KR20220045058A - 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 - Google Patents

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하이케 에스. 라데케
리차드 알. 체사티
아자이 푸로히트
토마스 디. 해리스
사이먼 피. 로빈슨
밍 위
데이비드 에스. 카세비어
캐롤 후이 후
마티아스 브로에케마
데이비드 씨. 온탱크
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랜티우스 메디컬 이메징, 인크.
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Abstract

본 발명은 영상화제, 또는 이의 전구체의 합성 및 사용을 위한 시스템, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 영상화제 전구체는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 영상화제로 전환될 수 있다. 일부 경우에서, 영상화제는 18F가 풍부한 것이다. 일부 경우에서, 영상화제는 개체에서 관심 부위를 영상화하는데 사용될 수 있으며, 상기 관심 부위는 이에 제한되는 것은 아니지만 심장, 심혈관계, 심혈관, 뇌, 및 기타 다른 기관을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체의 일부분에서 관류 및 신경지배 부정합을 평가하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템{COMPOSITIONS, METHODS, AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS}
관련 출원
본 출원은 2011년 9월 9일자로 출원된 발명의 명칭이 “영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템(COMPOSITIONS, METHODS, AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS)”인 미국 가출원 일련번호 제61/533,133호; 2012년 6월 6일자로 출원된 발명의 명칭이 “영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템”인 미국 가출원 일련번호 제61/656,489호; 및 2012년 6월 6일자로 출원된 발명의 명칭이 “관류 및 신경지배 부정합을 평가하기 위한 방법 및 조성물(METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING PERFUSION AND INNERVATION MISMATCH)”인 미국 가출원 일련번호 제61/656,492호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e)에 따라서 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 영상화제로서 유용한 화합물, 이의 조성물, 이의 합성 및 사용을 위한 방법, 및 이에 대한 전구체에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 관류(예를 들어, 심장 관류)를 영상화하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 화합물은 신경지배를 영상화하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 개체, 예를 들어 사람 개체에서 관류 및 신경지배 부정합을 평가하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
심부전(heart failure; HF)은 심장이 말초 기관에 충분한 혈류를 공급할 수 없게 된 것으로서 정의된다. 이는 아드레날린 항진 상태(hyperadrenergic state)를 특징으로 할 수 있는데, 이 상태에 의해서는 노르에피네프린(NE)의 증가된 전신 수준 및 카테콜아민의 증가된 국소 과잉(local spillover)이 일어난다. 이러한 병태는 매년 점점 더 많은 사람들을 괴롭히고 있으며, 심근 경색, 압력/용적 과부하, 바이러스성 심근염, 독성 심근병증, 판막 부전 및 기타 다른 비정상을 포함한 많은 심장 질환 및 병태의 공통적 말기 단계이다. 그 결과로 생긴 심근 손상은 신경호르몬 및 사이토카인 활성화와 연동하여 심부전의 초기 단계인 심강 리모델링(chamber remodeling)을 자극한다. 이러한 리모델링 과정은 전체 심근 효율의 감소로 이어지며 최종적으로는 임상적 HF로 진행된다. 그러나 지금까지, 이 병태에 대한 치료법이 존재하지 않으며, 따라서 조기 진단이 이의 관리 및 장기 예후에서 핵심 인자이다. 따라서, 조기 HF 상태의 개체를 식별하는 영상화제는 이러한 병태를 가지고 살아가는 환자를 위한 치료 및 라이프 스타일 개선을 가능하게 할 것이다.
심근 장애는 또한 조직 상해(insult)(예를 들어, 심근경색증) 이후에 일어날 수 있는데, 조직 상해에 의해 신경지배 및 관류 결손이 개체의 일부분(즉, 심장의 일부분)에서 형성될 수 있다. 임의의 경우에, 영상화에 의해 검출되는 바와 같은 결손 부위의 크기는 상이(예를 들어, 국부 부정합(regional mismatch))할 수 있었고, 심장부정맥뿐만 아니라 기타 다른 병태에 대한 가능성의 증가와 연관될 수 있다.
따라서, 영상화제(예를 들어, 심장 영상화용)의 합성 및 투여를 위해 개선된 조성물, 방법, 시스템, 및 장치가 필요하다.
본 발명은 넓은 의미로 영상화제 또는 영상화제 전구체로서 유용한 화합물 및 이의 조성물(염 형태를 포함함), 이의 사용 방법, 및 제공된 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 영상화제는 관류를 영상화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화제는 개체의 일부분, 예를 들어 심장의 일부분을 영상화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 개체의 일부분에서 관류 및 신경지배 부정합을 평가하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
R0 - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티(moiety)이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00001
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은
Figure pat00002
로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이고;
R2 및 R6은 수소이며;
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이거나; 또는 임의의 2개의 인접한 R3, R4 및 R5는 연결되어 선택적으로 치환 또는 비치환된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 R4는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 124I이며;
단, R3 또는 R5 중 하나가 Cl, Br 또는 CF3이면, R3 또는 R5 중 다른 하나는 H가 아니다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00003
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
적어도 하나의 R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00004
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00005
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00006
상기 화학식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 H, -OR11, F, Cl, Br, I, -CF3, 알킬(C1-C4) 및 영상화 모이어티(Im)로 이루어진 군에서 선택되고;
R11, R12 및 R13은 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
W 및 X는 독립적으로 H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는데;
여기서 A) Y 및 Z 사이의 Q 연결기가 존재하거나 부재할 때 Y 및 Z는 독립적으로 -CH-, -CH2-, -O-, -N-, -NR11- 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 Q는 -CH-, -CH2-, -CR11-, -N-, -NH-, -NR11-, -O- 및 -S-로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
B) Q 연결기가 부재할 때 Y 및 Z는 독립적으로 H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
여기서 Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되고, W-Z 또는 R9 내지 R13에 존재한다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00007
상기 화학식에서, R9는 독립적으로 H, -CF3 및 알킬(C1-C4)로 이루어진 군에서 선택되고;
W, Y 및 Z는 독립적으로 H, -OR11, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R11은 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되며, W, Y, Z, R9 또는 R11에 존재한다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00008
상기 화학식에서, W 및 Y는 독립적으로 H, -OR11, F, Cl, Br, -CF3 및 Im로 이루어진 군에서 선택되고;
R11은 알킬이며,
여기서 Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되고, W, Y 또는 R11에 존재한다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물이 제공된다:
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 통상적으로 개체 또는 개체의 일부분을 영상화하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 경구 및 비경구 투여를 포함한 임의의 투여 방식이 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 개체에 투여하는 단계; 및 개체 또는 개체의 일부분의 영상을 획득하는 단계를 포함하는, 개체를 영상화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 개체에서 관심 부위를 영상화하는 데 사용될 수 있으며, 상기 관심 부위는 이에 제한되는 것은 아니지만 심장, 심장의 일부분, 심혈관계, 심혈관, 뇌, 및 기타 다른 기관을 포함한다. 임의의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 심장 신경지배를 영상화하는 방법 및 노르에피네프린 수송체를 검출하는 방법을 포함한다. 임의의 실시형태에서, 영상화될 개체의 부위는 양전자방출 단층촬영술(PET)에 의해 영상화된다. 본 발명의 화합물 또는 조성물 및 사용에 대한 지시사항을 포함하는 키트가 또한 본 발명에 의해 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 영상화제 전구체를 영상화 모이어티 또는 이의 공급원과 반응시켜 영상화제를 형성함으로써 영상화제를 합성하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 임의의 실시형태에서 이탈기(예를 들어, 설포네이트 이탈기)를 포함하는 영상화제 전구체의 플루오르화는 전구체의 완전히 탈보호된 형태로 수행되어 후속 탈보호 단계에 대한 필요성을 없앤다.
다른 양태에서, 본 발명은 부정맥치료제를 선택하는 단계 및/또는 개체에 투여하기 위한 부정맥치료제의 용량을 결정하는 단계의 방법을 제공하며, 상기 방법은
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염, 또는 하기 화학식의 화합물을 개체에 투여하는 단계:
R0 - Ar - L -R1
(상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;및
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티임);
개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계;
부정맥치료제를 선택하는 단계 및/또는 상기 영상에 기반하여 개체에 투여하기 위한 부정맥치료제의 용량을 결정하는 단계;
를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상화제는
Figure pat00016
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 부정맥치료제는 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하는 것으로 알려진 제제이다. 일부 실시형태에서, 부정맥치료제는 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하지 않는 제제이다. 일부 실시형태에서, 전기생리학적 변화는 QT 연장을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하지 않는 부정맥치료제는 심장 탈신경의 존재를 나타내는 영상에 기반하여 선택된다. 일부 실시형태에서, 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하는 부정맥치료제의 감소된 용량은 심장 탈신경의 존재를 나타내는 영상에 기반하여 처방된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 하기 화학식의 화합물을 개체에 투여하는 단계:
R0 - Ar - L -R1
(상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티임);
개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계; 및
(i) 영상에서 심장 탈신경의 존재에 기반하여 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하지 않는 부정맥치료제로 치료될 개체,
(ii) 영상에서 심장 탈신경의 존재에 기반하여 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하는 부정맥치료제의 감소된 용량으로 치료될 개체, 및/또는
(iii) 영상에서 심장 탈신경의 존재에 기반하여 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하는 부정맥치료제의 용량 감소의 필요가 있는 개체
를 확인하는 단계;
를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하는 부정맥치료제는 나트륨 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 또는 칼슘 채널 차단제이다. 일부 실시형태에서, 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하는 부정맥치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 일부 실시형태에서, 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하는 부정맥치료제는 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 페니토인, 멕실레틴, 토카이나드(tocainade), 아미오다론, 소탈롤, 이부틸리드, 도페틸리드, 드로네다론, E-4031, 베라파밀, 또는 디티아젬이다. 일부 실시형태에서, 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하지 않는 부정맥치료제는 베타 차단제이다. 일부 실시형태에서, 개체의 심장에서 전기생리학적 변화를 유도하지 않는 부정맥치료제는 프로프라놀롤, 에스몰롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 아테놀롤,또는 비소프롤롤이다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물(예를 들어, 영상화제 전구체), 또는 이의 염이 제공되며,
R0 - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -N(RA2)3 +, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -OSO2RA1, -Si(RA1)3, -Sn(RA1)3, -B(ORA1)2, -NRA2SO2RA1, -NO2, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO22이고; R0은 이탈기로 치환되거나 또는 이탈기이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식의 화합물,
R0 - Ar - L -R1
(상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고; R0은 이탈기로 치환되거나 또는 이탈기이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성함)
또는 이의 염, 유리 염기, 또는 이의 조합을 적당한 조건 하에서 플루오르화 시약과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
R0 - Ar - L -R1
(상기 화학식에서, R0은 불소로 치환됨).
일부 실시형태에서,
개체에 제1 영상화제를 투여하고 개체의 일부분의 적어도 하나의 제1 영상을 획득하는 단계로서, 제1 영상화제는 관류를 영상화하기 위해 이용되는 단계;
개체에 제2 영상화제를 투여하고 개체의 일부분의 적어도 하나의 제2 영상을 획득하는 단계로서, 제2 영상화제는 신경지배를 영상화하기 위해 이용되는 단계; 및
적어도 부분적으로 적어도 하나의 제1 영상과 적어도 하나의 제2 영상에 기반하여 개체의 일부분에서 신경지배 및 관류 부위의 국부 부정합을 결정하는 단계로서, 제1 영상화제는 하기의 구조를 가지거나,
Figure pat00017
(상기 화학식에서,
J는 N(R28), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 및 C(=O)N(R27)로 이루어진 군에서 선택되고;
K가 존재할 때, K는 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
L이 존재할 때, L은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
M은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
L 및 M은 이들이 부착된 원자와 함께 3원 또는 4원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Q는 할로 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R21, R22, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 및 영상화 모이어티에서 선택되고;
R23, R24, R25 및 R26은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 및 영상화 모이어티에서 선택되며; R29는 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Y는 결합, 탄소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되며; 단 Y가 결합일 때, K 및 L은 부재하고, M은 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 및 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴이며; 단 Y가 산소일 때, K 및 L은 부재하고, M은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 및 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴에서 선택됨)
이의 염(단, 적어도 하나의 영상화 모이어티가 존재하는 경우)인 단계;
를 포함하는, 사람 개체의 일부분에서 관류 및 신경지배 부정합을 결정하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서,
개체에 제1 영상화제를 투여하고 개체의 일부분의 적어도 하나의 제1 영상을 획득하는 단계로서, 제1 영상화제는 관류를 영상화하기 위해 이용되는 단계;
개체에 제2 영상화제를 투여하고 개체의 일부분의 적어도 하나의 제2 영상을 획득하는 단계로서, 제2 영상화제는 신경지배를 영상화하기 위해 이용되는 단계; 및
적어도 부분적으로 적어도 하나의 제1 영상과 적어도 하나의 제2 영상에 기반하여 개체의 일부분에서 신경지배 및 관류 부위의 국부 부정합을 결정하는 단계로서, 제2 영상화제는 하기의 구조를 가지거나,
R0 - Ar - L -R1
(상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택된 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티임)
이의 염인 단계;
를 포함하는 사람 개체의 일부분에서 관류와 신경지배 부정합을 평가하는 방법이 제공된다.
도 1은 영상화제의 비제한적인 예를 나타낸다.
도 2 내지 도 8은 영상화제의 비제한적인 예를 사용하여 얻은 영상을 나타낸다.
도 9는 영상화제의 비제한적인 예에 대한 세포 흡수 백분율의 플롯을 나타낸다.
도 10은 비제한적인 세포주에서 비제한적인 영상화제의 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 11 및 도 12는 비제한적인 영상화제 및 심근 관류 영상화제의 대표적인 심장 영상 및 극지도(polar map)를 나타낸다
도 13은 비제한적인 영상화제 및 심근 관류 영상화제로부터 유래한 대표적인 시간-활성 곡선을 나타낸다.
도 14는 일부 실시형태에 따라 다양한 시점에서 토끼의 무결손 좌심실 부위를 평가하기 위한 영상 정량화를 나타낸다.
도 15a는 도페틸리드 주입 전 및 주입 동안 토끼에서 ECG 추적의 예를 나타낸다.
도 15b 및 도 15c는 일부 실시형태에 따라 토끼에서 심박수(HR) 및 QTcf 간격의 변화를 나타낸다.
도 16의 A 내지 C는 대조군 토끼, 전체 신경을 제거한 토끼, 및 국부적으로 신경을 제거한 토끼에 대하여 영상화제-1 또는 영상화제-2를 사용하여 얻은 영상을 나타낸다.
도 17은 대조군 토끼에 대하여 영상화제-1 또는 영상화제-2를 사용하여 얻은 영상, 및 해당 극지도를 나타낸다.
도 18a 내지 도 18c는 국부적으로 신경을 제거한 토끼에 대하여 수술 후 4주, 13주 및 46주 경과시 영상화제-1 또는 영상화제-2를 사용하여 얻은 영상, 및 해당 극지도를 나타낸다.
도 18d는 도 18a 내지 도 18c에 나타낸 영상에 대하여 %LV 결손 대 시간의 플롯을 나타낸다.
본 발명의 기타 양태, 실시형태 및 특징은 첨부된 도면과 함께 고려될 때 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 첨부된 도면은 개략적인 것으로서 일정 비율로 축소하여 도시하고자 한 것은 아니다. 명확함을 목적으로, 당업자가 본 발명을 이해하게 하는 데 있어서 도시할 필요가 없는 경우에는 모든 구성요소가 모든 도면에 표지되어 있지는 않거나, 본 발명의 각각의 실시형태의 모든 구성요소가 나타내어져 있지는 않다. 본 명세서에 참고로 포함된 모든 특허 출원 및 특허는 전체가 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명은 영상화제 및 이의 전구체의 합성 및/또는 사용을 위한 화합물, 이의 조성물, 이와 같은 화합물을 포함하는 시스템, 시약, 카세트, 방법, 키트 및 장치에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본 발명은 대체로 화학식 Ia 내지 화학식 Id, 화학식 IIa 내지 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va 내지 화학식 Vd, 화학식 VI, 또는 화학식 VII의 영상화제에 관한 것이다. 본 발명의 영상화제는 개체에서 관심 부위를 영상화하는 데 사용될 수 있으며, 이러한 관심 부위는 심장, 심장의 일부분, 심혈관계, 심혈관, 뇌 및 기타 다른 기관을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 임의의 실시형태에서, 영상화될 개체의 부위는 양전자방출 단층촬영술(PET)에 의해 영상화된다. 본 발명은 또한 영상화제 전구체를 영상화 모이어티 또는 이의 공급원과 반응시켜 영상화제를 형성함으로써 영상화제를 합성하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 개체, 예를 들어 사람 개체의 일부분에서 관류 및 신경지배 부정합을 평가하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 방법 및 조성물은 조직 상해 후 개체에서 관류 및 신경지배 부정합을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조직 상해는 심장 상해, 예를 들어 심근 경색이다. 일부 실시형태에서, 개체의 일부분은 심장 또는 심장의 일부분이다.
A. 영상화제
일 양태에서, 본 발명은 영상화제로서 개체 또는 개체의 관심 부위를 영상화하는 데 유용한 화합물을 제공한다. 임의의 실시형태에서, 영상화제는 18F로 표지화되며 PET 영상화에 유용하다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ia를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 Ia]
R0 - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1 은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
임의의 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
.
일부 실시형태에서, 화학식 Ib를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 Ib]
R0 - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티인데;
단, Ar이 페닐이고 L이 -CH2-이며 R1이
Figure pat00031
이고 R0이 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이면, Ar은 -R0 및 -L-R1 이외의 치환체로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
.
일부 실시형태에서, 화학식 Ic를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 Ic]
R0 - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티인데;
단, Ar이 페닐이면, R0은 18F가 아니고;
또한 단, Ar이 페닐이고 L이 -CH2-이며 R1이
Figure pat00043
이고 R0이 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이면, Ar은 -R0 및 -L-R1 이외의 치환체로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
.
일부 실시형태에서, 화학식 Id를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 Id]
R0 - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R0 또는 R1은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티인데;
단, Ar이 페닐이면, R0은 18F가 아니고;
또한 단, Ar이 페닐이고, L이 -CH2-이며, R1이
Figure pat00050
이고, R0이 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이면, Ar은 -R0 및 -L-R1 이외의 치환체로 치환되고;
또한 단, Ar이 페닐이면, Ar은 -OH로 치환되지 않는다.
일부 실시형태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
.
임의의 실시형태에서, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 염이다. 임의의 실시형태에서, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염이다. 염의 비제한적인 예는 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물의 메실레이트(즉, 메탄설포네이트), 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 클로라이드, 요오다이드, 브로마이드, 아스코르베이트, 트리플루오로아세테이트, 또는 토실레이트 염을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R0 또는 R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다. 일부 실시형태에서, 영상화 모이어티는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 임의의 실시형태에서, R0은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 임의의 실시형태에서, R0은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환된다. 임의의 실시형태에서, R0은 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합된다. 임의의 실시형태에서, R0은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 임의의 경우에서, R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환된다. 임의의 경우에서, R1은 18F로 치환된다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R0 또는 R1은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다. 일부 실시형태에서, 영상화 모이어티는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 임의의 실시형태에서, R0은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 임의의 실시형태에서, R0은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환된다. 임의의 실시형태에서, R0은 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합된다. 임의의 실시형태에서, R0은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 일부 실시형태에서, R1은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 경우에서, R1은 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환된다. 임의의 경우에서, R1은 18F로 치환된다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시형태에서 영상화 모이어티는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 임의의 실시형태에서, 18F가 영상화 모이어티이면, 18F는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 임의의 실시형태에서, 18F가 영상화 모이어티이고 Ar이 페닐이면, 18F는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 다른 실시형태에서, 76Br이 영상화 모이어티이면, then 76Br은 Ar에 직접 결합되지 않는다. 다른 실시형태에서, 76Br이 영상화 모이어티이고 Ar이 페닐이면, 76Br은 Ar에 직접 결합되지 않는다. 다른 실시형태에서, 124I가 영상화 모이어티이면, 124I는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 다른 실시형태에서, 124I가 영상화 모이어티이고 Ar이 페닐이면, 124I는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 다른 실시형태에서, 131I가 영상화 모이어티이면, 131I는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 다른 실시형태에서, 131I가 영상화 모이어티이고 Ar이 페닐이면, 131I는 Ar에 직접 결합되지 않는다. 그러나 다른 실시형태에서, 영상화 모이어티는 Ar에 직접 결합된다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이면, 영상화 모이어티는 R0에 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이면, R0이 ORA1이고 RA이 알킬일 때 영상화 모이어티는 R0에 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이면, R0이 알킬일 때 영상화 모이어티는 R0에 존재하지 않는다.
화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 대한 임의의 실시형태에서, Ar은. 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 벤즈옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸리, 치환 또는 비치환된 벤즈티아졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 크로마닐, 치환 또는 비치환된 크로메닐, 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤즈피라졸릴로 이루어진 군에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 다른 실시형태에서, Ar은 페닐이 아니다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 바이페닐이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 임의의 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된, 10원 헤테로아릴이다. 임의의 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된, 9원 헤테로아릴이다. 임의의 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 8원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 벤즈옥사졸릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 벤즈티아졸릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 인돌릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 크로마닐이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 크로메닐이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 벤즈피라졸릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 인다졸릴이다. 일부 실시형태에서, Ar은 치환 또는 비치환된 벤즈트리아졸릴이다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족일 수 있다. L은 임의의 적당한 길이를 가질 수 있다. 일부 경우에서, L은 길이가 0개 내지 6개 원자, 길이가 0개 내지 3개 원자, 또는 길이가 0개 내지 2개 원자 범위이다. 임의의 실시형태에서, L은 길이가 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 원자이다. L의 길이는 Ar부터 R1까지 가장 ?F은 거리에서 원자의 개수를 측정함으로써 측정될 수 있는데, 여기서 R1은 R1의 첫번째 원자 또는 N에서 시작한다. 일부 경우에서, L의 길이를 측정할 때, 치환체는 고려되지 않는다.
일부 실시형태에서, L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬렌; 비치환된, 비고리형 C1-6알킬렌; 비고리형 C1-6알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알케닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, L은 -CR'2-, -CR'2CR'2-, -CR'2CR'2CR'2-, -CR'=CR'-, -CR'=CR'CR'2-, -CR'2CR'=CR'-, -OC R'2-, -CR'2O-, -OCR'2CR'2-, -CR'2CR'2O-, -NR'CR'2-, -CR'2N R'-, -N R'CR'2C R'2-, -CR'2C R'2NR'-, -CR'=N-, -N=CR'-,
Figure pat00054
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 R'은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시알킬이다.
일부 실시형태에서, L은 결합이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -OCH2-, -CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=N-, -N=CH-,
Figure pat00055
로 이루어진 군에서 선택되며, 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, L은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L은 비치환된, 비고리형 C1-6알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L은 치환된, 비고리형 C1-6알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH=CH-이다. 일부 실시형태에서, L은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알케닐렌이다. 일부 실시형태에서, L은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, L은 -OCH2- 또는 -CH2O-이다. 일부 실시형태에서, L은 -OCH2CH2- 또는 -CH2CH2O-이다. 일부 실시형태에서, L은 -NHCH2- 또는 -CH2NH-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NH-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH=N- 또는 -N=CH-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pat00056
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00057
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00058
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00059
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00060
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00061
또는
Figure pat00062
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00063
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00064
또는
Figure pat00065
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00066
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pat00067
또는
Figure pat00068
이다.
본 명세서에 기재된 각각의 L 기는 본 명세서에 기재된 임의의 적당한 Ar, R1, 및/또는 R0 기, 또는 조합과 함께 결합될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R1은 -N(RA)2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -NHC(=NH)NHRA, 또는 -NHC(=NH)N(RA)2인데, 여기서 각각의 경우의 RA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RA 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비방향족, 고리형, 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티가 아니다. 일부 실시형태에서, R1은 -NHC(=NH)NH2, -NH2, -NHRA(여기서, RA 는 본 명세서에 정의된 바와 같음), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3,
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
로 이루어진 군에서 선택되며, 각각은 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기이다. 일부 경우에서, 적어도 2개의 RB는 수소이다.
일부 실시형태에서, R1은 -NHC(=NH)NH2이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00072
인데,
여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00073
이고, 여기서 RB는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기이다.
그러나 다른 실시형태에서, R1은 -NHC(=NH)NH2가 아니다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00074
가 아닌데,
여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00075
가 아닌데,
여기서 RB는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기이다. 임의의 실시형태에서, L이 -CH2-이면, R1은 -NHC(=NH)NH2가 아니다. 임의의 실시형태에서, L이 -CH2-이고 Ar이 페닐이면, R1은 -NHC(=NH)NH2가 아니다.
일부 실시형태에서, R1은 -NH2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NHRA이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NHCH3, -NHCH2CH3 또는 -NHCH2CH2CH3이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00076
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00077
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00078
인데,
여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00079
인데, 여기서 RB는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00080
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00081
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00082
인데,
여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00083
인데,
여기서 RB는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00084
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00085
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00086
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00087
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00088
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00089
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00090
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00091
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00092
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00093
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00094
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00095
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00096
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00097
인데,
여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00098
또는
Figure pat00099
인데,
여기서 RB는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00100
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00101
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00102
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00103
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00104
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00105
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00106
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00107
인데,
여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00108
인데, 여기서 RB는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00109
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00110
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00111
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00112
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00113
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00114
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00115
이다.
본 명세서에 기재된 각각의 R1 기는 본 명세서에 기재된 임의의 적당한 Ar, R0 및/또는 L 기, 및 조합과 함께, 예를 들어 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같이 결합될 수 있다. 예를 들어 임의의 실시형태에서, L이 결합일 때 R1은
Figure pat00116
이다.
다른 예로서 임의의 실시형태에서, L이 결합이고; Ar이 페닐이며; R1이
Figure pat00117
이면, Ar은 R0 및 ?L-R1 이외의 적어도 하나의 기타 다른 기로 치환된다. 다른 예로서, 임의의 실시형태에서, L이 결합이고; Ar이 페닐이 아니며; R1이
Figure pat00118
이면, Ar은 및 ?L-R1 이외의 적어도 하나의 기타 다른 기로 치환된다.
또 다른 예로서 임의의 실시형태에서, L이 -CH2-이면; R1은 -NHC(=NH)NH2이다. 일부 실시형태에서, Ar은 페닐이고; L은 -CH2-이며; R1은 -NHC(=NH)NH2이다. 일부 실시형태에서, Ar은 페닐이 아니고; L은 -CH2-이며; R1은 -NHC(=NH)NH2이다.
화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, Ar이 페닐일 때, Ar은 하이드록실 기로 치환되지 않는다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐일 때, Ar은 하이드록실 기 또는 할로겐으로 치환되지 않는다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 R0이 영상화 모이어티로 치환된 알킬이면, Ar은 하이드록실 기로 치환되지 않는다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 R0이 영상화 모이어티로 치환된 알콕시이면, Ar은 하이드록실 기로 치환되지 않는다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 영상화 모이어티가 페닐 고리에 직접 부착되면, 페닐 고리는 하이드록실 기로 치환되지 않거나 또는 R0 및 -L-R1 이외의 것으로는 비치환된다.
일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 L은 -CH2-이며 R1이
Figure pat00119
이고, R0이 영상화 모이어티로 치환된 알콕시이면, Ar은 할로겐으로 치환되지 않는다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 R0이 영상화 모이어티로 치환된 알콕시메틸이며 R1이
Figure pat00120
이면, L은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 L이 -CH2-이며 R1이
Figure pat00121
이고 R0이 영상화 모이어티로 치환된 알콕시 또는 영상화 모이어티로 치환된 알킬이면, Ar은 할로겐으로 치환되지 않거나 또는 R0 및 -L-R1 이외의 것으로는 비치환된다. 일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 R1이
Figure pat00122
이며 R0이 영상화 모이어티로 치환된 알콕시이면, L은 -CH2-, -CH2CH2-,
Figure pat00123
또는
Figure pat00124
이 아니다.
일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 L이 결합이면, R1은
Figure pat00125
이 아니다.
일부 실시형태에서, Ar이 페닐이고 L이 결합이며 R1이
Figure pat00126
이면, R0은 페닐 고리에 직접 부착된 영상화 모이어티, 영상화 모이어티로 치환된 알킬, 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 또는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시가 아니다.
일부 실시형태에서, 하기 a) 내지 e) 중 1가지, 2가지, 3가지, 4가지 또는 5가지가 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 적용되며, 여기서 적당하게
a) Ar는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환된 기 이고;
b) Ar은 페닐이 아니며;
c) L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬렌; 비치환된, 비고리형 C1-6알킬렌; 비고리형 C1-6알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알케닐렌; 및 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족으로 이루어진 군에서 선택되고;
d) R1은 -N(RA)2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NRAC(=NRA)N(RA)2; -NHC(=NH)NHRA, 및 -NHC(=NH)N(RA)2(여기서, RA는 본 명세서에 기재된 바와 같음)로 이루어진 군에서 선택되며;
e) R0은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 하기 a) 내지 g) 중 1가지, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 6가지 또는 7가지가 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물에 적용되며, 여기서 적당하게
a) Ar은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 크로메닐, 벤조푸라닐 및 벤즈피라졸릴로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
b) Ar은 페닐이 아니며;
c) L은 결합; -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -OCH2-, -CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2CH2CH2-,
Figure pat00127
로 이루어진 군에서 선택되고;
d) R1은 -NHC(=NH)NH2, -NH2, -NHRA, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3,
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
로 이루어진 군에서 선택되며; 각각은 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이고,
e) R1은 -NHC(=NH)NH2가 아니며;
f) R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이고;
g) R0은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
임의의 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 IIa, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 IIa]
Figure pat00132
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
각각의 R2 내지 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이거나; 또는 임의의 2개의 인접한 R2 내지 R6은 연결되어 선택적으로 치환 또는 비치환된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R1 내지 R6 중 하나 이상은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
화학식 IIa의 화합물에 대하여 상기 기재된 바와 같이, R1 내지 R6 중 하나 이상은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R1 내지 R6 중 하나는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다.
일부 경우에서, R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 실시형태에서, R4는 18F로 이루어진 군에서 선택된 영상화 모이어티로 치환된다.
일부 실시형태에서, R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 IIa의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R4는 C1-6알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 각각은 선택적으로 영상화 모이어티, 또는 이러한 목록 중 R4 기의 임의의 조합으로 치환된다. 일부 경우에서, R4는 영상화 모이어티로 선택적으로 치환되는, 알콕시메틸이다. 일부 경우에서, R4는 -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CH2F, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CH2CH2F, -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CH2F, 및 -CH2OCH2CH2CH2CH2F로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에서, F는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다.
일부 실시형태에서, R4는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, 또는 -CH2CH2CH2CH2F이다. 일부 경우에서, F는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CH2CH2F, 또는 -OCH2CH2CH2CH2F이다. 일부 경우에서, F는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 하기 화학식을 가지며,
Figure pat00133
상기 화학식에서, n은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이고; m은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R4 는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CH2F, 또는 -CH2OCH2CH2CH2CH2F이다. 일부 경우에서, F는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다.
화학식 IIa의 화합물과 관련되어 사용될 수 있는 R4 기의 추가적인 예는, 예를 들어 화학식 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, R4는 할로겐; 알콕시, 선택적으로 치환된; C1-6알킬, 선택적으로 치환된; -CN; 및 -OH로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 불소, 염소, 브롬, 요오드, -CF3, OCH3, -OH, -CH3 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4는 불소이다. 일부 실시형태에서, R4는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다. 일부 실시형태에서, R4 는 염소이다. 일부 실시형태에서, R4는 브롬이다. 일부 실시형태에서, R4는 요오드이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R4는 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R4는 치환된 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OH이다. 일부 실시형태에서, R4는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CN이다. 화학식 IIa의 화합물과 관련되어 사용될 수 있는 R4 기의 추가적인 예는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 하기 기재되어 있다.
또한, 화학식 IIa의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 각각의 R4 기는, 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1 및/또는 L 기와 결합될 수 있다.
화학식 IIa의 화합물에 대한 일부 경우에서, R3은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 18F로 이루어진 군에서 선택된 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 불소이다. 일부 실시형태에서, R3은 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다.
화학식 IIa의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 C1-6알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 각각은 선택적으로 영상화 모이어티, 또는 이러한 목록 중 R3 기의 임의의 조합으로 치환된다. 일부 경우에서, R3은 -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CH2F, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CH2CH2F, -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CH2F, 및 -CH2OCH2CH2CH2CH2F로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에서, F는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다.
일부 실시형태에서, R3은 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CH2CH2F, 또는 -CH2CH2CH2CH2F이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CH2CH2F, 또는 -OCH2CH2CH2CH2F이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬. 일부 실시형태에서, R3은 하기 화학식을 가지며,
Figure pat00134
상기 화학식에서, n은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이고; m은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알콕시메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2OCH2F, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CH2F, 또는 -CH2OCH2CH2CH2CH2F이다.
일부 경우에서, F는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것이다.
일부 실시형태에서, R3은 할로겐; 알콕시, 선택적으로 치환된; C1-6알킬, 선택적으로 치환된; -CN; 및 -OH로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 불소, 염소, 브롬, 요오드, -CF3, OCH3, -OH, -CH3 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 불소이다. 일부 실시형태에서, R3은 염소이다. 일부 실시형태에서, R3은 브롬이다. 일부 실시형태에서, R3은 요오드이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R3은 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R3은 치환된 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OH이다. 일부 실시형태에서, R3은 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CN이다. 화학식 IIa의 화합물과 관련되어 사용될 수 있는 R3 기의 추가적인 예는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 하기 기재되어 있다.
화학식 IIa의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 각각의 R3 기는, 예를 들어 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 임의의 R4 기, 및/또는 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1 및/또는 L 기와 결합될 수 있다.
화학식 IIa의 화합물에 대하여 상기 기재된 바와 같이, R2 내지 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이거나; 또는 임의의 2개의 인접한 R2 내지 R6은 연결되어 선택적으로 치환 또는 비치환된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R2, R3, R5 및 R6 각각은 수소이다. 일부 실시형태에서, R2, R5 및 R6은 모두 수소이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R6은 둘 다 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 2개는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, R2 및 R6은 수소이고, R3, R4 및 R5 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, R2, R5 및 R6은 수소이고, R3 및 R4는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, R2, R5 및 R6은 수소이고, R3 및 R4는 수소가 아니며, R3 및 R4 중 적어도 1개는 영상화 모이어티 치환된다. 일부 실시형태에서, R2, R5 및 R6은 수소이고, R3 및 R4는 수소가 아니며, R3 및 R4 중 적어도 1개는 영상화 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 하기 a) 내지 h) 중 1가지, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 6가지 또는 7가지가 화학식 IIa의 화합물에 적용되며, 여기서 적당하게
a) R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이고;
b) R4는 은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이며;
c) L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬렌; 비치환된, 비고리형 C1-6알킬렌; 비고리형 C1-6알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 C1-6알케닐렌; 및 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족으로 이루어진 군에서 선택되고;
d) R1은 -N(RA)2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NRAC(=NRA)N(RA)2; -NHC(=NH)NHRA, 및 -NHC(=NH)N(RA)2(여기서, RA는 본 명세서에 기재된 바와 같음)로 이루어진 군에서 선택되며;
e) R4는 C1-6알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 각각은 영상화 모이어티로 치환되며;
f) R3은 할로겐; 선택적으로 치환된 알콕시; 선택적으로 치환된 C1-6알킬; -CN; 및 -OH로 이루어진 군에서 선택되고;
g) R2는 수소이며;
h) R6은 수소 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 IIb를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 IIb]
Figure pat00135
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은
Figure pat00136
및
Figure pat00137
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이고;
R2 및 R6은 수소이며;
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이거나; 또는 임의의 2개의 인접한 R3, R4 및 R5 는 연결되어 선택적으로 치환 또는 비치환된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 R4는 18F, 76Br 및 124I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 124I이며;
단, R3 또는 R5 중 하나가 Cl, Br, 또는 CF3이면, R3 또는 R5 중 다른 하나는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
Figure pat00138
또는
Figure pat00139
.
화학식 IIb의 화합물에 대하여, 예를 들어 화학식 IIa의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및/또는 L 기가 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIb의 화합물에 대하여, R1은
Figure pat00140
인데, 여기서 각각의 경우의 RB는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소-보호기(적어도 2개의 RB가 수소인 경우)이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIb의 화합물에 대하여, R4는
Figure pat00141
이다.
일부 실시형태에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 III, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 III]
Figure pat00142
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된 알킬렌; 치환 또는 비치환된 알케닐렌; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, 또는 -CN이고;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, 또는 -CN이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R3 및 R4 중 하나 이상은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I이다.
일부 경우에서, R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I이다. 일부 경우에서, R3은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I이다.
화학식 III의 화합물은 예를 들어 화학식 IIa 또는 화합물 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3 및/또는 R4 기(들), 또는 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 L 및/또는 R1 기를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00143
,
또는 이의 염을 포함하는데, 여기서 R4 및 R3은, 예를 들어 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R4 및 R3 기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00144
를 포함하는데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00145
를 포함하는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00146
를 포함하는데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. R3 및 R4는, 예를 들어 화학식 IIa 또는 화합물 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3 및 R4일 수있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00147
를 포함하는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. R3 및 R4는, 예를 들어 화학식 IIa 또는 화합물 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3 및 R4일 수있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00148
를 포함하는데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00149
를 포함하는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00150
를 포함하는데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. R1은 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00151
를 포함하는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. R1은 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00152
를 포함하는데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. R1은 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00153
를 포함하는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. R1은 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조:
Figure pat00154
를 포함하는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다. L 및/또는 R1은 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 L 및/또는 R1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00155
.
L 및/또는 R1은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 임의의 적당한 L 및/또는 R1일 수 있고/있거나 R4는 예를 들어 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R4일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00156
. L 및/또는 R1은 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 L 및/또는 R1일 수 있고/있거나 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R4일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00157
.
L 및/또는 R1은 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 L 및/또는 R1일 수 있고/있거나 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R4일 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 IV]
Figure pat00158
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된 알킬렌; 치환 또는 비치환된 알케닐렌; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R3은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, 또는 -CN이고;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, 또는 -CN이며;
R5는 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, 또는 -CN이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4 중 하나 이상은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들어 화학식 IIa의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3 및/또는 R4, 및/또는 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 L 및/또는 R1를 포함할 수 있다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다.
일부 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물에서 R3 및 R5 둘 다는 -OH가 아니다.
일부 실시형태에서, L은 결합이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH=CH-이다. 기타 다른 적당한 L 기는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재되어 있다.
R3 기의 하기 기재는 화학식 IV의 화합물과 관련되어, 또는 본 명세서에 언급된 바와 같이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, 또는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, 또는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록실, 또는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R3은 하이드록실이 아니다. 일부 실시형태에서, R3은 요오도, 브로모, 클로로, 또는 플루오로가 아니다. 일부 실시형태에서, R3은 플루오로이다. 일부 실시형태에서, R3은 18F이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알콕시메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알콕시에틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 영상화 모이어티로 치환된 알콕시프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00159
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00160
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00161
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 m 및 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00162
로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00163
인데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00164
인데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00165
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00166
이다.
일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00167
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00168
이다.
일부 경우에서, R3은 -(CH2)4Im, -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -(CH2)7Im, -(CH2)8Im, -(CH2)9Im, 또는 -(CH2)10Im이다. 일부 경우에서, R3은 -(CH2)4 18F, -(CH2)5 18F, -(CH2)6 18F, -(CH2)7 18F, -(CH2)8 18F, -(CH2)9 18F, 또는 -(CH2)10 18F이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00169
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00170
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00171
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00172
이다.
일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00173
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00174
이다.
일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00175
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00176
이다.
일부 경우에서, R3은 -O(CH2)5Im, -O(CH2)6Im, -O(CH2)7Im, -O(CH2)8Im, -O(CH2)9Im, 또는 -O(CH2)10Im이다. 일부 경우에서, R3은 -O(CH2)5 18F, -O(CH2)6 18F, -O(CH2)7 18F, -O(CH2)8 18F, -O(CH2)9 18F, 또는 -O(CH2)10 18F이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00177
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00178
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00179
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pat00180
이다.
일부 경우에서, R3은 -CH2O(CH2)3Im, -CH2O(CH2)4Im, CH2O(CH2)5Im, -CH2O(CH2)6Im, -CH2O(CH2)7Im, -CH2O(CH2)8Im, -CH2O(CH2)9Im, 또는 -CH2O(CH2)10Im이다. 일부 경우에서, R3은 -CH2O(CH2)3 18F, -CH2O(CH2)4 18F, -CH2O(CH2)5 18F, -CH2O(CH2)6 18F, -CH2O(CH2)7 18F, -CH2O(CH2)8 18F, -CH2O(CH2)9 18F, 또는 -CH2O(CH2)10 18F이다.
R3이 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재되어 있는 상기 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIa의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R4 기,및/또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 임의의 L 및/또는 R1 기를 포함할 수 있다.
R4 기의 하기 기재는 화학식 IV의 화합물과 관련되어, 또는 본 명세서에 언급된 바와 같이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, 또는 -NRA2C(=O)RA2이다. 일부 실시형태에서, R4는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, R4는 18F이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시에틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시프로필이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다.
일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00181
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00182
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00183
로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 m 또는 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00184
로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00185
인데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00186
인데, 여기서 m은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00187
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00188
이다.
일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00189
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00190
이다.
일부 경우에서, R4는 -(CH2)4Im, -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -(CH2)7Im, -(CH2)8Im, -(CH2)9Im, 또는 -(CH2)10Im이다. 일부 경우에서, R4는 -(CH2)4 18F, -(CH2)5 18F, -(CH2)6 18F, -(CH2)7 18F, -(CH2)8 18F, -(CH2)9 18F, 또는 -(CH2)10 18F이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00191
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00192
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00193
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00194
이다.
일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00195
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00196
이다.
일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00197
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00198
이다.
일부 경우에서, R4는 -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -(CH2)7Im, -(CH2)8Im, -(CH2)9Im, 또는 -(CH2)10Im이다. 일부 경우에서, R4는 -(CH2)5 18F, -(CH2)6 18F, -(CH2)7 18F, -(CH2)8 18F, -(CH2)9 18F, 또는 -(CH2)10 18F이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00199
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이고; Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00200
인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00201
인데, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pat00202
이다.
일부 경우에서, R4는 -CH2O(CH2)3Im, -CH2O(CH2)4Im, CH2O(CH2)5Im, -CH2O(CH2)6Im, -CH2O(CH2)7Im, -CH2O(CH2)8Im, -CH2O(CH2)9Im, 또는 -CH2O(CH2)10Im이다. 일부 경우에서, R4는 -CH2O(CH2)3 18F, -CH2O(CH2)4 18F, -CH2O(CH2)5 18F, -CH2O(CH2)6 18F, -CH2O(CH2)7 18F, -CH2O(CH2)8 18F, -CH2O(CH2)9 18F, 또는 -CH2O(CH2)10 18F이다.
R4가 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재되어 있는 상기 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 예를 들어 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3,및/또는 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 L 및/또는 R1 기를 포함할 수 있다.
R1 기의 하기 기재는 화학식 IV의 화합물과 관련되어, 또는 본 명세서에 언급된 바와 같이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00203
,
Figure pat00204
,
Figure pat00205
,
Figure pat00206
,
Figure pat00207
,
Figure pat00208
,
Figure pat00209
,
Figure pat00210
,
Figure pat00211
,
Figure pat00212
,
Figure pat00213
,
Figure pat00214
,
Figure pat00215
,
Figure pat00216
,
Figure pat00217
,
?NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, 및 -NHCH2CH2CH3로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00218
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00219
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00220
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00221
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00222
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00223
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00224
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00225
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00226
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00227
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00228
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00229
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00230
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00231
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00232
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pat00233
이다.
일부 실시형태에서, R1은 -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, 또는 -NHCH2CH2CH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록실, 또는 -CN이고; R4는 영상화 모이어티로 치환된 알킬, 영상화 모이어티로 치환된 알콕시, 또는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬이다.
R1이 화학식 IV의 화학식과 관련되어 기재되어 있는 상기 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 예를 들어 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3 및/또는 R4, 및/또는 예를 들어 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 L 기를 포함할 수 있다.
화학식 IV의 화합물에 대하여 상기 언급된 바와 같이, R1, R3, R4, R5 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재되고/기재되거나 L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, L은 -CH2-이고, R1은
Figure pat00234
이며; R3은 할로겐이고; R4는 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬이다.
일부 실시형태에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00235
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
P는 0, 1 또는 2이며;
R은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
적어도 하나의 R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 Va]
Figure pat00236
[화학식 Vb]
Figure pat00237
[화학식 Vc]
Figure pat00238
[화학식 Vd]
Figure pat00239
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
적어도 하나의 R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이다.
화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물에 대하여, R1, R2, R3, R4 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나 L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함하며,
Figure pat00240
,
Figure pat00241
,
Figure pat00242
,
Figure pat00243
,
Figure pat00244
,
Figure pat00245
또는
Figure pat00246
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 L은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나 L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다. 일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00247
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00248
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00249
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00250
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00251
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00252
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00253
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00254
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00255
.
일부 경우에서, 화학식 Va 내지 화학식 Vd의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00256
.
일부 실시형태에서, 화학식 VI을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 VI]
Figure pat00257
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 VI의 화합물에 대하여, R1, R2, R3, R4 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나 L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다. 일부 경우에서, R2는 할로겐이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다.
일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기의 구조를 포함하며:
Figure pat00258
,
Figure pat00259
또는
Figure pat00260
,
상기 화학식에서, R1, R4 및 L은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나 L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00261
.
일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00262
.
일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00263
.
일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00264
.
일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00265
.
일부 실시형태에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00266
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2인데;
여기서 R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이고;
여기서 p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화학식 VII을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 VII]
Figure pat00267
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2인데;
여기서 R4는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티로 치환되거나; 또는 킬레이터를 통하여 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티와 회합되거나; 또는 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되는 영상화 모이어티이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 VII의 화합물에 대하여, R1, R2, R3, R4 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나, L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다.
일부 실시형태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기의 구조를 포함하며,
Figure pat00268
Figure pat00269
상기 화학식에서, R1, R4 및 L은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나 L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다. 상기 화합물은 선택적으로 (예를 들어, 화학식 VII에 대하여 기재된 바와 같이) R2 및/또는 R3로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기의 구조를 포함하며,
Figure pat00270
상기 화학식에서, R1, R4 및 L은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나, L은 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ia 내지 화학식 Id, 화학식 IIa 내지 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va 내지 화학식 Vd, 화학식 VI, 또는 화학식 VII의 화합물의 L, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 표 A에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물의 L 또는 R1은 표 A에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물의 L 및 R1은 표 A에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물의 L, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나는 표 A에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물의 L, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 2개, 3개, 4개, 5개 또는 모두는 표 A에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물의 L, R1, R3 및 R4 중 하나는 표 A에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, 화학식 III의 화합물의 L, R1, R3 및 R4 중 2개, 3개 또는 모두는 표 A에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물의 L, R1, R3, R4 및 R5 중 하나는 표 A에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물의 L, R1, R3, R4 및 R5 중 2개, 3개, 4개 또는 모두는 표 A에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd, 화학식 VI, 또는 화학식 VII의 화합물의 L, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 표 A에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd, 화학식 VI, 또는 화학식 VII의 화합물의 L, R1, R2, R3 및 R4 중 2개, 3개, 4개 또는 모두는 표 A에서 선택된다.
표 A.
Figure pat00271
Figure pat00272
Figure pat00273
Figure pat00274
일부 경우에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00275
상기 화학식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 H, -OR11, F, Cl, Br, I, -CF3, 알킬(C1-C4), 및 영상화 모이어티(Im)로 이루어진 군에서 선택되고;
R11, R12 및 R13은 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
W 및 X는 독립적으로 H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는데;
여기서 A) Y 및 Z 사이의 Q 연결기가 존재하거나 부재할 때 Y 및 Z는 독립적으로 -CH-, -CH2-, -O-, -N-, -NR11-, 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 Q는 -CH-, -CH2-, -CR11-, -N-, -NH-, -NR11-, -O- 및 -S-로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
B) Q 연결기가 부재할 때 Y 및 Z는 독립적으로 H, -OR4, -N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
여기서 Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되고, W-Z 또는 R9 내지 R13에 존재하고, 단 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
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또는
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일부 경우에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00288
상기 화학식에서, R9는 독립적으로 H, -CF3, 및 알킬(C1-C4)로 이루어진 군에서 선택되고;
W, Y 및 Z는 독립적으로 H, -OR11, N(R11)2, F, Cl, Br, -CF3, Im, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R11은 H, 알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는데;
여기서 Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되고, W, Y, Z, R9 또는 R11;에 존재하며;
단. 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
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또는
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.
일부 경우에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
Figure pat00301
상기 화학식에서, W 및 Y는 독립적으로 H, -OR11, F, Cl, Br, -CF3 및 Im으로 이루어진 군에서 선택되고,
R11은 알킬인데,
여기서 Im은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택되고, W, Y 또는 R11에 존재하며;
단, 화합물은 하기 화학식을 가지지 않는다:
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,
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,
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또는
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일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 염을 포함하며,
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또는
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여기서 각각의 불소는 선택적으로 18F가 풍부할 수 있고/있거나 각각의 Br은 선택적으로 76Br이 풍부할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단지 하나의 Im만이 화합물에 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기의 것이 아니며,
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, 또는
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상기 화학식에서, 각각의 불소는 선택적으로 18F가 풍부할 수 있고/있거나, 각각의 Br은 선택적으로 76Br이 풍부할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “영상화제”는 영상화 모이어티를 포함하는 임의의 화학적 화합물을 말한다. “영상화 모이어티”는 그 자체로, 또는 에너지의 외부 공급원(예를 들어, 전자기 방사선, 초음파 등)에 노출시에 검출가능한 신호를 생성할 수 있는 원자 또는 원자단을 말한다. 영상화 모이어티의 비제한적인 예는 11C, 13N, 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga 및 68Ga를 포함한다. 일부 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br, 124I, 131I, 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In으로 이루어지는 군에서 선택된다. 임의의 실시형태에서, (예를 들어, 18F, 76Br, 124I 또는 131I의 경우에) 영상화 모이어티는 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물과 직접 결합된다(즉, 공유 결합을 통함). 다른 실시형태에서, (예를 들어, 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In의 경우에) 영상화 모이어티는 킬레이터를 통하여 화합물과 회합된다. 킬레이터는 본 명세서에 더 상세하게 기재되어 있다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 비공유 상호작용(예를 들어, 정전기 상호작용)을 통하여 화합물과 결합된다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 임의의 실시형태에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 131I가 아니다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br 또는 124I이다. 일부 경우에서, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다. 일부 경우에서, 영상화제는 단일 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 경우에서, 영상화제는 하나 초과의 영상화 모이어티(예를 들어, 2개의 영상화 모이어티)를 포함한다.
영상화제는 병태, 병리학적 장애 및/또는 질환의 존재 및/또는 진행의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 가능하게 한다. 통상적으로, 영상화제는 개체(예를 들어, 사람)의 적어도 일부분에 관한 정보를 제공하기 위해 개체에 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 영상화제는 개체의 특정 부위를 강조하여 기관, 혈관, 조직 및/또는 기타 다른 부분을 더욱 검출가능하게 그리고 더욱 명확하게 영상화되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 연구될 부위의 검출능 및/또는 영상 품질을 증가시킴으로써, 질환 및/또는 손상의 존재 및 범위가 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 영상화제 또는 이의 조성물은 방사성 동위원소와 같은 동위원소가 풍부하다. 이와 같은 경우에서, 영상화제 또는 이의 조성물은 “동위원소적으로 풍부한” 것이라 할 수 있다. “동위원소적으로 풍부한” 조성물은 천연적으로 발생하는 동위원소의 백분율보다 더 큰, 원소의 하나 이상의 동위원소의 백분율을 포함하는 조성물을 말한다. 예를 들어, 플루오라이드 종이 동위원소적으로 풍부한 조성물은 불소-18(18F)이 “동위원소적으로 풍부한” 것일 수 있다. 따라서, 복수의 화합물에 관하여, 특정 원자 위치가 18F로서 지정될 때, (복수개에서의) 그 위치에서 18F의 존재비(abundance)(또는 빈도)가 18F의 자연 존재비(또는 빈도)(이는 본질적으로 0임)보다 더 큼이 이해되어야 한다.
일부 실시형태에서, 풍부한 것으로 지정된 원자는 약 0.001%(즉, 105개의 원자 중 약 1개가 풍부한 원자임), 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%,. 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상의 최소 동위원소 농축 인자(enrichment factor)를 가질 수 있다. 일부 경우에서, 최소 동위원소 농축 인자는 약 0.001% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 예를 들어, 영상화 모이어티가 불소인 실시형태에서 18F로서 지정된 불소는 약 0.001%(즉, 105개의 불소종 중 약 1개가 18F임), 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%,. 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상의 최소 동위원소 농축 인자를 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량 분석 및 HPLC를 포함한 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물, 방법, 용도, 및 시스템은 화학식 Ia 내지 화학식 Id, 화학식 IIa 내지 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va 내지 화학식 Vd, 화학식 VI, 또는 화학식 VII의 화합물을 포함하거나 사용한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 개체를 영상화하는 방법을 포함한 영상화 방법에 관한 것인데, 본 발명은 영상화제를 포함하는 조성물을 주사, 주입 또는 임의의 기타 다른 공지된 방법에 의해 개체에 투여하는 단계, 및 개체의 관심 영역을 영상화하는 단계를 포함한다. 관심 영역은 심장, 심장의 일부분, 심혈관계, 심혈관, 췌장, 부신, 타액선, 흉선, 또는 높은 교감신경 신경지배 또는 높은 영상화제 흡수를 갖는 기타 다른 기관을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 관심 영역은 또한 종양을 포함할 수 있다. 임의의 실시형태에서, 영상화제는 양전자방출 단층촬영술(PET) 또는 기타 다른 영상화 기술을 사용하여 생체내의 심장 신경 말단을 매핑하기 위한 방사성 트레이서로서 사용된다. 관심 사건이 영상화 및 검출될 수 있고/있거나 본 개시 내용의 방법 및/또는 시스템을 사용하여 다른 정보가 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 NET를 표적으로 하거나 결합시키는 노르에피네프린 수송체 리간드로서 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 개체에서 NET를 검출하는 단계(NET 수준을 측정하는 단계를 포함함)를 포함하며, 상기 측정 단계는 개체에서 NET의 수준, 밀도, 기능 및/또는 국재화를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 임의의 실시형태에서, 특정 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 영상화제는 노르에피네프린 수송체(NET)에 결합하여 심장 교감신경 신경지배 또는 활동의 영상화를 가능하게 한다. 따라서 일부 양태에서, 심장 교감신경 신경지배 및/또는 심근 교감신경 기능을 평가하는 방법이 제공된다.
B. 킬레이터s
일부 경우에서, 영상화 모이어티는 킬레이터와의 회합을 통하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물과 결합될 수 있다(예를 들어, 영상화 모이어티가 is 64Cu, 89Zr, 99mTc 또는 111In인 실시형태에서). 용어 “킬레이터”는 당업계의 통상적 의미로 주어지며, 일반적으로 영상화 모이어티(예를 들어, 금속 이온 및/또는 방사성핵종)를 복합화할 수 있는 화학적 모이어티를 말하며, 복합체는 생리학적 조건 하에서 안정적이다. 예를 들어, 일반적으로 영상화 모이어티는 생체 내에서 킬레이터와 복합화된 상태로 남아 있다. 일부 실시형태에서, 킬레이터는 하나 이상의 공여 원자 및/또는 기(group)를 통하여 영상화 모이어티에 결합한 화합물 상의 모이어티 또는 기이다. 의학적으로 유용한 금속 이온 또는 방사성핵종을 복합화하기 위한 킬레이터는 당업계에 공지된 임의의 킬레이터일 수 있다. 일부 실시형태에서, 킬레이터는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 1개의 공여 원자 및/또는 기를 포함한다. 킬레이터가 1개 초과의 공여 원자 및/또는 기를 포함하는 실시형태에서, 공여 원자/기는 동일 또는 상이할 수 있다. 공여 원자/기의 비제한적인 예는 -OH, -O-, -COOR', -COO-, -N(R')2, -SR', -OPO-3 -, 또는 -OPO3R'를 포함하며, 여기서 각각의 R'은 동일 또는 상이할 수 있고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬아릴, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬이며, 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 경우에서, 킬레이터는 마크로사이클일 수 있다. 킬레이터의 비제한적인 예는 국제 PCT 공개 WO 제2011/005322호 및 U.S. 특허 제6,511,648호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다. 일부 실시형태에서, 킬레이터 디아미노디티올, 메르캅토아세틸트리글리신, 모노아미노모노아미드, 피콜릴아민 모노아세트산, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 비스(티오세미카바존), 프로필렌아민 옥심, 에틸렌디아민테트라아세트산, 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 포함한다.
일부 경우에서, 킬레이터와 회합된 영상화 모이어티는 하나 이상의 보조제(ancillary) 또는 보조 리간드(co-ligand)와 추가로 결합될 수 있다. “보조제” 또는 “보조 리간드”는 킬레이터와 함께 영상화 모이어티의 배위권을 완성하는 데 도움이 되는 리간드 일 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화 모이어티 배위권은 킬레이터로부터 하나 이상의 결합 원자 및/또는 기, 또는 결합 단위, 및 선택적으로 하나 이상의 보조제 또는 보조 리간드를 포함할 수 있다. 방사성 의약품의 제조에서 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트에서 유용한 보조제 또는 보조 리간드는 하나 이상의 산소, 질소, 탄소, 황, 인, 비소, 셀레늄, 및 텔루륨 공여 원자로 구성될 수 있다.
C. 영상화제 전구체
본 발명의 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 제조에서 유용한 영상화제 전구체가 제공된다. 임의의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제 전구체는 치환 반응에서 친핵체로 대체될 수 있는 이탈기(예를 들어, 설포네이트, 할라이드)를 포함한다. 영상화제 전구체는 또한 선택적으로 보호되는 작용기를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 합성에서 보다 초기의 전구체 또한 본 발명에 의해 포함된다. 일부 실시형태에서, 영상화 모이어티를 포함하는 치환체는 대신에 아직 영상화 모이어티와 회합하지 않은 킬레이터 기 또는 이탈기를 포함한다는 것을 제외하면, 영상화제 전구체는 화학식 Ia 내지 화학식 Id, 화학식 IIa 내지 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va 내지 화학식 Vd, 화학식 VI, 또는 화학식 VII의 화합물에 대하여 상기 기재된 바와 같은 구조를 가진다.
임의의 실시형태에서, 화학식 VIII를 포함하는 영상화제를 제조하기 위한 화합물(예를 들어, 영상화제 전구체), 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 VIII]
R0' - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R0'은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -N(RA2)3 +, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -OSO2RA1, -Si(RA1)3, -Sn(RA1)3, -B(ORA1)2, -NRA2SO2RA1, -NO2, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이거나; 또는 RO'은 이탈기로 치환되거나 또는 이탈기이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식을 가지지 않으며,
Figure pat00410
Figure pat00411
Figure pat00412
Figure pat00413
Figure pat00414
Figure pat00415
Figure pat00416
Figure pat00417
Figure pat00418
상기 화학식에서, LG는 이탈기이다.
일부 실시형태에서, Ar, L, 및/또는 R1은, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물에 대하여 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “이탈기”는 합성 유기 화학 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 친핵체로 대체될 수 있는 원자 또는 기를 말한다. 적당한 이탈기의 예는 할라이드(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드), 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬-카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노, 픽실 및 할로포르메이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 이탈기는 설폰산 에스테르, 예를 들어 톨루엔설포네이트(토실레이트, Ts), 메탄설포네이트(메실레이트, Ms), p-브로모벤젠설포닐(브로실레이트, Bs), 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트, Tf)이다. 일부 경우에, 이탈기는 브로실레이트, 예를 들어 p-브로모벤젠설포닐이다. 일부 경우에, 이탈기는 노실레이트, 예를 들어 2-니트로벤젠설포닐이다. 일부 실시형태에서, 이탈기는 설포네이트 함유 기이다. 일부 실시형태에서, 이탈기는 토실레이트 기이다. 이탈기는 또한 포스핀옥사이드(예를 들어, 미츠노부 반응 동안에 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예를 들어 에폭사이드 또는 사이클릭 설페이트일 수 있다.
일부 실시형태에서, 이탈기는 설포네이트 이탈기이다.
일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시, 이탈기로 치환된 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시알킬(예를 들어, 알콕시메틸)이다. 일부 실시형태에서, R0'은 -OCH2LG, -OCH2CH2 LG, -OCH2CH2CH2 LG, 또는 OCH2CH2CH2CH2 LG이다. 임의의 실시형태에서, R0'은 -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, 또는 -CH2CH2CH2CH2LG이다. 임의의 실시형태에서, R0'은 -CH2OCH2LG, -CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, 또는 -CH2OCH2CH2CH2CH2LG이다. 임의의 실시형태에서, R0'은
Figure pat00419
이며, 상기 화학식에서 n은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이고; m은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이며; R7은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족; 치환 또는 비치환된 아릴; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R0'은 -OCH2LG, -OCH2CH2 LG, -OCH2CH2CH2 LG, 또는 -OCH2CH2CH2CH2 LG이다.
일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R0'은 -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, 또는 -CH2CH2CH2CH2LG이다.
일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 실시형태에서, R0'은 하기 화학식을 가지며,
Figure pat00420
상기 화학식에서, n은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이고; m은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이며; R7은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족; 치환 또는 비치환된 아릴; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pat00421
이다.
일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시메틸이다. 일부 실시형태에서, R0'은 -CH2OCH2LG, -CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, 또는 -CH2OCH2CH2CH2CH2LG이다.
임의의 실시형태에서, 화학식 IX를 포함하는, 영상화제를 제조하기 위한 화합물(예를 들어, 영상화제 전구체), 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 IX]
R0 - Ar - L -R1'
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R1'은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티, 및 이탈기로 치환된 R1'이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화학식 IX의 화합물에 대한 Ar, L, 및/또는 R0은 화학식 Ia의 화합물에 대하여 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 IX의 화합물에 대하여, R1은 -N(RA)2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NRAC(=NRA)N(RA)2; -NHC(=NH)NHRA, 또는 -NHC(=NH)N(RA)2인데, 여기서 각각의 경우의 RA는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RA 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 R1'은 적어도 하나의 이탈기를 포함한다. 일부 실시형태에서, R1은 적어도 하나의 이탈기를 포함하는 비방향족, 고리형, 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NHC(=NH)NH2, -NH2, -NHRA(여기서, RA는 본 명세서에 정의된 바와 같음), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3,
Figure pat00422
Figure pat00423
로 이루어진 군에서 선택되고,각각은 적어도 하나의 이탈기, 및 선택적으로 기타 다른 치환체로 치환된다.
임의의 실시형태에서, 화학식 X를 포함하는 화합물이 제공되며,
[화학식 X]
Figure pat00424
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
각각의 R2 내지 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이거나; 또는 임의의 2개의 인접한 R2 내지 R6은 연결되어 선택적으로 치환 또는 비치환된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서 적어도 하나의 R1 내지 R6은 이탈기로 치환된다.
예를 들어, 화학식 X의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R4는 이탈기로 치환될 수 있고, R4'로서 나타내어지는데, 여기서 R4'은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각은 이탈기로 치환된다. 일부 경우에서, R4'은 C1-6알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 각각은 이탈기로 치환된다. 일부 경우에서, R4'은 이탈기로 치환된 알콕시메틸이다. 일부 경우에서, R4'은 -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, -CH2CH2CH2CH2LG, -OCH2LG, -OCH2CH2LG, -OCH2CH2CH2LG, -OCH2CH2CH2CH2LG, -CH2OCH2LG, -CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, 또는 -CH2OCH2CH2CH2CH2LG로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 LG는 이탈기이다.
일부 실시형태에서, R4'은 이탈기로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4은 이탈기로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, 또는 -CH2CH2CH2CHLG이다. 일부 실시형태에서, R4는 이탈기로 치환된 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R4'은 -OCH2LG, -OCH2CH2LG, -OCH2CH2CH2LG, 또는 -OCH2CH2CH2CH2LG이다.
일부 실시형태에서, R4'은 이탈기로 치환된 알콕시알킬. 일부 실시형태에서, R4'은 하기 화학식을 가지며
Figure pat00425
상기 화학식에서, n은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이고; m은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시형태에서, R4'은 이탈기로 치환된 알콕시메틸이다. 일부 실시형태에서, R4'은 -CH2OCH2LG, -CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, 또는 -CH2OCH2CH2CH2CH2LG이다.
일부 실시형태에서, 이탈기는 설포네이트 이탈기이다. 일부 실시형태에서, R4'은
Figure pat00426
이며, 상기 화학식에서 n은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이고; m은 0 내지 6의 정수(종점 포함)이며; R7은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족; 치환 또는 비치환된 아릴; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pat00427
이다.
또한, 화학식 X의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 각각의 R4' 기는, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 상기 기재된 임의의 적당한 R1 및/또는 L 기와 결합될 수 있다.
일부 실시형태에서, R3은 이탈기로 치환되고, 이 중에서 R3'로서 나타내어질 수 있는데, 여기서 R3'은 화학식 IX의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 R4' 기일 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 XI, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 XI]
Figure pat00428
상기 화학식에서,
L 결합; 치환 또는 비치환된 알킬렌; 치환 또는 비치환된 알케닐렌; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, 또는 -CN;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, 또는 -CN이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데;
여기서 적어도 하나의 R3 및 R4는 이탈기로 치환된다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의의 적당한 R3 및/또는 R4 기(들)를 포함할 수 있는데, 단 적어도 하나의 R3 및 R4는 이탈기로 치환(즉, 이에 의하여 R3' 또는 R4'이 됨), 및/또는 예를 들어 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 L 및/또는 R1 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 XI의 화합물은 하기 구조, 또는 이의 염을 포함하며,
Figure pat00429
상기 화학식에서, R4' 및 R3'은 화학식 X의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R4' 및 R3'(예를 들어, 이탈기로 치환됨)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 XI의 화합물은 하기 구조를 포함한다:
Figure pat00430
.
R1은 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R1일 수 있고; R3' 및 R4'은 화학식 X의 화합물과 관련되어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3' 및 R4'일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 구조를 포함한다:
Figure pat00431
.
R1은 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 임의의 적당한 R1일 수 있고; R3' 및 R4'은 화학식 X의 화합물과 관련되어 상기 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3' 및 R4'일 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 XII, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 XII]
Figure pat00432
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된 알킬렌; 치환 또는 비치환된 알케닐렌; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R3은is 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, 또는 -CN이고;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, 또는 -CN이며;
R5는 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, -ORA1, -N(RA2)2, -C(=O)RA1, -C(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA1, 또는 -CN이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4 중 하나 이상은 이탈기로 치환된다.
화학식 XII의 화합물은, 예를 들어 화학식 X의 화합물과 관련하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적당한 R3 및/또는 R4를 포함할 수 있는데, 단 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 이탈기로 치환된다(즉, 이에 의하여 R3' 또는 R4'이 됨). 화학식 XII의 화합물에 대하여, R1, R5 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, L은 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XIIIa]
Figure pat00433
[화학식 XIIIb]
Figure pat00434
[화학식 XIIIc]
Figure pat00435
, 또는
[화학식 XIIId]
Figure pat00436
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데;
단, 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환된다.
화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물에 대하여, R1, R2, R3, R4 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는데, 단 적어도 하나의 R4 기는 이탈기로 치환된다(예를 들어, 따라서 R4'이 된다).
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함하며,
Figure pat00437
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 L은 본 명세서에 기재된 바와 같은데, 단 적어도 하나의 R4는 R4'이다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Id의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나 L은 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은데, 단 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환된다(그리고 따라서 R4'이 된다). 일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00438
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00439
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00440
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00441
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00442
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00443
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00444
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00445
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00446
.
일부 경우에서, 화학식 XIIIa 내지 화학식 XIIId의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00447
.
일부 실시형태에서, 화학식 XIV을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XIV]
Figure pat00448
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2인데;
단, 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환되고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 XIV의 화합물에 대하여, R1, R2, R3, R4 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는데, 단 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환되어 R4'이 된다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나, L은 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은데, 단 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 XIV의 화합물은 하기의 구조를 포함하며
Figure pat00449
상기 화학식에서, R1, R4' 및 L은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R4는 화학식 VIII의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나, L은 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 화학식 XIV의 화합물은 하기의 구조를 포함한다:
Figure pat00450
.
일부 실시형태에서, 영상화제 전구체는 화학식 XV, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 XV]
Figure pat00451
상기 화학식에서,
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이고;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이며;
R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이며;
R4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2인데;
단, 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환되고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 XV의 화합물에 대하여, R1, R2, R3, R4 및 L 기의 임의의 적당한 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는데, 단 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환된다(그리고 따라서 R4'이 된다). 예를 들어, R1이 화학식 IV 또는 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은 경우, R3 및/또는 R4는 화학식 IIa 또는 화학식 IV의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같고/같거나, L은 화학식 Ia의 화합물과 관련되어 기재된 바와 같은데, 단 적어도 하나의 R4는 이탈기로 치환된다(그리고 따라서 R4'이 된다).
일부 실시형태에서, 화학식 XV의 화합물은 하기의 구조를 포함하며
Figure pat00452
상기 화학식에서, R1, R4' 및 L은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
D. 염
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 영상화제 및 전구체는 염일 수 있다. 일부 경우에서, 염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 당업자는 본 명세서에 기재된 영상화제 및 영상화제 전구체의 염을 형성하는데 적당한 적합한 반대 음이온을 알고 있을 것이다. 추가적으로, 당업자는 반대 음이온 X
Figure pat00453
가 (-1) 초과(예를 들어, (-2), (-3))의 전하를 가질 수 있으며, 이와 같은 실시형태에서, 각각의 반대 음이온 X
Figure pat00454
는 화합물의 하나 초과의 분자와 회합될 수 있음을 알고 있을 것이다. 일부 실시형태에서, 반대 이온은 할라이드, 포스페이트, 인산수소, 인산2수소, 황산수소, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 톨루엔설포네이트, 아세테이트, 포르메이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 메실레이트 (메탄설포네이트), 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트), 타르트레이트, 락테이트, 또는 벤조에이트이다. 적당한 반대 음이온의 추가 비제한적인 예는 무기산의 공액 염기(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트) 또는 또는 유기산의 공액 염기(예를 들어, 카복실레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 아디페이트, 락테이트, 포르메이트, 말레에이트, 글루타메이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 석시네이트, 파모에이트, 살리실레이트, 이세티오네이트, 석시나메이트, 모노-디글리콜레이트, 디-이소부티레이트, 글루코헵토네이트)를 포함한다.염의 또 다른 기타 비제한적인 예는 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 무수 메틸렌시트레이트, 아레콜린, 아스파르테이트, 바이설페이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 디하이드로브로마이드, 디석시네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 플루오라이드, 요오다이드, 메틸렌비스(살리실레이트), 나파디실레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐에틸바르비투레이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에덴테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 브로마이드, 클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 및 트리에티오다이드(문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1), 1977, 1-19] 참조)를 포함한다.
E. 영상화제의 합성 방법
다른 양태에서, 영상화제를 합성하는 방법이 제공된다. 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제 전구체로부터 다양한 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 합성을 휘해 사용될 수 있다. 일반적으로, 영상화제는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티를 포함하는 반응물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 일부 경우에, 반응은 영상화제 전구체와 반응물의 영상화 모이어티 사이의 공유 결합의 형성에 관련된다. 그러나, 다른 경우에, 반응은 영상화 모이어티와 영상화제 전구체의 비공유 결합(예를 들어, 킬레이션을 통해)에 관련된다. 다음의 부문은 영상화제 전구체로부터 영상화제를 형성하기 위한 다수의 비제한적 실시형태를 제공한다. 당업자는 영상화제 전구체로부터 영상화제를 형성하기 위한 다른 적당한 방법 및 기법을 인식할 것이다. 추가로, 영상화제(예를 들어, 제형화, 정제)의 합성과 관련되어 수행될 수 있는 다른 단계가 또한 기재된다.
E1. 일반적 반응 조건
본 명세서에 기재된 합성 방법은 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있는데, 이러한 용매에는 비할로겐화 탄화수소 용매(예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 할로겐화 탄화수소 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠), 방향족 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 자일렌), 에스테르 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트), 에테르 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄), 및 알코올 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 실시형태에서, 양성자성 용매가 사용된다. 다른 실시형태에서, 비양성자성 용매가 사용된다. 유용한 용매의 비제한적 예에는 아세톤, 아세트산, 포름산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, p-크레졸, 글리콜, 석유 에테르, 사염화탄소, 헥사메틸-포스포릭 트리아미드, 트리에틸아민, 피콜린 및 피리딘이 포함된다.
상기 방법은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 대략 실온(예를 들어, 약 20℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 약 25℃ 등)에서 수행된다. 그러나 일부 경우에, 방법은 실온 미만 또는 초과의 온도, 예를 들어 약 -78℃, 약 -70℃, 약 -50℃, 약 -30℃, 약 -10℃, 약 -0℃, 약 10℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 120℃, 약 140℃ 등에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 방법은 실온 초과의 온도, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 120℃, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃, 또는 약 40℃ 내지 약 120℃, 또는 약 80℃ 내지 약 120℃에서 수행된다. 온도는 용액의 환류에 의해 유지될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 약 -78℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
본 명세서에 기재된 방법은 임의의 적합한 pH에서, 예를 들어 약 13 이하, 약 12 이하, 약 11 이하, 약 10 이하, 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 또는 약 6 이하의 pH에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, pH는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 또는 8 이상일 수 있다. 일부 경우에, pH는 약 2 내지 약 12, 또는 약 3 내지 약 11, 또는 약 4 내지 약 10, 또는 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 내지 약 8, 또는 약 7일 수 있다.
생성물의 %수율은 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 92% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다.
E2. 할로겐화
일부 실시형태에서, 영상화제는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티와 반응시킴으로써 형성된다. 특정 실시형태에서, 영상화제 전구체는, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 18F, 76Br, 124I, 131I)와 같이 영상화 모이어티에 의해 대신되기 쉬운 적어도 하나의 이탈기를 포함한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티의 공급원과 반응시키는 단계에 관련된다.
일부 실시형태에서, 영상화 모이어티는 SN2 또는 SN1 반응과 같은 치환 반응을 통해 제공된 영상화제 전구체 상에서 이탈기를 대신하고, 이에 의해 영상화제를 생성한다. 특정 실시형태에서, 치환 반응은 후속 탈보호 단계를 필요로 하지 않는 1단계 절차이다. 즉, 치환 단계는 완전히 탈보호된 영상화제 전구체 상에서 수행된다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공된 치환 반응은 플루오르화된 영상화제(예를 들어, 18F 를 포함하는 영상화제)를 생성한다.
일부 실시형태에서, 제공된 영상화제는 아릴 할로겐화 반응(예를 들어, 아릴 플루오르화, 아릴 브롬화, 아릴 요오드화)을 통해 합성된다. 아릴 할로겐화물을 합성하기 위한 다수의 기법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 124I, 131I 또는 76Br 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 구리(I) 촉매의 사용과 함께 또는 사용 없이 아릴디아조늄 영상화제 전구체로부터의 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 통해 합성된다(예를 들어, 문헌[Beletskaya et al., Synthesis, 2007, 2534-2538; Hubbard et al., J. Org. Chem., 2008, 73, 316-319; Filimonov et al., Org. Lett., 2008, 10, 3961-3964; Krasnokutskaya et al., Synthesis, 2007, 81-84] 참조). 다른 실시형태에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 디아조늄 영상화제 전구체로부터 관련된 발츠 쉬만(Balz-Schiemann) 반응을 통해 합성된다. 특정 실시형태에서, 124I 또는 131I 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 브롬화아릴 영상화제 전구체로부터 "방향족 핑클스타인(Finkelstein)" 반응을 통해 합성된다(예를 들어, 문헌[A. Klapars, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14844-14845] 참조). 다른 실시형태에서, 124I, 131I 또는 76Br 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 보론산 또는 에스테르 영상화제 전구체를 적절한 N-할로 숙신이미드 시약(Thiebes et al., Synlett, 1998, 141-142) 또는 브롬화구리 시약(예를 들어, 문헌[Murphy et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 15434-15435; Thompson et al., Synthesis, 2005, 547-550] 참조)과 반응시킴으로써 합성된다. 일부 실시형태에서, 76Br 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는유기트리플루오로 보레이트 영상화제 전구체를 통해 합성된다(예를 들어, 문헌[G. W. Kabalka, A. R. Mereddy, Organometallics, 2004, 23, 4519-4521] 참조). 당업자는 활성화 또는 탈활성화된 아렌이 할로겐화될 수 있는 다수의 다른 조건이 있으며(예를 들어, 문헌[Kraszkiewicz et al., Synthesis, 2006, 1195-1199; Ganguly et al., Synthesis, 2010, 1467-1472; Iskra et al., Synthesis, 2004, 1869-1873; Castanet et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5047-5048; Prakash et al., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15570-15776; Lulinski et al., Synthesis, 2004, 441-445; Ganguly et al., Synthesis, 2005, 1103-1108; Rajesh et al., Org. Chem., 2007, 72, 5867-5869; Kumar et al., Synthesis, 2010, 1629-1632; Zhou et al., Synthesis, 2011, 207-209; Menzel et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 2188-2191] 참조), 이러한 반응은 본 명세서에 기재된 영상화제를 합성하기 위한 특정 실시형태에서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 본 명세서에 기재된 다수의 아릴 할로겐화 반응이 또한 할로알켄 또는 할로알킨 함유 영상화제뿐만 아니라 할로헤테로아릴 함유 영상화제를 생성하는데 효과적일 것이라는 것을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 아릴 플루오르화를 통해 합성된다. 예를 들어, 아릴 플루오르화 반응의 정보적 검토를 위해 문헌[Furuya et al., Synthesis, 2010(11): 1804-1821 (2010)]을 참조한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 친핵성 플루오르화 반응을 통해 합성된다. 친핵성 플루오르화 반응의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, Halex 과정(Adams et al., Chem Soc Rev 1999;28:225; Horwitz et al., J. Org. Chem 1961;26:3392; Barlin et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1972:1269; Pike et al., J. Chem. Soc., Chem Commun 1995:2215; Shah et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1998:2043; Ermert et al., J Labelled Compd Radiopharm 2004;47:429), 플루오로탈질산(Adams et al., Chem Soc Rev 1999;28:225; Adams et al., J. Fluorine Chem 1998;92:127), 암모늄의 플루오르로 이동(Angelini et al., J. Fluorine Chem 1985;27:177) 및 디아릴아이오도늄 염의 플루오르화(Zhdankin et al., Chem Rev 2008;108:5299; Beringer et al., J. Am. Chem Soc 1953;75:2708; Ross et al., J. Am. Chem Soc 2007;129:8018)를 포함한다. 트리알킬암모늄 플루오르 시약이 또한 친핵성 플루오르화 반응에서 사용될 수 있다(Sun et al., Angew. Chem., Int. Ed 2006;45:2720; Grushin et al., Organometallics 2008;27:4825). 특정 실시형태에서, 친핵성 플르오르화 반응은 촉매화된 팔라듐이다(예를 들어, 문헌[Grushin et al., Organometallics 2008;27:4825; Watson et al., Science 2009;325:1661] 참조). 다른 실시형태에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 친전자적 반응을 통해 합성된다. 친전자적 플루오르화 반응의 예는 아릴 그리나드(Grignards) 시약의 플루오르화(Anbarasan P, Neumann H, Beller M. Angew Chem, Int Ed. 2010;49:2219), 아릴마그네슘 시약의 플루오르화(Yamada S, Gavryushin A, Knochel P. Angew Chem, Int Ed. 2010;49:2215), 아릴아연 할로겐화물, 아릴실란, 아릴 스타난, 아릴게르마늄 또는 아릴 보론산과 같은 유기금속 시약의 플루오르화(Bryce et al., J. Chem. Soc, Chem Commun 1986:1623; Tius et al., Synth Commun 1992;22:1461; Cazorla et al., Tetrahedron Lett 2009;50:3936), 아릴실란의 플루오르화(Lothian et al., Synlett 1993:753), 및 플루오로데스타닐화 반응(Lothian et al., Synlett 1993:753; Namavari et al., Appl Radiat Isot 1992;43:989.)을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 친전자적 플루오르화 반응은 화학량론적 또는 촉매적 팔라듐(예를 들어, 문헌[Furuya et al., Angew Chem, Int Ed 2008;47:5993] 참조) 또는 은(예를 들어, 문헌[Furuya et al., J. Am. Chem Soc 2009;131:1662; Furuya et al., Org Lett 2009;11:2860] 참조)을 사용한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 영상화제를 합성하는 방법은 화학적 반응(예를 들어, 치환 반응)을 수월하게 하는 하나 이상의 시약(예를 들어, 염, 촉매)의 사용과 관련된다. 특정 실시형태에서, 염 형태의 선택은 미보호 영상화제 전구체를 플루오르화시킨다. 특정 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 반대 음이온은 플루오르화 반응에 간섭하는 것을 막고/막거나 부반응을 막는 구아니딘 작용기 또는 다른 질소 함유 기와 상호작용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 염은 메실레이트(즉, 메탄설포네이트), 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트 또는 토실레이트 염이다.
일부 실시형태에서, 다수의 치환 반응은 영상화제 전구체로부터 영상화제의 합성 동안 다수의 이탈기를 통해 일어난다. 개선된 수율을 나타내는 본 명세서에 기재된 방법은 방사성동위원소(예를 들어, 18F)를 포함하는 영상화제를 포함하는, 영상화제를 합성하게 할 수 있다. 영상화제는 센서, 진단 도구 등으로서 유용할 수 있다. 영상화제를 제조하기 위한 합성 방법은 또한 방사성동위원소가 풍부한 영상화제를 제조하고 정제하기 위한 자동 합성 시스템을 사용하도록 설계되었다.
E3. 플루오르화
다음의 부분은 플루오르화 반응에 초점을 두지만, 이는 이 부분의 제한 및 교시가 다른 할로겐화 반응에 적용될 수 있다는 것을 의미하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시형태에서, 영상화 모이어티는 SN2 또는 SN1 반응과 같은 치환 반응을 통해 제공된 영상화제 전구체 상의 이탈기를 대신하고, 이에 의해 영상화제를 생성한다. 특정 실시형태에서, 치환 반응은 후속 탈보호 단계를 필요로 하지 않는 1단계 절차이다. 즉, 후속 단계는 후속의 완전히 탈보호된 영상화제 전구체 상에서 수행된다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공된 치환반응은 플루오르화된 영상화제(예를 들어, 18F를 포함하는 영상화제)를 생성한다.
일부 실시형태에서, 영상화제를 합성하기 위한 방법은 본 발명의 영상화제 전구체(예를 들어, 화학식 VIII의 화합물)를 전구체의 이탈기를 대신하는 플루오르 종을 초래하는 플루오르 종과 접촉시켜 플루오르 종을 포함하는 영상화제(예를 들어, 화학식 Ia의 화합물)를 생성하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 할로겐화 반응의 기재에서와 같이 본 명세서에 기재된 반능을 사용한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 화학식 VIII의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 친핵성 치환 반응, 친전자 치환 반응 또는 유기금속 반응을 사용하여 화학식 Ia의 화합물로 전환된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 따른 방법은 친핵성 플루오르화 반응에 관련된다. 친핵성 플루오르화의 논의는 본 명세서에 기재된 방법의 예시이며, 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다. 특정 실시형태에서, 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체는 플루오르 종의 존재에서 반응되며, 이에 의해 플루오르 종에 의한 이탈기의 SN2 또는 SN1 대체는 영상화제를 생성한다. 일부 실시형태에서, 플루오르 종은 18F이 동위원소적으로 풍부하다.
당업자는 화합물을 플루오르화하기 위한 적당한 조건을 인식할 것이다. 예를 들어, Cesati et al.의 국제특허 공개 WO/2011/097649호로서 공개된 2011년 2월 8일 출원된 국제특허출원 PCT/US2011/024109호를 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로서 포함되어 있다. 일부 경우에, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합은 선택적으로 플루오르의 동위원소가 풍부한(예를 들어, 18F가 풍부) 플루오르 공급원에 노출된다. 일부 경우에, 플루오르의 공급원은 플루오르 염(예를 들어, KF, NaF, 테트라알킬암모늄 플루오라이드)이다.
다음은 영상화제를 형성하기 위해 영상화제 전구체와 플루오르 종의 반응을 포함하는, 본 발명의 방법의 구체적 비제한적 예를 제공한다. 원한다면, 영상화제의 적어도 일부는 사용전 선택적으로 탈보호(예를 들어, 구아니딘 작용기)되고/되거나 정제될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
R0' - Ar - L -R1
(상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R0'은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN 또는 -NO2이고; R0 는 이탈기 LG로 치환되거나 또는 이탈기 LG이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 각각의 경우의 RA2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다);
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 적당한 조건 하에 플루오르화 시약과 반응시켜, 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 Ia]
R0 - Ar - L -R1
(R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고; R0는 플루오르로 치환됨).
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 VIII의 R0'은 이탈기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 이탈기는 설포네이트 이탈기이다. 일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시이다. 특정 실시형태에서, R0'은 -OCH2LG, -OCH2CH2LG, -OCH2CH2CH2LG, 또는 -OCH2CH2CH2CH2LG이다. 일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, R0'은 -CH2LG, -CH2CH2LG, -CH2CH2CH2LG, 또는 -CH2CH2CH2CH2LG이다. 일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시알킬이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 VIII의 화합물을 사용하며, R0'은 하기 화학식을 가진다:
Figure pat00455
상기 화학식에서, n은 0과 6을 포함하는 0 내지 6의 정수이고; m은 0과 6을 포함하는 0 내지 6의 정수이며; R7은 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족; 치환 또는 비치환된 아릴; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시형태에서, R7은 메틸이다. 특정 다른 실시형태에서, R7은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R7은 p-톨릴이다. 일부 실시형태에서, R0'은 이탈기로 치환된 알콕시메틸이다. 특정 실시형태에서, R0'은 -CH2OCH2LG, -CH2OCH2CH2LG, -CH2OCH2CH2CH2LG, 또는 -CH2OCH2CH2CH2CH2LG이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 합성 방법에서 사용을 위한 화학식 VIII의 제공된 화합물은 본 명세서의 실시형태에 기재되어 있는 바와 같다. 일부 실시형태에서, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 IIa 내지 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va 내지 화학식 Vd, 화학식 VI 또는 화학식 VII 및 이의 실시형태의 제공된 화합물과 같은 본 발명의 합성 방법에서 사용을 위한 화학식 Ia의 제공된 화합물은 본 명세서에 기재된 실시형태에 기재되어 있는 바와 같다.
상기 기재한 바와 같이, 특정 실시형태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 적당한 조건 하에 플루오르화 시약과 반응된다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법에서 사용을 위한 플루오르화제는 플루오르의 공급원이다. 특정 실시형태에서, 제공된 방법에서 사용을 위한 플루오르화제는 NaF 또는 KF이다 특정 실시형태에서, 제공된 방법에서 사용을 위한 플루오르화제는 18F가 동위원소적으로 풍부하다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 플루오르화 반응에 적당한 조건은 암모늄 염 또는 중탄산염의 존재를 포함한다.
플루오르 공급원은 다른 시약을 포함하거나 또는 다른 시약과 결합되거나 또는 다른 시약과 관련되어 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가적인 시약은 플루오르 종의 반응성을 향상시킬 수 있고 또 다르게는 전구체의 영상화제로 전환을 수월하게 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 추가적인 시약은 금속 이온을 킬레이트할 수 있는 크라운 에테르 또는 크립탠드와 같은 여러자리 리간드와 조합되어 사용된다. 특정 실시형태에서, 여러자리 리간드는, 예를 들어, 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산(즉, Kryptofix® 222)이다. 특정 실시형태에서, KF가 플루오르 공급원일 때, 칼륨에 대해 고친화도를 갖는 크립탠드가 유용한데, 그것들이 칼륨에 킬레이트되고, 이에 의해 플루오르 이온의 반응성을 증가시키기 때문이다. 일부 실시형태에서, Kryptofix® 222의 친화도와 거의 유사한 칼륨에 대한 친화도를 갖는 크립탠드(예를 들어, 칼륨에 대해 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 Kryptofix® 222의 친화도)가 사용된다. 반응 조건은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 플루오르화는 용매로서 MeCN(아세토나이트릴) 단독으로 또는 t-BuOH와 조합으로 K2CO3 및 Kryptofix® 222(또는 Kryptofix® 222 친화도 근처의, 예를 들어 칼륨을 포함하는 관심 대상의 양이온에 대한 친화도를 갖는 다른 크립탠드)의 존재에서 일어난다. 일부 실시형태에서, K2CO3 대 영상화제 전구체의 몰 비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 예를 들어 0.5:1 내지 1:1의 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 몰 비는 약 0.66:1이다.
일부 실시형태에서, 플루오르화는 용매로서 MeCN 중의 테트라알킬암모늄 탄산염 또는 테트라알킬암모늄 중탄산염의 존재에서 일어난다. 일부 실시형태에서, 테트라알킬암모늄 탄산염 또는 중탄산염 대 영상화제 전구체의 몰 비는 5:1이다. 일부 실시형태에서, 몰 비는 약 7:1 내지 약 3:1, 또는 약 6:1 내지 약 4:1, 또는 약 5.5:1 내지 약 4.5:1의 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 테트라알킬암모늄 양이온은 테트라에틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄일 수 있지만, 이것으로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 합성 방법은 본 발명의 영상화제(예를 들어, 화학식 Ia 내지 화학식 Id, 화학식 IIa 내지 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va 내지 화학식 Vd, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합)의 단일 단계 제조와 관련된다. 특정 실시형태에서, 단일 단계 방법은 MeCN 단독으로 또는 MeCN 혼합물(예컨대, MeCN 및 t-BuOH 혼합물) 중에서, 예를 들어, K2CO3/Kryptofix® 222(또는 Kryptofix® 222에 대한 다른 적당한 대안) 또는 테트라알킬암모늄 탄산염 또는 중탄산염의 존재에서 완전하게 또는 부분적으로 탈보호된 전구체의 플루오르화에 관련된다. 특정 실시형태에서, 단일 단계 제조 방법은 본 발명의 영상화제 전구체의 특정 염 형태, 예컨대 할로겐화무, 아세테이트, 포르메이트, 시트르산염, 아스코르베이트, 트리플루오로아세테이트, 톨루엔설포네이트, 벤조에이트, 아세테이트, 포스페이트, 설페이트, 토실레이트 및 메실레이트가 사용될 때, 특히 적당하다.
일부 실시형태에서, 영상화제 전구체는 플루오르화 전, 또는 일부 예에서 플루오르화 후 탈보호될 수도 있고 또는 탈보호되지 않을 수도 있는 보호된 질소 작용기(예를 들어, 보호된 구아니딘 작용기)를 포함한다. 예를 들어, 구아니딘 작용기는 플루오르화 전 탈보호될 수도 있고 또는 탈보호되지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 보호된 구아니딘 작용기를 포함하는 영상화제 전구체는 플루오르화된 후 선택적으로 탈보호된다. 다른 실시형태에서, 보호된 구아니딘 작용기를 포함하는 영상화제 전구체는 탈보호된 후(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라) 플루오르화된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 특정 실시형태에서, 플루오르 공급원은 18F가 동위원소적으로 풍부한다.
일부 실시형태에서, 영상화제 전구체 및 플루오르 종을 포함하는 반응 혼합물에서 하나 이상의 시약이 사용된다. "첨가제"로서도 지칭되는 “시약”은 본 명세서에서 반응 혼합물에 첨가된 임의의 화학적 화합물을 의미하기 위해 사용된다. 시약은 반응 동안 소모될 수도 있고 소모되지 않을 수도 있다. 시약은 화학량론적 또는 촉매적 시약일 수 있다. 예시적인 시약은 촉매, 염, 산화제, 환원제, 킬레이트제, 염기, 산, 금속, 상 이동 시약, 및 당업자에 의해 인식되는 다른 것을 포함한다.
시약은, 일부 실시형태에서 영상화제 전구체와 플루오르 종 사이의 반응을 수월하게 할 수 있고/있거나 얻어진 영상화제를 안정화시키는 데 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 플루오르 종은 상대적으로 낮은 반응성(예를 들어, 친핵성)을 가질 수 있고, 특정 시약의 첨가는 플루오르 종의 반응성을 향상시킬 수 있다. 예시적 실시형태로서, 플루오르 종은 음으로 하전된 플루오르 이온(예를 들어, 동위원소적으로 풍부한 18F 이온)일 수 있고, 시약은 반응 혼합물 내에 존재하는 임의의 양으로 하전된 반대 이온에 결합되도록 사용될 수 있고, 이에 의해 플루오르 이온의 반응성을 향상시킨다. 이러한 시약의 예는 크립토픽스(Kryptofix)(예를 들어, Kryptofix®-222)와 같은 크립탠드이지만, 이것으로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 시약은 이하에 기재된 바와 같은 원치않는 부반응의 속도를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 시약은 영상화제 전구체와 그것의 접촉 전 플루오르 종과 합쳐질 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 플루오르 종 및 시약을 포함하는 용액이 제조되며, 용액은 영상화제 전구체에 첨가된다. 다른 실시형태에서, 플루오르 종 및 시약을 포함하는 고체가 제조되며, 고체는 용액 중에서 영상화제 전구체와 접촉된다. 특정 실시형태에서, 플루오르 종은 고체 지지체(예를 들어, 음이온 교환 컬럼) 상에 흡착되고, 시약을 포함하는 용액은 고체 지지체로부터 플루오르 종을 용리시키기 위해 사용된다. 그 다음에 용리된 용액은 영상화제 전구체와 접촉되거나, 또는 고체를 생성하도록 농축되고, 그 다음에 용액 중에서 영상화제 전구체와 접촉된다.
일부 실시형태에서, 제공된 시약은 중탄산염 염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “중탄산염 염”은 중탄산염 또는 탄산수소이온(HCO3 - 이온)을 포함하는 염을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 중탄산염 염은 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 중탄산칼슘, 중탄산칼륨 및 중탄산마그네슘이다. 특정 실시형태에서, 중탄산염은 중탄산칼륨(KHCO3)이다. 일부 실시형태에서, 중탄산염은 비금속 반대 이온, 예컨대 중탄산암모늄을 포함한다. 예를 들어, 중탄산염은 화학식, R4NHCO3을 갖는 테트라알킬암모늄 중탄산염일 수 있으며, 여기서 R은 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 특정 실시형태에서, 암모늄 염은 Et4NHCO3이다. 다른 실시형태에서, 염은 Me4NHCO3, i-Pr4NHCO3, n-Pr4NHCO3, n-Bu4NHCO3, i-Bu4NHCO3, 또는 t-Bu4NHCO3이다.
일부 실시형태에서, 제공된 시약은 탄산염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 “탄산염”은 탄산 이온(CO3 -2 이온)을 포함하는 염을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탄산염은 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 및 탄산마그네슘이다. 특정 실시형태에서, 탄산염은 탄산칼륨(K2CO3)이다. 일부 실시형태에서, 탄산염은 비금속 반대 이온, 예컨대 탄산암모늄을 포함한다. 예를 들어, 탄산염은 화학식, (R4N)2CO3을 갖는 테트라알킬암모늄 탄산염일 수 있으며, 여기서 R은 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 특정 실시형태에서, 암모늄 염은 (Et4N)2CO3이다. 다른 실시형태에서, 염은 (Me4N)2CO3, (i-Pr4N)2CO3, (n-Pr4N)2CO3, (n-Bu4N)2CO3, (i-Bu4N)2CO3 또는 (t-Bu4N)2CO3이다.
임의의 특정 이온에 구속되지 않고, 중탄산염, 탄산염 및/또는 암모늄 염의 사용은 영상화제 전구체의 친핵성 플루오르화 동안 가수분해와 같은 반응과 경쟁하는 속도를 감소시키는 데 도움을 줄 수 있다.
일부 실시형태에서, 시약은 플루오르 종과 약하게 배위되는 염을 형성하는 양이온을 포함하는 염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 “플루오르 종과 약하게 배위되는 염을 형성하는 양이온”은 플루오르 반응의 문맥에서 플루오르 종을 제공하는 양이온을 지칭한다. 예를 들어, 양이온은 친핵성 플루오르화 반응 동안 플루오르 종이 친핵체로서 작용하게 하도록, 플루오르 종에 강하게 결합하지 않을 수 있다. 당업자는 플루오르 종에 대해 약하게 배위되는 반대 이온으로서 적당한 적절한 양이온을 선택할 수 있다. 예를 들어, 양이온은 상대적으로 거대한 원자 반경을 가질 수 있고/있거나 약한 루이스 염기일 수 있다. 일부 경우에, 양이온은 친유성이 되도록 선택될 수 있다. 일부 경우에, 양이온은 하나 이상의 알킬기를 포함할 수 있다. 약하게 배위되는 양이온의 예는 세슘 이온, 암모늄 이온, 헥사메틸피페리딘듐, S(NMe2)3, P(NMe2)4, 테트라알킬포스포늄 염, 테트라아릴포스포늄 염, (예를 들어, 테트라페닐포스포늄), 헥사키스(디메틸아미노)디포스파제늄 및 트리스(디메틸아미노)설포늄을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 시약은 암모늄 염, 즉 치환 또는 비치환된 암모늄 이온을 포함하는 염이다. 일부 실시형태에서, 암모늄 이온은 약하게 배위되는 양이온이다. 일부 실시형태에서, 암모늄 염은 화학식, R4NX를 가지며, 여기서 R은 동일 또는 상이할 수 있고, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 각각 선택적으로 치환되고, X는 음으로 하전된 반대이온이다. 일부 경우에, R은 각각 선택적으로 치환되는, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 암모늄 염은 할로겐화물, 탄산염 및 중탄산염을 포함하여, 음으로 하전된 반대 이온을 포함할 수 있다. 암모늄 염의 예는 암모늄 중탄산염, 암모늄 하이드록사이드 염, 암모늄 아세테이트 염, 암모늄 락테이트 염, 암모늄 트리플루오로아세테이트 염, 암모늄 메탄설포네이트 염, 암모늄 p-톨루엔설포네이트 염 암모늄 니트레이트 염, 암모늄 할로겐화물 염(예를 들어, 암모늄 요오드화물염) 및 암모늄 바이설페이트 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 세트의 실시형태에서, 암모늄 염은 테트라알킬암모늄 염, 예를 들어 중탄산테트라알킬암모늄 염이다. 예를 들어, 암모늄 염은 화학식 R4NHCO3를 가질 수 있으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬이다. 일부 경우에, R은 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬 기는 저급 C1-C6 알킬 기이다. 일부 실시형태에서, 테트라알킬암모늄 염은 염기성 테트라알킬암모늄 염이다.
일부 실시형태에서, 이러한 염(예를 들어, 바이카보네이트 염 및/또는 암모늄 염)은 염 대 영상화제 전구체의 몰비가 약 10:1 이하, 또는 약 9:1 이하, 또는 약 8:1 이하, 또는 약 7:1 이하, 또는 약 6:1 이하, 또는 약 5:1 이하, 또는 약 4:1 이하, 또는 약 3:1 이하, 또는 약 2:1 이하, 또는 약 1:1 이하가 되도록 해서 반응에 이용될 수 있다. 일부 경우에, 염 대 영상화제 전구체의 몰비는 약 3:1 내지 약 8:1, 또는 약 4:1 내지 약 7:1, 또는 약 5:1 내지 약 7:1, 또는 약 5:1 내지 약 8:1이다.
일부 실시형태에서, 시약은 플루오라이드 종의 반응성을 향상시키거나 아니면 영상화제 전구체의 영상화제로의 전환을 용이하게 할 수 있는 종과 조합하여 사용된다. 예를 들어, 이러한 종은 반응 혼합물 내에 존재할 수 있는 하나 이상의 이온(예를 들어, 금속 이온)을 킬레이트화할 수 있는 화합물일 수 있다. 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 이러한 종은 플루오라이드 종에 대한 반대이온, 예를 들어 칼륨 이온을 킬레이트화하고, 그럼으로써 플루오라이드 종의 반응성(예를 들어, 친핵성)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 임의의 실시형태에서, 시약은 다자리 리간드, 예를 들어 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 크라운 에테르 또는 크립탠드와 조합하여 사용된다. 다자리 리간드(예를 들어, 크립탠드)는 킬레이트화될 금속 이온에 기초하여 선택될 수 있다. 이러한 다자리 리간드는, 예를 들어 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산(예를 들어, Kryptofix® 222)일 수 있다. 기타 다른 크립탠드가 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
일부 실시형태는 카보네이트 염을 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산과 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 탄산칼륨이 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산과 조합하여 사용된다.
실시형태의 다른 세트에서, 크립탠드의 부재시 본 명세서에 기재된 방법을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 용어 “크립탠드”는 당업계에서의 보통의 의미로 주어지며, 양이온에 대해 2- 또는 다고리형 여러자리 리간드를 지칭한다. 예를 들어, 본 방법은 크립탠드(예를 들어, 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산)의 부재시 암모늄 염을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 크립탠드는 반응 용액의 pH를 증가시킬 수 있는데, 이는 다른 시약의 존재시(예를 들어, 탄산염) 플루오르화 반응의 수율 및/또는 순도에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 크립탠드의 부재 및 선택적으로 다른 시약(예를 들어, 암모늄 및/또는 중탄산염)의 존재에서 플루오르화 반응을 수행하는 것은 본 명세서에 기재된 바와 같이 반응의 수율 및/또는 순도를 증가시킬 수 있다.
실시형태의 다른 세트에서, 본 발명에 따른 방법은 탄산염의 부재에서 수행된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 플루오르화(또는 다른 할로겐화 반응) 동안, 임의의 결합된 음이온성 종(예를 들어, 출발물질이 염인 경우의 예에서)은 교환될 수 있다. 즉, 특정 실시형태에서, 출발 물질은 제1 염 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트, 클로라이드)으로서 제공될 수 있고, 분리된 생성물(예를 들어, 플루오르화된 생성물)은 제2의 상이한 염(예를 들어, 포르메이트, 아스코르베이트, 시트레이트 또는 트리플루오로아세테이트)로서 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 염의 형성 후, 반대 이온은 추가적인 단계에서 교환될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 HCl 염은 적당한 시약(예를 들어, AgOAc 또는 AgOBz)에 노출될 수 있으므로, 화합물은 시약의 대응되는 염(예를 들어, 각각 아세테이트 염 또는 벤조에이트 염)을 형성한다. 다른 예로서, 화합물의 TFA 염은 적당한 시약(예를 들어, 인산 또는 메탄설폰산)에 노출될 수 있으므로, 화합물은 시약의 대응되는 염(예를 들어, 각각 포스페이트 염 또는 메탄설포네이트 염)을 형성한다. 중간체 염(예를 들어, 상기 예에서 트리플루오로 아세테이트 염 또는 클로라이드 염)은 시약에 노출 전 분리될 수도 있고, 또는 분리되지 않을 수도 있다.
당업자는 특정 적용에서 사용에 적당한 반응 조건(예를 들어, 농도, 온도, 압력, 반응 시간, 용매)의 적절한 설정을 선택하고/선택하거나 결정할 것이다. 일부 실시형태에서, 영상화제는 하나 이상의 정제 기법을 사용하여 추가로 처리될 수 있고, 선택적으로 안정제와 같은 추가적인 성분과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 영상화제는 염(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염)으로서 형성된다. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 다른 양태가 본 명세서에 기재된다.
당업자는 본 명세서에 기재된 방법에서 사용에 적당한 플루오르 종의 공급원을 선택할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “플루오르 종”은 적어도 하나의 플루오르 원자를 포함하는 원자의 그룹 또는 플루오르 원자를 지칭하되, 플루오르 원자는 다른 화합물(예를 들어, 영상화제 전구체)과 반응될 수 있다. 일부 실시형태에서, 동위원소적으로 풍부한 18F 종은 사이클로트론 내 [18O]H2O의 양성자 충격으로부터 핵 반응 18O(p,n)18F에 의해 생성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 방법은 미반응 [18O]H2O와 같은 임의의 불순물을 제거하기 위한 18F 종의 용액을 처리하는 단계를 수반할 수 있다. 예를 들어, 18F 종의 용액은 음이온 교환 컬럼을 통해 여과될 수 있으며, 여기서 18F 종은 양이온 수지 매트릭스 상에서 보유되는 한편, [18O]H2O는 용리된다. 그 다음에 18F 종은 용매 및 선택적인 시약(예를 들어, 염)의 다양한 혼합물에 의해 음이온 교환 컬럼을 세척하고, 18F 함유 용액을 형성함으로써 제거된다. 일부 실시형태에서, 음이온 교환 컬럼은 K2CO3 또는 Et4NHCO3와 같은 염의 수용액에 의해 세척된다. 다른 실시형태에서, 컬럼은 세척되고(예를 들어, 수성 K2CO3에 의해), 얻어진 용액은 희석되고/희석되거나(예를 들어, MeCN에 의함) 농축된다(예를 들어, 상승된 온도 및/또는 감압을 사용하여 건조시킴). 무수 [18F]KF 및/또는 [18F]Et4NF가 얻어지고, 화합물 또는 이의 염과 반응될 수 있다.
일부 실시형태에서, 18F 함유 용액은 영상화제 전구체와 반응 전 추가적인 성분과 합쳐진다. 예를 들어, 하나 이상의 용매가 첨가되어 원하는 농도로 18F 함유 용액을 희석시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 18F 함유 용액은 아세토니트릴(MeCN)로 희석된다. 특정 실시형태에서, 18F 함유 용액은 아세토니트릴(MeCN) and t-BuOH로 희석된다.
일부 실시형태에서, 18F 함유 용액은 상승된 온도 및/또는 감압에 노출에 의해 농축건조되어 무수 18F 함유 고체를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 18F 함유 고체는 하나 이상의 시약(예를 들어, 염)을 추가로 포함할 수 있다. 18F 함유 고체의 화학적 조성은 18F 함유 용액의 제조에서 사용된 시약의 수 및 종류에 의존할 수 있다. 예를 들어, 탄산칼륨 용액은 음이온 교환 컬럼으로부터 18F 종을 용리시키고, 이에 의해 [18F]KF를 포함하는 18F 함유 고체를 초래하기 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 테트라에틸암모늄 중탄산염의 용액은 음이온 교환 컬럼으로부터 18F 종을 용리시키고, 이에 의해 [18F]Et4NF를 포함하는 18F 함유 고체를 초래하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 18F 종을 포함하는 용액은 실온 내지 약 200℃의 범위에 있는 온도로 가열된다. 예를 들어, [18F]-플루오르를 포함하는 용액은 용매의 증발을 조장하기 위해 상승된 온도(예를 들어, 약 110℃까지)로 가열될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 90℃ 내지 120℃ 또는 약 100℃ 내지 150℃ 초과 범위의 온도로 가열된다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 75℃, 약 85℃, 약 95℃, 약 105℃, 약 115℃, 약 125℃ 이상으로 가열된다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 100mmHg, 약 125mmHg, 약 150mmHg, 약 175mmHg, 약 200mmHg, 약 225mmHg, 약 250mmHg, 약 275mmHg, 약 300mmHg, 약 325mmHg, 약 350mmHg, 약 375mmHg, 약 400mm Hg 이상의 감압 하에 놓인다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 100mbar, 약 125mbar, 약 150mbar, 약 175mbar, 약 200mbar, 약 225mbar, 약 250mbar, 약 275mbar, 약 280mbar, 약 300mbar, 약 325mbar, 약 350mbar, 약 375mbar, 약 400mbar, 약 450mbar, 약 500mbar 이상의 감압 하에 놓인다. 당업자는 특정 과정을 위해 적당한 조건을 선택하고/선택하거나 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 150mmHg 및 약 115℃에서 농축건조된다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 375mmHg 및 약 115℃에서 농축건조된다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 400mbar 및 약 110℃ 내지 150℃에서 농축건조된다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 280mbar 및 약 95℃ 내지 115℃에서 농축건조된다.
특정 실시형태에서, 플루오르 종 및/또는 시약은, 존재한다면, 그 다음에 친핵성 플루오르화를 통해 영상화제 전구체의 영상화제 생성물로 전환을 야기하는 조건 하에 영상화제 전구체와 접촉된다. 당업자는 특정 반응에서 사용에 적당한 조건을 선택할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 플루오르 종 대 영상화제 전구체의 비는 약 1:10,000 이상, 약 1:5000 이상, 약 1:3000 이상, 약 1:2000 이상, 약 1:1000 이상, 약 1:500 이상, 약 1:100 이상, 약 1:50 이상, 약 1:10 이상, 약 1:5 이상, 또는 일부 경우에, 약 1:1 이상이 되도록 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 플루오르 종은 영상화제 전구체의 양에 대해 약 10mol%, 또는 약 5mol%, 또는 약 3mol%, 또는 약 2mol%, 또는 약 1mol% 또는 약 0.5mol%, 또는 약 0.1mol%, 또는 약 0.05mol%, 또는 약 0.01mol%에서 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 플루오르 종은 18F이 동위원소적으로 풍부하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 18F 종 대 영상화제 전구체의 비는 약 1:1,000,000 이상 또는 약 1:500,000 이상 또는 약 1:250,000 이상 또는 약 1:100,000 이상 또는 약 1:50,000 이상 또는 약 1:25,000 이상 또는 약 1:10,000 이상, 약 1:5000 이상, 약 1:3000 이상, 약 1:2000 이상, 약 1:1000 이상, 약 1:500 이상, 약 1:100 이상, 약 1:50 이상, 약 1:10 이상, 약 1:5 이상, 또는 일부 경우에, 약 1:1 이상이 되도록 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 친핵성 플루오르화 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어 용매, 비유기 용매(예를 들어, 수성 용매) 또는 이들의 조합의 존재에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매는 극성 용매 또는 비극성 용매이다. 일부 실시형태에서, 용매는 물과 같은 수용액이다. 일부 실시형태에서, 용매는 적어도 약 0.001% 물, 적어도 약 0.01% 물, 적어도 약 0.1% 물, 적어도 약 1% 물, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20% 물, 적어도 약 30% 물, 적어도 약 40% 물, 적어도 약 50% 물 또는 그 초과를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매는 약 0.1% 내지 약 100% 물, 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매는 약 10% 물, 약 5% 물, 약 4% 물, 약 3% 물, 약 2% 물, 약 1% 물, 또는 약 0.5% 물 이하를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매는 약 0.01% 물 내지 약 5% 물, 또는 약 0.01% 물 내지 약 2% 물, 또는 약 0.1% 물 내지 약 0.2% 물을 포함한다.
본 방법에 유용한 용매의 다른 예는 비할로겐화된 탄화수소 용매(예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 할로겐화된 탄화수소 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로폼, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠), 방향족 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 자일렌), 에스테르 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트), 에테르 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄), 및 알코올 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용매의 다른 비제한적 예는 아세톤, 아세트산, 포름산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, p-크레졸, 글라이콜, 석유 에테르, 카본 테트라클로라이드, 헥사메틸-포스포릭 트리아미드, 트리에틸아민, 피콜린 및 피리딘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 반응은 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 용매는 부산물의 형성을 감소시키고/감소시키거나 최소화하기 위해 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서 MeCN 중에서 수행된다. 특정 실시형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서 t-BuOH 중에서 수행된다. 특정 실시형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서 MeCN과 t-BuOH의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서 DMF 중에서 수행된다. 특정 실시형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서 DMSO 중에서 수행된다. 특정 실시형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서 THF 중에서 수행된다.
특정 실시형태에서, 선택적으로 시약을 포함하는 무수 18F 함유 고체는 영상화제 전구체(예를 들어, 토실레이트 전구체)의 용액와 접촉될 수 있고, 얻어진 용액은 선택 시간 기간 동안 상승된 온도로 가열된다. 용액은, 예를 들어 아세토니트릴 용액일 수 있다. 다른 실시형태에서, 존재한다면, 18F 및 시약의 용액은 고체 영상화제 전구체 또는 영상화제 전구체의 용액과 접촉된다.
일부 실시형태는 약 13 미만, 약 12 미만, 또는 약 11 미만의 pH를 갖는 용액 중에서 영상화제 전구체를 플루오르 종과 접촉시키는 단계를 수반한다. 일부 경우에, 용액은 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10, 또는 약 7 내지 약 8의 pH를 가진다. 특정 실시형태에서, 플루오르화 반응을 위한 pH 범위는 약 6 초과, 또는 약 7 초과, 또는 7과 13을 포함하여 7 내지 13, 6과 12를 포함하여 6 내지 12, 7과 12를 포함하여 7 내지 12, 및 8과 12를 포함하여 8 내지 12, 9와 12를 포함하여 9 내지 12 및 10과 12를 포함하여 10 내지 12이다.
일부 경우에, 18F 종, 영상화제 전구체, 및 선택적으로, 시약을 포함하는 용액은 시간 기간 동안 상승된 온도로 가열된다. 예를 들어, 용액은 약 5분 이하, 약 10분 이하, 약 20분 이하, 약 30분 이하의 기간 동안 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 150℃, 약 170℃, 약 200℃, 약 225℃, 약 250℃ 이상으로 가열될 수 있다. 다른 온도 및 반응 시간이 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, 반응의 완료 시, 반응 혼합물이 냉각되고(예를 들어, 실온으로), 선택적으로 물과 같은 용매, 또는 물/아세토니트릴과 같은 용매의 혼합물로 희석된다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 용매 증발을 조장하기 위해 상승된 온도로(예를 들어, 약 95℃로) 가열된다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 55℃ 내지 125℃ 범위의 온도로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 65℃, 약 75℃, 약 85℃, 약 95℃, 약 105℃, 약 115℃ 이상으로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 100mmHg, 약 125mmHg, 약 150mmHg, 약 175mmHg, 약 200mmHg, 약 225mmHg, 약 250mmHg, 약 275mmHg, 약 300mmHg, 약 325mmHg, 약 350mmHg, 약 375mmHg, 약 400mmHg, 또는 초과의 감압 하에 놓인다. 일부 경우에, 용액은 약 100mbar, 약 125mbar, 약 150mbar, 약 175mbar, 약 200mbar, 약 225mbar, 약 250mbar, 약 275mbar, 약 280mbar, 약 300mbar, 약 325mbar, 약 350mbar, 약 375mbar, 약 400mbar, 약 450mbar, 약 500mbar, 또는 초과의 감압하에 놓인다. 당업자는 특정 목적에 적당한 조건을 선택하고/선택하거나 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 약 95℃에서 비활성 기체의 유동 하에 농축건조된다.
일부 실시형태에서, 플루오르화 반응의 완료 시, 얻어진 영상화제는 선택적으로 하나 이상의 정제 단계로 개별화된다. 일부 실시형태에서, 영상화제는 정제 전 용매 중에서 재구성될 수 있다(예를 들어, HPLC와 같은 크로마토그래피에 의해). 일부 경우에, 영상화제는 물, 아세토니트릴 또는 이들의 조합물 중에서 용해된다. 일부 실시형태에서, 영상화제 및 용매를 포함하는 용액의 형성 후 및 정제 전(예를 들어, HPLC에 의함), 용액은 가열된다. 특정 실시형태에서, 영상화제는 물/아세토니트릴 혼합물 중에서 재구성되고, 약 1분, 약 3분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분 또는 초과 동안 가열된다(예를 들어, 약 90℃ 내지 100℃의 온도로). 혼합물의 가열 후, 용액은 정제 전 선택적으로 냉각될 수 있다.
E4. 금속 킬레이션
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 영상화제는 공유 결합 영상화 모이어티를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 영상화제는 영상화 모이어티(예를 들어, 64Cu, 89Zr, 99mTc 또는 111In)와 결합된 킬레이터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 영상화제는 영상화 모이어티와 킬레이터의 회합을 통해 형성된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물의 형성은 킬레이터를 포함하는 R0 기를 영상화 모이어티와 회합시키는 것을 포함한다. 영상화 모이어티와 킬레이터의 회합을 달성하기 위한 조건은 사용되는 킬레이터의 유형에 의존할 것이며, 당업계에 잘 공지되어 있다.
E5. 탈보호
일부 실시형태에서, 영상화제 전구체 및/또는 영상화제는 탈보호된다. 예를 들어, 실시형태에서, 영상화제 전구체 및/또는 영상화제는 보호된 질소 작용기(예를 들어, 보호된 구아니딘)를 포함하고, 보호된 질소 작용기는 탈보호될 수 있다.
당업자는 보호된 질소 작용기(예를 들어, 보호된 구아니딘)을 탈보호하기 위한 적당한 조건을 인식할 것이다. 보호기는 영상화제 전구체로부터 영상화제의 형성 전, 동시에 및/또는 후속하여 제거될 수 있다. 일부 경우에, 탈보호는 영상화제의 형성 후 일어난다.
일부 실시형태에서, 적당한 조건은 산에 보호된 질소 작용기(예를 들어, 구아니딘)를 포함하는 화합물을 노출시키는 단계를 포함한다. 산은 있는 그대로 또는 용액 중에서 첨가될 수 있다(예를 들어, 산은 약 0.1M, 약 0.2M, 약 0.3M, 약 0.4M, 약 0.5M, 약 0.75 M, 또는 약 1.0M의 농도에 있다). 특정 실시형태에서, 질소-보호기는 t-부틸옥시카보닐이고, 탈보호를 위해 사용된 산은 트리플루오로아세트산이다. 특정 실시형태에서, 탈보호 후 제공된 화합물은 염이다(예를 들어, 트리플루오로아세트산).
일부 실시형태에서, 탈보호를 위한 적당한 조건은 산성 조건을 포함한다. 특정 실시형태에서, 산은 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 또는 약 1:4 화합물 산의 비에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 화학식 VIII의 화합물과 같은 영상화제 전구체(또는 대안적으로 본 발명의 보호된 플루오르화된 영상화제)의 탈보호를 위한 pH 범위는 약 3 이하, 약 2 이하 및 약 1 이하를 포함하는, 약 4 이하일 수 있다.
특정 실시형태에서, 탈보호 조건은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 용매의 비제한적 예가 본 명세서에서 제공된다. 탈보호 반응은 임의의 적당한 온도에서 수행될 수 있으며, 특정 실시형태에서, 탈보호 반응은 실온에서 또는 실온 초과에서 수행된다. 탈보호 반응의 생성물은 당업자에게 공지된 기법(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, HPLC, NMR, MS, IR, UV/Vis)을 사용하여 분석되고, 분리되며/분리되거나 정제될 수 있다. 일부 실시형태에서, 탈보호 반응의 생성물은 염으로서 분리될 수 있다(예를 들어, 여과, 결정화를 통해). 특정 실시형태에서, 염은 아스코브베이트 염이다. 특정 실시형태에서, 염은 포르메이트 염이다. 일부 실시형태에서, 염은 시트레이트 염이다. 일부 실시형태에서, 염은 트리플루오로아세테이트 염이다.
E6. 정제 및 제형화
일부 경우에, 영상화제의 합성, 정제 및/또는 제형화는 선택적으로 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 사용하여 수행되는데, 여기서 카세트는 합성 모듈, 정제 모듈 및/또는 제형화 모듈을 포함한다. 자동화 반응 시스템 및 카세트가 본 명세서에 기재되어 있다.
정제 및 단리는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있는데, 이러한 방법에는 크로마토그래피와 같은 분리 기술, 또는 당업계에 공지된 다양한 분리 기술(예를 들어, 추출, 증류 및 결정화)의 조합이 포함된다. 일 실시형태에서, 생성물을 회수하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 용리액으로서 용매, 또는 용매의 혼합물과 함께 사용된다. 일부 경우에, 용리액은 물과 아세토니트릴의 혼합물, 예를 들어 20:80 물:아세토니트릴 혼합물을 포함한다. 용리액 중의 물의 함량은, 예를 들어 약 1%부터 약 30%까지 변할 수 있다. 일부 경우에, HPLC 정제는 C18 컬럼을 사용하여 수행될 수 있다. 생성물은 (예를 들어, HPLC에 의해) 분석하여 수율(예를 들어, 방사화학적 수율) 및/또는 방사화학적 순도를 결정할 수 있다. 방사화학적 순도는 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다. 생성물의 %수율은 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 92% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사화학적 수율은 15% 내지 50%의 범위이다.
생성물은 추가 정제 기술, 예를 들어 여과를 사용하여 추가로 가공될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 HPLC를 사용하여 정제되어 HPLC 이동상 및 영상화제의 용액을 생성한다. HPLC 이동상은 이후에 C-18 수지(예를 들어, C18 Sep-Pak® 카트리지)를 통한 여과에 의해 아스코르브산 또는 이의 염의 용액, 및 에탄올 용액으로 교환될 수 있다. 일부 실시형태에서, HPLC 이동상 및 영상화제의 용액은 C-18 수지를 통해 여과되는데, 여기서 영상화제는 수지 상에 남게 되고, 나머지 다른 성분들, 예를 들어 아세토니트릴 및/또는 기타 다른 용매 또는 성분들은 용리를 통해 제거된다. C-18 수지는 아스코르브산 또는 이의 염의 용액으로 추가로 세척되고, 여과액은 폐기될 수 있다. 정제된 영상화제를 회수하기 위하여, C-18 수지가 용매, 예를 들어 에탄올로 세척되고, 생성된 용액은 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 아스코르브산 용액 또는 이의 염으로 추가로 희석된다.
임의로, 회수된 생성물은 하나 이상의 안정화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 이의 염과 배합된다. 예를 들어, 정제된 영상화제를 포함하는 용액은 아스코르브산 또는 이의 염의 용액으로 추가로 희석될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제형은 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 통해 제조될 수 있다.
일부 경우에, 영상화제 생성물을 포함하는 용액은 (예를 들어, 13mm 직경, Millipore, Millex PVDF 0.22μm 멸균 필터를 사용하여) 멸균 생성물 바이알 내로 멸균 여과될 수 있다. 멸균 생성물 바이알은 생산 공정 과정 중에 개봉되지 않은 구매가능한 사전 멸균된 유닛일 수 있는데, 이는 임의의 영상화제(또는 기타 다른 성분들)가 사용 전에 격막(septum)을 통해 무균으로 삽입될 수 있기 때문이다. 당업자는 적합한 바이알 및 제조 구성요소(0.22μm 기공 크기 멤브레인 벤팅 필터 및 품질 제어 샘플링 시린지를 포함하는 구매가능한 사전 멸균된 유닛을 포함함)를 선택할 수 있을 것이다.
무균 여과 후, 개별 용량이 시린지 내에 충전되고, 표지되며, 임상 현장으로 수송될 수 있다. 투약 투여 기술, 키트, 카세트, 영상화제의 합성을 위한 방법 및 시스템(예를 들어, 자동화 반응 시스템), 및 시험 절차가 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 생성물은 3mL 또는 5mL 시린지 내로 분주되고 배포를 위해 표지된다. 라벨은 방사성 의약품 조제실(radiopharmacy)에서 제조되고 시린지 차폐물(shield) 및 선적 컨테이너에 적용될 수 있다. 추가 라벨이 임상 현장 기록 내의 포함을 위한 선적 컨테이너 내에 제공될 수 있다.
F. 영상화제의 사용
다른 양태에서, 본 발명은 주사, 주입 또는 임의의 다른 투여 방법에 의해 개체에 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 포함하는 조성물 또는 제형을 투여하는 단계 및 개체의 관심 영역을 영상화하는 단계를 포함하는, 개체를 영상화하는 방법을 포함하는 영상화 방법이 제공된다. 관심 영역은 심장, 심장의 일부, 심혈관계, 심장 혈관, 혈관(예를 들어, 동맥 및/또는 정맥), 뇌, 췌장, 부신, 다른 기관 및 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지 않을 수 있다.
일부 실시형태에서, 이 개시내용의 방법은 (a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계, 및 (b) 개체의 적어도 일부의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 획득하는 단계는 개체의 적어도 일부 내에서 영상화제의 분포를 시각화하기 위한 양전자방출 단층촬영술(PET)을 사용한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 이 개시내용의 방법을 사용하는 영상화는 개체의 전신 영상화 또는 관심이 있는 개체의 구체적 신체 영역, 기관 또는 조직의 영상화를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개체가 심근 허혈을 갖는 것으로 알려져 있거나 또는 심근 허혈을 갖는 것으로 의심된다면, 이 개시내용의 방법은 개체의 심장을 영상화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화는 심장으로 제한될 수 있거나 또는 심장 및 그것의 관련 맥관 구조를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 교감 신경계(SNS)의 특정 양태를 모니터링하고/모니터링하거나 평가하기 위해 사용될 수 있다. SNS는 정상 심장 조절 및/또는 심부전 발생 및/또는 진행의 병인에서 역할을 한다. 일반적으로, 심근 상해(myocardial insult)(예를 들어, 심근 경색, 판막 역류, 고혈압) 후에는, 충분한 심박출량을 유지하는 것을 돕도록 SNS의 보상성 활성화(compensatory activation)가 유도된다. 심장 SNS의 지속된 상승은 상승된 심장 노르에피네프린(NE) 방출, 베타1 아드레날린 수용체의 하향 조절 및/또는 NE 수송체(NET)의 하향 조절을 일으킬 수 있으며, 이는 NE의 과잉을 초래할 수 있다. NE의 상승된 수준은 심장 근세포 비대, 섬유모세포 활성화, 콜라겐 침착 및/또는 심근 아폽토시스에 기인될 수 있으며, 이는 심실 리모델링 및/또는 부정맥에 대한 감수성을 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 개체에서의 신경전달물질의 변화 및/또는 존재, 및 신경전달물질에 관한 특정 파라미터의 평가는 심장 사건에 관한 피드백을 제공한다. 예를 들어, 심장 사건 및/또는 NE에 대한 심장 노출에 관한 피드백을 제공하기 위해 개체에서의 NET의 평가가 사용될 수 있다. 일부 경우에, 신경전달물질은 NE 이외의 모노아민이다.
일부 실시형태에서, 신경전달물질은 NE이다. NET를 표적으로 하는 영상화제의 이용은 NET의 위치, 농도, 밀도 및/또는 분포의 영상화를 가능하게 하고, 또한 예를 들어 개체 또는 개체의 부위에서 제1 NET 영상을 획득하고; 개체 또는 개체의 부위의 후속 NET 영상을 얻으며 제1 영상과 후속 영상을 비교함으로써 시간 경과에 따른 NET의 변화를 검출하는 데 사용될 수 있다. 이들 영상 사이의 차이는 개체 또는 개체의 부위에서의 NET 상태의 변화에 대한 정보를 제공할 수 있다. 시간 경과에 따른 NET 파라미터(예를 들어, 위치, 밀도, 농도 및/또는 분포)의 변화가 평가되고, 이는 질환 개시, 진행 및/또는 퇴행과 상관 관계가 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 약제학적으로 허용되는 조성물의 일정 선량을 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함하며, 상기 영상은 개체에서의 NET의 평가 및/또는 검출을 가능하게 한다. 일부 경우에, 검출은 NET의 수준(예를 들어, 농도)의 검출, NET의 밀도의 검출, NET 기능의 검출 및/또는 NET의 국재화의 검출을 포함한다.
일부 실시형태에서, 병태, 질환 및/또는 장애의 존재 및/또는 부재를 평가하기 위해 NET의 변화(예를 들어, 밀도, 국재화, 농도, 기능)가 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 개체에서 심장 교감신경 신경지배 및/또는 심근 교감신경 기능을 평가하기 위해 NET의 변화가 사용될 수 있다. 예를 들어, 개체의 일부분(예를 들어, 심장)에서의 NET 농도의 증가 또는 감소는 개체의 그 부분에서의 심장 교감신경 신경지배를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 손상된 NET 기능을 가진 개체는 심부전 및/또는 급속 심근 재조직화와 상관 관계가 있다.
일부 실시형태에서, 조직에 대한 국재화된 혈류를 관찰, 평가 및/또는 정량화하기 위해 NET를 표적으로 하는 영상화제가 또한 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 심근에서 관찰되는 영상화제(또는 방사능)의 수준이 정상에 비하여 감소되거나 역치 미만인 경우가 있을 수 있다. 이러한 감소된 신호의 다양한 원인이 있을 수 있는데, 이 중 하나가 심근으로의 그리고 이를 통하는 감소된 혈류일 수 있다. 이 원인을 결정하기 위하여, 개체는 혈류를 검출하기에 적합한 상이한 영상화제 및/또는 상이한 영상화 방식을 사용하여 영상화될 수 있다. 상이한 방법을 사용하여 얻어진 영상의 비교는 NET를 표적으로 하는 영상화제로부터의 신호의 감소 또는 부재가 NET 수준, 활성 등의 차이라기보다는 혈류에 기인하는지의 여부를 밝힐 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 심근은 영상화제의 심장 내로의 이동을 관찰하기 위하여, 예를 들어 영상화제의 투여 직후에 연속해서 영상화될 수 있다. 그러한 연속된 영상은 심장을 통한 혈류에 대한 정보를 산출할 것이다. 나중의 영상을 또한 획득하는데, 이는 이들이 심장 안과 밖으로의 혈류의 더 정상인(steady) 상태뿐만 아니라 심장에서의 혈액 체류도 밝혀내기 때문이다. 이런 식으로, 전역, 국소 또는 국부(regional) 혈류의 변경이 전술된 바와 같이 NET 밀도, 국재화, 농도 및 기능의 국소 또는 국부 변화와 구별될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제 및/또는 치료가 NET를 조절하는 능력을 평가하기 위해 NET를 표적으로 하는 영상화제가 사용된다. 예를 들어, 치료학적 치료 전에 전에 영상화제가 투여된 개체로부터 획득된 영상을, 동일한 개체의 치료학적 치료 후에 그 개체로부터 획득된 영상과 비교하여, 그 치료가 개체에 대해 NET의 위치, 농도 및/또는 밀도에 영향을 주는지를 결정할 수 있다. 유사하게, 상이한 시간 및/또는 치료 전과 후에서의 영상이 시간 경과 및/또는 치료에 따른 개체에서의 NET의 변화를 검출하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서 NET를 표적으로 하는 영상화제의 투여 후에 전역 영상(예를 들어, 전역 NET 영상)이 획득되고, 본 발명의 다른 양태에서는 국부 영상(예를 들어, 국부 NET 영상)이 얻어지는데, 여기서 전역 영상은 기관(예를 들어, 심장, 신장, 췌장)의 전부 또는 실질적으로 전부의 영상이고, 국부 영상은 기관의 단지 일부분의 영상이다. 영상은 PET 시스템, SPECT 시스템, 또는 임의의 다른 적합한 영상화 시스템과 같은 영상 수집 시스템을 사용하여 획득될 수 있다.
일부 실시형태에서 영상은 단일 시간 간격에 걸쳐 획득될 수 있고, 다른 실시형태에서 이는 투여시에 또는 나중에 시작되는 동일하거나 상이한 획득 지속기간의 일련의 영상으로서 획득될 수 있다.
일부 실시형태에서, 영상화제는 심장 신경지배를 영상화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 심장 신경지배를 영상화하기 위한 작용제는 심부전의 평가에서 이용될 수 있다. 특정 실시형태, 해당 방법은 개체에서 심부전 진행의 평가를 포함하되, 평가는 치료 요법의 유효성 결정을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 치료 요법은 베타 차단제를 포함할 수 있다. 다른 경우에, 치료는 심박동기 또는 이식형 제세동기(implantable cardioverter-defibrillator; ICD)의 이식을 필요로 할 수 있다. 특정 실시형태에서, 심장 신경지배의 영상화를 위한 작용제는 심부전 질병 진행의 시간 과정의 예측에서 유용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 병태를 진단하거나 진단을 도와주거나, 질환 또는 병태의 치료의 효능을 평가하거나, 또는 교감신경 신경지배를 변화시키는 기지의 또는 의심되는 심혈관 질환 또는 병태를 가진 개체를 영상화하는 방법이 제공된다. 심혈관 질환은 심장, 또는 혈관계에 의해 발생되는 기타 다른 기관 또는 조직의 임의의 질환일 수 있다. 혈관계는 관상 동맥, 및 말초 혈관계 및 뇌에 공급하는 모든 말초 동맥뿐만 아니라, 정맥, 소동맥, 소정맥 및 모세혈관도 포함한다. 경우에 따라, 심장 신경지배가 조사될 수 있는데, 이는 심장 신경지배의 비정상이 돌연심장사, 울혈성 심부전, 당뇨병성 자율성 신경병증, 심근 허혈 및 심장 부정맥을 포함한 많은 심장 질환의 병태생리학에 연루되었기 때문이다. 심장의 심혈관 질환의 다른 비제한적 예에는 관상 동맥 질환, 심근 경색, 심근 허혈, 협심증, 울혈성 심부전, 심근병증(선천적 또는 후천적), 부정맥 또는 판막 심장 질환과 같은 질환이 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 심장 신경지배를 모니터링 및 측정하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법은 심장 신경지배의 존재 또는 부재를 결정할 수 있다. 심장의 상태에는 질환에 의해 초래되지 않고 상해(예를 들어, 외상적 상해, 외과적 상해)로부터 발생되는 손상이 포함될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은, 일부 실시형태에서 심장 교감신경 신경지배의 전역 또는 국부 변화를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제가 투여될 수 있는 개체는 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 시사하는 징후 또는 증상을 가질 수 있다. 일부 경우에, 영상화제의 용도가 개체가 질환의 증가된 위험에 있음을 나타내는 초기 또는 질환전(pre-disease) 상태를 진단하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 영상화 방법은 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 갖는 것으로서 이미 진단받은 개체에서, 또는 그러한 질환 또는 병태의 병력 또는 진단을 갖지 않은 개체에서 심장 신경지배를 검출하는 데 사용될 수 있다. 다른 경우에, 이 방법은 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 상태의 진단을 제공하거나 이들의 진단을 제공하는 데 도움이 되는 측정치를 얻는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에 개체가 이미 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 위한 약물 치료를 받고 있을 수 있으며, 다른 경우에 개체는 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 위한 현재의 치료가 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 질환 또는 병태를 위한 치료의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 심장은 개체의 심장을 침범한 병태의 치료 전에, 도중에 및/또는 후에 본 명세서에 기재된 조영제/영상화제를 사용하여 가시화될 수 있다. 그러한 가시화는 질환 또는 병태를 평가하는 데 사용되고, 개체를 위한 치료 계획, 예를 들어 요법, 수술, 약제의 선택에 도움이 될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 개체에서 종양의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 종양은 NET-발현 종양이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 영상화제는 개체에서 종양 치료에 대한 반응을 결정하기 위해 사용된다. 종양의 존재를 결정하고/결정하거나 개체에서 종양의 치료에 대한 반응을 결정하기 위한 방법은 개체의 영상화 방법을 위해 기재된 바와 동일하거나 또는 유사한 방법을 따를 수 있다.
지역적 탈신경화된 심근은 정상 탈신경 영역에 대해 비슷한 유효 불응기(effective refractory period; ERP)를 나타내지만 NE 유발 단축에 대한 민감도가 증가될 수 있고, 또는 ERP는 증가되었지만 NE 유발 ERP 단축에 유사한 민감도를 나타낼 수 있다. 추가로, 교감 신경지배의 균일성은 전기생리학적으로 비정상인 심장을 제공할 수 있고, 항부정맥제와 같은 심장 이온 채널 전도도와 상호작용하는 약물의 민감도를 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 개체에서 심장 탈신경의 존재는 전기생리학적 변화를 유발하는 부정맥치료제 치료에 대한 개체의 민감도 및/또는 심장 위험를 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 개체가, 예를 들어 전기생리학적 변화를 유발하는 부정맥치료제를 포함하는, 부정맥치료제 치료에 대한 증가된 심장 위험을 가지는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 사용하여 개체로부터 얻은 영상은 부정맥치료제의 선택에 도움을 주기 위해 사용될 수 있고/있거나 심장 탈신경의 존재, 부재 및/또는 정도를 결정함으로써 개체에 투여를 위한 부정맥치료제의 적절한 용량 및 /또는 용량의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 심장 탈신경이 존재한다면, 전기생리학적 변화를 유발하지 않는 부정맥치료제는 투여될 수 있고/있거나 전기생리학적 변화를 유발하는 것으로 알려진 부정맥치료제의 용량은 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전기생리학적 변화는 QT 연장을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부정맥치료제의 감소된 용량은 용량 적정을 통해 결정될 수 있되, 개체는 부정맥치료제의 용량에 따라서 전기생리학적 변화의 존재를 결정하거나 또는 평가하기 위한 약물 투여 동안 및/또는 투여 후 모니터링된다.
심장에서 전기생리학적 변화를 유발하는 부정맥치료제는, 예를 들어 이온 채널(예를 들어, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨 채널)을 차단하는 것으로 알려진 작용제를 포함한다. 이러한 작용제의 비제한적 예는 도페틸리드, 이부틸리드, 아미오다론, 소탈롤 및 드로네다론을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명은, 예를 들어 심장 탈신경이 존재하는 경우를 포함하는 일부 예에서 이들 작용제의 감소된 용량의 사용을 고려한다.
심장에서 전기생리학적 변화를 유발하지 않고/않거나 심장에서 최소 전기생리학적 변화를 유발하는 부정맥치료제는, 예를 들어 일부 베타 차단제를 포함한다. 이러한 작용제의 비제한적 예는 오프라놀롤, 에스몰롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 및 비소프롤롤을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명은, 예를 들어 심장 탈신경이 존재하는 경우를 포함하는 일부 예에서 이들 작용제의 사용을 고려한다.
부정맥치료제의 다른 비제한적 예는 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 페니토인, 멕실레틴, 토카이나이드, 플레카이나이드, 프로파페논, 모리시진, 베라파밀, 딜리티아젬, 아데노신, 디곡신 및 황산마그네슘을 포함한다. 본 발명은, 예를 들어 심장 탈신경이 존재하는 경우를 포함하는 일부 예에서 이들 작용제의 감소된 용량의 사용을 고려한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 신경지배 기능장애와 관련된 개체의 심장 위험을 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제(예를 들어, 영상화제-1)는 양전자 방출 단층촬영(PET)과 조합하거나, 또는 단일 양전자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화를 포함하지만 이로 한정되지 않는 기타 다른 영상화 방법과 함께 영상화제로서 사용된다. 일부 경우에, PET 영상화는 영상화제를 개체에게 투여한 후에 개체에서 심장 교감신경 신경세포를 영상화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 영상화제는 개체에게 투여되고 PET를 사용하여 개체에서 영상화될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, PET는 연속된 영상 및 측정치가 일정 기간에 걸쳐 단일 개체에서 얻어질 수 있게 하는 비침습적 기술이다. 사용된 PET 영상화는 공지된 시스템, 방법 및/또는 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, PET 영상화는 심장 영상화 시스템을 사용하여 수행된다. 심장 영상화 시스템은 PET 영상화 기능성; 및 영상화 기능성을 구동하여 영상화제를 개체에게 투여하기 전에, 도중에 및/또는 후에 관심 개체의 일부분에 대해 PET 영상화 절차를 수행하도록 구성된 제어 유닛을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제어 유닛은 영상화 기능성을 구동하여 PET 영상화 절차를 수행하도록 구성된다. 제어 유닛은 컴퓨터 시스템 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 그런 경우에, 컴퓨터 시스템은 영상을 획득 및/또는 분석하는 데 필요한 방법을 실행하도록 프로그래밍되거나 구성될 수 있다. 또한, 이 시스템은 기계에 의해 판독할 수 있는 데이터 저장 장치를 포함할 수 있는데, 이 기계에 의해 실행가능한 한 세트의 명령어를 포함하여 영상을 획득 및/또는 분석하는 데 필요한 방법을 수행한다.
영상화 시스템(예를 들어, 심장 영상화 시스템) 및 이의 구성요소는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 많은 영상화 시스템 및 구성요소(예를 들어, 카메라, 영상 분석용 소프트웨어)는 공지되어 있으며 구매가능한데, 예를 들어 Siemens Biograph-64 스캐너 또는 영상화하기에 적합한 기타 다른 스캐너이다. 일부 실시형태에서, 영상 데이터는 리스트 모드로 획득되고, 그러한 리스트 데이터는 정적, 동적 또는 게이팅된(gated) 영상을 생성하는 데 사용될 수 있다. 영상을 획득하기에 적절한 기간은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 심장 영상화 시스템, 영상화제(예를 들어, 투여량, 영상화제의 조성, 개체 파라미터, 관심 부위)에 따라 변할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “영상을 획득하는 기간” 또는 “영상 획득 기간”은 단일의 연속된 영상을 얻기 위한 일정 기간일 수 있고/있거나, 하나 이상의 각개의 이산된 영상이 얻어지는 동안의 기간일 수 있다. 따라서, 영상 획득의 기간은 개체의 하나 이상의 부위의 하나 이상의 영상이 획득되는 동안의 기간일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “리스트 모드”는 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어진다. PET에 관하여, 리스트 모드는 PET 영상을 생성하는 데 사용되는 데이터가 초기에 수집될 수 있는 형태이다. 리스트 모드에서, 동시발생 사건들의 각각 또는 일부(즉, 검출된 양전자 쌍들의 각각 또는 일부)는 사건들의 리스트에서 엔트리를 발생시킨다. 각각의 엔트리는 어느 검출기가 포함되어 있는지, 검출된 양전자의 에너지, 검출 시간 및/또는 심장 게이팅 마크가 있는지의 여부를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 정보를 포함한다. 이러한 정보는 리비닝(rebinning) 및/또는 히스토그래밍(histogramming)의 과정에 의해 하나 이상의 영상으로 전환될 수 있는데, 여기서는 각각의 검출기 쌍에 대한 사건들의 전부 또는 일부가 합해지고, 이어서 그 결과, (예를 들어, 각각의 슬라이스에 대해, 시노그램 내의 각각의 수평선이 주어진 각도에서의 동시발생에 대한 프로젝션을 나타내는 시노그램의 형태로) 한 세트의 프로젝션이 생성된다. 리스트 모드는 가중(summation)이 획득 과정 중에 완성되어 단지 미가공 데이터가 시노그램이 되는 “히스토그램 모드”와 대비될 수 있다. 일부 실시형태에서, 히스토그램 모드가 이용될 수 있다.
하나 초과의 유형의 영상화제가 개체에 투여되는 경우의 실시형태에서, 제2 영상화제는 개체에 투여된 다음 적어도 하나의 제2 영상을 획득할 수 있다. 제1 영상화제의 투여 및/또는 적어도 하나의 제1 영상의 획득 다음에 어떤 적당한 시간 기간이 흐른 후 제2 영상화제가 투여될 수 있다. 일부 경우에, 제1 영상화제와 제2 영상화제의 투여 사이의 시간은 거의 약 1분 내지 약 48시간, 또는 약 1시간 내지 약 48시간, 또는 약 1분 내지 약 24시간, 또는 약 1시간 내지 24시간, 또는 약 10분 내지 약 12시간, 또는 약 30분 내지 약 8시간, 또는 약 30분 내지 약 6시간, 또는 30분 내지 약 3시간, 또는 약 30분 내지 약 2시간, 또는 약 1시간 내지 약 6시간이다. 일부 경우에, t 제1 영상화제와 제2 영상화제의 투여 사이의 시간은 적어도 약 또는 약 1분, 적어도 약 또는 약 5분, 적어도 약 또는 약 10분, 적어도 약 또는 약 15분, 적어도 약 또는 약 20분, 적어도 약 또는 약 30분, 적어도 약 또는 약 45분, 적어도 약 또는 약 60분, 적어도 약 또는 약 90분, 적어도 약 또는 약 2 시간, 적어도 약 또는 약 3 시간, 적어도 약 또는 약 4 시간, 적어도 약 또는 약 5 시간, 적어도 약 또는 약 6 시간, 적어도 약 또는 약 8 시간, 적어도 약 또는 약 10 시간, 적어도 약 또는 약 12 시간, 적어도 약 또는 약 18 시간, 적어도 약 또는 약 24 시간 이상이다.
당업자는 영상의 획득을 위한 적당한 기간을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 개체에 영상화제의 투여 후 영상 획득 기간은 약 0 초 내지 약 60분, 약 1분 내지 약 30분, 약 5분 내지 약 20분, 또는 적어도 약 1분, 적어도 약 3분, 적어도 약 5분, 적어도 약 6분, 적어도 약 7분, 적어도 약 8분, 적어도 약 9분, 적어도 약 10분, 적어도 약 15분, 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 5 시간 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상 획득 기간은 개체에 영상화제의 투여 전 시작될 수 있다. 예를 들어, 영상 획득 기간은 개체에 영상화제의 투여 전 약 10분, 약 5분, 약 4,분, 약 3분, 약 2분, 약 1분, 또는 약 0분 이상에 시작될 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화는 영상화 시간 기간에 걸쳐 연속적일 수 있거나 또는 주기적 또는 개폐 영상화에서와 같은 간격에서 획득될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 에탄올/아스코르브산에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 에탄올, 아스코르브산 또는 이의 염(예를 들어, 아스코르브산나트륨) 및 물을 포함하는 조성물로서 제공된다. 일부 경우에, 조성물은 약 20중?U% 이하의 에탄올, 약 15중량% 이하의 에탄올, 약 10중량% 이하의 에탄올, 약 8중량% 이하의 에탄올, 약 6중량% 이하의 에탄올, 약 5중량% 이하의 에탄올, 약 4중량% 이하의 에탄올, 약 3 중량% 이하의 에탄올 또는 그 미만의 에탄올을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 수중에서 약 100mg/mL 이하 또는 약 75mg/mL 이하 또는 약 60mg/mL 이하 또는 약 50mg/mL 이하 또는 약 40mg/mL 이하 또는 약 30mg/mL 이하 또는 약 20mg/mL 이하 또는 약 10mg/mL 이하의 아스코르브산 또는 이의 염(예를 들어, 아스코르브산 나트륨)을 포함한다. 영상화제의 비제한적 예시적 제형은 약 5중량% 에탄올 내지 약 50mg/ml 아스코르브산을 포함한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 아스코르브산의 존재에서 영상화의 적어도 일부는 영상화제의 아스코르크산 염으로서 존재할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 포함하는 조성물의 추가적인 성분은 개체에 대한 투여 방식에 의존하여 선택될 수 있다. 원하는 조직, 세포, 기관 또는 체액에 본 명세서에 기재되는 바와 같은 약학적 작용제를 효과적으로 전달하는 다양한 투여 방식이 당업자에게 공지될 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 정맥내로(예를 들어, 정맥내 볼루스 주사) 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "개체에 투여되는" 용량은 개체의 신체로 들어가는 영상화제의 양을 의미한다.
일부 실시형태에서, 투여되는 영상화제의 용적은 0mL 내지 약 3mL, 약 3mL 내지 약 5mL, 또는 약 5mL 내지 약 10mL일 수 있다.
일부 실시형태에서, 개체에 영상화제를 투여하기 위해 사용되는 주사기, 관, 바늘 또는 다른 장치에서 영상화제의 부분적 체류와 같은 인자 때문에, 투여를 위해 준비된 주사기 또는 다른 장치에서 측정되거나 또는 결정되는 영상화제의 양은 개체에 투여되는 용량의 양을 초과할 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화제의 주사 후에는 영상화제의 투여에 사용된 것과 동일한 튜브, 바늘, 포트 등을 사용하여 개체 내로의 생리 식염수의 플러싱(flushing) 주사가 행해진다.
플러싱은 영상화제의 투여 직후에, 또는 투여하고 나서 최대 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 5분, 또는 그 이상 후에 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 플러싱은 0초 내지 10초, 10초 내지 25초, 또는 25초 내지 60초 수행될 수 있다.
플러싱을 위한 식염수 또는 기타 다른 제제의 부피는 최대 약 5ml, 약 6ml, 약 7ml, 약 8ml, 약 9ml, 약 10ml, 약 15ml, 약 20ml, 또는 그 이상일 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 영상화제가 시린지 또는 기타 다른 용기를 사용하여 투여되는 실시형태에서, 개체에 투여되는 영상화제의 참량(true amount)은 용기 내에 남아 있는 임의의 영상화제에 대해 보정될 수 있다. 예를 들어, 영상화제를 용기로부터 그리고 개체 내로 운반하는 용기, 및 튜브 및 바늘 또는 전달 기기 내에 남아 있는 방사능의 양은 영상화제가 개체에게 투여된 후에 결정될 수 있으며, 방사능의 출발량과 투여 후에 남아 있는 양 사이의 차이가 개체 내로 전달된 양을 나타낸다. 일부 경우에, 용기 또는 주사 장치(예를 들어, 카테터, 시린지)는 영상화제의 투여 후에 용액(예를 들어, 식염수 용액)으로 헹구어질 수 있다.
주사를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 조성물은 주사기 내에 준비될 수 있다. 영상화제는 방사성 약품 조제실(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법을 사용함) 및/또는 PET 제조 센터에 의해 제조되고, 투여에 대한 의료 전문가에게 제공될 수 있다. 영상화제의 선량은, 필요하다면 실제상의 선량 부피를 얻기 위해 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이) 식염수로 희석될 수 있다. 예를 들어, 개체에의 적절한 선량을 위해 단지 약 0.1mL만이 필요할 정도로 영상화제의 방사능 농도가 높다면, 용액은 예를 들어 멸균 식염수로 희석되어, 시린지가 투여를 위한 약 0.5ml 내지 약 6ml 또는 그 이상의 ml의 영상화제 용액을 포함하도록 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화제에 대한 주사 부피는 약 0.5ml 내지 약 5ml, 약 1ml 내지 약 4ml, 약 2ml 내지 약 3ml, 약 0.5ml, 약 1ml, 약 2ml, 약 3ml, 약 4ml, 약 5ml, 약 6ml, 약 7ml, 약 8ml, 약 9ml, 약 10ml 이상, 또는 그 이상이다. 당업자는 영상화제를 희석하여 투여하기에 충분한 선량 부피를 생성하는 방법을 인식할 것이다. 일부 양태에서, 영상화제는 바이알, 병 또는 시린지와 같은 용기 내에 제공되거나, 필요에 따라 투여용 시린지와 같은 적합한 용기 내로 옮겨질 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 포함하는 조성물의 성분은 개체에 대한 투여 방식에 따라서 선택될 수 있다.원하는 조직, 세포, 기관 또는 체액에 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 효과적으로 전달하는 다양한 투여 방식은 당업자에게 공지될 것이다. 일부 실시형태에서, 영상화제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 정맥내로 투여된다(예를 들어, 정맥내 볼루스 주사)
투여되는 영상화제의 유용한 투약량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중 및 영상화되는 특정 영역뿐만 아니라 사용되는 특정 영상화제, 고려되는 진단적 용도 및 본 명세서에 기재된 바와 같고, 당업자에게 용이하게 명백한 바와 같은 제형 형태, 예를 들어 현탁액, 에멀젼, 마이크로스피어, 리포좀 등과 같은 이러한 인자에 따라서 다를 것이다.
투약 연구를 기반으로, 개체에 투여되는 바람직한 최대 용량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제(들) 양의 결정하는 것에 기반할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 중요한 기관(예를 들어, 방광)에 대해 약 5rem 및/또는 약 1rem 이하의 유효 용량(effective dose; ED)으로 방사선량을 제한한다. 하나 이상의 영상화제가 개체에 투여되는 경우의 실시형태에서, 개체에 투여되는 바람직한 최대 용량은 제1 영상화제 및/또는 제2 영상화제의 양을 결정하는 것에 기반할 수 있으며, 이는 중요한 기관(예를 들어, 방광)에 대해 약 5rem 및/또는 약 1rem 이하의 유효 용량(ED)으로 전체 방사선량을 제한한다. 일부 실시형태에서, 영상화제(들)의 바람직한 용량은 약 10분, 약 30분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 또는 약 48 시간까지의 시간 기간에 걸쳐 약 50mCi 이하, 약 40mCi 이하, 약 30mCi 이하, 약 20mCi 이하, 약 15mCi 이하, 약 14mCi 이하, 약 13mCi 이하, 약 12mCi 이하, 약 11mCi 이하 또는 약 10mCi 이하일 수 있다.
일부 실시형태에서, 기간 또는 일 당 투여되는 각 영상화제의 용량은 약 1mCi, 약 2mCi, 약 3mCi, 약 4mCi, 약 5mCi, 약 6mCi, 약 7mCi, 약 8mCi, 약 9mCi, 약 10mCi, 약 11mCi, 약 12mCi, 약 13mCi, 약 14mCi, 또는 이중 임의의 범위이다.
일부 실시형태에서, 연구는 당업자에게 친숙한 공지된 방법을 사용하여 조직 혈류에 대해 전문화된 작용제를 사용하여 수행될 수 있다. 그 다음에 이들 연구로부터의 영상은 전반적, 지역적 또는 국부 혈류의 대안에 기인하여 영상으로부터의 NET 변화 때문에 영상에서 보이는 이상을 구별하는 데 사용될 수 있다.
G. 관류 및 신경지배 부정합을 평가하기 위한 방법
일부 실시형태에서, 개체, 예를 들어, 사람 개체의 일부에서 관류 및 신경지배를 평가하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 해당 방법 및 조성물은 조직 상해 후 개체에서 관류 및 신경지배 부정합을 평가하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조직 상해는 심장 발작, 예를 들어 심근 경색이다. 일부 실시형태에서, 관류/신경지배 부정합에 대해 평가되는 개체의 부분은 심장 또는 심장의 부분이다. 다른 관심의 영역은 심혈관계, 심장 혈관, 혈관(예를 들어, 동맥 및/또는 정맥), 뇌, 췌장, 부신, 다른 기관 및 종양을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 방법은 제1 영상화제를 개체에 투여하는 단계 및 개체의 부분의 적어도 제1 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 그 다음에 제2 영상화제가 개체에 투여되고, 개체의 동일 부분의 적어도 하나의 제2 영상이 획득된다. 일부 실시형태에서, 제1 영상화제는 관류(예를 들어, 심장 관류)를 영상화하기 위해 사용되며, 제2 영상화제는 신경지배(예를 들어, 심장 신경지배)를 영상화하기 위해 사용된다. 다른 실시형태, 제1 영상화제는 신경지배를 영상화하기 위해 사용되며, 제2 영상화제는 관류를 영상화하기 위해 사용된다. 관류 및 신경지배의 부정합 영역은 제1 영상 및 제2 영상에 적어도 부분적으로 기반한다. 신경지배 또는 관류를 영상화하기 위해 사용될 수 있는 영상화제는 당업자에게 공지될 것이며, 본 명세서에 기재되어 있다(예를 들어, 부문 G1 및 G2 참조).
일부 실시형태에서, 개체의 일부에서 관류 및 신경지배의 지역적 부정합은 개체의 부분(예를 들어, 심장)에서 제1 영상화제의 흡수 대 제2 영상화제의 흡수에서 차이를 결정함으로써 결정될 수 있다. 비제한적 예로서, 제1 영상화제는 관류(예를 들어, 심장 관류)를 영상화하기 위해 사용되는 영상화제일 수 있다. 따라서, 제1 영상화제의 흡수를 나타내는 적어도 하나의 제1 영상에서 영역은 관류가 있는 영역이다. 제2 영상화제는 신경지배(예를 들어, 심장 신경지배)를 영상화하기 위해 사용되는 영상화제일 수 있다. 제2 영상화제의 흡수를 나타내는 적어도 하나의 제2 영상에서의 영역은 신경지배가 있는 영역이다. 제1 영상과 제2 영상 사이의 흡수 영역의 차이는 관류가 있지만(예를 들어, 제1 영상화제의 흡수에 의해 표시되는 바와 같음), 감소된 신경지배가 있거나 또는 신경지배가 없는 영역이다(예를 들어, 제2 영상화제의 흡수의 부족 또는 감소에 의해 표시되는 바와 같음).
일반적으로, 부정합은 개체의 부분에서 신경지배 수준 및 관류 수준에서 관찰된 차이이다. 본 발명에 따라 결정되는 바와 같은 신경지배와 관류 영역 사이의 부정합은 임의의 적합한 기법에 따라 표현되거나 또는 정량화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 영상화제의 흡수와 제2 영상화제의 흡수 사이의 차이는 개체의 부분에서 결손 크기의 백분율로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 개체의 부분이 심장 또는 심장의 부분인 경우의 실시형태에서, 제1 영상화제의 흡수와 제2 영상화제의 흡수 사이의 차이는 좌심실(LV)에서 결손 크기의 백분율로서 표현될 수 있다. 일부 경우에, 제1 영상화제와 제2 영상화의 흡수 사이의 차이는 비로서 표현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부정합은 영상의 극지도를 사용하여 결정되고/결정되거나 정량화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 관류 및/또는 신경지배에 대한 결손 영역은 관류 및/또는 신경지배가 개체의 부분에서 관류 및/또는 신경지배의 최대값의 50% 미만인 해당 영역으로서 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부정합은 신경지배 결손으로부터 관류 결손을 차감하거나 또 다르게는 관류와 신경지배 영역 사이의 차이를 정량화함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부정합은 소프트웨어를 사용하여 결정될 수 있다(예를 들어, MunichHeart™; 예를 들어, 문헌[Nekolla et al., Eur J Nucl Med 1998;25(9):1313-21; Haas et al., J Am Coll Cardiol 1997;30(7):1693-700; Nekolla et al., J Nucl Med 1999;40(5):5P; Hattori, et al., Europ. J. Nucl. Med. 2001; 28:221-229; Klein et al., Circulation 105: 162 - 167 (2002); Ibrahim et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 6;39(5):864-70] 참조).
당업자는 개체, 예를 들어 사람 개체를 영상화하기 위한 적당한 방법 및 기법을 알 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화 방법은 (a) 개체에 영상화제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계, 및 개체의 적어도 일부의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 영상을 획득하는 단계는 개체의 적어도 일부 내에서 영상화제의 분포를 시각화하기 위해 양전자방출 단층촬영술(PET)을 사용한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 영상화 방법은 개체의 전신 영상화 단계 또는 관심 개체의 구체적 신체 영역, 기관 또는 조직을 영상화하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개체가 심장 발작(예를 들어, 심근 경색)을 갖는 것으로 알려지거나 또는 갖는 것으로 의심된다면, 이 개시내용의 방법은 개체의 심장을 영상화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상은 심장으로 제한될 수 있거나 또는 심장 및 그것의 관련 맥관 구조를 포함할 수 있다. 관심 영역은, 심장, 심장 부분, 심혈관계, 심장 혈관, 혈액 혈관(예를 들어, 동맥 및/또는 정맥), 뇌, 췌장, 부신, 다른 기관, 종양 및 다른 혈관이 지나가는 연조직을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 관심의 특정 영역은 심장 또는 심장의 부분이다.
일부 실시형태에서, 부정합은 조직 상해 후 개체에서 결정된다. 이러한 실시형태에서, 영상화되는 개체의 부분은 조직 상해가 계속되고/계속되거나 조직 상해에 의해 영향 받은 개체의 부분일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조직 상해는 조직의 탈신경을 야기하는 발작이다. 일부 실시형태에서, 조직 상해는 조직의 관류 결손 및/또는 탈신경을 야기하는 발작이다. 일부 실시형태에서, 조직 상해는 조직의 관류 결손 및 탈신경을 야기하는 발작이다. 일부 실시형태에서, 조직 상해는 심장 발작이다. 일부 실시형태에서, 심장 발작은 심근 경색, 울혈성 심부전, 당뇨병 자율신경장애, 심근 허혈, 및 심장 부정맥이다. 당업자는, 예를 들어 교감신경적으로 신경지배된 조직을 포함하는 신경지배 결손을 가질 수 있는 다른 조직을 인식할 것이다. 일부 경우에, 조직은 NET를 발현시키는 조직이다. NET를 발현시키는 조직의 비제한적 예는 췌장, 부신, 갑상선 및 종양(예를 들어, 신경내분비 종양, 갈색세포종 종양)을 포함하는. 조직 상해의 비제한적 예는 조직에 영향을 미치는 질병(예를 들어, 자가면역 질병(예를 들어, 그레이브스병), 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 급성 췌장염 등), 조직 내 종양, 및/또는 조직의 외상(예를 들어, 둔기에 의한 외상, 의인성 손상)을 포함한다. 다음 논의의 대부분이 심장 또는 심장의 부분 및/또는 심장 발작(예를 들어, 심근 경색)을 포함하는 조직 상해에 초점을 두지만, 이는 제한을 의미하지 않으며, 본 발명은 신체의 다른 조직 및 영역에서 영상화 및 부정합 평가를 고려하는 것으로 이해되어야 함녀, 당업자는 다른 조직 및/또는 조직 상해에 본 명세서의 교시를 적용할 것이다.
신경지배와 관류 사이의 부정합은 임의의 적당한 시간에 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부정합은 조직 상해(예를 들어, 심근 경색) 후 단일 시점에 결정된다. 일부 경우에, 부정합은 조직 상해가 일어나는 시간 근처의 시점에 결정된다. 특정 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 조직이 시간에 따라 재신경지배됨에 따라 조직 상해가 일어난 시점에 가까운 시점에 부정합을 결정하는 것은 개체에 대한 치료 및/또는 진단의 더 양호한 적응증을 제공할 수 있다. 일부 경우에, 부정합의 차이는 조직 상해의 약 6개월, 약 5개월, 약 4개월, 약 3개월, 약 2개월, 약 1개월, 약 4주, 약 3주, 약 2주, 약 1주, 약 7 일, 약 6 일, 약 5 일, 약 4 일, 약 3 일, 약 2 일, 약 1 일, 약 24시간, 약 20시간, 약 18시간, 약 16시간, 약 14시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 50분, 약 40분, 약 30분, 약 20분, 약 10분, 약 5분, 약 4분, 약 3분, 약 2분, 또는 약 1분 내에 결정된다. 일부 경우에, 부정합은 조직 상해의 4주 내에 결정된다. 일부 경우에, 부정합은 조직 상해의 약 1주 내지 약 6개월, 약 1 주 내지 약 5개월, 약 1 주 내지 약 4개월, 약 1 주 내지 약 3개월, 약 1 주 내지 약 2개월, 약 1 주 내지 약 1개월, 약 1 주 내지 약 4주, 약 2 주 내지 약 2개월, 약 2 주 내지 약 6 주, 또는 약 2 주 내지 약 4 주 내에 결정된다.
다른 실시형태에서, 부정합은 조직 상해(예를 들어, 심근 경색) 후 다양한 시점에 결정될 수 있다. 일부 경우에, 시간에 따른 부정합의 변화는 조직 상해 후 치료 및/또는 진단 과정을 결정하는데 유용할 수 있다. 일부 경우에, 시간에 따른 부정합의 변화 또는 부족은 각각 개체에 투여되는 치료 과정의 유효성 또는 유효성의 부족을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 시간에 따른 부정합 영역에서 감소는 조직의 재신경지배를 나타낼 수 있고, 따라서 치료 과정이 유효하다는 것을 나타낼 수 있다. 다른 예로서, 시간에 따른 부정합 영역에서 변화의 부족은 조직의 재신경지배의 부족을 나타낼 수 있고, 따라서 개체가 겪고 있는 치료 과정은 유효하지 않고/않거나 다른 치료 과정이 보장될 수 있고/있거나 치료는 계속되어야 한다. 부정합 영역은 조직 상해(예를 들어, 심근 경색) 후 약 4주, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 1 년, 약 2 년, 약 3 년, 약 4년, 또는 약 5년 내에 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 8회, 10회 또는 12회 결정될 수 있다. 부정합은 정기적 빈도 또는 비정기적 빈도로 모니터링될 수 있다.
일부 실시형태에서, 진단하거나 또는 질병 또는 질환을 진단하는 것을 보조하거나 또는 교감 신경지배를 변화시키는 심혈관 질병 또는 질환으로 알려지거나 또는 의심되는 개체를 영상화하는 방법이 제공된다. 심혈관 질병은 심장 또는 혈관계에 의해 공급되는 다른 기관 또는 조직의 어떤 질병일 수 있다. 혈관계는 관상동맥 및 말초 혈관계를 공급하는 모든 말초 동맥뿐만 아니라 정맥, 동맥, 작은 정맥 및 모세혈관을 포함한다. 심장 신경지배 및 심장 관류가 시험되는 경우에, 심장 신경지배 및 관류의 차이는 돌연 심장사, 울혈성 심부전, 당뇨병 자율신경장애, 심근 허혈, 및 심장 부정맥을 포함하는 다수의 심장병의 병리 생태학에 연루될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 심장 신경지배와 관류 사이의 부정합을 모니터링하고 측정하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 방법은 일부 실시형태에서 심장 신경지배와 관류 사이의 차이에서 전반적인 또는 지역적 변화를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제가 투여되는 개체는 신경지배 및 관류에서 부정합과 관련된 질병 또는 질환을 시사하는 징후 또는 증상을 가진다. 본 명세서에 기재된 영상화 방법은 신경지배 및 관류에서 부정합과 관련된 질병 또는 질환을 갖는 것으로 이미 진단된 개체에서, 또는 이러한 질병 또는 질환의 이력 또는 진단이 없는 개체에서 신경지배 및/또는 관류를 검출하는 데 사용될 수 있다. 다른 예에서, 해당 방법은 진단을 제공하는 측정을 얻기 위해 또는 신경지배 및 관류에서 부정합과 관련된 질병 또는 질환의 진단을 제공하는 데 도움을 주기 위해 사용된다. 일부 예에서, 개체는 신경지배 및 관류에서 부정합과 관련된 질병 또는 장애를 위한 약물 치료를 이미 겪은 한편, 다른 예에서, 개체는 신경지배 및 관류에서 부정합과 관련된 질병 또는 질환을 위한 존재하는 치료가 없다. 일부 실시형태에서, 해당 방법은 질병 또는 질환에 대한 치료의 효능을 평가하기 위해 사용된다. 예를 들어, 심장은 개체의 심장에 영향을 미치는 질환의 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후, 본 명세서에 기재된 조영제/영상화제를 사용하여 시각화될 수 있다. 이러한 시각화는 질병 또는 질환을 평가하기 위해, 개체에 대한 치료 요법, 예를 들어 치료, 수술 또는 의약의 선택에 도움을 주기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 양전자방출 단층촬영술(PET)과 조합으로 또는, 단일 광자 방출 단층 촬영(SPECT) 영상화를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 다른 영상화 방법에 의해 영상화제로서 사용된다. 일부 경우에, PET 영상화는 개체에 영상화제의 투여 후 개체에서 신경지배 및/또는 관류 영상화에서 사용된다. 예를 들어, 영상화제는 개체에 투여될 수 있고, PET를 사용하여 개체에서 영상화될 수 있다. 당업자에게 공지될 바와 같이, PET는 시간 기간을 거쳐서 단일 개체에서 연속적 영상 및 측정이 얻어지게 하는 비침습적 기법이다. 사용되는 PET 영상화는 본 명세서에 기재된 바와 같은 공지된 시스템, 방법 및/또는 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, PET 영상화는 심장 영상화 시스템을 사용하여 수행된다. 심장 영상화 시스템은 PET 영상화 기능; 및 개체에 영상화제의 투여 전, 투여 동안 및/또는 투여 후 관심 대상의 개체의 부분에서 PET 영상화 과정을 수행하기 위한 영상화 기능을 구동하도록 구성된 제어 유닛을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제어 유닛은 PET 영상화 과정을 수행하기 위한 영상화 기능을 구동하도록 구성된다. 제어 유닛은 컴퓨터 시스템 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 컴퓨터 시스템은 영상을 획득하고/획득하거나 분석하기 위해 필요한 방법을 실행하도록 프로그래밍 또는 구성될 수 있다. 추가로, 시스템은 기계에 의해 판독가능한 데이터 저장 장치를 포함할 수 있으며, 이는 영상을 획득하고/획득하거나 분석하는 필요한 방법을 수행하기 위해 기계에 의해 실행가능한 설명서의 세트를 포함한다.
G1. 관류 영상화제s
본 발명의 일부 실시형태는 관류(예를 들어, 심장 관류)를 영상화하기 위한 영상화제를 포함한다. 당업자는 관류를 영상화할 수 있는 영상화제를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 관류(예를 들어, 심장 관류)를 영상화하기 위한 영상화제는 Complex-1 저해제일 수 있다. Complex-1(“MC-1”)은 46개의 같지 않은 서브유닛의 막결합 단백질 복합체이다. 이 효소 복합체는 포유류 미토콘드리아에서 호흡연쇄를 구성하는 3개의 에너지 도입 복합체 중 하나이다. 이 NADH-유비퀴논 산화환원효소는 호흡연쇄를 횡단하는 전사의 대부분에 대한 유입점이며, 종국적으로 산소에서 물로 환원을 초래한다(Q. Rev. Biophys. 1992, 25, 253-324). 미토콘드리아는 대부분의 진핵 세포의 사이토졸을 통해 분포된 막으로 싸인 세포소기관이다. 미토콘드리아는 심근 조직에서 특히 집중된다. MC-1의 저해제의 예는 데구엘린, 피에리시딘 A, 유비시딘-3, 롤리니아스타틴-1, 롤리니아스타틴-2(불라타신), 캡사이신, 피리다벤, 펜피록시메이트, 아미탈, MPP+, 퀴놀린 및 퀴놀론을 포함한다(BBA 1998, 1364, 222-235). 연구는 미토콘드리아의 정상 기능을 방해하는 것이 미토콘드리아에서, 그리고 그에 따라서 미토콘드리아가 풍부한 심근 조직에서 특정 화합물을 유리하게 집중시킬 수 있다는 것을 나타내었다. 영상화 모이어티(예를 들어, 18F)를 포함하는 화합물은 이러한 화합물의 구성을 결정하는 데 유용할 수 있으며, 관류 영상화에 유용할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 관류(예를 들어, 심장 관류) 영상화를 위한 영상화제는 고친화도를 지니는 전자 수송체 쇄의 미토콘드리아 복합체 I에 결합된다(예를 들어, 영상화제는 심근 내 미토콘드리아의 고밀도 때문에 심상에 대한 선택적 흡수를 나타낼 수 있다).
일부 실시형태에서, 관류를 영상화하기 위한 영상화제는 하기 화학식을 포함한다:
Figure pat00456
상기 화학식에서,
J는 N(R28), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 및 C(=O)N(R27)으로 이루어진 군에서 선택되고;
존재한다면, K는 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
존재한다면, L은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
M은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
L 및 M은 그것들이 부착된 원자와 함께 3원, 4원, 5원 또는 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
Q는 할로 또는 할로알킬이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R21, R22, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬 및 영상화 모이어티로부터 선택되며;
R23, R24, R25 및 R26은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬 및 영상화 모이어티로부터 선택되고;
R29는 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬이며;
Y는 결합, 탄소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 단, Y가 결합일 때, K 및 L은 부재하고, M은 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴 및 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 단, Y가 산소일 때, K 및 L은 부재하고, M은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 및 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
단, 적어도 하나의 영상화 모이어티가 화합물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 영상화 모이어티는 18F이다.
일부 경우에, J는 N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 또는 C(=O)N(R27)로부터 선택된다. 일부 경우에 존재한다면, K는 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴 및 영상화 모이어티로부터 선택된다. 일부 경우에, 존재한다면, L은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴 및 영상화 모이어티로부터 선택된다. 일부 경우에, M은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴 및 영상화 모이어티로부터 선택된다. 일부 경우에, L 및 M은 그것들이 부착된 원자와 함께 3 또는 4원 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 경우에 Q는 할로 또는 할로 알킬이다. 일부 경우에, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 경우에, R21, R22, R23, R24, R25, R26및 R27은 독립적으로 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬 및 영상화 모이어티로부터 선택된다. 일부 경우에 R29는 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 경우에, Y는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되며; 단, Y가 결합일 때, K 및 L은 부재하고, M은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 단, Y가 산소일 때, K 및 L은 부재하고, M은 수소, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 경우에, J는 O이다. 일부 경우에 R29는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이고, 각각은 영상화 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태, R29은 t-부틸이다. 일부 경우에, Q는 클로로이다. 일부 경우에, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27 모두는 수소이다. 일부 경우에, Y는 탄소이고, K 및 L은 수소이며, M은 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 아릴, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 헤테로아릴 또는 영상화 모이어티이다. 일부 경우에, Y는 탄소이고, K 및 L은 수소이며, M은 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬옥시이다.
일부 실시형태에서, 관류를 영상화하기 위한 영상화제는 하기 화학식을 포함한다:
Figure pat00457
상기 화학식에서,
W는 선택적으로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이고;
R1은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R2는 수소 또는 할로겐화물이고;
각각의 R3은 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 영상화 모이어티로 치환된 알킬 또는 영상화 모이어티로 치환된 헤테로알킬이며;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 실시형태에서, 관류(예를 들어, 심장 관류)를 영상화하기 위한 영상화제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염는 하기 구조식을 포함하며:
Figure pat00458
,
본 명세서에서 이후에 “영상화제-2”로서 지칭된다”.
당업자는 관류(예를 들어, 심장 관류)를 영상화하기 위한 영상화제를 인식할 것이다. 예를 들어, 관류를 영상화하기 위한 적당한 영상화제는, 탈륨-201, 테크네튬-99m 세스타미비, 테크네튬-99m 테트로포스민, 루비듐-82 클로라이드, 산소-15 수 및 질소-13 암모니아를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 관류를 영상화하기 위한 영상화제는 Casebier et al.의 2005년 9월 1일 공개된 국제특허 공개 WO 제2005/079391호; Radeke et al.의 2005년 11월 10일 공개된 국제특허 공개 WO 제2005/105159호, Cesati et al.의 2011년 8월 11일 공개된 국제특허 공개 WO 제2011/097649호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
G2. 신경지배 영상화제
본 발명의 일부 실시형태는 신경지배(예를 들어, 심장의 신경지배)를 영상화하기 위한 영상화제를 포함한다. 당업자는 신경지배를 영상화할 수 있는 영상화제를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 신경지배를 영상화하기 위한 영상화제는 교감신경계(SNS)의 특정 양태를 모니터링하고/모니터링하거나 평가하는 데 사용되는 작용제일 수 있다. SNS는 심부전 발생 및/또는 진행의 정상적인 심장 조절 및/또는 발병에서 어떤 역할을 한다. 일반적으로, 심근발작 후(예를 들어, 심근 경색, 판막 역류증, 고혈압), SNS의 상보적 활성화는 충분한 심박출량을 유지하도록 유도된다. 심장 SNS의 지속된 상승은 상승된 심장 노르에피네프린(NE) 방출, 베타 아드레날린 수용체의 하향 조절 및/또는 NE 수송체의 하향조절(NET)을 야기할 수 있는데, 이는 NE의 과잉을 야기할 수 있다. NE의 상승된 수준은 심근 세포비대, 섬유아세포 활성화, 콜라겐 침착 및/또는 근세포 아포토시스에 기인할 수 있는데, 이는 심실 재형성 및/또는 부정맥에 대한 감수성을 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서,본 명세서에 기재된 바와 같은 신경지배를 영상화하기 위한 영상화제는 NET를 표적화하거나 또는 결합되는 노르에피네프린 수송체 리간드로서 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 개체에서 NET 수준을 결정하는 것을 포함하여 NET를 검출하는 단계를 포함하되, 결정은 개체 또는 이의 일부에서 NET의 수준, 밀도, 기능 및/또는 국소화를 결정하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 특정 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 영상화제는 신경지배(예를 들어, 심장 교감 신경지배) 또는 NET 활성을 영상화하는 노르에피네프린 수송체(NET)에 결합된다.
일부 실시형태에서, 심장 신경지배를 영상화하기 위한 작용제는 심부전의 평가에 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 해당 방법은 개체에서 심부전 진행의 평가를 포함하되, 평가는 치료 요법의 유효성 결정을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 치료요법은 베타 차단제를 포함할 수 있다. 다른 경우에, 치료는 심박동기 또는 이식형 제세동기(ICD)의 이식을 필요로 할 수 있다. 특정 실시형태에서, 심장 신경지배를 영상화하기 위한 작용제는 심부전 질병 진행을 위한 시간 과정의 예측에 유용할 수 있다.
일부 양태에서, 전반적 영상(예를 들어, 전반적 NET 영상)가 획득되며, 다른 양태에서, 지역적 영상(예를 들어, 지역적 NET 영상)는 NET를 표적화하는 영상화제의 투여 후 획득되되, 전반적 영상은 기관(예를 들어, 심장, 신장, 췌장)의 모두 또는 실질적으로 모두의 영상이고, 지역적 영상은 단지 기관의 부분의 영상이다. 일부 경우에, NET에서의 변화는 개체에서 심장 교감 신경지배 및/또는 심근 교감 기능을 평가하는 데 사용될 수 있다.
NET를 표적화하는 영상화제를 이용가능 것은 NET의 국소화, 농도, 밀도 및/또는 분포를 영상화하며, 또는 예를 들어 개체 또는 개체의 영역에서 제1 NET 영상을 획득하는 단계; 개체의 후속 NET 영상 또는 개체의 영상을 얻는 단계, 및 제1 영상과 후속 영상을 비교하는 단계에 의해, 시간에 따른 NET 국소화, 농도, 및도 및/또는 분포를 검출하는 데 사용될 수 있다. 영상 간의 차이는 개체 또는 개체 영역에서 NET 상태에서 변화에 대한 정보를 제공할 수 있다. 시간에 따른 NET 변수(예를 들어, 위치, 밀도, 농도 및/또는 분포)에서의 변화가 평가될 수 있고, 질병, 개시, 진행 및/또는 퇴보와 상관관계 지어질 수 있다. 일부 경우에, 검출은 NET 수준의 검출(예를 들어, 농도), NET의 밀도 검출, NET 기능의 검출 및/또는 NET의 국소화의 검출을 포함한다.
일부 실시형태에서, 신경지배를 영상화하기 위해 사용되는 영상화제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 구조를 포함하며:
Figure pat00459
,
본 명세서에서 이후에 “영상화제-1”로서 지칭된다. 일부 실시형태에서, 영상화제-1은 포르메이트 또는 아스코르베이트 염으로서 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ia를 포함하는 신경지배를 영상화하기 위한 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 Ia]
R0 - Ar - L -R1
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴이거나; 또는 치환 또는 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알킬렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알케닐렌; 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 알키닐렌; 또는 치환 또는 비치환된, 고리형 또는 비고리형 헤테로지방족이며;
R1은 치환 또는 비치환된 질소 함유 모이어티이고;
R0은 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA2)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA2)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA2)2, -NRA2C(=O)RA2, -NRA2C(=O)ORA1, -NRA2C(=O)SRA1, -NRA2C(=O)N(RA2)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA2)2, -C(=NRA2)RA1, -C(=NRA2)ORA1, -C(=NRA2)SRA1, -C(=NRA2)N(RA2)2, -OC(=NRA2)RA1, -OC(=NRA2)ORA1, -OC(=NRA2)SRA1, -OC(=NRA2)N(RA2)2, -NRA2C(=NRA2)RA2, -NRA2C(=NRA2)ORA1, -NRA2C(=NRA2)SRA1, -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2, -SC(=NRA2)RA1, -SC(=NRA2)ORA1, -SC(=NRA2)SRA1, -SC(=NRA2)N(RA2)2, -C(=S)RA1, -C(=S)ORA1, -C(=S)SRA1, -C(=S)N(RA2)2, -OC(=S)RA1, -OC(=S)ORA1, -OC(=S)SRA1, -OC(=S)N(RA2)2, -NRA2C(=S)RA2, -NRA2C(=S)ORA1, -NRA2C(=S)SRA1, -NRA2C(=S)N(RA2)2, -SC(=S)RA1, -SC(=S)ORA1, -SC(=S)SRA1, -SC(=S)N(RA2)2, -S(=O)RA1, -SO2RA1, -NRA2SO2RA1, -SO2N(RA2)2, -CN, -SCN 또는 -NO2이며;
각각의 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 경우의 RA2은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이거나, 또는 2개의 RA2 기는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R0 또는 R1은 18F, 76Br, 124I 및 131I로 이루어진 군에서 선택된 영상화 모이어티로 치환되거나, 또는 킬레이터를 통해 64Cu, 89Zr, 99mTc 및 111In로 이루어진 군에서 선택된 영상화 모이어티와 회합되거나, 또는 18F, 76Br, 124I, 및 131I로 이루어진 군에서 선택된 영상화 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 신경지배를 영상화하기 위한 작용제는 “영상화제”라는 표제의 부문 A에서 상기 기재한 바와 같은 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 신경지배의 영상화를 위한 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식을 가진다:
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당업자는 신경지배(예를 들어, 심장 신경지배)를 영상화하기 위한 다른 적당한 영상화제를 인식할 것이다. 예를 들어, 신경지배를 영상화하기 위한 다른 적당한 영상화제는, 123I-메타-요오도벤질구아니딘(MIBG), 11C-메타-하이드록시에피네프린(HED) 및 11C-에피네프린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Bengel FM, Schwaiger M. Assessment of cardiac sympathetic neuronal function using PET imaging. J Nucl Cardiol. 2004;11(5):603-16; Henneman MM, Bengel FM, van der Wall EE, Knuuti J, Bax JJ. Cardiac neuronal imaging: application in the evaluation of cardiac disease. J Nucl Cardiol. 2008;15(3):442-55; Travin MI. Cardiac neuronal imaging at the edge of clinical application. Cardiol Clin. 2009;27(2):311-27; 및 Carrio I. Cardiac neurotransmission imaging. J Nucl Med. 2001;42(7):1062-76]을 참조하며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다. 일부 실시형태에서, 관류를 영상화하기 위한 영상화제는 Purohit et al.의 2008년 7월 10일 공개된 국제특허 공개 WO 제2008/083056호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
H. 예시적인 카세트 및 반응 시스템
일부 실시형태에서, 시스템, 방법, 키트 및 카세트가 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 합성을 위해 제공된다. 일부 실시형태에서, 영상화제는 일회용 또는 단일 사용 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 사용하여 제조될 수 있다. 카세트는 주어진 배치(batch)의 영상화제의 제조를 수행하는 데 필요한 모든 비방사능 시약, 용매, 튜브, 밸브, 반응 용기, 및 기타 장치 및/또는 구성요소를 포함할 수 있다. 카세트는 이를 간단히 변화시킴으로써 교차-오염(cross-contamination)의 최소한의 위험을 갖고서 반응 시스템이 다양한 상이한 영상화제를 제조하도록 유연성을 가질 수 있게 한다. 용어 “카세트”는 자동화 반응 시스템의 가동 부품의 기계적 운동이 카세트 외부로부터, 즉 외부적으로 카세트의 동작을 제어하는 방식으로, 자동화 반응 시스템 상에 탈착가능하게 그리고 상호교환가능하게 장착되도록 설계된 장치의 한 부분을 의미한다. 임의의 실시형태에서, 카세트는 밸브의 선형 배치를 포함하는데, 이들 밸브 각각은 다양한 시약, 카트리지, 시린지 및/또는 바이알이 격막 밀봉된 바이알의 니들 구멍에 의해, 또는 기밀 결합 조인트에 의해 부착될 수 있는 포트에 연결된다. 각각의 밸브는 자동화 합성기의 상응하는 가동 암(arm)과 접속되는 수-암(male-female) 조인트를 가질 수 있다. 암의 외회전은 카세트가 자동화 반응 시스템에 부착될 때 밸브의 개방 또는 폐쇄를 제어할 수 있다. 자동화 반응 시스템의 추가 가동 부품이, 시린지 플런저 팁 상에 클립으로 고정되고 따라서 시린지 배럴을 상승 또는 하강시키도록 설계된다. 자동화 반응 시스템은 제어기 및 제어기와 전기 연통(electrical communication)하는 하나 이상의 제어가능한 밸브를 추가로 포함할 수 있다. 자동화 반응 시스템은 또한 제어기와 전기 연통하는 추가 용기, 밸브, 센서, 히터, 가압 요소 등을 포함할 수 있다. 자동화 반응 시스템은 밸브 개방 및 폐쇄, 가열, 냉각, 압력 수준, 유체 이동, 유량 등의 제어를 위한 적합한 소프트웨어를 사용하여 제어기에 의해 작동될 수 있다. 자동화 반응 시스템은 임의로 컴퓨터 운영 시스템, 소프트웨어, 제어부(control) 등이나 기타 다른 구성요소를 포함할 수 있다. 게다가, 자동화 반응 시스템은 카세트를 위한 마운트(mount)를 포함할 수 있다.
자동화 반응 시스템(예를 들어, 친핵성 반응 시스템)의 예에는 Explora GN 또는 RN 합성 시스템(Siemens Medical Solutions USA, Inc.), GE-Tracerlab-MX 합성 시스템(GE Healthcare), Eckert & Zeigler Modular-Lab 합성 시스템 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 PET 제조 설비에서 구매가능하다.
I. 노이즈 필터링 최적화
본 발명은 또한 부분적으로 PET 심근 영솽화를 위한 노이즈 필터링 변수를 최적화하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 PET 영상을 얻기 위해 사용되는 어떤 2D 또는 3D 카메라(또는 용어가 상호호환적으로 사용되는 스캐너)에 대한 최적의 노이즈 필터링 변수를 얻기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 데이터를 영상화하는 데 적용되는 최적의 필터링 변수를 제공한다. 이들 변수는 수동으로 또는 전자적으로(예를 들어, 소프트웨어를 통해) 수행될 수 있는 영상 데이터 알고리즘에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 알려진 환자 심근 표준 흡수값(standardized uptake value; SUV)을 사용하는 심장 팬텀 시뮬레이션은 고품질 진단 영상을 생성할 수 있는 최적의 노이즈 필터 변수를 결정하기 위한 유효한 방법이라는 것이 발견되었다. 이는 PET 심근 관류 영상화제-2에 의해 얻어진 영상화 데이터의 사용으로부터, 실시예에 기재되는 바와 같이 예시되었다.
일 방법은 결손을 갖는 심장 팬텀으로부터 3D 관류 영상 데이터를 얻는 단계, 데이터에 일련의 평활필터를 적용하는 단계 및 5% 미만의 결손 콘트라스트 분해를 제공하는 필터를 선택하는 단계를 포함한다. 평활 필터는 전형적으로 반값전폭(full width half maximum; FWHM) 값에 의해 정해지는 편중된 가우시안 함수이다. 본 발명에 따라, 8mm의 FWHM에서 설정된 가우시안 필터는 나머지에서 획득된 3D 심근 관류 영상에 대해, 그리고 약학적 스트레스 또는 운동 유발 스트레스 후 최적이었다는 것이 발견되었다. 실시예 2의 표 B에서 나타내는 바와 같이, 8mm의 FWHM에서 필터 세트는 5% 미만 및 거의 최대의 신호 대 노이즈 비(SNR)를 달성한다. 8mm 미만의 FWHM에서, SNR은 각각의 이들 데이터에 대해 감소되었고, 8mm 초과의 FWHM에서, 결손 콘트라스트 분해는 원하는 5%를 초과한다. 심장 팬텀은 45 +/- 15°, 45 +/- 10°, 45 +/- 5°, 45 +/- 1°또는 단순히 45°의 결손을 가질 수 있다.
다른 방법은 결손을 갖는 심장 팬텀으로부터 2D 개폐 영상 데이터를 얻는 단계, 일련의 평활 필터를 데이터에 적용하는 단계 및 90% 초과의 좌심실 용적(LVV) 정확도를 제공하는 필터를 선택하는 단계를 포함한다. 평활 필터는 전형적으로 FWHM 값에 의해 정해진 편중된 가우시안 함수이다. 본 발명에 따라 15mm의 FWHM의 가우시안 필터는 나머지에서 획득된 2D 개폐 영상에 대해 최적이었고, FWHM의 가우시안 필터는 약학적 및 운동 유발 스트레스 후 획득된 2D 개폐 영상에 대해 최적이라는 것이 발견되었다. 표 2에서 나타내는 바와 같이, 15mm 미만 또는 초과의 FWHM에서 필터 설정은 나머지에서 얻은 영상에 대해, 93% LVV 정확도를 달성한 FWHM 15mm과 비교하여 50% 내지 78%의 범위에 있는 LVV 정확도를 달성하였다. 12mm 또는 15mm의 FWHM에서 필터 설정은 약학적 및 운동 유발 스트레스 후 얻은 영상에 대해 약 93% 및 91%의 LVV 정확도를 달성한 한편, 12mm 미만 또는 15mm 초과의 FWHM은 65% 내지 84% 범위에 있는 차선적 LVV 정확도를 달성하였다.
따라서, 본 발명은 환자로부터 3D 관류 영상을 얻는 단계 및 8mm의 FWHM을 이러한 영상에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약학적 스트레스 후 및 운동 유발 스트레스 후 나머지에서 환자로부터 2D 개폐 영상을 얻는 단계 및 15mm, 12mm 또는 15mm, 및 12mm 또는 15mm의 FWHM을 각각 이러한 영상에 적용하는 단계를 제공한다.
앞서 언급한 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 다양한 심근 관류 영상화제를 사용하여 심근 관류 영상을 획득할 때 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 중요한 실시형태에서, 심근 관류 영상화제는 영상화 모이어티, 예를 들어, 영상화제 -2로서 18F을 포함한다.
J. 약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 영상화제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어 사람을 포함하는 개체에 투여에 적당한 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제는, 예를 들어 후술되는 투여 경로, 전달되는 영상화제, 제제의 전달의 시간적 경과(time course), 및/또는 개체의 건강/병태에 기초하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “약제학적으로 허용되는 부형제” 또는 “약제학적으로 허용되는 담체”는 임의의 유형의 비독성인 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 세사미유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 세제, 예를 들어 Tween 80; 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열성 물질 제거수(pyrogen-free water); 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 및 인산염 완충 용액뿐만 아니라, 기타 다른 비독성 상용성 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘이며, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부형제에는 원하는 특정 투여 형태에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 에멀젼화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등이 포함된다. 약제학적 조성물 제제의 제형화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌[Remington?s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)] 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 본 발명의 화합물(“활성 성분”)을 담체 및/또는 하나 이상의 기타 다른 보조 성분과 회합되게 하는 단계, 및 그러고 나서, 필요하다면 및/또는 바람직하다면, 생성물을 원하는 단회 용량 또는 다회 용량 단위로 형상화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은 대량으로(in bulk), 단회 단위 용량으로서, 및/또는 복수의 단회 단위 용량으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “단위 용량”은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 이산량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 개체에 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 그러한 투여량의 편의상의 분율, 예를 들어 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같다.
본 발명의 약제학적 조성물 내의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료되는 개체의 정체, 크기 및/또는 병태에 따라, 그리고 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 약제학적 조성물의 제조시에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제에는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 에멀젼화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일이 포함된다. 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 부형제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제에는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분당(powdered sugar), 및 이들의 조합이 포함된다.
예시적인 방부제에는 산화방지제, 킬레이트화제, 항미생물성 방부제, 항진균성 방부제, 알코올 방부제, 산성 방부제, 및 기타 방부제가 포함된다.
예시적인 산화방지제에는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 요오드화나트륨, 메타중아황산나트륨, 아질산나트륨, 아황산나트륨 및 티오황산나트륨이 포함된다.
예시적인 킬레이트화제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산칼슘이나트륨, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 이의 염 및 수화물, 말산 및 이의 염 및 수화물, 인산 및 이의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염 및 수화물이 포함된다. 예시적인 항미생물성 방부제에는 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살이 포함된다.
예시적인 항진균성 방부제에는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산이 포함된다.
예시적인 알코올 방부제에는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올이 포함된다.
예시적인 산성 방부제에는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산이 포함된다.
기타 다른 방부제에는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트(deteroxime mesylate), 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon 및 Euxyl이 포함된다. 임의의 실시형태에서, 방부제는 산화방지제이다. 다른 실시형태에서, 방부제는 킬레이트화제이다.
예시적인 완충제에는 시트르산염 완충 용액, 아세트산염 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비온산칼슘, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 제2인산칼슘, 인산, 제3인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 제2인산칼륨, 제1인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열성 물질 제거수, 등장 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올 등, 및 이들의 조합이 포함된다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir)가 포함된다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제(예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 세사미유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 임의의 실시형태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 Cremophor, 알코올, 오일, 개질 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및 이들의 조합과 같은 가용화제와 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성이며 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제의 제조시에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균되거나, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 명세서에 기재된 진피내 약제학적 조성물을 전달하는 데 사용하기에 적합한 장치는 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 기재된 것들과 같은 짧은 바늘 장치를 포함한다. 진피내 조성물은 PCT 공개 WO 제99/34850호에 기재된 것들 및 이들의 기능적 등가물과 같은, 피부 내로의 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 액체 제트식 주사기에 의해 및/또는 각질층을 뚫고 제트를 생성하여 진피에 도달하는 바늘에 의해 진피에 액체 백신을 전달하는 제트식 주사 장치가 적합하다. 제트식 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 제5,480,381호; 제5,599,302호; 제5,334,144호; 제5,993,412호; 제5,649,912호; 제5,569,189호; 제5,704,911호; 제5,383,851호; 제5,893,397호; 제5,466,220호; 제5,339,163호; 제5,312,335호; 제5,503,627호; 제5,064,413호; 제5,520,639호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제4,940,460호; 및 PCT 공개 WO 제97/37705호 및 WO 제97/13537호에 기재되어 있다. 압축 가스를 사용하여 피부의 외층을 통해 진피로의 분말 형태의 백신을 가속시키는 탄도식(ballistic) 분말/입자 전달 장치가 적합하다. 대안적으로 또는 추가적으로, 통상적인 시린지가 진피내 투여의 고전적 망토(Mantoux) 방법에 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 주로 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이기는 하지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합함이 당업자에 의해 이해될 것이다. 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 상태로 하기 위해, 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 개질이 잘 이해되며, 통상의 숙련된 수의과 약리학자는 통상의 실험을 이용하여 그러한 개질을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및/또는 기타 다른 동물에게 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사에 의해) 비경구 투여될 수 있다. 투여 방식은 당업계에 익히 공지된 바와 같이 의도한 용도에 따라 변할 것이다.
K. 키트
본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제 또는 영상화제 전구체(또는 제1 영상화제 및 제2 영상화제) 또는 이의 조성물을 및/또는 영상화제의 제조를 위해 포함되는 시스템, 방법, 키트 및/또는 카세트가 제공된다. 일부 실시형태에서, 키트는 관류를 영상화하기 위한 영상화제 및 신경지배를 영상화하기 위한 영상화제를 포함한다(예를 들어, 부문 G1 및 G2에 기재한 바와 같음). 일부 실시형태에서, 영상화제의 투여를 위한 키트가 제공된다. 일부 경우에, 키트와 함께 제공되는 조성물은 장애 또는 질환의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 위한 영상화제의 제조를 위해 또는 제조에서 사용될 수 있다. 본 발명의 키트는, 예를 들어 영상화제 또는 영상화제 전구체를 포함하는 용기 또는 영상화제 전구체 및 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 사전결정된 양의 영상화제 또는 영상화제 전구체 및 선택적으로 다른 성분을 포함하는 멸균, 비발열성 제형을 포함할 수 있다. 영상화제와 함께, 예를 들어 영상화제를 개체에 전달하고/전달하거나 투여하기 위해 사용될 수 있는 용기는 주사기, 보틀, 바이알 또는 관일 수 있다. 본 발명의 키트에서 설명서는 영상화제 또는 영상화제 전구체를 합성하기 위한 방법, 영상화제 또는 영상화제 전구체를 희석하는 방법, 진단적 영상화를 위해 개체에 영상화제를 투여하는 단계 또는 사용을 위한 다른 설명서를 합성하기 위한 방법에 관한 것일 수 있다. 영상화제 또는 영상화제 전구체는 키트에 제공될 수 있으며, 사용전 추가적인 제제는 사용가능한 농도로 영상화제 또는 영상화제 전구체를 희석시키는 단계를 선택적으로 포함할 수 있다.
일부 경우에, 키트는 또한 개체(예를 들어, 사람)에 투여를 위한 영상화제 조성물을 제조하기 위한 희석제를 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함할 수 있다. 희석제 바이알은 영상화제를 희석시키기 위한 생리 식염수 또는 물과 같은 희석제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 영상화제는 바로 주사가능한 제형으로 키트에 포장될 수 있거나 또는 일부 재구성 또는 희석을 필요로 할 수 있고, 이에 의해 주사 또는 주입을 위한 최종 조성물/제형이 제조된다.
본 발명의 키트 내의 설명서는 또한 개체에 대한 영상화제의 투여에 대한 지시사항을 포함할 수 있으며, 투약, 시기, 스트레스 유도 등에 대한 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본 명세서에 기재된 영상화제 또는 영상화제 전구체 및 이와 함께, 의도한 용도 및 개체에 대한 제제의 적절한 투여를 기재하는 설명서를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “설명서”는 지시 및/또는 판촉의 일부를 규정할 수 있으며, 통상적으로 본 발명의 패키징 상에 또는 이와 관련하여 서면 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 또한, 사용자가 그 설명서가 키트와 관련된 것임을 명백히 인식하도록 할 임의의 방법으로 제공되는 임의의 구수(oral instruction) 또는 전자 설명서, 예를 들어 시청각 장치(예를 들어, 비디오테이프, DVD), 인터넷 및/또는 웹 기반 커뮤니케이션을 포함할 수 있다. 서면 설명서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관에 의해 규정된 형태일 수 있으며, 이 설명서는 또한 사람 투여를 위한 제조, 사용, 또는 판매에 관한 그 기관에 의한 승인을 반영할 수 있다. 일부 경우에, 설명서는 특정량의 희석제와 특정량의 농축된 영상화제 용액 또는 영상화제의 고체 제제의 혼합에 대한 지시사항을 포함할 수 있는데, 이에 의해 주사 또는 주입을 위한 최종 제형이, 예를 들어 생성된 용액이 개체에게 투여하기에 적합한 농도(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 농도)가 되도록 제조된다. 키트는 본 발명의 화합물의 전체 치료 계획을 포함할 수 있다.
키트는 하나 이상의 용기 내에 본 명세서에 기재된 중 성분들 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 한 예로서, 일 실시형태에서, 키트는 그 키트의 하나 이상의 성분의 혼합 및/또는 샘플의 단리 및 혼합 및 개체에의 적용에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 제제(예를 들어, 영상화제 전구체 또는 영상화제)를 수용하는 용기를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 액체, 겔, 또는 고체(예를 들어, 분말)의 형태일 수 있다. 제제는 멸균 제조되고, 시린지 내에 패키징되고, 동결된 상태로 수송될 수 있다. 대안적으로, 이것은 바이알 또는 기타 다른 보관용 용기 내에 수용될 수 있다. 제2 용기가 멸균 제조된 기타 다른 제제를 가질 수 있다. 대안적으로, 키트는 시린지, 바이알, 튜브, 또는 기타 용기 내에서 사전혼합 및 수송되는 제제를 포함할 수 있다. 키트는 제제를 개체에게 투여하는 데 필요한 구성요소(예를 들어, 시린지 또는 i.v. 바늘, 튜브, 및 백) 중 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다.
또한, 용기가 병, 바이알(예를 들어, 격막을 갖는 것), 앰풀, 주입백 등 어느 것이든지 본 발명의 키트의 성분들을 수용하는 용기는, 제조물이 오토클레이브되거나 아니면 멸균되었을 때 변색되는 통상적인 마킹과 같은 추가 표지(indicia)를 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 키트는 기타 다른 구성요소, 예를 들어 시린지, 라벨, 바이알, 튜브, 카테터, 바늘, 포트 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 키트는 투여하기에 충분한 본 발명의 영상화제를 수용하는 단일 시린지를 포함할 수 있으며, 본 발명의 일부 양태에서, 키트는 하나 초과의 시린지를 포함할 수 있다.
영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 완충제에는, 예를 들어 인산염, 시트르산염, 설포살리실산염 및 아세트산염 완충제가 포함된다. 더 완전한 목록은 미국 약전에서 찾을 수 있다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 건조동결 보조제에는, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 덱스트란, FICOLL® 중합체, 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)이 포함된다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 안정화 보조제에는, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 겐티스산 및 이노시톨이 포함된다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 안정화 보조제에는, 예를 들어 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체(예를 들어, Pluronics®) 및 레시틴이 포함된다. 임의의 실시형태에서, 가용화 보조제는 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린 및 Pluronics이다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 정균제(bacteriostat)에는, 예를 들어 벤질 알코올, 염화벤즈알코늄, 클로르부탄올, 및 메틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤이 포함된다.
L. 정의
편의상, 상세한 설명, 실시예, 및 첨부된 특허청구범위에 이용된 특정 용어를 여기에 열거한다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의를 하기에서 보다 상세히 설명한다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics(75th Ed)]의 커버 안쪽에 있는 원소 주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS 버전)에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원칙뿐만 아니라, 특정 작용성 부분(functional moiety) 및 반응성이 문헌[“Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 임의의 화합물은 특정 기하 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성체, R- 및 S-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (d)-이성체, (l)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 다른 혼합물을 포함한 모든 그러한 화합물을 본 발명의 범주 내에 들어오는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환체 내에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함시키고자 한다.
다양한 이성체 비 중 임의의 비를 함유하는 이성체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2개의 이성체가 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0의 이성체 비를 함유하는 혼합물이 모두 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 유사한 비가 더 복잡한 이성체 혼합물에 대해 고려됨을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성체가 요구된다면, 이것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있는데, 여기서는 생성된 부분입체 이성체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용하여 부분입체 이성체 염을 형성한 후, 이렇게 형성된 부분입체 이성체를 당업계에 익히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해하고, 이어서 순수한 거울상 이성체를 회수한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어“지방족”은 포화와 불포화, 비방향족, 직쇄(즉, 미분지), 분지, 비고리형 및 고리형(즉, 카보사이클릭) 탄화수소를 포함하며, 이들은 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환된다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, “지방족”은 본 명세서에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 것으로 의도된다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 “알킬”은 직선형, 분지형 및 고리형 알킬기를 포함한다. 유사한 개념이 “알케닐”, “알키닐”등과 같은 다른 일반적 용어에 적용된다. 더 나아가, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알킬”, “알케닐”, “알키닐” 등은 치환된 기와 미치환된 기를 둘 다 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 특정 실시형태에서, “지방족”은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 해당 지방족 기(고리형, 비고리형, 치환, 미치환, 분지 또는 미분지)를 표시하기 위해 사용된다. 지방족 기 치환체는 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 치환체 중 어떤 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등, 이들 각각은 추가로 치환될 수도 있고, 또는 치환되지 않을 수도 있다).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “알킬”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(알리사이클릭) 기, 알킬 치환 사이클로알킬 기 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함한 포화 지방족 기의 라디칼을 말한다. 일부 경우에, 알킬 기는 저급 알킬 기, 즉 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 30개 이하의 탄소 원자, 그리고 일부 경우에는 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 12개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C12, 분지쇄의 경우 C3-C12), 6개 이하, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬은 이의 환 구조 내에 3개 내지 10개의 탄소 원자, 또는 환 구조 내에 5개, 6개 또는 7개의 탄소를 가질 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로부틸, 헥실 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 “알킬렌”은 2가의 알킬기를 지칭한다. “알킬렌” 기는 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)z-이며, 여기서 z는 양의 정수, 예를 들어 1내지 20, 1 내지 10, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 폴리메틸렌기이며, 이때 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적당한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 본 명세서에 기재된 것을 포함한다.
일반적으로, 접미사 “-엔”은 2가의 기를 기재하기 위해 사용된다. 따라서 본 명세서에 정의되는 용어 중 어떤 것은 해당 모이어티의 2가 형태를 기재하기 위해 집미사 "-엔"에 의해 변형될 수 있다. 예를 들어, 2가 카보사이클은 "카보사이클릴렌"이고, 2가의 아릴 고리는 “아릴렌”이며, 2가의 벤젠 고리는 “페닐렌”이고, 2가의 헤테로사이클은 “헤테로사이클릴렌”이며, 2가의 헤테로아릴 고리는 “헤테로아릴렌”이고, 2가의 알킬 쇄는 “알킬렌”이며, 2가의 알케닐 쇄는 "알케닐렌"이고, 2가의 알키닐 쇄는 “알키닐렌”이며, 2가의 헤테로알킬 쇄는 “헤테로알킬렌”이고, 2가의 헤테로알케닐 쇄는 “헤테로알케닐렌”이며, 2가의 헤테로알키닐 쇄는 “헤테로알키닐렌”이다.
용어 “알케닐” 및 “알키닐”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 전술된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 말한다.
임의의 실시형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 임의의 실시형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기에는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, n-헥실, sec-헥실 부분 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 다시 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 알케닐 기에는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-l-일 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 대표적인 알키닐 기에는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 “사이클로알킬”은 구체적으로 3개 내지 10개, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 말한다. 적합한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 기타 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로사이클릭 부분의 경우에서와 같이, 치환체로 임의로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 고리형 또는 비고리형일 수 있고, 상기 및 본 명세서에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 예시된다.
본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로지방족”은 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환되며, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 원자를, 예를 들어 탄소 원자 대신 함유하는, 포화 및 불포화, 비방향족, 직쇄(즉, 미분지), 분지형, 비고리형, 고리형(즉., 헤테로사이클릭), 또는 폴리사이클릭 탄화수소를 포함하는 본 명세서에 정의되는 바와 같은 지방족 모이어티를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 헤테로지방족 모이어티는 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환체로 독립적으로 대체됨으로써 치환된다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, “헤테로지방족”은, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알키닐 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 것으로 본 명세서에서 의도된다. 따라서, 용어 “헤테로지방족”은 용어 “헤테로알킬,” “헤테로알케닐”, “헤테로알키닐” 등을 포함한다. 더 나아가, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 “헤테로알킬”, “헤테로알케닐”, “헤테로알키닐” 등은 치환과 미치환 기를 둘 다 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “헤테로지방족”은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 해당 헤테로지방족 기(고리형, 비고리형, 치환된, 미치환된, 분지 또는 미분지)를 표시하는 것으로 사용된다. 헤테로지방족 기 치환체는 안정한 모이어티(예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 설피닐, 설포닐, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등, 이들 각각은 추가로 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있음)의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 치환체 중 어떤 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 “헤테로알킬”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬 기 내의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체된 것을 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 헤테로알킬 기의 예에는 알콕시, 아미노, 티오에스테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 알킬-치환된 아미노가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 “헤테로알케닐” 및 “헤테로알키닐”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 전술된 헤테로알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 말한다.
본 발명의 화합물의 전술된 지방족(및 기타 다른) 부분의 치환체의 일부 예에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CHF2; -CH2F; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 고리형 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 본 명세서에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 예시된다.
용어 “아릴”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 단일 환(예를 들어, 페닐), 다중 환(예를 들어, 바이페닐), 또는 환의 적어도 하나가 방향족인 다중 융합 환(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)을 갖는 임의로 치환된 방향족 카보사이클릭 기를 말한다. 즉, 적어도 하나의 환은 컨쥬게이트된 파이 전자계를 가질 수 있으며, 기타 다른 인접한 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다. 일부 경우에, 아릴 기는 바람직하게 3개 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있는, 안정적인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 불포화 부분이다. “카보사이클릭 아릴 기”는 방향족 환 상의 환 원자가 탄소 원자인 아릴 기를 말한다. 카보사이클릭 아릴 기에는 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 기 및 폴리사이클릭 또는 융합 화합물(예를 들어, 2개 이상의 인접한 환 원자가 2개의 인접한 환에 공통됨), 예를 들어 나프틸 기가 포함된다.
용어 “헤테로아릴”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 환 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 말한다. “헤테로아릴”은, 바람직하게는 3개 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있는, 안정적인 헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 불포화 부분이다. 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다. 일부 경우에, 헤테로아릴은 5개 내지 10개의 환 원자를 가지며 이들 중 하나의 환 원자는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0개, 1개, 또는 2개의 환 원자가 독립적으로 S, O 및 N으로부터 선택된 추가 헤테로원자이며; 나머지 환 원자가 탄소인 사이클릭 방향족 라디칼로, 이 라디칼은 환 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 연결되고, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이다.
또한, 본 명세서에 정의된 아릴 및 헤테로아릴 부분은 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 통해 부착되고 따라서 또한 -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 “아릴 또는 헤테로아릴 부분” 및 “아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴”은 호환가능하다. . 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다.
아릴 및 헤테로아릴 기(바이사이클릭 아릴 기를 포함함)는 비치환 또는 치환될 수 있음이 이해될 것인데, 여기서 치환은 그 위의 수소 원자 중 하나 이상을 하기의 부분 중 임의의 하나 이상으로 독립적으로 대체하는 것을 포함한다: 지방족; 알리사이클릭; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2F; -CHF2; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않음. 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴이 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화될 수 있으며, 상기 및 본 명세서에 기재된 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 추가적으로, 임의의 2개의 인접한 기는 함께 결합하여 4원, 5원, 6원 또는 7원 치환 또는 비치환된 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분을 나타낼 수 있음이 이해될 것이다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 의해 예시된다.
용어 “헤테로사이클”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 환 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자, 일부 경우에는 환 원자로서 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 환 원자의 나머지는 탄소 원자인 사이클릭 기를 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 3원 내지 10원 환 구조 또는 3원 내지 7원 환일 수 있으며, 이들의 환 구조는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
용어 “헤테로사이클”은 헤테로아릴 기, 포화 헤테로사이클(예를 들어, 사이클로헤테로알킬) 기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 포화 분자일 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 질소 헤테로사이클인데, 여기서는 적어도 하나의 환이 적어도 하나의 질소 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 기타 다른 환에 융합되어 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 스피로사이클릭 기에 융합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 환 내의 질소 또는 탄소 원자를 통해 화합물에 부착될 수 있다.
헤테로사이클에는, 예를 들어 티오펜, 벤조티오펜, 티안트렌, 푸란, 테트라하이드로푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사티인, 피롤, 디하이드로피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 옥솔란, 티올란, 옥사진, 피페리딘, 호모피페리딘(헥사메틸렌이민), 피페라진(예를 들어, N-메틸 피페라진), 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤, 이들의 기타 다른 포화 및/또는 불포화 유도체 등이 포함된다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 위치에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 헤테로원자 환 원자(예를 들어, 질소)를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 탄소 환 원자를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 피리딘, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아크리딘, 아크리딘-9-아민, 바이피리딘, 나프티리딘, 퀴놀린, 벤조퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 페난트리딘-1,9-디아민 등이다.
본 명세서에 사용되는 용어 “할로” 및 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 말한다.
용어 “할로알킬”은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자가 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내며, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본 명세서에 사용되는 용어 “아미노”는 1차(-NH2), 2차(-NHRx), 3차(-NRxRy), 또는 4차(-N+RxRyRz) 아민을 말하며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 본 명세서에 정의된 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분이다. 아미노 기의 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 이소-프로필아미노, 피레리디노, 트리메틸아미노 및 프로필아미노가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 “알킨”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기를 말한다. 알킨의 비제한적 예에는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴 등이 포함된다. 알킨 기는 치환될 수 있고/있거나 하이드록실, 할로겐, 알콕시 및/또는 아릴 기와 같은 작용기로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “알콕시”(또는 “알킬옥시”) 또는 “티오알킬”은 산소 원자 또는 황 원자를 통해 부모 분자 부분에 부착된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 말한다. 임의의 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 임의의 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 티오알킬의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 “아릴옥시”는 -O-아릴 기를 말한다. 용어 “아실옥시”는 -O-아실 기를 말한다.
용어 “알콕시알킬”은 적어도 하나의 알콕시 기(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 알콕시 기)로 치환된 알킬 기를 말한다. 예를 들어, 알콕시알킬 기는 임의로 치환된 -(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)일 수 있다. 일부 경우에, 알콕시알킬 기는 임의로 치환된 다른 알킬옥시알킬 기(예를 들어, -(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 상기 기 및/또는 화합물은 임의의 개수의 치환체 또는 작용성 부분으로 임의로 치환될 수 있음이 이해될 것이다. 즉, 상기 기 중 임의의 것이 임의로 치환될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “치환된”은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려되며, 이때 “허용가능한”은 당업자에게 공지된 원자가의 화학적 규칙의 맥락 내에 있다. 일반적으로, 용어 “치환된”(용어 “임의로”가 선행되든 그렇지 않든 간에), 및 본 발명의 화학식 내에 포함된 치환체는 주어진 구조 내의 수소 라디칼의 특정 치환체의 라디칼로의 대체를 말한다. 임의의 주어진 구조 내의 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 그 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. “치환된”은 또한 그 치환이, 예를 들어 전위(rearrangement), 환화(cyclization), 제거(elimination) 등과 같은 것에 의한 변환을 자발적으로 거치지 않는 안정적인 화합물을 가져온다는 것을 포함함이 이해될 것이다. 일부 경우에, “치환된”은 일반적으로 수소의 본 명세서에 기재된 치환체로의 대체라고 할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 사용되는 “치환된”은, 예를 들어 “치환된” 작용기가 치환을 통해 상이한 작용기가 되도록 하는 핵심 작용기(이에 의해 분자가 확인됨)의 대체 및/또는 변경을 포함하지 않는다. 예를 들어, “치환된 페닐 기”는 여전히 페닐 부분을 포함해야 하며, 이 정의 내에서는 치환에 의해, 예를 들어 피리딘 환이 되도록 개질될 수 없다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환체에는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체가 포함된다. 예시적인 치환체에는, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들이 포함된다. 허용가능한 치환체는 하나 이상이며, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 더욱이, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 의해 어떠한 식으로든 제한되고자 하지 않는다. 본 발명에 의해 상정되는 치환체 및 변수의 조합은 바람직하게 영상화제 또는 영상화제 전구체를 형성하기에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 가져오는 것들이다. 본 명세서에 사용되는 용어 “안정적인”은 바람직하게 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 가지며, 검출되기에 충분한 기간 동안, 그리고 바람직하게는 본 명세서에 상술된 목적에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 완전성(integrity)을 유지하는 화합물을 말한다.
치환체의 예에는 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, -CF3, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아랄콕시, 아지도, 아미노, 할라이드, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카복시 에스테르, -카복스아미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 알킬설포닐, -카복스아미도알킬아릴, -카복스아미도아릴, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카복시-, 아미노카복스아미도알킬-, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 치환체는 또한 영상화 모이어티(예를 들어, 18F) 또는 영상화 모이어티(예를 들어, 킬레이터)와 회합을 위한 기일 수 있다.
질소-보호기는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 본 명세서에 참고로서 포함되는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다. 예를 들어, 질소 보호기는 몇 가지만 예를 들면, 카바메이트(몇 가지만 예를 들면 메틸, 에틸 및 치환된 에틸 카바메이트(예를 들어, Troc)를 포함), 아미드, 고리형 이미드 유도체, N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 및 엔아민 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 질소-보호기는 카보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카보닐 (MeOZ), t-부틸옥시카보닐 (Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP) 또는 p-톨루엔설포닐옥시(Ts)이다.
아미드 기와 같은 질소-보호기는, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시 아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실 아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조 페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신남아미드, N-아세틸메티오닐 유도체, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
카바메이트 기와 같은 질소-보호기는 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로 에틸 카바메이트(Troc), 2-트리 메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로 에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(BOC), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신남일 카바메이트(Coc), 4-니트로신남일 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤지옥사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보리닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
설폰아미드 기와 같은 질소-보호기는, p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센e설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 펜아실설폰아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 질소-보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “결정하는”은 일반적으로, 예를 들어 정량적으로 또는 정성적으로의 종 또는 신호의 분석 및/또는 종 또는 신호의 존재 또는 부재의 검출을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “진단 영상화”는 영상화제를 검출하는 데 사용되는 절차를 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “진단”은 병태, 질환 및/또는 장애의 식별, 확인 및/또는 특성화를 포함한다.
“진단 키트” 또는 “키트”는 진단 방사성 의약품을 합성하기 위해 임상 또는 조제실 환경에서 활동하고 있는 최종 사용자에 의해 사용되는 하나 이상의 바이알 내의 성분들의 수집물(제형이라 함)을 포함한다. 예를 들어, 키트는 진단 방사성 의약품을 합성 및/또는 사용하기 위해 임상 또는 조제실 환경에서 활동하고 있는 최종 사용자에 의해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 활동하고 있는 최종 사용자가 통상적으로 이용가능한 것들, 예를 들어 주사를 위한 물 또는 식염수를 제외하고는 진단 의약품을 합성 및 사용하는 데 모든 필요한 성분들 및/또는 방사성 동위원소(예를 들어, 18F), 방사성 의약품의 합성 및 조작 과정 중에 키트를 처리하기 위한 장비, 필요하다면, 방사성 의약품을 개체에게 투여하는 데 필요한 장비, 예를 들어 시린지, 차폐물, 영상화 장비 등을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 영상화제는 동결건조된 고체 또는 수용액으로서 통상적으로 하나의 바이알 또는 시린지 내에 수용된 제형으로의 최종 형태로 최종 사용자에게 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, “개체의 일부분”은 개체의 특정 부위, 즉 개체의 국소위치(location)를 말한다. 예를 들어, 개체의 일부분은 개체의 뇌, 심장, 맥관 구조, 심혈관, 종양 등일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 시험의 “세션”은 개체가 거치는 단일 시험 프로토콜일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “개체”는 사람 또는 사람이 아닌 포유류 또는 동물을 말한다. 사람이 아닌 포유류에는 가축 동물, 반려 동물, 실험 동물, 및 사람이 아닌 영장류가 포함된다. 사람이 아닌 개체에는 또한 구체적으로 말, 소, 돼지, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 저빌, 햄스터, 밍크 및 토끼가 제한 없이 포함된다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 개체는 “환자”로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 개체는 의사 및 기타 다른 의료 종사자의 관리 하에 있을 수 있으며, 이에는 의사 또는 기타 다른 의료 종사자와 상담해 왔거나, 이들로부터 충고를 받아 왔거나, 또는 이들로부터 처방 또는 다른 권고사항을 받아 온 자가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 “관류”는 당업계에서의 그것의 보통의 의미로 주어지마, 근육 또는 조직에 대한 혈액의 흐름을 지칭한다. 용어 “심장 관류”는 심장에 대한 혈액의 흐름을 지칭한다. 용어 “신경지배”는 당업계에서의 그것의 보통의 의미로 주어지며, 개체의 부분에 보내진 신경 에너지의 또는 신경 자극의 공급을 지칭한다. 용어 “심장 신경지배”는 개체의 심장에 보내진 신경 에너지의 또는 신경 자극의 공급을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 임의의 화합물은 다양한 형태일 수 있으며, 예를 들어 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성체 및 이성체이지만 이로 한정되지 않는다.
임의의 실시형태에서, 영상화제는 그 영상화제의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 명세서에 사용되는 용어 “약제학적으로 허용되는 염”은 올바른 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비에 부합되는 염을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, Berge et al.은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산을 사용하거나, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 또는 당업계에서 사용되는 기타 다른 방법, 예를 들어 이온 교환을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염이다. 기타 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다.
임의의 실시형태에서, 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태이다. 본 명세서에 사용되는 용어 “수화물”은 물의 하나 이상의 분자와 비공유 회합된 화합물을 말한다. 마찬가지로, 용어 “용매화물”은 유기 용매의 하나 이상의 분자와 비공유 회합된 화합물을 말한다.
임의의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 “호변 이성체”는 수소 원자의 적어도 하나의 형식적 이동(formal migration) 및 원자가의 적어도 하나의 변화(예를 들어, 단일 결합이 이중 결합으로, 삼중 결합이 단일 결합으로, 또는 그 반대로)로부터 생성되는 2개 이상의 상호전환가능한 화합물을 포함한다. 호변 이성체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 좌우된다. 호변 이성체화(즉, 호변 이성체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변 이성체화에는 케토-에놀; 아미드-이미드; 락탐-락팀; 엔아민-이민; 및 엔아민-(상이한) 엔아민 호변 이성체화가 포함된다.
임의의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 “이성체”는 임의의 및 모든 기하 이성체 및 입체 이성체(예를 들어, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 등)를 포함한다. 예를 들어, “이성체”에는 본 발명의 범주 내에 들어오는 것으로서 시스- 및 트랜스-이성체, E- 및 Z- 이성체, R- 및 S-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (d)-이성체, (l)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 이성체/거울상 이성체는 상응하는 거울상 이성체가 실질적으로 없는 상태로 제공될 수 있으며, “광학적으로 풍부한” 것으로서 지칭될 수도 있다. 본 명세서에 사용되는 “광학적으로 풍부한”은 화합물이 한 거울상 이성체가 상당히 더 큰 비율로 구성됨을 의미한다. 임의의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약 90 중량% 이상의 바람직한 거울상 이성체로 구성된다. 다른 실시형태에서, 화합물은 약 95중량%, 98중량%, 또는 99중량% 이상의 바람직한 거울상 이성체로 구성된다. 바람직한 거울상 이성체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw?Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기의 실시예의 고려시에 더욱 이해될 것이고, 이들 실시예는 본 발명의 임의의 특정 실시형태를 예시하고자 하며 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다.
실시예
다음의 실시예는 도1에 나타낸 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 예를 들어, 실시예 1은 도 1에 나타낸 실시예 1의 화합물의 합성을 제공한다.
실시예 1
4-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-이민
Figure pat00474
부분 1A -tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]{[2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00475
4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)페놀 하이드로클로라이드(0.493g, 2.6mmol)를 무수 DMF (10.0mL) 중에서 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(645μL, 3.6mmol) 및 N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(1.15g, 3.7mmol)로 연속적으로 처리하였고, 얻어진 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 분별 깔때기에 옮겼다. EtOAc 용액을 KHSO4 및 Na2CO3의 묽은 수용액으로 철저하게 희석시킨 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 농축시켰다. 7:3 헥산/EtOAc 대 1:1 헥산/EtOAc의 단계 구배를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.837g, 2.12mmol; 81.4%).
부분 1B -tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]({2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-하이드록시에틸}아미노)메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00476
부분 1A(0.312g, 0.790mmol)의 생성물을 무수 DMSO(2.00mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 K2CO3(0.164g, 1.19mmol), KI(1.16mg, 0.007mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(89.0 μL, 1.19mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 50℃로 가온시켰고, 3시간 동안 유지하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액은 EtOAc와 H2O(각각 15mL)로 나뉘었고, 이를 분별 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰고, EtOAc 층을 포화 수성 NaCl로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 9:1 헥산/EtOAc을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.178g, 0.403mmol; 51.0%).
부분 1C -4-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-이민, 염산염의 제조
Figure pat00477
부분 1B (88.3mg, 0.20mmol)의 생성물을 주위 온도에서 Et3SiH/H2O/CF3CO2H (0.5:0.5/19 v/v/v; 2.0mL)의 용액 중에서 용해시킨 다음, 55℃로 가온시켰고, 10분 동안 유지하였다. 얻어진 용액을 냉각시켰고, 진공에서 농축시킨 다음, 20mL/분에서 0.1% HCO2H 및 10% H2O를 함유하는 0% 내지 20% MeCN으로부터의 0.8%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 17분에 용리되는 주된 생성물 피크를 수집하였고, 풀링시킨 다음, 하이그로스코픽(hygroscopic) 백색 분말로 동결건조시켰다. 고체를 0.5N HCl 중에 재용해시켰고, 동결건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(14.2mg, 0.055mmol; 27.3%).
부분 1D - [ 18 F]플루오라이드 제제의 제조
[18F]플루오라이드를 사이클로트론 내 [18O]H2O의 양성자 충격에 의해 생성하였고; 핵 화학적 변환을 이하에 나타내며, 18O(p,n)18F로서 요약할 수 있다. 충격의 목적을 위해, 18O의 화학적 형태는 H2 18O이다. 얻어진 18F의 화학적 형태는 플루오라이드 이온이다.
18O + 양성자 → 18F + 중성자
확인된 산업적 절차에 따라, Havar® 호일을 사용하여 탄탈 표적체 내에 수용한 [18O]H2O(2mL 내지 3mL)에 11MeV 양성자(공칭 에너지)로 충격을 가했고; 반응에 대한 양성자 역치 에너지는 2.57MeV이며, 최대 단면적의 에너지는 5MeV이다. 표적 용적, 충격 시간 및 양성자 에너지는 각각 생성된 [18F]플루오라이드의 양을 관리하기 위해 조절될 수 있다.
부분 1E -2-[ 18 F]플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
1,000mCi의 [18F]NaF(부분 1D에서 기재한 일반적 절차에 따라 생성함)를 함유하는 MP1 음이온 교환 카트리지를 자동 액체 조작 시스템을 사용하여 25mL 원추-바닥 실란처리 플라스크 내로 0.20% 수성 K2CO3(1.0mL)에 의해 용리시켰다. 따뜻한 Ar의 부드러운 스트림을 적용함으로써 모든 휘발물을 제거하였고, 진공을 적용하였다. 플라스크의 내용물을 0.5mL의 MeCN으로 재구성하였고, 따뜻한 Ar을 사용하여 다시 농축하였으며, 진공을 적용하였다(공비 증발). 별개의 5mL 원추-바닥 Wheaton™ 바이알을 사용하여 MeCN(1.0mL) 중의 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(22.5mg) 및 에틸렌 디-(p-톨루엔설포네이트)(3.8mg)의 용액을 준비하였다. 바이알의 구성 성분을 [18F]KF를 함유하는 25mL 플라스크에 옮긴 다음 마이크로파 공동(모델 520 공명 기기, 일리노이주 스코키에 소재) 내부에 위치시켰고, 3분 동안 75와트에서 조사하였다. 냉각시킨 후, 마이크로파 반응 바이알의 내용물을 음이온 교환 수지를 통해 여과시켜 잔여 플루오라이드 이온을 제거하였고, 5mL 원추 바닥 Wheaton™ 반응 바이알 내에 수집하였으며, 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 1F -4-{4-[2-( 18 F)플루오로에톡시]페닐}이미다졸리딘-2-이민, 포름산 염의 제조
Figure pat00478
부분 1E의 생성물을 부분 1A의 생성물(4.0mg), K2CO3(10.9mg) 및 무수 DMSO(400μL)을 함유하는 5mL 원추 바닥 Wheaton™ 반응 바이알에 옮겼다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열시킨 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음에 깨끗한 25mL 배 모양 플라스크에 옮겼으며, H2O(18.5mL)로 희석시켰다. 배 모양 플라스크의 내용물을 Sep Pak™ C18 카트리지를 통과시켰고, 카트리지를 H2O(5.0mL)로 세정하였다. 원하는 생성물을 MeCN(3.0mL)에 의해 카트리지로부터 5mL 원추 바닥 Wheaton™ 바이알 내로 용리시켰다. 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 CH2Cl2(1:1 v/v, 2.0mL) 중의 트라이플루오로아세트산 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 50℃로 가온시켰고, 15분 동안 유지시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰고 농축건조시켰다. 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(10 × 250mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의한 정제. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 잔사를 생물학적 실험을 위한 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 2
4-(3-브로모-4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-이민, 염산염
Figure pat00479
부분 2A -tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]{[2-하이드록시-2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)에틸]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00480
부분 1A(1.75g, 4.43mmol)의 생성물을 H2O/MeCN(3:2 v/v, 75.0mL)에 용해시킨 다음 NaBrO3(0.735g, 4.87mmol) 및 NaHSO3(0.507g, 4.87mmol)로 연속적으로 처리하였고, 얻어진 용액을 주위 온도에서 40분 동안 교반시켰다. 추가적인 NaBrO3(1.13g, 7.5mmol) 및 NaHSO3(0.780g, 7.5mmol) 및 얻어진 용액을 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 과량의 NaBrO3을 Na2S2O3(2.1g, 13.3mmol)의 첨가에 의해 소비하였다. 30분 후, MeCN을 진공에서 제거하였고, 수용액을 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2을 포화 수성 NaCl로 추가로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.635g, 1.34mmol; 30.2%).
부분 2B -tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]({2-[3-브로모-4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-하이드록시에틸}아미노)메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00481
부분 2A(0.306g, 0.645mmol)의 생성물을 무수 DMSO(3.00mL) 중에서 용해시킨 다음, 주위 온도에서 K2CO3(0.134g, 0.968mmol), KI(단일 결정) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(48μL, 0.645mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 50℃로 가온시켰고, 1.5시간 동안 유지시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액은 EtOAc와 H2O로 나뉘었고, 이를 분별 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰고, EtOAc 층을 H2O 다음에 포화 수성 NaCl로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.218g, 0.419mmol; 64.9%).
부분 2C -4-(3-브로모-4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-이민, 염산염의 제조
Figure pat00482
부분 2B의 생성물(90.0mg, 0.173mmol)을 주위 온도에서 수성 CF3CO2H(1:40 v/v; 2.0mL) 중에 용해시킨 다음, 55℃로 가온시켰고, 15분 동안 유지시켰다. 얻어진 용액을 냉각시켰고, 진공에서 농축시킨 다음, 20mL/분에서 0.1% HCO2H 및 10% H2O를 함유하는 5% 내지 23% MeCN으로부터 0.6%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 2분에 용리된 주된 생성물 피크를 수집하였고, 풀링시킨 다음, 하이그로스코픽 백색 분말로 동결건조시켰다. 고체를 0.5N HCl중에 재용해시켰고, 동결건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(18.6mg, 0.055mmol; 31.7%).
부분 2D -4-{4-[2-( 18 F)플루오로에톡시]페닐}이미다졸리딘-2-이민, 포름산 염의 제조
Figure pat00483
부분 1E의 생성물을 부분 2A(4.0mg), K2CO3(10.9mg) 및 무수 DMSO(400μL)의 생성물을 함유하는 5mL 원추-바닥 Wheaton™ 반응 바이알에 옮겼다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰고, 깨끗한 25mL 배 모양 플라스크에 옮겼으며, H2O(18.5mL)로 희석시켰다. 배 모양 플라스크의 내용물을 Sep Pak™ C18 카트리지에 통과시켰으며, 카트리지를 H2O(5.0mL)로 세정하였다. 원하는 생성물을 MeCN(3.0mL)을 지니는 카트리지로부터 5mL 원추 바닥 Wheaton™ 바이알 내로 용리시켰다. 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 CH2Cl2(1:1 v/v, 2.0mL) 중의 트리플루오로아세트산의 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 50℃로 가온시켰고, 15분 동안 유지시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰고, 농축건조시켰다. 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% EtOH의 5.0%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(10 × 250mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의한 정제. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 10% 수성 에탄올 용액으로 잔사를 재구성하였다.
실시예 3
1-(3-브로모-4-(플루오로메틸)벤질)구아니딘
Figure pat00484
부분 3A -3-브로모-4-(디브로모메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pat00485
3-브로모-4-메틸-벤조니트릴의 용액(5.00g, 25.5mmol)을 CCl4(170mL) 중에 용해시켰고, 주위 온도에서 NBS(18.2g, 102mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0618g, 2.55mmol)로 연속적으로 처리하였다. 얻어진 용액을 환류로 가온시켰고, 48시간 유지한 다음, 주위 온도로 냉각시켰고 중간 다공성의 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켰고, 이렇게 얻어진 조질의 오렌지색 고체를 49:1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(8.80g, 24.9mmol; 97.5%).
부분 3B -3-브로모-4-포밀벤조니트릴의 제조
Figure pat00486
부분 3A의 생성물(8.80g, 24.9mmol)의 용액을 주위 온도에서 습윤 DMSO(83mL) 중에 용해시킨 다음, 120℃로 가온시켰고, 6시간 동안 유지하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 얻어진 용액을 H2O로 희석시켰으며, 분별 깔때기에 옮긴 다음, EtOAc로 세척하였다. EtOAc 용액을 분리시켰고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰으며 진공에서 황색 고체로 농축시켰다. 20:1 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.10g, 14.8mmol; 59.3%).
부분 3C -3-브로모-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pat00487
부분 3B의 생성물(3.10g, 14.7mmol)의 용액을 주위 온도에서 MeOH(74mL) 중에서 용해시킨 다음, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 NaBH4(0.279g, 7.38mmol)를 일부분 첨가하였고, 얻어진 용액을 0℃에서 40분 동안 유지시켰다. 묽은 수성 HCl을 과량의 NaBH4에 첨가한 다음, 진공에서 모든 휘발물을 제거하였다. 잔사를 EtOAc 중에서 재용해시켰고, 분별 깔때기에 옮겼으며, 5% 수성 시트르산 및 H2O로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다.
9:1 헥산/EtOAc로부터 1:1 헥산/EtOAc까지의 단계 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.90g, 8.96mmol; 60.7%).
부분 3D - [4-(아미노메틸)-2-브로모페닐]메탄올의 제조
Figure pat00488
LiAlH4(34.0mmol; THF 중에서 34.0mL의 1.0M 용액)를 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨 다음, 5분에 걸쳐 MeOH(102mmol; THF중에서 26.4mL의 3.86M 용액)로 처리하였다. 그 다음에 부분 3C의 생성물(0.900g, 4.24mmol)을 첨가하였고, 빙욕이 녹음에 따라 얻어진 용액은 주위 온도로 서서히 가온되었다. 전체 16시간의 체류 시간 후, 용액을 중간 다공성의 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 그 다음에 고체를 H2O 및 Et2O로 배타적으로 세척한 다음 분별 깔때기에 옮겼고, 분할하였다. 수층을 Et2O 및 EtOAc로 추가로 세척하였고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과시켰고 진공에서 황색 고체로 농축시켰고(0.591g), 이를 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 3E -tert-부트-2-일 [(Z)-{[3-브로모-4-(하이드록시메틸)벤질]-아미노}{[(tert-부트-2-일옥시)카보닐]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00489
부분 3D의 생성물(0.585g, 2.71mmol)의 용액을 주위 온도에서 MeCN(9.00mL) 중에서 용해시킨 다음, 주위 온도에서 일 부분 N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(1.00g, 3.25mmol)로 처리하였다. 30분 후, 진공에서 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 5:1 헥산/EtOAc를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다(0.860g, 1.88mmol; 69.2%).
부분 3F -1-[3-브로모-4-(플루오로메틸)벤질]구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00490
Deoxo-Fluor®(0.240mmol; THF 중에서 103μL의 50% 용액)을 CH2Cl2(137μL)로 희석시킨 다음, -78℃로 냉각시켰고, 부분 3E의 생성물 용액(0.218mmol; CH2Cl2 중의 218μL의 1.0M 용액)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 추가적인 Deoxo-Fluor®(0.044mmol; 19μL)를 첨가하였고, 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 포화 수성 NaHCO3(273μL)로 처리한 후, 주위 온도로 가온시켰다. 그 다음에 층을 분리시켰고, 수층을 CH2Cl2(2 x 164μL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 농축시킨 다음, 디옥산(200μL) 중에서 재용해시켰고, 주위 온도에서 진한 HCl(600μL)로 처리하였다. 1시간 후, 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 20mL/분에서 0.1% CF3CO2H 및 10% H2O를 함유하는 0% 내지 60% MeCN으로부터 2%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 주된 생성물 피크를 수집하였고, 풀링시켰으며, 백색 고체로 동결건조시켰다(14mg, 37mmol; 17%).
부분 3G -tert-부트-2-일 [(Z)-{[3-브로모-4-(브로모메틸)벤질]-아미노}{[(tert-부트-2-일옥시)카보닐]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00491
부분 3E의 생성물 용액(75.0mg, 0.164mmol)을 무수 CH2Cl2(2.00mL)에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 CBr4(109mg, 0.327mmol) 및 PPh3(85.8mg, 0.327mmol)로 연속적으로 처리하였고; 2시간 내에, 예상한 생성물로 완전한 전환을 관찰하였다. 그 다음에 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 헥산/EtOAc을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 후속 불화 반응에서 사용하였다.
부분 3H -1-{3-브로모-4-[[ 18 F]플루오로메틸]벤질}구아니딘, 포름산 염의 제조
Figure pat00492
1,000mCi의 [18F]NaF를 함유하는 MP1 음이온 교환 카트리지(부분 1D에서 기재한 일반적 절차에 따라 생성함)를 자동 액체 조절 시스템을 사용하여 0.20% 수성 K2CO3(1.0mL)에 의해 25mL 원추-바닥 실란처리 플라스크 내로 용리시켰다. 따뜻한 Ar의 부드러운 스트림을 적용함으로써 모든 휘발물을 제거하였고, 진공을 적용하였다. 플라스크의 내용물을 0.5mL의 MeCN으로 재구성하였고, 따뜻한 Ar을 사용하여 다시 농축시켰으며, 진공을 적용하였다(공비 증발). 잔사를 MeCN(0.90mL) 중의 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(19.7mg)의 용액으로 처리한 다음 무수 MeCN(0.40mL) 중의 부분 3G의 생성물(3.8mg) 용액에 옮겼다. 얻어진 용액을 49℃로 가열하였고, 45분 동안 유지시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 잔사를 CH2Cl2(0.40mL) 중에 재용해시킨 다음 주위 온도에서 CF3CO2H(1.00mL)로 처리하였다 30분 후, 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(250 × 10mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의재 정제하였다. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 잔사를 생물학적 실험을 위해 1)% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 4
1-(3-브로모-4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)구아니딘
Figure pat00493
부분 4A 1-{3-브로모-4-[(2-플루오로에톡시)메틸]벤질}구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00494
부분 3E의 생성물(0.100g, 0.218mmol)을 습윤 DMSO(2.20mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 분말 NaOH(17.0mg, 0.436mmol)로 처리하였다. 30분 후, 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(48.0mg, 0.218mmol)를 일 부분 첨가하였고, 얻어진 용액을 75℃로 가온시켰으며, 80분 동안 유지시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 H2O로 희석시켰고, 분별 깔때기에 옮긴 다음 EtOAc로 배타적으로 세척하였다. 합한 EtOAc 세척물을 5% 수성 시트르산으로 추가로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔사를 디옥산(200μL) 중에 재용해시킨 다음, 주위 온도에서 진한 HCl(600μL)로 처리하였다. 1시간 후, 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 20mL/분에서 0.1% CF3CO2H 및 10% H2O를 함유하는 0% 내지 30% MeCN의 2%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 주된 생성물 피크를 수집하였고, 풀링시켰으며, 백색 고체로 동결건조시켰다(10.7mg, 25.6μmol; 11.7%).
부분 4B -1-{3-브로모-4-[(2-[ 18 F]플루오로에톡시)메틸]벤질}구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00495
부분 1E의 생성물을 부분 3E의 생성물(4.0mg), KOH(1.6mg) 및 무수 DMSO(400μL)를 함유하는 5mL 원추-바닥 Wheaton™ 반응 바이알에 옮겼다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열하였고, 주위 온도로 냉각시켰으며, 진공에서 농축시킨 다음 CF3CO2H(1.00mL)로 처리하였고, 50℃로 가온시켰다. 15분 후, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 농축 건조시킨 다음, 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(10 × 250mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 잔사를 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 5
1-[4-(2-플루오로에틸)벤질]구아니딘
Figure pat00496
부분 5A -4-(2-플루오로에틸)벤조니트릴의 제조
Figure pat00497
Deoxo-Fluor®(0.843g, 3.81mmol)을 CH2Cl2(0.50mL) 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시켰고, 4-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴의 용액(3.47mmol; CH2Cl2 중의 1.50mL의 2.31M 용액)으로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 빙욕이 밤새 증발됨에 따라, 얻어진 혼합물은 주위 온도로 서서히 가온되었다. 그 다음에 포화 수성 NaHCO3(50mL)을 첨가하고 분별 깔때기에 옮겼으며, 층을 분리시켰다. 수층을 CH2Cl2(3 x 25mL)로 세척하였으며, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 4:1 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 연한 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.305g, 2.04mmol; 59.0%).
부분 5B -1-[4-(2-플루오로에틸)페닐]메탄아민의 제조
Figure pat00498
부분 5A의 생성물(0.210g, 1.41mmol)을 MeOH(13.0mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 진한 HCl(1.00mL) 및 Pd/C(0.141mmol; 10mol%)로 연속적으로 처리하였다. 반응 용기의 상부 공간 부분에 1atm H2를 살포시킨 다음, 2시간 동안 유지하였다. 완전한 환원시, 상부 공간 부분에 무수 N2를 살포시켰고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH로 배타적으로 세척하였고, 합한 여과액을 진공에서 백색 분말로 농축시켰다. 조질의 물질을 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 5C -4-(2-플루오로에틸)벤질구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00499
부분 5B의 생성물(0.150g, 0.791mmol)을 MeCN(4.00mL) 중에 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민(152mL, 0.867mmol) 및 1H-피라졸-1-카복스이미다미드(0.128g, 0.870mmol)로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 1시간 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 20mL/분에서 0.1% CF3CO2H 및 10% H2O를 함유하는 2% 내지 32% MeCN으로부터의 1%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 주된 생성물 피크를 수집하였고, 풀링시켰으며, 백색 고체로 동결건조시켰다(0.189g, 0.484mmol; 61.2%).
부분 5D -2-[4-(아미노메틸)페닐]에탄올의 제조
Figure pat00500
4-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴(0.402g, 2.73mmol)을 MeOH(10.0mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 진한 HCl(0.50mL) 및 Pd/C(0.145mmol; 5mol%)로 연속적으로 처리하였다. 반응 용기의 상부 공간 부분에 1atm H2를 살포시킨 다음, 16시간 동안 유지하였다. 완전한 환원시, 상부 공간 부분에 무수 N2를 살포시켰고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH로 배타적으로 세척하였고, 합한 여과액을 진공에서 백색 분말로 농축시켰다. 조질의 물질을 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 5E - tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]{[4-(2-하이드록시에틸)벤질]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00501
부분 5D의 생성물(0.553g, 2.95mmol)을 MeCN(5.00mL) 중에 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민(513μL, 2.95mmol) 및 N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.915g, 2.95mmol)으로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 2시간 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 CH2Cl2(15mL) 중에서 재용해시키고 분별 깔때기에 옮겼다. CH2Cl2 용액을 10% 수성 시트르산, H2O 및 포화 수성 NaCl(각각 1 x 15mL)로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 17분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc로부터의 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.777g, 1.97mmol; 67.0%).
부분 5F -2-{4-[(N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)카밤이미다미도)메틸]-페닐}에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pat00502
부분 5E의 생성물(0.363g, 0.918mmol)을 CH2Cl2(4.00mL) 중에 용해시켰고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.264g, 1.38mmol) 및 피리딘(164μL, 2.03mmol)으로 0℃에서 연속적으로 처리하였다. 16시간 후, 얻어진 용액을 CH2Cl2(10mL)로 희석시켰고 분별 깔때기에 옮겼다. CH2Cl2 용액을 5% 수성 NaHCO3, H2O 및 포화 수성 NaCl(각각 1 x 15mL)로 연속적으로 세척시킨 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 17분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc의 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.393g, 0.717mmol; 77.8%).
부분 5G -1-{4-[2-[ 18 F]플루오로에틸]벤질}구아니딘, 포름산 염의 제조
Figure pat00503
1,000mCi의 [18F]NaF를 함유하는 MP1 음이온 교환 카트리지(부분 1D에 기재한 일반적 절차에 따라 생성)를 자동 액체 조절 시스템을 사용하여 0.20% 수성 K2CO3(1.0mL)에 의해 25mL 원추-바닥 실란처리 플라스크 내로 용리시켰다. 따뜻한 Ar의 부드러운 스트림을 적용함으로써 모든 휘발물을 제거하였고, 진공을 적용하였다. 플라스크의 내용물을 0.5mL의 MeCN으로 재구성하였고, 따뜻한 Ar을 사용하여 다시 농축시켰으며, 진공을 적용하였다(공비 증발). 잔사를 MeCN(0.90mL) 중의 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(20.5mg) 용액으로 처리한 다음, 건조 MeCN(0.40mL) 중의 부분 5F의 생성물(3.97mg)의 용액에 옮겼다. 얻어진 용액을 60℃로 가열하였고, 45분 동안 유지시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 잔사를 CF3CO2H(1.00mL) 중에 재용해시켰고, 40℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 냉각시켰고, 농축시켰다. 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(250 × 10mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의한 후속 정제. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 잔사를 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 8
1-(3-브로모-4-(2-플루오로에틸)벤질)구아니딘
Figure pat00504
부분 8A -3-브로모-4-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴의 제조
Figure pat00505
4-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴(1.22g, 8.29mmol)을 H2O/H2SO4(1:1 v/v, 8.00mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 일 부분 NBS(1.48g, 8.32mmol)로 처리하였다. 그 다음에 반응 용기를 알루미늄 호일로 덮었고, 48시간 동안 유지시켰다. 얻어진 용액을 분별 깔때기에 옮겼고, 10% 수성 NaOH로 중화시킨 다음, EtOAc(3 x 20mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc 세척물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 3:1 헥산/EtOAc를 사용하는 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 연한 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.285g, 1.26mmol; 15.2%).
부분 8B - 3-브로모-4-(2-플루오로에틸)벤조니트릴의 제조
Figure pat00506
Deoxo-Fluor®(0.291g, 1.32mmol)을 CH2Cl2(2.00mL) 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시켰고, 부분 8A의 생성물(0.270g, 1.19mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 냉각 욕이 밤새 증발됨에 따라 얻어진 혼합물은 주위 온도로 서서히 가온되었다. 포화 수성 NaHCO3(50mL)을 그 다음에 첨가하였고, 분별 깔때기에 옮겼으며, 층을 분리시켰다. 수층을 CH2Cl2(3 x 25mL)로 세척하였고, 합한 유기층을 MgSO4, 상에서 건조시켰으며, 여과시켰고 진공에서 농축시켰다. 3:1 헥산/EtOAc을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 연한 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.115g, 0.504mmol; 42.2%).
부분 8C -1-[3-브로모-4-(2-플루오로에틸)페닐]메탄아민의 제조
Figure pat00507
빙욕을 사용하여 LiAlH4(3.79mmol; THF 중의 3.79mL의 1.0M 용액)를 0℃로 냉각시킨 다음, 5분에 걸쳐 MeOH(461μL, 11.4mmol)를 적가 처리하였다. 그 다음에 부분 8B의 생성물(0.482mmol; THF 중의 3.00mL의 0.16M 용액)을 첨가하였고, 빙욕이 녹음에 따라 얻어진 용액은 주위 온도로 서서히 가온되었다. 6시간 후, H2O(0.50mL)의 주의깊은 첨가에 의해 과량의 LiAlH4를 소모하였다. 얻어진 백색 현탁액을 15% 수성 NaOH(0.50mL) 및 H2O(1.50mL)로 연속적으로 처리하였고, 15분 동안 미세한 백색 슬러리로 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조질의 물질을 4:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(11.0mg, 0.047mmol; 9.8%).
부분 8D -1-[3-브로모-4-(2-플루오로에틸)벤질]구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00508
부분 8C의 생성물(11.0mg, 0.047mmol)을 MeCN(2.00mL) 중에서 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민(18.2μL, 0.104mmol) 및 1H-피라졸-1-카복스이미다미드(15.3mg, 0.104mmol)로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 2시간 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 20mL/분에서 0.1% CF3CO2H 및 10% H2O를 함유하는 10% 내지 40% MeCN으로부터의 1%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 주된 생성물 피크를 수집하였고, 풀링시켰으며, 백색 고체로 동결건조시켰다.
부분 8E -2-[4-(아미노메틸)-2-브로모페닐]에탄올의 제조
Figure pat00509
빙욕을 사용하여 LiAlH4(8.85mmol; THF 중의 8.85mL의 1.0M 용액)를 0℃로 냉각시킨 다음, 5분에 걸쳐 MeOH(1.08mL, 26.4mmol)로 적가 처리하였다. 그 다음에 부분 8A의 생성물(1.11mmol; THF 중의 1.00mL의 1.11M 용액)을 첨가하였고, 빙욕이 녹음에 따라 얻어진 용액은 주위 온도로 서서히 가온되었다. 4.5시간 후, H2O(0.335mL)의 조심스러운 첨가에 의해 과량의 LiAlH4를 소모하였다. 얻어진 백색 현탁액을 15% 수성 NaOH(0.335mL) 및 H2O(1.01mL)로 연속적으로 처리하였고, 15분 동안 미세한 백색 슬러리로 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 필터 케이크를 THF 및 MeOH(각각 3 x 0.5mL)로 배타적으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 연한 황색 오일로 농축시켜, 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 8F -tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]{[3-브로모-4-(2-하이드록시에틸)벤질]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00510
부분 8E의 생성물(0.162g, 0.704mmol)을 MeCN(1.00mL) 중에 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민(123μL, 0.705mmol) 및 N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (0.219g, 0.705mmol)으로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 CH2Cl2(15mL) 중에 재용해시켰으며 분별 깔때기에 옮겼다. CH2Cl2 용액을 10% 수성 시트르산, H2O 및 포화 수성 NaCl(각각 1 x 15mL)로 연속적으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 17분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc로부터의 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.235g, 0.497mmol; 70.7%).
부분 8G -2-{3-브로모-4-[(N',N''-비스(tert-부톡시카보닐)카바미미드-아미도)메틸]페닐}에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pat00511
부분 8F의 생성물(0.220g, 0.465mmol)을 CH2Cl2(2.00mL) 중에 용해시켰고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.133g, 0.698mmol) 및 피리딘(83μL, 1.03mmol)으로 0℃에서 연속적으로 처리하였다. 5시간 후, 얻어진 용액을 CH2Cl2(10mL)로 희석시켰고, 분별 깔때기에 옮겼다. CH2Cl2 용액을 5% 수성 NaHCO3, H2O 및 포화 수성 NaCl(각각 1 x 15mL)로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 17분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc의 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.183g, 0.292mmol; 62.7%).
부분 8H -1-{4-[3-브로모-2-[ 18 F]플루오로에틸]벤질}구아니딘, 포름산 염의 제조
Figure pat00512
[18F]NaF의 1,000mCi를 함유하는 MP1 음이온 교환 카트리지(부분 1D에 기재한 일반적 절차에 따라 생성)을 자동 액체 조절 시스템을 사용하여 0.20% 수성 K2CO3 (1.0mL), 자동 액체 조절 시스템을 사용하여 0.20% 수성 K2CO3(1.0mL)에 의해 25mL 원추-바닥 실란처리 플라스크 내로 용리시켰다. 따뜻한 Ar의 부드러운 스트림을 적용함으로써 모든 휘발물을 제거하였고 진공을 적용하였다. 플라스크의 내용물을 0.5mL의 MeCN으로 재구성하였고, 따뜻한 Ar을 사용하여 다시 농축시켰으며, 진공을 적용하였다(공비 증발). 잔사를 MeCN(0.90mL) 중의 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(21.7mg) 용액으로 처리한 다음, 무수 DMSO(0.50mL) 중의 부분 8G(5.00mg)의 생성물 용액에 옮겼다. 얻어진 용액을 80℃로 가열하였고, 30분 동안 유지시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 잔사를 CF3CO2H(1.00mL) 중에 재용해시켰고, 15분 동안 40℃에서 교반시킨 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(250 × 10mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기)에 의한 후속 정제. 14분에 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 잔사를 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 11
1-((6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-일)메틸)구아니딘
Figure pat00513
부분 11A -6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-카보니트릴의 제조
Figure pat00514
6-하이드록시나프탈렌-2-카보니트릴(2.00g, 11.8mmol)을 DMSO(36.0mL) 중에 용해시켰고, 주위 온도에서 1-브로모-2-플루오로에탄(1.32mL, 17.7mmol) 및 K2CO3(4.90g, 35.5mmol)로 연속적으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 16시간 교반시킨 다음, 중간 다공성의 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켰고, EtOAc(150mL)로 처리하였다. EtOAc 용액을 분별 깔때기에 옮겼고, H2O(200mL), 5NNaOH(50mL) 및 포화 수성 NaCl로 연속적으로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 연한 황색 고체로 농축시켜 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 11B -1-[6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]메탄아민의 제조
Figure pat00515
부분 11A의 생성물(0.750g, 3.49mmol)을 Et2O/THF(1:1 v/v, 24.0mL) 중에 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰으며, LiAlH4(0.463g, 12.2mmol)로 5분에 걸쳐 소량으로 처리하였다. 3시간 후, 과량의 LiAlH4를 H2O(0.463mL)의 조심스러운 첨가에 의해 소모하였다. 얻어진 백색 현탁액을 15% 수성 NaOH (0.463mL) 및 H2O(1.39mL)로 연속적으로 처리하였고, 15분 동안 미세한 백색 슬러리로 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 여과액을 진공에서 연한 황색으로 농축시켜 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 11C - tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]{[ 6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00516
부분 11B의 생성물(0.500g, 2.28mmol)을 MeOH(25.0mL) 중에 용해시켰고, N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.849g, 2.74mmol)으로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 2시간 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
부분 11D -1-{[6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]메틸}구아니딘, 염산염의 제조
Figure pat00517
부분 11C의 생성물(75.0mg, 0.163mmol)을 디옥산(1.00mL) 중에 용해시킨 다음 진한 HCl(1.50mL)로 주위 온도에서 처리하였다. 3시간 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 H2O/MeCN(1:1 v/v) 중에서 재용해시킨 다음 연한 황색 고체로 동결건조시켰다(48.0mg, 0.161mmol; >98%).
부분 11E - 메틸 6-((tert-부틸다이 메틸실릴)옥시)나프탈렌-2-카복실레이트의 제조
Figure pat00518
메틸 6-하이드록시나프탈렌-2-카복실레이트(1.00g, 4.95mmol)를 DMF(20.0mL) 중에 용해시켰고, tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.11mL, 7.42mmol) 및 이미다졸(0.673g, 9.89mmol)로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 16시간 후, 용액은 EtOAc와 H2O로 나뉘었고, 분별 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰고, EtOAc 층을 H2O(210mL) 및 포화 수성 NaCl(300mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 백색 고체로 농축시켰고, 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 11F - (6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)나프탈렌-2-일)메탄올의 제조
Figure pat00519
부분 11E 의 생성물(0.500g, 1.58mmol)을 Et2O(5.00mL) 중에 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰으며, 5분에 걸쳐 LiAlH4(0.180g, 4.74mmol)로 소량 처리하였다. 10분 후, 과량의 LiAlH4를 H2O의 조심스러운 첨가에 의해 소모하였다. 얻어진 백색 현탁액을 15% 수성 NaOH 및 H2O로 연속적으로 처리하였고, 15분 동안 미세한 백색 슬러리로 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 여과액을 진공에서 백색 고체로 농축시켜, 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 11G -tert-부톡시 [(E)-아미노{(tert-부톡시카보닐){[(((6- tert-부틸디메틸실릴)옥시)나프탈렌-2-일)메틸]아미노}메틸리덴]카바메이트 의 제조
Figure pat00520
부분 11F의 생성물(0.250g, 0.870mmol)을 THF(5.00mL) 중에 용해시켰고, 1,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니딘(0.451g, 1.74mmol) 및 PPh3(0.456g, 1.74mmol)로 연속적으로 처리한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 DIAD(336μL, 1.74mmol)를 빙욕에서 5분에 걸쳐 적가하였고, 제거하였다. 4시간 후, 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 4:1 헥산/Et2O를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.451mg, 0.851mmol; 97.9%).
부분 11H - tert-부톡시 [(E)-아미노{( tert-부톡시카보닐)[(6-하이드록시나프탈렌-2-일)메틸]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00521
부분 11G의 생성물(0.100g, 0.189mmol)을 THF(0.50mL) 중에 용해시킨 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.567mmol; THF 중에서 0.567mL의 1.0 M 용액)으로 주위 온도에처 처리하였다. 2시간 후, 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 4:1 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(45.0mg, 0.108mmol; 57.3%).
부분 11I - 1-{[6-(2-[ 18 F]플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]메틸}구아니딘, 포름산 염의 제조
Figure pat00522
부분 1E의 생성물을 부분 11H(4.2mg), K2CO3(3.6mg) 및 무수 DMSO(400μL)의 생성물을 함유하는 5mL 원추-바닥 Wheaton™ 반응 바이알에 옮겼다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰고, CF3CO2H(1.00mL)로 처리하였으며, 50℃로 가온시켰다. 15분 후, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 농축건조시킨 다음, 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(10 × 250mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 잔사를 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 12
1-((6-(3-플루오로프로폭 시)나프탈렌-2-일)메틸)구아니딘
Figure pat00523
부분 12A - tert-부톡시 [(E)-아미노{( tert-부톡시카보닐){[(6-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일)메틸]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00524
부분 11H의 생성물(75.0mg, 0.181mmol)을 무수 DMF(3.00mL) 중에 용해시켰고, 3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(62.8mg, 0.271mmol) 및 K2CO3(99.7mg, 0.772mmol)로 연속적으로 처리한 다음, 50℃로 가온시켰고, 48시간 유지하였다. 모든 휘발물을 제거하였고, 연구를 위해 잔사를 4:1 펜탄/EtOAc을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(36.0mg, 0.076mmol; 41.9%).
부분 12B -1-{[6-(2-플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일]메틸}구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00525
부분 12A의 생성물(36.0mg, 0.076mmol)을 디옥산(1.00mL) 중에 용해시킨 다음 진한 HCl(1.00mL)로 주위 온도에서 처리하였다. 45분 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 H2O/MeCN(1:1 v/v, 2.0mL) 중에서 재용해시킨 다음 20mL/분에서 0.1% CF3CO2H 및 10% H2O를 함유하는 0% 내지 90% MeCN으로부터의 3%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 직접 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(18.0mg, 0.046mmol; 61.0%).
부분 12C -2-[ 18 F]플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
1,000mCi의 [18F]NaF를 함유하는 MP1 음이온 교환 카트리지(부분 1D에 기재된 일반적 절차에 따라 생성)를 자동 액체 조절 시스템을 사용하여 0.20% 수성 K2CO3(1.0mL)에 의해 25mL 원추-바닥 실란처리 플라스크 내로 용리시켰다. 따뜻한 Ar의 부드러운 스트림의 적용에 의해 모든 휘발물을 제거하였고, 진공을 적용하였다. 플라스크의 내용물을 0.5mL의 MeCN으로 재구성하였고, 따뜻한 Ar을 사용하여 다시 농축시켰으며, 진공을 적용하였다(공비 증발). 별개의 5mL 원추 바닥 Wheaton™ 바이알을 사용하여 MeCN(1.0mL) 중에서 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(19.3mg) 및 프로필렌 디-(p-톨루엔설포네이트)(4.0mg)의 용액을 제조하였다. 바이알의 구성성분을 [18F]KF를 함유하는 25mL 플라스크에 옮긴 다음, 마이크로파 공동(모델 520 공명 기기, 일리노이주 스코기에 소재) 내로 위치시켰으며, 75와트에서 3분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 마이크로파 반응 바이알의 내용물을 음이온 교환 수지를 통해 여과시켜 잔여 플루오라이드 이온을 제거하였고, 5mL 원추-바닥 Wheaton™ 반응 바이알에서 수집하였으며, 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 12D -1-{[6-(2-[ 18 F]플루오로프로폭시)나프탈렌-2-일]메틸}구아니딘, 포름산 염의 제조
Figure pat00526
부분 12C의 생성물을 부분 11H의 생성물(4.0mg), K2CO3 (2.8mg) 및 무수 DMSO(400μL)을 함유하는 5mL 원추-바닥 Wheaton™ 반응 바이알에 옮겼다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰고, CF3CO2H(1.00mL)로 처리하였으며, 50℃로 가온시켰다. 15분 후, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 농축건조시킨 다음, 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(10 × 250mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 잔사를 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 21
1-(2-(5-(2-플루오로에톡시)-1H-인돌-3-일)에틸)구아니딘
Figure pat00527
부분 21A -tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]{[2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00528
세로토닌 하이드로클로라이드(2.00g, 11.3mmol)를 MeCN(38.0mL) 중에 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.98mL, 11.3mmol) 및 N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(4.20g, 13.6mmol)으로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 30분 후, 얻어진 현탁액을 중간 다공성의 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켰고, 여과액을 H2O로 희석시킨 다음 분별 깔때기에 옮기고, EtOAc로 세척하였다. 합한 세척물을 H2O 및 포화 수성 NaCl로 추가로 처리한 다음, Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 3:1 헥산/EtOAc 내지 1:1 헥산/EtOAc의 단계 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2.90g, 6.93mmol; 61.0%).
부분 21B -tert-부틸 [(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노]{[2-(5-(3-플루오로에톡시)-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}메틸리덴]카바메이트의 제조
Figure pat00529
부분 21A의 생성물(0.400g, 0.956mmol)을 DMF(38.0mL) 중에 용해시켰고, Cs2CO3(1.60g, 4.78mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(178μL, 2.39mmol)로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 70℃로 가온시켰고, 1시간 유지시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰으며, EtOAc와 H2O로 나뉘었다. 층을 분리시켰고 EtOAc 층을 포화 수성 NaCl로 추가로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 15분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc의 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.176g, 0.379mmol; 39.6%).
부분 21C -1-(2-(5-(2-플루오로에톡시)-1H-인돌-3-일)에틸)구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00530
부분 21B의 생성물(0.100g, 0.215mmol)을 디옥산(1.00mL) 중에 용해시켰고, 진한 HCl(3.00mL)로 주위 온도에서 처리하였다. 30분 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 20mL/분에서 0.1% CF3CO2H 및 10% H2O를 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 8.3%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 잔사를 직접 정제하였다. 주된 생성물 피크를 수집하였고, 풀링시켰으며, 백색 고체로 동결건조시켰다. 주의: 선택한 염 형태의 극도의 흡습성 때문에 정확한 수율을 얻을 수 없었다.
부분 D -1-(2-(5-(2-[18F]플루오로에톡시)-1H-인돌-3-일)에틸)구아니딘, 포름산 염의 제조
Figure pat00531
부분 1E의 생성물을 부분 21A의 생성물(3.3mg), Cs2CO3 (13.1mg) 및 무수 DMF(400μL)를 함유하는 5mL 원추-바닥 Wheaton™ 반응 바이알에 옮겼다.
얻어진 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 CF3CO2H(1.00mL)로 처리한 다음, 40℃로 가온시켰고, 30분 동안 유지시켰다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 농축 건조시킨 다음, 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(10 × 250mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 잔사를 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 33
1-(4-(3-플루오로프로필)펜에틸)구아니딘
Figure pat00532
부분 33A - [4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)페닐] 아세토니트릴의 제조
Figure pat00533
(4-요오도페닐)아세토니트릴(1.00g, 4.12mmol), PPh3(11.0mg, 0.041mmol) 및 프로파르길 알코올(243μL, 4.12mmol)을 N,N-디에틸아민(14.0mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 8.0mg CuI(0.041mmol; 1.0 mol%) 및 11.0mg PdCl2(0.041mmol; 1.0 mol %)로 처리하였다. 48시간 후, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 18분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc의 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.453g, 2.65mmol; 64.3%).
부분 33B - 3-[4-(2-아미노에틸)페닐]프로판-1-ol, 염산염의 제조
Figure pat00534
부분 33A의 생성물(0.386g, 2.26mmol)을 EtOH(22.0mL) 중에 용해시킨 다음, 진한 HCl(3.00mL) 및 Pd/C(0.363mmol; 16 mol%)로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 반응 용기의 상부 공간 부분에 50 psi H2를 살포시킨 다음 16시간 유지시켰다. 완전한 환원 시, 상부 공간 부분에 무수 N2를 살포시킨 다음, 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 EtOH로 배타적으로 세척하였고, 합한 여과액을 진공에서 오렌지색 고체로 농축시켰다(0.420 g). 조질의 재료를 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
부분 33C -tert-부톡시 {(Z)-({2-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]에틸}아미노)[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸리덴}카바메이트의 제조
Figure pat00535
부분 33B의 생성물(2.26mmol, 이론상 수치)을 MeCN(1.00mL) 중에서 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민(816μL, 4.69mmol) 및 N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.831g, 2.68mmol)으로 주위 온도에서 연속적으로 처리하였다. 45분 후, 용액을 H2O로 희석시켰고 분별 깔때기에 옮긴 다음 EtOAc로 세척하였다. 합한 EtOAc 세척물을 H2O 및 포화 수성 NaCl로 추가로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며 진공에서 농축시켰다. 18분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc의 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.288g, 0.683mmol; 30.3%).
부분 33D -tert-부톡시 {(Z)-({2-[4-(3-플루오로프로필)페닐]에틸}아미노) [(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸리덴}카바메이트의 제조
Figure pat00536
Deoxo-Fluor®(115μL, 0.521mmol)를 CH2Cl2(57μL)로 희석시킨 다음, 0℃로 냉각시켰고, 부분 33C의 생성물 용액(0.474mmol; CH2Cl2중의 100μL의 4.74M 용액)을 2분에 걸쳐 적가 처리하였다. 냉각 욕이 밤새 증발됨에 따라 얻어진 혼합물은 주위 온도로 서서히 가온되었다. 모든 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔사를 18분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc의 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(24.5mg, 0.0578mmol; 12.2%).
부분 33E -1-(4-(3-플루오로프로필)phen에틸)구아니딘, 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pat00537
부분 33D의 생성물(20.0mg, 0.047mmol)을 디옥산(1.00mL) 중에 용해시킨 다음 주위 온도에서 진한(3.00mL)로 처리하였다. 30분 후, 진공에서 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 H2O/MeCN(1:1 v/v, 2.0mL) 중에 재용해시킨 다음, 20mL/분에서 0.1% CF3CO2H 및 10 % H2O를 함유하는 0% 내지 100% MeCN으로부터의 7.1%/분 구배를 사용하는 Phenomenex Luna C18 컬럼(21.2 x 250mm) 상의 HPLC에 의해 직접 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(16.0mg, 0.047mmol; >98%).
부분 33F -3-{4-[2-(N',N''-비스(tert-부톡시카보닐)카바미미드아미도) 에틸]페닐}프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pat00538
부분 33C의 생성물(20.0mg, 0.047mmol)을 CH2Cl2(336μL) 중에 용해시켰고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(13.0mg, 0.071mmol) 및 피리딘(38μL, 0.470mmol)으로 0℃에서 연속적으로 처리하였다. 16시간 후, 얻어진 용액을 CH2Cl2로 희석시켰고, 분별 깔때기에 옮긴 다음, 5% 수성 CuSO4, H2O 및 포화 수성 NaCl로 연속적으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과시켰으며 진공에서 농축시킨 다음 18분에 걸쳐 0% 내지 100% EtOAc의 헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(5.0mg, 8.7μmol; 18.3%).
부분 33G - 1-(4-(3-[ 18 F]플루오로프로필)펜 에틸)구아니딘, 포름산 염의 제조
Figure pat00539
[18F]NaF의 1,000mCi를 함유하는 MP1 음이온 교환 카트리지(부분 1D에 기재된 일반적 절차에 따라 생성)를 자동 액체 조절 시스템을 사용하여 0.20% 수성 K2CO3(1.0mL)에 의해 25mL 원추-바닥 실란처리 플라스크 내로 용리시켰다. 따뜻한 Ar의 부드러운 스트림을 적용함으로써 모든 휘발물을 제거하였고, 진공을 적용하였다. 플라스크의 내용물을 0.5mL의 MeCN으로 재구성하였고, 따뜻한 Ar을 사용하여 다시 농축시켰으며 진공을 적용하였다(공비 증발). 잔사를 MeCN(0.90mL) 중의 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(20.0mg) 용액으로 처리한 다음, 건조 MeCN(0.40mL) 중의 부분 33F의 생성물(4.4mg) 용액에 옮겼다. 바이알의 구성성분을 마이크로파 공동(모델 520 공명 기기, 일리노이주 스코기에 소재) 내로 위치시켰으며, 100와트에서 3분 동안 조사하였다. 얻어진 용액을 냉각시켰고, CF3CO2H(1.00mL)로 처리하였으며, 마이크로파 가열 주기를 반복하였다. 냉각시킨 후, 모든 휘발물을 제거하였고, 잔사를 2.0mL/분의 유속에서 0.1% HCO2H 산을 함유하는 0% 내지 100% MeCN의 5.0%/분 구배를 사용하여 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(250 × 10mm, 5마이크론 입자 크기, 100옹스트롬 기공 크기) 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 수집하였고, 모든 휘발물을 제거하였으며, 생물학적 실험을 위해 잔사를 10% 수성 에탄올 용액으로 재구성하였다.
실시예 35
시험관 내 분석
부분 35A - 노르에피네프린 수송체 결합 분석
개개의 저해제를 적절한 희석에서 인큐베이션 완충제(50mm Tris-HCl, 10% 수크로스, pH 7.4) 중에서 용해시켰다. 저해제 용액을 마이크로타이트 플레이트의 웰(40μL/웰)에 3회 첨가하였다. 시험 작용제의 각각의 웰(및 적절한 대조군 웰)을 사람 노르에피네프린 수송체를 발현시키는 MDCK 세포막 제제(22.4μg의 막)과 [3H]데시프라민(2nM, 64.8Ci/mmol)의 혼합물로 전체 0.2mL의 용적에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 얼음 상에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.
96웰 GF/C 필터 플레이트를 실온에서 2시간 동안 코팅 완충제(0.5% 폴리비닐피롤리돈 및 0.1% Tween 20)로 사전침지시킨 다음, 인큐베이션 완충제로 세척하였다(6 × 0.2mL). 경쟁 반응을 코팅 플레이트에 옮겼고, 여과시켰다. 필터 플레이트를 빙냉 세척 완충제(50mM Tris-HCl, 0.9% NaCl, pH 7.4)로 세척한 다음(6 × 0.2mL), 밤새 건조시켰고, 플레이트 판독기(Microbeta TriLux 1450 LSC 및 발광 계측기, Perkin Elmer, Shelton CT) 상의 분석을 위해 25μL 신틸레이션 유체로 처리하였다.
부분 35B -세포 준비
래트 갈색세포종 세포주(PC-12)를 미국 미생물 보존센터(American Type Culture Collection; ATCC)로부터 구입한 다음, F-12 K 매질, 2mM l-글루타민, 15% 말 혈청, 2.5% 소태아 혈청(fetal bovine serum; FBS) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 구성되 성장 배지를 사용하여 콜라겐-코팅 플라스크(BD Bio Coat Collagen Type 1, BD Biosciences)에서 배양시켰다.
부분 35C - PC-12 결합 분석
준비한 PC-12 세포를 2mL의 성장 배지를 지니는 1x106 세포/웰의 밀도에서 6웰 플레이트에 씨딩하였고, 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 24시간 유지시켰다. 배지를 교환하였고, 각 웰을 1μM 데시프라민과 함께 또는 데시프라민 없이 0.1μCi 시험제로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 37℃ 및 5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션시킨 다음 500 x g에서 3분 동안 원심분리시켰고, PBS 완충제로 세척하였다. 그 다음에 세포와 관련된 방사능을 측정하였고, 데시프라민이 없는 웰에서 전체 흡수를 결정하였으며; 데시프라민을 함유하는 관련된 웰 내에서 비특이적 흡수를 측정하였다. 전체 흡수% - 비특이적 흡수%로서 특이적 NET 매개 세포 흡수를 계산한다.
시험관내 관련 데이터
실시예 NET 친화도(μM) PC-12 (결합%)
대조군 차단
1 7.27 3.1 0.30
2 11.19 3.20 0.60
3 7.35 32.76 2.36
4 5.41 1.00 0.50
5 18.73 1.00 0.90
6 7.91 2.40 0.70
7 10.04 1.40 0.70
8 17.37 1.30 0.60
9 3.07 3.90 3.30
10 >73.5 -- --
11 0.12 23.90 2.70
12 0.14 5.30 0.50
13 >73.5 -- --
14 >73.5 -- --
15 32.11 -- --
16 >73.5 -- --
17 59.19 -- --
18 >73.5 -- --
19 70.71 -- --
20 2.06 0.10 0.10
21 1.19 0.10 0.10
22 18.97 0.00 0.00
23 6.42 1.40 0.50
24 4.86 2.10 0.90
25 >73.5 -- --
26 >73.5 -- --
27 1.55 -- --
28 7.89 0.10 0.10
29 10.30 12.20 2.20
30 2.01 -- --
31 12.96 -- --
32 115.20 -- --
33 3.95 2.30 1.50
34 4.10 -- --
실시예 36생체내 조직 분포 분석
부분 36A -동물 준비
수컷 스프래그 돌리 래트(300-500g, Taconic) 및 수컷 뉴질랜드 토끼(3 kg 내지 4kg, Covance)를 동물실험윤리위원회에 따라 사용하였다. 래트를 펜토바르비탈 나트륨(50mg/kg, i.p.)으로 마취시켰고, 약물 주사 동안 PE50 튜브를 삽관하였다. 토끼를 아세프로마진(0.75mg/kg i.m.)으로 사전 진정시킨 다음, 케타민(40mg/kg, i.m.) 및 자일라진(8mg/kg, i.m)으로 마취시켰으며; 약물 주사를 위해 주변 귀 정백에 삽관하였다. 필요하다면 추가적인 용량의 마취제를 제공하였다.
부분 36B - 래트 및 토끼에서의 조직분포
준비 후, 각 동물에 정맥 카테트를 통해 시험 작용제의 볼루스 주사를 투여하였다. 주사한 후, 래트 및 토끼를 안락사시켰고, 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 신장, 대퇴골 및 근육의 샘플을 수집하였다. 모든 샘플을 칭량하였고, 방사능에 대해 계측하였으며(Wallac Wizard 1480, 코네티컷주 셸턴에 소재한 PerkinElmer Life and Analytical Sciences); 주사기와 정맥 카테터 둘 다에서 잔여 활성을 차감함으로써 각 동물에 투여한 순 방사능을 결정하였다. 그램 조직 당 주사한 용량의 백분율(%ID/g)로서 각 작용제의 조직 흡수를 결정하였다.
생체내 래트 생체분포 데이터
실시예 래트(%ID/g)
심장 폐 간 혈액
1 1.03 0.24 0.15 0.18
2 1.33 0.94 0.25 0.19
3 0.71 ± 0.24 1.12 ± 0.29 0.15 ± 0.03 0.35 ± 0.15
4 1.04 ± 0.95 0.34 ± 0.18 0.37 ± 0.24 0.13 ± 0.02
5 1.23 0.59 0.26 0.69
7 1.60 ± 0.13 0.80 ± 0.09 0.30 ± 0.12 0.11 ± 0.02
8 1.61 0.94 0.27 0.21
11 1.74 ± 0.27 2.71 ± 0.51 0.61 ± 0.40 0.51 ± 0.11
12 1.93 ± 0.11 2.09 ± 0.08 0.18 ± 0.01 0.37 ± 0.05
21 0.35 0.38 1.01 0.41
33 1.94 ± 0.16 0.66 ± 0.11 0.21 ± 0.04 0.10 ± 0.01
생체내 토끼 생체분포 데이터
실시예 래트(%ID/g)
심장 폐 간 혈액
3 0.29 0.39 0.02 0.01
4 0.025 0.031 0.012 0.014
7 0.066 0.078 0.021 0.013
11 0.39 ± 0.02 0.39 ± 0.11 0.02 ± 0.00 0.04 ± 0.01
12 0.29 ± 0.09 0.28 ± 0.17 0.02 ± 0.01 0.04 ± 0.02
실시예 37PET 영상화
부분 37A -영상 획득
부분 36A에 따라 준비한 마취시킨 래트 및 토끼에서 심장 PET 영상화를 수행하였다. 동물을 심장 영상화를 위해 마이크로PET 카메라(Focus220, 테네시주 녹스빌에 소재한 CTI Molecular Imaging, Inc.)에 적절하게 위치시켰고, 시험 작용제를 정맥 카테터를 사용하여 주사하였다. 완전한 획득은 120분을 필요로 하였다.
부분 37B - 영상 재구성 및 분석
획득한 영상을 여과후 역투영(filtered back projection) 알고리즘을 사용하여 95 횡단 슬라이스로 256 x 256 픽셀의 매트릭스에서 재구성하였고, 붕괴를 보정하였으며(microPET Manager 및 ASIPro, 테네시주 녹스빌에 소재한 CTI Molecular Imaging); 픽셀 크기는 0.47mm였고, 슬라이스 두께는 0.80mm였다. 영상을 심축(cardiac axis)에 대해 재배향시켰고, 연속적 단층촬영 영상 프레임을 5분 내지 125분에 매 10분 간격 동안 만들었다. 도 2 내지 도 8은 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 유도된 영상을 나타낸다(예를 들어, 도 2는 실시예 1로부터의 화합물에 관한 것이며, 도 3은 실시예 2로부터의 화합물에 관한 것이다).
실시예 38
도입: 심부전(HF)은 증가된 교감신경 활성도 및 노르아드레날린(NA; 또한 본 명세서에서 NE로서 지칭됨) 방출, 및 감소된 신경 NA 운반체(NAT; 또한 본 명세서에서 NET로서 지칭됨) 작용 및 쇠약 심장에서 NA 농도와 관련되었다(Rundqvist et al., Circulation. 1997;95(1):169-75; Bohm et al., J Am Coll Cardiol. 1995;25(1):146-53; Liang et al., J Clin Invest. 1989;84(4):1267-75). 교감신경계 활성화는 증가된 NA 넘침에 의해 상승되지만, 손상된 NAT 작용에 주로 기인하는 감소된 심장 NA 농도는 보통 심장 교감신경계 탈신경으로서 지칭된다(Esler, J Appl Physiol. 2010;108(2):227-37). 심장 교감신경 신경 작용은 핵 영상화에 의해 평가할 수 있다. 사실, 감소된 NAT 작용과 관련된 세계적 심장 교감신경계 탈신경은 123I-메타-요오도벤질구아니딘 (MIBG), 11C-메타-하이드록시에페드린(HED) 및 11C-에피네프린과 같은 NAT에 대한 방사성표지 기질에 의한 심장 영상화에 의해 검출되었다 (Bengel et al., J Nucl Cardiol. 2004;11(5):603-16; Henneman et al., J Nucl Cardiol. 2008;15(3):442-55; Travin, Cardiol Clin. 2009;27(2):311-27; Carrio, J Nucl Med. 2001;42(7):1062-76). 영상의 발견점은 HF 환자에서 심장 사건의 예측에서 강한 값을 제공하였다(Jacobson et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(20):2212-21; Pietila et al., Eur J Nucl Med. 2001;28(3):373-6). 추가적으로, 심실성 부정맥 및 후속적인 갑작스런 심장사의 발생정도는 또한 지역적 심장 교감신경 기능부전과 관련되었다(Podrid et al., Circulation. 1990;82(2 Suppl):I103-I113; Chen et al., J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(1):123-7). 123I-MIBG, 11C-HED 또는 11C-에피네프린에 의한 심장 영상화에 의해 확인한 지역적 심장 교감신경계 신경제거(Regional cardiac sympathetic denervation; RCSD) 또는 신경지배 이질성은은 동물과 사람 둘 다에서 심실성 부정맥의 향상된 가능성과 강한 관련을 나타내었고(Dae et al., Circulation. 1997;96(4):1337-42; Mitrani et al., J Am Coll Cardiol. 1993;22(5):1344-53; Sasano et al., J Am Coll Cardiol. 2008;51(23):2266-75; Stevens et al., Circulation. 1998;98(10):961-8) 부정맥과 관련은 HF 환자에서 이식불가능한 전기제세동기 활성화 또는 심장사를 유발하였다(Boogers et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(24):2769-77). 그러나, 123I-MIBG의 영상 품질은 저에너지 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography; SPECT) 영상화에 의해 불충분하며, 일부 환자에서 검출되지 않은 영역의 결손을 야기한다(Matsunari et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3(5):595-603). 11C-HED를 지니는 양전자 방사 단층 촬영(PET) 영상화는 영상 품질에서 123I-MIBG에 대한 우수성 및 지역적 비정상의 검출을 나타내었다(Matsunari et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3(5):595-603). 그러나, 11C 동위 원소의 짧은 반감기는 그것의 광범위한 임상적 적용을 제한한다.
영상화제-1을 최근에 연구하였으며, 영상화제-1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 구조를 포함한다:
Figure pat00540
.
영상화제-1 이는 벤질구아니딘 유사체이며, 심장 신경 기능의 평가를 위한 NAT 기질로서 설계하였다. 그러나, 영상화제-1은 PET 영상화 및 지역적 방사성 약물 생성을 허용하는 18F로 방사성 표지된다. 영상화제-1에 의한 영상화는 전반적인 심장 탈신경의 깨끗한 검출을 나타내었다(Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43). 이 연구에서, 영상화제-1 영상화 프로파일은 천연 NAT 기질인 NE와 MIBG의 비교에 의해 시험관내 NAT 관련을 추가로 특성규명하였다. HF 계층화에서 지역적 심장 탈신경의 중요성이 제공되면, 동적 영상화에서 영상화제-1 영상화 심장 신경제거 및 심장 흡수 동역학를 RCSD의 토끼 모델에서 평가하였다. 추가로, RCSD는 심장 부정맥의 위험을 증가시켰고, 심장 탈신경을 지니는 환자에서 도페틸라이드와 같은 항부정맥 약물에 의한 처리를 사용할 수 있다. 도페틸라이드는 지연 정류성 겉보기 칼륨 전류의 빠른 성분을 선택적으로 차단하는 클래스 III 항부정맥 작용제이다(Lenz et al., Pharmacotherapy. 2000;20(7):776-86). 이는 일반적으로 환자에서 잘 용인되지만, QTc 간격의 약물 유발 연장 후 심실빈맥(TdP)이 생길 수 있다. 따라서, 도페틸라이드는 QTc 간격의 변화를 유발하였고, 항부정맥 약물 치료에서 심장 교감 탈신경을 영상화하는 영상화제-1의 잠재적인 역할을 결정하기 위해 TdP를 대조군 및 RCSD 토끼에서 조사하였다.
재료 및 방법
세포 흡수 비교 및 경쟁: 3H-NA 및 123I-MIBG에 의한 비교에서 영상화제-1 세포 흡수를 NAT의 발현을 지니는 사람 신경모세포종 세포(SK-N-SH, ATCC)에서 분석하였다(Buck et al., Cancer Res. 1985;45(12 Pt 1):6366-70). 세포를 2mL 배지 내 1x106 세포/웰의 밀도에서 6-웰 플레이트 에서 준비하였다. 영상화제-1, 3H-NA 또는 123I-MIBG을 3.7kBq에서 선택적 NAT 저해제인 데시프라민(1 μM)과 함께 또는 데시프라민 없이 각 웰에 첨가하였다. NA에 의한 분석에서, 파르길린(10μM)을 모노아민 옥시다제 활성을 저해하기 위해 포함시켰다. 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 후, 세포를 빙냉 인산염 완충 식염수로 2회 세척하였고, 트립신처리하였으며, 1000g에서 3분 동안 원심분리시켜 세포 펠렛을 수집하였다. 세포와 관련된 방사능을 γ-카운터(Wallac Wizard 1480, PerkinElmer) 또는 β-카운터(Microbeta TriLux 1450 LSC, PerkinElmer)로 측정하였다. 각각의 분석을 3회 수행하였고, 흡수를 웰에 첨가된 전체 방사능의 백분율로서 표현하였다.
경쟁적 저해 분석을 위해, 3.7 kBq에서 영상화제-1를 다양한 농도(0.1μM, 1μM, 10μM, 또는 100μM)의 비방사능 NA, MIBG 또는 19F-영상화제-1(자체)로 37℃에서 60분 동안 다양한 농도(0.1μM, 1μM, 10μM 또는 100μM)로 SK-N-SH 세포에서 인큐베이션시켰다. 유사하게, 인큐베이션 후, 영상화제-1 세포 흡수를 결정하였다. 각 작용제의 IC50 값을 GraphPad 소프트웨어(v5)를 사용하여 결정하였다.
토끼에서 지역적 심장 교감 탈신경의 연구: 동물실험 관련 위원회에 의해 동물 연구 프로토콜을 승인받았다. 수컷 뉴질랜드 래트(2.5-3.5kg, Harlan)를 AAALAC-승인 동물 관리 시설에서 유지하였고, 7일 동안 순응시켰다. 개흉술 절차는 앞서 기재한 방법과 유사하였다(Yu et al., J Nucl Cardiol. 2010;17(4):631-6). 간단하게, 토끼를 케타민(40mg/kg, im) 및 자일라진(9mg/kg, im)으로 마취시켰고, 앙와위로 위치시켰다. 무균 상태 하에, 정중흉골절개술을 조심스럽게 수행하여 흉막의 손상을 피하였다. 심낭을 노출시켰고, 좌심실(LV) 벽을 드러내도록 절개하였다. 페놀(89% 카볼산, Sigma) 또는 식염수(겉보기(sham)-대조군)를 면봉으로 LV 측벽의 표면에 적용하였다. 그 다음에 흉부를 닫았고, 동물을 회복시켰다.
심장 PET 영상화: 겉보기 대조군과 페놀 유발 RCSD 래트에서 수술 2주 및 12주에 심장 PET 영상화를 수행하였다. 토끼를 마취시켰고, 안면 마스크를 사용하여 아이소플루란(0.5% 내지 2.5%)으로 유지시켰으며, 마이크로PET 카메라(Focus220, CTI Molecular Imaging, Inc)에 위치시켰다. 대략 55.5MBq의 영상화제-2는 하기 구조식을 가지며:
Figure pat00541
,
이는 심근관류 영상화제(Yu et al., Semin Nucl Med. 2011;41(4):305-13; Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98; Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333-42)이고, 연변정맥 내 카테터를 통해 주사되며, 심장을 60분 동안 영상화하였다. 각각의 토끼에서 영상화하는 영상화제-1 및 영상화제-2를 2일 간격으로 수행하였다.
영상화 재구성 및 분석: 획득 후, OSEM2D 알고리즘을 사용하여 95 횡단 슬라이스에 의한 256 x 256 픽셀의 매트릭스에서 영상을 재구성하였고, 붕괴를 보정하였다(microPET Manager and ASIPro, CTI Molecular Imaging, Inc). 픽셀 크기는 0.47mm였고, 슬라이스 두께는 0.80mm였다. 연속적 단층촬영 심장 영상을 2x5-초, 2x10-초, 3x30-초, 1x60-초, 1x120-초, 1x300-초 및 5x600-초로 프레임을 만들었고, 심장축을 기준으로 재배향시켰다. 시간 활성 곡선(TAC)을 이들 순차적 영상으로부터 만들었다. 심근 내 최대 방사능을 Amide 소프트웨어(Amide?s a Medical Image Data Examiner, v1.0.1)를 사용하여 20분 내지 30분에 획득한 영상으로부터 결정하였다. 영상화제-1 및 영상화제-2 영상화에 의해 각각 검출된 교감신경지배 및 관류의 정상 LV 영역(비결손 영역)의 정상 LV 영역을 ≥50%의 최대 활성인 방사능을 지니는 영역으로서 정의하였다. 50% 컷오프를 공개된 연구를 기반으로 선택하였다(Matsunari et al., J Nucl Med. 2001;42(10):1579-85; Sherif et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2009;2(2):77-84; Simoes et al., Eur Heart J. 2004;25(7):551-7). 추가로, QPS 2008 소프트웨어(Cedars-Sinai Medical Center)를 사용하여 재구성된 심장 단축 영상으로부터 극지도 영상화를 만들었다.
도페틸라이드 처리에 대한 심장 지역적 탈신경의 평가: 도페틸리드는 QTc 연장 및 가능한 TdP를 야기하기 위해 임상적으로 사용되고 공지된 항부정맥 약물이다. 도페틸리드에서 심장 탈신경의 역할은 QTc 간격에서 변화를 유발하였고, 심실 조기 수축(premature ventricular contraction; PVC) 및 TdP를 수술 후 3주에 겉보기 대조군 및 RCSD 토끼에서 평가하였다. 토끼를 케타민(40mg/kg, im) 및 자일라진(9mg/kg, im)으로 마취시켰고, 도페틸리드(1 및 4μg/kg/분, Haorui Pharma-Chem Inc. 뉴저지주 에디슨에 소재)를 귀의 연변정맥에서 카테터를 통해 10분 동안 스미게 하였다. 납 II 구성에서 심전도(Electrocardiogram; ECG)를 약물 주입 전 및 약물 주입 동안 폰마(Ponemah) 시스템(v4.3, Data Science International)에 의해 기록하였다. 심박수(HR) 및 QT 간격은 ECG 파형으로부터 유래되었다. QT 간격을 프리데리시아(Fridericia) 방법에 의해 보정하였다(QTcf=QT/RR1/3).
방사성약제: 영상화제-1 및 영상화제-2를 앞서 기재한 바와 같이 방사성합성하였다(Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43; Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98). 각 영상화제의 방사성화학적 순도는 지속적으로 >99%였고, 구체적 활성은 >148000 GBq/mmol였다. 작용제는 둘 다 주사를 위해 수중에서 5% 에탄올(v/v) 및 50mg/ml 아스코르브산 중에서 제형화하였다.
데이터 분석: 값을 평균± SD로서 표현한다. SigmaPlot 소프트웨어(v12)를 사용하는 단순한 데이터 변환과 함께 또는 데이터 변환 없이 데이터가 정상상태 및 분산 균일성 시험을 통과한 후 비교를 수행하였다. 심장 영상화에 의해 검출한 방사성 작용제의 세포 흡수와 미결손 LV 용적의 비교에서 일원 ANOVA를 사용한 한편, 다양한 시점에 대조군과 탈신경 토끼 사이에 QTcf 간격에서 변화를 분석하는데 이원 반복 측정 ANOVA를 사용하였다. 본페로니(Bonferroni) 검정에 의해 hoc 후 비교를 수행하였다. 대조군과 탈신경 토끼 사이의 PVC 및 TdP의 도페틸라이드 유발 빈도를 피셔 정확검정(Fisher Exact Test)에 의해 비교하였다. p<0.05를 통계적으로 유의한 것으로 고려하였다.
결과 :
NA 및 MIBG와 관련된 영상화제-1 NAT의 비교: 도 9에 나타낸 바와 같이, SK-N-SH 세포 내 영상화제-1는 24.6±9%(n=50)였고, 123I-MIBG와 비슷하였으며, 3H-NA보다 높았다(n=8/각각). 데시페라민에 의한 NAT의 차단으로 영상화제-1(90±3%), 123I-MIBG(94±2%) 및 3H-NA(97±2%)에 대한 세포 흡수의 ≥90% 저해를 달성하였다.
도 9는 노르아드레날린 수송체(NAT)를 차단하기 위한 데시프라민과 함께 및 데시프라민 없이 SK-N-SH 세포 내 3H-노르아드레날린(NA, n=8) 및 123I-MIBG(n=8)과 비교한 영상화제-1 흡수(n=50)를 나타낸다. 유사하게, NAT 차단은 영상화제-1, NE 및 MIBG의 세포 흡수를 90% 이상으로 저해하였다. *는 p<0.05 대 대조군을 나타낸다. 경쟁적 저해 분석에서(도 10), 비방사성 NA, MIBG 및 그 자체(n=4/각각)는 농도 의존적 방식으로 영상화제-1 세포 흡수를 저해하였다. IC50 값은 NA, MIBG 및 19F-영상화제-1 각각에 대해 1.09μM, 0.21μM 및 0.90μM였다.
도 10은 비방사성 화합물의 증가된 농도의 존재에서 SK-N-SH 내 영상화제-1 흡수의 용량 반응 곡선을 나타낸다: 노르아드레날린(NA, n=4), MIBG(n=4, 100μM에서 농도는 시험하지 않음) 또는 19F- 영상화제-1(n=4). 결과를 화합물의 각 농도에서 대조군 영상화제-1 흡수의 백분율로서 표현한다. NA, MIBG 및 19F- 영상화제-1은 0.2μM 내지 1.1μM에서 IC50 값에 의해 농도 의존적으로 영상화제-1 세포 흡수를 저해하였다.
영상화제-1 및 영상화제-2에 의한 영상화에 의한 심장 탈신경의 평가: 심장 교감 탈신경 및 심근관류를 각각 영상화제-1 및 영상화제-2에 의해 영상화함으로써 평가하였다. 대조군 토끼에서(n=3 내지 5, 도 11), 작용제의 영상은 균일한 활성 분포를 지니는 윤곽이 잘 나타난 심근을 나타내었다. 혈액, 간 및 폐와 같은 인접한 기관에서 방사능은 낮았다. 심장 페놀 탈신경화된 토끼에서(n=8 내지 14, 도 12), 영상화제-2 영상화는 대조군에서와 유사한 잘 관류된 심근을 나타내었다. 대조적으로, 동일한 토끼에서, 영상화제-1에 의한 심장 뉴런 영상화는 LV 벽에서 탈신경화된 영역을 나타내었다. 탈신경화된 영역을 심장축과 장축 및 극지도의 관점에서 관찰하였다. 추가적으로, 탈신경화된 영역은 페놀 탈신경화 후 2주 내지 12주에 영상화제-1 영상에서 감소되었다.
도 11은 대조군 토끼(동일한 토끼를 2회 영상화함)로부터의 영상화제-1 및 영상화제-2, PET 심근 관류 영상화제의 대표적인 심장 영상 및 극지도를 나타낸다. 주사 후 20분 내지 30분에 영상을 획득하였다. 심근은 좌심실에서 균일한 활성 분포를 명확하게 나타내었다. 인접한 기관에서 방사능 수준은 낮았다. 도 12는 지역적 심장 탈신경화된 토끼(동일한 토끼를 3회 영상화)로부터 영상화제-1 및 영상화제-2, 영상화제로부터 PET 심근 관류의 대표적인 심장 영상 및 극지도를 나타낸다. 주사 후 20분 내지 30분에 영상을 획득하였다. 페놀 탈신경 후 2주에 영상화제-1 영상화에 의해 지역적 탈신경을 검출하였고, 결손은 감소된 관류에 기인하지 않았다(정상 영상화제-2 영상). 영상화제-1 영상에서 관찰된 탈신경화된 영역은 탈신경 후 2주 내지 12주에 감소되었는데, 이는 이전에 탈신경화된 영역에서 재신경지배를 나타낸다.
주사한 용량에서 나타내는 바와 같이 TAC를 보정하였고(도 13), 혈액 내 방사능은 대조군 토끼에서 영상화제-1 및 영상화제-2에 대해서와 유사하게 클리어런스되었으며, iv 투여 직후 피크에 도달한 다음, 시간에 따라 빠르게 감소되었다. 심장에서, 영상화제-1에 대한 활성 수준은 최초 피크 후 빠른 워시아웃(washout)을 나타낸 다음, 안정상태를 유지하였다(도 13b). 이는 심장에서 최초 활성 피크 후 워시아웃이 나타나지 않고 안정기에 도달된 영상화제-2와 달랐다(도 13의 a). 그러나, 토끼 심장에서 5분 내지 25분에 영상화제-2 수준에서 작고 느린 감소가 관찰되었다. 간에서 방사능 수준은 두 영상화제 모두의 주사 후 빠르게 클리어런스되었다. RCSD 토끼에서(도 13의 c), 영상화제-1은 초기에 탈신경 영역에 전달된 다음, 탈신경 영역에서의 안정기보다 더 낮은 안정기로 워시아웃되었다.
도 13은 도 11에 나타낸 바와 같은 동일한 대조군 토끼(a 및 b)에서 영상화제-2 및 영상화제-1 영상으로부터 유도되고, 도 12에서 나타낸 바와 같은 탈신경 토끼(c)에서 영상화제-1 영상으로부터 유도된 대표적인 시간 활성 곡선(time-activity curves; TAC)을 나타낸다. 대조군 토끼에서 LV의 전측 벽(심장), 간 및 LV 심실(혈액)으로부터, 및 LV 전측벽의 미결손 영역(신경지배영역)으로부터 및 결손 영역(탈신경 영역)으로부터 관심의 영역을 선택하였다. TAC를 주사 용량에 의해 보정한 비디오 강도 단위로서 표현하였다(MBq). 시각적 단순함을 위해, 심장과 혈액의 TAC만을 처음 2분에 나타내었다. 주사 직후 흡수 안정기 단계에 도달된 영상화제-2와 달리, 영상화제-1은 초기에 심장으로부터 빠르게 워시되었고, 그것들은 안정기 단계에 도달되었다.
영상화제-1 및 영상화제-2에 의해 검출된 미결손 LV 영역의 비교: 영상화제-1 및 영상화제-2의 심장 영상에서 최대 활성의 ≥ 50%의 방사성 강도를 지니는 전체 LV 용적으로서 정의한 탈신경 및 관류 LV 영역을 겉보기 대조군(n=3 내지 5)과 RCSD(n=8 내지 14)토끼 간에 비교하였다(도 14). 영상화제-2 영상화에 의해 검출한 관류 LV 영역은 대조군 토끼에서 21594±1805 복셀이었고, 이는 RCSD 토끼에서 검출된 관류 영역과 유사하였다. 그러나, 영상화제-1 영상화는 RCSD 토끼에서 탈신경 영역을 나타내었고, 탈신경 영역(미결손 영역)은 심장 페놀 탈신경의 제2주(초기)에 대조군에 비해 48%만큼 감소되었다. 제2주 내지 제12주(후기)로부터 회수 후, 탈신경 영역을 부분적으로 회수하였고, 탈신경 영역은 37%만큼 증가되었으며, 이는 제2주에서보다 유의하게 컸지만, 겉보기 대조군 토끼에서보다 훨씬 더 적었다.
도 14는 대조군 토끼(n=3 내지 5), 및 탈신경 후 제2주(초기, n=11 내지 14) 및 제12주(후기, n=8)에서 미결손 좌심실 영역(영상화제-2 및 영상화제-1에 의해 각각 검출된 정상 관류 및 탈신경 영역)을 평가하기 위한 영상 정량화를 나타낸다. 지역적 페놀 탈신경은 심근 관류를 손상시키지 않았지만, 탈신경 후 제2주에 영상화제-1에 의해 검출된 탈신경 영역을 감소시켰다. 탈신경 영역은 제12주에 증가되었는데, 이는 재신경지배를 나타낸다. *는 p<0.05 대 대조군을 나타내고, +는 p<0.05 대 초기 시점을 나타낸다.
도페틸라이드 유발 ECG 변화에 대한 지역적 심장 탈신경의 효과: 항부정맥 약물인 도페틸라이드의 iv 주입에 의해 유발된 ECG의 변화를 수술 후 제3주에 겉보기 대조군(n=6) 및 RCSD(n=8) 토끼에서 조사하였다. ECG 파형은 주기적 심장 리듬으로 정상이었지만(도 15의 a), HR 및 QTcf의 기준값은 약물 주입 전 두 그룹에서 비슷하였다(표 4). 도페틸라이드의 정맥내 투여는 서맥(bradycardia) 및 QT 연장을 유발하였다. 도페틸라이드 유발 서맥은 1과 4μg/kg/분 둘 다의 용량에서 두 토끼 그룹에서와 유사하였다(도 15의 b). 대조적으로, 4μg/kg/분의 용량에서 도페틸라이드는 1μg/kg/분에서보다 더 큰 정도로 QTcf간격을 증가시켰고, QTcf 연장은 용량 수준 둘 다에서 대조군보다 RCSD 토끼에서 유의하게 더 심하였다(도 15의 c). 추가로, 도페틸라이드(4μg/kg/분)는 PVC 및 TdP를 유발하였고, RCSD 토끼에서 이들 사건의 빈도는 높았지만, 겉보기 대조군에 비해 통계적인 유의도에 도달되지 않았다(표 4).
도 15는 a) 도페틸라이드 주입 전 및 주입 동안 토끼에서 ECG 트레이싱의 실시예를 나타내며, ECG는 주기적 리듬으로 정상이었다. 주입 동안, 조기 심실 수축(PVC) 및 심실빈맥(TdP)을 관찰하였다. 10분 동안 1μg/kg/분 및 4μg/kg/분의 용량에서 도페틸라이드가 iv 주입된 b 및 c) 겉보기 대조군(n=6)과 탈신경화된 지역적 심장(n=8) 토끼 간의 심박수(HR) 및 QTcf의 변화 비교. 도페틸라이드 주입은 서맥 및 QTcf 연장을 유발하였다. HR에서의 변화와 대조적으로(대조군과 탈신경된 그룹 간에서와 유사), 도페틸라이드는 두 용량 모두에서 대조군 토끼에서보다 탈신경화된 토끼에서 더 QTcf 간격을 증가시켰다. 대조군-D1 및 -D4: 대조군 토끼에 1μg/kg/분 및 4μg/kg/분에서 도페틸라이드를 주입하였다; 탈신경화-D1 및 ?D4: 1μg/kg/분 및 4 μg/kg/분에서 도페틸라이드에 의해 토끼를 탈신경화시켰다. *는 p<0.05를 나타낸다.
논의 :
심장에서 증가된 NA 방출 및 감소된 뉴런 NAT 작용은 HF와 관련된다. 심장 뉴런 작용을 평가하기 위한 123I-MIBG 또는 11C-HED와 같은 NAT 기질에 의한 영상화는 HF 환자에서 심장 사건의 예측 및 치료에서 확고한 가치를 보여주었다(Carrio, J Nucl Med. 2001;42(7):1062-76; Jacobson et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(20):2212-21; Pietila et al., Eur J Nucl Med. 2001;28(3):373-6; Boogers et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(24):2769-77). 본 연구에서, NAT 기질로서도 설계된 MIBG 유사체인 영상화제-1의 NAT 관련을 NAT 발현을 지니는 세포에서 조사하였다. 이들 세포는 MIBG 및 그것의 유사체의 평가를 위해 이전에 사용하였다(Vaidyanathan et al., J Nucl Med. 1997;38(2):330-4; Ko et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35(3):554-61). 영상화제-1 세포 흡수는 낮은 μM 범위에서 상당한 IC50 값으로 농도 의존적 방식에서 비방사능 MIBG, NA 또는 그 자체에 의해 저해되었고, 이는 본 발명자들이 이전에 보고한 19F- 영상화제-1 및 NA의 Km 값과 유사하였다(Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43). 더 나아가, 데시프라민에 의한 NAT의 차단은 90% 초과만큼 모든 이들 시험 작용제의 흡수를 감소시켰다. 이들 발견점은 영상화제-1, NA 및 MIBG가 동일 수송체, NAT를 공유하며, 적어도 NAT 발현 세포에서 유사한 NAT 관련을 가진다는 것을 시사한다.
18F로 방사성 표지한 영상화제은 PET 영상화제이다. 이는 토끼 및 비사람 영장류(nonhuman primate; NHP)에서 심장 대 간의 더 양호한 흡수 비 및 123I-MIBG보다 더 빠른 간 클리어런스를 보여주었다(Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43). 이 연구에서와 일치되게, 영상화제-1의 심장 영상 품질은 우수하였고, 인접한 기관에서 저활성이었다(도 11). 토끼에서 초기 영상화제-1 심장 흡수 직후, 빠르고 일시적인 워시아웃 단계를 관찰하였고, 체류는 안정기 단계에 도달되었다(도 13의 b). 이 역학적 프로파일은 NHP에서 영상화제-1의 관찰과 유사하지만(Yu et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(4):435-43), 심장 흡수가 초기 흡수 후 안정상태를 유지하면 11C-HED와 다른 것으로 여겨진다(Raffel et al., J Med Chem. 2007;50(9):2078-88; Munch et al., Circulation. 2000;101(5):516-23). 이는 각각의 영상화제의 흡수 역학에 기인할 수 있다: 다양한 k1, k2 및 k3의 통합(세포밖 공간 내로 영상화제 분포를 위한 속도 상수는 각각 세포밖 공간으로부터 다시 혈액 내로, 세포밖 공간으로부터 NAT를 통해 뉴런 내로 워시아웃됨). 펜에틸구아니딘 유사체와 비교하는 역학 연구에서, Raffel 등은 심장 뉴런 기능의 평가(Raffel et al., J Med Chem. 2007;50(9):2078-88)에서 속도 제한 뉴런 흡수(k3<<k2, NAT 기능 상에 더 의존함)를 지니는 유사체가 속도 제한이 없는 흡수(k3>>k2, 유동에 더 의존적), 예컨대 영상화제-2(Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333-42)보다 더 우수하다는 것을 시사하였다. TAC는 NHP에서 본 발명자들의 이전의 관찰과 함께 토끼에서 발생되었는데(높은 초기 심장 활성 후 빠른 워시아웃), 이는 영상화제-1 심장 흡수가 유동보다 뉴런 작용에 더 의존하여 속도 제한적(k3<<k2)일 수 있다는 생각을 뒷받침한다. 그러나, 주사 후 40초 내에 측정한 즉각적인 MIBG 심장 추출 분획 및 돼지에서 디피리다몰의 주사에 의해 증가된 유동을 기반으로, Glowniak 등은 MIBG 심장 흡수가 유동 의존적이라는 것을 입증하였다(Glowniak et al., J Nucl Med. 1992;33(5):716-23). 영상화제-1 초기의 빠른 워시아웃과 대조적으로, 영상화제-2의 심근 TAC는 안정상태까지 빠른 흡수를 나타내었고(도 13의 a), 이는 영상화제-2 심근 흡수가 넓은 범위의 유동 속도에서의 유동에서 변화에 의존할 수 있다는 발견점을 뒷받침한다(Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98; Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333-42). 작고, 느린 심근 영상화제-2 워시아웃은 주사 후 5분 내지 25분에 나타났는데, 이는 다른 종, 즉 래트, 돼지, NHP 및 사람에서 본 발명자들의 관찰과 달랐다(Yu et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98; Nekolla et al., Circulation. 2009;119(17):2333-42; Sherif et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2009;2(2):77-84; Maddahi et al., J Nucl Med. 2011;52(9):1490-8). 이는 종 변형에 기인할 수 있다.
게다가, 이 연구에서, 영상화제-1 영상화는 심장에서 영역 교감 탈신경의 선명한 검출을 나타내었다. 심근 표면 상에 국소 페놀 적용에 의해 유발된 교감 탈신경의 동물 모델은 이전에 영역 교감 탈신경의 평가에서 널리 이용되었다(Minardo et al., Circulation. 1988;78(4):1008-19; Rimoldi et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007;34(2):197-205). 123I-MIBG 또는 11C-HED에 의한 영상화는 심장에서 탈신경 영역을 검출하였다. 이 모델은 영상화제의 최소 유동 중단 및 영역 심장 체류가 유동에 의해 거의 영향받지 않는다는 점에서 관상동맥 결찰 유발 심근 경색 모델과 다르다. 영역 교감 탈신경의 유사한 시나리오가 당뇨병과 같은 비허혈성 심근증을 지니는 환자에서 임상적으로 나타난다(Scholte et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(9):1698-705). 123I-MIBG 및 11C-HED와 일치되게, 영상화제-1 영상화는 페놀이 적용된 영역에 대응되는 탈신경 영역을 확인하였다. 감소된 국소 영상화제-1 흡수는 심근 관류 중단의 결과가 아닌데, 영상화제-2 영상화가 탈신경 영역에서 정상 흡수를 나타내기 때문이다(도 12). 추가적으로, RCSD 토끼에서 심근 TAC(도 13의 c)은 또한 영상화제-1이 신경지배 영역과 유사하게 탈신경 영역에 혈액에 의해 처음으로 전달된 다음, 해당 영역으로부터 탈신경과 관련된 감소된 NAT 기능(낮은 k3)과 일치되는 더 낮은 수준까지 빠르게 클리어런스되었다. 영역 교감 뉴런 기능장애의 심장 영상화 검출은 심실빈맥, 부정맥 및 심장사의 증가된 위험을 예측하는 것을 시사하였다(Dae et al., Circulation. 1997;96(4):1337-42; Mitrani et al., J Am Coll Cardiol. 1993;22(5):1344-53; Sasano et al., J Am Coll Cardiol. 2008;51(23):2266-75; Stevens et al., Circulation. 1998;98(10):961-8; Boogers et al., J Am Coll Cardiol. 2010;55(24):2769-77; Minardo et al., Circulation. 1988;78(4):1008-19; Calkins et al., Circulation. 1993;88(1):172-9). 그러나, 심장 뉴런 기능의 임상적 평가는 일상적으로 수행하지 않는다. 가능한 이유 중 하나는 단층촬영 영상에 대해 이상적인 뉴런 영상화제의 부족과 관련될 수 있다. 심장 PET 뉴런 영상화는 영상 품질 및 뉴런 이상의 확인에서 SPECT에 대해 우수한 것으로 나타났다(Matsunari et al., Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3(5):595-603). 영상화제-1 PET 영상화는 고영상 품질을 나타내었고, 영역 교감 신경지배/탈신경을 정량화하게 한다. 신경지배 영역은 심장에서 페놀 신경 제거 후 시간에 따라 증가되었는데(도 12 및 14), 이는 시간에 따라 생기는 재신경지배와 일치된다(Odaka et al., J Nucl Med. 2001;42(7):1011-6). 지역적 탈신경 심근은 정상 탈신경 영역과 비슷한 유효 불응기(ERP)를 나타내지만, NA 유발 ERP 단축에 대해 증가된 민감도(Minardo et al., Circulation. 1988;78(4):1008-19) 또는 증가된 ERP이지만, NA 유발 ERP 단축과 유사한 민감도를 나타내는 것을 시사하였다(Calkins et al., Circulation. 1993;88(1):172-9). 상이한 발견에도 불구하고, 교감 신경지배의 균일함은 전기생리학적으로 비정상인 심장을 제공하며, 항부정맥 약물과 같은 심장 이온 통로 전도도와 상호작용하는 약물에 대한 민감도를 증가시킬 수 있다(Nattel, J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10(2):272-82). 이 연구에서, 본 발명자들은 HR 및 QTc 간격이 겉보기 대조군과 유사하더라도, 도페틸라이드 주입 동안 영역 심장 탈신경 토끼에서 QTc 연장의 현저한 증가를 관찰하였다. 이 연구에서 사용한 도페틸라이드의 용량은 임상적 용량의 범위 내에 있다(사람에서 >90%의 생체이용가능성으로 1일 2회 500μg, Package Insert). 도페틸라이드는 ERP를 증가시키는 것으로 알려져 있고(Lenz et al., Pharmacotherapy. 2000;20(7):776-86), 이 작용은 지역적 탈신경 또는 신경지배 균일성에 의해 가능하게 되는 것으로 여겨진다. 유사하게, 사람에서, 항부정맥 약물(이부틸라이드)은 HR에서 변화가 아닌 QT 연장을 유발하였고, 자동 시스템이 손상되었을 때 과도하였다(Smith et al., J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(9):960-4). 이들 발견은 심장에서 탈신경이 일부 항부정맥 약물 치료에 대한 심장 위험을 향상시키며, 신경지배 기능장애와 관련된 이 위험은 영상화제-1 영상화에 의해 잠재적으로 평가될 수 있다는 것을 시사하였다.
결론 :
영상화제-1을 심장 교감 뉴런 영상화를 위한 18F 표지 NAR로서 설계하였다. 이는 NAT와 높은 관련을 나타내며, 그것의 뉴런 흡수는 NAT 매개될 수 있다. 심장 영상화는 대조군에서 균일한 심장 흡수 및 빠른 혈액 및 간 클리어런스를 지니고, 심장 탈신경 동물에서 지역적 탈신경 영역의 정량화를 지니는 고영상 품질을 보여준다. 심장 탈신경은 도페틸라이드 유발 전기생화학적 변화에 대한 민감도를 증가시켰기 때문에, 영상화제-1 심장 영상화는 도페틸라이드-유사 항부정맥 작용제에 대해 증가된 위험을 지니는 환자를 확인하기 위한 수단을 제공할 수 있다.
대조군 및 지역적 심장 탈신경 토끼에서 대조군 값 및 도페틸라이드 유발 사건
대조군 값
(주입 전)		 도페틸라이드 도페틸라이드 유발 사건
(4μg/kg/분 iv 주입)
HR (박동/분) QTcf(msec) PVC TdP
겉보기(n=6) 158±10 236±5 3 (50%) 1 (17%)
탈신경(n=8) 169±7 246±8 5 (63%) 2 (25%)
HR: 심장박동, QTcf: 프리데리시아(Fridericia) 방법에 의해 보정한 QT, PVC: 조기 심실 수축, TdP: 심실빈맥.실시예 39
다음의 실시예는 심장 관류 및 심장 경색 후 신경지배 부정합을 평가하기 위해 토끼에서 완료한 연구를 기재한다. 신경지배를 결정하기 위해 사용하는 영상화제는 영상화제-1 또는 이의 염이었다. 영상화 심장 관류를 위해 사용한 영상화제는 영상화제-2였다.
이 실시예에서, 심근 경색(MI)의 토끼 모델은 외과적 30분 좌관동맥 일시적 폐쇄 후 재관류를 포함한다. 토끼를 수술로부터 회수하였다.
영상화제-1 및 영상화제-2에 의한 심장 PET 영상화를 위해, 2일 간격으로 영상화를 수행하였다. MI 토끼를 허혈-재관류 손상 후 제4일, 제13일 및 제46일에 평가하였다. 신경지배 결손(예를 들어, 탈신경)을 영상화제-1로부터 결정한 반면, 관류 결손은 영상화제-2 영상으로부터 결정하였다. MunichHeart™ 소프트웨어 패키지를 사용하여 영상을 분석하였다. 결손 영역을 LV에서 최대 방사능의 <50%인 방사능 수준을 지니는 좌심실의 백분율(%LV) 영역으로서 정의한다.
도 16의 A는 영상화제-1과 영상화제-2를 둘 다 사용하는 대조군 토끼의 심장 영상을 나타낸다. 영상에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 영상화제의 심장에서 흡수 영역은 작용제 둘 다에 대해서 거의 동일하다. 대조적으로, 도 16의 B 및 C는 각각 전반적인 신경지배 및 지역적 탈신경을 갖는 토끼의 심장 영상을 나타낸다. 영상에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 심장 내 영상화제-1의 흡수 영역은 영상화제-2의 흡수 영역보다 적으며, 이는 신경지배와 관려 사이의 부정합을 나타낸다.
도 17은 영상화제-1과 영상화제-2를 둘 다 사용하는 대조군 토끼의 심장 영상뿐만 아니라 대응되는 극지도를 나타내다. 영상 및 극지도에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 영상화제의 심장에서 흡수 면적은 작용제 둘 다에 대해 거의 동일하다. 도 18a 내지 도 18c는 영상화제-1과 영상화제-2를 둘 다 사용하는 허혈-재관류 손상 후 제4주, 제13주 및 제46주에 토끼의 심장 영상뿐만 아니라 대응되는 극지도를 나타낸다. 영상 및 극지도에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 심장 내 영상화제-1의 흡수 영역은 영상화제-2의 흡수 영역 미만이었는데, 이는 신경지배와 관려 사이의 부정합을 나타낸다. 부정합은 시간에 따라 감소되는데, 이는 재신경지배를 나타낸다. 도 18d는 도 18a 내지 18c에서 나타내는 영상에 대해 %LV 결손 대 시간의 플롯을 나타낸다. 따라서, 급성 MI 후 이른 시점에 부정합을 평가하는 것이 유리할 수 있다.
실시예 40
영상화에서, 노이즈 여과(noise filtration; NF)는 바람직하며, 따라서 노이즈는 영상에 함유된 진단 정보에 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 최적화된 필터 변수(optimized filter parameter; OFP)에 의한 NF는 계측-관련 불확실정을 최소화할 수 있는 한편, 진단적 정보를 보존할 수 있다. 영상화제-2 주사의 3상 연구 동안 OFP를 결정하기 위해 심장 팬텀(phantom)을 사용하는 방법이 기재된다.
정상 환자 심근에서 표준화된 흡수값(Standardized Uptake Value; SUV)을 기반으로, 6.25mCi의 약리학적 스트레스 동안, 그리고 9.25mCi의 운동적 스트레스 동안 2.75mCi의 나머지에서 영상화를 위한 중간점 용량을 주사한 70kg를 자극하기 위해 45°결손 삽입물에 의해 적합화된 심장 팬텀에 심근에서 12.3uCi/ml 및 결손에서 3.1uCi/ml를 부하하였다. 그 다음에 GE Discovery ST PET/CT을 사용하여 3D와 2D 모드 둘 다에서 팬텀을 스캔하였다. 다중 PET 영상 데이터 세트를 목록 모드 재배열로부터 우선 재구성하여 실제 3D 관류 영상(3D-PI) 및 2D ECG-개폐 영상(2D-GI)을 만든 다음, 3D 가우시안(Gaussian) 필터로 필터링하였다(FWHM= 4mm 내지 20mm). 그 다음에 결손 상수(Defect contrast; DC)를 계산하여 <5% DC 분해를 지니는 3D-PI에 대한 OFP를 결정하였다. 좌심실 용적(LVV)을 QGS 심장 툴에 의해 정량화하여 2D-GI에 대한 OFP를 결정하는 한편 LVV의 >90% 정확도를 유지하였다. 정상 심근에서 평균/SD로서 신호 대 노이즈(SNR)를 필터링의 정도에 대해 평가하였다. 최종적으로, 임상적 설정에서 OFP 적절성을 시험하기 위해, GE Discovery ST PET/CT에 만들어진 10명의 환자 영상을 적절한 OFP 값으로 처리한 다음, 영상 품질 스코어(image quality score; IQS)를 사용하여 시각적으로 평가하였다(우수=3, 양호=2, 나쁘지 않음=1, 불량=0). 적용된 영상 변수를 표 5에서 설명하며, 결과를 표 6에서 제시한다.
영상화 변수
휴식 약물 운동
II상으로부터 정상 심근 SUV 4.8 11.1 6.7
평균 III상 용량(mCi) 2.75(2.5-3.0) 6.25(6.0-6.5) 9.25(9.0-9.5)
추정되는 환자 체중(kg) 70 70 70
심근 벽에서 F18 활성 농도(uCi/ml) 0.184 0.984 0.880
결손 중증도 75% 75% 75%
3D 관류 동안 영상화 지속(초) 600 600 600
2D 개폐 동안 영상화(초) 600 600 600
결과
FWHM(mm), DC 분해(%), SNR FWHM(mm), LVV 정확성(%)
휴식 4, 1.6, 7.25 6, 3.1, 7.8 8, 4.9, 8.0 10, 7.8, 8.2 12, 11.7, 8.2 15, 19.1, 8.0 20, 33.2, 7.5 4, 50 6, 55 8, 65 10, 70 12, 78.3 15, 93.3 20, 65.2
약물 4, 3.1, 8.1 6, 3.1, 8.3 8, 4.4, 8.5 10, 7.1, 8.8 12, 11.1, 8.7 15, 18.8, 8.4 20, 33.0, 7.6 4, 66.7 6, 71.7 8, 76.7 10, 83.3 12, 93.3 15, 91.7 20, 74.3
운동 4, 0.4, 8.1 6, 2.7, 8.3 8, 3.2, 8.5 10, 7.2, 8.7 12, 12.2, 8.6 15, 21.1, 8.3 20, 35.7, 7.6 4, 65.1 6, 72.2 8, 77.1 10, 84.2 12, 92.7 15, 91.2 20, 72.5
바람직한 SNR 및 DC 분해(<5%) 설정을 사용하여, 휴식 및 약물 및 운동 유발 스트레스 3D 관류 영상화에 대한 최적 필터 변수(OFP)는 FWHM = 8.0mm이 되는 것을 발견한 한편, 휴식 및 약물 및 운동 유발 스트레스 2D 개폐 영상화에 대한 OFP는 각각 15.0mm 및 12.0mm가 된다는 것을 발견하였다. 3D 관류 영상에 대한 평균 IQS는 2.6±0.7인 한편, 2D 개폐 영상에 대한 평균 IQS는 2.2±0.6였다(데이터 미제시).알려진 환자 심근 SUV를 사용하는 심장 팬텀 시뮬레이션은 영상화제-2 주사를 사용할 때 고품질 진단 영상을 만들 수 있는 최적 노이즈 필터 변수 설정을 결정하기 위한 효과적인 방법이다.용어 및 등가물
본 발명의 몇몇 실시형태가 본 명세서에 기재되고 예시되었지만, 당업자는 본 명세서에 기재된 기능을 수행하고/수행하거나 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 상정할 수 있을 것이며, 각각의 그러한 변형 및/또는 변경은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 보다 일반적으로, 당업자는 본 명세서에 기재된 모든 파라미터, 치수, 재료, 및 구성이 예시적인 것으로 여겨지고, 실제의 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성이 본 발명의 교시내용이 사용되는 특정 응용 또는 응용들에 따라 좌우될 것임을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 실시형태의 많은 등가물을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 따라서, 상술한 실시형태는 단지 예로서 제시되며, 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재되고 청구된 바와 다르게 실시될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 본 발명에 기재된 각각의 개별적인 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 게다가, 둘 이상의 그러한 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 그러한 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는다면, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 부정관사(“a” 및 “an”)는 명확히 반대로 나타내지 않는 한, “적어도 하나”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 어구 “및/또는”은 그렇게 결합된 요소(즉, 일부 경우에는 접속하여(conjunctively) 존재하는 요소 및 다른 경우에는 이접하여(disjunctively) 존재하는 요소) 중 “어느 하나 또는 둘 모두”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 명확히 반대로 나타내지 않는 한, 구체적으로 확인된 요소에 관련되든 관련되지 않든 간에, “및/또는” 어절에 의해 구체적으로 확인된 요소 이외에 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, “A 및/또는 B”에 대한 언급이 “포함하는”과 같은 개방형(open-ended) 언어와 함께 사용될 때, 일 실시형태에서는 B 없이 A(임의로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 실시형태에서는 A 없이 B(임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시형태에서는 A 및 B 둘 모두(임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭한다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, “또는”은 상기 정의된 “및/또는”과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목을 분리할 때, “또는” 또는 “및/또는”은 포괄적인 것으로서, 즉 다수의 또는 한 목록의 요소 중 적어도 하나(그러나 또한, 하나 초과도 포함함), 및 임의로 열거되지 않은 추가 항목의 포함인 것으로서 해석되어야 할 것이다. “~ 중 단지 하나” 또는 “~ 중 정확히 하나”, 또는 특허청구범위에서 사용될 때, “~로 이루어진”과 같은 명백히 반대로 나타낸 용어만이 다수의 또는 한 목록의 요소 중 정확히 하나의 요소의 포함을 의미할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 용어 “또는”은 단지 “어느 하나”, “~ 중 하나”, “~중 오직 하나”, 또는 “~ 중 정확히 하나”와 같은 배타성 용어가 선행될 때 배타적인 대체표현(즉, “하나 또는 나머지 다른 하나이지만 둘 모두는 아님)을 나타내는 것으로서 해석될 것이다. 특허청구범위에서 사용될 때 “~로 본질적으로 이루어진”은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 이의 통상적 의미를 가질 것이다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 어구 “적어도 하나”는 요소의 목록 내의 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 모든 요소의 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록 내의 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소에 관련되든 관련되지 않든 간에, 어구 “적어도 하나”가 언급된 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외에 요소가 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, “A 및 B 중 적어도 하나”(또는, 등가적으로 “A 또는 B 중 적어도 하나”, 또는 등가적으로 “A 및/또는 B 중 적어도 하나”)는, 일 실시형태에서는 B는 존재하지 않고 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 실시형태에서는 A는 존재하지 않고 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시형태에서는 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 A, 및 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
상기 상세한 설명에서뿐만 아니라 특허청구범위에서, “포함하는”, “구비하는”, “담지하는”, “갖는”, “함유하는”, “수반하는”, “보유하는” 등과 같은 모든 이행구는 개방형인 것으로, 즉 ‘~을 포함하지만 이로 한정되지 않는 것’을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지 이행구 “~로 이루어진” 및 “~로 본질적으로 이루어진”만이 특허 심사 절차의 미국 특허청 매뉴얼(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures), 섹션 2111.03에 기재된 바와 같이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 이행구일 것이다.

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  1. 화합물의 용도.
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