cloreto, brometo, ou io- deto), alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, alcanossulfonilóxi, arenos- sulfonilóxi, alquil-carbonilóxi (por exemplo, acetóxi), arilcarbonilóxi, ari- lóxi, metóxi, N,O-dimetil-hidroxilamino, pixila, e haloformiatos. Em alguns casos, o grupo deslocável é um éster de ácido sulfônico, tal como toluenossulfonato (tosilato, Ts), metanossulfonato (mesilato, Ms), p-bromobenzenossulfonila (brosilato, Bs), ou trifluormetanossulfonato (triflato, Tf). Em alguns casos, o grupo deslocável é um brosilato, tal como p-bromobenzenossulfonila. Em alguns casos, o grupo deslocável é um nosilato, tal como 2-nitrobenzenossulfonila. Em algumas modali-dades, o grupo deslocável é um grupo contendo sulfonato. Em algumas modalidades, o grupo deslocável é um grupo tosilato. O grupo deslocável também pode ser um óxido de fosfina (por exemplo, formado durante uma reação de Mitsunobu) ou um grupo deslocável interno tal como um epóxido ou um sulfato cíclico.
[000570] Em algumas modalidades, o grupo deslocável é um grupo deslocável sulfonato.
[000571] Em algumas modalidades, R0’ é selecionado do grupo que consiste em alcóxi substituído por um grupo deslocável, alquila substi-tuída por um grupo deslocável, e R0’ é alcoxialquila (por exemplo, al- coximetil) substituído por um grupo deslocável. Em algumas modalida-des, R0’ é -OCH2LG, -OCH2CH2 LG, -OCH2CH2CH2 LG, ou OCH2CH2CH2CH2 LG. Em certas modalidades, R0’ é -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, ou -CH2CH2CH2CH2LG. Em certas modali-dades, R0’ é -CH2OCH2LG, -CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, ou - CH2OCH2CH2CH2CH2LG. Em certas modalidades, R0’ é:
Figure img0246
[000572] em que n é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; m é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; e R7 é alquila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substi-tuída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; hete- roalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; arila subs-tituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituídaalquila; ou heteroarila substituída ou não substituídaalquila.
[000573] Em algumas modalidades, R0’ é alcóxi substituído por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R0’ é -OCH2LG, -OCH2CH2 LG, -OCH2CH2CH2 LG, ou -OCH2CH2CH2CH2 LG.
[000574] Em algumas modalidades, R0’ é alquila substituída por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R0’ é -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, ou -CH2CH2CH2CH2LG.
[000575] Em algumas modalidades, R0’ é alcoxialquila substituída por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R0’ tem a fórmula:
Figure img0247
[000576] em que n é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; m é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; e R7 é alquila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substi-tuída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; hete- roalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; arila subs- tituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituídaalquila; ou heteroarila substituída ou não substituídaalquila. Em algumas modalidades, R7 é C1-C6 alquila substitutído ou não substituído. Em algumas modalidades, R7 é metila. Em algumas modalidades, R7 é -CF3. Em algumas modalidades, R7 é arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 é:
Figure img0248
[000577] Em algumas modalidades, R0’ é alcoximetila substituída por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R0’ é -CH2OCH2LG, - CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, ou -CH2OCH2CH2CH2CH2LG.
[000578] Em certas modalidades, foi oferecido um composto (por exemplo, um precursor de agente de imageamento) para preparar um agente de imageamento compreendendo a fórmula (IX): R0 - Ar - L -R1’ (IX)
[000579] em que
[000580] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000581] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000582] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; e
[000583] R1’ é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído, e R1’ substituído por um grupo deslocável;
[000584] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[000585] Em algumas modalidades, Ar, L, e/ou R0 para um composto de fórmula (IX) é aquele descrito para um composto de fórmula (Ia).
[000586] Em algumas modalidades, para um composto de fórmula (IX), R1 é -N(RA)2, heteroarila, heterocíclico, -C(=NH)NH2, - NHC(=NH)NH2, -NRAC(=NRA)N(RA)2; -NHC(=NH)NHRA, ou - NHC(=NH)N(RA)2, em que cada ocorrência de RA é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alque- nila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou hetero- arila substituída ou não substituída, ou dois grupos RA podem ser unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído, contanto que R1’ compreenda pelo menos um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R1 uma porção contendo nitrogênio não aromática, cíclica, substitutída ou não substituída porpreendendo pelo menos um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em -NHC(=NH)NH2, -NH2, -NHRA (em que RA tem a definição dada neste relatório), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3,
Figure img0249
Figure img0250
[000587] cada um deles sendo substituído por pelo menos um grupo deslocável, e opcionalmente outros substituintes.
[000588] Em certas modalidades, foi oferecido um composto com- preendendo a fórmula (X):
Figure img0251
[000589] em que
[000590] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000591] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000592] cada um de R2-R6 é independentemente hidrogênio, halo- gênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcional-mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; ou quaisquer dois R2-R6 adjacentes são unidos para formar um anel carbocíclico, heterocíclico, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída ou não substituído; e
[000593] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000594] em que pelo menos um de R1-R6 é substituído por um grupo deslocável.
[000595] Por exemplo, em algumas modalidades para um composto de fórmula (X), R4 pode ser substituído por um grupo deslocável, e é representado como R4’, em que R4’ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alque- nila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, - C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2, cada um deles sendo substituído por um grupo deslocável. Em alguns casos, R4’ é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, alcóxi, ou alcoxialquila, cada um deles sendo substituído por um grupo deslocável. Em alguns casos, R4’ é alcoximetila substituída por um grupo deslocável. Em alguns casos, R4’ é selecionado do grupo que consiste em -CH2LG, -CH2CH2LG, - CH2CH2CH2LG, -CH2CH2CH2CH2LG, -OCH2LG, -OCH2CH2LG, - OCH2CH2CH2LG, -OCH2CH2CH2CH2LG, -CH2OCH2LG, - CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, ou -CH2OCH2CH2CH2CH2LG, em que LG é um grupo deslocável.
[000596] Em algumas modalidades, R4’ é alquila substituída por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R4 é C1-6alquila substituída por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R4 é -CH2LG, - CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, ou -CH2CH2CH2CHLG. Em algumas modalidades, R4 é alcóxi substituído por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R4’ é -OCH2LG, -OCH2CH2LG, -OCH2CH2CH2LG, ou - OCH2CH2CH2CH2LG.
[000597] Em algumas modalidades, R4’ é alcoxialquila substituída por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R4’ tem a fórmula:
Figure img0252
[000598] em que n é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; e m é um inteiro entre 0 e 6, inclusive. Em algumas modalidades, R4’ é alcoximetila substituída por um grupo deslocável. Em algumas modalidades, R4’ é - CH2OCH2LG, -CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, ou -CH2OCH2CH2CH2CH2LG.
[000599] Em algumas modalidades, o grupo deslocável é um grupo deslocável sulfonato. Em algumas modalidades, R4’ é
Figure img0253
[000600] em que n é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; m é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; e R7 é alquila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substi-tuída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; hete- roalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; arila subs-tituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituídaalquila; ou heteroarila substituída ou não substituídaalquila. Em algumas modalidades, R7 é C1-C6 alquila substitutído ou não substituído. Em algumas modalidades, R7 é metila. Em algumas modalidades, R7 é -CF3. Em algumas modalidades, R7 é arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 é:
Figure img0254
[000601] Além disso, cada um dos grupos R4’ descritos neste relatório em conexão com um composto de fórmula (X) pode ser combinado com qualquer grupo R1 e/ou L adequado descrito acima, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia).
[000602] Em algumas modalidades, R3 é substituído por um grupo deslocável, e pode ali ser representado como R3’, em que R3’ pode ser qualquer grupo R4’ já descrito neste relatório em conexão com um composto de fórmula (IX).
[000603] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (X) compreende a fórmula (XI):
Figure img0255
[000604] em que
[000605] L é uma ligação; alquileno substituído ou não substituído; alquenileno substitutído ou não substituído; ou heteroalquileno substi-tuído ou não substituído;
[000606] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000607] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, ou - CN;
[000608] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, ou - CN;
[000609] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é inde-pendentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000610] em que pelo menos um de R3 e R4 é substituído pelan grupo deslocável; ou um sal do mesmo.
[000611] O composto de fórmula (XI) pode compreender qualquer grupo R3 e/ou R4 adequado já descrito neste relatório em conexão com um composto de fórmula (X), contanto que pelo menos um de R3 e R4 seja substituído por um grupo deslocável (i.e., sendo assim R3’ ou R4’), e/ou qualquer grupo L e/ou R1 já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (Ia).
[000612] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (XI) compreende a estrutura:
Figure img0256
[000613] ou um sal do mesmo, em que R4’ e R3’ podem ser qualquer R4’ e R3’ adequados já descritos neste relatório em conexão com um composto de fórmula (X) (por exemplo, é substituído por um grupo deslocável). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (XI) compreende a estrutura:
Figure img0257
[000614] R1 pode ser qualquer R1 adequado já descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia); R3’ e R4’ podem ser qualquer R3’ e R4’ adequados já descritos neste relatório em conexão com um composto de fórmula (X). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (X) compreende a estrutura:
Figure img0258
[000615] R1 pode ser qualquer R1 adequado já descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia); R3’ e R4’ podem ser qualquer R3’ e R4’ adequados descritos acima em conexão com um composto de fórmula (X).
[000616] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (X) compreende a fórmula (XII):
Figure img0259
[000617] em que
[000618] L é uma ligação; alquileno substituído ou não substituído; alquenileno substitutído ou não substituído; ou heteroalquileno substituído ou não substituído;
[000619] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000620] R3 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, ou -CN;
[000621] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, ou - CN;
[000622] R5 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, ou -CN;
[000623] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é inde-pendentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000624] um ou mais de R3 e R4 é substituído por um grupo deslocá- vel; ou um sal do mesmo.
[000625] O composto de fórmula (XII) pode compreender qualquer R3 e/ou R4 adequado já descrito neste relatório, por exemplo, em conexão com um composto de fórmula (X), contanto que pelo menos um de R3 ou R4 seja substituído por um grupo deslocável (i.e., sendo assim R3’ ou R4’). Para um composto de fórmula (XII), qualquer combinação adequada de grupos R1, R5, e L groups pode ser usada conforme já descrito neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia).
[000626] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto compreendendo a fórmula (XIIIa)-(XIIId):
Figure img0260
[000627] em que
[000628] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000629] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000630] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000631] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000632] cada ocorrência de R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcional-mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, - N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, - NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000633] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, al- quinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é in-dependentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alqueni- la opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;
[000634] fornecido pelo menos um R4 é substituído por um grupo deslocável; ou um sal do mesmo.
[000635] Para um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId), qualquer combi-nação adequada de grupos R1, R2, R3, R4, e L pode ser usada conforme já descrito neste relatório, contanto que pelo menos um grupo R4 seja substituído por um grupo deslocável (por exemplo, e é portanto R4’).
[000636] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0261
[000637] em que R1, R2, R3, R4, e L são aqueles já descritos neste relatório, contanto que pelo menos um R4 seja R4’. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia)-(Id), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia), contanto que pelo menos um R4 seja substituído por um grupo deslocável (e é portanto R4’). Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0262
[000638] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0263
[000639] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0264
[000640] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0265
[000641] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0266
[000642] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0267
Figure img0268
[000643] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0269
[000644] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0270
[000645] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId)
Figure img0271
[000646] Em alguns casos, um composto de fórmula (XIIIa)-(XIIId) compreende a estrutura:
Figure img0272
[000647] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto com-preendendo a fórmula (XIV):
Figure img0273
[000648] em que
[000649] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000650] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000651] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000652] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000653] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000654] contanto que pelo menos um R4 seja substituído por um grupo deslocável;
[000655] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[000656] Para um composto de fórmula (XIV), qualquer combinação adequada de grupos R1, R2, R3, R4, e L pode ser usada conforme já descrito neste relatório, contanto que pelo menos um R4 é substituído por um grupo deslocável, sendo assim R4’. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia), contanto que pelo menos um R4 seja substituído por um grupo deslocável.
[000657] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (XIV) compreende a estrutura:
Figure img0274
[000658] em que R1, R4’, e L são aqueles já descritos neste relatório. Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia), R4’ é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (VIII), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (XIV) compreende a estrutura:
Figure img0275
[000659] Em algumas modalidades, um precursor de agente de ima-geamento compreende a fórmula (XV):
Figure img0276
[000660] em que
[000661] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000662] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000663] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000664] R3 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu-ída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, - OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000665] R4 é hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, - NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, - C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, - OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, - NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, - SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, - SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, - C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, - OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, - NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, - SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, - SCN, ou -NO2;
[000666] contanto que pelo menos um R4 seja substituído por um grupo deslocável;
[000667] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substi-tuída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal do mesmo.
[000668] Para um composto de fórmula (XV), qualquer combinação adequada de grupos R1, R2, R3, R4, e L groups pode ser usada conforme já descrito neste relatório contanto que pelo menos um R4 é substituído por um grupo deslocável (e é portanto R4’). Por exemplo, em que R1 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IV) ou (Ia), R3 e/ou R4 é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (IIa) ou (IV), e/ou L é aquele descrito em conexão com um composto de fórmula (Ia), contanto que pelo menos um R4 é substituído por um grupo deslocável (e é portanto R4’).
[000669] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (XV) compreende a estrutura:
Figure img0277
[000670] em que R1, R4’, e L são aqueles já descritos neste relatório. D. Sais
[000671] Como descrito neste relatório, os agentes de imageamento e precursores descritos nesta invenção podem ser sais. Em alguns casos, o sal pode ser um sal farmaceuticamente aceitável. Os especialistas na técnica conhecem contra-ânions adequados para formar um sal dos agentes de imageamento e precursores de agente de image- amento descritos nesta invenção. Além disso, os especialistas na técnica sabem que o contra-ânion X© pode ter uma carga maior que (-1) (por exemplo, (-2), (-3)), e em tais modalidades, cada contra-ânion X® pode estar associado a mais de uma molécula de um composto. Em algumas modalidades, o contraíon é halogeneto, fosfato, hidrogenofos- fato, di-hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, sulfato, trifluoracetato, to- luenossulfonato, acetato, formiato, citrato, ascorbato, mesilato (meta- nossulfonato), triflato (trifluormetanossulfonato), tartarato, lactato, ou benzoato. Exemplos adicionais não limitativos de suitable contra- ânions incluem a base conjugada de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, nitrato, sulfato, fosfato) ou da base conjugada de ácidos orgânicas (por exemplo, carboxilato, acetato, benzoato, tartarato, adipato, lactato, formiato, maleato, glutamato, as- corbato, citrato, gluconato, oxalato, succinato, pamoato, salicilato, isetionato, succinamato, mono-diglicolato, di-isobutirato, gluco-hepto- nato). Ainda outros exemplos não limitativos de sais incluem adipato, alginato, aminosalicilato, anidrometilenocitrato, arecolina, aspartato, bissulfato, canforato, digluconato, dibromidrato, dissuccinato, glicero- fosfato, hemissulfato, fluoreto, iodeto, metilenobis(salicilato), napadisi- lato, oxalato, pectinato, persulfato, feniletilbarbiturato, picrato, propionato, tiocianato, tosilato, undecanoato, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edentato de cálcio, camis- lato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edentato, edisilato, estola- to, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanila- to, hexilresorcinato, hidrabamina, brometo, cloreto, hidroxinaftoato, io- deto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, me- silato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, e trietiodeto (vide Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1), 1977, 1-19).
E. Métodos para sintetizar um agente de imageamento
[000672] Em outros aspectos, são oferecidos métodos para sintetizar agentes de imageamento. Os métodos descritos neste relatório podem ser usados para a síntese de uma variedades de agentes de imagea- mento já descritos neste relatório a partir de precursores de agente de imageamento já descritos neste relatório. Geralmente, um agente de imageamento pode ser sintetizado por reação de um precursor de agente de imageamento com um reactante compreendendo a porção de imageamento. Em alguns casos, a reação envolve a formação de uma ligação covalente entre o precursor de agente de imageamento e a porção de imageamento do reactante. Em outros casos, no entanto, a reação envolve a associação não covalente de uma porção de ima- geamento com um precursor de agente de imageamento (por exemplo, via quelação). As seções a seguir oferecem inúmeras modalidades não limitativas para formar um agente de imageamento a partir de um precursor de agente de imageamento. Aqueles especialistas na técnica conhecem outros métodos e técnicas adequados para formar um agente de imageamento a partir de um precursor de agente de imageamento. Além disso, outras etapas que podem ser conduzidas em conexão com a síntese de um agente de imageamento (por exemplo, formulação, purificação) também estão descritas.
E1. Condições Reacionais Gerais
[000673] Os métodos de síntese descritos neste relatório podem ser realizados em qualquer solvente adequado, incluindo, porém sem limi-tação, solventes do tipo hidrocarboneto não halogenado (por exemplo, pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano), solventes do tipo hidrocar- boneto halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, fluor- benzeno, trifluormetilbenzeno), solventes do tipo hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno, benzeno, xileno), solventes do tipo éster (por exemplo, acetato de etila), solventes do tipo éter (por exemplo, tetrahidrofuran, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano), e solventes do tipo álcool (por exemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, terbutanol). Em certas modalidades, um solvente prótico é usado. Em outras modalidades, um solvente aprótico é usado. Exemplos não limitativos de solventes úteis incluem acetona, ácido acético, ácido fórmi- co, dimetil sulfóxido, dimetil formamida, acetonitrila, p-cresol, glicol, éter de petróleo, tetracloreto de carbono, triamida hexametil-fosfórica, trietilamina, picolina, e piridina.
[000674] Os métodos podem ser realizados a qualquer temperatura adequada. Em alguns casos, o método é realizado a cerca da temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 20°C, entre cerca de 20°C e cerca de 25°C, cerca de 25°C, entre outras). Em alguns casos, no entanto, o método é realizado a uma temperatura abaixo ou acima da temperatura ambiente, por exemplo, a cerca de -78°C, a cerca de - 70°C, cerca de -50°C, cerca de -30°C, cerca de -10 oC, cerca de -0°C, cerca de 10°C, cerca de 30°C, cerca de 40°C, cerca de 50°C, cerca de 60°C, cerca de 70°C, cerca de 80°C, cerca de 90°C, cerca de 100°C, cerca de 120°C, cerca de 140°C, entre outras. Em algumas modalidades, o método é realizado a temperaturas acima da temperatura ambiente, por exemplo, entre cerca de 25 oC e cerca de 120 oC, ou entre cerca de 25°C e cerca de 100°C, ou entre cerca de 40°C e cerca de 120°C, ou entre cerca de 80°C e cerca de 120°C. A temperatura pode ser mantida por refluxo da solução. Em alguns casos, o método é realizado a temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 25°C, ou entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.
[000675] Os métodos descritos neste relatório podem ser realizados a qualquer pH adequado pH, por exemplo, menor ou igual a cerca de 13, menor ou igual a cerca de 12, menor ou igual a cerca de 11, menor ou igual a cerca de 10, menor ou igual a cerca de 9, menor ou igual a cerca de 8, menor ou igual a cerca de 7, ou menor ou igual a cerca de 6. Em alguns casos, o pH pode ser maior ou igual a 1, maior ou igual a 2, maior ou igual a 3, maior ou igual a 4, maior ou igual a 5, maior ou igual a 6, maior ou igual a 7, ou maior ou igual a 8. Em alguns casos, o pH pode variar entre cerca de 2 e cerca de 12, ou entre cerca de 3 e cerca de 11, ou entre cerca de 4 e cerca de 10, ou entre cerca de 5 e cerca de 9, ou entre cerca de 6 e cerca de 8, ou cerca de 7.
[000676] O rendimento percentual de um produto pode ser maior que cerca de 60%, maior que cerca de 70%, maior que cerca de 75%, maior que cerca de 80%, maior que cerca de 85%, maior que cerca de 90%, maior que cerca de 92%, maior que cerca de 95%, maior que cerca de 96%, maior que cerca de 97%, maior que cerca de 98%, maior que cerca de 99%, ou mais.
E2. Halogenação
[000677] Em algumas modalidades, um agente de imageamento é formado por reação de um precursor de agente de imageamento com uma porção de imageamento. Em certas modalidades, um precursor de agente de imageamento compreende pelo menos um grupo deslo- cável que é suscetível a ser deslocado por uma porção de imagea- mento, tal como, por exemplo, um halogênio (por exemplo, 18F, 76Br, 124I, 131I). Portanto, em certas modalidades, os métodos descritos neste relatório envolvem reagir um precursor de agente de imageamento compreendendo um grupo deslocável com uma fonte de uma porção de imageamento.
[000678] Em algumas modalidades, uma porção de imageamento desloca um grupo deslocável em um precursor de agente de imagea- mento dado via uma reação de substituição, tal como uma reação SN2 ou SN1, produzindo assim um agente de imageamento. Em certas modalidades, uma reação de substituição é um procedimento de uma etapa que não requer uma etapa subsequente de desproteção. Isto é, a etapa de substituição é efetuada em um precursor de agente de imageamento totalmente desprotegido. Em certas modalidades, uma reação de substituição oferecida pela presente invenção produz um agente de imageamento fluorado (por exemplo, um agente de image- amento compreendendo 18F).
[000679] Em algumas modalidades, um agente de imageamento dado é sintetizado via uma reação de aril halogenação (por exemplo, aril fluoração, aril brominação, aril iodação). Muitas técnicas para sintetizar halogenetos de arila são conhecidas na literatura. Por exemplo, em certas modalidades, um agente de imageamento compreendendo uma porção de imageamento 124I, 131I, ou 76Br é sintetizada via uma reação de Sandmeyer a partir de um precursor de agente de imageamento do tipo aril diazônio, com ou sem o uso de catálise com cobre (I) (vide, por exemplo, Beletskaya et al., Synthesis, 2007, 2534-2538; Hubbard et al., J. Org. Chem., 2008, 73, 316-319; Filimonov et al., Org. Lett., 2008, 10, 3961-3964; Krasnokutskaya et al., Synthesis, 2007, 81-84). Em outras modalidades, um agente de imageamento compreendendo uma porção de imageamento 18F é sintetizada via uma reação de Balz- Schiemann relacionado a partir de um precursor de agente de image- amento do tipo diazônio. Em certas modalidades, um agente de ima- geamento compreendendo uma porção de imageamento 124I ou 131I é sintetizada via uma reação de “Finkelstein aromática” a partir de um precursor de agente de imageamento do tipo brometo de arila (vide, por exemplo, A. Klapars, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14844-14845). Em outras modalidades, um agente de imagea- mento compreendendo uma porção de imageamento 124I, 131I, ou 76Br é sintetizado deixando-se um precursor de agente de imageamento do tipo ácido ou éster borônico reagir com o reagente N-halossuccinimida apropriado (Thiebes et al., Synlett, 1998, 141-142) ou com o reagente brometo de cobre (vide, por exemplo, Murphy et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 15434-15435; Thompson et al., Synthesis, 2005, 547- 550). Em algumas modalidades, um agente de imageamento compre-endendo uma porção de imageamento 76Br é sintetizada via um precursor de agente de imageamento do tipo organotrifluorborato (vide, por exemplo, G. W. Kabalka, A. R. Mereddy, Organometallics, 2004, 23, 4519-4521). O especialista na técnica vai perceber que existem muitas outras condições nas quais arenos ativados ou desativados podem ser halogenados (vide, por exemplo, Kraszkiewicz et al., Synthesis, 2006, 1195-1199; Ganguly et al., Synthesis, 2010, 14671472; Iskra et al., Synthesis, 2004, 1869-1873; Castanet et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5047-5048; Prakash et al., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15570-15776; Lulinski et al., Synthesis, 2004, 441-445;Ganguly et al., Synthesis, 2005, 1103-1108; Rajesh et al., Org. Chem., 2007, 72, 5867-5869; Kumar et al., Synthesis, 2010, 1629-1632; Zhou et al., Synthesis, 2011, 207-209; Menzel et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 2188-2191), e tal reação pode ser empregada em certas modalidades para sintetizar os agentes de imageamento descritos nesta invenção. O especialista na técnica também vai perceber que muitas das reações de aril halogenação descritas neste relatório também são eficazes para gerar um agente de imageamento contendo haloalqueno ou haloalquino, assim como agentes de imageamento contendo halo- heteroarila.
[000680] Em algumas modalidades, um agente de imageamento compreendendo uma porção de imageamento 18F é sintetizado via uma aril fluoração. Vide, por exemplo, Furuya et al., Synthesis, 2010(11): 1804-1821 (2010), para uma recapitulação informativa sobre reações de aril fluoração. Por exemplo, em certas modalidades, um agente de imageamento compreendendo uma porção de imagea- mento 18F é sintetizada via uma reaçãao de fluoração nucleofílica. Exemplos de reações de fluoração nucleofílica incluem, porém sem limitação, o processo Halex (Adams et al., Chem Soc Rev 1999;28:225; Horwitz et al., J. Org. Chem 1961;26:3392; Barlin et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1972:1269; Pike et al., J. Chem. Soc., Chem Commun 1995:2215; Shah et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1998:2043; Ermert et al., J Labelled Compd Radiopharm 2004;47:429), fluordesnitração (Adams et al., Chem Soc Rev 1999;28:225; Adams et al., J. Fluorine Chem 1998;92:127), deslocamento de amônio com fluo- reto (Angelini et al., J. Flúor Chem 1985;27:177), e fluorinação de sais de diariliodônio (Zhdankin et al., Chem Rev 2008;108:5299; Beringer et al., J. Am. Chem Soc 1953;75:2708; Ross et al., J. Am. Chem Soc 2007;129:8018). Reagentes à base de fluoreto de trialquilamônio também podem ser empregados em reações de fluoração nucleofílica (Sun et al., Angew. Chem., Int. Ed 2006;45:2720; Grushin et al., Orga- nometallics 2008;27:4825). Em certas modalidades, uma reação de fluoração nucleofílica é catalisada com paládio (vide, por exemplo, Grushin et al., Organometallics 2008;27:4825; Watson et al., Science 2009;325:1661). Em outras modalidades, um agente de imageamento compreendendo uma porção de imageamento 18F é sintetizada via uma reação de fluoração eletrofílica. Exemplos de reações de fluora- ção eletrofílica incluem, porém sem limitação, fluorinação de reagentes de Grignards arílicos (Anbarasan P, Neumann H, Beller M. Angew Chem, Int Ed. 2010;49:2219), fluoração de reagentes à base de aril- magnésio (Yamada S, Gavryushin A, Knochel P. Angew Chem, Int Ed. 2010;49:2215), fluoração de reagentes organometálicos tais como ha- logenetos de arilzinco, arilsilanos, arilestananos, arilgermânios, ou ácidos arilborônicos (Bryce et al., J. Chem. Soc, Chem Commun 1986:1623; Tius et al., Synth Commun 1992;22:1461; Cazorla et al., Tetrahedron Lett 2009;50:3936), fluoração de arilsilanos (Lothian et al., Synlett 1993:753), e reações de fluordestanilação (Lothian et al., Syn- lett 1993:753; Namavari et al., Appl Radiat Isot 1992;43:989.). Em algumas modalidades, uma reação de fluoração eletrofílica emprega pa- ládio estequiométrico ou catalítico (vide, por exemplo, Furuya et al., Angew Chem, Int Ed 2008;47:5993) ou prata (vide, por exemplo, Furu- ya et al., J. Am. Chem Soc 2009;131:1662; Furuya et al., Org Lett 2009;11:2860).
[000681] Em algumas modalidades, um método de síntese de um agente de imageamento descrito neste relatório envolve o uso de um ou mais reagentes (por exemplo, sais, catalisadores) que facilitam uma reação química (por exemplo, uma reação de substituição). Em certas modalidades, a escolha de uma forma de sal possibilita a fluoração de um precursor de agente de imageamento desprotegido. Sem querermos nos ater a qualquer teoria particular, o contra-ânion pode interarir com o grupo funcional guanidina ou outro grupo contendo nitrogênio impedindo que o mesmo interfira na reação de fluoração e/ou impedindo reações secundárias. Em certas modalidades, o sal é um sal de mesilato (i.e., metanossulfonato), fosfato, sulfato, acetato, formiato, benzoato, trifluoracetato, ou tosilato.
[000682] Em algumas modalidades, múltiplas reações de substituição podem ocorrer por meio de múltiplos grupos deslocáveis durante a síntese de um agente de imageamento a partir de um precursor de agente de imageamento. Os métodos descritos neste relatório exibindo rendimentos melhorados podem possibilitar a síntese de agentes de imageamento, incluindo agentes de imageamento compreendendo um radioisótopo (por exemplo, 18F). Os agentes de imageamento podem ser úteis como sensores, ferramentas de diagnóstico, entre outros. Métodos para preparar um agente de imageamento também foram desenhados para usar um sistema de síntese automática para preparar e purificar agentes de imageamento que são enriquecidos com um radioisótopo.
E3. Fluoração
[000683] Deve ficar entendido que, embora a seção a seguir se con centre em reações de fluoração, ela não é de forma alguma limitativa, e o ensinamento desta seção pode ser aplicado a outras reações de halogenação.
[000684] Em algumas modalidades, uma porção de imageamento desloca um grupo deslocável em um precursor de agente de imagea- mento dado via uma reação de substituição, tal como uma reação SN2 ou SN1, produzindo assim um agente de imageamento. Em certas modalidades, uma reação de substituição é um procedimento de uma etapa que não requer uma etapa subsequente de desproteção. Isto é, a etapa de substituição é efetuada em um precursor de agente de imageamento totalmente desprotegido. Em certas modalidades, uma reação de substituição oferecida pela presente invenção produz um agente de imageamento fluorado (por exemplo, um agente de image- amento compreendendo 18F).
[000685] Em algumas modalidades, um método para sintetizar um agente de imageamento compreende contactar um precursor de agente de imageamento da invenção (por exemplo, um composto de fórmula (VIII)) com uma espécie de fluoreto resultando no fato de a espécie de fluoreto deslocar o grupo deslocável do precursor para produzir um agente de imageamento (por exemplo, um composto de fórmula (Ia)) compreendendo a espécie de flúor).
[000686] Em algumas modalidades, um método inventivo emprega uma reação descrita neste relatório, tal como na descrição de reações de halogenação acima. Por exemplo, em certas modalidades, um composto de fórmula (VIII) é transformado em um composto de fórmula (Ia) usando uma reação de substituição nucleofílica, uma reação de substituição eletrofílica, ou uma reação organometálica já descritas neste relatório.
[000687] Em certas modalidades, um método de acordo com a invenção envolve uma reação de fluoração nucleofílica. Fica entendido que a discussão sobre fluoração nucleofílica é exemplificativa dos métodos descritos neste relatório e não é limitativa. Em certas modalidades, um precursor de agente de imageamento compreendendo um grupo deslo- cável é reagido na presença de uma espécie de fluoreto, e com isso o deslocamento SN2 ou SN1 do grupo deslocável pela espécie de fluoreto produz um agente de imageamento. Em algumas modalidades, uma espécie de fluoreto é isotopicamente enriquecida com 18F.
[000688] Os especialistas na técnica conhecem as condições adequadas para a fluoração de um composto. Por exemplo, vide o Pedido de Patente Internacional N° PCT/US2011/024109, depositado em 8 de fereveiro de 2011, publicado como Publicação de Patente Internacional N° WO/2011/097649, by Cesati et al., aqui incorporada a título de referência. Em alguns casos, um composto de fórmula (VIII), ou um sal, base livre, ou combinação dos mesmos, é exposto a uma fonte flúor, opcionalmente enriquecida com um isótopo de flúor (por exemplo, enriquecida com 18F). Em alguns casos, a fonte de flúor é um sal de fluoreto (por exemplo, KF, NaF, fluoreto de tetralquilamônio).
[000689] A seguir foi oferecido um exemplo não limitativo específico de um método da presente invenção, compreendendo reagir um precursor de agente de imageamento com uma espécie de fluoreto para formar um agente de imageamento. Se desejado, pelo menos uma parte do agente de imageamento pode ser opcionalmente desprotegida (por exemplo, um grupo funcional guanidina) e/ou purificada antes do uso. Em certas modalidades, a presente invenção oferece um método compreendendo reagir um composto de fórmula (VIII):R0 - Ar - L -R1 (VIII)
[000690] em que
[000691] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000692] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000693] R0’ é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; e R0 é substituído por um grupo des- locável LG ou é um grupo deslocável LG;
[000694] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
[000695] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrên- cia de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; ou um sal, base livre, ou combinação dos mesmos; com um reagente fluorante em condições adequadas para formar um composto de fórmula (Ia):R0 - Ar - L -R1 (Ia)
[000696] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2; e R0 é substituído por um flúor.
[000697] Como descrito neste relatório, R0’ de fórmula (VIII) compreende um grupo deslocável. Em algumas modalidades, um grupo des- locável de acordo com a presente invenção é um grupo deslocável sul-fonato. Em algumas modalidades, R0’ é alcóxi substituído por um grupo deslocável. Em certas modalidades, R0’ é -OCH2LG, -OCH2CH2LG, - OCH2CH2CH2LG, ou -OCH2CH2CH2CH2LG. Em algumas modalidades, R0’ é alquila substituída por um grupo deslocável. Em certas modalidades, R0’ é -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, ou -CH2CH2CH2CH2LG. Em algumas modalidades, R0’ é alcoxialquila substituída por um grupo deslocável.
[000698] Em algumas modalidades, um método de acordo com a presente invenção emprega um composto de fórmula (VIII) em que R0’ tem a fórmula:
Figure img0278
[000699] em que n é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; m é um inteiro entre 0 e 6, inclusive; e R7 é alquila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; alquenila cíclica ou acíclica, substituída ou não substituída; hete- roalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; arila subs-tituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituídaalquila; ou heteroarila substituída ou não substituídaalquila.
[000700] Em algumas modalidades, R7 é C1-C6 alquila substitutído ou não substituído. Em certas modalidades, R7 é metila. Em certas outras modalidades, R7 é -CF3. Em algumas modalidades, R7 é arila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R7 é fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R7 é p-tolila. Em algumas modalidades, R0’ é alcoximetila substituída por um grupo deslocável. Em certas modalidades, R0’ é -CH2OCH2LG, - CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, ou -CH2OCH2CH2CH2CH2LG.
[000701] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (VIII) dado para os métodos de síntese da presente invenção é aquele descrito nas modalidades desta invenção. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (Ia) dado para os métodos de síntese da presente invenção é aquele descrito nas modalidades desta invenção, tal como um composto de fórmula (Ib), (Ic), (Id), (IIa)-(IIb), (III), (IV), (Va)- (Vd), (VI), ou (VII) dado e modalidades do mesmo descritas nesta invenção.
[000702] Como descrito acima, em certas modalidades, um composto de fórmula (VIII) é deixado reagir com um reagente fluorante em condições adequadas para formar um composto de fórmula (Ia). Em algumas modalidades, um agente fluorante para uso em um método dado é uma fonte de fluoreto. Em certas modalidades, um agente fluorante para uso em um método dado é NaF ou KF. Em certas modalidades, um agente fluorante para uso em um método dado é isotopi- camente enriquecido com 18F. Em certas modalidades, condições adequadas para uma reação de fluoração de acordo com a presente invenção compreendem a presença de um sal de amônio ou um sal de bicarbonato.
[000703] A fonte de flúor pode compreender ou ser associada ou pode ser usada em conexão com um outro reagente. Em algumas modalidades, um reagente adicional pode ser capaz de aumentar a reativi- dade da espécie de flúor ou de alguma forma facilitar a conversão do precursor no agente de imageamento. Por exemplo, em certas modalidades, um reagente adicional é usado em combinação com um ligante multidentado, tal como um crown éter ou um criptando que é capaz de quelatar um íon metálico. Em certas modalidades, o ligante multiden- tado é, por exemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]- hexacosano (i.e., Kryptofix® 222). Em certas modalidades, quando KF é a fonte de flúor, criptandos tendo uma alta afinidade para potássio são úteis uma vez que eles quelatam o potássio aumentando assim a reatividade do íon de fluoreto. Em algumas modalidades, criptandos tendo uma afinidade para potássio próxima daquela do Kryptofix® 222 (por exemplo, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou mais da afinidade do Kryptofix® 222 para potássio) são usados. As condições reacionais podem compreender um ou mais solventes.
[000704] Em algumas modalidades, a fluoração ocorre na presença de K2CO3 e Kryptofix® 222 (ou qualquer outro criptando tendo afinidade para o cátion de interesse, incluindo por exemplo potássio, próxima daquela do Kryptofix® 222) em MeCN (acetonitrila) isolado ou em combinação com t-BuOH, como o solvente. Em algumas modalidades, a relação molar de K2CO3 para precursor de agente de imageamento varia de cerca de 0,5:1 a cerca de 5:1, por exemplo 0,5:1 a 1:1. Em algumas modalidades, a relação molar é cerca de 0,66:1.
[000705] Em algumas modalidades, a fluoração ocorre na presença de carbonato de tetra-alquilamônio ou bicarbonato de tetra- alquilamônio em MeCN como o solvente. Em algumas modalidades, a relação molar de carbonato ou bicarbonato de tetra-alquilamônio para precursor de agente de imageamento é 5:1. Em algumas modalidades, a relação molar varia de cerca de 7:1 a cerca de 3:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 4:1, ou cerca de 5,5:1 a cerca de 4,5:1. Em algumas modalidades, o cátion de tetra-alquilamônio pode ser tetraetilamônio ou tetrabutilamônio mas não se limita a estes.
[000706] Em certas modalidades, os métodos de síntese descritos neste relatório envolvem uma preparação de uma única etapa de agentes de imageamento da invenção (por exemplo, compostos de fórmula (Ia)-(Id), (IIa)-(IIb), (III), (IV), (Va)-(Vd), (VI), ou (VII), ou um sal, base livre, ou combinação dos mesmos). Em certas modalidades, um método de uma única etapa envolve a fluoração de um precursor completamente ou parcialmente desprotegido na presença de, por exemplo, K2CO3/Kryptofix® 222 (ou outras alternativas adequadas para Kryptofix® 222) ou carbonato ou bicarbonato de tetra-alquilamônio, em MeCN isolado ou em uma mistura de MeCN (tal como uma mistura de MeCN e t-BuOH). Em certas modalidades, métodos de preparação em uma única etapa são particularmente adequados quando formas de sal particulares dos precursores de agente de imageamento da invenção são usadas, tais como halogeneto, acetato, formiato, cítrico, ascorba- to, trifluoracetato, tolunossulfonato, benzoato, acetato, fosfato, sulfato, tosilato, e mesilato.
[000707] Em algumas modalidades, um precursor de agente de ima- geamento compreende um grupo funcional nitrogênio protegido (por exemplo, um grupo funcional guanidina protegida) que pode ser ou não desprotegido antes, ou em alguns casos depois, da fluoração. Por exemplo, um grupo funcional guanidina pode ser ou não desprotegido antes da fluoração. Em algumas modalidades, um precursor de agente de imageamento compreendendo um grupo funcional guanidina protegida é fluorado, opcionalmente seguido por desproteção. Em outras modalidades, um precursor de agente de imageamento compreendendo um grupo funcional guanidina protegida é desprotegido (por exemplo, de acordo com os métodos descritos neste relatório), seguido por fluoração. Como descrito neste relatório, em certas modalidades, a fonte de flúor é isotopicamente enriquecida com 18F.
[000708] Em algumas modalidades, um ou mais reagentes são usados em uma mistura reacional compreendendo um precursor de agente de imageamento e uma espécie de fluoreto. Um “reagente”, também denominado “aditivo”, é usado neste contexto para indicar qualquer composto química acrescentado a uma mistura reacional. Um reagente pode ser consumido ou não consumido durante a reação. Um reagente pode ser um reagente estequiométrico ou catalítico. Reagentes exemplificativos incluem catalisadores, sais, oxidantes, redutores, agentes quelantes, bases, ácidos, metais, reagentes de transferência de fase, e outros que serão percebidos pelo especialista na técnica.
[000709] Um reagente pode, em algumas modalidades, facilitar a reação entre um precursor de agente de imageamento e uma espécie de fluoreto e/ou pode ajudar a estabilidade o agente de imageamento resultante. Por exemplo, em certas modalidades, uma espécie de fluore- to pode ter reatividade (por exemplo, nucleofilicidade) relativamente baixa, e a adição de certos reagentes pode melhorar a reatividade da espécie de fluoreto. Como uma modalidade ilustrativa, uma espécie de flúor pode ser um íon de fluoreto carregado negativamente (por exemplo, um íon de 18F isotopicamente enriquecido) e um reagente pode ser usado para se ligar a qualquer contraíon carregado positivamente presente na mistura reacional, melhorando assim a reatividade do íon de fluoreto. Um exemplo de tal reagente é um criptando tal como, porém sem limitação, Kryptofix (por exemplo, Kryptofix®-222). Em algumas modalidades, um reagente diminui a taxa de reações secundárias indesejadas, como descrito abaixo.
[000710] Em algumas modalidades, um reagente pode ser combinado com uma espécie de fluoreto antes de seu contato com um precursor de agente de imageamento. Por exemplo, em certas modalidades, uma solução compreendendo uma espécie de fluoreto e um reagente é preparada, e a solução é adicionada a um precursor de agente de imageamento. Em outras modalidades, um sólido compreendendo uma espécie de fluoreto e um reagente é preparado, e o sólido é colocado em contato com um precursor de agente de imageamento em solução. Em certas modalidades, uma espécie de fluoreto é adsorvida em um suporte sólido (por exemplo, uma coluna de troca de ânions), e uma solução compreendendo o reagente é usada para eluir a espécie de fluoreto do suporte sólido. A solução eluída é então colocada em contato com o precursor de agente de imageamento, ou é concentrada para produzir um sólido, que é então colocado em contato com o pre- cursor de agente de imageamento em solução.
[000711] Em algumas modalidades, um reagente dado é um sal de bicarbonato. Conforme usado neste relatório, o termo “sal de bicarbonato” refere-se a um sal compreendendo um íon de bicarbonato ou carbonato de hidrogênio (íon HCO3-). Em algumas modalidades, um sal de bicarbonato é um bicarbonato de metal, tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de potássio, e bicarbonato de magnésio. Em certas modalidades, um sal de bicarbonato é bicarbonato de potássio (KHCO3). Em algumas modalidades, um sal de bicarbonato compreende um contraíon não metálico, tal como bicarbonato de amônio. Por exemplo, um sal de bicarbonato pode ser um sal de bicarbonato de tetra-alquilamônio tendo a fórmula, R4NHCO3, em que R é alquila. Em algumas modalidades, R pode ser alquila inferior, tal como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, entre outros. Em certas modalidades, o sal de amônio é Et4NHCO3. Em outras modalidades, o sal é Me4NHCO3, i-Pr4NHCO3, n-Pr4NHCO3, n-Bu4NHCO3, i- Bu4NHCO3, ou t-Bu4NHCO3.
[000712] Em algumas modalidades, um reagente dado é um sal de carbonato. Conforme usado neste relatório, o termo “sal de carbonato” refere-se a um sal compreendendo um íon de carbonato (íon de CO3- 2). Em algumas modalidades, um sal de carbonato é um carbonato de metal, tal como carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de potássio, e carbonato de magnésio. Em certas modalidades, um sal de carbonato é carbonato de potássio (K2CO3). Em algumas modalidades, um sal de carbonato compreende um contraíon não metálico, tal como carbonato de amônio. Por exemplo, um sal de carbonato pode ser um sal de carbonato de tetra-alquilamônio tendo a fórmula, (R4N)2CO3, em que R é alquila. Em algumas modalidades, R pode ser um alquila inferior, tal como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, entre outros. Em certas modalidades, o sal de amônio é (Et4N)2CO3. Em outras mo- dalidades, o sal é (Me4N)2CO3, (i-Pr4N)2CO3, (n-Pr4N)2CO3, (n-Bu4N)2CO3, (i-Bu4N)2CO3, ou (t-Bu4N)2CO3.
[000713] Sem desejar se ater a qualquer teoria particular, o uso de sais de bicarbonato, carbonato, e/ou amônio pode ajudar a diminuir a taxa de reações de competição tais como hidrólise durante a fluoração nucleofílica de um precursor de agente de imageamento.
[000714] Em algumas modalidades, um reagente é um sal compre-endendo um cátion que forma um sal fracamente coordenante com uma espécie de fluoreto. Conforme usado neste relatório, um “cátion que forma um sal fracamente coordenante com uma espécie de fluore- to” refere-se a um cátion que deixa uma espécie de fluoreto reativa no contexto de uma reação de fluoração. Por exemplo, um cátion pode não se ligar fortemente à espécie de fluoreto, permitindo que a espécie de fluoreto funcione como um nucleófilo durante uma reação de fluora- ção nucleofílica. Os especialistas na técnica são capazes de selecionar um cátion apropriado que seja adequado como um contraíon fracamente coordenante para uma espécie de fluoreto. Por exemplo, um cátion pode ter um raio atômico relativamente grande e/ou pode ser uma base de Lewis fraca. Em alguns casos, o cátion pode ser selecionado para ser lipofílico. Em alguns casos, o cátion pode compreender um ou mais grupos alquila. Exemplos de cátions fracamente coorde- nantes incluem íons de césio, íons de amônio, sais fracamente coor- denantes de hexametilpiperidínio, S(NMe2)3, P(NMe2)4, sais de tetra- alquilfosfônio, sais de tetra-arilfosfônio, (por exemplo tetrafenilfosfô- nio), hexakis(dimetilamino)difosfazênio, e tris(dimetilamino)sulfônio.
[000715] Em algumas modalidades, um reagente dado é um sal de amônio, i.e., um sal compreendendo um íon de amônio substitutído ou não substituído. Em algumas modalidades, um íon de amônio é um cátion fracamente coordenante. Em algumas modalidades, um sal de amônio tem a fórmula, R4NX, em que cada R pode ser o mesmo ou diferente e é alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, ou heterocíclico, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído, e X é um íon carregado negativamente. Em alguns casos, R é alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, ou heterocíclico, cada um deles podendo ser opcio-nalmente substituído. Em algumas modalidades, o sal de amônio pode incluir uma gama de contraíons carregados negativamente, incluindo halogenetos, carbonatos, e bicarbonatos. Exemplos de sais de amônio incluem, porém sem limitação, sais de bicarbonato de amônio, sais de hidróxido de amônio, sais de acetato de amônio, sais de lactato de amônio, sais de trifluoracetato de amônio, sais de metanossulfonato de amônio, sais de p-toluenossulfonato de amônio, sais de nitrato de amônio, sais de halogeneto de amônio (por exemplo, sais de de iodeto amônio), e sais de bissulfato de amônio.
[000716] Em um conjunto de modalidade, um sal de amônio é um sal de tetra-alquilamônio, tal como um sal de bicarbonato de tetra-alquila- mônio. Por exemplo, um sal de amônio pode ter a fórmula, R4NHCO3, em que cada R é independentemente alquila. Em alguns casos, R é opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o grupo alquila é um grupo C1-C6 alquila inferior. Em algumas modalidades, um sal de tetra-alquilamônio é um sal de tetra-alquilamônio básico.
[000717] Em algumas modalidades, um sal (por exemplo, sal de bi-carbonato e/ou sal de amônio) pode ser utilizado na reação de modo que a relação molar do sal para o precursor de agente de imageamen- to seja menor ou igual a cerca de 10:1, ou menor ou igual a cerca de 9:1, ou menor ou igual a cerca de 8:1, ou menor ou igual a cerca de 7:1 ou menor ou igual a cerca de 6:1, ou menor ou igual a cerca de 5:1, ou menor ou igual a cerca de 4:1, ou menor ou igual a cerca de 3:1, ou menor ou igual a cerca de 2:1, ou menor ou igual a cerca de 1:1. Em alguns casos, a relação molar do sal para o precursor de agente de imageamento está entre cerca de 3:1 e cerca de 8:1, ou en- tre cerca de 4:1 e cerca de 7:1, ou entre cerca de 5:1 e cerca de 7:1, ou entre cerca de 5:1 e cerca de 8:1.
[000718] Em algumas modalidades, um reagente é usado em combinação com uma espécie capaz de melhorar a reatividade da espécie de fluoreto ou de alguma forma facilitar a conversão do precursor de agente de imageamento no agente de imageamento. Por exemplo, uma espécie pode ser um composto capaz de quelatar um ou mais íons (por exemplo, íons metálicos) que podem estar presentes na mistura reacional. Sem desejarmos nos ater à teoria, uma espécie pode ser usada para quelatar um contraíon para uma espécie de fluoreto, tal como um íon de potássio, aumentando assim a reatividade (por exemplo, nucleofilicidade) da espécie de fluoreto. Em certas modalidades, um reagente é usado em combinação com um ligante multidentado, tal como um éter crown ou um criptando que é capaz de quelatar um íon metálico o ligante multidentado (por exemplo, criptando) pode ser selecionado com base no íon metálico a ser quelatado. Um ligante multi- dentado pode ser, por exemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10- diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano (por exemplo, Kryptofix® 222). Outros criptandos são conhecidos pelo especialista na técnica.
[000719] Algumas modalidades envolvem o uso de um sal de carbonato em combinação com 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabici- clo[8,8,8]-hexacosano. Em uma modalidade específica, carbonato de potássio é usado em combinação com 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10- diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano.
[000720] Em um outro conjunto de modalidades, pode ser vantajoso utilizar os métodos descritos neste relatório na ausência de um criptando. O termo “criptando” tem seu significado costumeiro na literatura e refere-se a um ligante multidentado bicíclico ou policíclico para um cátions. Por exemplo, os métodos inventivos podem ser realizados usando um sal de amônio, na ausência de um criptando (por exemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano). Em algumas modalidades, criptandos podem aumentar o pH da solução reacional, que na presença de um outro reagente (por exemplo sal de carbonato) pode afetar adversamente o rendimento e/ou a pureza da reação de fluoração. Por conseguinte, em certas modalidades, realizar a reação de fluoração, na ausência de um criptando, e opcionalmente na presença de um outro reagente (por exemplo, sais de amônio e/ou bicarbonato) pode aumentar o rendimento e/ou a pureza da reação, como já descrito neste relatório.
[000721] Em um outro conjunto de modalidades, um método de acordo com a presente invenção é realizado na ausência de um sal de carbonato.
[000722] Como será entendido pelo especialista na técnica, durante a fluoração (ou outras reações de halogenação), qualquer espécie aniônica associada (por exemplo, em casos em que o material de partida é um sal) pode ser trocada. Isto é, em certas modalidades, o material de partida pode ser dado como um primeiro sal (por exemplo, trifluoracetato, cloreto), e o produto isolado (por exemplo, o produto fluorado) pode ser isolado como um segundo sal diferente (por exemplo, formiato, ascorbato, citrato, ou trifluoracetato). Em algumas modalidades, subsequente à formação de um sal, um contra-ânion pode ser trocado em uma etapa adicional. Por exemplo, um sal de HCl de um composto pode ser exposto a um reagente adequado (por exemplo, AgOAc ou AgOBz) para que o composto forme o sal correspondente do reagente (por exemplo, sal de acetato ou sal de benzoato, respectivamente). Como um outro exemplo, um sal de TFA de um composto pode ser exposto a um reagente adequado (por exemplo, ácido fosfórico ou ácido metanossulfônico) para que o composto forme o sal correspondente do reagente (por exemplo, sal de fosfato ou sal de meta- nossulfonato, respectivamente). O sal intermediário (por exemplo, sal de trifluoracetato ou sal de cloreto nos exemplos acima) pode ser ou não isolado antes da exposição ao reagente.
[000723] Os especialistas na técnica serão capazes de selecionar e/ou determinar um conjunto apropriado de condições reacionais (por exemplo, concentração, temperatura, pressão, tempo de reação, solventes) adequadas para uso em uma aplicação particular. Em algumas modalidades, um agente de imageamento pode ser ainda processado usando uma ou mais técnicas de purificação, e pode ser opcionalmente combinado com componentes adicionais, tais como um agente es- tabilizante.
[000724] Em algumas modalidades, um agente de imageamento é formado como um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável). Excipientes farmaceuticamente aceitáveis e outros aspectos de composições farmaceuticamente aceitáveis estão descritos neste rela-tório.
[000725] Os especialistas na técnica serão capazes de selecionar uma fonte de uma espécie de fluoreto adequada para uso nos métodos descritos neste relatório. O termo “espécie de fluoreto” conforme usado neste relatório refere-se a um átomo de fluoreto ou grupo de átomos compreendendo pelo menos um átomo de fluoreto, em que o átomo de fluoreto é capaz de reagir com um outro composto compound (por exemplo, um precursor de agente de imageamento). Em algumas modalidades, uma espécie de 18F isotopicamente enriquecida pode ser produzida pela reação nuclear 18O(p,n)18F a partir de bombardeamento protônico de [18O]H2O em um ciclotron. Em certas modalidades, o método pode envolver tratar uma solução da espécie de 18F para remover as impurezas, tal como [18O]H2O não reagido. Por exemplo, uma solução da espécie de 18F pode ser filtrada por meio de uma coluna trocadora de ânions, em que a espécie de 18F fica retida na matriz de resina catiônica enquanto que o [18O]H2O é eluído. A es- pécie de 18F é então removida por lavagem da coluna trocadora de ânions com várias misturas de solventes e reagentes opcionais (por exemplo, sal), formando uma solução contendo 18F. Em algumas modalidades, a coluna trocadora de ânions é lavada com uma solução aquosa de um sal, tal como K2CO3 ou Et4NHCO3. Em outras modalidades, a coluna é lavada (por exemplo, com K2CO3 aquoso), e a solução resultante é diluída (por exemplo, com MeCN) e/ou concentrada (por exemplo, até a secunra usando temperatura elevada e/ou pressão reduzida). [18F]KF e/ou [18F]Et4NF anidros podem ser obtidos e reagidos com um composto ou um sal do mesmo.
[000726] Em algumas modalidades, uma solução contendo 18F é combinada com componentes adicionais antes da reação com um pre-cursor de agente de imageamento. Por exemplo, um ou mais solventes podem ser adicionados para diluir a solução contendo 18F até uma concentrada desejada. Em certas modalidades, uma solução contendo 18F é diluída com acetonitrila (MeCN). Em certas modalidades, uma solução contendo 18F é diluída acetonitrila (MeCN) e t-BuOH.
[000727] Em algumas modalidades, uma solução contendo 18F pode ser concentrada até a secura por exeposição à temperatura elevada e/ou pressão reduzida para um sólido contendo 18F anidro. Em algumas modalidades, um sólido contendo 18F pode compreender ainda um ou mais reagentes (por exemplo, sais). A composição química de um sólido contendo 18F pode depender do número e tipo de reagentes usados na preparação da solução contendo 18F. Por exemplo, uma solução de carbonato de potássio pode ser usada para eluir uma espécie de 18F a partir de uma coluna trocadora de ânions, resultando assim em um sólido contendo 18F compreendendo [18F]KF. Em um outro exemplo, uma solução de bicarbonato de tetraetilamônio é usada para eluir uma espécie de 18F a partir de uma coluna trocadora de ânions, resultando assim em um sólido contendo 18F compreendendo [18F]Et4NF.
[000728] Em algumas modalidades, uma solução compreendendo uma espécie de 18F é aquecida até uma temperatura variando da temperatura ambiente a cerca de 200°C. Por exemplo, uma solução compreendendo um fluoreto [18F]- pode ser aquecida até temperaturas elevadas para estimular a evaporação do solvente (por exemplo, a cerca de 110°C). Em algumas modalidades, a solução é aquecida até uma temperatura variando de cerca de 90-120°C ou de cerca de 100150°C. Em algumas modalidades, a solution é aquecida a cerca de 75°C, cerca de 85°C, cerca de 95°C, cerca de 105°C, cerca de 115°C, cerca de 125°C, ou mais. Em algumas modalidades, a solução é colocada a uma pressão reduzida de cerca de 100 mm Hg, cerca de 125 mm Hg, cerca de 150 mm Hg, cerca de 175 mm Hg, cerca de 200 mm Hg, cerca de 225 mm Hg, cerca de 250 mm Hg, cerca de 275 mm Hg,cerca de 300 mm Hg, cerca de 325 mm Hg, cerca de 350 mm Hg, cerca de 375 mm Hg, cerca de 400 mm Hg, ou mais. Em algumas moda-lidades, a solução é colocada a uma pressão reduzida de cerca de 100 mbar, cerca de 125 mbar, cerca de 150 mbar, cerca de 175 mbar, cerca de 200 mbar, cerca de 225 mbar, cerca de 250 mbar, cerca de 275 mbar, cerca de 280 mbar, cerca de 300 mbar, cerca de 325 mbar, cerca de 350 mbar, cerca de 375 mbar, cerca de 400 mbar, cerca de 450 mbar, cerca de 500 mbar, ou mais. Os especialista na técnica serão capazes de selecionar e/ou determinar condições adequadas para um processo particular. Em algumas modalidades, a solução é concentrada até a secura a cerca de 150 mm Hg e cerca de 115°C. Em algumas modalidades, a solução é concentrada até a secura a cerca de 375 mm Hg e cerca de 115°C. Em algumas modalidades, a solução é concentrada até a secura a cerca de 400 mbar e cerca de 110-150°C. Em algumas modalidades, a solução é concentrada até a secura a cerca de 280 mbar e cerca de 95-115°C.
[000729] Em certas modalidades, uma espécie de fluoreto e/ou um reagente, se presente, é então colocado em contato com um precursor de agente de imageamento em condições que resultam na conversão do precursor de agente de imageamento no produto agente de image- amento via fluoração nucleofílica. Os especialistas na técnica serão capazes de selecionar as condições adequadas para uso em uma reação particular. Por exemplo, em certas modalidades, a relação da espécie de fluoreto para o precursor de agente de imageamento pode ser selecionada de mmodo a ser cerca de 1:10.000 ou mais, cerca de 1:5000 ou mais, cerca de 1:3000 ou mais, cerca de 1:2000 ou mais, cerca de 1:1000 ou mais, cerca de 1:500 ou mais, cerca de 1:100 ou mais, cerca de 1:50 ou mais, cerca de 1:10 ou mais, cerca de 1:5 ou mais, ou, em alguns casos, cerca de 1:1 ou mais. Em algumas modalidades, uma espécie de fluoreto pode estar presente a cerca de 10 mol%, ou cerca de 5% em mol, ou cerca de 3% em mol, ou cerca de 2% em mol, ou cerca de 1% em mol ou cerca de 0,5% em mol, ou cerca de 0,1% em mol, ou cerca de 0,05% em mol, ou cerca de 0,01% em mol em relação à quantidade de precursor de agente de imageamento. Em algumas modalidades, uma espécie de fluoreto é isotopicamente enriquecida com 18F. Por exemplo, em algumas modalidades, a relação da espécie de 18F para precursor de agente de imageamento pode ser selecionada de modo a ser cerca de 1:1.000,000 ou mais, ou cerca de 1:500,000 ou mais, ou cerca de 1:250,000 ou mais, ou cerca de 1:100,000 ou mais, ou cerca de 1:50,000 ou mais, ou cerca de 1:25,000 ou mais, ou cerca de 1:10,000 ou mais, cerca de 1:5000 ou mais, cerca de 1:3000 ou mais, cerca de 1:2000 ou mais, cerca de 1:1000 ou mais, cerca de 1:500 ou mais, cerca de 1:100 ou mais, cerca de 1:50 ou mais, cerca de 1:10 ou mais, cerca de 1:5 ou mais, ou, em alguns casos, cerca de 1:1 ou mais.
[000730] Em algumas modalidades, uma reação de fluoração nucleo- fílica é realizada na presença de um ou mais solventes, por exemplo, um solvente orgânico, um solvente não orgânico (por exemplo, um solvente aquoso), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente é um solvente polar ou um solvente não polar. Em algumas modalidades, o solvente é uma solução aquosa, tal como água. Em algumas modalidades, o solvente compreende pelo menos cerca de 0,001% de água, pelo menos cerca de 0,01% de água, pelo menos cerca de 0,1% de água, pelo menos cerca de 1% de água, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20% de água, pelo menos cerca de 30% de água, pelo menos cerca de 40% de água, pelo menos cerca de 50% de água, ou mais. Em algumas modalidades, o solvente pode compreender entre cerca de 0,1% e cerca de 100% de água, cerca de 1% a cerca de 90%, cerca de 1% a cerca de 70%, cerca de 1% a cerca de 50%, ou cerca de 10% a cerca de 50%. Em algumas modalidades, o solvente compreende no máximo cerca de 10% de água, cerca de 5% de água, cerca de 4% de água, cerca de 3% de água, cerca de 2% de água, cerca de 1% de água, ou cerca de 0,5% de água. Em algumas modalidades, o solvente compreende entre cerca de 0,01% de água e cerca de 5% de água, ou entre cerca de 0,01% de água e cerca de 2% de água, ou entre cerca de 0,1% de água e cerca de 0,2% de água.
[000731] Outros exemplos de solventes úteis nos métodos incluem, porém sem limitação, solventes do tipo hidrocarboneto não halogena- do (por exemplo, pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano), solventes do tipo hidrocarboneto halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, fluorbenzeno, trifluormetilbenzeno), solventes do tipo hidrocar- boneto aromático (por exemplo, tolueno, benzeno, xileno), solventes do tipo éster (por exemplo, acetato de etila), solventes do tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano), e solventes do tipo álcool (por exemplo, etanol, metanol, propanol, iso propanol, ter-butanol). Outros exemplos não limitativos de solventes incluem acetona, ácido acético, ácido fórmico, dimetil sulfóxido, dimetil formamida, acetonitrila, p-cresol, glicol, éter de petróleo, tetracloreto de carbono, triamida hexametil-fosfórica, trietilamina, picolina, e piridina. Em algumas modalidades, uma reação dada é realizada em solvente polar, tal como acetonitrila. Em algumas modalidades, o solvente pode ser selecionado de modo a reduzir e/ou minimizar a formação de produtos secundários. Em certas modalidades, a reação de fluoração é realizada em MeCN como solvente. Em certas modalidades, a reação de fluoração é realizada em t-BuOH como solvente. Em certas modalidades, a reação de fluoração é realizada em uma mistura de MeCN e t-BuOH como solvente. Em certas modalidades, a reação de fluoração é realizada em DMF como solvente. Em certas modalidades, a reação de fluoração é realizada em DMSO como solvente. Em certas modalidades, a reação de fluoração é realizada em THF como solvente.
[000732] Em certas modalidades, um sólido contendo 18F anidro, op-cionalmente compreendendo um reagente, pode ser colocado em contato com uma solução de um precursor de agente de imageamento (por exemplo, um precursor de tosilato), e a solução resultante é aquecida até uma temperatura elevada por um período de tempo selecionado. A solução pode ser, por exemplo, uma solução de acetonitri- la. Em outras modalidades, uma solução de uma espécie de 18F e reagente, se presente, é colocada em contato com um precursor de agente de imageamento sólido ou com uma solução de um precursor de agente de imageamento.
[000733] Algumas modalidades envolvem colocar um precursor de agente de imageamento em contato com uma espécie de fluoreto em uma solução tendo um pH abaixo de cerca de 13, abaixo de cerca de 12, ou abaixo cerca de 11. Em alguns casos, a solução tem um pH entre cerca de 8 e cerca de 9, ou entre cerca de 8 e cerca de 10, ou en- tre cerca de 7 e cerca de 8. Em certas modalidades, a faixa de pH para a reação de fluoração é maior que cerca de 6, ou maior que cerca de 7, ou entre e inclusive 7-13, entre e inclusive 6-12, entre e inclusive 7-12, entre e inclusive 8-12, entre e inclusive 9-12, e entre e inclusive 10-12.
[000734] Em alguns casos, a solução compreendendo uma espécie 18F, precursor de agente de imageamento, e, opcionalmente, reagente, é aquecida até uma temperatura elevado por um perído de tempo. Por exemplo, a solução pode ser aquecida a cerca de 50°C, cerca de 60°C, cerca de 70°C, cerca de 80°C, cerca de 90°C, cerca de 100°C, cerca de 110°C, cerca de 120°C, cerca de 150°C, cerca de 170°C, cerca de 200°C, cerca de 225°C, cerca de 250°C, ou mais, por um período de cerca de 5 minutos ou menos, cerca de 10 minutos ou menos, cerca de 20 minutos ou menos, cerca de 30 minutos ou menos. Deve ficar entendido que outras temperaturas e tempos de reação podem ser usados. Em algumas modalidades, com o término da reação, a mistura reacional é resfriada (por exemplo, para a temperatura ambiente) e opcionalmente diluída com um solvente, tal como água, ou misturas de misturas, tais como água/acetonitrila. Em algumas modalidades, a mistura reacional é aquecida até temperaturas elevadas para estimular a evaporação do solvente (por exemplo, a cerca de 95°C). Em algumas modalidades, a solução é aquecida até uma temperatura variando de cerca de 55-125°C. Em alguns casos, a solução é aquecida até cerca de 65°C, cerca de 75°C, cerca de 85°C, cerca de 95°C, cerca de 105°C, cerca de 115°C, ou mais. Em alguns casos, a solução é colocada a uma pressão reduzida de cerca de 100 mm Hg, cerca de 125 mm Hg, cerca de 150 mm Hg, cerca de 175 mm Hg, cerca de 200 mm Hg, cerca de 225 mm Hg, cerca de 250 mm Hg, cerca de 275 mm Hg, cerca de 300 mm Hg, cerca de 325 mm Hg, cerca de 350 mm Hg,cerca de 375 mm Hg, cerca de 400 mm Hg, ou mais. Em alguns ca sos, a solução é colocada a uma pressão reduzida de cerca de 100 mbar, cerca de 125 mbar, cerca de 150 mbar, cerca de 175 mbar, cerca de 200 mbar, cerca de 225 mbar, cerca de 250 mbar, cerca de 275 mbar, cerca de 280 mbar, cerca de 300 mbar, cerca de 325 mbar, cerca de 350 mbar, cerca de 375 mbar, cerca de 400 mbar, cerca de 450 mbar, cerca de 500 mbar, ou mais. Os especialistas na técnica serão capazes de selecionar e/ou determinar as condições adequadas para um processo particular. Em algumas modalidades, a solução é concentrada até a secura sob um fluxo de gás inerte a cerca de 95°C.
[000735] Em algumas modalidades, com o térmico de uma reação de fluoração, o agente de imageamento resultante é opcionalmente sub-metido a uma ou mais etapas de purificação. Em algumas modalidades, um agente de imageamento pode ser reconstituído em um solvente antes da purificação (por exemplo, por cromatografia tal como HPLC). Em alguns casos, um agente de imageamento é dissolvido em água, acetonitrila, ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, subsequente à formação de uma solução compreendendo um agente de imageamento e um solvente e antes da purificação (por exemplo, por HPLC), a solução é aquecida. Em uma modalidade particular, um agente de imageamento é reconstituído em uma mistura de água/acetonitrila e aquecido (por exemplo, até uma temperatura de cerca de 90-100°C) por cerca de 1 minuto, cerca de 3 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, ou mais. Subsequente ao aquecimento da mistura, a solução pode ser opcionalmente resfriada antes da purificação.
E4. Quelação de metais
[000736] Em algumas modalidades, um agente de imageamento de acordo com a presente invenção não contém uma porção de imagea- mento covalentemente ligada. Em algumas modalidades, um agente de imageamento dado compreende um quelante associado a uma porção de imageamento (por exemplo, 64Cu, 89Zr, 99mTc, ou 111In). Em algumas modalidades, um agente de imageamento dado é formado via associação de um quelante com uma porção de imageamento. Por exemplo, em algumas modalidades, a formação de um composto de fórmula (Ia) compreende a associação do grupo R0 compreendendo um quelante com uma porção de imageamento. As condições para efetuar a associação de uma porção de imageamento com um quelan- te vão depender do tipo de quelante sendo usado e são conhecidas na literatura.
E5. Desproteção
[000737] Em algumas modalidades, um precursor de agente de ima- geamento e/ou um agente de imageamento é desprotegido. Por exemplo, nas modalidades em que o precursor de agente de imagea- mento e/ou agente de imageamento compreende um grupo funcional nitrogênio protegido (por exemplo, uma guanidina protegida), o grupo funcional nitrogênio protegido pode ser desprotegido.
[000738] Os especialistas na técnica conhecem as condições adequadas para desproteger um grupo funcional nitrogênio protegido (por exemplo, uma guanidina protegida). Os grupos protetores podem ser removidos, antes, simultaneamente, e/ou subsequente à formação de um agente de imageamento a partir de um precursor de agente de imageamento. Em alguns casos, a desproteção ocorre subsequente à formação do agente de imageamento.
[000739] Em algumas modalidades, condições adequadas compreendem expor um composto compreendendo um grupo funcional nitrogênio protegido (por exemplo, guanidina) a um ácido. Um ácido pode ser adi-cionado puro ou em uma solução (por exemplo, de tal modo que o ácido esteja a uma concentração de cerca de 0,1 M, cerca de 0,2 M, cerca de 0,3 M, cerca de 0,4 M, cerca de 0,5 M, cerca de 0,75 M, ou cerca de 1,0 M). Em certas modalidades, o grupo protetor de nitrogênio é t- butiloxicarbonila, e um ácido usado para desproteção é ácido trifluora- cético. Em certas modalidades, subsequente à desproteção, o composto dado é um sal (por exemplo, um sal de trifluoracetato).
[000740] Em algumas modalidades, as condições adequadas para desproteção compreendem condições ácidas. Em certas modalidades, um ácido é dado a uma proporção de cerca de 2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, ou cerca de 1:4 composto:ácido. Em certas moda-lidades, a faixa de pH para desproteção de precursores de agente de imageamento tais como compostos de fórmula (VIII) (ou alternativamente de agentes de imageamento fluorados protegidos da invenção) pode ser menor ou igual a cerca de 4, inclusive menor ou igual a cerca de 3, menor ou igual a cerca de 2, e menor ou igual a cerca de 1.
[000741] Em certas modalidades, as condições de desproteção podem compreender um ou mais solvents. Exemplos não limitativos de solventes são oferecidos neste relatório. Uma reação de desproteção pode ser realizada a qualquer temperatura adequada, e em certas modalidades, uma reação de desproteção é realizada à temperatura ambiente ou acima da temperatura ambiente. O produto de uma reação de desproteção pode ser analisado, isolado, e/ou purificado usando técnicas conhecidas pelos especialistas na técnica (por exemplo, cromatografia de coluna, HPLC, NMR, MS, IR, UV/Vis). Em algumas modalidades, o produto de uma reação de desproteção é isolado como um sal (por exemplo, via filtração, cristalização). Em certas modalidades, o sal é um sal de ascorbato. Em certas modalidades, o sal é um sal de formiato. Em algumas modalidades, o sal é um sal de citrato. Em algumas modalidades, o sal é um sal de trifluoracetato.
E6. Purificação e Formulação
[000742] Em alguns casos, a síntese, purificação, e/ou formulação de um agente de imageamento é efetuada usando um sistema de reação automático opcionalmente compreendendo um cassete, em que o cassete compreende um módulo de síntese, um módulo de purificação, e/ou um módulo de formulação. Sistemas de reação automáticos e cassetes estão descritos neste relatório.
[000743] A purificação e o isolamento podem ser efetuados usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica, que incluem técnicas de separação como cromatografia, ou combinações de várias técnicas de separação conhecidas na literatura, por exemplo, extrações, destilação, e cristalização. Em uma modalidade, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) é usada com um solvente, ou mistura de solventes, como o eluente, para recuperar o produto. Em alguns casos, o eluente inclui uma mistura de água e acetonitrila, tal como uma mistura de 20:80 água:acetonitrila. O teor de água no eluente pode variar, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 30%. Em alguns casos, a purificação por HPLC pode ser efetuada usando uma coluna C18. O produto pode ser analisado (por exemplo, por HPLC) para determinar o rendimento (por exemplo, rendimento radioquímico) e/ou a pureza radio- química. A pureza radioquímica pode ser maior que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, ou mais. O rendimento percentual de um produto pode ser maior que 10%, maior que 20%, maior que 30%, maior que 40%, maior que 50%, maior que cerca de 60%, maior que cerca de 70%, maior que cerca de 75%, maior que cerca de 80%, maior que cerca de 85%, maior que cerca de 90%, maior que cerca de 92%, maior que cerca de 95%, maior que cerca de 96%, maior que cerca de 97%, maior que cerca de 98%, maior que cerca de 99%, ou mais. Em algumas modalidades, o rendimento radi- oquímico varia de 15-50%.
[000744] O produto pode ser ainda processado usando técnicas de purificação adicionais, tais como filtração. Em alguns casos, o agente de imageamento é purificado usando HPLC, para produzir uma solu- ção de fase móvel de HPLC e o agente de imageamento. A fase móvel de HPLC pode ser subsequentemente trocada por uma solução de ácido ascórbico ou um sal do mesmo, e solução etanol, por filtração por meio de uma resina de C-18 (por exemplo, cartucho de C18 Sep- Pak®). Em algumas modalidades, a solução da fase móvel de HPLC e do agente de imageamento é filtrada por meio de uma resina de C-18, em que o agente de imageamento fica na resina e os outros componentes, tais como acetonitrila e/ou outros solventes ou componentes, são removidos via eluição. A resina de C-18 pode ser ainda lavada com uma solução de ácido ascórbico ou um sal do mesmo, e o filtrado descartado. Para recuperar o agente de imageamento, a resina de C18 é lavada com um solvente, tal como etanol, e a solução resultante é ainda opcionalmente diluída com uma solução de ácido ascórbico ou um sal do mesmo, como já descrito neste relatório.
[000745] Opcionalmente, o produto recuperado é combinado com um ou mais agentes estabilizantes, tais como ácido ascórbico ou um sal do mesmo. Por exemplo, uma solução compreendendo o agente de imageamento purificado pode ser ainda diluída com uma solução de ácido ascórbico ou um sal do mesmo. Como descrito neste relatório, uma formulação pode ser preparada via um sistema de reação automático compreendendo um cassete.
[000746] Em alguns casos, uma solução compreendendo o agente de imageamento produzido pode ser filtrado estéril (por exemplo, usando um filtro esterilizante Millipore, Millex PVDF 0,22 μm de 13 mm de diâmetro) dentro de um frasco de produto estérila. O frasco de produto estéril pode ser uma unidade pré-esterilizada comercialmente disponível que não é aberta durante o processo de produção, já que os agentes de imageamento (ou outros componentes) podem ser as- septicamente inseridos através do septo antes do uso. Os especialistas na técnica serão capazes de selecionar frascos e componentes de produção adequados, inclusive unidades pré-esterilizadas comercialmente disponíveis compreendendo um filtro de ventilação com uma membrana de tamanho de poro de 0,22 μm e seringas para coleta de amostras para controle de qualidade.
[000747] Subsequente à filtração asséptica, doses individuais podem ser introduzidas em seringas, rotuladas, e enviadas para uma clínica. Técnicas de administração da posologia, kits, cassetes, métodos e sis-temas (por exemplo, sistemas de reação automáticos) para síntese do agente de imageamento, e procedimentos de teste estão descritos neste relatório. Em algumas modalidades, o produto é dispensado em uma seringa de 3 ou 5 mL e rotulado para distribuição. Os rótulos podem ser preparados em uma radiofarmácia e aplicados à embalagem da seringa e ao recipiente de remessa. Rótulos adicionais podem ser incluídos no recipiente de remessa para serem incluídos nos registros da clínica.
F. Usos de agentes de imageamento
[000748] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece métodos de imageamento, que incluem métodos de imageamento de um indivíduo que inclui administrar uma composição ou formulação que inclui um agente de imageamento já descrito neste relatório ao indivíduo por injeção, infusão, ou qualquer outro método de administração, e imageamento de uma região de interesse do indivíduo. Regiões de interesse podem incluir, porém sem limitação, o coração, uma parte do coração, o sistema cardiovascular, os vasos cardíacos, os vasos sanguíneos (por exemplo, artérias e/ou veias), o cérebro, o pâncreas, as glândulas adrenais, outros órgãos, e tumores.
[000749] Em algumas modalidades, os métodos desta invenção incluem (a) administrar a um indivíduo uma composição que inclui um agente de imageamento já descrito neste relatório, e (b) obter pelo menos uma imagem de pelo menos uma parte do indivíduo. Em al- guns casos, a etapa de obtenção emprega tomografia com emissão de pósitrons (PET) para visualizar a distribuicão do agente de imagea- mento em pelo menos uma parte do indivíduo. Como ficará entendido pelos especialistas na técnica, o imageamento usando os métodos desta invenção pode incluir imageamento do corpo inteiro de um indivíduo, ou imageamento de uma região, órgão, ou tecido específico do corpo do indivíduo que seja de interesse. Por exemplo, se um indivíduo sabidamente tem, ou está com suspeita de ter isquemia do mio- cárdio, os métodos desta invenção podem ser usados para imagear o coração do indivíduo. Em algumas modalidades, o imageamento pode limitar-se ao coração ou pode incluir o coração e sua vasculatura associada.
[000750] Em algumas modalidades, os agentes de imageamento já descritos neste relatório são usados para monitorar e/ou avaliar certos aspectos do sistema nervoso simpático (SNS). O SNS desempenha um papel na regulação cardíaca normal e/ou na patogênese do de-senvolvimento ou evolução de insuficiência cardíaca. Geralmente, depois de um insulto miocárdico (por exemplo, infarto do miocárdio, regurgitação valvular, hipertensão), ativação compensadora do SNS é induzida para ajudar a manter débito cardíaco suficiente. A elevação sistemática do SNS cardíaco pode causar liberação elevada de nore- pinefrina (NE) cardíaca, infra-regulação do receptor beta1 adrenérgico, e/ou infra-regulação do transportador de NE (NET), o que pode resultar em extravasamento de NE. Níveis elevados de NE podem ser atribuídos à hipertrofia de miócitos cardíacos, ativação de fibroblastos, deposição de colágeno, e/ou apoptose de miócitos, o que pode resultar em remodelagem ventricular e/ou susceptibilidade à arritmia.
[000751] Em algumas modalidades, uma avaliação das alterações e/ou da presença de um neurotransmissor em um indivíduo, e certos parâmetros relacionados com o neurotransmissor fornece respostas (“feedback”) referentes a eventos cardíacos. Por exemplo, a avaliação de NET em um indivíduo pode ser usada para fornecer respostas referentes a eventos cardíacos e/ou exposição cardíaca à NE. Em alguns casos, o neurotransmissor é uma monoamina que não NE.
[000752] Em algumas modalidades, o neurotransmissor é NE. O uso de um agente de imageamento que visa NET permite o imageamento do local, concentração, densidade, e/ou distribuição de NETs e também pode ser usado para detectar alterações nos NETs ao longo do tempo, por exemplo, obtendo-se uma primeira imagem dos NET em um indivíduo ou região de um indivíduo; obtendo-se uma imagem subsequente dos NET do indivíduo ou da região do indivíduo e comparando-se a primeira imagem e as imagens subsequentes. As diferenças entre as imagens podem fornecer informações sobre a alteração no estado do NET no indivíduo ou região do indivíduo. As alterações em um parâmetro do NET (por exemplo, localização, densidade, concentração e/ou distribuição) ao longo do tempo podem ser avaliadas e correlacionadas com o início, evolução e/ou regressão da doença. Em algumas modalidades, um método compreende administrar uma dose de uma composição farmaceuticamente aceitável a um indivíduo, e obter pelo menos uma imagem de uma parte do indivíduo, em que a imagem permite a avaliação e/ou a detecção de NET no indivíduo. Em alguns casos, a detecção compreende detecção do nível (por exemplo, concentração) de NET, detecção da densidade do NET, detecção da função do NET, e/ou detecção da localização do NET.
[000753] Em algumas modalidades, as alterações no NET (por exemplo, densidade, localização, concentração, função) podem ser usadas para avaliar a presença e/ou ausência de uma condição, doença, e/ou distúbio. Por exemplo, em alguns casos, as alterações no NET podem ser usadas para avaliar a inervação simpática cardíaca e/ou a função simpática miocárdica em um indivíduo. Por exemplo, um aumento ou diminuição na concentração de NET em uma parte do in-divíduo (por exemplo, coração) pode indicar inervação simpática cardíaca naquela parte do indivíduo. Em alguns casos, indivíduos com funções prejudicadas do NET estão correlacionados com insuficiência cardíaca e/ou reorganização miocárdica rápida.
[000754] Em algumas modalidades, um agente de imageamento que visa um NET também pode ser usado para observar, estimar, e/ou quantificiar o fluxo sanguíneo localizado para o tecido. Mais especificamente, pode haver casos em que o nível de agente de imageamento (ou radioatividade) observado no miocárdio está reduzido em comparação com o normal ou abaixo do limiar. Pode haver vários casos desse sinal diminuído, um deles podendo ser fluxo sanguíneo diminuído para e através do miocárdio. Para determinar a causa, o indivíduo pode ser imageado usando um agente de imageamento diferente e/ou uma modalidade de imageamento diferente adequada para detectar fluxo sanguíneo. Uma comparação das imagens obtidas usando os diferentes métodos pode revelar se a diminuição ou ausência de sinal proveniente do agente de imageamento que visa o NET é atribuível ao nível sanguíneo e não a uma diferença no nível ou atividade do NET, entre outros. Em outras modalidades da invenção, o miocárdio pode ser imageado em série, por exemplo imediatamente depois da administração do agente de imageamento, para observar o movimento do agente de imageamento no coração. Tais imagens em série fornecem informações acerca do fluxo sanguíneo através do coração. Imagens posteriores também são obtidas uma vez que estas revelam um estado mais estacionário do fluxo sanguíneo para e do coração assim como retenção sanguínea no coração. Desta maneira, alterações no fluxo sanguíneo global, local, ou regional podem ser distinguidas de alterações locais ou regionais na densidade, localização, concentração, e função do NET como já descrito acima.
[000755] Em algumas modalidades, um agente de imageamento que visa um NET é usado para avaliar a capacidade de um agente e/ou tratamento terapêutico de modificar o NET. Por exemplo, imagens adquiridas de um indivíduo a que fora administrado um agente de image- amento antes do tratamento terapêutico podem ser comparadas com imagens adquiridas do mesmo indivíduo depois de tratamento terapêutico do indivíduo para determinar se o tratamento afetou a localização, concentração, e/ou densidade do NET para o indivíduo. Similarmente, imagens em momentos diferentes e/ou antes e depois do tratamento podem ser usadas para detectar alterações no NET em um indivíduo ao longo do tempo e/ou com tratamento.
[000756] Em alguns aspectos, imagens globais (por exemplo, imagens globais de NET) são adquiridas, e em outros aspectos da invenção, imagens regionais (por exemplo, imagens regionais de NET) são adquiridas depois da administração de um agente de imageamento que visa o NET, em que uma imagem global é uma imagem de todo ou substancialmente todo um órgão (por exemplo, coração, rim, pâncreas), e uma imagem regional é uma imagem de apenas uma parte de um órgão. As imagens podem ser obtiddas usando um sistema de coleta de imagens tal como um sistema PET, um sistema SPECT system, ou qualquer outro sistema de imagem adequado.
[000757] Em algumas modalidades, as imagens podem ser adquiridas em um único intervalo de tempo, e em outras modalidades, elas podem ser adquiridas como uma série de imagens com a mesma duração de aquisição ou com duração de aquisição diferente tendo início seja no momento da administração ou em um momento posterior.
[000758] Em algumas modalidades, os agentes de imageamento podem ser usados para imagear inervação cardíaca. Em algumas modalidades, agentes para imagear inervação cardíaca podem ser utilizados na avaliação de insuficiência cardíaca. Em certas modalidades, os métodos compreendem uma avaliação da evolução da insuficiência cardíaca em um indivíduo, em que a avaliação pode incluir determinação da eficácia de um regime de tratamento. Em alguns casos, o regime de tratamento pode incluir um beta bloqueador. Em outros casos, o tratamento pode requerer a implantação de um marca-passo ou de um cardioversor-desfibrilador implantável (ICD). Em certas modalidades, os agentes para imagear inervação cardíaca pode ser útil na predição de um curso de tempo para evolução da insuficiência cardíaca.
[000759] Em algumas modalidades, são oferecidos métodos de di-agnóstico ou auxílio no diagnóstico de uma doença ou condição, avali-ação da eficácia de um tratamento de uma doença ou condição, ou imageamento de um indivíduo sabidamente ou com suspeita de uma doença ou condição cardiovascular que altera as inervações simpáticas. Uma doença cardiovascular pode ser qualquer doença do coração ou de outro órgão ou tecido abastecido pelo sistema vascular. O sistema vascular inclui artérias coronárias, e todas as artérias periféricas que abastecem o sistema vascular periférico e o cérebro, assim como veias, arteríolas, vênulas, e capilares. Em alguns casos, a iner- vação cardíaca pode ser examinada, uma vez que anormalidades na inervação cardíaca estão envolvidas na patofisiologia de muitas doenças cardíacas, que incluem morte cardíaca súbita, insuficiência cardíaca congestiva, neuropatia autonômica diabética, isquemia do miocár- dio, e arritmias cardíacas. Outros exemplos não limitativos de doenças cardiovasculares do coração incluem doenças tais como doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia (congênita ou adquirida), arritmia, ou doença cardíaca valvular. Em algumas modalidades, os métodos divulgados nesta invenção são úteis para monitorar e medir a inervação cardíaca. Por exemplo, um método descrito nesta invenção pode determinar a presença ou ausência de inervação cardíaca. Condições do coração podem incluir danos, não causadas por doença mas resultantes de lesão, por exemplo, lesão traumática, lesão cirúrgica. Os métodos descritos nesta invenção podem ser usados em algumas modalidades para determinar alterações globais ou regionais na inervação simpática cardíaca.
[000760] Em alguns casos, um indivíduo a quem um agente de ima- geamento já descrito neste relatório pode ser administrado pode ter sinais ou sintomas sugestivos de uma doença ou condição associada a anormalidades na inervação cardíaca. Em alguns casos, o uso do agente de imageamento pode ser usado para diagnosticar condições anteriores ou pré-clínicas que indicam que o indivíduo corre um risco aumentado de ter uma doença. Os métodos de imageamento descritos neste relatório podem ser usados para detectar inervação cardíaca em indivíduos já diagnosticados com uma doença ou condição associada a anormalidades na inervação cardíaca, ou em indivíduos sem histórico ou diagnóstico de tal doença ou condição. Em outros casos, os métodos podem ser usados para obter medidas que fornecem um diagnóstico ou auxiliar a fornecer um diagnóstico de uma doença ou condição associada a anormalidades na cardíaca. Em alguns casos, um indivíduo pode já estar fazendo uma terapia medicamentosa para uma doença ou condição associada a anormalidades na inervação cardíaca, ao passo que em outros casos um indivíduo pode estar sem terapia atual para uma doença ou condição associada a anormalidades na inervação cardíaca. Em algumas modalidades, o método pode ser usado para avaliar a eficácia de um tratamento para uma doença ou condição. Por exemplo, o coração pode ser visualizado usando agentes de contraste/imageamento descritos nesta invenção antes, durante, e/ou depois de tratamento de uma condição que afeta o coração de um indivíduo. Tal visualização pode ser usada para avaliar uma doença ou condição, e ajudar na seleção de um regime de tratamento, por exemplo terapia, cirurgia, medicamentos, para o indivíduo.
[000761] Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório é empregado para determinar a presença ou ausência de um tumor em um indivíduo. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor expressando NET. Em algumas modalidades, um agente de imageamento da invenção é empregado para determinar a resposta à terapia de um tumor em um indivíduo. Métodos para deter-minar a presença de um tumor e/ou para determinar a resposta à terapia de um tumor em um indivíduo pode seguir os mesmos métodos ou métodos similares àqueles descritos para métodos de imageamento de um indivíduo.
[000762] O miocárdio desnervado regional pode apresentar um período refratário eficaz (ERP) comparável à área inervada normal mas uma sensibilidade aumentada à dimunuição de ERP induzida por NE, ou ERP aumentado mas sensibilidade similar à dimunuição de ERP induzida por NE. Além disso, heterogeneidade da inervação simpática pode deixar o coração eletrofisiologicamente anormal e pode aumentar a sensibilidade a drogas que interagem com a condutância de canais iônicos cardíacos, tais como drogas antiarrítmicas. Em alguns casos, a presença de desnervação cardíaca em um indivíduo pode aumentar a sensibilidade e/ou o risco cardíaco do indivíduo a tratamentos com agentes antiarrítmicos que induzem alterações eletrofisiológicas. Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório pode ser usado para determinar se um indivíduo tem um risco cardíaco aumentada a um tratamento com um agente antiarrítmico, incluindo, por exemplo, agentes antiarrítmicos que induzem alterações eletrofisiológicas. Por exemplo, em algumas modalidades, as imagens obtidas de um indivíduo usando um agente de imageamento já descrito neste relatório podem ser usadas para auxiliar na seleção de um agente antiarrítmico e/ou podem ser usadas para determinar uma dose apropriado e/ou o ajuste de uma dose (por exemplo, aumento ou redução) de um agente antiarrítmico para administração ao indivíduo determinando-se a presença, ausência, e/ou extensão da desnervação cardíaca. Se desnervação cardíaca estiver presente, um agente antiar- rítmico que não induz alterações eletrofisiológicas pode ser administrado e/ou a dose de um agente antiarrítmico que sabidamente induz alterações eletrofisiológicas pode ser reduzida. Em algumas modalidades, a alteração eletrofisiológica compreende prolongamento do QT. Em algumas modalidades, uma dose reduzida de um agente antiarrít- mico pode ser determinada via uma titulação da dose, em que o indivíduo é monitorado durante e/ou subsequente à administração da droga para determinar ou avaliar a presença de alterações eletrofisiológi- cas dependendo da dose do agente antiarrítmico.
[000763] Agentes antiarrítmicos que induzem alterações eletrofisio- lógicas no coração incluem, por exemplo, agentes que sabidamente bloqueiam canais iônicos (por exemplo, canais de cálcio, sódio, ou po-tássio). Exemplos não limitativos de tais agentes incluem, porém sem limitação, dofetilida, ibutilida, amiodarona, sotalol, e dronedarona. A invenção contempla o uso de doses reduzidas desses agentes em alguns casos que incluem por exemplo em que existe desnervação cardíaca.
[000764] Agentes antiarrítmicos que não induzem alterações eletrofi- siológicas no coração e/ou que induzem alterações eletrofisiológicas mínimas no coração incluem, por exemplo, alguns beta-bloqueadores. Exemplos não limitativos de tais agentes incluem, porém sem limitação, opranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, e bisoprolol. A invenção contempla o uso desses agentes em alguns casos que incluem por exemplo em que existe desnervação cardíaca.
[000765] Outros exemplos não limitativos de agentes antiarrítmicos incluem quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, fenitoína, mexiletina, tocainida, flecainida, propafenona, moricizina, verapamila, diltiazem, adenosina, digoxia e sulfato de magnésio. A invenção con-templa o uso de doses reduzidas desses agentes em alguns casos que incluem por exemplo em que existe desnervação cardíaca.
[000766] Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório pode ser usado para determinar o risco cardíaco de um indivíduo associado à disfunção de inervação.
[000767] Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório é usado como um agente de imageamento em combinação com tomografia com emissão de pósitrons (PET) ou com métodos outros de imagem incluindo, porém sem limitação, imagem por tomografia computdorizada com emissão de fóton único (SPECT). Em alguns casos, imageamento por PET pode ser usado em imagea- mento neuronal simpático cardíaco em um indivíduo subsequente à administração do agente de imageamento ao indivíduo. Por exemplo, o agente de imageamento pode ser administrado a um indivíduo e imageado no indivíduo usando PET. Como sabem os especialistas na técnica, PET é uma técnica não invasiva que permitie imagens e medições em série a serem obtidas em um único indivíduo ao longo de um período de tempo. O imageamento por PET pode ser realizado usando-se sistemas, métodos, e/ou dispositivos conhecidos. Em algumas modalidades, o imageamento por PET é conduzido usando um sistema de imageamento cardíaco. Um sistema de imageamento cardíaco pode incluir funcionalidade de imageamento por PET; e uma unidade de controle é configurada para induzir a funcionalidade de imageamento a efetuar um procedimento de imageamento por PET em uma parte de interesse do indivíduo antes, durante, e/ou depois da administração do agente de imageamento ao indivíduo. Em alguns casos, a unidade de controle é configurada para induzir a funcionalidade de imageamento a efetuar um procedimento de imageamento por PET. A unidade de controle pode compreender um sistema computa-dorizado e/ou um software. Em tal caso, o sistema computadorizado pode ser programada ou configurador para executar os métodos necessários para obter e/ou analisar as imagens. Além disso, o sistema pode incluir um dispositivo de armazenamento de dados que pode ser lido por uma máquina, incorporando um conjunto de instruções executáveis pela máquina para realizar os métodos necessários para obter e/ou analisar as imagens.
[000768] Sistemas de imageamento (por exemplo, sistemas de ima- geamento cardíaco) e componentes dos mesmos são conhecidos pelos especialistas na técnica. Muitos sistemas e componentes de ima- geamento (por exemplo, câmeras, software para análise das imagens) são conhecidos e encontram-se comercialmente disponíveis, por exemplo, um scanner Siemens Biograph-64 ou outro scanner adequado para imageamento. Em algumas modalidades, os dados de imagem são adquiridos em modo de lista, e tais dados de lista podem ser usados para criar imagens estáticas, dinâmicas, ou sincronizadas. Um período de tempo apropriado para obtenção de imagens pode ser determinado pelo especialista na técnica, e pode variar dependendo do sistema de imageamento cardíaco, do agente de imageamento (por exemplo, quantidade administrada, composição do agente de image- amento, parâmetros em questão, área de interesse). Conforme usado neste relatório, um “período de obtenção de imagens” ou um “período de aquisição de imagems” pode ser um período de tempo para obter uma única imagem contínua, e/ou pode ser um período durante o qual uma ou mais imagens distintas individuais são obtidas. Portanto, um período de aquisição de imagens pode ser um período durante o qual uma ou mais imagens de uma ou mais regiões de um indivíduo são adquiridas.
[000769] O termo “modo de lista,” conforme usado neste relatório, tem seu significado costumeiro na literatura. No que tange a PET, o modo de lista é uma forma na qual os dados que são usados para criar uma imagem de PET podem ser inicialmente coletados. No modo de lista, cada um ou uma porção dos eventos de coincidência (i.e., cada um de uma porção de pares de fótons detectados) gera uma entrada em uma lista de eventos. Cada entrada inclui várias informações incluindo, porém sem limitação, quais detectores estavam envolvidos, a energia dos fótons detectados, o tempo de detecção, e/ou se havia uma marca de fechamento cardíaco (“cardiac gating mark”). As informações podem ser convertidas em uma ou mais imagens pelo processo de “rebinning” e/ou histogramação, no qual todos os eventos ou uma parte dos eventos para cada par de detectores somados, seguido pelo conjunto resultante de projeções (por exemplo, na forma de um sinograma em que para cada fatia, cada linha horizontal no sinograma representa as projeções para coincidências a um ângulo dado). O modo de lista pode ser contrastado com o “modo de histograma” no qual as adições são completadas durante a aquisição de modo o único dado bruto é o sinograma. Em algumas modalidades, é possível empregar o modo de histograma.
[000770] Nas modalidades em que mais de um tipo de agente de imageamento é administrado a um indivíduo, um segundo agente de imageamento pode ser administrado ao indivíduo, seguido pela adição de pelo menos uma segunda imagem. O segundo agente de imagea- mento pode ser administrado ao indivíduo depois de transcorrido qualquer período de tempo adequado após a administração do primeiro agente de imageamento e/ou a aquisição da pelo menos uma primeira imagem. Em alguns casos, o tempo entre a administração do primeiro agente de imageamento e do segundo agente de imageamento varia entre cerca de cerca de 1 minuto e cerca de 48 horas, ou entre cerca de 1 hora e cerca de 48 horas, ou entre cerca de 1 minuto e cerca de 24 horas, ou entre cerca de 1 hora e 24 horas, ou entre cerca de 10 minutos e cerca de 12 horas, ou entre cerca de 30 minutos e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 30 minutos e cerca de 6 horas, ou entre 30 minutos e cerca de 3 horas, ou entre cerca de 30 minutos e cerca de 2 horas, ou entre cerca de 1 hora e cerca de 6 horas. Em alguns casos, o tempo entre a administração do primeiro agente de imageamento e do segundo agente de imageamento é de pelo menos cerca ou cerca de 1 minuto, pelo menos cerca ou cerca de 5 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 10 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 15 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 20 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 30 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 45 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 60 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 90 minutos, pelo menos cerca ou cerca de 2 horas, pelo menos cerca ou cerca de 3 horas, pelo menos cerca ou cerca de 4 horas, pelo menos cerca ou cerca de 5 horas, pelo menos cerca ou cerca de 6 horas, pelo menos cerca ou cerca de 8 horas, pelo menos cerca ou cerca de 10 horas, pelo menos cerca ou cerca de 12 horas, pelo menos cerca ou cerca de 18 horas, pelo menos cerca ou cerca de 24 horas, ou mais.
[000771] Os especialistas na técnica saberão quais serão os períodos de tempo adequados para obtenção de uma imagem. Em algumas modalidades, um período de aquisição de imagens depois da adminis-tração de um agente de imageamento a um indivíduo pode variar entre cerca de 0 segundo e cerca de 60 minutos, entre cerca de 1 minuto e cerca de 30 minutos, entre cerca de 5 minutos e cerca de 20 minutos, ou pelo menos cerca de 1 minuto, pelo menos cerca de 3 minutos, pelo menos cerca de 5 minutos, pelo menos cerca de 6 minutos, pelo menos cerca de 7 minutos, pelo menos cerca de 8 minutos, pelo menos cerca de 9 minutos, pelo menos cerca de 10 minutos, pelo menos cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 20 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 45 minutos, pelo menos cerca de 60 minutos, pelo menos cerca de 90 minutos, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas, pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 5 horas, ou mais. Em algumas modalidades, um período de aquisição de imagens pode começar antes da administração do agente de imageamento a um indivíduo. Por exemplo, um período de aquisição de imagens pode começar mais de cerca de 10 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 4, minutos, cerca de 3 minutos, cerca de 2 minutos, cerca de 1 minuto, ou cerca de 0 minuto antes da administração do agente de imageamento ao indivíduo. Em algumas modalidades, o imageamento pode ser contínuo durante o período de tempo de imageamento, ou as imagens podem ser adquiridas em intervalos tais como em imageamento periódico ou fechado (“gated imaging”).
[000772] Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório é apresentado em etanol/ácido ascórbico. Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório é apresentado como uma composição compreendendo eta- nol, ácido ascórbico ou um sal do mesmo (por exemplo, as sodium as- corbato), e água. Em alguns casos, a composição compreende menos ou cerca de 20% em peso de etanol, menos ou cerca de 15% em peso de etanol, menos ou cerca de 10% em peso de etanol, menos ou cerca de 8% em peso de etanol, menos ou cerca de 6% em peso de eta- nol, menos ou cerca de 5% em peso de etanol, menos ou cerca de 4% em peso de etanol, menos ou cerca de 3% em peso de etanol, ou menos etanol. Em alguns casos, a composição compreende menos ou cerca de 100 mg/mL, menos ou cerca de 75 mg/mL, menos ou cerca de 60 mg/mL, menos ou cerca de 50 mg/mL, menos ou cerca de 40 mg/mL, menos ou cerca de 30 mg/mL, menos ou cerca de 20 mg/mL, menos ou cerca de 10 mg/mL, ou menos ácido ascórbico ou um sal do mesmo (por exemplo, ascorbato de sódio) em água. Uma formulação exemplificativa não limitativa de um agente de imageamento inclui cerca de 5% em peso de etanol e cerca de 50 mg/ml de ácido ascórbico. Como ficará entendido pelos especialistas na técnica, na presença de ácido ascórbico, pelo menos uma parte do imageamento pode estar presente como o sal de ascorbato do agente de imageamento.
[000773] Componentes adicionais de uma composição compreendendo um agente de imageamento já descrito neste relatório podem ser selecionados dependendo do modo de administração ao indivíduo. São conhecidos pelo especialista na técnica vários modos de administração que distribuem de maneira eficaz os agentes farmacológicos já descritos neste relatório para um tecido, célula, orgão, ou fluido corporal desejado. Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório é administrado por via intravenosa (por exemplo, injeção de bolo intravenoso) usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. Conforme usado neste relatório, uma dose que é “administrada a um indivíduo” significa a quantidade do agente de imageamento que entrada no corpo do indivíduo.
[000774] Em algumas modalidades, o volume do agente de imagea- mento administrado pode variar entre 0 e cerca de 3 mL, entre cerca de 3 mL e cerca de 5 mL, ou entre cerca de 5 mL e cerca de 10 mL.
[000775] Em algumas modalidades, devido a fatores tais como retenção parcial do agente de imageamento em uma seringa, tubagem, agulhas, ou outro equipamento usado para administrar o agente de imageamento a um indivíduo, a quantidade de um agente de imagea- mento que é medida ou determinada em uma seringa ou outro equipamento preparado para administração pode ser maior que a quantidade na dose que é administrada ao indivíduo. Em algumas modalidades, uma injeção de um agente de imageamento é seguida por uma injeção de lavagem de solução salina normal no indivíduo, usando a mesma tubagem, agulha, porta, etc., usada para administração do agente de imageamento.
[000776] A lavagem pode ser efetuada imediatamente depois da administração do agente de imageamento, ou até cerca de 1 min, cerca de 2 min, cerca de 3 min, cerca de 5 min, ou mais depois da admi-nistração. Em algumas modalidades, a lavagem pode ser efetuada entre 0 e 10 segundos, entre 10 segundos e 25 segundos, ou entre 25 segundos e 60 segundos.
[000777] O volume de solução salina ou outro agente de lavagem pode ser de até cerca de 5 ml, cerca de 6 ml, cerca de 7 ml, cerca de 8 ml, cerca de 9 ml, cerca de 10 ml, cerca de 15 ml, cerca de 20 ml, ou mais. Como ficará entendido pelos especialistas na técnica, nas modalidades em que o agente de imageamento é administrado usando uma seringa ou outro recipiente, a quantidade efetiva do agente de image- amento administrado ao indivíduo pode ser corrigida para compensar o agente de imageamento que permanece no recipiente. Por exemplo, a quantidade de radioatividade remanescente no recipiente, e tubagem e agulha ou instrumento de distribuição que leva o agente de imagea- mento do recipiente para o indivíduo pode ser determinada depois de o agente de imageamento ter sido administrado ao indivíduo e a diferença a quantidade inicial de radioatividade e a quantidade remanescente depois da administração indica a quantidade foi distribuído para o indivíduo. Em alguns casos, o recipiente ou dispositivo de injeção (por exemplo, cateter, seringa) pode ser enxaguado com uma solução (por exemplo, solução salina) subsequente à administração do agente de imageamento.
[000778] Uma composição de um agente de imageamento já descrito neste relatório para injeção pode ser preparada em um seringa de injeção. Os agentes de imageamento podem ser preparados por uma radiofarmácia (por exemplo, usando os métodos descritos neste relatório) e/ou um centro de produção de PET e fornecidos para um profissi- onal da área de saúde para administração. A dose do agente de ima- geamento pode ser diluída com solução salina (por exemplo, como já descrito neste relatório), se necessário para obter um volume de dose prático. Por exemplo, se a concentração de atividade do agente de imageamento for tão alta que somente cerca de 0,1 mL é necessário para uma dose apropriada para um indivíduo, a solução pode ser diluída, por exemplo, com solução salina estérila, de modo que a seringa contenha cerca de 0,5 ml a cerca de 6 ml ou mais ml da solução de agente de imageamento para administração. Em algumas modalidades, um volume de injeção para o agente de imageamento varia entre cerca de 0,5 e cerca de 5 ml, cerca de 1 e cerca de 4 ml, cerca de 2 e cerca de 3 ml, pelo menos cerca de 0,5 ml, cerca de 1 ml, cerca de 2 ml, cerca de 3 ml, cerca de 4 ml, cerca de 5 ml, cerca de 6 ml, cerca de 7 ml, cerca de 8 ml, cerca de 9 ml, cerca de 10 ml, ou mais. Os especialistas na técnica vão saber como diluir um agente de imageamen- to para produzir um volume de dose suficiente para administração. Em alguns aspectos, o agente de imageamento é apresentado em um recipiente tal como um frasco, garrafa, ou seringa, e pode ser transferido, conforme necessário, para um recipiente adequado, tal como uma seringa para administração.
[000779] Os componentes de uma composição compreendendo um agente de imageamento já descrito neste relatório podem ser selecio-nados dependendo do modo de administração ao indivíduo. Vários modos de administração que distribuem de forma eficaz os agentes de imageamento já descritos neste relatório para um tecido, célula, órgão, ou fluido corporal desejado são conhecidos especialista na técnica. Em algumas modalidades, o agente de imageamento é administrado por via intravenosay (por exemplo, injeção de bolo intravenoso) usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.
[000780] A dosagem útil do agente de imageamento a ser adminis- trado e o modo de administração particular vão variar dependendo de fatores tais como a idade, o peso, e a reação particular a ser imagea- da, assim como o agente de imageamento particular usado, o uso diagnóstico contemplado, e a forma da formulação, por exemplo, suspensão, emulsão, microesfera, lipossoma, entre outros, como já descrito neste relatório, e serão facilmente aparentes para os especialistas na técnica.
[000781] Com base em estudos de posologia, a dose máxima desejável administrada a um indivíduo pode ter por base a determinação da quantidade de agentes de imageamento descritos neste relatório, o que limita a dose de radiação em cerca de 5 rem para o órgão crítico (por exemplo, bexiga urinária) e/ou uma dose eficaz (ED) de cerca de 1 rem ou menos, como ficará entendido pelos especialistas na técnica. Nas modalidades em que mais de um agente de imageamento é administrado ao indivíduo, a dose máxima desejável administrada a um indivíduo pode ter por base a determinação das quantidades do primeiro agente de imageamento e/ou do segundo agente de imagea- mento, o que limita a dose de radiação total em cerca de 5 rem para o órgão crítico (por exemplo, bexiga urinária) e/ou uma dose eficaz (ED) de cerca de 1 rem ou menos. Em algumas modalidades, a dose desejável de agentes de imageamento pode ser menor ou igual a cerca de 50 mCi, menor ou igual a cerca de 40 mCi, menor ou igual a cerca de 30 mCi, menor ou igual a cerca de 20 mCi, menor ou igual a cerca de 15 mCi, menor ou igual a cerca de 14 mCi, menor ou igual a cerca de 13 mCi, menor ou igual a cerca de 12 mCi, menor ou igual a cerca de 11 mCi, ou menor ou igual a cerca de 10 mCi over a period of time of up a cerca de 10 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, ou cerca de 48 horas. Em algumas modalidades, a dose de cada agente de imageamento administrado por sessão ou dia é cerca de 1 mCi, cerca de 2 mCi, cerca de 3 mCi, cerca de 4 mCi, cerca de 5 mCi, cerca de 6 mCi, cerca de 7 mCi, cerca de 8 mCi, cerca de 9 mCi, cerca de 10 mCi, cerca de 11 mCi, cerca de 12 mCi, cerca de 13 mCi, cerca de 14 mCi, ou qualquer faixa aí incluída.
[000782] Em algumas modalidades, também podem ser realizados estudos usando um agente particular para fluxo sanguíneo tecidual usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. As imagens desses estudos podem ser então usadas para distinguir anormalidades vistas nas imagens devido a alterações nos NET daquelas devido a alterações do fluxo sanguíneo global, regional ou local.
G. Métodos para avaliar incompatibilidade de perfusão e inervação
[000783] Em algumas modalidades, são oferecidos métodos e com-posições para avaliar incompatibilidade de perfusão e inervação em uma parte de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano. Em algumas modalidades, os métodos e compositions podem ser empregados para avaliar incompatibilidade de perfusão e inervação em um indivíduo subsequente a um insulto tecidual. Em algumas modalidades, o insulto tecidual é uma lesão cardíaca, por exemplo, um infarto do miocárdio. Em algumas modalidades, a parte do indivíduo sendo avaliada quanto à incompatiblidade de perfusão/inervação é o coração ou uma parte do coração. Outras regiões de interesse podem incluir, porém sem limitação, o sistema cardiovascular, os vasos cardíacos, os vasos sanguíneos (por exemplo, artérias e/ou veias), o cérebro, o pâncreas, as glândulas adrenais, outros órgãos, e tumores.
[000784] Em algumas modalidades, um método compreende administrar a um indivíduo um primeiro agente de imageamento e obter pelo menos uma primeira imagem de uma parte do indivíduo. Um segundo agente de imageamento é então administrado ao indivíduo e pelo menos uma segunda imagem da mesma parte do indivíduo é adquirida. Em algumas modalidades, o primeiro agente de imageamento é empregado para imagear perfusão (por exemplo, perfusão cardíaca), e o segundo agente de imageamento é empregado para imagear inerva- ção (por exemplo, inervação cardíaca). Em outras modalidades, o primeiro agente de imageamento é empregado para imagear inervação e o segundo agente de imageamento é empregado para imagear perfu- são. A região de incompatibilidade de perfusão e inervação baseia-se pelo menos em parte na primeira imagem e na segunda imagem. Agentes de imageamento que podem ser usados para imagear inerva- ção ou perfusão sãoo conhecidos pelos especialistas na técnica e estão descritos neste relatório (por exemplo, vide Seções G1 e G2).
[000785] Em algumas modalidades, a incompatibilidade regional de perfusão e inervação em uma parte de um indivíduo pode ser determinada determinando-se a diferença na absorção do primeiro agente de imageamento versus absorção do segundo agente de imageamento em uma parte do indivíduo (por exemplo, o coração). Como um exemplo não limitativo, o primeiro agente de imageamento pode ser um agente de imageamento que é empregado para imageamento de per- fusão (por exemplo, perfusão cardíaca). Por conseguinte, as áreas na pelo menos uma primeira imagem que indicam absorção do primeiro agente de imageamento são áreas nas quais há perfusão. O segundo agente de imageamento pode ser um agente de imageamento que é empregado para imagear inervação (por exemplo, inervação cardíaca). As áreas na pelo menos uma segunda imagem que indicam absorção do segundo agente de imageamento são as áreas nas quais há iner- vação. A diferença nas áreas de absorção entre a primeira imagem e a segunda imagem são áreas nas quais há perfusão (por exemplo, conforme indicado pela absorção do primeiro agente de imageamento) mas nas quais a inervação é diminuída ou não há inervação (por exemplo, conforme indicado pela falta de absorção ou absorção diminuída do segundo agente de imageamento).
[000786] Geralmente, a incompatibilidade é a diferença observada no nível de inervação e no nível de perfusão em uma parte do indivíduo. A incompatibilidade entre áreas de inervação e perfusão, conforme determinado de acordo com a invenção, pode ser expressa ou quantificada usando-se qualquer técnica adequada. Em algumas mo-dalidades, a diferença entre a absorção do primeiro agente de image- amento e a absorção do segundo agente de imageamento pode ser expressa como uma percentagem do tamanho do defeito em uma parte do indivíduo. Por exemplo, nas modalidades em que a parte do indivíduo é o coração ou uma parte do coração, a diferença entre a absorção do primeiro agente de imageamento e a absorção do segundo agente de imageamento pode ser expressa como a percentagem do tamanho do defeito no ventrículo esquerdo (LV). Em alguns casos, a diferença entre a absorção do primeiro agente de imageamento e do segundo agente de imageamento pode ser expressa como uma relação. Em algumas modalidades, a incompatibilidade pode ser determinada e/ou quantificada usando-se mapas polares das imagens. Em algumas modalidades, as áreas com defeito de perfusão e/ou inerva- ção podem ser definidas como aquelas regiões nas quais a perfusão e/ou inervação é menos de 50% do valor máximo de perfusão e/ou inervação em uma parte de um indivíduo. Em algumas modalidades, a incompatibilidade pode ser determinada subtraindo-se o defeito do perfusão do defeito de inervação ou de qualquer forma quantificando- se a diferença entre as áreas de perfusão e inervação. Em algumas modalidades, a incompatibilidade pode ser determinada usando-se um software (por exemplo, MunichHeart™; vide, por exemplo, Nekolla et al., Eur J Nucl Med 1998;25(9):1313-21; Haas et al., J Am Coll Cardiol 1997;30(7):1693-700; Nekolla et al., J Nucl Med 1999;40(5):5P; Hattori, et al., Europ. J. Nucl. Med. 2001; 28:221-229; Klein et al., Circulation 105: 162 - 167 (2002); Ibrahim et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 6;39(5):864-70).
[000787] Os especialistas na técnica devem conhecer métodos e técnicas adequados para imageamento de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano. Em algumas modalidades, os métodos de ima- geamento compreendem (a) administrar a um indivíduo uma composição que inclui um agente de imageamento, e (b) obter pelo menos uma imagem de pelo menos uma parte do indivíduo. Em alguns casos, a etapa de obtenção de uma imagem emprega tomografia com emissão de pósitrons (PET) para visualizar a distribuição do agente de imageamento em pelo menos uma parte do indivíduo. Como ficará entendido pelos especialistas na técnica, métodos de imageamento podem incluir imageamento do corpo inteiro de um indivíduo, ou image- amento de uma região, órgão, ou tecido específico do indivíduo que seja de interesse. Por exemplo, se um indivíduo sabidamente tem, ou está com suspeita de ter uma lesão cardíaca (por exemplo, infarto do miocárdio), os métodos desta invenção podem ser usados para ima- gear o coração do indivíduo. Em algumas modalidades, o imageamen- to pode limitar-se ao coração ou pode incluir o coração e sua vascula- tura associada. As regiões de interesse podem incluir, porém sem limitação, o coração, uma parte do coração, o sistema cardiovascular, os vasos cardíacos, os avasos sanguíneos (por exemplo, arteries e/ou veins), o cérebro, o pâncreas, as glândulas adrenais, outros órgãos, tumores, e outros tecidos moles vascularizados. Uma região de interesse particular é o coração ou uma parte do coração.
[000788] Em algumas modalidades, a incompatibilidade é determinada em um indivíduo subsequente a um insulto tecidual. Em tais modalidades, a parte do indivíduo sendo imageada pode ser a parte do indivíduo que sofreu o insulto tecidual e/ou que foi afetada pelo insulto tecidual. Em algumas modalidades, o insulto tecidual é um insulto que resulta em desnervação do tecido. Em algumas modalidades, o insulto tecidual é um insulto que resulta em um defeito de perfusão e/ou des- nervação do tecido. Em algumas modalidades, o insulto tecidual é um insulto que resulta em um defeito de perfusão e desnervação do tecido. Em algumas modalidades, o insulto tecidual é uma lesão cardíaca. Em algumas modalidades, a lesão cardíaca é um infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, neuropatia autonômica diabética, isquemia do miocárdio, e arritmias cardíacas. Os especialistas na técnica sabem quais outros tecidos podem ter um defeito de inervação incluindo, por exemplo, tecidos inervados simpaticamente. Em alguns casos, o tecido é um tecido que expressa NET. Exemplos não limitativos de tecidos que expressam NET incluem o pâncreas, as glândulas adrenais, a tireoide, e tumores (por exemplo, tumores neuroendócri- nos, tumores do tipo feocromocitoma). Exemplos não limitativos de insultos tecidos incluem doenças que afetam o tecido (por exemplo, doenças autoimunes (por exemplo, doença de Graves), diabetes, hi- pertireoidismo, hipotireoidismo, pancreatite aguda, etc.), um tumor no tecido, e/ou trauma do tecido (por exemplo, traumatismos contundentes, lesão iatrogênica). Deve ficar entendido que, embora muito da discussão que se segue concentra-se no coração ou uma parte do coração e/ou um insulto tecidual compreendendo uma lesão cardíaca (por exemplo, infarto do miocárdio), a invenção não é limitativa, e contempla o imageamento e a avaliação de incompatibilidade em outros tecidos e regiões do corpo, e os especialistas na técnica saberão aplicar as técnicas aqui descritas a outros tecidos e/ou insultos teciduais.
[000789] A incompatibilidade entre inervação e perfusão pode ser determinada em qualquer momento adequado. Em algumas modalidades, a incompatibilidade é determinada em um único ponto do tempo subsequente a um insulto tecidual (por exemplo, infarto do miocárdio). Em alguns casos, a incompatibilidade é determinada em um ponto do tempo próximo ao momento em que o insulto tecidual ocorreu. Sem querermos nos ater à teoria, a determinação da incompatibilidade em um ponto do tempo próximo ao momento em que o insulto tecidual ocorreu pode fornecer uma melhor indicação do tratamento e/ou diagnóstico para o indivíduo uma vez que o tecido pode reinervar ao longo do tempo. Em alguns casos, a diferença na incompatibilidade é determinada dentro de cerca de 6 meses, cerca de 5 meses, cerca de 4 meses, cerca de 3 meses, cerca de 2 meses, cerca de 1 mês, cerca de 4 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 2 semanas, cerca de 1 semana, cerca de 7 dias, cerca de 6 dias, cerca de 5 dias, cerca de 4 dias, cerca de 3 dias, cerca de 2 dias, cerca de 1 dias, cerca de 24 horas, cerca de 20 horas, cerca de 18 horas, cerca de 16 horas, cerca de 14 horas, cerca de 12 horas, cerca de 10 horas, cerca de 8 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 50 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 4 minutos, cerca de 3 minutos, cerca de 2 minutos, ou cerca de 1 minuto do insulto tecidual. Em alguns casos, a incompatibilidade é determinada dentro de 4 semanas do insulto tecidual. Em alguns casos, a incompatibilidade é determinada dentro de entre cerca de 1 semana e cerca de 6 meses, entre cerca de 1 semana e cerca de 5 meses, entre cerca de 1 semana e cerca de 4 meses, entre cerca de 1 semana e cerca de 3 meses, entre cerca de 1 semana e cerca de 2 meses, entre cerca de 1 semana e cerca de 1 mês, entre cerca de 1 semana e cerca de 4 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 2 meses, entre cerca de 2 semanas e cerca de 6 semanas, ou entre cerca de 2 semanas e cerca de 4 semanas do insulto tecidual.
[000790] Em outras modalidades, a incompatibilidade pode ser de-terminada em múltiplos pontos do tempo subsequente a um insulto teci- dual (por exemplo, infarto do miocárdio). Em alguns casos, a alteração na incompatibilidade ao longo do tempo pode ser útil para determinar um curso de tratamento e/ou um diagnóstico subsequente a um insulto tecidual. Em alguns casos, a alteração ou falta de alteração na incom-patibilidade ao longo do tempo pode indicar a eficácia ou falta de eficácia, respectivamente, de um curso de tratamento sendo administrado a indivíduo. Por exemplo, uma redução na região de incompatibilidade ao longo do tempo pode indicar reinervação do tecido e, assim, pode indicar que o curso de tratamento pode ser eficaz. Como um outro exemplo, uma falta de alteração na região de incompatibilidade ao longo do tempo pode indicar falta de reinervação do tecido e, assim, o curso de tratamento pelo qual o indivíduo está passando não é eficaz e/ou um outro curso de tratamento deve ser tomado e/ou o tratamento deve ser continuado. A região de incompatibilidade pode ser determinada 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 8 vezes, 10 vezes, ou 12 vezes dentro de cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cerca de 4 anos, ou cerca de 5 anos subsequente ao insulto tecidual (por exemplo, infarto do miocárdio). A incompatibilidade pode ser monitorada com frequência regular ou frequência irregular.
[000791] Em algumas modalidades, são oferecidos métodos de di-agnóstico ou auxílio no diagnóstico de uma doença ou condição, avali-ação da eficácia de um tratamento de uma doença ou condição, ou imageamento de um indivíduo sabidamente ou com suspeita de uma doença ou condição cardiovascular que altera inervações simpáticas. Uma doença cardiovascular pode ser qualquer doença do coração ou outro órgão ou tecido abastecido pelo sistema vascular. O sistema vascular inclui as artérias coronárias, e todas as artérias periféricas que abastecem o sistema vascular periférico, assim como veias, arte- ríolas, vênulas, e capilares. Nos casos em que a inervação cardíaca e perfusão cardíaca são examinadas, as diferenças na inervação cardíaca e perfusão podem estar envolvidas na patofisiologia de muitas doenças cardíacas, que incluem morte cardíaca súbita, insuficiência cardíaca congestiva, neuropatia autonômica diabética, isquemia do mio- cárdio, e arritmias cardíacas. Em algumas modalidades, os métodos divulgados nesterelatório são úteis para monitorar e medir a incompatibilidade entre inervação cardíaca e perfusão. Os métodos descritos neste relatório podem ser usadosem algumas modalidades para determinar alterações globais ou regionais nas diferenças entre inerva- ção cardíaca e perfusão.
[000792] Em alguns casos, um indivíduo a quem um agente de image- amento já descrito neste relatório é administrado apresenta sinais ou sin-tomas sugestivos de uma doença ou condição associada à incompatibili-dade em inervação e perfusão. Os métodos imageamento descritos nesta invenção podem ser usados para detectar inervação e/ou perfusão em indivíduos já diagnosticados como tendo uma doença ou condição asso-ciada à incompatibilidade entre inervação e perfusão, ou em indivíduos sem histórico ou diagnóstico de tal doença ou condição. Em outros casos, os métodos são usados para obter medidas para fornecer um diagnóstico ou ajudar a fornecer um diagnóstico de uma doença ou condição associada à incompatibilidade entre inervação e perfusão. Em alguns casos, o indivíduo já está fazendo terapia medicamentosa para uma do-ença ou condição associada à incompatibilidade entre inervação e perfu- são, embora em outros casos o indivíduo esteja sem terapia atual para uma doença ou condição associada à incompatibilidade entre inervação e perfusão. Em algumas modalidades, o método é usado para avaliar a eficácia de um tratamento para uma doença ou condição. Por exemplo, o coração pode ser visualizado usando agentes de contraste/imageamento descritos nesta invenção antes, durante, e/ou depois de tratamento de uma doença que afeta o coração de um indivíduo. Tal visualização pode ser usada para avaliar uma doença ou condição e ajudar na escolha de um regime de tratamento, por exemplo terapia, cirurgia, ou medicação, para o indivíduo.
[000793] Em algumas modalidades, um agente de imageamento já descrito neste relatório é usado como um agente de imageamento em combinação com tomografia com emissão de pósitrons (PET) ou com outros métodos de imageamento incluindo, porém sem limitação, ima- geamento por tomografia computadorizada com emissão de fóton único (SPECT). Em alguns casos, imageamento por PET é usado no imageamento de inervação e/ou perfusão em um indivíduo subsequente à administração de um agente de imageamento ao indivíduo. Por exemplo, o agente de imageamento pode ser administrado a um indivíduo e imageado no indivíduo usando PET. Como sabem os especialistas na técnica, PET é uma técnica não invasiva que permite que imagens e medidas em série sejam obtidas em um único indivíduo ao longo de um período de tempo. O imageamento por PET pode ser realizado usando sistemas, métodos, e/ou dispositivos conhecidos, já descritos neste relatório. Em algumas modalidades, o imageamento por PET é conduzido usando-se um sistema de imageamento cardíaco. Um sistema de imageamento cardíaco pode incluir funcionalidade de imageamento por PET; e uma unidade de controle configurada para induzir a funcionalidade de imageamento a efetuar um procedimento de imageamento por PET em uma parte do indivíduo de interesse antes, durante e/ou depois da administração do agente de imageamento ao indivíduo. Em alguns casos, a unidade de controle é configurada para induzir a funcionalidade de imageamento a efetuar um procedimento de imageamento por PET. A unidade de controle pode compreender um sistema computadorizado e/ou software. Em tal caso, o sistema computadorizado pode ser programado ou configurado para exe- cutar os métodos necessários para obtenção e/ou análise das imagens. Além disso, o sistema pode incluir um dispositivo de armazenamento de dados que pode ser lido por uma máquina, incorporando um conjunto de instruções executáveis pela máquina para realizar os métodos necessários para obter e/ou analisar as imagens.
G1. Agentes de imageamento de perfusão
[000794] Algumas modalidades da presente invenção compreendem um agente de imageamento para imageamento de perfusão (por exemplo, perfusão cardíaca). Os especialistas na técnica saberão quais agentes de imageamento são capazes de imagear perfusão.
[000795] Em algumas modalidades, um agente de imageamento para imageamento de perfusão (por exemplo, perfusão cardíaca) pode ser um inibidor do Complexo-1. Complexo 1 (“MC-1”) é um complexo proteico ligado à membrana de 46 subunidades diferentes. Este complexo enzimático é um dos três complexos transdutores de energia que constituem a cadeia respiratória nas mitocôndrias dos mamíferos. Esta NADH-ubiquinona oxidorredutase é o ponto de entrada para a maioria dos elétrons que atravessam a cadeia respiratória, resultando eventualmente na redução de oxigênio para água (Q. Rev. Biophys. 1992, 25, 253-324). Mitocôndrias são organelas envolvidas em membranas distribuídas através do citosol da maioria das células eucarióti- cas. As mitocôndrias ficam especialmente concenytradas no tecido miocárdico. Exemplos de inibidores de MC-1 incluem deguelina, pieri- cidina A, ubicidina-3, roliniastatina-1, roliniastatina-2 (bulatacina), cap- saicina, piridabeno, fenpiroximato, amytal, MPP+, quinolinas, e quino- lonas (BBA 1998, 1364, 222-235). Estudos mostraram que a interrupção da função normal da mitocôndria poderia vantajosamente concentrar certos compostos na mitocôndria, e por conseguinte no tecido mi- ocárdico rico em mitocôndrias. Compostos que incluem uma porção de imageamento (por exemplo, 18F) podem ser úteis para determinar tal acúmulo de compostos e podem ser úteis para imagear perfusão. Por conseguinte, em algumas modalidades, um agente de imageamento para imageamento de perfusão (por exemplo, perfusão cardíaca) se liga ao Complexo I mitocondrial da cadeia transportadora de elétrons com alta afinidade (por exemplo, o agente de imageamento pode exibir absorção seletiva para o coração devido à alta densidade de mitocôn- drias no miocário).
[000796] Em algumas modalidades, um agente de imageamento para imageamento de perfusão compreende a fórmula:
Figure img0279
[000797] em que:
[000798] J é selecionado do grupo que consiste em N(R28), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, uma ligação, e C(=O)N(R27);
[000799] quando presente, K é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento;
[000800] quando presente, L é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, heteroarila opcionalmente substituída por uma por ção de imageamento, e uma porção de imageamento;
[000801] M é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al- coxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamen- to, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamen- to, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imagea- mento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de ima- geamento, e uma porção de imageamento; ou
[000802] L e M, junto com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um anel carbocíclico de três, quatro, cinco, ou seis membros;
[000803] Q é halo ou haloalquila;
[000804] n é 0, 1, 2, ou 3;
[000805] R21, R22, R27, e R28 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento;
[000806] R23, R24, R25, e R26 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquilóxi, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento;
[000807] R29 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento; e
[000808] Y é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, carbon, e oxigênio; contanto que quando Y seja uma ligação, K e L estejam ausentes, e M é selecionado do grupo que consiste em arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento e hetero- arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento; e contanto que quando Y é oxigênio, K e L estejam ausentes, e M é selecionado dentre hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento;
[000809] contanto que pelo menos um porção de imageamento esteja presente no composto. Em algumas modalidades, a porção de ima- geamento é 18F.
[000810] Em alguns casos, J é selecionado dentre N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, uma ligação, ou C(=O)N(R27). Em alguns casos quando presente, K é selecionado dentre hidrogênio, alco- xialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamen- to, e uma porção de imageamento. Em alguns casos, quando presente, L é selecionado dentre hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento. Em alguns casos, M é selecionado dentre hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de image- amento, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de ima- geamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de image- amento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento. Em alguns casos, L e M, junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel carbocíclico de três ou quatro membros. Em alguns casos Q é halo ou haloalquila. Em alguns casos, n é 0, 1, 2, ou 3. Em alguns casos, R21, R22, R23, R24, R25, R26, e R27 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento. Em alguns casos R29 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento. Em alguns casos, Y é selecionado dentre uma ligação, carbono, e oxigênio; contanto que quando Y é uma ligação, K e L estejam ausentes e M é selecionado dentre arila e heteroarila; e contanto que quando Y é oxigênio, K e L estejam ausentes e M seja selecionado dentre hidrogênio, alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, arila, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e heteroarila.
[000811] Em alguns casos, J é O. Em alguns casos R29 é metila, eti- la, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, ou t-butila, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído por uma porção de imageamen- to. Em certas modalidades, R29 é t-butila. Em alguns casos, Q é cloro. Em alguns casos, todos os R21, R22, R23, R24, R25, R26, e R27 são hidrogênio. Em alguns casos, Y é carbono, K e L são hidrogênio, e M é al- coxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamen- to, alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamen- to, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imagea- mento, heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de ima- geamento, ou uma porção de imageamento. Em alguns casos, Y é carbono, K e L são hidrogênio, e M é alquilóxi opcionalmente substituído por uma porção de imageamento.
[000812] Em algumas modalidades, um agente de imageamento para imageamento de perfusão compreende a fórmula:
Figure img0280
[000813] em que:
[000814] W é alquila ou heteroalquila, opcionalmente substituído;
[000815] R1 é alquila, opcionalmente substituído;
[000816] R2 é hidrogênio ou halogeneto;
[000817] cada R3 pode ser igual ou diferente e é alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento ou heteroalquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento; e
[000818] n é 1, 2, 3, 4, ou 5.
[000819] Em algumas modalidades, o agente de imageamento para imageamento de perfusão (por exemplo, perfusão cardíaca) compreende a estrutura:
Figure img0281
[000820] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, doravante denominado “Agente de Imageamento-2”.
[000821] Os especialistas na técnica conhecem outros agentes de imageamento adequados para imageamento de perfusão (por exemplo, perfusão cardíaca). Por exemplo, agentes de imageamento adequados para imageamento de perfusão incluem, porém sem limitação, tálio-201, tecnécio-99m sestamibi, tecnécio-99m tetrofosmina, cloreto de rubídio-82, oxigênio-15 água, e nitrogênio-13 amônia. Em algumas modalidades, um agente de imageamento para imageamento de per- fusão é aquele descrito na Publicação de Patente Internacional N° WO 2005/079391, publicada em 1 de setembro de 2005, concedida a Casebier et al.; Publicação de Patente Internacional N° WO 2005/105159, publicada em 10 de novemro de 2005, concedida a Radeke et al., Publicação de Patente Internacional N° WO 2011/097649, publicada em 11 de agosto de 2011, concedida a Cesati et al.; cada uma delas aqui incorporada a título de referência.
G2. Agentes de imageamento de inervação
[000822] Algumas modalidades da presente invenção compreendem um agente de imageamento para imagear inervação (por exemplo, inervação do coração). Os especialistas na técnica sabem quais agentes de imageamento são capazes de imagear inervação.
[000823] Em algumas modalidades, um agente de imageamento para imagear inervação pode ser um agente que é usado para monitorar e/ou avaliar certos aspectos do sistema nervoso simpático (SNS). O SNS desempenha um papel na regulaçã cardíaca normal e/ou na pato- gênese do desenvolvimento e/ou evolução de insuficiência cardíaca. Geralmente, depois de um insulto miocárdico (por exemplo, infarto do miocárdio, regurgitação valvular, hipertensão), ativação compensadora do SNS é induzida para ajudar a manter débito cardíaco suficiente. A elevação sistemática do SNS cardíaco pode causar liberação elevada de norepinefrina (NE) cardíaca, infra-regulação do receptor beta1 adre- nérgico, e/ou infra-regulação do transportador de NE (NET), o que pode resultar em extravasamento de NE. Níveis elevados de NE podem ser atribuídos à hipertrofia de miócitos cardíacos, ativação de fibroblastos, deposição de colágeno, e/ou apoptose de miócitos, o que pode resultar em remodelagem ventricular e/ou susceptibilidade à arritmia.
[000824] Em algumas modalidades, os agentes de imageamento para imagear inervação já descritos neste relatório podem agir como li- gandos do transportador de norepinefrina que visam ou se ligam aos NET. Em algumas modalidades, os métodos compreendem detectar NET, incluindo determinar os níveis de NET, em um indivíduo, em que a determinação pode compreender a determinação do nível, densidade, função, e/ou localização do NET em um indivíduo ou parte do mesmo. Em certas modalidades, sem querermos nos ater a uma teoria em particular, o agente de imageamento liga-se a transportadores de norepinefrina (NET) possibilitando o imageamento da inervação (por exemplo, inervação cardíaca simpática) ou da atividade de NET.
[000825] Em algumas modalidades, os agentes para imagear inerva- ção cardíaca podem ser utilizados na avaliação de insuficiência cardíaca. Em certas modalidades, os métodos compreendem uma avaliação da evolução da insuficiência cardíaca em um indivíduo, em que a avaliação pode incluir a determinação da eficácia de um regime de tratamento. Em alguns casos, o regime de tratamento pode incluir um beta bloqueador. Em outros casos, o tratamento pode requer a implantação de um marca-passo ou cardioversor-desfibrilador implantável (ICD). Em certas modalidades, os agentes para imagear inervação cardíaca podem ser úteis na predição de um curso de tempo para evolução da insuficiência cardíaca.
[000826] Em alguns aspectos, imagens globais (por exemplo, imagens globais de NET) são adquiridas, e em outros aspectos, imagens regionais (por exemplo, imagens regionais de NET) são adquiridas depois da administração de um agente de imageamento que visa o NET, em que uma imagem global é uma imagem de todo ou substancialmente todo um órgão (por exemplo, coração, rim, pâncreas), e uma imagem regional é uma imagem de apenas uma parte de um órgão. Em alguns casos, as alterações nos NET podem ser usadas para avaliar a inervação cardíaca simpática e/ou a função miocárdica simpática em um indivíduo.
[000827] O uso de um agente de imageamento que visa NET permite o imageamento do local, concentração, densidade, e/ou distribuição de NETs e também pode ser usado para detectar alterações na localização, concentração, densidade, e/ou distribuição dos NETs ao longo do tempo, por exemplo, obtendo-se uma primeira imagem dos NET em um indivíduo ou região de um indivíduo; obtendo-se uma imagem subsequente dos NET do indivíduo ou da região do indivíduo e comparando-se a primeira imagem e as imagens subsequentes. As diferenças entre as imagens podem fornecer informações sobre a alteração no estado do NET no indivíduo ou região do indivíduo. As alterações em um parâmetro do NET (por exemplo, localização, densidade, concentração e/ou distribuição) ao longo do tempo podem ser avaliadas e cor-relacionadas com o início, evolução e/ou regressão da doença. Em alguns casos, a detecção compreende detecção do nível (por exemplo, concentração) de NET, detecção da densidade do NET, detecção da função do NET, e/ou detecção da localização do NET.
[000828] Em algumas modalidades, o agente de imageamento employed for imaging inervação compreende a estrutura:
Figure img0282
[000829] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, doravante denominado “Agente de Imageamento-1”. Em algumas modalidades, o Agente de Imageamento-1 é apresentado como um sal de formiato ou ascorbato.
[000830] Em algumas modalidades, foi oferecido um composto para imagear inervação compreendendo a fórmula (Ia):R0 - Ar - L -R1 (Ia)
[000831] em que
[000832] Ar é arila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída; ou heteroarila monocíclica ou bicíclica substituída ou não substituída;
[000833] L é uma ligação; alquileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquenileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; alquinileno cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído; ou heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não substituído;
[000834] R1 é uma porção contendo nitrogênio substituído ou não substituído; e
[000835] R0 é halogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, - OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, - NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, - C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, - NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, - SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, - C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, - OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, - NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, - SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, - SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, ou -NO2;
[000836] cada ocorrência de RA1 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada ocorrência de RA2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um grupo protetor de amino, ou dois grupos RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e
[000837] R0 ou R1 é substituído por uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, ou está as-sociado a uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 64Cu, 89Zr, 99mTc, e 111In por meio de um quelante, ou é uma porção de imageamento selecionada do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I; ou um sal do mesmo.
[000838] Em algumas modalidades, o agente para imageamento de inervação compreende um composto como aquele descrito acima na Seção A intitulada “Agentes de imageamento”. Em algumas modalidades, o agente para imageamento de inervação tem a fórmula:
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
Figure img0286
[000839] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000840] Os especialistas na técnica conhecem outros agentes de imageamento adequados para imageamento de inervação (por exemplo, inervação cardíaca). Por exemplo, outros agentes de imageamen- to adequados para imageamento de inervação incluem, porém sem limitação, 123I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG), 11C-meta-hidroxiefe- drina (HED) e 11C-epinefrina. Vide, por exemplo, Bengel FM, Schwaiger M. Assessment of cardiac sympathetic neuronal function using PET imaging. J Nucl Cardiol. 2004;11(5):603-16; Henneman MM, Bengel FM, van der Wall EE, Knuuti J, Bax JJ. Cardiac neuronal imaging: application in the evaluation of cardiac disease. J Nucl Cardiol. 2008;15(3):442-55; Travin MI. Cardiac neuronal imaging at the edge of clinical application. Cardiol Clin. 2009;27(2):311-27; e Carrio I. Cardiac neurotransmission imaging. J Nucl Med. 2001;42(7):1062-76, aqui incorporados a título de referência. Em algumas modalidades, um agente de imageamento para imageamento de perfusão é aquele descrito na Publicação de Patente Internacional Publication N° WO 2008/083056, publicada em 10 de julho de 2008, concedida Purohit et al., aqui incorporada a título de referência.
H. Cassetes e sistemas de reação exemplificativos
[000841] Em algumas modalidades, são oferecidos sistemas, métodos, kits, e cassetes para a síntese de um agente de imageamento já descrito neste relatório. Em algumas modalidades, um agente de ima- geamento pode ser preparado usando um sistema de reação automático compreendendo um cassete descartável ou de uso único. O cassete pode compreender todos os reagentes não radioativos, solventes, tubagem, válvulas, vasos de reação, e outros aparelhos e/ou compo- nentyes necessários para efetuar a preparação de uma dada batelada de agente de imageamento. O cassete permite que o sistema de reação tenha flexibilidade para fazer uma variedade de agentes de ima- geamento diferentes com risco mínimo de contaminação cruzada, com a simples troca do cassete. Pelo termo “cassette” entende-se uma parte do aparelho desenhada para encaixe removível e intercambiável em sistemas de reação automáticos, de tal maneira que o movimento me-cânico das peças móveis do sistema de reação automático controla a operação do cassete de fora do cassete, i.e., externamente. Em certas modalidades, um cassette compreende um arranjo linear de válvulas, cada uma delas ligada a uma entrada à qual vários reagentes, cartuchos, seringas, e/ou frascos podem ser presos, seja por perfuração com agulha de um frasco vedado com septo, ou por juntas casadas estanques a gás. Cada válvula pode ter uma junta macho-fêmea que faz interface com um braço móvel correspondente do sintetizador automático. Rotação externa do braço pode controle a abertura ou o fechamento da válvula quando o cassete é preso ao sistema de reação automático. Peças móveis adicionais do sistema de reação automático são projetadas para se prenderem às extremidades do êmbolo da seringa, e assim erguer ou baixar os cilindros da seringa. Um sistema de reação automático pode incluir ainda um controlador e uma ou mais válvulas controláveis em comunicação elétrica om o controlador. Um sistema de reação automático também pode incluir vasos, válvulas, sensores, aquecedores, elementos de pressurização, etc. adicionais, em comunicação elétrica om o controlador. Um sistema de reação automático pode ser operado por um controlador usando um software adequado para controle da abertura e fechamento das válvulas, aquecimento, resfriamento, níveis de pressão, movimento de fluidos, taxa de fluxo, etc. O sistema de reação automático pode opcionalmente incluir um sistema operacional computadorizado, software, controles, etc., ou outros componentes. Além disso, o sistema de reação automático pode compreender um suporte para o cassete.
[000842] Exemplos de sistemas de reação automáticos (por exemplo, um sistema de reação nucleofílica), incluem, porém sem limitação, o sistema de síntese Explora GN ou RN (Siemens Medical Solutions USA, Inc.), o sistema de síntese GE-Tracerlab-MX (GE Healthcare), o sistema de síntese Eckert & Zeigler Modular-Lab, etc., que normalmente estão disponíveis em fábricas de produção de PET.
Otimização da filtração de ruído
[000843] A invenção também se refere, em parte, a métodos para otimizar parâmetros de filtração de ruído para imageamento do mio- cárdio por PET. A invenção oferece uma metodologia para obtenção de parâmetros ideais de filtração de ruído para qualquer câmera 2D ou 3D (ou scanner uma vez que os termos são usados intercambiavel- mente) usada para obter imagens por PET. A invenção também oferece parâmetros ideais de filtração de ruído para serem aplicados a dados de imageamento. Esses parâmetros podem ser usados em um algoritmo de dados de imageamento que podem ser efetuados manualmente ou eletronicamente (por exemplo, via software).
[000844] De acordo com a invenção, foi constatado que uma simulação de fantasma cardíaco usando valores padronizados de absorção (SUVs) miocárdica de paciente conhecido é um método eficiente para determinar o conjunto de parâmetros ideais de filtração de ruído que podem produzir imagens de diagnóstico de alta qualidade. Isto foi exemplificado, conforme descrito nos Exemplos, a partir do uso de dados de imageamento obtidos com o Agente de Imageamento-2 de per- fusão miocárdica por PET.
[000845] Um método compreende obter dados de imageamento 3D de perfusão a partir de um fantasma cardíaco tendo um defeito, aplicar uma série de filtros retificadores aos dados, e selecionar o filtro que fornece menos de 5% de degradação de contraste de defeito. O filtro retificador é tipicamente uma função gaussiana ponderada definida pelos valores semimáximos da largura (FWHM). Foi constatado de acordo com a invenção que um conjunto de filtros gaussianos com um FWHM de 8 mm era ideal para imagens 3D de perfusão miocárdica obtidas em repouso e depois seja de estresse farmacológico ou estresse induzido por exercício. Como mostrado na Tabela B do Exemplo 2, um conjunto de filtros com FWHM de 8 mm atinge a degradação de contraste de defeito desejada de menos de 5% uma relação de sinal para ruído (SNR) quase máxima. A um FWHM menor que 8 mm a SNR diminui para cada um desses conjuntos de dados e a um FWHM maior que 8 mm a degradação de contraste de defeito fica acima dos 5% desejados. O fantasma cardíaco pode ter um defeito de 45 +/- 15°, 45 +/- 10°, 45 +/- 5°, 45 +/- 1°, ou simplesmente 45°.
[000846] Um outro método compreende obter dados de imageamen- to fechado 2D a partir de um fantasma cardíaco tendo um defeito, aplicar uma série de filtros retificadores aos dados, e selecionar o filtro que fornece mais de 90% de precisão do volume ventricular esquerdo (LVV). O filtro retificador é tipicamente uma função gaussiana ponderada definida pelos valores de FWHM. Foi constatado de acordo com a invenção que um filtro gaussiano com um FWHM de 15 mm era ideal para imagens fechadas 2D adquiridas em repouso, e que um filtro gaussiano com FWHM de 12 mm era ideal para imagens fechadas 2D adquiridas adquiridas depois de estresse farmacológico e induzido por exercício. Como mostrado na Tabela B, um conjunto de filtros com FWHM menor ou maior que 15 mm obteve uma precisão de LVV variando de 50-78% em compração com o filtro de FWHM 15 mm que obteve uma precisão do LVV de 93%, para imagens obtidas em repouso. Um conjunto de filtros com FWHM de 12 mm ou 15 mm obteve precisões de LVV de cerca de 93% e 91% para imagens obtidas depois de estresse farmacológico e induzido por exercício, ao passo que um FWHM menor que 12 mm ou maior que 15 mm obteve precisões de LVV subideais variando de 65-84%.
[000847] Portanto, a invenção oferece um método compreendendo obter imagens 3D de perfusão de um paciente e aplicar a tais imagens um FWHM de 8 mm. A invenção também oferece obter imagens fechadas 2D de um paciente em repouso, depois de estresse farmacológico e depois de estresse induzido por exercício e aplicar a tais imagens um FWHM de 15 mm, 12 ou 15 mm, e 12 ou 15 mm, respectivamente.
[000848] Deve ficar entendido que os métodos acima podem ser usados quando se estiver obtendo imagens de perfusão miocárdica usando uma variedade de agentes de imageamento de perfusão mio- cárdica já descritos neste relatório. Em modalidades importantes, o agente de imageamento de perfusão miocárdica inclui 18F como uma porção de imageamento, por exemplo, Agente de Imageamento-2.
Composições farmacêuticas
[000849] Os agentes de imageamento descritos nesta invenção podem ser combinados com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma composição farmacêutica que seja adequada para administração a um indivíduo, inclusive um ser humano. Como será observado pelo especialista na técnica, os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, com base na via de administração como descrito mais adiante, o agente de imageamento sendo distribuído, o curso de tempo de distribuição do agente, e/ou a saú- de/condição do indivíduo. A composição farmacêutica pode ser um sólido ou um líquido.
[000850] As composições farmacêuticas da presente invenção e para uso de acordo com a presente invenção podem incluir um excipien- te ou carreador farmaceuticamente aceitável. Conforme usado neste relatório, o termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” ou “carrea- dor farmaceuticamente aceitável” significa uma carga, diluente, material encapsulante ou auxiliar de formulação atóxico e inerte sólido, se- missólido ou líquido de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que servem como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açú-cares tais como lactose, glicose, e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como car- boximetila celulose sódica, etila celulose, e acetato de celulose; traga- canto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propileno glicol; ésteres tais como etila oleato e etila laurato; ágar; detergentes tais como Tween 80; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; e soluções de tampão fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis atóxicos tais como laurila sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antio- xidantes também podem estar presentes na composição, segundo critério do formulador.
[000851] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem todo e qualquer solvente, diluente ou outro veículo líquido, auxiliar de dispersão ou suspensão, agente tensoativo, agente isotônico, agente espes- sante ou emulsificante, conservante, aglutinante sólido, lubrificante, entre outros, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Considerações gerais sobre formulação e/ou produção de agentes de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[000852] As composições farmacêuticas descritas neste relatório po- dem ser preparadas por qualquer método conhecido na literatura de farmácia. Em geral, tais métodos de preparação incluem as etapas de colocar o composto da presente invenção (“princípio ativo”) em associa-ção com um carreador e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e, então, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou acondicionar o produto em uma unidade desejada de dose única ou de múltiplas doses.
[000853] As composições farmacêuticas podem ser preparadas, acondicionais, e/ou vendidas a granel, como uma dose unitária individual, e/ou como uma pluralidade de doses unitárias individuais. Conforme usado neste relatório, uma “dose unitária” é uma quantidade distinta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade predeterminada do princípio ativo. A quantidade do princípio ativo geralmente é igual à dosagem do princípio ativo que seria administrada a um indivíduo e/ou uma fração conveniente de tal dosagem tal como, por exemplo, metade ou um terço de tal dosagem.
[000854] As quantidades relativas do princípio ativo, excipiente far- maceuticamente aceitável, e/ou qualquer ingrediente adicional em uma composição farmacêutica da invenção vai variar dependendo da iden-tidade, tamanho, e/ou condição do indivíduo tratado e dependendo ainda da via pela qual a composição será administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) de princípio ativo.
[000855] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na produção de composições farmacêuticas dadas incluem diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou granulantes, agentes tensoativos e/ou emulsificantes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes, e/ou óleos. Exci- pientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositório, agentes corantes, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes, e perfumantes também podem estar presentes na composição.
[000856] Diluentes exemplificativos incluem carbonato de cálcio, car-bonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de sódio, hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de sódio, lactose, sacarose, celulose, celulose microcristalina, caulim, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido desidratado, amido de milho, açúcar em pó, e combinações dos mesmos.
[000857] Conservantes exemplificativos incluem antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngi- cos, conservantes alcoólicos, conservantes ácidos, e outros conservantes.
[000858] Antioxidantes exemplificativos incluem alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico galato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, iodeto de sódio, metabissulfito de sódio, nitrito de sódio, sulfito de sódio, e tiossul- fato de sódio.
[000859] Agentes quelantes exemplificativos incluem ácido etilenodi- aminatetra-acético (EDTA) e sais e hidratos do mesmo (por exemplo, edetato de sódio, edetato dissódico, edetato trissódico, edetato dissó- dico de cálcio, edetato dipotássico, entre outros), ácido cítrico e sais e hidratos do mesmo (por exemplo, ácido cítrico mono-hidratado), ácido fumárico e sais e hidratos do mesmo, ácido málico e sais e hidratos do mesmo, ácido fosfórico e sais e hidratos do mesmo, e ácido tartárico e sais e hidratos do mesmo. Conservantes antimicrobianos exemplifica- tivos incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, ccloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clo- robutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool etílico, glicerina, he- xetidina, imidureia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, nitrato fenil- mercúrico, propileno glicol, e timerosal.
[000860] Conservantes antifúngicos exemplificativos incluem butila parabeno, metila parabeno, etila parabeno, propila parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potássio, sorbato de po-tássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, e ácido sórbico.
[000861] Conservantes alcoólicos exemplificativos incluem etanol, polietileno glicol, fenol, compostos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hi- droxibenzoato, e álcool feniletílico.
[000862] Conservantes ácidos exemplificativos incluem vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido desidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico, e ácido fítico.
[000863] Outros conservantes incluem tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidro- xitolueno butilado (BHT), etilenodiamina, laurila sulfato de sódio (SLS), laurila éter sulfato de sódio (SLES), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de potássio, metabissulfito de potássio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, e Euxyl. Em certas modalidades, o conservante é um antioxidante. Em outras modalidades, o conservante é um agente quelante.
[000864] Agentes quelantes exemplificativos incluem soluções de tampão citrato, soluções de tampão acetato, soluções de tampão fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucônico, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, ácido propanoico, levulinato de cálcio, ácido pentanoico, fosfato de cálcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de hidróxido de cálcio, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio monobásico, misturas de fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água sem pirogênio, solução salina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico etc., e combinações dos mesmos.
[000865] Formas de dosagem líquidas para administração oral e pa-renteral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xa-ropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos princípios ativos, as formas de dosagem líquidas podem compreender diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, etila carbonato, acetato de etila, álcool benzílico, benzila benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, di- metilformamida, óleos (por exemplo, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool te- tra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de sorbitan com ácidos graxos, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, agentes adoçantes, flavorizan- tes, e perfumantes. Em certas modalidades para administração parenteral, os conjugados da invenção são misturados com agentes solubili- zantes tais como Cremophor, álcoois, óleos, óleos modificados, glicóis, polissorbatos, ciclodextrinas, polímeros, e combinações dos mesmos.
[000866] Preparações injetáveis, por exemplo suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspensores adequados. A preparação injetável estéril pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluen- te ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio U.S.P. e isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para tanto qualquer óleo fixo doce pode ser empregado in-clusive monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[000867] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por meio de um filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[000868] Dispositivos adequados para uso na distribuição intradérmi- ca das composições farmacêuticas descritas neste relatório incluem dispositivos de agulha curta como aqueles descritos nas Patentes US 4.886.499, 5.190.521, 5.328.483, 5.527.288, 4.270.537, 5.015.235,5.141.496, e 5.417.662. As composições intradérmicas podem ser administradas por dispositivos que limitam o comprimento de penetração eficaz de uma agulha na pele, tais como aqueles descritos na publicação PCT WO 99/34850 e equivalentes funcionais dos mesmos. Dispositivos de injeção de jato que distribuem vacinas líquidas na derme via um injetor de jato líquido e/ou uma agulha que perfura o estrato córneo e produz um jato que atinge a derme são adequados. Dispositivos de injeção de jato estão descritos, por exemplo, nas Patentes US 5.480.381, 5.599.302, 5.334.144, 5.993.412, 5.649.912,5.569.189, 5.704.911, 5.383.851, 5.893.397, 5.466.220, 5.339.163,5.312.335, 5.503.627, 5.064.413, 5.520.639, 4.596.556, 4.790.824,4.941.880, 4.940.460; e nas publicações PCT WO 97/37705 e WO 97/13537. Dispositivos de distribuição de pós/partículas balísticos que utilizam gás comprimido para acelerar a vacina em forma de pó através das camadas externas da pele para a derme são adequados. Al-ternativamente ou adicionalmente, seringas convencionais podem ser usadas no método de Mantoux clássico de administração intradérmica.
[000869] Embora as descrições das composições farmacêuticas ofe- recidas nesta invenção estejam voltadas principalmente para composi-ções farmacêuticas que são adequadas para administração a seres humanos, ficará entendido pelo especialista na técnica que tais com-posições geralmente são adequadas para administração a animais de todo tipo. A modificação das composições farmacêuticas adequadas para administração a seres humanos a fim de deixar as composições adequadas para administração a vários animais é bem compreendida, e o farmacologista veterinário consegue desenhar e/ou efetuar tal mo-dificação com experimentação de rotina.
[000870] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a seres humanos e/ou a outros animais por via parenteral (por exemplo, por injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou intraperitoneal). O modo de administração vai variar dependendo do uso pretendido, como bem se sabe na técnica.
Kits
[000871] São oferecidos sistemas, métodos, kits, e/ou cassetes com-preendendo um agente de imageamento ou um precursor de agente de imageamento (ou um primeiro agente de imageamento e um segundo agente de imageamento) já descrito neste relatório ou uma composição do mesmo e/ou para preparação de um agente de image- amento. Em algumas modalidades, o kit compreende um agente de imageamento para imageamento de perfusão e um agente de image- amento para imageamento de inervação (por exemplo, como descrito nas Seções G1 e G2). Em algumas modalidades, são oferecidos kits para a administração de um agente de imageamento. Em alguns casos, a composição apresentada com o kit pode ser usada para ou na preparação de um agente de imageamento para detectar, imagear, e/ou monitorar um distúrbio ou condição. Os kits da invenção podem incluir, por exemplo, um recipiente compreendendo um agente de ima- geamento ou um precursor de agente de imageamento e instruções de uso. Os kits podem compreender uma formulação não pirogênica estéril compreendendo uma quantidade predeterminada de um agente de imageamento ou um precursor de agente de imageamento, e opcio-nalmente outros componentes. Um recipiente que pode ser usado em conjunto com um agente de imageamento por exemplo, para distribuir e/ou administrar o agente de imageamento a um indivíduo, pode ser uma seringa, garrafa, frasco, ou tubo. As instruções em um kit da invenção podem referir-se a métodos para sintetizar um agente de ima- geamento ou um precursor de agente de imageamento, métodos para diluir o agente de imageamento ou o agente de imageamento precursor, métodos para administrar o agente de imageamento a um indivíduo para imagem de diagnóstico, ou outras instruções de uso. Um agente de imageamento ou um precursor de agente de imageamento pode ser apresentado em um kit e preparações adicionais antes do uso podem opcionalmente incluir diluir o agente de imageamento ou o Precursor de agente de imageamento até uma concentração utilizável.
[000872] Em alguns casos, o kit também pode incluir um ou mais fracos contendo um diluente para preparar uma composição de agente de imageamento para administração a um indivíduo (por exemplo, um ser humano). Um frasco de diluente pode conter um diluente tal como solução salina fisiológica ou água para diluir o agente de imageamen- to. Por exemplo, o agente de imageamento pode ser acondicionado em um kit em uma formulação pronta para injetar, ou pode requerer reconstituição ou diluição sendo assim preparada uma composi- ção/formulação final para injeção ou infusão.
[000873] As instruções em um kit da invenção também podem incluir instruções para administração do agente de imageamento a um indivíduo e podem incluir informações sobre posologia, frequência, indução de estresse, etc. Por exemplo, o kit pode incluir um agente de image- amento ou precursor de agente de imageamento já descrito neste rela- tório junto com instruções descrevendo a aplicação pretendida e a administração apropriada do agente a um indivíduo. Conforme usado neste relatório, “instruções” podem definir um componente de instrução e/ou promoção, e tipicamente envolvem instruções escritas na embalagem ou associadas à embalagem da invenção. As intruções também podem incluir qualquer instrução oral ou eletrônica fornecida de qualquer maneira que o usuário possa reconhecer nitidamente que as instruções devem ser associadas ao kit, por exemplo, audiovisual (por exemplo, videotape, DVD), internet, e/ou comunicações pela web. As instruções escritas devem estar em uma forma prevista pelo órgão governamental que controla a produção, uso ou venda de produtos farmacêuticos, instruções estas que também podem refletir a aprovação pelo órgão de produção, uso, ou venda para administração a seres humanos. Em alguns casos, as instruções podem incluir instruções para misturar uma quantidade particular do diluente com uma quantidade particular de uma solução concentrada do agente de imagea- mento ou uma preparação sólida do agente de imageamento, sendo assim preparada uma formulação final para injeção ou infusão por exemplo, de modo que a solução resultante fica a uma concentração adequada para administração a um indivíduo (por exemplo, a uma concentração já descrita neste relatório). Um kit pode incluir todo um regime de tratamento do composto inventivo.
[000874] O kit pode conter qualquer um ou mais dos componentes descritos neste relatório em um ou mais recipientes. Como um exemplo, em uma modalidade, o kit pode incluir instruções para misturar um ou mais componentes do kit e/ou isolar e misturar uma amostra e aplicar a um indivíduo. O kit pode incluir um recipiente contendo um agente descrito nesta invenção (por exemplo, um precursor de agente de imageamento ou um agente de imageamento). O agente pode estar na forma de um líquido, gel, ou sólido (por exemplo, pó). O agente pode ser preparado de forma estérila, acondicionado em uma seringa, e despachado refrigerado. Alternativamente ele pode estar contido em um frasco ou outro recipiente para armazenamento. Um segundo recipiente pode ter outros agentes preparados de forma estérila. Alternativamente, o kit pode incluir um agente pré-misturado e despachado em uma seringa, frasco, tubo, ou outro recipiente. O kit pode ter um ou mais ou todos os componentes necessários para administrar os agentes a um indivíduo, tal como uma seringa ou uma tubagem com agulha i.v. e bolsa.
[000875] Também ficará entendido que recipientes contendo os com-ponentes de um kit da invenção, seja o recipiente uma garrafa, um frasco (por exemplo, com um septo), uma ampola, uma bolsa de infusão, entre outros, podem incluir marcas adicionais tais como marcações convencionais que alteram a cor quando a preparação foi autoclavada ou esterilizada de alguma forma. Um kit da invenção pode incluir ainda outros componentes, tais como seringas, rótulos, frascos, tubagem, ca- teteres, agulhas, portas (“portas”), entre outros. Em alguns aspectos da invenção, um kit pode incluir uma única seringa contendo o agente de imageamento da invenção suficiente para administração e em alguns aspectos da invenção um kit pode incluir mais de uma seringa.
[000876] Tampões úteis na preparação de agentes de imageamento e kits incluem, por exemplo, tampões fosfato, citrato, sulfossalicilato, e acetato. Uma lista mais completa pode ser encontrada na Farmacopeia Norteamericana. Auxiliares de liofilização úteis na preparação de agentes de imageamento e kits incluem, por exemplo, manitol, lactose, sorbitol, dextrana, FICOLL® polímero, e polivinilpirrolidina (PVP). Auxiliares de estabilização úteis na preparação de agentes de imageamen- to e kits incluem, por exemplo, ácido ascórbico, cisteína, monotioglice- rol, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, ácido gentísico, e inositol. Auxiliares de solubilização úteis na preparação de agentes de ima- geamento e kits incluem, por exemplo, etanol, glicerina, polietileno gli- col, propileno glicol, mono-oleato de sorbitan com polioxietileno, mono- oleato de sorbitan, polissorbatos, copolímeros em blocos de po- li(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) (por exemplo, Pluro- nics®) e lecitina. Em certas modalidades, os auxiliares de solubilização são polietileno glicol, ciclodextrinas, e Pluronics. Bacteriostatos úteis na preparação de agentes de imageamento e kits incluem, por exemplo, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, clorbutanol, e metila, propila, ou butila parabeno.
Definições
[000877] A título de conveniência, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos, e reivindicações anexas estão relacionados abaixo.
[000878] As definições de grupos funcionais e termos químicos es-pecíficos estão descritas em maiores detalhes abaixo. Para efeitos desta invenção, os elementos químicos estão identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., contracapa, e grupos funcionais específicos em geral têm as definições descritas neste relatório. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica, assim como porções funcionais específicas e reatividade, estão descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, cuja íntegra encontra-se aqui incorporada a título de referência.
[000879] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente in-venção contempla todos esses compostos, incluindo isômeros cis- e trans-isomers, enantiômeros R- e S-, diastereômeros, isômeros (D)-, isômeros (L)-, as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, que se enquadram no escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substi- tuinte tal como um grupo alquila. Todos esses isômeros, assim como misturas dos mesmos, destinam-se a estar incluídos nesta invenção.
[000880] Misturas isoméricas contendo qualquer uma de várias pro-porções podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção. Por exemplo, em que somente dois isômeros são combinados, misturas contendo proporções de isômeros de g 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, ou 100:0 são todas contempladas pela presente invenção. Os especialistas na técnica vão perceber facilmente que proporções análogas são contempladas para misturas mais complexas de isômeros.
[000881] Caso, por exemplo, seja desejado um enantiômero particular de um composto da presente invenção, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para dar os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, em que a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base oticamente ativa apropriada, seguido por resolução dos diastereômeros assim formados por cristalização fracionada ou meio cromatográficos bastante conhecidos na técnica, e subsequente recuperação dos enantiômeros puros.
[000882] O termo “alifático,” conforme usado neste relatório, inclui hidrocarbonetos de cadeia reta (i.e., não ramificada), ramificada, ací- clica, e cíclico (i.e., carbocíclica) não aromáticos tanto saturados quanto insaturados, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais. Como será apreciado pelo especialista na técnica, “alifático” destina-se a incluir, porém sem limitação, porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Portanto, conforme usado neste relatório, o termo “alquila” inclui grupos alquila de cadeia reta, ramificada e cíclica. Uma convenção análoga aplica- se a outros termos genéricos tais como “alquenil”, “alquinil”, entre outros. Além disso, conforme usado neste relatório, os termos “alquil”, “alquenil”, “alquinil”, e similares abrangem grupos tanto substituídos quanto não substituídos. Em certas modalidades, conforme usado neste relatório, “alifático” é usado para indicar os grupos alifáticos (cíclicos, acíclicos, substituídos, não substituídos, ramificados ou não ramificados) tendo 1-20 átomos de carbono. Substituintes de grupos alifáti- cos incluem, porém sem limitação, quaisquer dos substituintes descritos neste relatório, que resultam na formação de uma porção estável (por exemplo, alifático, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, he- terocíclico, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tio-oxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifáticoamino, heteroalifáticoa- mino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alqui- larila, arilalquila, alifáticoóxi, heteroalifático-óxi, alquilóxi, heteroalquiló- xi, arilóxi, heteroarilóxi, alifáticotióxi, heteroalifáticotióxi, alquiltióxi, he- teroalquiltióxi, ariltióxi, heteroariltióxi, acilóxi, entre outros, cada um deles podendo ser ainda substituído ou não).
[000883] Conforme usado neste relatório, o termo “alquila” tem seu significado costumeiro na literatura e refere-se ao radical de grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia reta, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclico), grupos ci- cloalquila alquil-substituídos, e grupos alquila cicloalquil-substituídos. Em alguns casos, o grupo alquila pode ser um grupo alquila inferior, i.e., um grupo alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, ou decil). Em algumas modalidades, um alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada pode ter 30 átomos de carbono ou menos em seu esqueleto, e, em alguns casos, 20 ou menos. Em algumas modalidades, um alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada pode ter 12 átomos de carbono ou menos em seu esqueleto (por exemplo, C1-C12 para cadeia reta, C3-C12 para cadeia ramificada), 6 ou menos, ou 4 ou menos. Da mesma forma, cicloalquilas podem ter de 3-10 átomos de carbono em sua estrutura anelar, ou 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura anelar. Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, t-butila, ciclobutila, hexila, e ciclo-hexila.
[000884] O termo “alquileno” conforme usado neste relatório refere- se a um grupo alquila bivalente. Um grupo “alquileno” é um grupo po- limetileno, i.e., -(CH2)z-, em que z é um inteiro positivo, por exemplo, de 1 a 20, de 1 a 10, de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituído é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio do metileno são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos neste relatório para um grupo alifático substituído.
[000885] Geralmente, o sufixo “-eno” é usado para descrever um grupo bivalente. Portanto, qualquer um dos termos definidos neste relatório pode ser modificado com o sufixo “-eno” para descrever uma versão bivalente daquela porção. Por exemplo, um carbociclo bivalente é um “carbociclileno”, um anel arila bivalente é “arileno”, um anel benzeno bivalente é “fenileno”, um anel heterociclo bivalente é “heterociclile- no”, um anel heteroarila bivalente é “heteroarileno”, uma cadeia alquila bivalente é “alquileno”, uma cadeia alquenila bivalente é “alquenileno”, uma cadeia alquinila bivalente é “alquinileno”, uma cadeia heteroalqui- la bivalente é “heteroalquileno”, uma cadeia heteroalquenila bivalente é “heteroalquenileno”, uma cadeia heteroalquinila bivalente é “hetero- alquinileno”, e assim por diante.
[000886] Os termos “alquenila” e “alquinila” têm seus significados costumeiros na literatura e referem-se a grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e substituições possíveis às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente.
[000887] Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila e al- quinila empregados na invenção contêm 1-20 átomos de carbono alifá- ticos. Em certas outras modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm 1-8 átomos de carbono ali- fáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm 1-6 átomos de carbono ali- fáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm 1-4 átomos de carbono. Grupos alifáticos ilustrativos incluem, portanto, porém sem limitação, por exemplo, porções metila, etila, n-propila, isopropila, alila, n-butila, sec-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, t-pentila, n-hexila, sec-hexila, entre outras, que, mais uma vez, podem conter um ou mais substituintes. Grupos alquenila incluem, porém sem limitação, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-l-ila, entre outros. Grupos alquinila representativos incluem, porém sem limitação, etinila, 2-propinila (propargi1), 1-propinila entre outros.
[000888] O termo “cicloalquila,” conforme usado neste relatório, refere-se especificamente a grupos tendo três a dez, de preferência três a sete átomos de carbono. Cicloalquilas adequadas incluem, porém sem limitação ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, entre outros, que, como no caso de outras porções alifáticas, heteroali- fáticas, ou hetercíclicas, podem ser opcionalmente substituídos com substituintes que incluem, porém sem limitação alifático; heteroalifáti- co; arila; heteroarila; arilalquila; heteroarilalquila; alcóxi; arilóxi; hetero- alcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; -F; - Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; - OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém sem limitação, alifático, heteroalifático, arila, heteroarila, arilalquila, ou hetero- arilalquila, em que qualquer um dos substituintes alifático, heteroalifáti- co, arilalquila, ou heteroarilalquila descritos acima e neste relatório podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e em que qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila descritos acima e neste relatório podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis estão ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que estão descritos neste relatório.
[000889] O termo “heteroalifático,” conforme usado neste relatório, refere-se a uma porção alifática, já definida neste relatório, que incluem hidrocarbonetos de cadeia reta (i.e., não ramificados), ramificados, acíclicos, cíclicos (i.e., heterocíclicos), ou policíclicos, não aromáticos, tanto saturados quanto insaturados, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais, e que contêm um ou mais átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício, por exemplo, no lugar de átomos de carbono. Em certas modalidades, as porções heteroalifáticas são substituídas pela substituição independente de um ou mais dos seus átomos de hidrogênio com um ou mais substi- tuintes. Como será apreciado pelo especialista na técnica, “heteroalifá- tico” destina-se a incluir, porém sem limitação, porções heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heterocicloalquila, heterocicloalqueni- la, e heterocicloalquinila. Portanto, o termo “heteroalifático” inclui os termos “heteroalquila,” “heteroalquenil”, “heteroalquinil”, entre outros. Além disso, conforme usado neste relatório, os termos “heteroalquil”, “heteroalquenil”, “heteroalquinil”, entre outros abrangem grupos tanto substituídos quanto não substituídos groups. Em certas modalidades, conforme usado neste relatório, “heteroalifático” é usado para indicar os grupos heteroalifáticos (cíclicos, acíclicos, substituídos, não substi-tuídos, ramificados ou não ramificados) tendo 1-20 átomos de carbono. Substituintes de grupos heteroalifáticos incluem, porém sem limitação, qualquer um dos substituintes descritos neste relatório, que resultam na formação de uma porção estável (por exemplo, alifático, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclico, arila, heteroarila, acila, sulfinila, sulfonila, oxo, imino, tio-oxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifáticoamino, heteroalifáticoamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifático-óxi, heteroalifático-óxi, alquilóxi, heteroalquilóxi, ari- lóxi, heteroarilóxi, alifáticotióxi, heteroalifáticotióxi, alquiltióxi, heteroal- quiltióxi, ariltióxi, heteroariltióxi, acilóxi, entre outros, cada um deles podendo ser ainda substituído ou não).
[000890] O termo “heteroalquila” tem seu significado costumeiro na literatura e refere-se a um grupo alquila já descrito neste relatório no qual um ou mais átomos de carbono é substituído por um heteroáto- mos. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, entre outros. Exemplos de grupos heteroalquila incluem, porém sem limitação, alcóxi, amino, tioéster, poli(etileno glicol), e amino alquil-substituído.
[000891] Os termos “heteroalquenila” e “heteroalquinila” têm seus significados costumeiros na literatura e referem-se a grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e substituições possíveis às heteroalquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente.
[000892] Alguns exemplos de substituintes das porções alifáticas (e outras porções) descritas acima dos compostos da invenção incluem, porém sem limitação alifático; heteroalifático; arila; heteroarila; alquila- rila; alquil-heteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquil- tio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; - CF3; -CHF2; -CH2F; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; - CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém sem limitação, alifá- tico, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arila, heteroarila, alquilari- la, ou alquil-heteroarila, em que qualquer um dos substituintes alifático, heteroalifático, alquilarila, ou alquil-heteroarila descritos acima e neste relatório pode ser substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acíclico, e em que qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila descritos acima e neste relatório pode ser substituído ou não substituído. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis estão ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que estão descritos neste relatório.
[000893] O termo “arila” tem seu significado costumeiro na literatura e refere-se a grupos carbocíclicos aromáticos, opcionalmente substituídos, tendo um único anel (por exemplo, fenil), vários anéis (por exemplo, bifenil), ou vários anéis fundidos nos quais pelo menos um é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, naftila, antrila, ou fenan- tril). Isto é, pelo menos um anel pode ter um sistema de elétrons pi conjungado, ao passo que outros anéis adjacentes podem ser cicloal- quilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclias. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído, como já descrito neste relatório. Os substituintes incluem, porém sem limitação, qualquer um dos substituintes anteriormente mencionados, i.e., os substituintes enume-rados para porções alifáticas, ou para outras porções já mencionadas neste relatório, que resultam na formação de um composto estável. Em alguns casos, um grupo arila é uma porção insaturada monocíclica ou policíclica estável tendo de preferência 3-14 átomos de carbono, cada um deles podendo ser substituído ou não substituído. “Grupos arila carbocíclico” referem-se a grupos arila nos quais os átomos ane- lares no anel aromático são átomos de carbono. Grupos arila carbocí- clico incluem grupos arila carbocíclico monocíclico e compostos policí- clicos ou fundidos (por exemplo, dois ou mais átomos anelares adja-centes são comuns a dois anéis adjacentes) tais como grupos naftila.
[000894] O termo “heteroarila” tem seu significado costumeiro na lite-ratura e refere-se a grupos arila compreendendo pelo menos um hete- roátomo como um átomo anelar. Um “heteroarila” é uma porção insa- turada heterocíclica ou poli-heterocíclica estável tendo de preferência 3-14 átomos de carbono, cada um deles podendo ser substituído ou não substituído. Os substituintes incluem, porém sem limitação, qualquer um dos substituintes anteriormente mencionados, i.e., os substi- tuintes enumerados para porções alifáticas, ou para outras porções já mencionadas neste relatório, que resultam na formação de um composto estável. Em alguns casos, um heteroarila é um radical aromático cíclico tendo de cinco a dez átomos anelares dos quais um átomo anelar é selecionado dentre S, O, e N; zero, um, ou dois átomos anelares são heteroátomos adicionais independentemente selecionados dentre S, O, e N; e os demais átomos anelares são carbono, o radical estando ligado ao resto da molécula via qualquer um dos átomos anelares, tal como, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazoli- la, imidazolila, tiazolila, oxazolila, iso-oxazolila, tiadiazolila,oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, entre outros.
[000895] Também será apreciado que as porções arila e heteroarila, já definidas neste relatório, podem ser ligadas via uma porção alquila ou heteroalquila e portanto também incluem porções -(alquil)arila, -(heteroalquil)arila, -(heteroalquil)heteroarila, e -(heteroalquil)heteroari- la. Assim sendo, conforme usado neste relatório, as expressões “porções arila ou heteroarila” e “arila, heteroarila, -(alquil)arila, - (heteroalquil)arila, -(heteroalquil)heteroarila, e -(heteroalquil)he- teroarila” são intercambiáveis. Os substituintes incluem, porém sem limitação, qualquer um dos substituintes anteriormente mencionados, i.e., os substituintes enumerados para porções alifáticas, ou para outras porções já mencionadas neste relatório, que resultam na formação de um composto estável.
[000896] Será apreciado que os grupos arila e heteroarila (incluindo grupos arila bicíclica) podem ser não substituídos ou substituídos, em que a substituição inclui a substituição de um ou mais dos seus átomos de hidrogênio independentemente com qualquer uma ou mais das seguintes porções que incluem, porém sem limitação: alifático; alicícli- co; heteroalifático; heterocíclico; aromático; heteroaromático; arila; he- teroarila; alquilarila; heteroalquilarila; alquil-heteroarila; heteroalquil- heteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2F; -CHF2; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; - CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém sem limitação, alifá- tico, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, aromático, heteroaromáti- co, arila, heteroarila, alquilarila, alquil-heteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquil-heteroarila, em que qualquer um dos substituintes alifáti- co, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, alquilarila, ou alquil- heteroarila descritos acima neste relatório pode ser substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, e em que qualquer um dos substituintes aromático, heteroaromático, ari- la, heteroarila, -(alquil)arila ou -(alquil)heteroarila descritos acima neste relatório pode ser substituído ou não substituído. Adicionalmente, será apreciado que quaisquer dois grupos adjacentes juntos podem representar uma porção acíclica ou heterocíclica substitutída ou não substituída de 4, 5, 6, ou 7 membros. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis estão ilustrados pelas modalidades específicas descritas neste relatório.
[000897] O termo “heterociclo” tem seu significado costumeiro na lite-ratura e refere-se a grupos cíclicos contendo pelo menos um heteroá- tomo como um átomo anelar, em alguns casos, 1 a 3 heteroátomos como átomos anelares, o restante dos átomos anelares sendo átomos de carbono. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, entre outros. Em alguns casos, o heterociclo pode ser estruturas anelares de 3 a 10 membros ou anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas anelares incluem um a quatro heteroátomos.
[000898] O termo “heterociclo” pode incluir grupos heteroarila, grupos heterociclo saturado (por exemplo, ciclo-heteroalquil), ou combinações dos mesmos. O heterociclo pode ser uma molécula saturada, ou pode compreender uma ou mais ligações duplas. Em alguns casos, o heterociclo é heterociclo nitrogenado, em que pelo menos um anel compreende pelo menos um átomo de nitrogênio anelar. Os heteroci- clos podem ser fundidos a outros anéis para formar um heterociclo po- licíclico. O heterociclo também pode ser fundo a um grupo espirocícli- co. Em alguns casos, o heterociclo pode ser preso a um composto via um átomo de nitrogênio ou carbono no anel.
[000899] Heterociclos incluem, por exemplo, tiofeno, benzotiofeno, tiantreno, furano, tetra-hidrofurano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, phenoxatiína, pirrol, di-hidropirrol, pirrolidina, imidazol, pirazol, pirazina, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indo-lizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carba- zol, carbolina, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, fenantri- dina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazi- na, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, oxazina, piperidina, homopiperidina (hexametilenoimina), piperazina (por exemplo, N-metila piperazina), morfolina, lactonas, lactamas tais como azeti- dinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonaes, outros derivados saturados e/ou insaturados dos mesmos, entre outros. O anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído em uma ou mais posições com os substituintes já descritos neste relatório. Em alguns casos, o heterociclo pode ser ligado a um composto via um heteroátomo anelar (por exemplo, nitrogênio). Em alguns casos, o heterociclo pode ser ligado a um composto via um átomo de carbono anelar. Em alguns casos, o hetero- ciclo é piridina, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, acridina, acridin- 9-amina, bipiridina, naftiridina, quinolina, benzoquinolina, benzoisoqui- nolina, fenantridina-1,9-diamina, entre outros.
[000900] Os termos “halo” e “halogênio” conforme usado neste relatório refere-se a um átomo selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, e iodo.
[000901] O termo “haloalquila” denota um grupo alquila, já definido acima, tendo um, dois, ou três átomos de halogênio presos ao mesmo e é exemplificado por grupos tais como clorometila, bromoetila, trifluo- rmetila, entre outros.
[000902] O termo “amino,” conforme usado neste relatório, refere-se a uma amina primária (-NH2), secondária (-NHRx), terciária (-NRxRy), ou quaternária (-N+RxRyRz), em que Rx, Ry, e Rz são independentemente uma porção alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, ari- la, ou heteroarila, já definidas neste relatório. Exemplos de grupos amino incluem, porém sem limitação, metilamino, dimetilamino, etila- mino, dietilamino, metiletilamino, iso-propilamino, piperidino, trimetila- mino, e propilamino.
[000903] O termo “alquino” tem seu significado costumeiro na literatura e refere-se a grupos hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos não limi-tativos de alquinos incluem acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, entre outros. O grupo alquino pode ser substituído e/ou ter um ou mais áto- mos de hidrogênio substituídos por um grupo funcional, tal como um hidroxila, halogênio, alcóxi, e/ou arila.
[000904] O termo “alcóxi” (ou “alquilóxi”), ou “tioalquila” conforme usado neste relatório refere-se a um grupo alquila, já previamente definido, preso à porção molecular parental por meio de um átomo de oxigênio ou por meio de um átomo de enxofre. Em certas modalidades, o grupo alquila contém 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em certas outras modalidades, o grupo alquila contém 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, o grupo alquila contém 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, o grupo alquila contém 1-4 átomos de carbono alifáticos. Exemplos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, neopentóxi e n-hexóxi. Exemplos de tioalquila incluem, porém sem limitação, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n- butiltio, entre outros.
[000905] O termo “arilóxi” refere-se ao grupo -O-arila.
[000906] O termo “acilóxi” refere-se ao grupo -O-acila.
[000907] O termo “alcoxialquila” refere-se a um grupo alquila substituída por pelo menos um grupo alcóxi (por exemplo, um, dois, três, ou mais, grupos alcóxi). Por exemplo, um grupo alcoxialquila pode ser - (C1-6-alquil)-O-(C1-6-alquil), opcionalmente substituído. Em alguns casos, o grupo alcoxialquila pode ser opcionalmente substituído por um outro grupo alquiloxialquila (por exemplo, -(C1-6-alquil)-O-(C1-6-alquil)- O-(C1-6-alquil), opcionalmente substituído.
[000908] Será apreciado que os grupos e/ou compostos acima, já descritos neste relatório, podem ser opcionalmente substituídos com qualquer número de substituintes ou porções funcionais. Isto é, qualquer um dos grupos acima pode ser opcionalmente substituído. Con- forme usado neste relatório, o termo “substituído” é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, “permnissíveis” estando no contexto das normas químicas de valência conhecidas pelos especialistas na técnica. Em geal, o termo “substituído” seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, e substituintes contidos nas fórmulas desta invenção, referem-se à substituição de radicais hidrogênio em uma dada estrutura pelo radical de um substi- tuinte específico. Quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada pode ser substituída por mais de um substituintes selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em toda posição. Ficará entendido que “substituído” também inclui o fato de que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, não sofre transformação espontânea tal como por rearranjo, ciclização, eliminação etc. Em alguns casos, “substituído” pode em geral referir-se à substituição de um hidrogênio por um substituinte já descrito neste relatório. No entanto, “substituído,” conforme usado neste relatório, não abrange substituição e/ou alteração de um grupo funcional essencial pelo qual uma molécula é identificada, por exemplo, de tal modo que o grupo funcional “substituído” se transforme, através da substituição, em um grupo funcional diferente. Por exemplo, um “grupo fenila substituído” deve ainda compreender a porção fenila e não pode ser modificado por substituição, nesta definição, para se transformar, por exemplo, em um anel piridina. Em um aspecto bem amplo, os substi- tuintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicoe, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos neste relatório. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e podem ser os mesmos ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para efeitos desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes hidrogênio e/ou qualquer substituinte permissível de compostos orgâ-nicos descritos neste relatório que satisfazem as valências dos hetero- átomos. Além disso, não se pretende de forma alguma que esta invenção seja limitada pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são de preferência aquelas que resultam na formação de compostos estáveis úteis para a formação de um agente de imageamento ou um precursor de agente de imageamento. O termo “estável”, conforme usado neste relatório, refere-se de preferência a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir sua produção e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser detectado e de preferência por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados neste relatórios.
[000909] Exemplos de substituintes incluem, porém sem limitação, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hi- droxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfina- to, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, ce- tona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromá- ticas, -CF3, -CN, arila, arilóxi, per-haloalcóxi, aralcóxi, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroarilalquila, heteroaralcóxi, azido, amino, halide, alquil- tio, oxo, acilalquila, carbóxi ésteres, -carboxamido, acilóxi, aminoalqui- la, alquilaminoarila, alquilarila, alquilaminoalquila, alcoxiarila, arilamino, aralquilamino, alquilsulfonila, -carboxamidoalquilarila, -carboxamidoari- la, hidroxialquila, haloalquila, alquilaminoalquilcarbóxi-, aminocarbo- xamidoalquil-, ciano, alcoxialquila, per-haloalquila, arilalquiloxialquila, entre outros. Em algumas modalidades, um substituinte também pode ser uma porção de imageamento (por exemplo, 18F) ou um grupo para associar uma porção de imageamento (por exemplo, um quelante).
[000910] Grupos protetores de nitrogênio são bastante conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos detalhadamente em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, aqui incorporado a título de referência. Por exemplo, grupos protetores de nitrogênio incluem, porém sem limitação, carbamatos (incluindo metila, etila e substituted carbamato de etilias (por exemplo Troc), para mencionar apenas alguns), amidas, derivados de imida cíclica, N-alquila e N-arila aminas, derivados de imina, e derivados de enamina, para mencionar apenas alguns. Em algumas modalidades, o grupo protetor de nitrogênio é carbobenzilóxi (Cbz), p-metoxibenzila carbonila (MeOZ), t-butiloxicarbonila (Boc), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), acetila (Ac), benzoila (Bz), benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxi- fenila (PMP), ou p-toluenossulfonilóxi (Ts).
[000911] Grupos protetores de nitrogênio tais como grupos amida incluem, porém sem limitação, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoracetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropana- mida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfe- nilalanila, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitrofenilacetamida, o- nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N’-ditiobenziloxiacilamino)ace- tamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazo-fenóxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, e o-(benzoiloximetil)benzamida.
[000912] Grupos protetores de nitrogênio tais como grupos carbama- to incluem, porém sem limitação, carbamato de metilia, carbamato de etilia, carbamato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de 9-(2- sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetila, car- bamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidro- tioxantil)]metila (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacila (Fenoc), 2,2,2-tricloroetila carbamato (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2-feniletila (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)- 1-metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila (DB-1-BOC), carbamato de 1,1- dimetil-2,2,2-tricloroetila (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4- bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletila (t- Bumeoc), carbamato de 2-(2’- e 4’-piridil)etila (Pioc), carbamato de 2-(N,N-diciclo-hexilcarboxamido)etila, carbamato de t-butila (BOC), carbamato de 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc), carba- mato de alila (Aloc), carbamato de 1-isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinamila (Coc), carbamato de 4-nitrocinamila (Noc), carbamato de 8-quinolila, carbamato de N-hidroxipiperidinila, carbamato de alquildi- tio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitrobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbama- to de p-clorobenzila, carbamato de 2,4-diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila (Msz), carbamato de 9-antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 2-metiltioetila, carbamato de 2-metilsul- foniletila, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etila, carbamato de [2- (1,3-ditianil)]metila (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenila (Mtpc), car- bamato de 2,4-dimetiltiofenila (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetila (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetila, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, car- bamato de p-(dihidroxiboril)benzila, carbamato de 5-benzisoxazolil- metila, carbamato de 2-(trifluormetil)-6-cromonilmetila (Tcroc), car- bamato de m-nitrofenila, carbamato de 3,5-dimetoxibenzila, carbama- to de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila, car- bamato de fenil(o-nitrofenil)metila, carbamato de t-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p-cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclo-hexila, carbamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2- dimetoxiacilvinila, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1-dimetil-3-( N,N-dimetilcarboxamido)propila, carba- mato de 1,1-dimetilpropinila, carbamato de di(2-piridil)metila, carba- mato de 2-furanilmetila, carbamato de 2-iodoetila, carbamato de iso- borinla, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p’-metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1-metilciclobutila, car- bamato de 1-metilciclo-hexila, carbamato de 1-metil-1-ciclopropil- metila, carbamato de 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etila, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etila, carbamato de 1-metil-1-feniletila, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etila, carbamato de fenila, carbama- to de p-(fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenila, carba- mato de 4-(trimetilamônio)benzila, e carbamato de 2,4,6- trimetilbenzila.
[000913] Grupos protetores de nitrogênio tais como grupos sulfonami- da incluem, porém sem limitação, p-toluenossulfonamida (Ts), benze- nossulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4, 6-trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibenzenossu lfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenossulfo namida (Mts), 2,6-dimetóxi-4-metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2, 5,7,8-pentametilchroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), â-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-anthracenossulfonamida, 4-(4’,8’-dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfo- namida, trifluormetilsulfonamida, e phenacilsulfonamida.
[000914] Outros grupos protetores de nitrogênio incluem, porém sem limitação, derivado de fenotiazinil-(10)-acila, derivado de N’-p- toluenossulfonilaminoacila, derivado de N’-fenilaminotioacila, derivado de N-benzoilfenilalanila, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3- oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiassuccinimida (Dts), N-2,3- difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aduto de N-1,1,4,4-tetrametil- disililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclo-he- xan-2-ona 5-substituída, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituída, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída, N-metilamina, N- allilamina, N-[2-(trimetilsilil)etóxi]metilamina (SEM), N-3-aceto-xipropilamina, N- (1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirolin-3-il)amina,sais de amônio quaternário, N-benzilamina, N-di(4-metoxifenil)me- tilamina, N-5-dibenzossuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4- metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (FF), N- 2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N’-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenoamina, N- benzilidenoamina, N-p-metoxibenzilidenoamina, N-difenilme-tilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N’,N’-dimetilami- nometileno)amina, N,N’-isopropilidenodiamina, N-p-nitrobenzilide- noamina, N-salicilideneamina, N-5-clorosalicilideneamina, N-(5- cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclo-hexilideneamina, N- (5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclo-hexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(penta-acilcromo ou tungstê- nio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinco, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltio- fosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialqui- la, fosforamidatos de dibenzila, fosforamidatos de difenila, benzenos- sulfenamida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobenzenos- sulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxiben- zenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, e 3-nitropiridinesul- fenamida (Npys).
[000915] Conforme usado neste relatório, o termo “determinar” geramente refere-se à análise de uma espécie ou sinal, por exemplo, quantitativamente ou qualitativamente, e/ou à detecção da presença das espécies ou sinais.
[000916] O termo “imageamento de diagnóstico,” conforme usado neste relatório, refere-se a um procedimento usado para detectar um agente de imageamento.
[000917] O termo “diagnástico” conforme usado neste relatório abrange idenfiticação, confirmação e/ou caracterização de uma condição, uma doença e/ou um distúrbio.
[000918] Um “kit de diagnóstico” our “kit” compreende uma coleção de componentes, denominados formulação, em um ou mais frascos que são usados pelo usuário final em um cenário clínico ou farmacêutico para sintetizar radiofármacos de diagnóstico. Por exemplo, o kit pode ser usado pelo usuário final em um cenário clínico ou farmacêutico para sintetizar e/ou usar radiofármacos de diagnóstico. Em algumas modalidades, o kit pode oferecer todos os componentes necessários para sintetizar e usar o fármaco de diagnóstico à exceção daqueles comumente disponíveis ao usuário final, tais como água ou solução salina para injeção e/ou o radioisótopo (por exemplo, 18F), equipamento para processamento do kit durante a síntese e manipulação do radi- ofármaco, se necessário, equipamento necessário para administração do radiofármaco ao indivíduo tais como seringas, blindagem, equipamento de imageamento, entre outros. Em algumas modalidades, os agentes de imageamento podem ser apresentados ao usuário final em sua forma final em uma formulação contida tipicamente em um frasco ou seringa, seja como sólido liofilizado ou como uma solução aquosa.
[000919] Conforme usado neste relatório, uma “parte do indivíduo” refere-se a uma região particular de um indivíduo, localização no indivíduo. Por exemplo, uma parte de um indivíduo pode ser o cérebro, o coração, a vasculatura, os vasos cardíacos, um tumor, etc., de um indivíduo.
[000920] Conforme usado neste relatório uma “sessão” de testes pode ser um protocolo de teste único pelo qual um indivíduo passa.
[000921] Conforme usado neste relatório, o termo “indivíduo” refere- se a um mamífero ou animal humano ou não humano. Mamíferos não humanos incluem animais de criação, animais de estimação, animais de laboratório, e primatas não humanos. Indivíduos não humanos também incluem especificamente, porém sem limitação, cavalos, vacas, porcos, cabras, cachorros, gatos, camundongos, ratos, porqui- nhos-da-índica, gerbos, hamsteres, visão, e coelhos. Em algumas modalidades da invenção, um indivíduo é chamado de “paciente”. Em algumas modalidades, um paciente ou indivíduo pode estar sob os cuidado de um médico ou outro profissional da área de saúde, incluindo, porém sem limitação, alguém com quem ele tenha se consultado, recebido conselhos ou recebido uma prescrição ou outras recomendações.
[000922] O termo “perfusão” tem seu significado costumeiro na literatura e refere-se ao fluxo de sangue para um músculo ou um tecido. O termo “perfusão cardíaca” refere-se ao fluxo de sangue para o coração. O termo “inervação” tem seu significado costumeiro na literatura e refere-se ao fornecimento de energia nervosa ou de estímulo nervoso enviado para uma parte de um indivíduo. O termo “inervação cardíaca” refere-se ao fornecimento de energia nervosa ou de estímulo nervoso enviado para o coração de um indivíduo.
[000923] Qualquer um dos compostos descritos nesta invenção pode estar em uma variedade de formas, tais como, porém sem limitação, sais, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros.
[000924] Em certas modalidades, o agente de imageamento é um sal farmaceuticamente aceitável do agente de imageamento. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” conforme usado neste relatório refere-se àqueles que são, segundo critério médico razoável, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, e resposta alérgica indevidas, entre outros, e são condizentes com relação risco/benefício razoável. Sais farmaceu- ticamente aceitáveis são conhecidos na literatura. Por exemplo, Berge et al. descrevem detalhadamente sais farmaceuticamente aceitáveis em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado a título de referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais sais de adição de ácido atóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tais como troca de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, al- ginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforassulfonato, citrato, ciclopentanopro- pionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumara- to, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoa- to, hexanoato, iodirato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossul- fonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, pal- mitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picra- to, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocia- nato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, entre outros. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos, de metais alcalinoterrosos, de amônio e de N+(C1-4alquil)4. Sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, entre outros. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio atóxico, amônio quaternário, e amina formados usando-se contraíons tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila sulfonato inferior e arila sulfonato.
[000925] Em certas modalidades, o composto está na forma de um hidrato ou solvato. O termo “hidrato” conforme usado neste relatório refere-se a um composto associado de forma não covalente a uma ou mais moléculas de água. Da mesma forma, o termo “solvato” refere-se a um composto associado de forma não covalente a uma ou mais moléculas de um solvente orgânico.
[000926] Em certas modalidades, o composto descrito nesta invenção pode existir em várias formas tautoméricas. O termo “tautômero” conforme usado neste relatório inclui dois ou mais compostos inter- conversíveis resultantes de pelo menos uma migração formal de um átomo de hidrogênio e pelo menos uma alteração na valência (por exemplo, uma ligação simples em uma alteração dupla, uma ligação tripla em uma ligação simple, ou vice-versa). A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, que incluem, temperatura, sol-vente, e pH. Tautomerizações (i.e., a reação que produz um par tau- tomérico) podem ser catalisadas com ácido ou base. Tautomerizações exemplificativas incluem tautomerizações de ceto-para-enol; amida- para-imida; lactama-para-lactima; enamina-para-imina; e enamina- para-(uma) enamina (diferente).
[000927] Em certas modalidades, os compostos descritos nesta invenção podem existir em várias formas isoméricas. O termo “isômero” conforme usado neste relatório inclui todo e qualquer isômero geométrico e estereoisômero (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, etc.). Por exemplo, “isômero” inclui isômeros cis- e trans-, isômeros E- e Z-, R- e S-enantiômeros, diastereômeros, isômeros (D)-, isôme- ros (L)-, misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, que se enquadram no escopo da invenção. Por exemplo, um isômero/enantiômero pode, em algumas modalidades, ser apresentado substancialmente livre do enantiômero correspondente, e pode ser chamado de “oticamente enriquecido. “Oticamente enriquecido”, con- forme usado neste relatório, significa que o composto é constituído de uma proporção significativamente mais alta de um enantiômero. Em certas modalidades o composto da presente invenção é constituído de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades o composto é constituído de pelo menos cerca de 95%, 98%, ou 99% em peso de um enantiômero preferido. Os enanti- ômeros preferidos podem ser isolados das misturas racêmicas por qualquer método conhecido pelos especialistas na técnica, inclusive cromatografia líquida quiral de alta pressão (HPLC) e formação e cris-talização de sais quirais ou preparados por sínteses assimétricas. Vide, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[000928] Estes e outros aspectos da presente invenção serão ainda apreciados tendo em consideração os Exemplos que se seguem, que se destinam a ilustrar certas modalidades particulares da invenção mas não pretendem limitar seu escopo, definido pelas reivindicações.
Exemplos
[000929] Os exemplos a seguir estão relacionados com os compostos mostrados na Figura 1 ou sais dos mesmos. Por exemplo, o Exemplo 1 fornece a síntese do composto do Exemplo 1 mostrado na Figura 1.
Exemplo 1
[000930] 4-(4-(2-fluoretóxi)fenil)imidazolidin-2-imina
Figure img0287
Parte 1A - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]{[2-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino}metilideno]carbamato de ter-butila
Figure img0288
[000931] Cloridrato de 4-(2-Amino-1-hidroxietil)fenol (0,493 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em DMF seca (10,0 mL) e então sucessivamente tratado com N,N-di-isopropiletilamina (645 mL, 3,6 mmol) e N,N'-di- Boc-1H-pirazol-1-carboxamidina (1,15 g, 3,7 mmol), e a solução resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram então removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e transferido para um funil separador. A solução de EtOAc foi exaustivamente lavada com soluções aquosas diluídas de KHSO4 e Na2CO3 e em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia sobre sílica usando um gradiente escalonado de 7:3 hexanos/EtOAc a 1:1 hexanos/EtOAc deu o composto do título como um sólido branco (0,837 g, 2,12 mmol; 81,4%).Parte 1B - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]({2-[4-(2- fluoretóxi)fenil]-2-hidroxietil}amino)metilideno]carbamato de terc-butila
Figure img0289
[000932] O produto da Parte 1A (0,312 g, 0,790 mmol) foi dissolvido em DMSO seco (2,00 mL) e então sucessivamente tratado com K2CO3 (0,164 g, 1,19 mmol), KI (1,16 mg, 0,007 mmol) e 1-bromo-2-fluoretano (89,0 mL, 1,19 mmol) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida até 50°C e mantida por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a solução foi distribuída entre EtOAc e H2O (15 mL cada) com transferência para um funil separador. As camadas foram separadas e a camada de EtOAc foi lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia sobre sílica usando 9:1 hexanos/EtOAc deu o composto do título como um sólido branco (0,178 g, 0,403 mmol; 51,0%).Parte 1C - Preparação de 4-(4-(2-fluoretóxi)fenil)imidazolidin-2-imina, sal de ácido clorídrico
Figure img0290
[000933] O produto da Parte 1B (88,3 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em uma solução de Et3SiH/H2O/CF3CO2H (0,5:0,5/19 v/v/v; 2,0 mL) à temperatura ambiente e então aquecido até 55°C e mantido por 10 mi-nutos. A solução resultante foi resfriada, concentrada a vácuo e em seguida diretamente purificada por HPLC em uma coluna Phenome- nex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 0,8%/min a partir de 0-20% de MeCN contendo 0,1% de HCO2H e 10% de H2O a 20 mL/min. O pico do produto principal eluindo em 17 minutos foi recolhido, reunido e em seguida liofilizado até deixar um pó branco higros- cópico. Os sólidos foram redissolvidos em HCl 0,5 N e liofilizados para dar o composto do título como um pó branco (14,2 mg, 0,055 mmol; 27,3%).Parte 1D - Preparação de Preparação de [18F]fluoreto
[000934] [18F]Fluoreto foi produzido por bombardeamento protônico de [18O]H2O em um ciclotron; a transformação química nuclear está mostrada abaixo e pode ser resumida como 18O(p,n)18F. para fins do bombardeamento, a forma química do 18O é H218O. a forma química do 18F resultante é íon de fluoreto.18O + próton ^ 18F + nêutron
[000935] De acordo com procedimentos industriais estabelecidos, [18O]H2O (2-3 mL) alojado dentro de um corpo alvo de tântalo usando folha de Havar® foi bombardeado com 11 MeV de prótons (energia nominal); em que a energia protônica limiar para a reação é 2,57 MeV e a energia da seção transversal máxima é de 5 MeV. O volume alvo, o tempo de bombardeamento e a energia protônica podem ser ajusta- dos para controlar a quantidade de [18F]fluoreto produzido.Parte 1E - Preparação de 2-[18F]fluoretila 4-metilbenzenossulfonato
[000936] Um cartucho de troca de ânions MP1 contendo 1.000 mCi de [18F]NaF (produzido de acordo com o procedimento geral descrito na Parte 1D) foi eluído com K2CO3 aquoso a 0,20% (1,0 mL), usando um sistema de manipulação de líquidos automático, em um balão sila- nizado de 25 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos por aplicação de uma leve corrente de Ar quente e vácuo foi aplicado. O conteúdo do balão foi reconstituído com 0,5 mL de MeCN, e novamente concentrado usando Ar quente e vácuo foi aplicado (evaporação azeotrópica). Um outro frasco Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico foi usado para preparar uma solução de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa- 1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano (22,5 mg) e etileno di-(p- toluenossulfonato) (3,8 mg) em MeCN (1,0 mL). Os constituintes do frasco foram transferidos para o balão de 25 mL contendo [18F]KF e então colocados no interior de uma cavidade micro-ondas (Resonance Instruments modelo 520, Skokie, Illinois) e irradiados por 3 minutos a 75 watts. Depois de esfriar, o conteúdo do frasco micro-ondas de reação foi filtrado por meio de uma resina trocadora de ânions para remover o íon de fluoreto residual, coletado em um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico e usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 1F - Preparação de 4-{4-[2-(18F)fluoretóxi]fenil}imidazolidin-2- imina, sal de ácido fórmico
Figure img0291
[000937] O produto da Parte 1E foi transferido para um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico contendo o produto da Parte 1A (4,0 mg), K2CO3 (10,9 mg) e DMSO anidro (400 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 30 minutos e então resfriada para a tempera- tura ambiente e em seguida transferida para um balão limpo de 25 mL em forma de pera e diluída com H2O (18,5 mL). O conteúdo do balão em forma de pera foi passado por meio de um cartucho Sep Pak™ C18 e o cartucho foi enxaguado com H2O (5,0 mL). O produto desejado foi eluído do cartucho com MeCN (3,0 mL) para um frasco Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi tratado com uma solução de ácido trifluoracético em CH2Cl2 (1:1 v/v, 2,0 mL). A solução resultantefoi aquecida até 50°C, mantida por 15 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada até a secura. Purificação por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (10 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0-100% MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 2
[000938] 4-(3-bromo-4-(2-fluoretóxi)fenil)imidazolidin-2-imina, sal de ácido clorídrico
Figure img0292
Parte 2A - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]{[2-hidróxi-2- (3-bromo-4-hidroxifenil)etil]amino}metilideno]carbamato de ter-butila
Figure img0293
[000939] O produto da Parte 1A (1,75 g, 4,43 mmol), foi dissolvido em H2O/MeCN (3:2 v/v, 75,0 mL) e então sucessivamente tratado com NaBrO3 (0,735 g, 4,87 mmol) e NaHSO3 (0,507 g, 4,87 mmol) e a solução resultante foi agitada por 40 minutos à temperatura ambiente. Mais NaBrO3 (1,13 g, 7,5 mmol) e NaHSO3 (0,780 g, 7,5 mmol) e a solução resultante foi agitada por 3 horas. O excesso de NaBrO3 foi então consumido pela adição de Na2S2O3 (2,1 g, 13,3 mmol). Depois de 30 minutos, o MeCN foi removido a vácuo e a solução aquosa foi lavada com CH2Cl2. O CH2Cl2 foi ainda lavado com NaCl aquoso saturado, e em seguida secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando um gradiente de a hexanos/EtOAc para dar o composto do título como um sólido branco (0,635 g, 1,34 mmol; 30,2%).Parte 2B - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]({2-[3-bromo- 4-(2-fluoretóxi)fenil]-2-hidroxietil}amino)metilideno]carbamato de ter- butila
Figure img0294
[000940] O produto da Parte 2A (0,306 g, 0,645 mmol) foi dissolvido em DMSO seco (3,00 mL) e então sucessivamente tratado com K2CO3 (0,134 g, 0,968 mmol), KI (cristal simples) e 1-bromo-2-fluoretano (48 mL, 0,645 mmol) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida até 50°C e maintida por 1,5 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a solução foi distribuída entre EtOAc e H2O com transferência para um funil separador. As camadas foram separadas e a camada de EtOAc foi lavada com H2O seguida por NaCl aquoso saturado e em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia sobre sílica usando um gradiente de a hexanos/EtOAc deu o composto do título como um sólido branco (0,218 g, 0,419 mmol; 64,9%).Parte 2C - Preparação de 4-(3-bromo-4-(2-fluoretóxi)fenil)imidazolidin- 2-imina, sal de ácido clorídrico
Figure img0295
[000941] O produto da Parte 2B (90,0 mg, 0,173 mmol) foi dissolvido em CF3CO2H aquoso (1:40 v/v; 2,0 mL) à temperatura ambiente e em seguida aquecido até 55°C e maintido por 15 minutos. A solução resul-tante foi resfriada, concentrada a vácuo e em seguida diretamente pu-rificada por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 0,6%/min de 5-23% MeCN contendo 0,1% de HCO2H e 10% de H2O a 20 mL/min. O pico do produto principal eluindo em 2 minutos foi recolhido, reunido e em seguida liofilizado para dar um pó branco higroscópico. Os sólidos foram redissolvidos em HCl 0,5 N e liofilizados para dar o composto do título como um pó branco (18,6 mg, 0,055 mmol; 31,7%).Parte 2D - Preparação de 4-{4-[2-(18F)fluoretóxi]fenil}imidazolidin-2- imina, sal de ácido fórmico
Figure img0296
[000942] O produto da Parte 1E foi transferido para um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico contendo o produto da Parte 2A (4,0 mg), K2CO3 (10,9 mg) e DMSO anidro (400 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 30 minutos e então resfriada para a temperatura ambiente e em seguida transferida para um balão limpo de 25 mL em forma de pera e diluída com H2O (18,5 mL). O conteúdo do balão em forma de pera foi passado por meio de um cartucho Sep Pak™ C18 e o cartucho foi enxaguado com H2O (5,0 mL). O produto desejado foi eluído do cartucho com MeCN (3,0 mL) para um frasco Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi tratado com uma solução de ácido trifluoracético em CH2Cl2 (1:1 v/v, 2,0 mL). A solução resultante foi aquecida até 50°C, mantida por 15 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada até a secura. Purificação por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (10 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0-100% de EtOH contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram re-movidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 3
[000943] 1-(3-bromo-4-(fluormetil)benzil)guanidine
Figure img0297
Parte 3A - Preparação de 3-bromo-4-(dibromometil)benzonitrila
Figure img0298
[000944] Uma solução de 3-bromo-4-metil-benzonitrila (5,00 g, 25,5 mmol) foi dissolvida em CCl4 (170 mL) e sucessivamente tratada com NBS (18,2 g, 102 mmol) e peróxido de benzoíla (0618 g, 2,55 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultantefoi aquecida até o refluxo, mantida por 48 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e filtrada por meio de um funil de vidro sintetizado de porosidade média. O filtrado foi concentrado, e o sólido laranja bruto assim obtido por purificado por cromatografia sobre sílica usando 49:1 hexa- nos/EtOAc para dar o composto do título como um sólido branco (8,80 g, 24,9 mmol; 97,5%).Parte 3B - Preparação de 3-bromo-4-formilbenzonitrila
Figure img0299
[000945] Uma solução do produto da Parte 3A (8,80 g, 24,9 mmol) foi dissolvido em DMSO molhado (83 mL) à temperatura ambiente e em seguida aquecida até 120°C e mantida por 6 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a solução resultante foi diluída com H2O com transferência para um funil separador e em seguida lavada com EtOAc. A solução de EtOAc foi separada, lavada com H2O e NaCl aquoso saturado e em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada a vácuo para dar um sólido amarelo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica usando 20:1 hexanos/EtOAc deu o composto do título como um sólido branco (3,10 g, 14,8 mmol; 59,3%). Parte 3C - Preparação de 3-bromo-4-(hidroximetil)benzonitrila
Figure img0300
[000946] Uma solução do produto da Parte 3B (3,10 g, 14,7 mmol) foi dissolvida em MeOH (74 mL) à temperatura ambiente e em seguida resfriada para 0°C usando um banho de gelo. NaBH4 (0,279 g, 7,38 mmol) foi então adicionado de uma só vez e a solução resultante foi mantida por 40 minutos a 0°C. HCl aquoso diluído foi adicionado para consumir o excesso de NaBH4 e em seguida todos os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc com transferência para um funil separador, sucessivamente lavado com ácido cítrico aquoso a 5% e H2O, e em seguida secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. Purificação por cromatografia sobre sílica usando um gradiente escalonado de 9:1 hexanos/EtOAc a 1:1 hexa- nos/EtOAc deu o composto do título como um sólido branco (1,90 g, 8,96 mmol; 60,7%).Parte 3D - Preparação de [4-(aminometil)-2-bromofenil]methanol
Figure img0301
[000947] LiAlH4 (34,0 mmol; 34,0 mL de uma solução 1,0 M em THF) foi resfriado para 0°C usando um banho de gelo e então tratado com MeOH (102 mmol; 26,4 mL de uma solução 3,86 M em THF) em gotas durante 5 minutos. O produto da Parte 3C (0,900 g, 4,24 mmol) foi então adicionado e a solução resultante foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente enquanto o banho de gelo derretia. Depois de um tempo de reação total de 16 horas, a solução foi diluída com H2O (9,0 mL) e a suspensão resultante foi filtrada por meio de um funil de vidro sinterizado de porosidade média. Os sólidos foram abundante- mente lavados com H2O e Et2O e em seguida transferidos para um funil separador e divididos. A camada aquosa foi ainda lavada com Et2O e EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar um sólido amarelo (0,591 g), que foi usado sem purificação posterior na reação subsequente. Parte 3E – Preparação de [(Z)-{[3-bromo-4-(hidroximetil)benzil]- amino}{[( ter-but-2-ilóxi)carbonil]amino}metilideno]carbamato de terbut-2-ila
Figure img0302
[000948] Uma solução do produto da Parte 3D (0,585 g, 2,71 mmol) foi dissolvida em MeCN (9,00 mL) à temperatura ambiente e então tratada com N,N'-di-Boc-1H-pirazol-1-carboxamidina (1,00 g, 3,25 mmol) em uma só porção à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando 5:1 hexanos/EtOAc para dar o com-posto do título como uma espuma branca (0,860 g, 1,88 mmol; 69,2%). Parte 3F - Preparação de 1-[3-bromo-4-(fluormetil)benzil]guanidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0303
[000949] Desoxo-Fluor® (0,240 mmol; 103 mL de uma solução a 50% em THF) foi diluído com CH2Cl2 (137 mL) e em seguida resfriado para -78°C e tratado com uma solução do produto da Parte 3E (0,218 mmol; 218 mL de uma solução 1,0 M em CH2Cl2) em gotas durante 5 minutos. Depois de 2 horas, mais Desoxo-Fluor® (0,044 mmol; 19 mL) foi adicionado, a solução resultante foi agitada por 1 hora a -78°C e em seguida tratada com NaHCO3 aquoso saturado (273 mL) antes de ser aquecida até a temperatura ambiente. As camadas foram então sepa- radas e a camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (2 x 164 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas a vácuo e então redissolvidas em dioxano (200 mL) e tratadas com HCl concentrado (600 mL) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 2%/min de 0-60% de MeCN contendo 0,1% de CF3CO2H e 10% de H2O a 20 mL/min. O pico do produto principal foi recolhido, reunido e liofilizado para dar um sólido branco (14 mg, 37 mmol; 17%).Parte 3G – Preparação de [(Z)-{[3-bromo-4-(bromometil)benzil]- amino}{[( ter-but-2-ilóxi)carbonil]amino}metilideno]carbamato de terbut-2-ila
Figure img0304
[000950] Uma solução do produto da Parte 3E (75,0 mg, 0,164 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 seco (2,00 mL) e então sucessivamente tratada com CBr4 (109 mg, 0,327 mmol) e PPh3 (85,8 mg, 0,327 mmol) à temperatura ambiente; em 2 horas, foi observada conversão completa no produto esperado. Todos os voláteis foram então removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando hexanos/EtOAc para dar o composto do título como um sólido branco que foi usado sem purificação posterior na reação de fluoração subsequente.Parte 3H - Preparação de 1-{3-bromo-4-[[18F]fluormetil]ben-zil}guanidina, sal de ácido fórmico
Figure img0305
[000951] Um cartucho trocador de ânions MP1 contendo 1.000 mCi de [18F]NaF (produzido de acordo com o procedimento geral descrito na Parte 1D) foi eluído com K2CO3 aquoso a 0,20% (1,0 mL), usando um sistema de manipulação de líquidos automático, em um balão silanizado de 25 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos por aplica-ção de uma leve corrente de Ar quente e vácuo foi aplicado. O conteúdo do balão foi reconstituído com 0,5 mL de MeCN, e novamente concen-trado usando Ar quente e vácuo foi aplicado (evaporação azeotrópica). O resíduo foi tratado com uma solução de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa- 1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano (19,7 mg) em MeCN (0,90 mL) e então transferido para uma solução do produto da Parte 3G (3,8 mg) em MeCN seco (0,40 mL). A solução resultante foi aquecida até 49°C, mantida por 45 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo assim obtido foi redissolvido em CH2Cl2 (0,40 mL) e então tratado com CF3CO2H (1,00 mL) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (250 x 10 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0 -100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para ex-periências biológicas.
Exemplo 4
[000952] 1-(3-bromo-4-((2-fluoretóxi)metil)benzil)guanidina
Figure img0306
Parte 4A - Preparação de 1-{3-bromo-4-[(2-fluoretóxi)metil]bem-zil}guanidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0307
[000953] O produto da Parte 3E (0,100 g, 0,218 mmol) foi dissolvido em DMSO molhado (2,20 mL) e então tratado com NaOH em pó (17,0 mg, 0,436 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, 4- metilbenzenossulfonato de 2-fluoretila (48,0 mg, 0,218 mmol) foi adici-onado de uma só vez e a solução resultante foi aquecida até 75°C e mantida por 80 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a solução foi diluída com H2O, com transferência para um funil separador e em seguida abundantemente lavada com EtOAc. As lavagens de EtOAc combinadas foram ainda lavadas com ácido cítrico aquoso a 5% e em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi redissolvido em dioxano (200 mL) e então tratado com HCl concentrado (600 mL) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 2%/min de 0-30% de MeCN contendo 0,1% de CF3CO2H e 10% de H2O a 20 mL/min. O pico do produto principal foi recolhido, reunido e liofilizado para dar um sólido branco (10,7 mg, 25,6 mmol; 11,7%). Parte 4B - Preparação de 1-{3-bromo-4-[(2-[18F]fluoretoxi)me-til]benzil}guanidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0308
[000954] O produto da Parte 1E foi transferido para um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico contendo o produto da Parte 3E (4,0 mg), KOH (1,6 mg) e DMSO anidro (400 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 45 minutos, resfriada para a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e então tratada com CF3CO2H (1,00 mL) e aquecida até 50°C. Depois de 15 minutos, a mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura e em seguida purificada por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (10 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0 -100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram re-movidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 5
[000955] 1-[4-(2-fluoretil)benzil]guanidine
Figure img0309
Parte 5A - Preparação de 4-(2-fluoretil)benzonitrila
Figure img0310
[000956] Desoxo-Fluor® (0,843 g, 3,81 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (0,50 mL) e em seguida resfriado para -78°C e tratado com uma solução de 4-(2-hidroxietil)benzonitrila (3,47 mmol; 1,50 mL de uma solução 2,31 M em CH2Cl2) em gotas durante 5 minutos. A mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente enquanto o banho de resfriamento ia evaporando durante a noite. NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) foi então adicionado com transferência para um funil separador e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica usando 4:1 hexanos/EtOAc deu o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,305 g, 2,04 mmol; 59,0%).Parte 5B - Preparação de 1-[4-(2-fluoretil)fenil]metanamina
Figure img0311
[000957] O produto da Parte 5A (0,210 g, 1,41 mmol) foi dissolvido em MeOH (13,0 mL) e então sucessivamente tratado com HCl concentrado (1,00 mL) e Pd/C (0,141 mmol; 10 mol%) à temperatura ambien- te. A folga do vaso de reação foi purgada com 1 atm de H2 e então mantida por 2 horas. Depois de terminada a redução, a folga foi purgada com N2 seco e o catalisador foi removido por filtração por meio de Celite. A torta de filtrado foi exaustivamente lavada com MeOH e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar um pó branco. O material bruto foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 5C - Preparação de 4-(2-fluoretil)benzilguanidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0312
[000958] O produto da Parte 5B (0,150 g, 0,791 mmol) foi dissolvido em MeCN (4,00 mL) e sucessivamente tratado com N,N-di-isopro- piletilamina (152 mL, 0,867 mmol) e 1H-pirazol-1-carboximidamida (0,128 g, 0,870 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 1%/min de 2-32% MeCN contendo 0,1% de CF3CO2H e 10% de H2O a 20 mL/min. O pico do produto principal foi recolhido, reunido e liofilizado para dar um sólido branco (0,189 g, 0,484 mmol; 61,2%).Parte 5D - Preparação de 2-[4-(aminometil)fenil]etanol
Figure img0313
[000959] 4-(2-Hidroxietil)benzonitrila (0,402 g, 2,73 mmol) foi dissolvida em MeOH (10,0 mL) e então sucessivamente tratada com HCl concentrado (0,50 mL) e Pd/C (0,145 mmol; 5 mol%) à temperatura ambiente. A folga do vaso de reação foi purgada com 1 atm de H2 e então mantida por 16 horas. Depois de terminada a redução, a folga foi purgada com N2 seco e o catalisador foi removido por filtração por meio de Celite. A torta de filtrado foi exaustivamente lavada com MeOH e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar um pó branco. O material bruto foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 5E - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]{[4-(2- hidroxietil)benzil]amino}metilideno]carbamato de ter-butila
Figure img0314
[000960] O produto da Parte 5D (0,553 g, 2,95 mmol) foi dissolvido em MeCN (5,00 mL) e sucessivamente tratado com N,N-di-isopro- piletilamina (513 mL, 2,95 mmol) e N,N'-di-Boc-1H-pirazol-1-carbo- xamidina (0,915 g, 2,95 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi redis- solvido em CH2Cl2 (15 mL) com transferência para um funil separador. A solução de CH2Cl2 foi sucessivamente lavada com ácido cítrico aquoso a 10%, H2O e NaCl aquoso saturado (1 x 15 mL each) e em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica, usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 17 minutos, deu o composto do título como um sólido branco (0,777 g, 1,97 mmol; 67,0%).Parte 5F - Preparação de 4-metilbenzenossulfonato de 2-{4-[(N',N''- bis(ter-butoxicarbonil)carbamimidamido)metil]-fenil}etila
Figure img0315
[000961] O produto da Parte 5E (0,363 g, 0,918 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (4,00 mL) e sucessivamente tratado com cloreto de p- toluenossulfonila (0,264 g, 1,38 mmol) e piridina (164 mL, 2,03 mmol) a 0°C. Depois de 16 horas, a solução resultantefoi diluída com CH2Cl2 (10 mL) com transferência para um funil separador. A solução de CH2Cl2 foi sucessivamente lavada com NaHCO3 aquoso a 5%, H2O e NaCl aquoso saturado (1 x 15 mL cada) e em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica, usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 17 minutos, deu o composto do título como um sólido branco (0,393 g, 0,717 mmol; 77,8%).Parte 5G - Preparação de 1-{4-[2-[8F]fluoretil]benzil}guanidina, sal de ácido fórmico
Figure img0316
[000962] Um cartucho trocador de ânions MP1 contendo 1.000 mCi de [18F]NaF (produzido de acordo com o procedimento geral descrito na Parte 1D) foi eluído com K2CO3 aquoso a 0,20% (1,0 mL), usando um sistema de manipulação de líquidos automático, em um balão sila- nizado de 25 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos por aplicação de uma leve corrente de Ar quente e vácuo foi aplicado. O conteúdo do balão foi reconstituído com 0,5 mL de MeCN, e novamente concentrado usando Ar quente e vácuo foi aplicado (evaporação azeotrópica). O resíduo foi tratado com uma solução de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano (20,5 mg) em MeCN (0,90 mL) e então transferido para uma solução do produto da Parte 5F (3,97 mg) em MeCN seco (0,40 mL). A solução resultante foi aquecida até 60°C, mantida por 45 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo assim obtido foi redissolvido em CF3CO2H (1,00 mL), agitado por 15 minutos a 40°C e em seguida resfriado e concentrado. Subsequente purificação por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (250 x 10 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0-100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 8
[000963] 1-(3-bromo-4-(2-fluoretil)benzil)guanidine
Figure img0317
Parte 8A - Preparação de 3-bromo-4-(2-hidroxietil)benzonitrila
Figure img0318
[000964] 4-(2-Hidroxietil)benzonitrila (1,22 g, 8,29 mmol) foi dissolvida em H2O/H2SO4 (1:1 v/v, 8,00 mL) e então tratado com NBS (1,48 g, 8,32 mmol) de uma só vez à temperatura ambiente. O vaso de reação foi então coberto com uma chapa de alumínio e mantido por 48 horas. A solução resultantefoi transferida paraum funil separador, neutralizada com NaOH aquoso a 10% e então lavada com EtOAc (3 x 20 mL). As lavagens de EtOAc combinadas foram secadassobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. Subsequente purificação por cromato- grafia sobre sílica usando 3:1 hexanos/EtOAc deu o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,285 g, 1,26 mmol; 15,2%).Parte 8B - Preparação de 3-bromo-4-(2-fluoretil)benzonitrila
Figure img0319
[000965] Desoxo-Fluor® (0,291 g, 1,32 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,00 mL) e em seguida resfriado para -78°C e tratado com uma solução do produto da Parte 8A (0,270 g, 1,19 mmol) em gotas durante 5 minutos. A mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente enquanto o banho de resfriamento ia evaporando durante a noite. NaHCO3 (50 mL) aquoso saturado foi então adicionado com transferência para um funil separador e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica usando 3:1 hexanos/EtOAc deu o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,115 g, 0,504 mmol; 42,2%).Parte 8C - Preparação de 1-[3-bromo-4-(2-fluoretil)fenil]metanamina
Figure img0320
[000966] LiAlH4 (3,79 mmol; 3,79 mL de uma solução 1,0 M em THF) foi resfriada para 0°C usando um banho de gelo e então tratado com MeOH (461 mL, 11,4 mmol) em gotas durante 5 minutos. O produto da Parte 8B (0,482 mmol; 3,00 mL de uma solução 0,16 M em THF) foi então adicionado e a solução resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente enquanto o banho de gelo derretia. Depois de 6 horas, o excesso de LiAlH4 foi consumido pela adição cautelosa de H2O (0,50 mL). A suspensão branca resultante foi sucessivamente tratada com NaOH aquoso a 15% (0,50 mL) e H2O (1,50 mL) e agitada por 15 minutos para dar uma lama branca fina. A mistura resultante foi filtrada por meio de um chumaço de Celite e concentrada a vácuo. O material bruto assim obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica usando 4:1 CH2Cl2/MeOH para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (11,0 mg, 0,047 mmol; 9,8%).Parte 8D - Preparação de 1-[3-bromo-4-(2-fluoretil)benzil]guanidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0321
[000967] O produto da Parte 8C (11,0 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em MeCN (2,00 mL) e sucessivamente tratado com N,N-di-isopro- piletilamina (18,2 mL, 0,104 mmol) e 1H-pirazol-1-carboximidamida (15,3 mg, 0,104 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 1%/min de 10-40% de MeCN contendo 0,1% de CF3CO2H e 10% de H2O a 20 mL/min. O pico do produto principal foi recolhido, reunido e liofilizado to a white solid.Parte 8E - Preparação de 2-[4-(aminometil)-2-bromofenil]etanol
Figure img0322
[000968] LiAlH4 (8,85 mmol; 8,85 mL de uma solução 1,0 M em THF) foi resfriado para 0°C usando um banho de gelo e então tratado com MeOH (1,08 mL, 26,4 mmol) em gotas durante 5 minutos. O produto da Parte 8A (1,11 mmol; 1,00 mL de uma solução 1,11 M em THF) foi então adicionado e a solução resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente enquanto o banho de gelo derretia. Depois de 4,5 horas, o excesso de LiAlH4 foi consumido pela adição cautelosa de H2O (0,335 mL). A suspensão branca resultante foi sucessivamente tratada com NaOH aquoso a 15% (0,335 mL) e H2O (1,01 mL) e agitada por 15 minutos para dar uma lama branca fina. A mistura resultante foi filtrada por meio de um chumaço de Celite e a torta de filtrado abundantemente lavada com THF e MeOH (3 x 0,5 mL cada). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 8F - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]{[3-bromo-4- (2-hidroxietil)benzil]amino}metilideno]carbamato de ter-butila
Figure img0323
[000969] O produto da Parte 8E (0,162 g, 0,704 mmol) foi dissolvido em MeCN (1,00 mL) e sucessivamente tratado com N,N-di-isopro- piletilamina (123 mL, 0,705 mmol) e N,N'-di-Boc-1H-pirazol-1-carboxa- midina (0,219 g, 0,705 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 0,5 hora, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi redis- solvido em CH2Cl2 (15 mL) com transferência para um funil separador. A solução de CH2Cl2 foi sucessivamente lavada com ácido cítrico aquoso a 10%, H2O e NaCl aquoso saturado (1 x 15 mL each) e em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Subse-quente purificação por cromatografia sobre sílica, usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 17 minutos, deu o composto do título como um óleo incolor (0,235 g, 0,497 mmol; 70,7%).Parte 8G - Preparação de 4-metilbenzenossulfonato de 2-{3-bromo-4- [(N',N''-bis(ter-butoxicarbonil)carbamimid-amido)metil]fenil}etila
Figure img0324
[000970] O produto da Parte 8F (0,220 g, 0,465 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,00 mL) e sucessivamente tratado com cloreto de p- toluenossulfonila (0,133 g, 0,698 mmol) e piridina (83 mL, 1,03 mmol) a 0°C. Depois de 5 hora, a solução resultante foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) com transferência para um funil separador. A solução de CH2Cl2 foi sucessivamente lavada com NaHCO3 aquoso a 5%, H2O e NaCl aquoso saturado (1 x 15 mL cada) e então secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica, usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 17 minutos, deu o composto do título como um sólido branco (0,183 g, 0,292 mmol; 62,7%).Parte 8H - Preparação de 1-{4-[3-bromo-2-[18F]fluoretil]benzil}guani- dina, sal de ácido fórmico
Figure img0325
[000971] Um cartucho trocador de ânions MP1 contendo 1.000 mCi de [18F]NaF (produzido de acordo com o procedimento geral descrito na Parte 1D) foi eluído com K2CO3 aquoso a 0,20% (1,0 mL), usando um sistema de manipulação de líquidos automático, em um balão sila- nizado de 25 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos por aplicação de uma leve corrente de Ar quente e vácuo foi aplicado.O conteúdo do balão foi reconstituído com 0,5 mL de MeCN, e novamente concentrado usando Ar quente e vácuo foi aplicado (evaporação azeotrópica). O resíduo foi tratado com uma solução de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano (21,7 mg) em MeCN (0,90 mL) e então transferido para uma solução do produto da Parte 8G (5,00 mg) em DMSO seco (0,50 mL). A solução resultante foi aquecida até 80°C, mantida por 30 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo assim obtido foi redissolvido em CF3CO2H (1,00 mL), agitado por 15 minutos a 40°C e em seguida resfriado e concentrado. Subsequente purificação por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (250 x 10 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0 -100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido em 14 minutos, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas. Exemplo 11 1-((6-(2-fluoretóxi)naftalen-2-il)metil)guanidine
Figure img0326
Parte 11A - Preparação de 6-(2-fluoretóxi)naftaleno-2-carbonitrila
Figure img0327
[000972] 6-Hidroxinaftaleno-2-carbonitrila (2,00 g, 11,8 mmol) foi dis-solvida em DMSO (36,0 mL) e sucessivamente tratada com 1-bromo- 2-fluoretano (1,32 mL, 17,7 mmol) e K2CO3 (4,90 g, 35,5 mmol) à tem-peratura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por 16 horas e em seguida filtrada por meio de um funil de vidro sinterizado de porosidade média e tratado com EtOAc (150 mL). A solução de EtOAc foi transferida para um funil separador em que foi sucessivamente lavada com H2O (200 mL), NaOH 5 N (50 mL) e NaCl aquoso saturado e em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo pálido que foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 11B - Preparação de 1-[6-(2-fluoretóxi)naftalen-2-il]metanamina
Figure img0328
[000973] O produto da Parte 11A (0,750 g, 3,49 mmol) foi dissolvido em Et2O/THF (1:1 v/v, 24,0 mL), resfriado para 0°C e tratado com Li- AlH4 (0,463 g, 12,2 mmol) aos poucos durante 5 minutos. Depois de 3 horas, o excesso de LiAlH4 foi consumido pela adição cautelosa de H2O (0,463 mL). A suspensão branca resultante foi sucessivamente tratada com NaOH aquoso a 15% (0,463 mL) e H2O (1,39 mL) e agitada por 15 minutos para dar uma lama branca fina. A mistura resultante foi filtrada por meio de um chumaço de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um sólido amarelo pálido que foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 11C - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]{[ 6-(2- fluoretóxi)naftalen-2-il]amino}metilideno]carbamato de ter-butila
Figure img0329
[000974] O produto da Parte 11B (0,500 g, 2,28 mmol) foi dissolvido em MeOH (25,0 mL) e sucessivamente tratado com N,N'-di-Boc-1H- pirazol-1-carboxamidina (0,849 g, 2,74 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica para dar o composto do título como um sólido branco.Parte 11D - Preparação de 1-{[6-(2-fluoretóxi)naftalen-2-il]metil}guanidina, sal de ácido clorídrico
Figure img0330
[000975] O produto da Parte 11C (75,0 mg, 0,163 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,00 mL) e então tratado com HCl concentrado (1,50 mL) à temperatura ambiente. Depois de 3 horas, todos os voláteis foram removidos a vácuo, o resíduo foi redissolvido em H2O/MeCN (1:1 v/v) e em seguida liofilizado para dar um sólido amarelo pálido (48,0 mg, 0,161 mmol; >98%).Parte 11E - Preparação de 6-((ter-butildimetilsilil)óxi)naftaleno-2-carboxilato de metila
Figure img0331
[000976] 6-hidroxinaftaleno-2-carboxilato de metila (1,00 g, 4,95 mmol) foi dissolvido em DMF (20,0 mL) e sucessivamente tratado com cloreto de ter-butildimetilsilila (1,11 mL, 7,42 mmol) e imidazol (0,673 g, 9,89 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a solução foi distribuída entre EtOAc e H2O com transferência para um funil separador. As camadas foram separadas e a camada de EtOAc foi lavada com H2O (210 mL) e NaCl aquoso saturado (300 mL) e então secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido branco que foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 11F - Preparação de (6-((ter-butildimetilsilil)óxi)naftalen-2-il)me- tanol
Figure img0332
[000977] O produto da Parte 11E (0,500 g, 1,58 mmol) foi dissolvido em Et2O (5,00 mL), resfriado para 0°C e tratado com LiAlH4 (0,180 g, 4,74 mmol) aos poucos durante 5 minutos. Depois de 10 minutos, o excesso de LiAlH4 foi consumido pela adição cautelosa de H2O. A suspensão branca resultante foi sucessivamente tratada com NaOH aquoso a 15% e H2O e agitada por 15 minutos para dar uma lama branca fina. A mistura resultante foi filtrada por meio de um chumaço de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um sólido bran-co que foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 11G – Preparação de ter-butóxi [(E)-amino{( terbutoxicarbonil){[(((6-ter-butildimetilsilil)óxi)naftalen-2-il)metil]amino}metilideno]carbamato
Figure img0333
[000978] O produto da Parte 11F (0,250 g, 0,870 mmol) foi dissolvido em THF (5,00 mL), sucessivamente tratado com 1,3-bis(ter- butoxicarbonil)guanidina (0,451 g, 1,74 mmol) e PPh3 (0,456 g, 1,74 mmol) e em seguida resfriado para 0°C. DIAD (336 mL, 1,74 mmol) foi então adicionado em gotas durante 5 minutos e o banho de gelo foi removido. Depois de 4 horas, todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi diretamente purificado por cromatografia sobre sílica usando 4:1 hexanos/Et2O para dar o composto do título como um sólido branco (0,451 mg, 0,851 mmol; 97,9%).Parte 11H - Preparação de ter-butóxi [(E)-amino{( ter-butoxicarbonil)[(6-hidroxinaftalen-2-il)metil]amino}metilideno]carbamato
Figure img0334
[000979] O produto da Parte 11G (0,100 g, 0,189 mmol) foi dissolvido em THF (0,50 mL) e então tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (0,567 mmol; 0,567 mL de uma solução 1,0 M em THF) à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando 4:1 hexa- nos/EtOAc para dar o composto do título como um sólido branco (45,0 mg, 0,108 mmol; 57,3%).Parte 11I - Preparação de 1-{[6-(2-[18F]fluoretóxi)naftalen-2-il]metil}guanidina, sal de ácido fórmico
Figure img0335
[000980] O produto da Parte 1E foi transferido para um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico contendo o produto da Parte 11H (4,2 mg), K2CO3 (3,6 mg) e DMSO anidro (400 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 45 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, tratada com CF3CO2H (1,00 mL) e aquecida até 50°C. Depois de 15 minutos, a mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a securae então purificada por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (10 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0-100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 12
[000981] 1-((6-(3-fluorpropóxi)naftalen-2-il)metil)guanidine
Figure img0336
Parte 12A – Preparação de ter-butóxi [(E)-amino{( terbutoxicarbonil){[(6-(3-fluorpropóxi)naftalen-2-il)metil]amino}metilideno]carbamato
Figure img0337
[000982] O produto da Parte 11H (75,0 mg, 0,181 mmol) foi dissolvido em DMF seca (3,00 mL), sucessivamente tratado com 3-fluorpropila 4-metilbenzenossulfonato (62,8 mg, 0,271 mmol) e K2CO3 (99,7 mg, 0,772 mmol) e então aquecido até 50°C e mantido por 48 horas. Todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi purificado por preparative TLC usando 4:1 pentano/EtOAc para desenvolvimento, para dar o composto do título como um pó branco (36,0 mg, 0,076 mmol; 41,9%). Parte 12B - Preparação de 1-{[6-(2-fíuorpropóxi)naftalen-2-il]metil}guanidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0338
[000983] O produto da Parte 12A (36,0 mg, 0,076 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,00 mL) e então tratado com HCl concentrado (1,00 mL) à temperatura ambiente. Depois de 45 minutos todos os voláteis foram removidos a vácuo, o resíduo foi redissolvido em H2O/MeCN (1:1 v/v, 2,0 mL) e em seguida diretamente purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 3%/min de 0-90% de MeCN contendo 0,1% de CF3CO2H e 10% de H2O a 20 mL/min para dar o composto do título como um pó branco (18,0 mg, 0,046 mmol; 61,0%).Parte 12C - Preparação de 2-[18F]fluorpropila 4-metilbenze-nossulfonato
[000984] Um cartucho trocador de ânions MP1 contendo 1.000 mCi de [18F]NaF (produzido de acordo com o procedimento geral descrito na Parte 1D) foi eluído com K2CO3 aquoso a 0,20% (1,0 mL), usando um sistema de manipulação de líquidos automático, em um balão sila- nizado de 25 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos por aplicação de uma leve corrente de Ar quente e vácuo foi aplicado. O conteúdo do balão foi reconstituído com 0,5 mL de MeCN, e novamente concentrado usando Ar quente e vácuo foi aplicado (evaporação azeotrópica). Um outro frasco Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico foi usado para preparar uma solução de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa- 1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano (19,3 mg) e propileno di-(p- toluenossulfonato) (4,0 mg) em MeCN (1,0 mL). Os constituintes do frasco foram transferidos para o balão de 25 mL contendo [18F]KF e então colocados no interior de uma cavidade micro-ondas (Resonance Instruments modelo 520, Skokie, Illinois) e irradiados por 3 minutos a 75 watts. Depois de esfriar, o conteúdo do frasco micro-ondas de reação foi filtrado por meio de uma resina trocadora de ânions para remover o íon de fluoreto residual, coletado em um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico e usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 12D - Preparação de 1-{[6-(2-[8F]fluorpropôxi)naftalen-2-il]metil}guanidina, sal de ácido fórmico
Figure img0339
[000985] O produto da Parte 12C foi transferido para um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico contendo o produto da Parte 11H (4,0 mg), K2CO3 (2,8 mg) e DMSO anidro (400 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 30 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, tratada com CF3CO2H (1,00 mL) e aquecida até 50°C. Depois de 15 minutos, a mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura e então purificada por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (10 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0-100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 21
[000986] 1-(2-(5-(2-fluoretóxi)-1H-indol-3-il)etil)guanidine
Figure img0340
Parte 21A - Preparação de ter-butila [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]{[2- (5-hidrôxi-1H-indol-3-il)etil]amino}metilideno]carbamato
Figure img0341
[000987] Cloridrato de serotonina (2,00 g, 11,3 mmol) foi dissolvido em MeCN (38,0 mL) e sucessivamente tratado com N,N-di-isopro- piletilamina (1,98 mL, 11,3 mmol) e N,N'-di-Boc-1H-pirazol-1-carbo- xamidina (4,20 g, 13,6 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a suspensão resultante foi filtrada por meio de um funil de vidro sinterizado de porosidade média, o filtrado foi diluído com H2O então transferido para um funil separador e lavado com EtOAc. As lavagens combinadas foram ainda tratadas com H2O e NaCl aquoso saturado e em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica usando um gradiente escalonado de 3:1 hexanos/EtOAc a 1:1 hexa- nos/EtOAc deu o composto do título como um sólido branco (2,90 g, 6,93 mmol; 61,0%).Parte 21B - Preparação de [(Z)-[(ter-butoxicarbonil)amino]{[2-(5-(3- fluoretóxi)-1H-indol-3-il)etil]amino}metilideno]carbamato de ter-butila
Figure img0342
[000988] O produto da Parte 21A (0,400 g, 0,956 mmol) foi dissolvido em DMF (38,0 mL) e sucessivamente tratado com Cs2CO3 (1,60 g, 4,78 mmol) e 1-bromo-2-fluoretano (178 mL, 2,39 mmol) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida até 70°C, mantida por 1 hora e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e distribuída entre EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a camada de EtOAc foi ainda lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica, usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 15 minutos, deu o composto do título como um sólido branco (0,176 g, 0,379 mmol; 39,6%).Parte 21C - Preparação de 1-(2-(5-(2-fluoretóxi)-1H-indol-3-il)etil)gua- nidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0343
[000989] O produto da Parte 21B (0,100 g, 0,215 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,00 mL) e tratado com HCl concentrado (3,00 mL) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 8,3%/min de 0-100% de MeCN contendo 0,1% de CF3CO2H e 10% de H2O a 20 mL/min. O pico do produto principal foi recolhido, reunido e liofilizado para dar um sólido branco. NOTA: não foi possível um rendimento preciso devido à extrema hidroscopicidade da forma de sal selecionada.Parte D - Preparação de 1-(2-(5-(2-[18F]fluoretóxi)-1H-indol-3-il)etil)guanidina, sal de ácido fórmico
Figure img0344
[000990] O produto da Parte 1E foi transferido para um frasco de reação Wheaton™ de 5 mL e fundo cônico contendo o produto da Parte 21A (3,3 mg), Cs2CO3 (13,1 mg) e DMF anidra (400 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 45 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com CF3CO2H (1,00 mL) e em seguida aquecido 40°C e mantido por 20 minutos. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura e então purificada por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (10 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0-100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 33
[000991] 1-(4-(3-fluorpropil)fenetil)guanidine
Figure img0345
Parte 33A - Preparação de [4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenil]acetonitrile
Figure img0346
[000992] (4-Iodofenil)acetonitrila (1,00 g, 4,12 mmol), PPh3 (11,0 mg, 0,041 mmol) e álcool propargílico (243 mL, 4,12 mmol) foram dissolvidos em N,N-dietilamina (14,0 mL) e então tratados com 8,0 mg de CuI (0,041 mmol; 1,0 mol%) e 11,0 mg de PdCl2 (0,041 mmol; 1,0 mol%) à temperatura ambiente. Depois de 48 horas, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 18 minutos para dar o composto do título como um sólido laranja (0,453 g, 2,65 mmol; 64,3%).Parte 33B - Preparação de 3-[4-(2-aminoetil)fenil]propan-1-ol, sal de ácido clorídrico
Figure img0347
[000993] O produto da Parte 33A (0,386 g, 2,26 mmol) foi dissolvido em EtOH (22,0 mL) e então sucessivamente tratado com HCl concentrado (3,00 mL) e Pd/C (0,363 mmol; 16 mol%) à temperatura ambiente. A folga do vaso de reação foi purgada com 3,445 bar (50 psi) de H2 e então mantida por 16 horas. Depois de terminada a redução, a folga foi purgada com N2 seco e o catalisador foi removido por filtração por meio de Celite. A torta de filtrado foi exaustivamente lavada com EtOH e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar um sólido laranja (0,420 g). O material bruto foi usado sem purificação posterior na reação subsequente.Parte 33C - Preparação de ter-butóxi {(Z)-({2-[4-(3-hidroxi-propil)fenil]etil}amino)[(ter-butoxicarbonil)amino]metilideno}carbamato
Figure img0348
[000994] O produto da Parte 33B (2,26 mmol teóricos) foi dissolvido em MeCN (1,00 mL) e sucessivamente tratado com N,N-di- isopropiletilamina (816 mL, 4,69 mmol) e N,N'-di-Boc-1H-pirazol-1- carboxamidina (0,831 g, 2,68 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, a solução foi diluída com H2O com transferência para um funil separador e então lavada com EtOAc. As lavagens de EtOAc combinadas foram ainda lavadas com H2O e NaCl aquoso saturado e em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. Subsequente purificação por cromatografia sobre sílica, usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 18 minutos, deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,288 g, 0,683 mmol; 30,3%).Parte 33D - Preparação de ter-butóxi {(Z)-({2-[4-(3-fluorpro-pil)fenil]etil}amino) [(ter-butoxicarbonil)amino]metilideno}carbamato
Figure img0349
[000995] Desoxo-Fluor® (115 mL, 0,521 mmol) foi diluído com CH2Cl2 (57 mL) e em seguida resfriado para 0°C e tratado com uma solução do produto da Parte 33C (0,474 mmol; 100 mL de solução 4,74 M em CH2Cl2) em gotas durante 2 minutos. A mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente enquanto o banho de resfriamento ia evaporando durante a noite. Todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi diretamente purificado por cro- matografia sobre sílica usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0- 100% de EtOAc durante 18 min para dar o composto do título como um sólido branco (24,5 mg, 0,0578 mmol; 12,2%).Parte 33E - Preparação de 1-(4-(3-fluorpropil)fenetil)guanidina, sal de ácido trifluoracético
Figure img0350
[000996] O produto da Parte 33D (20,0 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,00 mL) e então tratado com HCl concentrado (3,00 mL) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos todos os voláteis foram removidos a vácuo, o resíduo foi redissolvido em H2O/MeCN (1:1 v/v, 2,0 mL) e em seguida diretamente purificada por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18 (21,2 x 250 mm) usando um gradiente de 7,1%/min de 0-100% de MeCN contendo 0,1% de CF3CO2H e 10% de H2O a 20 mL/min para dar o composto do título como um pó branco (16,0 mg, 0,047 mmol; >98%).Parte 33F - Preparação de metilbenzenossulfonato de 3-{4-[2-(N',N''- bis(ter-butoxicarbonil)carbamimidamido) etil]fenil}propila 4
Figure img0351
[000997] O produto da Parte 33C (20,0 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (336 mL) e sucessivamente tratado com cloreto de p- toluenossulfonila (13,0 mg, 0,071 mmol) e piridina (38 mL, 0,470 mmol) a 0°C. Depois de 16 horas, a solução resultante foi diluída com CH2Cl2, com transferência para um funil separador e então sucessivamente lavada com CuSO4 aquoso a 5%, H2O e NaCl aquoso saturado. Depois de secar sobre Na2SO4, a solução foi filtrada e concentrada a vácuo e em seguida purificada por cromatografia sobre sílica, usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 0-100% de EtOAc durante 18 minutos, para dar o composto do título como um óleo incolor (5,0 mg, 8,7 mmol; 18,3%).Parte 33G - Preparação de 1-(4-(3-[18F]fluorpropil)fenetil)guanidina, sal de ácido fórmico
Figure img0352
[000998] Um cartucho trocador de ânions MP1 contendo 1.000 mCi de [18F]NaF (produzido de acordo com o procedimento geral descrito na Parte 1D) foi eluído com K2CO3 aquoso a 0,20% (1,0 mL), usando um sistema de manipulação de líquidos automático, em um balão sila- nizado de 25 mL e fundo cônico. Todos os voláteis foram removidos por aplicação de uma leve corrente de Ar quente e vácuo foi aplicado. O conteúdo do balão foi reconstituído com 0,5 mL de MeCN, e novamente concentrado usando Ar quente e vácuo foi aplicado (evaporação azeotrópica). O resíduo foi tratado com uma solução de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano (20,0 mg) em MeCN (0,90 mL) e então transferido para uma solução do produto da Parte 33F (4,4 mg) em MeCN seco (0,40 mL). Os constituintes do frasco foram então colocados no interior de uma cavidade micro-ondas (Resonance Instruments modelo 520, Skokie, Illinois) e irradiados por 3 minutos a 100 watts. A solução resultante foi resfriada, tratada com CF3CO2H (1,00 mL) e o ciclo de aquecimento com micro-ondas foi repetido. Depois de esfriar, todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (250 x 10 mm, tamanho de partícula de 5 microns, tamanho de poro de 100 Angstroms) usando um gradiente de 5,0%/min de 0-100% de MeCN contendo 0,1% de ácido HCO2H a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. O composto do título foi recolhido, todos os voláteis foram removidos, e o resíduo foi reconstituído com solução aquosa de etanol a 10% para experiências biológicas.
Exemplo 35 Ensaios in vitro Parte 35A - Ensaio de ligação a transportadores de norepinefrina
[000999] Inibidores individuais foram dissolvidos em tampão de incu- bação (50 mM de Tris-HCl, 10% de sacarose, pH 7,4) em diluições apropriadas. As soluções de inibidor foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação (40 μL/well) em triplicata. Cada poço de agente de teste (e poços de controle apropriados) foi tratado com uma mistura de preparação de membrana celular MDCK (22,4 μg de membrana) expressando o transportador de norepinefrina humano (Bmax = 3,7 pmol de transportador de norepinefrina/mg de protéina), e [3H]desipramina (2 nM, 64,8 Ci/mmol) em um volume total de 0,2 mL. As misturas resultantes foram incubadas por 2 horas em gelo.
[0001000] Uma placa-filtro GF/C de 96 poços foi pré-impregnada com tampão de revestimento (0,5% de polivinilpirrolidina e 0,1% de Tween 20) por 2 horas à temperatura ambiente, e então lavada com tampão de incubação (6 x 0,2 mL). As reações de competição foram transferidas para a placa revestida e filtradas. A placa-filtro foi lavada (6 x 0,2 mL) com tampão de lavagem gelado (50mM de Tris-HCl, 0,9% de NaCl, pH 7,4) e em seguida secado por uma noite e tratado com 25 mL de fluido de cintilação para análise em uma leitora de placa (Microbeta TriLux 1450 LSC e contador de luminescência, Perkin Elmer, Shelton CT).
Parte 35B - Preparação das células
[0001001] A linhagem celular de feocromocitoma de rato (PC-12) foi adquirida na American Type Culture Collection (ATCC) e então cultivada em balões revestidos com colágeno (BD Bio Coat Collagen Type 1, BD Biosciences) usando um meio de crescimento composto de meio F-12 K, 2 mM de L-glutamina, 15% de soro de cavalo, 2,5% soro bovino fetal (FBS) e 1% de penicilina-estreptomicina.
Parte 35C - Ensaio de ligação de PC-12
[0001002] As células PC-12 preparadas foram semeadas em placas de 6 poços a uma densidade de 1x106 células/poço com 2 mL de meio de crescimento e mantidas por 24 horas a 37°C em uma atmosfera de 5% de CO2. O meio foi trocado e cada poço foi tratado com 0,1 μCi de agente de teste, com ou sem 1 μM de desipramina. A mistura resultante foi incubada por 60 minutos a 37°C e 5% de CO2 e em seguida cen-trifugada a 500 x g por 3 minutos e lavada com tampão PBS. A radioa-tividade associada às células foi então medida, e a absorção total foi determinada nos poços sem desipramina; a absorção inespecífica foi medida nas células associadas contendo desipramina. A absorção es-pecífica de células mediada por NET é calculada como a percentagem de absorção total menos a percentagem de absorção inespecífica.Tabela 1: Dados de associação in vitro
Figure img0353
Figure img0354
Exemplo 36 Ensaios de distribuição tecidual in vivo Parte 36A- Preparação dos animais
[0001003] Ratos Sprague Dawley machos (300-500 g, Taconic), e co-elhos neozelandeses machos (3-4 kg, Covance) foram usados de acordo com nossa Comissão Institucional para Cuidado e Utilização de Animais. Os ratos foram anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.) e a veia femoral esquerda foi canulada com uma tubagem de PE50 para injeção de drogas. Os coelhos foram pré-sedados com acepromazina (0,75 mg/kg i.m.) e então anestesiados com cetamina (40 mg/kg, i.m.) e xilazina (8 mg/kg, i.m); a veia auricular marginal foi canulada para injeção de drogas. Doses adicionais de anestésico eram administradas conforme necessário.
Parte 36B - Distribuição tecidual em ratos e coelhos
[0001004] Depois da preparação, cada animal recebeu uma injeção de bolo do agente de teste via o cateter venoso. Os ratos e coelhos foram sacrificados depois da injeção e amostras de sangue, coração, pulmão, fígado, baço, rim, fêmur e músculo foram coletadas. Todas as amostras foram pesadas e contadas quanto à radioatividade (Wallac Wizard 1480, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT); a radioatividade líquida administrada a cada animal foi determinada substraindo-se a atividade residual na seringa e no cateter venoso. A absorção tecidual de cada agente foi determinada como uma percen- tagem da dose injetada por grama de tecido (%ID/g).Tabela 2: Dados de biodistribuição em ratos in vivo
Figure img0355
Tabela 3: Dados de biodistribuição em coelhos in vivo
Figure img0356
Exemplo 37 Imageamento por PET Parte 37A - Aquisição de Imagens
[0001005] Imageamento cardíaco por PET foi efetuado em ratos e coelhos anestesiados preparados de acordo com a Parte 36A. O animal foi apropriadamente posicionado em uma câmera de microPET (Fo- cus220, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN) para imageamento cardíaco e o agente de teste foi injetado usando-se o cateter venoso. A aquisição completa exigiu 120 minutos.
Parte 37B -Reconstrução e Análise das Imagens
[0001006] As imagens adquiridas foram reconstruídas em uma matriz de 256 x 256 pixels com 95 fatias transversas, usando o algoritmo de retroprojeção filtrada, e o decaimento foi corrigido (microPET Manager e ASIPro, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN); o tamanho do pixel era de 0,47 mm e a espessura da fatia era de 0,80 mm. As imagens foram reorientadas para o eixo cardíaco e quadros de imagens tomográficas em série foram gerados em intervalos de 10 minutos de 5 a 125 minutos. As Figuras 2 a 8 representam imagens derivadas usando compostos descritos nesta invenção. As Figuras 2 a 8 representam imagens derivadas usando compostos descritos nesta invenção (por exemplo, em que a Figura 2 refere-se a um composto do Exemplo 1, a Figura 3 refere-se a um composto do Exemplo 2, etc.).
Exemplo 38
[0001007] Introdução: Insuficiência cardíaca (HF) fora associada ao tono simpático aumentado e liberação aumentada de noradrenalina (NA; também denominada NE neste relatório), e à função reduzida do trans-portador de NA neuronal (NAT; também denominado NET neste relatório) e concentração reduzida de NA no coração com insuficiência (Rund- qvist et al., Circulation. 1997;95(1):169-75; Bohm et al., J Am Coll Cardiol. 1995;25(1):146-53; Liang et al., J Clin Invest. 1989;84(4):1267-75). A concentração reduzida de NA no coração devida principalmente à função prejudicada de NAT usualmente é denominada desnervação simpática cardíaca, mesmo que a ativação simpática seja elevada com extravasa-mento de NA aumentado (Esler, J Appl Physiol. 2010;108(2):227-37). A função neuronal simpática cardíaca pode ser avaliada por imageamento nuclear. Na verdade, desnervação simpática cardíaca global associada à função reduzida de NAT fora detectada por imageamento cardíaco com um substrato radiomarcado para NAT, tal como 123I-meta- iodobenzilguanidina (MIBG), 11C-meta-hidroxiefedrina (HED) e 11C- epinefrina (Bengel et al., J Nucl Cardiol. 2004;11(5):603-16; Henneman et al., J Nucl Cardiol. 2008;15(3):442-55; Travin, Cardiol Clin. 2009;27(2):311-27; Carrio, J Nucl Med. 2001;42(7):1062-76). Os achados nas imagens forneceram valores robustos na predição de eventos cardí-acos em pacientes com HF (Jacobson et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(20):2212-21; Pietila et al., Eur J Nucl Med. 2001;28(3):373-6). Adicionalmente, a incidência de arritmia ventricular e subsequente morte cardíaca súbita também foi relacionada com disfunção simpática cardíaca regional (Podrid et al., Circulation. 1990;82(2 Suppl):I103-I113; Chen et al., J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(1):123-7). Desnervação sim-pática cardíaca regional (RCSD) ou heterogeneidade de inervação identi-ficada por imageamento cardíaco com 123I-MIBG, 11C-HED ou 11C- epinefrina mostrou uma forte associação à probabilidade aumentada de arritmia ventricular tanto em animais como em seres humanos (Dae et al., Circulation. 1997;96(4):1337-42; Mitrani et al., J Am Coll Cardiol. 1993;22(5):1344-53; Sasano et al., J Am Coll Cardiol. 2008;51(23):2266- 75; Stevens et al., Circulation. 1998;98(10):961-8) e uma correlação com a ativação de cardioversor desfibrilador implantável induzida por arritmia ou morte cardíaca em pacientes com HF (Boogers et al., J Am Coll Car-diol. 2010;55(24):2769-77). Entretanto, a qualidade das imagens de 123I- MIBG é subideal com imageamento por tomografia computadorizada com emissão de fóton único de baixa energia (SPECT) e, em alguns pa-cientes, resulta em defeitos regionais não detectados (Matsunari et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3(5):595-603). O imageamento omografia com emissão de pósitrons (PET) com 11C-HED demonstrou superioridade ao 123I-MIBG em termos de qualidade de imagem e detecção de anormalidades regionais (Matsunari et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3(5):595-603). No entanto, a meia-vida curta do isótopo 11C limita sua ampla aplicação clínica.
[0001008] O Agente de Imageamento-1 foi recentemente estudado, em que o Agente de Imageamento-1 compreende a estrutura:
Figure img0357
[0001009] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O Agente de Imageamento-1 é um análogo de benzilguanidina e foi desenhado como um substrato para NAT para avaliação da função neuronal cardíaca. No entanto, o Agente de Imageamento-1 é radiomarcado com 18F possibilitando o imageamento por PET e a produção de radio- farmácia regional. Imageamento com o Agente de Imageamento-1 mostrou uma nítida detecção da desnervação cardíaca global (Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43). Neste estudo, o perfila de imageamento do Agente de Imageamento-1 foi ainda caracterizado quanto à associação a NAT in vitro em comparação com NE, o substrato natural para NAT, e MIBG. Dada a importância da desnerva- ção cardíaca regional na estratificação da HF, o Agente de Imagea- mento-1 imageando a desnervação cardíaca e a cinética de absorção pelo coração em imageamento dinâmico foram avaliados em um modelo de RCSD em coelho. Além disso, RCSD aumenta o risco de arritmia cardíaca e tratamentos com drogas antiarrítmicas, tais como do- fetilida, podem ser usados em pacientes com desnervação cardíaca. Dofetilida é um agente antiarrítmico classe III que bloqueia seletivamente o componente rápido da corrente de potássio externa do retifi- cador retardado (“delayed rectifier outward potassium current”) (Lenz et al., Pharmacotherapy. 2000;20(7):776-86). Ela geralmente é bem tolerada pelos pacientes, mas torsade de pointes (TdP) pode ocorrer prolongamento induzido por droga do intervalo de QTc. Por conseguinte, alterações induzidas por dofetilida no intervalo de QTc e TdP foram investigadas nos coelhos de controle e RCSD para determinar o papel potencial do Agente de Imageamento-1 imageando a desnervação simpática cardíaca no tratamento com drogas antiarrítmicas.
Materiais e métodos
[0001010] Comparação e competição da absorção celular: A absroção celular do Agente de Imageamento-1 em comparação com 3H-NA e 123I-MIBG foi analisada em células de neuroblastoma humano (SK-N- SH, ATCC) com expressão de NAT (Buck et al., Cancer Res. 1985;45(12 Pt 1):6366-70). As células foram preparadas em placas de 6 poços a uma densidade de 1x106 células por poço em 2 mL de meio. O Agente de Imageamento-1, 3H-NA ou 123I-MIBG a 3,7 kBq foi adicionado a cada poço com ou sem desipramina (1 μM), um inibidor seletivo de NAT. No ensaio com NA, pargilina (10 μM) foi incluída para inibir a atividade da monoamina oxidase. Subsequente à incubação por 60 minutos a 37°C, as células foram lavadas duas vezes com solução salina tamponada com fosfato gelada, tripsinizadas e centrifugadas a 1000 g por 3 minutos para coleta da pelota de células. A radioatividade associada às células foi medida com um contador y- (Wallac Wizard 1480, PerkinElmer) ou β- (Microbeta TriLux 1450 LSC, PerkinElmer). Cada ensaio foi realizada em triplicata e a absorção foi expressa como uma percentagem da radioatividade total adicionada ao poço.
[0001011] Para o ensaio de inibição competitiva, o Agente de Image- amento-1 a 3,7 kBq foi incubado em células SK-N-SH com várias con-centrações (0,1, 1, 10, ou 100 μM) de NA não radioativo, MIBG ou 19F- Agente de Imageamento-1 (self) a 37°C por 60 minutos. Similarmente, subsewquente à incubação, a absorção celular do Agente de Imagea- mento-1 foi determinada. O valor de IC50 de cada agente foi determinado usando o software GraphPad (v5).
[0001012] Desenvolvimento de desnervação simpática regional em coelhos: O protocolo de estudo com os animais foi aprovado pela Co-missão Institucional para Cuidado e Utilização de Animais. Coelhos neozelandeses machos (2,5-3,5 kg, Harlan) foram mantidos na “Animal Care Facility” reconhecida pelo AAALAC e aclimatados por 7 dias. O procedimento de toracotomia foi similar ao método descrito anteriormente (Yu et al., J Nucl Cardiol. 2010;17(4):631-6). Em resumo, o coelho foi anestesiado com cetamina (40 mg/kg, im) e xilazina (9 mg/kg, im) e colocado em posição de supinação. Em condições assép-ticas, uma mesoesternotomia foi efetuada com cautela para evitar lesão da pleura parietal. O saco pericárdico foi exposto e uma incisão foi feita para revelar a parede ventricular esquerda (LV). Fenol (89% de ácido carbólico, Sigma) ou solução salina (grupo de pseudo-controle) foi aplicado à superfície da parede lateral LV com um cotonete. O tórax foi então fechado e foi deixado que o animal se recuperasse.
[0001013] Imageamento cardíaco po PET: O imageamento cardíaco por PET foi realizado tanto nos coelhos de pseudo-controle como nos coelhos RCSD induzido com fenol em 2 e 12 semanas depois da cirurgia. Os coelhos foram anestesiados e mantidos com isoflurano (0,52,5%) usando uma máscara facial, e posicionados em uma câmera de microPET (Focus220, CTI Molecular Imaging, Inc). Aproximadamente 55,5 MBq de Agente de Imageamento-2, tendo a estrutura:
Figure img0358
[0001014] que é um agente de imageamento de perfusão miocárdica (Yu et al., Semin Nucl Med. 2011;41(4):305-13; Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98; Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333- 42), foram injetados via um cateter na veia auricular marginal e o coração foi imageado por 60 minutos. Imageamento com o Agente de Ima- geamento-1 e Agente de Imageamento-2 em cada coelhos foi realizado em um intervalo de dois dias.
[0001015] Reconstrução e análise das imagens: Subsequente à aqui-sição, as imagens foram reconstruídas em uma matriz de 256 x 256 pixels com 95 fatias transversas usando o algoritmo OSEM2D e o de-caimento foi corrigido (microPET Manager e ASIPro, CTI Molecular Imaging, Inc). O tamanho do pixel era de 0,47 mm e a espessura da fatia era de 0,80 mm. Imagens cardíacas tomográficas em série foram tomadas em 2x5-, 2x10-, 3x30-, 1x60-, 1x120-, 1x300- e 5x600-segundos e reorientados com base no eixo cardíaco. Curvas de tempo atividade (TAC) foram geradas a partir dessas imagens sequenciais. A radioatividade máxima no miocárdio foi determinada a partir das imagens adquiridas em 20-30 minutos usando o software Amide (Amide é um examinador de dados de imagens médicas (“Medical Image Data Examiner”), v1.0.1). As áreas LV normais de inervação e perfusão simpáticas (áreas sem defeito) detectadas pelo imageamento com o Agente de Imageamento-1 e o Agente de Imageamento-2, respectiva-mente, foram definidas como regiões com radioatividade > 50% da ati-vidade máxima. O corte de 50% foi selecionado com base em estudos publicados (Matsunari et al., J Nucl Med. 2001;42(10):1579-85; Sherif et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2009;2(2):77-84; Simoes et al., Eur Heart J. 2004;25(7):551-7). Além disso, imagens de mapas polares foram geradas a partir de imagens reconstruídas do eixo cardíaco cru- to usando o software QPS 2008 (Cedars-Sinai Medical Center).
[0001016] Avaliação da desnervação regional cardíaca no tratamento com dofetilida: Dofetilida é uma droga antiarrítmica usada clinicamente e que sabidamente causa prolongamento do QTc e possível TdP. O papel da desnervação cardíaca em alterações induzidas por dofetilida no intervalo de QTc, contração ventricular prematura (PVC) e TdP foi avaliado em coelhos de pseuso-controle e coelhos RCSD em 3 semanas depois da cirurgia. Os coelhos foram anestesiados com cetamina (40 mg/kg, im) e xilazina (9 mg/kg, im), e dofetilida (1 e 4 μg/kg/min, Haorui Pharma-Chem Inc. Edison, NJ) foi administrada por infusão por 10 minutos via um cateter na veia auricular marginal. Um eletrocardiograma (ECG) na configuração avanço (“lead”) II foi registrado com o sistema Ponemah (v4,3, Data Science International) antes e durante a infusão da droga. A frequência cardíaca (HR) e o intervalo de QT foram derivados das fromas de onda do ECG. O intervalos de QT foi cor- rigido pelo método de Fridericium (QTcf=QT/RR1/3).
[0001017] Agentes radiofarmacêuticos: O Agente de Imageamento-1 e o Agente de Imageamento-2 foram radiossintetizados da maneira an-teriormente descrita (Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43; Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98). A pureza radioquímica de cada agente de imageamento foi consistentemente >99% e a atividade específica foi >148000 GBq/mmol. Ambos os agentes foram formulados em etanol a 5% (v/v) e 50 mg/ml de ácido ascórbico em água para injeção.
[0001018] Análise dos dados: Os valores estão expressos como a média ± SD. As comparações foram feitas depois de os dados passarem pelos testes de normalidade e homogeneidade de variância com ou sem transformação simples dos dados usando o software SigmaPlot (v12). ANOVA unilateral foi usada para comparação da absorção celular dos agentes radioativos e do volume de LV sem defeito detectado por imageamento cardíaco, ao passo que ANOVA bilateral de medidas repetidas foi usada para análise das alterações no intervalo de QTcf entre coelhos de controle e coelhos desnervados em vários pontos do tempo. As comparações post hoc foram feitas com o teste de Bonferroni. As frequeências induzidas por dofetilida de PVC e TdP entre coelhos de controle e coelhos desnervados foram comparadas pelo Teste Exato de Fisher. p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados:
[0001019] Comparação da associação do Agente de Imageamento-1 NAT a NA e MIBG: Como mostrado na Figura 9, a absorção do Agente de Imageamento-1 nas células SK-N-SH foi de 24,6±9% (n=50), equiparável ao 123I-MIBG e maior que 3H-NA (n=8/cada). O bloqueio de NAT com desipramina atingiu > 90% de inibição da absorção celular para o Agente de Imageamento-1 (90±3%), 123I-MIBG (94±2%) e 3H- NA (97±2%).
[0001020] A Figura 9 mostra a absorção do agente de imageamento-1 (n=50) em comparação com 3H-noradrenalina (NA, n=8) e 123I-MIBG (n=8) em células SK-N-SH com e sem desipramina para bloquear o transportador de noradrenaline (NAT). Similarmente, o bloqueio de NAT inibiu mais de 90% da absorção celular do Agente de Imagea- mento-1, NE e MIBG. * indica p<0,05 vs. controle. No ensaio de inibição competitiva (Figura 10), NA não radioativo, MIBG e self (n=4/cada) inibiram a absorção celular do Agente de Imageamento-1 de uma forma dependente da concentração. Os valores de IC50 foram 1,09, 0,21 e 0,90 μM para NA, MIBG e 19F-Agente de Imageamento-1, respectivamente.
[0001021] A Figura 10 mostra curvas de dose-resposta da absorção celular do Agente de Imageamento-1 em células SK-N-SH na presença de concentrações crescentes de compostos não radioativos: nora- drenalina (NA, n=4), MIBG (n=4, concentração a 100 μM não foi testada) ou 19F- Agente de Imageamento-1 (n=4). Os resultados estão expressos como percentagem de absorção de controle do Agente de Imageamento-1 a cada concentração do composto. NA, MIBG e 19F- Agente de Imageamento-1 inibiram a absorção celular de Agente de Imageamento-1 de forma dependente da concentração com valores de IC50 em uma faixa de 0,2-1,1 μM.
[0001022] Avaliação da desnervação cardíaca por imageamento com Agente de Imageamento-1 e Agente de Imageamento-2: A inervação simpática cardíaca e perfusão miocárdica foram avaliadas por image- amento com Agente de Imageamento-1 e Agente de Imageamento-2, respectivamente. Nos coelhoss de controle (n=3-5, Figura 11), as ima-gens de ambos os agentes motraram o miocárdio bem delineado com distribuição de atividade homogênea. A radioatividade nos órgãos ad-jacentes, como o sangue, fígado e pulmão, foi baixa. Nos coelhos com desnervação cardíaca por fenol (n=8-14, Figura 12), o imageamento com o Agente de Imageamento-2 mostrou o miocárdio bem perfundido, similar àquele no controle. Em contraste, no mesmo coelho, o ima- geamento neuronal cardíaco com o Agente de Imageamento-1 revelou regiões desnervadas na parede LV. A área desnervada foi observada nas vistas do eixo cardíaco curto e longo e do mapa polar. Adicionalmente, a área desnervada reduziu nas imagens com o Agente de Ima- geamento-1 de 2 a 12 semanas depois da desnervação com fenol.
[0001023] A Figura 11 mostra imagens cardíacas representativas e mapas polares do Agente de Imageamento-1 e Agente de Imagea- mento-2, um agente de imageamento de perfusão miocárdica por PET, de um coelho de controle (o mesmo coelho imageado 2 vezes). As imagens foram adquiridas em 20-30 minutos depois da injeção. O mio- cárdio estava nitidamente delineado com distribuição de atividade homogênea no ventrículo esquerdo. Os níveis de radioatividade nos órgãos adjacentes foram baixos. A Figura 12 mostra imagens cardíacas representativas e mapas polares do Agente de Imageamento-1 e Agente de Imageamento-2, um agente de imageamento de perfusão miocárdica por PET, de um coelho com desnervação cardíaca regional (o mesmo coelho imageado 3 vezes). As imagens foram adquiridas em 20-30 minutos depois da injeção. A desnervação regional foi detectada por imageamento com o Agente de Imageamento-1 em 2 semanas depois da desnervação por fenol e o defeito não se devia à perfusão reduzida (imagens normais com o Agente de Imageamento-2). As áreas desnervadas observadas nas imagens com o Agente de Image- amento-1 foram reduzidas de 2 a 12 semanas pós-desnervação, indi- cadndo reinervação na área desnervada anterior.
[0001024] Como mostrado nos TACs corrigidas pela dose injetada (Figura 13), a radioatividade no sangue dissipou similarmente para o Agente de Imageamento-1 e para o Agente de Imageamento-2 nos coe lhos de controle: atingindo um pico imediatamente depois da adminis-tração iv, e então diminuindo rapidamente com o tempo. No coração, os níveis de atividade para o Agente de Imageamento-1 exibiu um rápido esmaecimento depois do pico inicial e atingiu um patamar (Figura 13b). Isto diferiu do Agente de Imageamento-2 (Figura 13a), em que o patamar foi atingido sem esmaecimento acentuado subsequente ao pico de atividade inicial no coração. No entanto, uma redução pequena e lenta nos níveis do Agente de Imageamento-2 foi observada entre 5 e 25 minutos no coração dos coelhos. Os níveis de radioatividade no fígado diminuíram rapidamente depois de injeção de ambos os agentes de imageamento. Nos coelhos RCSD (Figura 13c), o Agente de Imagea- mento-1 foi inicialmente distribuído na região desnervada e então esmaeceu até um patamar, mais baixo que aquele na região inervada.
[0001025] A Figura 13 mostra curvas de tempo-atividade (TAC) repre-sentativas derivadas de imagens com o Agente de Imageamento-2 e com o Agente de Imageamento-1 no mesmo coelho de controle (a e b) que aquele mostrado na Figura 11, e de imagens com o Agente de Imageamento-1 no coelho desnervado (c) mostrado na Figura 12. As regiões de interesse foram selecionadas dentre a parede anterior do LV (coração), fígado e câmara do LV (sangue) no coelho de controle, e dentre a área sem defeito na parede anterior do LV (região inervada) e a área com defeito (região desnervada). As TACs foram expressas como unidade de vídeo intensidade corrigida pela dose injetada (MBq). A título de simplicidade visual, somente TACs do coração e sangue foram mostrados nos 2 primeiros minutos. Ao contrário do Agente de Image- amento-2 que atingiu uma fase de patamar de absorção imediatamente após a injeção, o Agente de Imageamento-1 foi inicialmente rapidamente eliminado do coração e então atingiu uma fase de patamar.
[0001026] Comparação das áreas do LV sem defeito detectadas pelo Agente de Imageamento-1 e pelo Agente de Imageamento-2: As áreas inervadas e perfundidas do LV, que são definidas como o volume total do LV com intensidade radioativa > 50% da atividade máxima nas imagens cardíacas do Agente de Imageamento-1 e Agente de Image- amento-2, foram comparadas entre os coelhos de pseudo-controle (n=3-5) e os coelhos RCSD (n=8-14) (Figura 14). A região perfundida do LV detectada por imageamento com o Agente de Imageamento-2 foi de 21594±1805 nos coelhos de controle, similar à área perfundida detectada nos coelhos RCSD. No entanto, imageamento com o Agente de Imageamento-1 revelou a região desnervada nos coelhos RCSD, e a área inervada (área sem defeito) diminuiu em 48% em comparação com o controle em 2 semanas pós-desnervação (prematura) com fe- nol. Subsequente à recuperação de 2 a 12 semanas (tardia), a área desnervada recuperou-se parcialmente e a área inervada aumentada em 37%, significativamente maior que em 2 semanas porém ainda menor que nos coelhos de pseudo-controle.
[0001027] A Figura 14 mostra a quantificação de imagens para avaliar áreas ventriculares esquerdas sem defeito (áreas perfundidas e iner- vadas normais detectadas por imageamento com o Agente de Image- amento-2 e o Agente de Imageamento-1, respectivamente) em coelhos de controle (n=3-5), e pós-desnervação em 2 semanas (prematura, n=11-14) e em 12 semanas (tardia, n=8). A desnervação regional por fenol não prejudicou a perfusão miocárdica, mas reduziu a área inervada detectada pelo Agente de Imageamento-1 em 2 semanas pós-desnervação. A área inervada aumentada em 12 semanas, indicando reinervação. * indica p<0,05 vs. controle e + indica p<0,05 vs. ponto do tempo prematuro.
[0001028] Efeito da desnervação cardíaca regional nas alterações no ECG induzidas por dofetilida: Alterações no ECG induzidas por infusão de dofetilida, uma droga antiarrítmica, foram investigadas em coelhos de pseudo-controle (n=6) e coelhos RCSD (n=8) em 3 semanas depois de cirurgia. A forma de onda do ECG foi normal com ritmo cardíaco re-gular (Figura 15a) e os valores basais de HR e QTcf foram equiparáveis (Table 4) nos dois grupos antes da infusão da droga. A administração intravenosa de dofetilida induziu bradicardia e prolongamento do QT. A bradicardia induzida pela dofetilida foi similar nosdois grupos de coelhos em ambas as doses de 1 e 4 μg/kg/min (Figura 15b). Em contraste, do-fetilida a uma dose de 4 μg/kg/min aumentou o intervalo de QTcf em uma extensão maior que na que na dose de 1 μg/kg/min, e o prolongamento de QTcf foi significativamente mais severo nos coelhos RCSD que nos coelhos de controle nos dois níveis de dose (Figura 15c). Além disso, a dofetilida (4 μg/kg/min) induziu PVC e TdP, e a frequência desses eventos nos coelhos RCSD foi alta, mas não atingiu significância estatística em comparação com o pseudo-controle (Tabela 4).
[0001029] A Figura 15 mostra: a) Exemplos de traçados de ECG em coelhos antes e durante a infusão de dofetilida. Antes da infusão (Con-trole), o ECG foi normal com ritmo regular. Durante a infusão, foi ob-servada arritmia com contrações ventriculares prematuras (PVC) e tor-sade de pointes (TdP). b e c) Comparação das alterações na frequência cardíaca (HR) e no intervalo de QTcf (corrigido pelo método de Fri- dericia) entre coelhos de pseudo-controle (n=6) e coelhos com desner- vação cardíaca regional (n=8) infundidos iv com dofetilida em doses de 1 e 4 μg/kg/min por 10 minutos. Infusão de dofetilida induziu bradicar- dia e prolongamento do QTcf. Em contraste com as alterações em HR (similar entre o grupo de controle e o grupo desnervado), a dofetilida aumentou o intervalo de QTcf mais nos coelhos de controle do que nos coelhos desnervados em ambas as doses. Controle-D1 e -D4: coelhos de controle infundidos com dofetilida a 1 e 4 μg/kg/min; Desnervados- D1 e -D4: coelhos desnervados com dofetilida a 1 e 4 μg/kg/min. * indica p<0,05.
Discussão:
[0001030] A liberação aumentada de NA e a função de NAT neuronal reduzida no coração estão associadas à HF. Imageamento com um substrato para NAT, tal como 123I-MIBG ou 11C-HED, para avaliar a função neuronal cardíaca apresentou valores robustos na predição de eventos cardíacos e estratificação do tratamento em pacientes com HF (Carrio, J Nucl Med. 2001;42(7):1062-76; Jacobson et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(20):2212-21; Pietila et al., Eur J Nucl Med. 2001;28(3):373-6; Boogers et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(24):2769- 77). No presente estudo, a associação do Agente de Imageamento-1, um análogo de MIBG também desenhado como um substrato para NAT, ao NAT foi investigadas em células com expressão de NAT. Essas células foram anteriormente usadas para avaliação do MIBG e seus análogos (Vaidyanathan et al., J Nucl Med. 1997;38(2):330-4; Ko et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35(3):554-61). A absorção celular do Agente de Imageamento-1 foi inibida pelo MIBG não radioativo, NA ou self de uma maneira dependente da concentração com valores de IC50 equiparáveis em uma faixa μM baixa, similares aos nossos valores de Km previamente relatados para o 19F- Agente de Ima- geamento-1 e NA (Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435- 43). Além disso, bloqueio de NAT com desipramina reduziu a absorção de todos esses agentes de teste em mais de 90%. Esses achados sugerem que o Agente de Imageamento-1, NA e MIBG compartilham o mesmo transportador, NAT, e possessuem associação ao NAT similar pelo menos em células expressando NAT.
[0001031] Agente de Imageamento-1 radiomarcado com 18F é um agente de imageamento por PET. Ele demonstrou melhor relação de absorção do coração para o fígado e depuração mais rápida no fígado do que o 123I-MIBG em ratos e primatas não humanos (NHP) (Yu et al., Circ Car- diovasc Imaging. 2011;4(4):435-43). Consistentemente neste estudo, a qualidade da imagem cardíaca do Agente de Imageamento-1 foi excelen- te com baixa atividade nos órgãos adjacentes (Figura 11). Imediatamente depois da absorção inicial do Agente de Imageamento-1 no coração em coelhos, uma fase de esmaecimento rápida e transitória foi observada e a retenção atingiu uma fase de patamar (Figura 13b). Este perfila cinético é semelhantes às observações para o Agente de Imageamento-1 em NHPs (Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43), mas parece diferir do 11C-HED em que a absorção cardíaca atinge o patamar depois da absorção inicial (Raffel et al., J Med Chem. 2007;50(9):2078-88; Munch et al., Circulation. 2000;101(5):516-23). Isto pode ser devido à cinética de absorção de cada agente de imageamento: integração de vários k1, k2 e k3 (constantes de taxa para distribuição do agente de image- amento no espaço extracelular, esmaecimento a partir do espaço extra- celular de volta para o sangue e transporte para o neurônio via o NAT do espaço extracelular, respectivamente). Em um estudo de cinética comparando análogos de fenetilguanidina, Raffel et al. sugeriu que um análogo com absorção neuronal de taxa limitada (k3<<k2, dependendo mais da função do NAT) é superior ao a um análogo sem absorção de taxa limitada (k3>>k2, dependendo mais do fluxo, tal como Agente de Imagea- mento-2 (Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333-42) na avaliação da função neuronal cardíaca (Raffel et al., J Med Chem. 2007;50(9):2078-88). As TACs geradas em coelhos, junto com nossa observação anterior em NHPs (atividade cardíaca inicial elevada seguida por um rápido esmaecimento), suportam a ideia de que a absorção cardíaca do Agente de Imageamento-1 pode ser de taxa limitada (k3<<k2), dependendo mais da função neuronal do que do fluxo. No entanto, com base na fração de extração instantânea de MIBG do coração (“instantaneous MIBG heart extraction fraction”) medida dentro de 40 segundos depois da injeção e no fluxo aumentado por infusão de dipiridamol em porcos, Glowniak et al. demonstraram que é absorção cardíaca de MIBG é dependente do fluxo (Glowniak et al., J Nucl Med. 1992;33(5):716-23).Em contraste com o rápido esmaecimento inicial do Agente de Imagea- mento-1, as TACs miocáricas do Agente de Imageamento-2 mostraram uma rápida absorção até um patamar (Figura 13a), suportando os acha-dos de a absorção miocárdica do Agente de Imageamento-2 pode de-pender das alterações no fluxo em uma ampla gama de taxas de fluxo (Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98; Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333-42). Um esmaecimento miocárdico pequeno e lento do Agente de Imageamento-2 foi visto de 5 a 25 minutos depois da injeção, o que difere das nossas observações em outras espécies: ratos, porços, NHPs e humanos (Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98; Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333-42; Sherif et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2009;2(2):77-84; Maddahi et al., J Nucl Med.2011;52(9):1490-8). Isto também pode ser devido à variação entre espé-cies.
[0001032] Além disso, neste estudo, imageamento com o Agente de Imageamento-1 demonstrou nítida detecção de desnervação simpática regional no coração. Modelos animais de desnervação simpática induzida pela aplicação local de fenol na superfície miocárdica foram anteriormente largamento utilizados na avaliação da desnervação simpática regional (Minardo et al., Circulation. 1988;78(4):1008-19; Rimoldi et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007;34(2):197-205). Imageamento com 123I-MIBG ou 11C-HED detectou a área desnervada no coração. Este modelo difere do modelo de infarto do miocárdio induzido por ligação coronária no sentido de que ocorre uma interrpção mímina de fluxo e a retenção cardíaca regional de um agente de imageamento é pouco afetada pelo fluxo. Um cenário semelhante de desnervação simpática regional é visto clinicamente em pacientes com cardiomiopa- tia não isquêmica, tal como diabetes (Scholte et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(9):1698-705). Em consonância com 123I-MIBG e 11C-HED, imageamento com o Agente de Imageamento-1 identificou a região desnervada correspondente à área à qual fenol fora aplicado. A absorção local reduzida do Agente de Imageamento-1 não foi conse-quência da interrupção da perfusão miocárdica uma vez que imagea- mento com o Agente de Imageamento-2 mostrou absorção normal na área desnervada (Figura 12). Adicionalmente, TACs miocárdicas no coelho RCSD (Figura 13c) também confirmaram que o Agente de Ima- geamento-1 foi inicialmente distribuído pelo sangue na região desner- vada, similar à área inervada, e em seguida foi rapidamente depurado daquela região para um nível mais baixo consistente com função reduzida de NAT (k3 baixo) associada à desnervação. Detecção de disfunção neuronal simpática regional por imageamento cardíaca foi sugerida para predizer taquicardia ventricular, arritmia e risco aumentado de morte cardíaca (Dae et al., Circulation. 1997;96(4):1337-42; Mitrani et al., J Am Coll Cardiol. 1993;22(5):1344-53; Sasano et al., J Am Coll Cardiol. 2008;51(23):2266-75; Stevens et al., Circulation. 1998;98(10):961-8; Boogers et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(24):2769-77; Minardo et al., Circulation. 1988;78(4):1008-19; Calkins et al., Circulation. 1993;88(1):172-9). No entanto, a avaliação clínica da função neuronal cardíaca não é feita rotineiramente. Uma das possíveis razões pode estar associada à falta de um agente de imageamento neuronal ideal para imageamento tomográfico. Imagea- mento neuronal por PET cardíaca mostrou-se superior ao SPECT em termos de qualidade de imagem e identificação de anormalidades neu- ronais (Matsunari et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3(5):595-603). Imageamento por PET com o Agente de Imageamento-1 mostrou alta qualidade de imagem e permitiu a quantificação da inervação/des- nervação simpática regional. A região inervada aumentou com o tempo subsequente à desnervação por fenol no coração (Figura 12 e 14), consistente com reinervação ocorrendo ao longo do tempo (Odaka et al., J Nucl Med. 2001;42(7):1011-6).
[0001033] Foi sugerido que o miocárdio com desnervação regional apresenta um período refratário eficaz (ERP) equiparável à área iner- vada normal mas apresenta sensibilidade aumentada ao encurtamento de ERP induzido por NA (Minardo et al., Circulation. 1988;78(4):1008- 19) ou ERP aumentado porém sensibilidade similar ao encurtamento de ERP induzido por NA (Calkins et al., Circulation. 1993;88(1):172-9). Independente dos diferentes achados, heterogeneidade da inervação simpática pode deixar o coração eletrofisiologicamente anormal e au-mentar a sensibilidade a drogas que interagem com a condutância do canal iônico cardíaco, tais como drogas antiarrítmicas (Nattel, J Cardi- ovasc Electrophysiol. 1999;10(2):272-82). Neste estudo, observou-se um aumento acentuado no prolongamento de QTc em coelhos com desnervação cardíaca regional durante a infusão de dofetilida, embora os valores basais de HR e intervalo de QTc fossem equiparáveis ao pseudo-controle. A dose de dofetilida usada neste estudo varia em uma gama de doses clínicas (500 μg duas vezes ao dia com >90% de biodisponibilidade em humanos, Package Insert). A dofetilida sabidamente aumenta o ERP (Lenz et al., Pharmacotherapy. 2000;20(7):776- 86) e esta ação parece ser potencializada pela heterogeneidade da desnervação ou inervação regional. Similarmente, nos humanos, um prolongamento do QT induzido por uma droga antiarrítmica (ibutilida), sem alterações na HR, foi exagerado quando o sistema autônomo foi debilitado (Smith et al., J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(9):960-4). Esses achados sugeriram que a desnervação no coração aumenta o risco cardíaco em alguns tratamentos com drogas antiarrítmicas, e este risco associado à disfunção de inervação pode ser potencialmente avaliado por imageamento com o Agente de Imageamento-1.
Conclusão:
[0001034] O Agente de Imageamento-1 foi desenhado como um substrato para NAT marcado com 18F para imageamento neuronal simpáti- co cardíaco. Ele exibe elevada associação ao NAT e sua absorção neuronal pode ser mediada pelo NAT. O imageamento cardíaco de-monstra alta qualidade de imagem com absorção cardíaca homogênea e rápida depuração do sangue e fígado nos controles, e detecção nítida e quantificação das áreas desnervadas regionais em animais com desnervação cardíaca. Como a desnervação cardíaca aumentou a sensibilidade a alterações eletrofisiológicas induzidas pela dofetilida, imageamento cardíaco com o Agente de Imageamento-1 pode fornecer um meio para identificação de pacientes com risco aumentado a agentes antiarrítmicos similares à dofetilida.Tabela 4: Valores de controle e enventos induzidos pela dofetilida em coelhos de controle e coelhos com desnervação cardíaca regional
Figure img0359
[0001035] HR: frequência cardíaca, QTcf: intervalo de QT corrigido pelo método de Fridericia, PVC: contração ventricular prematura, TdP: torsade de pointes.
Exemplo 39
[0001036] O exemplo a seguir descreve estudos completados em coelhos para avaliar a incompatibilidade de perfusão cardíaca e inervação subsequente a um infarto do miocárdio. O agente de imageamento em-pregado para determinação da inervação foi o Agente de Imageamento-1 ou um sal do mesmo. O agente de imageamento empregado para ima- geamento da perfusão cardíaca foi o Agente de Imageamento-2.
[0001037] Neste exemplo, o modelo de infarto do miocárdio (MI) em coelho compreende um oclusão cirúrgica temporária de 30 minutos na coronária esquerda seguida por reperfusão. Os coelhos se recupera- ram da cirurgia.
[0001038] Para imageamento cardíaco por PET com Agente de Ima- geamento-1 e Agente de Imageamento-2, o imageamento foi feito em um intervalo de 2 dias. Os coelhos MI foram avaliados 4, 13, e 46 semanas depois da lesão de isquemia-reperfusão. O defeito de inerva- ção (por exemplo, desnervação foi determinado a partir das imagens com o Agente de Imageamento-1 ao passo que o defeito de perfusão foi determinado a partir das imagens com o Agente de Imageamento- 2. As imagens foram analisadas usando o pacote de software Munich- Heart™. A área com defeito é definida como a área percentual do ventrículo esquerdo (%LV) com níveis de radioatividade <50% da radioatividade máxima no LV.
[0001039] A Figura 16A mostra imagens do coração de um coelho de controle usando o Agente de Imageamento-1 e o Agente de Imagea- mento-2. Como pode ser observado nas imagens, as áreas de absorção dos agentes de imageamento no coração são aproximadamente com ambos os agentes. Em contraste, as Figuras 16B e 16C mostram imagens do coração de coelhos tendo desnervação global e desnerva- ção regional, respectivamente. Como pode ser visto nas imagens, as áreas de absorção do Agente de Imageamento-1 no coração são menores que as áreas de absorção do Agente de Imageamento-2, indicando uma incompatibilidade entre inervação e perfusão.
[0001040] A Figura 17 mostra imagens do coração de um coelho de controle usando o Agente de Imageamento-1 e o Agente de Imagea- mento-2, assim como os mapas polares correspondentes. Como pode ser observado nas imagens e nos mapas polares, as áreas de absorção dos agentes de imageamento no coração é aproximadamente igual para ambos os agentes. As Figuras 18A-18C mostram imagens do coração de um coelho 4, 13, e 46 semanas depois de lesão de isquemia- reperfusão usando o Agente de Imageamento-1 e o Agente de Image- amento-2, assim como seus mapas polares correspondentes. Como pode ser observado nas imagens e nos mapas polares, as áreas de absorção do Agente de Imageamento-1 no coração são menores que as áreas de absorção do Agente de Imageamento-2, indicando uma incompatibilidade entre inervação e perfusão. A incompatibilidade diminuiu com o tempo, indicando reinervação. A Figura 18D mostra um gráfico da% de defeito no LV versus o tempo para as imagens mostradas nas Figuras 18A-18C. Por conseguinte, pode ser vantajoso avaliar a incompatibilidade em um ponto inicial do tempo subsequente a MI agudo.
Exemplo 40
[0001041] No imageamento, a filtração de ruído (NF) é preferida para que o ruído não tenha impacto negativo nas informações de diagnóstico contidas na imagem. A NF com parâmetros de filtro otimizados (OFP) pode minimizar a incerteza da relacionada com a contagem e ao mesmo preservar as informações de diagnóstico. Foi descrito um método usando um fantasma cardíaco para determinar os OFP para a Fase 3 do estudo da injeção de Agente de Imageamento-2.
[0001042] Com base nos Valores de Absorção Padronizados (SUVs) no miocárdio de pacientes normais, um fantasma cardíaco equipado com uma inserção de defeito a 45° foi carregado com 12,3 uCi/ml no miocárido e 3,1 uCi/ml no defeito para simular um paciente de 70 kg que foi injetado com doses médias para imageamento em repouso de 2,75 mCi, durante estresse farmacológico de 6,25 mCi, e durante estresse por exercício de 9,25 mCi. Um ST PET/CT GE Discovery foi então empregado para varrer o fantasma nos modos 3D e 2D. Vários conjuntos de dados de imagens por PET foram primeiro reconstruídos a partir do “rebinning” do modo de lista para gerar imagens 3D realistas de perfusão (3D-PI) e imagens 2D fechadas de ECG (2D-GI), e então filtrados com um filtro gaussiano 3D (FWHM= 4-20 mm). O contraste de defeito (DC) foi então calculado para determinar os OFP para 3D-PI com <5% de degradação do DC. O volume ventricular esquerdo (LVV) foi quantificado a ferramenta cardíaca QGS para determinar OFP para 2D-GI ao mesmo tempo mantendo >90% de precisão do LVV. A relação sinal para ruído (SNR), como a média/SD no miocárdio normal foi avaliada em termos do grau de filtração. Por fim, para testar a adequaçãao dos OFP em um cenário clínico, imagens de 10 pacientes geradas em um ST PET/CT GE Discovery foram processadas com o valor de OFP apropriado e então avaliadas visualmente usando um escore de qualidade de imagem (IQS) (excelente = 3, boa = 2, razoável = 1, pobre = 0). Os parâmetros de imageamento estão dados na Tabela 5 e os resultados estão apresentados na Tabela 6.Tabela 5: Parâmetros de Imageamento
Figure img0360
Table 6: Resultados
Figure img0361
[0001043] Usando cenários preferidos de SNR e degradação do DC (<5%), foi constatado que os parâmetros de filtro ideais (OFP) para imageamento 3D de perfusão em repouso e com estresse farmacológico e estresse induzido por exercício eram FWHM = 8,0 mm, ao passo que os OFP para imageamento fechado 2D em repouso e com estresse farmacológico e estresse induzido por exercício eram 15,0 mm e 12,0 mm, respectivamente. Os IQS médios para imagens 3D de per- fusão foram 2,6±0,7 ao passo que para imagens fechadas 2D foram 2,2±0,6 (data not shown).
[0001044] A simulação de um fantasma cardíaco usando SUVs co-nhecidos do miocárdio do paciente é um método eficaz para determinar um conjunto de parâmetros de filtro de ruído ideais que podem produzir imagens de diagnóstico de alta qualidade quando se usa uma injeção de agente de imageamento-2.
Termos e Equivalentes
[0001045] Embora várias modalidades da presente invenção tenham sido descritas e ilustradas neste relatório, os especialistas na técnica vão visualizar facilmente uma variedade de eoutros meios e/ou estruturas para realizadas as funções e/ou obter os resultados e/ou uma ou mais das vantagens descritas neste relatório, e todas essas variações e/ou modificações estão consideradas no escopo da presente invenção. De forma mais genérica, os especialistas na técnica vão perceber facilmente que todos os parâmetros, dimensões, materiais, e configurações descritos neste relatório são considerados exemplificativos, e que os parâmetros, dimensões, materiais, e/ou configurações efetivos vão depender da aplicação ou aplicações específicas para as quais os ensinamentos da presente invenção serão utilizados. Os especialistas na técnica vão reconhecer, ou conseguirão determinar, usando apenas experimentação de rotina, muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção descrita neste relatório. Deve, portanto, ficar compreendido que as modalidades acima são apresentadas a título de exemplo apenas e que, edentro do escopo das reivindicações anexas e equivalentes das mesmas, a invenção pode ser praticada de uma forma diferente daquela descrita e reivindicada. A presente invenção está voltada para cada aspecto, sistema, artigo, material, kit, e/ou método individual descrito neste relatório. Além disso, qualquer combinação de dois ou mais desses aspectos, sistemas, artigos, materiais, kits, e/ou métodos, contanto que esses aspectos, sistemas, artigos, materiais, kits, e/ou métodos não sejam inconsistentes entre si, está incluída no escopo da presente invenção.
[0001046] Os artigos indefinidos “um” e “uma”, conforme usados no relatório descritivo e nas reivindicações, exceto em que nitidamente indicado em contrário, devem ser interpretados como “pelo menos um”.
[0001047] A expressão “e/ou,” conforme usadas no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser interpretanda como “um dos dois ou ambos” os elementos assim associados, i.e., elementos que estão presentes juntos em alguns casos e e estão presentes separadamente em outros casos. Outros elementos podem estar opcionalmente presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula “e/ou”, sejam eles relacionados ou não relacionados aos elementos especificamente identificados, exceto em que nitidamente indicado em contrário. Assim sendo, como um exemplo não limitativo, uma referência a “A e/ou B,” quando usada junto com uma linguagem aberta tal como “compreendendo” pode indicar, em uma modalidade, A sem B (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modali-dade, B sem A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, ambos A e B (opcionalmente incluindo elementos); etc.
[0001048] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, “ou” deve ser interpretado como tendo o mesmo significado que “e/ou” já definido acima. Por exemplo, quando os itens em uma lista são separados, “ou” ou “e/ou” deve ser interpretado como sendo inclusivo, i.e., a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos, e, opcionalmente, itens adicionais não listados. Somente termos indicando nitidamente o contrário, tais como como “somente um de” ou “exatamente um de”, ou, quando, usado nas reivindicações, “consistindo em”, referem-se à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo “ou” conforme usado neste relatório só deve ser interpretado como indicando alternativas exclusivas (i.e., “um ou outro mas não ambos”) quando precedido por termos de exclusividade, tais como “seja”, “um de”, “somente um de”, ou “exatamente um de”. “Consistindo essencialmente em”, quando usado nas reivindicações, tem seu significado costumeiro usado no campo da legislação patentária.
[0001049] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, a expressão “pelo menos um”, referindo-se a uma lista de um ou mais elementos, deve ser interpretado como pelo menos um elemento selecionado dentre qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, porém não necessariamente incluindo pelo menos um de todo e qualquer elemento especificamente listado na lista de elementos e não excluindo qualquer combinação de elementos na lista de elementos. Esta definição também indica que também podem estar presentes elementos diferentes dos elementos especificamente identificados na lista de elementos à qual a expressão “pelo menos um” se refere, sejam eles relacionados ou não relacionados aos elementos especificamente identificados. Assim sendo, como um exemplo não limitativo, “pelo menos um de A e B” (ou, equivalentemente, “pelo menos um de A ou B,” ou, equivalentemente “pelo menos um de A e/ou B”) pode referir-se, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente )e opcionalmente in- cluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, sem A presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0001050] Nas reivindicações, assim como no relatório descritivo acima, todas as expressões de transição tais como “compreendendo,” “incluindo”, “carregando”, “tendo”, “contendo”, “envolvendo”, “conser-vando”, entre outras, devem ser entendidas como abertas, i.e., como incluindo porém sem limitação. Apenas as expressões de transição “consistindo em” e “consistindo essencialmente em” devem ser enten-didas como expressões de transição fechadas ou semi-fechadas, res-pectivamente, como estabelevido no “United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03”.

Claims (12)

1. Composto de um agente de imageamento alfa, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
Figure img0362
ou sal do mesmo, em que J é O; Q é halo ou haloalquila; n é 0, 1, 2, ou 3; R21, R22 e R27 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento; R23, R24, R25, e R26 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquilóxi, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento; R29 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento; e Y é carbono, K e L são hidrogênio; e M é selecionado do grupo consistindo em alcoxialquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, alquiloxi opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, arila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e heteroarila opcionalmente substituída por uma porção de imageamento, e uma porção de imageamento; desde que pelo menos uma porção de imageamento esteja presente, e um composto de um agente de imageamento beta tem a estrutura:
Figure img0363
ou sal do mesmo, em que R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, F, Cl, Br, I, -CF3, alquil(C1-C4), e porção de imageamento (Im); R11, R12 e R13 são selecionados do grupo que consiste em H, alquila, e arila; e W e X são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila, e heteroarila; em que A) Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH-, -CH2-, -O-, -N-, -NR11-, e -CH=CH- quando um grupo de ligação Q entre Y e Z está presente ou ausente, em que Q é selecionado do grupo que consiste em -CH-, -CH2-, -CR11-, -N-, -NH-, - NR11-, -O-, e -S-; ou B) Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, arila, e heteroarila quando um grupo de ligação Q está ausente; em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W-Z ou R9-R13; para uso na determinação da incompatibilidade de inervação e perfusão em uma porção do indivíduo, que compreende administrar ao sujeito o composto alfa e adquirir pelo menos uma imagem de perfusão da porção do indivíduo usando um sistema coletor de imagem, e então a administração ao sujeito do composto beta e aquisição de pelo menos uma imagem de invervação da porção do indivíduo usando um sistema coletor de imagem; ou administrar ao sujeito o composto beta e adquirir pelo menos uma imagem de invervação da porção do indivíduo usando um sistema coletor de imagem, e então a administração ao sujeito do composto alfa e aquisição de pelo menos uma imagem de perfusão da porção do indivíduo usando um sistema coletor de imagem; e determinar a incompatibilidade regional das áreas de inervação e perfusão na porção do indivíduo, com base, pelo menos em parte, na pelo menos uma imagem de perfusão e a pelo menos uma imagem de inervação.
2. Composto alfa e composto beta de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R29 é metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila ou t-butila, cada um opcionalmente substituído por uma porção de imagem.
3. Composto alfa e composto beta de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Q é cloro.
4. Composto alfa e composto beta de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, e R27 são hidrogênio.
5. Composto alfa e composto beta de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto beta apresenta a fórmula:
Figure img0364
em que R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -CF3, e alquil(C1-C4); W, Y e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, -N(R11)2, F, Cl, Br, CF3, Im, arila e heteroarila; e R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, e arila; em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W, Y, Z, R9, ou R11; opcionalmente em que o composto beta apresenta a fórmula:
Figure img0365
em que W e Y são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OR11, F, Cl, Br, CF3 e Im; e R11 é alquila; em que Im é selecionado do grupo que consiste em 18F, 76Br, 124I, e 131I, e está presente seja em W, Y ou R11; ou um sal do mesmo.
6. Composto alfa e composto beta de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto alfa apresenta a fórmula:
Figure img0366
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto alfa e composto beta de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto beta apresenta a fórmula:
Figure img0367
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto alfa e composto beta de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a perfusão é perfusão cardíaca e / ou a inervação é cardíaca inervação.
9. Composto alfa e composto beta de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o método é realizado após um insulto tecidular, opcionalmente, em que o insulto do tecido é um insulto que é conhecido ou suspeito de resultar em denervação; opcionalmente, em que o insulto do tecido é um insulto que é conhecido ou suspeito de resultar em defeitos de inervação e perfusão; opcionalmente, em que o insulto do tecido é um insulto cardíaco; opcionalmente, em que o insulto cardíaco um enfarte do miocárdio.
10. Composto alfa e composto beta de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a porção do indivíduo é uma porção do coração.
11. Composto alfa e composto beta de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a incompatibilidade é determinada em um único ponto no tempo seguindo o insulto do tecido, opcionalmente, em que a incompatibilidade é determinada em cerca de 6 meses, ou cerca de 5 meses, ou cerca de 4 meses, ou cerca de 3 meses, ou cerca de 2 meses, ou cerca de 1 mês, ou cerca de 4 semanas, ou cerca de 3 semanas, ou cerca de 2 semanas, ou 1 por semana, ou cerca de 7 dias, ou cerca de 6 dias, ou cerca de 5 dias, ou cerca de 4 dias, ou cerca de 3 dias, cerca de 2 dias, ou cerca de 1 dia, ou cerca de 24 horas, ou cerca de 20 horas, ou cerca de 18 horas, ou cerca de 16 horas, ou cerca de 14 horas, ou cerca de 12 horas, ou cerca de 10 horas, ou cerca de 8 horas, ou cerca de 6 horas, ou cerca de 5 horas, ou cerca de 4 horas, ou cerca de 3 horas, ou cerca de 2 horas, ou cerca de 1 hora, ou cerca de 50 minutos, ou cerca de 40 minutos, ou cerca de 30 minutos, ou cerca de 20 minutos, ou cerca de 10 minutos, ou cerca de 5 minutos, ou cerca de 4 minutos, ou cerca de 3 minutos, ou cerca de 2 minutos, ou cerca de 1 minuto do insulto tecidual.
12. Composto alfa e composto beta de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a incompatibilidade é determinada em mais do que um ponto de tempo seguindo o insulto do tecido,opcionalmente, em que a incompatibilidade é determinada 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 8 vezes, 10 vezes ou 12 vezes em cerca de 2 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cerca de 4 anos, ou cerca de 5 anos, após o insulto tecidual.
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