JP2008513533A - Cestイメージング用の造影剤封入システム - Google Patents
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Abstract
Description
k1=水交換率、Δω=CEST造影剤の移動プロトンとバルク水の移動プロトンとの間の周波数シフト。
国際公開公報第00/66180号(特許文献1)では、糖、アミノ酸、窒素含有複素環、プリン、グアニジン、ヌクレオシド、イミダゾール、およびそれらの誘導体、バンビツール酸、およびそれの類似体などの反磁性分子である化合物が記載されており、ここで複素環化合物は、5,6−ジヒドロウラシル、5−ヒドロキシトリプトファンなど交換可能なOHまたはNH基を有する複素環化合物が、pHが請求された方法に従って決定される場合に特に好ましい。
シェリー(Sherry)らは、高度にシフト交換可能なプロトンの特に有用な供給源が、常磁性EU(III)キレートに結合される水プロトンを緩徐に交換することによって提供されうることを示した。この錯体において、バルク水シグナルから50ppmダウンフィールで共鳴するかかるプロトンの照射が、4.7T.で得られるイメージにおける顕著なCEST効果を決定した(シェリー(Sherry)ら、J Am Chem.Soc 2001年、123:1517−1518頁(非特許文献4))。しかし、標的組織と周囲組織との間の取込みが同様である場合にはコントラスが検出可能ではない。さらに、これらの造影剤は、一般に、標的組織または器官のイメージの生成を可能にするが、それらはすべて検査組織の代謝状態を測定し、それを決定する物理化学パラメータについて言及することができない。
−封入システムに封入または封入システムの親油性層に挿入されたランタニド錯体(通常、ランタニドとキレートの錯体)などシフト剤と接触しており、
−かつ照射する移動プロトンを示す。
−CEST造影剤が上記の通りであるCESTイメージングの方法。
−ヒトまたは動物の体器官、体液、または体組織における化学物理パラメータのMRIによる測定のための方法であって、その飽和移動能が目的とする化学物理パラメータと相関するCEST造影剤が使用され、かつこの化学物理パラメータのCEST MRIイメージが登録され、前記造影剤が上記の通りの薬剤である方法
−水溶媒プロトンとの化学交換にある移動プロトンのプールを含み、かつ、適切な高周波rf照射野が前記交換可能なプロトンプールの共振周波数で適用される場合に、前記移動プールのプロトンの少なくとも一部と水プロトンとの間の飽和移動効果を生成することが可能であり、前記飽和移動が目的とする化学物理パラメータに関する、適切な量での少なくとも1つの造影製品の投与を含む化学物理パラメータの診断方法。
a.aは1、2、または3であり
b.R1、R2は独立して鎖C7−C30を表し、置換または非置換、直鎖または分岐、最終的にO、NH、R3、またはSによって中断され、ここでR3はC1−C3アルキルであり、
c.またはR1、R2は独立して基
−1)親水性および疎水性部分を含有するコポリマーによるリポソームのコーティング
−2)ベシクル形成脂質における保護物質の取込み(欧州特許第EP−A−0354855明細書、国際公開公報第91/05545A号)
−3「ステルス」因子として、血液中のリポソームの半減期を改善するためにパルミトイルグルクロン酸(PGlcUA)などの製品のベシクル形成脂質に取込み
−4)一方の末端で疎水性部分、他方の末端で親水性高分子鎖を含むリポソーム表面上のタンパク質の吸収を阻害する薬剤の使用。好ましい疎水性部分は長鎖脂肪族アルコールのアルコールラジカル、ステロール、ポリオキシプロピレンアルキル、またはグリセリン脂肪酸エステル、およびリン脂質であるが、好ましい親水性部分はポリエチレングリコール(PEG)である。PEGおよび疎水性部分のアルコールラジカルがエーテル結合によって、または
PEG結合リン脂質によって結合されている非イオン表面活性剤が特に好ましい。形成時に、薬剤はリポソーム形成リン脂質と混合され、「ステルス」リポソームを生成する。
−5)リポソームのサイズの低下:血液中のリポソームの寿命は、ベシクルをきわめて小さくすること、すなわち、それらをオプソニンによってサイズ認識可能ではなくすることによって大幅に延長されうる。
−6)以下の国際公開公報第9625955号に記載されたようなリポソーム懸濁組成物の調節、すなわち
(a)リポソーム形成脂質は80〜99モル%の中性リン脂質、およびそのホスファチジル部分がグリセロールに連結されている約1〜20モル%の負に帯電したリン脂質を含み、
(b)(b)少なくとも80%(体積比)のリポソームベシクルが0.2−1.0μm範囲にあり、かつ
(c)リポソームサイズによって、懸濁液中の脂質濃度(CLip)は、平均径が1.0μmのリポソームで20mg/ml未満、平均径が0.2μmのリポソームで100mg/ml未満である。
−ジパルミトイルホスファチジルコリン−ポリエチレングリコール(DPPC−PEG2000)
−ジパルミトイルホスファチジルコリン−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール(DPPC−DSPE−PEG2000)(95:5、mol:mol)
−ポリエニルホスファチジルコリン−MSPC−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール(DPPC−MSPC−DSPE −PEG2000)(90:10:4、mol:mol)
を含む脂質の組合せから形成されうる。
−親油性アンカー基に付着するように誘導体化された1つもしくは2つのキレート官能基を有する、DTPAなど直鎖キラント基を含む膜連結キレート:双親油性アンカー基を持つ直鎖キラント。
(i)プリフォームされたリポソームの表面に連結されたキラント基のメタル化によって、
(ii)キレート部分をプリフォームされたリポソームにおけるアンカー分子に結合することのよって、
(iii)キレートアンカー分子を含む脂質混合物を使用してリポソームを形成することによって
リポソームに連結されている。
1)国際公開公報第01/97850号(標的VEGF受容体およびアンジオポイエチン)、米国特許第6,372,194号明細書(ポリヒスチジンなどのポリマー)、国際公開公報第2001/9188号(フィブリン標的ポリペプチド)、国際公開公報第01/77145号(インテグリン標的ペプチド)、国際公開公報第02/26776号(αvβ3インテグリン標的ペプチド)、国際公開公報第99/40947号(ペプチド標的、例えば、R−X−K−X−HおよびR−X−K−X−H、またはTie−1および2受容体を含むKDR/FlK−1受容体)、国際公開公報第02/062810号、およびミュラー(Mueller)ら、Eur.J.Org.Chem、2002年、3966−3973頁(シアリルルイスのグリコシド)、国際公開公報第03/011115号(NおよびC末端に結合されたキレートを有するペプチド)、Bioorganic&medical Chemistry letters 13、2003年、1709−1712頁(ポリアシルアミド標的P選択)、Bioorganic&medical Chemistry letters 14、2004年、747−749頁(4−ニトロイミダゾール標的腫瘍、国際公開公報第02/40060号(アスコルビン酸など酸化防止剤)、米国特許第6,524,554号明細書(タフトシンの標的)、国際公開公報第02/094873号(Gタンパク質受容体GPCR、具体的にはコレシストキニン)、米国特許第6,489,333号明細書(インテグリン拮抗薬およびグアニジン模倣薬の組合せ)、米国特許第6,511,648号明細書(キノロン標的αvβ3またはαvβ5)、米国特許出願公開第A2002/0106325号明細書、国際公開公報第01/97861号(ベンゾジアゼピンおよび類似体標的インテグリン)、国際公開公報第01/98294号(イミダゾールおよび類似体)、国際公開公報第01/60416号(MMP阻害剤、具体的にはヒドロキサマート)、国際公開公報第02/081497号(RGDWXEなどのαvβ3標的ペプチド)、国際公開公報第01/10450号(RGDペプチド)、米国特許第6,261,535号明細書(抗体または抗体断片(TNFまたはILで誘導可能なFGF、TGFb、GV39、GV97、ELAM、VCAM)、米国特許第5707605号明細書その標的との相互作用によって修飾される標的分子)、国際公開公報第02/28441号(アミロイド沈着標的剤)、国際公開公報第02/056670号(カテプシン開裂ペプチド)、米国特許第6,410,695号明細書(ミトキサオロンまたはキノン)、米国特許第6,391,280号明細書(上皮細胞標的ポリペプチド)、米国特許第6,491,893号明細書(GCSF)、米国特許出願公開第2002/0128553号明細書、国際公開公報第02/054088号、国際公開公報第02/32292号、国際公開公報第02/38546号、国際公開公報第2003/6059号、米国特許第6,534,038号明細書、国際公開公報第99/54317号(システインプロテアーゼ阻害剤)、国際公開公報第0177102号、欧州特許第1121377号明細書、Pharmacological Reviews(52、n2、179、成長因子PDGF、EGF、FGF等)、Topics in Current Chemistry(222、W.クラウゼ(Krause)、種プリンガー(Springer)、Bioorganic&Medical Chemistry(11、2003年、1319−1341頁、αvβ3標的テトラヒドロベンズアゼピノン誘導体)。
2)血管新生阻害剤、具体的には臨床試験で試験され、またはすでに市販されているもの、特に、
−SU101、SU5416、SU6668、ZD4190、PTK787、ZK225846、アザシクル化合物(国際公開公報第00/244156号、国際公開公報第02/059110号公報)などFGFRまたはVEGFR受容体を含む抗血管新生阻害剤、
−BB25−16(マリマスタット)、AG3340(プリノマスタット)、ソリマスタット、BAY12−9566、BMS275291、メタスタット、ネオバスタットなどMMPを含む血管新生阻害剤、
−SM256、SG545、EC−ECM−遮断接着分子((など)EMD121−974、またはビタキシン)などインテグリンを含む血管新生阻害剤、
−カルボキシアミドトリアゾール、TNP470、スクアールアミン、ZD0101など抗血管新生のより間接的な機序を有する医薬品、
−文献国際公開公報第99/40947号に記載された阻害剤、KDR受容体との結合に対してきわめて選択的なモノクローナル抗体、ソマトスタチン類似体(国際公開公報第94/00489号)、セレクチン結合ペプチド(国際公開公報第94/05269号)、成長因子(VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン)、Nuclear Medicine Communications、1999年、20に記載されたVEGF標的化バイオベクター、
−文献国際公開公報第02/066512号の阻害剤ペプチド。
3)受容体を標的にすることが可能なバイオベクター、すなわち、CD36、EPAS−1、ARNT、NHE3、Tie−1、1/KDR、Flt−1、Tek、ニューロピリン−1、エンドグリン、プレイオトロフィン、エンドシアリン、Axl.、alPi、a2ssl、a4P1、a5pl、ephB4(エフリン)、ラミニンA受容体、ニュートロフィリン(neutrophilin)65受容体、OB−RPレプチン受容体、CXCR−4ケモカイン受容体(および文献国際公開公報第99/40947号で言及された他の受容体)、LHRH、ボンベシン/GRP、ガストリン受容体、VIP、CCK、Tln4。
4)チロシンキナーゼ阻害剤型のバイオベクター。
5)(1)GPIIb/III受容体のモノクローナル抗体のfab断片、アブキシマブ(Abciximab)(ReoPro(商標))、(2)エプチフィバチド(Integrilin(商標))およびチロフィバン(Aggrastat(商標))など静脈内注射される小さなペプチドおよびペプチド模倣分子から選択されるGPIIB/IIIa阻害剤の既知の阻害剤。
6)フィブリノゲン受容体拮抗薬(欧州特許第425212号明細書)であるペプチド、IIb/IIIa受容体リガンド、フィブリノゲンリガンド、トロンビンリガンド、粥状斑を標的にすることが可能なペプチド、血小板、フィブリン、ヒルジンベースのペプチド、IIb/IIIa受容体を標的にするグアニンベースの誘導体。
7)抗血栓作用、抗血小板凝集作用、アテローム性動脈硬化に対する作用、再狭窄に対する作用、および/または抗血液凝固作用を有する他のバイオベクターまたは医薬品として当業者に周知のバイオベクターの生物学的活性断片。
9)特定の型の癌を標的にする一部のバイオベクター、例えば、結腸直腸癌と関連したST受容体、またはタキキニン受容体を標的にするペプチド。
10)ホスフィン型化合物を使用するバイオベクター。
11)標的P−セレクチン、E−セレクチンのバイオファクター(例えば、モリカワ(Morikawa)ら、1996年、951によって記載された8−アミノ酸ペプチド)。
12)アネキシンVおよびそれの誘導体
13)非天然アミノ酸で任意に修飾される、ファージ提示法など標的化法によって得られるペプチド(http//chemlibrary.bri.nrc.ca)、例えば、ファージ提示法ライブラリー由来のペプチド、すなわち、RGD、NGR、CRRETAWAC、KGD、RGD−4C、XXXY*XXX、RPLPP、APPLPPR。
14)具体的には文献国際公開公報第2003/014145号で言及された粥状斑を標的にするための他の既知のペプチドバイオベクター。
15)ビタミン。
16)ホルモンおよびステロイドを含む、ホルモン受容体のリガンド。
17)オピオイド受容体を標的にするバイオベクター。
18)TKI受容体を標的にするバイオベクター。
19)LB4およびVnR拮抗薬。
20)ニトリイミダゾールおよびベンジルグアニジン化合物。
21)Current Chemistry、第222巻、260−274頁におけるトピックス、受容体ベースの診断的金属薬剤の基礎(Fundamentals of Receptor−based Diagnostic Metallopharmaceuticals)でリコールされたバイオベクター、具体的には、
22)腫瘍において過剰発現されるペプチド受容体(例えば、LHRH受容体、ボンベシン/GRP、VIP受容体、CCK受容体、タキキニン受容体)を標的にするバイオベクター、具体的には、ソマトスタチン類似体またはボンベシン類似体、場合によりグリコシル化オクトレオチド由来ペプチド、VIPペプチド、アルファ−MSH、CCK−Bペプチド、
環状RGDペプチド、フィブリン−アルファ鎖、CSVTCR、タフトシン、fMLF、YIGSR(受容体:ラミニン)から選択されるペプチド。
23)スマート型の生成物に使用されるバイオベクター、例えば、生化学的局所反応の場合すなわち酵素的に開裂可能なバイオベクター。
24)心筋生存度のマーカー(テトロフォミンおよびヘキサキス−2−メトキシ−2−メチルプロピルイソニトリル)。
25)神経伝達物質受容体(D、5HT、Ach、GABA、NA受容体)のリガンド。
26)チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、イマチニブ(Imatinib)オリゴヌクレオチド。
27)その腫瘍を標的にすることで知られる抗体。
−7.05Tで作動するブルカー アバンス(Bruker Avance)300分光計で実施される高解像度作業
−連続波前飽和方形波(出力1050Hz)で試料を照射し、またはe−burp1選択波の適切な列を使用することによって312DEG Kで実施される飽和異動実験。
−積極的にシールドされた勾配300mT/m)を有し、パラビジョン(ParaVision)2.1.1ソフトウェアを実行する7.05Tブルカー ファルマスキャン(Bruker PharmaScan)を使用して実施されるNMRイメージング。
−SE(スピンエコー)イメージングシーケンス(エルミート形状の90DEGおよび180DEG波を使用)を使用して得られる標準PDW(プロトン密度強調画像)。
−NMR画像導入パラメータ(TR/TE/NE=3.0s/18.3ms/1)、FOV(視野)30×30mm<2>、スライス厚2mm、および画像行列256×256ポイント。スピンエコーシーケンスの前遅延で4秒間適用される2.25ワット方形飽和波。一方はバルク水プロトンから−4794Hzでアミドプロトンの飽和で、他方は4794Hzでオフセットされるrf照射で得られる2つの画像。
シフト剤としてのキレートDOTAもしくはDOTAMGlyまたはDOTAMが飽和および不飽和リン脂質とコレステロールナトリウム塩の混合物から得られたリポソーム封入システム内に封入される。例えば、50:10:40または55:15:30w/w/wのジパルミトイルホスファチジルグリセロールDPPG/オレオイルパルミトイルホスファチジルコリン/コレステロール。
DOTAまたはDTPA親油性誘導体が従来技術に従って調製される。すなわち、米国特許第6045821号明細書(大環状キレート、特にDO3A−スクシニル−PE、DO3A−グルタリル−PE、DO3A−DOBA、DO3A−DOmBA、DO3A−DOoBA、DO3A−DOIA、DO3A−HOBA、DO3A−OOBA、およびAE−DO3A−ドデセニル−PE、実施例3〜24を参照)、米国特許5154914明細書(親油性鎖C1−C30を持つDTPA)、米国特許第5312617号明細書(親油性基CH2CONRを有するDTPA)。
−10〜30%の親油性Tm錯体
−30〜50%のDSPC
−20〜40%のコレステロール
−5〜15%のFA−PEG−DSPE
から成る120μmolであった。
オクタデカン酸3−({2−[4−(3,9−ビス−カルボキシメチル−3,6,9,15−テトラアザ−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(14),11(15),12−トリエン−6−イル)−4−カルボキシ−ブチリルアミノ]−エトキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−オクタデカノイルオキシ−プロピルのエステルのジスプロシウムおよびツリウム錯体
キレート錯体は水性内相でリポソーム内に封入される。
−40〜70%のDPPC
−5〜20%のDPPG
−20〜40%のコレステロール
−5〜15%のFA−PEG−DSPE
で構成された。
ステップ1:
融合温度:42−44℃
ペプチドを固体相で2.5等価物の各々のアミノ酸保護Fmocを使用して各々の結合サイクルで調製する。カルボン酸の活性化は、DMF中HATU、N−メチルモルホリンで行われる。Fmoc基はピペリジン処理(DMF中20%)によって結合される。ペプチド配列の最後のアミノ酸の導入および保護基Fmocの開裂後、ペプチドのN末端アミンは、HoBtおよびN−メチルモルホリンの存在下にCH2Cl2中に溶解されたステップ1で調製された化合物(2.5等価物)によってアシル化される。ペプチドはその後に樹脂から遊離し、側部機能の保護基が30分間、0℃下、その後に2時間、室温下にトリフルオロ酢酸/チオアニソール(95/5)の混合物の作用によって切断される。樹脂は除去され、溶剤は低圧下に蒸発される。リポペプチドはエチルエーテルで沈殿される。生成物は、カラムVydac ODS(登録商標)で水/アセトニトリル/TFA混合物で溶出することによってHPLC調製で精製される。
かかる親油性PEG誘導体は公知であり、例えばAVANTI(登録商標)polar lipids on Avantilipids.comから市販されており、特にPEG350、750、2000、3000、5000、具体的には、
−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−350]
−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−550]、
−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−750]
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−3000]
である。好ましくは、PEG化リン脂質のパーセンテージはほぼ10程度である。
多重膜リポソーム(またはMLV、多重膜嚢状体)を薄膜法によって以下の通り調製した。すなわち、リン脂質(DPPCおよびDPPG)、FA−PEG−DSPE、およびコレステロールをクロロホルム/メタノール混合物5:1(v/v)中に共溶解し、蒸発させ減圧下に乾燥させた。脂質の総量は通常、
−40〜70%のDPPC
−5〜20%のDPPG
−20〜40%のコレステロール
−5〜15%のFA−PEG−DSPE
で構成された。
W/O/Wダブルマイクロエマルジョンを2つのステップで調製した。最初に、70℃下にDy−DOTA(0.05−0.2M)を含有する水溶液(3〜10%)を、
−ステアリン酸(35〜80%)
−AOT(10〜20%)
−ブタノール(20〜30%)
の混合物に添加することによって温かいW/Oマイクロエマルジョンを調製した。
−水(50〜70%)
−レシチン(3〜10%)
−ブタノール(5〜10%)
−タウロデオキシコール酸ナトリウム塩(TDC)(5〜10%)
の70℃で温めた混合物を添加することによってW/O/Wダブルエマルジョンを得た。
Claims (22)
- CESTイメージング用に混合された造影剤であって、前記造影剤が水移動シフトプロトンのプールを含有するプロトンプール封入システムを含む造影剤。
- 前記造影剤が、1)シフトされる水移動プロトンのプールと、2)シフト剤とを含有するプロトンプール封入システムを含む請求項1に記載の造影剤。
- 前記シフト剤がランタニドである請求項2に記載の造影剤。
- 前記シフト剤がランタニドの錯体である請求項2に記載の造影剤。
- 前記ランタニドが、鉄(II)、Cu(II)、Co(II)、エルビウム(II)、ニッケル(II)、ユーロピウム(III)、ジスプロシウム(III)、ガドリニウム(III)、プラセオジニウム(III)、ネオジニウム(III)、テルビウム(III)、ホルミウム(III)、ツリウム(III)、イッテルビウム(III)から選択される請求項3または4に記載の造影剤。
- 前記ランタニドが、ユーロピウム(III)、ジスプロシウム(III)、ユーロピウム(III)、イッテルビウム(III)およびツリウム(III)、およびエルビウム(III)およびホルミウム(III)から選択される請求項3または4に記載の造影剤。
- 前記常磁性錯体が、DOTA、DTPA、DTPA−BMA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、DOTAM、DOTAMgly、MCTA、DO3AB、およびそれらのポリアミド誘導体から選択されるキレートである、請求項4〜6のいずれか一項に記載の造影剤。
- 前記キレートが、Yb(III)DOTAM−Gly an Ho(III)DOTAM−GlyまたはTm(III)−DOTAM−GlyまたはEr(III)DOTAM−GlyおよびEu−DOTAM−Glyから選択される請求項7に記載の造影剤。
- 前記キレートが、Yb(III)DOTMA an Ho(III)DOTMAまたはTm(III)−DOTMAまたはEr(III)DOTMAおよびEu−DOTMAから選択される請求項7に記載の造影剤。
- 前記封入システムがリポソーム、ダブルエマルジョン、スフェルライトである請求項1〜8のいずれか一項に記載の造影剤。
- 脂質を形成する前記封入システムが、ホスファチジルコリン(レシチン)(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、リソレシチン、リソホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールDPPG、オレオイルパルミトイルホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸(PA)、脂肪酸、ガングリオシド、糖脂質、グリコ脂質、モノ−、ジ、またはトリグリセリド、セラミド、またはセレブロシド、およびコレステロールと関連したそれらの誘導体の、リン脂質もしくは水素化リン脂質またはそれらの誘導体を含む請求項9に記載の造影剤。
- 前記封入システムが直径20−5000nm、好ましくは50−300nmの範囲である請求項9に記載の造影剤。
- 前記シフト剤が部分的にのみ前記封入システムに封入されている請求項1〜12のいずれか一項に記載の造影剤。
- 前記シフト剤が前記封入システムの親油性層に挿入されている請求項1〜12のいずれか一項に記載の造影剤。
- 前記封入システム構造が特定の標的化に適合される請求項1〜14のいずれか一項に記載の造影剤。
- 前記封入システムが、少なくとも標的化バイオベクターおよび最終的にステルス剤(furtive agent)、特に血管新生に関連した受容体を標的にするバイオベクター、腫瘍領域を標的にすることができるバイオベクター、メタロプロテアーゼを標的にすることができるバイオベクターを含む請求項15に記載の造影剤。
- 異なるシフト剤および最終的に異なる標的化バイオベクターを含有する請求項1〜15のいずれか一項に記載の封入システムの混合物を含む造影剤。
- 前記封入システム構造が血液プールイメージングに適合されている請求項1〜14のいずれか一項に記載の造影剤。
- 生理的に許容される担体および請求項1〜18のいずれか一項に記載の造影剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載のCEST造影剤が使用されるCESTイメージングの方法。
- ヒトまたは動物の体器官、体液、または体組織における化学物理パラメータのMRIによる測定のための方法であって、飽和移動能が目的とする化学物理パラメータと相関するCEST造影剤が使用され、かつこの化学物理パラメータのCEST MRIイメージが登録され、前記造影剤が請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬剤である方法。
- 水溶媒プロトンとの化学交換にある移動プロトンのプールを含み、かつ、適切な高周波rf照射野が前記交換可能なプロトンプールの共振周波数で適用される場合に、前記移動プールのプロトンの少なくとも一部と水プロトンとの間の飽和移動効果を生成することが可能であり、前記飽和移動が目的とする化学物理パラメータに関する、適切な量での少なくとも1つの造影製品の投与を含む化学物理パラメータの診断方法。
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