JP6174026B2 - 造影剤の合成および使用のための組成物、方法およびシステム - Google Patents
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Description
本出願は、参照により各々が本明細書において援用される、「COMPOSITIONS, METHODS, AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS」と題された2011年9月9日出願の米国仮特許出願第61/533,133号明細書;「COMPOSITIONS, METHODS,AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS」と題された2012年6月6日出願の米国仮特許出願第61/656,489号明細書号明細書;ならびに、「METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING PERFUSION AND INNERVATION MISMATCH」と題された2012年6月6日出願の米国仮特許出願第61/656,492号明細書に対する米国特許法119条(e)に基づく優先権を主張する。
R0−Ar−L−R1
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;ならびに
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
を有する化合物、または、その塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は:
R2およびR6は水素であり;
R3、R4およびR5の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNもしくは−NO2であるか;または、R3、R4およびR5のいずれか2つは結合して任意により置換もしくは非置換の炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成しており;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
式中、R4は、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、124Iである)
を有する化合物またはその塩が提供されており、
ただし、R3またはR5の一方がCl、BrまたはCF3である場合、R3またはR5の他方はHではない。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;
少なくとも1つのR4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
R9およびR10は、独立して、H、−OR11、F、Cl、Br、I、−CF3、アルキル(C1〜C4)および造影成分(Im)からなる群から選択され;
R11、R12およびR13は、H、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;ならびに
WおよびXは、独立して、H、−OR4、−N(R11)2、F、Cl、Br、−CF3、Im、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
式中、A)YおよびZは、YとZとの間の連接基Qが存在もしくは不在である場合、−CH−、−CH2−、−O−、−N−、−NR11−、および−CH=CH−からなる群から独立して選択され、式中、Qは、−CH−、−CH2−、−CR11−、−N−、−NH−、−NR11−、−O−および−S−からなる群から選択されるか;または
B)YおよびZは、連接基Qが不在の場合、H、−OR4、−N(R11)2、F、Cl、Br、−CF3、Im、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
式中、Imは、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択され、ならびに、W−ZまたはR9〜R13に存在している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
W、YおよびZは、独立して、H、−OR11、−N(R11)2、F、Cl、Br、−CF3、Im、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに
R11は、H、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
式中、Imは、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択され、ならびに、W、Y、Z、R9もしくはR11に存在している)を有する化合物またはその塩が提供されている。
R11はアルキルであり、
式中、Imは、18F、76Br、124I、および131Iからなる群から選択され、ならびに、W、Y、またはR11に存在している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
被験者に、本明細書に記載の化合物もしくはその塩、または、式:
R0−Ar−L−R1
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;ならびに
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
の化合物もしくはその塩を投与するステップ;
被験者の一部の少なくとも1つの画像を撮像するステップ;
画像に基づいて、抗不整脈剤を選択するステップおよび/または被験者への投与に係る抗不整脈剤の投与量を判定するステップを含む。いくつかの実施形態において、造影剤は:
R0−Ar−L−R1
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;ならびに
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分であるか;または、その塩である)
の化合物を被験者に投与するステップ;
被験者の一部の少なくとも1つの画像を撮像するステップ;ならびに
(i)画像における心臓除神経の存在に基づいて、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起しない抗不整脈剤で処置されるべき被験者を識別するステップ
(ii)画像における心臓除神経の存在に基づいて、低投与量で、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起する抗不整脈剤で処置されるべき被験者を識別するステップ、および/または
(iii)画像における心臓除神経の存在に基づいて、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起する抗不整脈剤の投与量の削減が必要な被験者を識別するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起する抗不整脈剤は、ナトリウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬またはカルシウムチャネル遮断剤である。いくつかの実施形態において、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起する抗不整脈剤は、カルシウムチャネル遮断剤である。いくつかの実施形態において、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起する抗不整脈剤は、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、トカイナデ(tocainade)、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ドロネダロン、E−4031、ベラパミルまたはジチアゼム(ditiazem)である。いくつかの実施形態において、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起しない抗不整脈剤はβ−遮断薬である。いくつかの実施形態において、被験者の心臓において電気生理学的変化を誘起しない抗不整脈剤は、プロプラノール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロールまたはビソプロロールである。
R0−Ar−L−R1
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−N(RA2)3 +、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−OSO2RA1、−Si(RA1)3、−Sn(RA1)3、−B(ORA1)2、−NRA2SO2RA1、−NO2、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO22であり;ならびに、R0は、脱離基で置換されているか、または、脱離基であり;ならびに
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する化合物(例えば造影剤前駆体)またはその塩が提供されている。
R0−Ar−L−R1
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;ならびに、R0は脱離基で置換されているか、または、脱離基であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
の化合物または塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを;
フッ素化試薬と好適な条件下で反応させて、式:
R0−Ar−L−R1
(式中、R0はフッ素で置換されている)
の化合物を形成するステップを含む方法が提供されている。
第1の造影剤を被験者に投与するステップ、および、被験者の一部の少なくとも1つの第1の画像を撮像するステップであって、第1の造影剤が灌流の造影に利用されるステップ;
第2の造影剤を被験者に投与するステップ、および、被験者の一部の少なくとも1つの第2の画像を撮像するステップであって、第2の造影剤が神経支配の造影に利用されるステップ;ならびに
少なくとも1つの第1の画像および少なくとも1つの第2の画像に少なくとも部分的に基づいて、被験者の一部における神経支配および灌流領域の局所的ミスマッチを判定するステップであって、第1の造影剤が、構造:
Jは、N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合およびC(=O)N(R27)からなる群から選択され;
存在する場合、Kは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールおよび造影成分からなる群から選択され;
存在する場合、Lは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールおよび造影成分からなる群から選択され;
Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールおよび造影成分からなる群から選択されるか;または
LおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって3員または4員炭素環を形成し得;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2または3であり;
R21、R22、R27およびR28は、独立して、水素、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび造影成分から選択され;
R23、R24、R25およびR26は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび造影成分から選択され;R29は、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルであり;ならびに、
Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択されるが;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、ならびに、Mは造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、ならびに、Mは水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択されるが、
ただし、少なくとも1つの造影成分が存在している)
を有するかまたはその塩であるステップ
を含む方法が提供されている。
第1の造影剤を被験者に投与するステップ、および、被験者の一部の少なくとも1つの第1の画像を撮像するステップであって、第1の造影剤が灌流の造影に利用されるステップ;
第2の造影剤を被験者に投与するステップ、および、被験者の一部の少なくとも1つの第2の画像を撮像するステップであって、第2の造影剤が神経支配の造影に利用されるステップ;ならびに
少なくとも1つの第1の画像および少なくとも1つの第2の画像に少なくとも部分的に基づいて、被験者の一部における神経支配および灌流領域の局所的ミスマッチを判定するステップであって、第2の造影剤が構造:
R0−Ar−L−R1
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;ならびに
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
を有するかまたはその塩であるステップ
を含む方法が提供されている。
一態様において、本発明は、被験者または被験者の関心領域を造影するための造影剤として有用な化合物を提供する。特定の実施形態において、造影剤は18Fで標識化されており、PET造影において有用である。
R0−Ar−L−R1(Ia)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;ならびに
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分であるか;または、その塩である)
を有する化合物が提供されている。
R0−Ar−L−R1(Ib)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分である)
を有する化合物またはその塩が提供されているが;
ただし、Arがフェニルである場合、Lが−CH2−である場合、R1が
R0−Ar−L−R1(Ic)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分である)
を有する化合物またはその塩が提供されているが;
ただし、Arがフェニルである場合、R0は18Fではなく;ならびに
さらに、ただし、Arがフェニルである場合、Lが−CH2−である場合、R1が
R0−Ar−L−R1(Id)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分である)
を有する化合物またはその塩が提供されているが;
ただし、Arがフェニルである場合、R0は18Fではなく;
さらに、ただし、Arがフェニルである場合、Lが−CH2−である場合、R1が
さらに、ただし、Arがフェニルである場合、Arは、−OHで置換されていない。
−CH2−、−CH2CH2−、
a)Arは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換もしくは非置換の基である。
b)Arはフェニルではない。
c)Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式C1〜6アルキレン;非置換の非環式C1〜6アルキレン;非環式C1〜6アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式C1〜6アルケニレン;ならびに、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族からなる群から選択される。
d)R1は、−N(RA)2、ヘテロアリール、複素環式、−C(=NH)NH2、−NHC(=NH)NH2、−NRAC(=NRA)N(RA)2;−NHC(=NH)NHRAおよび−NHC(=NH)N(RA)2からなる群から選択され、式中、RAは本明細書に記載のとおりである。
e)R0は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である。
a)Arは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、クロメニル、ベンゾフラニルおよびベンズピラゾリルからなる群から選択される置換もしくは非置換の基である。
b)Arはフェニルではない。
c)Lは、結合;−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH=CH−、−OCH2−、−CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2O−、−NHCH2−、−CH2NH−、−NHCH2CH2−、−CH2CH2NH−、−CH=N−、−N=CH−、−CH2CH2CH2−、
d)R1は、各々が任意により置換されている、−NHC(=NH)NH2、−NH2、−NHRA、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、
e)R1は−NHC(=NH)NH2ではない。
f)R1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である。
g)R0は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2〜R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であるか;または、隣接するR2〜R6のいずれか2つは結合して任意により置換もしくは非置換の炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成しており;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R1〜R6の1つ以上は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
を有するか、または、その塩である。
a)R1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である。
b)R4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である。
c)Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式C1〜6アルキレン;非置換の非環式C1〜6アルキレン;非環式C1〜6アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式C1〜6アルケニレン;ならびに、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族からなる群から選択される。
d)R1は、−N(RA)2、ヘテロアリール、複素環式、−C(=NH)NH2、−NHC(=NH)NH2、−NRAC(=NRA)N(RA)2;−NHC(=NH)NHRAおよび−NHC(=NH)N(RA)2からなる群から選択され、ここで、RAは本明細書に記載のとおりである。
e)R4は、各々が造影成分で任意により置換されている、C1〜6アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される。
f)R3は、ハロゲン;任意により置換されているアルコキシ;任意により置換されているC1〜6アルキル;−CN;ならびに、−OHからなる群から選択される。
g)R2は水素である。
h)R6は水素またはハロゲンである。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は:
R2およびR6は水素であり;
R3、R4およびR5の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNもしくは−NO2であるか;または、R3、R4およびR5のいずれか2つは結合して任意により置換もしくは非置換の炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成しており;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
式中、R4は、18F、76Brおよび124Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、124Iである)
を有するものであるか、または、その塩であって;
ただし、R3またはR5の一方がCl、BrまたはCF3である場合、R3またはR5の他方はHではない。いくつかの実施形態において、化合物は、式:
Lは、結合;置換もしくは非置換のアルキレン;置換もしくは非置換のアルケニレン;または、置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2または−CNであり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2または−CNであり;
RA1の各出現は、独立して、水素または任意により置換されているアルキルであり;ならびに、RA2の各出現は、独立して、水素もしくは任意により置換されているアルキルであるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R3およびR4の1つ以上は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iである)
を有するものであるか、または、その塩である。
Lは、結合;置換もしくは非置換のアルキレン;置換もしくは非置換のアルケニレン;または、置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R3は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2または−CNであり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2または−CNであり;
R5は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2または−CNであり;
RA1の各出現は、独立して、水素または任意により置換されているアルキルであり;ならびに、RA2の各出現は、独立して、水素もしくは任意により置換されているアルキルであるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R3およびR4の1つ以上は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
を有するものであるか、または、その塩である。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;
pは0、1または2であり;ならびに
rは0、1、2、3または4であり;
少なくとも1つのR4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
の化合物またはその塩を含む化合物が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;
少なくとも1つのR4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
の化合物またはその塩を含む化合物が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
式中、R4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分であり;
式中、pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
式中、R4は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか;または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合しているか;または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
R9およびR10は、独立して、H、−OR11、F、Cl、Br、I、−CF3、アルキル(C1〜C4)および造影成分(Im)からなる群から選択され;
R11、R12およびR13は、H、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;ならびに
WおよびXは、独立して、H、−OR4、−N(R11)2、F、Cl、Br、−CF3、Im、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
式中、A)YおよびZは、YとZとの間の連接基Qが存在もしくは不在である場合、−CH−、−CH2−、−O−、−N−、−NR11−、および−CH=CH−からなる群から独立して選択され、式中、Qは、−CH−、−CH2−、−CR11−、−N−、−NH−、−NR11−、−O−および−S−からなる群から選択されるか;または
B)YおよびZは、連接基Qが不在の場合、H、−OR4、−N(R11)2、F、Cl、Br、−CF3、Im、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
式中、Imは、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択され、ならびに、W−ZまたはR9〜R13に存在している)
を有する化合物またはその塩が提供されているが、
ただし、この化合物は式:
W、YおよびZは、H、−OR11、N(R11)2、F、Cl、Br、−CF3、Im、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;ならびに
R11は、H、アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
ここで、Imは、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択され、ならびに、W、Y、Z、R9またはR11に存在している)
を有する化合物またはその塩が提供されているが;
ただし、この化合物は、式:
R11はアルキルであり、
式中、Imは、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択され、ならびに、W、YまたはR11に存在している)
を有する化合物またはその塩が提供されているが;
ただし、この化合物は、式:
いくつかの場合において、造影成分は、キレート剤との会合(例えば、造影成分が64Cu、89Zr、99mTcまたは111Inである実施形態において)を介して、本明細書に記載の化合物と会合され得る。キレート剤という用語は、技術分野における通常の意味を有し、一般に、造影成分(例えば、金属イオンおよび/または放射性核種)と錯化可能な化学部分を指し、ここで、錯体は、生理学的条件下で安定なものである。例えば、一般に、造影成分は、インビボでキレート剤と錯化したままである。いくつかの実施形態において、キレート剤は、1つ以上のドナー原子および/もしくは基を介して造影成分に結合する化合物における部分または基である。キレート剤は、医学上有用な金属イオンまたは放射性核種と錯化する技術分野において公知であるいずれかのキレート剤であり得る。いくつかの実施形態において、キレート剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のドナー原子および/もしくは基を含む。2つ以上のドナー原子および/または基がキレート剤に含まれる実施形態において、ドナー原子/基は、同一であっても異なっていてもよい。ドナー原子/基の非限定的な例としては、−OH、−O−、−COOR’、−COO−、−N(R’)2、−SR’、−OPO−3 −または−OPO3R’が挙げられ、ここで、各R’は、同一であることも異なっていることも可能であり、各々が任意により置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルである。いくつかの場合において、キレート剤は大環状分子であってもよい。キレート剤の非限定的な例が、各々が参照により本明細書において援用されている、国際公開第2011/005322号パンフレットおよび米国特許第6,511,648号明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、キレート剤は、ジアミノジチオール、メルカプトアセチルトリグリシン、モノアミノモノアミド、ピコリルアミン一酢酸、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸、ビス(チオセミカルバゾン)、プロピレンアミンオキシム、エチレンジアミン4酢酸およびジエチレントリアミン五酢酸を含む。
本発明の他の態様においては、本明細書に記載の造影剤の調製に有用な造影剤前駆体が提供されている。特定の実施形態において、本明細書に記載の造影剤前駆体は、置換反応において求核剤で置換されることが可能である脱離基(例えば、スルホネート、ハロゲン化物)を含む。造影剤前駆体はまた、任意により保護された官能基を含んでいてもよい。本明細書に記載の造影剤の合成におけるより前段階の前駆体もまた本発明により包含される。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、造影成分を含む置換基が未だ造影成分と会合していない脱離基またはキレート剤基を代わりに含むことを除き、式(Ia)〜(Id)、(IIa)〜(IIb)、(III)、(IV)、(Va)〜(Vd)、(VI)または(VII)の化合物について上記されている構造を有する。
R0’−Ar−L−R1(VIII)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R0’は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−N(RA2)3 +、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−OSO2RA1、−Si(RA1)3、−Sn(RA1)3、−B(ORA1)2、−NRA2SO2RA1、−NO2、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNもしくは−NO2であるか;または、R0’は脱離基で置換されているか、または、脱離基であり;ならびに
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する造影剤を調製するための化合物(例えば造影剤前駆体)またはその塩が提供されている。いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物は、式:
R0−Ar−L−R1’(IX)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;ならびに
R1’は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり、および、R1’は脱離基で置換されており;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する造影剤を調製するための化合物(例えば造影剤前駆体)またはその塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2〜R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNもしくは−NO2であるか;または、隣接するR2〜R6のいずれか2つが結合して、任意により置換もしくは非置換の炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成しており;ならびに
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
式中、R1〜R6の少なくとも1つは脱離基で置換されている)
を有する化合物が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換のアルキレン;置換もしくは非置換のアルケニレン;または、置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA1または−CNであり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA1または−CNであり;
RA1の各出現は、独立して、水素または任意により置換されているアルキルであり;ならびに、RA2の各出現は、独立して、水素もしくは任意により置換されているアルキルであるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
式中、R3およびR4の少なくとも一方は脱離基で置換されている)
を有するものまたはその塩である。
Lは、結合;置換もしくは非置換のアルキレン;置換もしくは非置換のアルケニレン;または、置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R3は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA1または−CNであり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA1または−CNであり;
R5は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、−ORA1、−N(RA2)2、−C(=O)RA1、−C(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA1または−CNであり;
RA1の各出現は、独立して、水素または任意により置換されているアルキルであり;ならびに、RA2の各出現は、独立して、水素もしくは任意により置換されているアルキルであるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R3およびR4の1つ以上は脱離基で置換されている)
を有するものまたはその塩である。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;
ただし、少なくとも1つのR4が脱離基で置換されている)
を含む化合物またはその塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
ただし、少なくとも1つのR4は脱離基で置換されており;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有する化合物またはその塩が提供されている。
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
R4は、水素、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
ただし、少なくとも1つのR4は脱離基で置換されており;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
を有するものまたはその塩である。
本明細書に記載のとおり、本明細書に記載の造影剤および前駆体は塩であり得る。いくつかの場合において、塩は薬学的に許容可能な塩であり得る。当業者は、本明細書に記載の造影剤および造影剤前駆体の塩を形成するために好適な対アニオンを認識するであろう。加えて、対アニオンX−は(−1)を超える電荷(例えば、(−2)、(−3))を有していてもよく、このような実施形態においては、各対アニオンX−は、化合物の2つ以上の分子に付随していてもよいことを当業者は認識するであろう。いくつかの実施形態において、対イオンは、ハライド、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メシレート(メタンスルホン酸)、トリフレート(トリフルオロメタンスルホン酸)、酒石酸、乳酸塩または安息香酸イオンである。好適な対アニオンの追加の非限定的な例としては、無機酸の共役塩基(例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩)、または、有機酸の共役塩基(例えば、カルボン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、パモエート、サリチル酸塩、イセチオン酸塩、コハク酸塩、モノ−ジグリコール酸塩、ジ−イソ酪酸塩、グルコヘプトネート)が挙げられる。塩のさらに他の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重流酸塩、樟脳、ジグルコン酸塩、ジヒドロブロミド、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ流酸塩、フッ化物、ヨウ化物、メチレンビス(サリチレート)、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカノエート、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデンテート(calcium edentate)、カミスレート(camyslate)、炭酸塩、塩化物、クエン酸、二塩化水素化物、エデンテート(edentate)、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエート(エンボネート)、パントテネート、リン酸/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレートおよびトリエチオジドが挙げられる(Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66(1),1977,1−19を参照のこと)。
他の態様において、造影剤を合成するための方法が提供されている。本明細書に記載の方法を用いて、本明細書に記載の造影剤前駆体から本明細書に記載の多様な造影剤を合成し得る。一般に、造影剤は、造影剤前駆体を造影成分を含む反応体と反応させることにより合成され得る。いくつかの場合において、この反応では、造影剤前駆体と反応体の造影成分との間に共有結合が形成される。他の事例において、しかしながら、この反応は、造影成分と造影剤前駆体との非共有性の会合(例えばキレート化による)を含む。以下の段落では、造影剤前駆体から造影剤を形成するための非限定的な実施形態が多数提供されている。当業者は、造影剤前駆体から造影剤を形成するための他の好適な方法および技術を認識しているであろう。加えて、造影剤の合成に関連して行われ得る他のステップ(例えば、配合、精製)もまた記載されている。
本明細書に記載の合成方法は、これらに限定されないが、非ハロゲン化炭化水素溶剤(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン)、ハロゲン化炭化水素溶剤(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン)、芳香族炭化水素溶剤(例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン)、エステル溶剤(例えば、酢酸エチル)、エーテル溶剤(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン)およびアルコール溶剤(例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、t−ブタノール)を含むいずれかの好適な溶剤中で実施され得る。特定の実施形態においては、プロトン性溶剤が用いられる。他の実施形態においては、非プロトン性溶剤が用いられる。有用な溶剤の非限定的な例としては、アセトン、酢酸、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、p−クレゾール、グリコール、石油エーテル、四塩化炭素、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリエチルアミン、ピコリンおよびピリジンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、造影剤は、造影剤前駆体と造影成分とを反応させることにより形成される。特定の実施形態において、造影剤前駆体は、例えば、ハロゲン(例えば、18F、76Br、124I、131I)などの造影成分によって置換され易い少なくとも1つの脱離基を含む。それ故、特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、脱離基を含む造影剤前駆体と造影成分の供給源とを反応させるステップを含む。
以下の段落はフッ素化反応に焦点がおかれているが、これは限定を意味するものではなく、この段落による教示は他のハロゲン化反応に適用され得ることが理解されるべきである。
R0’−Ar−L−R1(VIII)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R0’は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;ならびに、R0は、脱離基LGで置換されているか、または、脱離基LGであり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成している)
の化合物もしくは、塩、遊離塩基、または、これらの組み合わせと;フッ素化試薬とを好適な条件下で反応させて、式(Ia):
R0−Ar−L−R1(Ia)
(式中、
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;ならびに、R0はフッ素で置換されている)
の化合物を形成するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明による造影剤は、共有結合した造影成分を含有しない。いくつかの実施形態において、提供される造影剤は、造影成分(例えば、64Cu、89Zr、99mTcまたは111In)と会合したキレート剤を含む。いくつかの実施形態において、提供される造影剤は、造影成分とのキレート剤の会合を介して形成される。例えば、いくつかの実施形態において、式(Ia)の化合物の形成は、キレート剤を含むR0基と造影成分との会合ステップを含む。造影成分とキレート剤との会合を行う条件は用いられるキレート剤のタイプに応じることとなり、技術分野において周知である。
いくつかの実施形態において、造影剤前駆体および/または造影剤は脱保護される。例えば、造影剤前駆体および/または造影剤が保護された窒素官能基(例えば、保護されたグアニジン)を含む実施形態において、保護された窒素官能基は脱保護され得る。
いくつかの場合において、造影剤の合成、精製および/または配合は、任意によりカセットを備える自動化反応システムを用いて行われ、ここで、カセットは、合成モジュール、精製モジュール、および/または、配合モジュールを備えている。自動化反応システムおよびカセットは本明細書に記載されている。
他の態様において、本発明は、本明細書に記載の造影剤を含む組成物または配合物を、注射、点滴またはいずれかの他の投与方法により被験者に投与するステップ、および、被験者の関心領域を造影するステップを含む被験者の造影方法を含む造影方法を提供する。関心領域としては、これらに限定されないが、心臓、心臓の一部、心血管系、心臓血管、血管(例えば、動脈および/または静脈)、脳、膵臓、副腎、他の器官および腫瘍が挙げられ得る。
いくつかの実施形態においては、例えばヒト被験者といった被験者の一部における灌流および神経支配ミスマッチを査定する方法および組成物が提供されている。いくつかの実施形態において、方法および組成物は、組織発作後の被験者における灌流および神経支配ミスマッチを査定するために利用され得る。いくつかの実施形態において、組織発作は、例えば心筋梗塞といった心臓発作である。いくつかの実施形態において、灌流/神経支配ミスマッチについて査定される被験者の一部は、心臓または心臓の一部である。他の関心領域は、これらに限定されないが、心血管系、心臓血管、血管(例えば、動脈および/または静脈)、脳、膵臓、副腎、他の器官および腫瘍を含み得る。
本発明のいくつかの実施形態は灌流を造影するための造影剤(例えば心臓灌流)を含む。当業者は、灌流を造影可能である造影剤を認識するであろう。
Jは、N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合およびC(=O)N(R27)からなる群から選択され;
存在する場合、Kは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールおよび造影成分からなる群から選択され;
存在する場合、Lは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールおよび造影成分からなる群から選択され;
Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールおよび造影成分からなる群から選択されるか;または
LおよびMは、これが結合している原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2または3であり;
R21、R22、R27およびR28は、独立して、水素、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび造影成分から選択され;
R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび造影成分から独立して選択され;
R29は、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルであり;ならびに
Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択されるが;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、ならびに、Mは造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、ならびに、Mは水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択される)
を有するが、ただし、少なくとも1つの造影成分が化合物中に存在する。いくつかの実施形態において、造影成分は18Fである。
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
各R3は同一であるかまたは異なっていることが可能であり、および、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり;ならびに
nは、1、2、3、4または5である)
を有する。
本発明のいくつかの実施形態は、神経支配(例えば、心臓の神経支配)を造影するための造影剤を含む。当業者は、神経支配の造影が可能である造影剤を認識しているであろう。
R0−Ar−L−R1(Ia)
(式中、
Arは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール;または、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
Lは、結合;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルケニレン;置換もしくは非置換の環式もしくは非環式アルキニレン;または、置換もしくは非置換の環式もしくは非環式ヘテロ脂肪族であり;
R1は置換もしくは非置換の窒素含有部分であり;ならびに
R0は、ハロゲン、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)SRA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−SC(=O)RA1、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)RA1、−C(=NRA2)ORA1、−C(=NRA2)SRA1、−C(=NRA2)N(RA2)2、−OC(=NRA2)RA1、−OC(=NRA2)ORA1、−OC(=NRA2)SRA1、−OC(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2、−NRA2C(=NRA2)ORA1、−NRA2C(=NRA2)SRA1、−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SC(=NRA2)RA1、−SC(=NRA2)ORA1、−SC(=NRA2)SRA1、−SC(=NRA2)N(RA2)2、−C(=S)RA1、−C(=S)ORA1、−C(=S)SRA1、−C(=S)N(RA2)2、−OC(=S)RA1、−OC(=S)ORA1、−OC(=S)SRA1、−OC(=S)N(RA2)2、−NRA2C(=S)RA2、−NRA2C(=S)ORA1、−NRA2C(=S)SRA1、−NRA2C(=S)N(RA2)2、−SC(=S)RA1、−SC(=S)ORA1、−SC(=S)SRA1、−SC(=S)N(RA2)2、−S(=O)RA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNまたは−NO2であり;
RA1の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリールまたは任意により置換されているヘテロアリールであり;および、RA2の各出現は、独立して、水素、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているアルケニル、任意により置換されているアルキニル、任意により置換されているカルボシクリル、任意により置換されているヘテロシクリル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリールもしくはアミノ保護基であるか、または、2つのRA2基が結合して任意により置換されている複素環を形成しており;ならびに
R0またはR1は、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分で置換されているか、または、キレート剤を介して64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される造影成分と会合されているか、または、18F、76Br、124Iおよび131Iからなる群から選択される造影成分である)
を含むものまたはその塩であるとして提供される。
いくつかの実施形態においては、システム、方法、キットおよびカセットが本明細書に記載される造影剤の合成のために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤は、ディスポーザブルまたは使い捨てのカセットを備える自動化反応システムを用いて調製され得る。カセットは、すべての非放射性試薬、溶剤、チューブ、バルブ、反応容器および他の装置、および/または、造影剤の所与のバッチの調製を実施するために必要な構成部分を備えていればよい。カセットにより、反応システムは、単にカセットを変えることにより、最低限の交差汚染のリスクで、多様に異なる造影剤を形成する汎用性を有することが可能とされている。「カセット」という用語は、自動化反応システムの可動部の機械的動作が、カセットの外側(すなわち、外部)からカセットの作動を制御するよう、取り外し可能で、かつ、交換可能であるよう自動化反応システムに固定されるよう設計されている一部品の装置を意味している。特定の実施形態において、カセットは直線配置のバルブを備えており、その各々は、セプタムでシールされたバイアルを針で穿刺することにより、または、気密性の対合ジョイントにより、種々の試薬、カートリッジ、シリンジおよび/またはバイアルを取り付け可能であるポートに接続されている。各バルブは、自動化合成装置の対応する可動アームと接続するオネジ−メネジジョイントを有し得る。アームの外部回転は、自動化反応システムにカセットが取り付けられている場合にバルブの開閉を制御することが可能である。自動化反応システムの追加の可動部が、シリンジプランジャーチップを把持し、これにより、シリンジバレルを昇降させるよう設計されている。自動化反応システムは、コントローラと、コントローラに電気的に連通している1つ以上の制御可能なバルブとをさらに備えていてもよい。自動化反応システムはまた、コントローラと電気的に連通している、追加の容器、バルブ、センサー、ヒータ、加圧要素等を備えていてもよい。自動化反応システムは、バルブの開閉、加熱、冷却、圧力レベル、流体動作、流速等を制御するための好適なソフトウェアを用いて、コントローラにより操作され得る。自動化反応システムは、任意により、コンピュータ操作システム、ソフトウェア、制御装置等、または、他の構成部分を備えていてもよい。加えて、自動化反応システムは、カセット用のマウントを備えていてもよい。
本発明はまた、部分的に、PET心筋造影のためのノイズフィルタリングパラメータの最適化法に関する。本発明は、PET画像を得るために用いられるいずれかの2Dまたは3Dカメラ(または、用語は同義的に用いられるためスキャナ)に係る最適なノイズフィルタリングパラメータを得るための方法論を提供する。本発明はまた、造影データに適用される最適なノイズフィルタリングパラメータを提供する。これらのパラメータは、手作業でまたは電子的に(例えば、ソフトウェアを介して)実施され得る造影データアルゴリズムにおいて用いられ得る。
本明細書に記載の造影剤は、1種以上の医薬的に許容可能な賦形物と組み合わされてヒトを含む被験者への投与に好適である医薬組成物を形成し得る。当業者によって評価されるであろうとおり、賦形物は、例えば、以下に記載されている投与経路、送達される造影剤、薬剤の送達の時間経過、および/または、被験者の健康/容体に応じて選択され得る。医薬組成物は固体または液体であり得る。
システム、方法、キットおよび/またはカセットは、本明細書に記載の造影剤もしくは造影剤前駆体(または、第1の造影剤および第2の造影剤)またはその組成物および/もしくは造影剤の調製のための組成物を含むものとして提供される。いくつかの実施形態において、キットは、灌流を造影するための造影剤および神経支配を造影するための造影剤を含む(例えば、セクションG1およびG2に記載のとおり)。いくつかの実施形態においては、造影剤の投与のためのキットが提供される。いくつかの場合において、キットにおいて提供される組成物は、疾患または状態を検出、造影および/または監視するための造影剤の調製のために用いられるか、もしくは、その調製において用いられ得る。本発明のキットは、例えば、造影剤または造影剤前駆体を含む容器および使用説明書を備え得る。キットは、所定の量の造影剤または造影剤前駆体、および、任意により他の成分を含む無菌の非パイロジェン性配合物を含み得る。造影剤と併せて、例えば被験者に造影剤を送達および/または投与するために用いられ得る容器は、シリンジ、ボトル、バイアルまたはチューブであり得る。本発明のキット中の説明書は、造影剤もしくは造影剤前駆体の合成方法、造影剤もしくは造影剤前駆体の希釈方法、診断上の造影のための被験者への造影剤の投与方法、または、他の使用説明書に関し得る。造影剤または造影剤前駆体はキット中に含まれていればよく、使用前の追加の準備は、任意により、使用可能な濃度への造影剤または造影剤前駆体の希釈を含み得る。
簡便性のために、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において採用されている一定の用語をここに列挙する。
4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イミン
[18F]フッ化物は、サイクロトロンにおける[18O]H2Oのプロトン衝撃により生成し;核化学転換は以下のとおりであり、18O(p,n)18Fとまとめられ得る。衝撃のために、18Oの化学形態はH2 18Oである。得られる18Fの化学形態はフッ化物イオンである。
確立された産業手法により、Havar(登録商標)フォイルを用いてタンタル標的体中に収容した[18O]H2O(2〜3mL)を11MeVプロトン(公称エネルギー)で衝撃に供し;ここで、反応に係るプロトン閾値エネルギーは2.57MeVであり、最大断面のエネルギーは5MeVである。標的体積、衝撃時間およびプロトンエネルギーの各々が調節されて、生成される[18F]フッ化物の量が管理され得る。
1,000mCiの[18F]NaF(パート1Dに記載されている基本手順に従って生成)を含有するMP1アニオン交換カートリッジを、自動化液体取り扱いシステムを用いて、25mLの底面がコニカル状のシラン処理したフラスコに0.20%水性K2CO3(1.0mL)で溶出した。温かいAr流を穏やかに適用すると共に減圧することによりすべての揮発物を除去した。フラスコの内容物を0.5mLのMeCNで再構成し、温かなArおよび減圧を(共沸蒸発)用いて再度濃縮した。別の5mLの底面がコニカル状のWheaton(商標)バイアルを用いて、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(22.5mg)およびエチレンジ−(p−トルエンスルホネート)(3.8mg)のMeCN(1.0mL)中の溶液を調製した。バイアルの構成成分を[18F]KFを含有する25mLフラスコに移し、次いで、空胴共振器(model 520 Resonance Instruments,Skokie,Illinois)中に置き、75ワットで3分間照射した。冷却した後、マイクロ波反応バイアルの内容物をアニオン交換樹脂を通してろ過して残存するフッ化物イオンを除去し、5mLの底面がコニカル状のWheaton(商標)反応バイアルに回収し、さらに精製することなくその後の反応において用いた。
4−(3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イミン、塩酸塩
1−(3−ブロモ−4−(フルオロメチル)ベンジル)グアニジン
1−(3−ブロモ−4−((2−フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)グアニジン
1−[4−(2−フルオロエチル)ベンジル]グアニジン
1−(3−ブロモ−4−(2−フルオロエチル)ベンジル)グアニジン
1−((6−(2−フルオロエトキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)グアニジン
1−((6−(3−フルオロプロポキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)グアニジン
1,000mCiの[18F]NaF(パート1Dに記載されている基本手順に従って生成)を含有するMP1アニオン交換カートリッジを、自動化液体取り扱いシステムを用いて、25mLの底面がコニカル状のシラン処理したフラスコに0.20%水性K2CO3(1.0mL)で溶出した。温かいAr流を穏やかに適用すると共に減圧することによりすべての揮発物を除去した。フラスコの内容物を0.5mLのMeCNで再構成し、温かなArおよび減圧を(共沸蒸発)用いて再度濃縮した。別の5mLの底面がコニカル状のWheaton(商標)バイアルを用いて、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(19.3mg)およびプロピレンジ−(p−トルエンスルホネート)(4.0mg)のMeCN(1.0mL)中の溶液を調製した。バイアルの構成成分を[18F]KFを含有する25mLフラスコに移し、次いで、空胴共振器(model 520 Resonance Instruments,Skokie,Illinois)中に置き、75ワットで3分間照射した。冷却した後、マイクロ波反応バイアルの内容物をアニオン交換樹脂を通してろ過して残存するフッ化物イオンを除去し、5mLの底面がコニカル状のWheaton(商標)反応バイアルに回収し、さらに精製することなくその後の反応において用いた。
1−(2−(5−(2−フルオロエトキシ)−1H−インドール−3−イル)エチル)グアニジン
1−(4−(3−フルオロプロピル)フェネチル)グアニジン
インビトロアッセイ
パート35A−ノルエピネフリントランスポータ結合アッセイ
個々の抑制剤を、適切な希釈率でインキュベーション緩衝剤(50mMトリス−HCl、10%スクロース、pH7.4)中に溶解した。抑制剤溶液をマイクロタイタープレート(40μL/ウェル)のウェルに3組加えた。テスト薬剤の各ウェル(および、適切な対照ウェル)を、0.2mLの総体積で、ヒトノルエピネフリントランスポータ(Bmax=3.7pmolノルエピネフリントランスポータ/mgタンパク質)を発現するMDCK細胞膜調製物(22.4μgのメンブラン)および[3H]デシプラミン(2nM、64.8Ci/mmol)の混合物で処理した。得られた混合物を、氷上で2時間インキュベートした。
ラット褐色細胞腫株細胞(PC−12)をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から購入し、次いで、コラーゲン−コートフラスコ(BD Bio Coat Collagen Type 1,BD Biosciences)において、F−12K培地、2mM L−グルタミン、15%ウマ血清、2.5%ウシ胎孔血清(FBS)および1%ペニシリン−ストレプトマイシンから組成される成長培地を用いて培養した。
調製したPC−12細胞を、6−ウェルプレートに、1×106細胞/ウェルの密度で、2mLの成長培地で播種し、5%CO2雰囲気下に37℃で24時間維持した。培地を交換し、各ウェルを、1μMデシプラミンを伴って、または、伴わずに0.1μCiテスト薬剤で処理した。得られた混合物を37℃および5%CO2で60分間インキュベートし、次いで、500×gで3分間遠心分離し、PBS緩衝剤で洗浄した。次いで、細胞に関連する放射活性を計測し、デシプラミンを含まないウェルにおける総取込みを判定し;非特異的取込みをデシプラミンを含有する関連するウェルにおいて計測した。特定のNET媒介細胞取込は、総取込み割合から非特異的取込み割合を除したものとして算出される。
インビボ組織分布アッセイ
パート36A−動物準備
オスのスプラーグドーリーラット(300〜500g、Taconic)およびオスのニュージーランドウサギ(3〜4kg、Covance)は、Institutional Animal Care and Use Committeeに従って用いた。ラットをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、i.p.)で麻酔し、左大腿静脈に、薬物注入のためにPE50チューブでカニューレ挿入した。ウサギをアセプロマジン(0.75mg/kg i.m.)で予め鎮静化し、次いで、ケタミン(40mg/kg、i.m.)およびキシラジン(8mg/kg、i.m)で麻酔し;耳末梢静脈に薬物注入のためにカニューレ挿入した。必要に応じて、追加の投与量の麻酔剤を与えた。
準備の後、各動物に、静脈カテーテルを介してテスト薬剤をボーラス注入した。注入後にラットおよびウサギを安楽死させ、血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、腿節および筋肉のサンプルを回収した。すべてのサンプルを計量し、放射活性をカウントし(Wallac Wizard 1480,PerkinElmer Life and Analytical Sciences,Shelton,CT);各動物に投与した総放射活性を、シリンジおよび静脈カテーテルの両方に残存する活性を差し引くことにより判定した。各薬剤の組織取込みを、1グラムの組織当たりの注入投与量の割合(%ID/g)として判定した。
PET造影
パート37A−撮像
パート36Aに従って準備した麻酔下のラットおよびウサギで心臓PET造影を行った。動物を、心臓造影のためにmicroPETカメラ(Focus220,CTI Molecular Imaging,Inc.Knoxville,TN)に適切に配置し、静脈カテーテルを用いてテスト薬剤を注入した。撮像の完了には120分間が必要であった。
撮像した画像を、95枚の横断スライスの256×256ピクセルのマトリックスにフィルタ補正逆投影アルゴリズムを用いて再構成し、減衰補正した(microPET Manager and ASIPro,CTI Molecular Imaging,Inc.Knoxville,TN);ピクセルサイズは0.47mmであり、また、スライス厚は0.80mmであった。画像を心臓軸について再配向し、5〜125分間に10分間の間隔毎に一連のトモグラフィ画像フレームを生成した。図2〜図8は、本明細書に記載の化合物を用いて得た画像を表す。図2〜図8は、本明細書に記載の化合物を用いて得た画像を表す(例えば、図2は実施例1の化合物に関連し、図3は実施例2の化合物に関連する等)。
導入:心不全(HF)は、交感神経系の緊張の高まり、および、ノルアドレナリン(NA;本明細書においてNEとも称される)の放出、および、不全に陥った心臓におけるニューロンNAトランスポータ(NAT;本明細書においてNETとも称される)機能およびNA濃度の低減に関連付けられている(Rundqvist et al.,Circulation.1997;95(1):169−75;Bohm et al.,J Am Coll Cardiol.1995;25(1):146−53;Liang et al.,J Clin Invest.1989;84(4):1267−75)。主にNAT機能障害による低い心臓NA濃度は、通常、交感神経活性はNAの溢流の増加に伴って高まるが、心臓交感神経除神経と称される(Esler,J Appl Physiol.2010;108(2):227−37)。心臓交感神経細胞機能は、核造影により査定可能である。実際、NAT機能の低減に関連する全体的な心臓交感神経除神経は、123I−メタ−ヨードベンジルグアニジン(MIBG)、11C−メタ−ヒドロキシエフェドリン(HED)および11C−エピネフリンなどのNAT用の放射性標識化基材を用いる心臓造影により検出されている(Bengel et al.,J Nucl Cardiol.2004;11(5):603−16;Henneman et al.,J Nucl Cardiol.2008;15(3):442−55;Travin,Cardiol Clin.2009;27(2):311−27;Carrio,J Nucl Med.2001;42(7):1062−76)。造影による所見により、HF患者における心臓事象の予測に係るロバストな値が得られる(Jacobson et al.,J Am Coll Cardiol.2010;55(20):2212−21;Pietila et al.,Eur J Nucl Med.2001;28(3):373−6)。また、心室性不整脈およびその後の急性心臓死の発生率もまた局所的心臓交感神経機能不全に関連付けられている(Podrid et al.,Circulation.1990;82(2 Suppl):I103−I113;Chen et al.,J Cardiovasc Electrophysiol.2007;18(1):123−7)。123I−MIBG、11C−HEDまたは11C−エピネフリンを用いた心臓造影により識別される局所的心臓交感神経除神経(RCSD)または神経支配不均一性では、動物およびヒトの両方における心室性不整脈の高い確率との強い関連性(Dae et al.,Circulation.1997;96(4):1337−42;Mitrani et al.,J Am Coll Cardiol.1993;22(5):1344−53;Sasano et al.,J Am Coll Cardiol.2008;51(23):2266−75;Stevens et al.,Circulation.1998;98(10):961−8)、ならびに、HF患者における不整脈により誘起される植込み型除細動器の起動または心臓死との相関(Boogers et al.,J Am Coll Cardiol.2010;55(24):2769−77)が見られる。しかしながら、123I−MIBGの画質は低エネルギーの単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)造影では最適ではなく、何人かの患者では、局所的な欠陥が検出不能となってしまう(Matsunari et al.,Circ Cardiovasc Imaging.2010;3(5):595−603)。11C−HEDを用いる陽電子放出断層撮影(PET)造影は、局所的な異常の画質および検出という点で123I−MIBGに対して優位性を示している(Matsunari et al.,Circ Cardiovasc Imaging.2010;3(5):595−603)。しかしながら、11C同位体は半減期が短いために広範な臨床的用途が限定されてしまう。
細胞取込み比較および競合:3H−NAおよび123I−MIBGと比較した造影剤1の細胞取込を、NATの発現を伴うヒト神経芽細胞腫細胞(SK−N−SH、ATCC)においてアッセイした(Buck et al.,Cancer Res.1985;45(12 Pt 1):6366−70)。細胞を、2mL培地において1×106細胞/ウェルの密度で6−ウェルプレートに調整した。造影剤1、3H−NAまたは123I−MIBGを3.7kBqで、選択的NAT抑制剤であるデシプラミン(1μM)を伴ってまたは伴わずに係る各ウェルに加えた。NAでのアッセイにおいては、パージリン(10μM)を含めてモノアミンオキシダーゼ活性を阻害した。37℃での60分間のインキュベーションに続いて、細胞を氷冷したリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、トリプシン処理し、1000gで3分間遠心分離して細胞ペレットを回収した。細胞に関連する放射活性を、γ−カウンター(Wallac Wizard 1480、PerkinElmer)またはβ−カウンター(Microbeta TriLux 1450 LSC、PerkinElmer)で計測した。各アッセイを3回行い、取込みをウェルに加えた総放射活性の割合として表記した。
NAおよびMIBGに関連する造影剤1NATの比較:図9に示されているとおり、SK−N−SH細胞における造影剤1取込みは24.6±9%(n=50)であり、123I−MIBGに匹敵し、および、3H−NAより高かった(n=8/各)。デシプラミンによるNATの遮断は、造影剤1(90±3%)、123I−MIBG(94±2%)および3H−NA(97±2%)に係る細胞取込の≧90%阻害を達成した。
心臓におけるNA放出の増加およびニューロンNAT機能の低下は、HFと関連している。心臓ニューロン機能を査定するための123I−MIBGまたは11C−HEDなどのNAT基材を用いる造影では、HF患者における心臓事象および処置層別化の予想においてロバストな値を示している(Carrio,J Nucl Med.2001;42(7):1062−76;Jacobson et al.,J Am Coll Cardiol.2010;55(20):2212−21;Pietila et al.,Eur J Nucl Med.2001;28(3):373−6;Boogers et al.,J Am Coll Cardiol.2010;55(24):2769−77)。本試験において、造影剤1のNAT会合(NAT基材としても設計されたMIBG類似体)をNATを発現する細胞において調べた。これらの細胞は、MIBGおよびその類似体の評価において既に用いていた(Vaidyanathan et al.,J Nucl Med.1997;38(2):330−4;Ko et al.,Eur J Nucl Med Mol Imaging.2008;35(3):554−61)。造影剤1細胞取込は、非放射能性MIBG、NAまたは自身によって低μM範囲のIC50値での濃度依存形態で阻害され、これは本発明者らによる既に報告されている19F−造影剤1およびNAのKm値と同様であった(Yu et al.,Circ Cardiovasc Imaging.2011;4(4):435−43)。さらに、デシプラミンでのNATの遮断は、すべてのこれらのテスト薬剤の取込みを90%超で低減させた。これらの知見により、造影剤1、NAおよびMIBGは同一のトランスポータ(NAT)を共有し、少なくともNAT発現細胞において同様のNAT会合を有することが示唆されている。
造影剤1を、心臓交感神経細胞造影のためにNAT基材で標識化された18Fとして設計した。これは、NATとの高い会合を示し、その神経取込みはNATにより媒介され得る。心臓造影は均一な心臓取込みで高画質および対照における急速な血液および肝臓クリアランスを示し、ならびに、心臓除神経動物において明確な検出および局所的除神経領域の定量化を示す。心臓除神経はドフェチリドにより誘起される電気生理学的変化に対する感受性を高めたため、造影剤1心臓造影は、ドフェチリド様抗不整脈剤に対する高いリスクを有する患者を識別する手段を提供し得る。
以下の実施例には、心筋梗塞後の心臓灌流および神経支配ミスマッチを査定するためにウサギで行った試験が記載されている。神経支配の判定に利用した造影剤は、造影剤1またはその塩であった。心臓灌流の造影に利用した造影剤は造影剤2であった。
造影においては、ノイズが画像中に含まれる診断情報に悪影響を及ぼさないように、ノイズフィルタリング(NF)を行うことが好ましい。最適フィルタリングパラメータ(OFP)によるNFは、診断情報を保存しながらもカウントに関連する不確定性を最低限とし得る。心臓ファントムを用いて、造影剤2注入のフェーズ3試験に係るOFPを判定する方法を説明する。
本明細書においては本発明の数々の実施形態が説明および例示されているが、当業者は、本明細書に記載の機能を実施し、ならびに/または、結果および/あるいは1つ以上の利点を得るための多様な他の手段および/または構造を容易に予期し、このような変形および/または変更の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載のパラメータ、寸法、材料および構成のすべては例示的であることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料および/または構成は本発明の教示が用いられている特定の用途に応じることとなることを評価するであろう。当業者は、本発明の本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を、認識するか、または、通常のものと同程度の実験により確かめるであろう。従って、前述の実施形態は単なる一例として提示され、添付の特許請求の範囲の範囲内およびその均等物において、本発明は、特定的に記載および特許請求されているもの以外の方法により実施され得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載の個々の機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の各々に関する。加えて、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に適合していない場合、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の2つ以上の組み合わせのいずれも本発明の範囲内に包含される。
Claims (10)
- 前記灌流が心臓灌流である、請求項1記載の使用。
- 前記神経支配が心臓神経支配である、請求項1記載の使用。
- 前記神経支配が心臓神経支配である、請求項2記載の使用。
- 前記方法が組織発作後行われる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組織発作が、除神経をもたらすことが既知であるか、または、除神経をもたらす疑いのある発作である、請求項5記載の使用。
- 前記組織発作が、神経支配および灌流欠陥をもたらすことが既知であるか、または、神経支配および灌流欠陥をもたらす疑いのある発作である、請求項5記載の使用。
- 前記組織発作が心臓発作である、請求項5記載の使用。
- 前記心臓発作が心筋梗塞である、請求項8記載の使用。
- 前記被験者の前記一部が心臓の一部である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
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