JP4842123B2 - 放射性チロシン誘導体、その製造方法、放射性チロシン誘導体からなるポジトロンイメージング用標識剤及び腫瘍の悪性度評価薬剤並びに腫瘍の検出方法 - Google Patents
放射性チロシン誘導体、その製造方法、放射性チロシン誘導体からなるポジトロンイメージング用標識剤及び腫瘍の悪性度評価薬剤並びに腫瘍の検出方法 Download PDFInfo
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Description
まず、[11C]ヨウ化メチルを以下の方法で合成した。サイクロトロンを用いて、ターゲットに充填した窒素ガスにプロトンビーム(18MeV,20μA)を照射して[11C]炭酸ガスを生成させた。生成した[11C]炭酸ガスを冷却した0.1M水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(0.5mL)に吹き込み、[11C]炭酸ガスを[11C]メタノールに還元した。この溶液に0.5mLのヨウ化水素酸を加え、[11C]ヨウ化メチルを生成させた。
カラム YMC−Pack ODS−A(10×250mm)((株)ワイエムシー)
移動相 エタノール:酢酸:水=100:25:875
流速 4mL/min
検出波長 280nm。
まず、[18F]FCH2BrをRadiation and Isotopes, Vol. 57, pp347-352, 2002に記載の方法と同様の方法により合成した。
カラム YMC−Pack ODS−A(10×250mm)((株)ワイエムシー)
移動相 エタノール:酢酸:水=100:25:875
流速 4mL/min
検出波長 280nm。
原料としてD−チロシンの代わりにL−チロシンを用いて、実施例1に記載の方法と同様の方法でL−[11C]MTの合成を行った。
原料としてD−チロシンの代わりにL−チロシンを用いて、実施例2に記載の方法と同様の方法でL−[18F]FMTの合成を行った。
L−及びD−[11C]Met(比較例3及び4)は、The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 28 pp1037-1040, 1987)に記載の方法で合成した。[18F]FDG(比較例5)は、The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 27 pp235-238, 1986に記載の方法で合成した。[11C]コリン(比較例6)は、The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 38 pp842-847, 1997に記載の方法で合成した。3’−デオキシ−3’−[18F]フルオロチミジン([18F]FLT;比較例7)は、Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol. 243 pp843-846, 2000に記載の方法で合成した。
ヒト子宮頸ガン細胞であるHeLa(Cell Strain:15S3D)5×106個を7週齢のヌードマウス(BALB/cA Jcl−nu、日本クレア)の大腿皮下に移植した。移植2週間後(9週齢)に実施例1〜2の化合物及び比較例1〜7の化合物(実施例1並びに比較例1、3、4及び6は10MBq、実施例2並びに比較例2、5及び7は1MBq)を尾静脈より投与した。投与1時間後にマウスを断頭して、各臓器(血液、心臓、肺、肝臓、腎臓、脾臓、筋肉、骨、小腸、消化管、膵臓、脳及び腫瘍)を採取した。各臓器の放射能をオートガンマカウンターで測定し、各臓器の重量を測定し、投与化合物の集積量の指標であるSUV(Standardized Uptake Value)を求めた。さらに、集積量を補正するために、各臓器のSUVを血液のSUVで除したSUV(臓器)/SUV(血液)を求めた。得られた結果を図1〜3に示す。
試験例1と同様にHeLaを移植したヌードマウス(BALB/cA Jcl−nu)に実施例1〜2の化合物及び比較例1〜7の化合物(2.5MBq)を尾静脈より投与した。計測は、プラナーイメージングシステム(浜松ホトニクス(株)製、PPIS−4800)を用い、化合物の投与直後から1分×60フレームで60分間実施して、10フレームずつ積算した画像で表した。各投与化合物のプラナー計測により得られた結果を図4〜6に示す。
細胞増殖速度の異なるHeLa細胞をヌードマウス(BALB/cA Jcl−nu)に移植し、実施例1〜2の化合物及び比較例1〜7の化合物を投与した場合の腫瘍への集積を調べた。HeLa−K(Cell Strain:15S3D)は5×106個、HeLa−B(ヒューマンサイエンス研究資源バンク:JCRB9004)は2×107個を、メスBALB/cA Jcl−nuヌードマウス(HeLa−K:7週齢、HeLa−B:5週齢)の大腿皮下に移植した。HeLa−K移植マウスは移植2週間後、HeLa−Bは4週間後に、また、それぞれ9週齢となったところで実験に用いた。担ガンマウスにおける各標識化合物の集積と腫瘍組織の増殖速度の関係を見るために、腫瘍の大きさを連日計測した。倍加時間(doubling time:DT)の計算は、Schwartzの提案した計算式:DT=t×log2(V1/V0)にて算出した。なおtは腫瘍体積がV0(mm3)からV1(mm3)になるまでの日数を示し、体積(mm3)は、腫瘍の長径から、1/2×length(mm)×width2(mm2)で計算した。図7はHeLa移植後の経過日数と腫瘍体積の関係を表すグラフである。図7から分かるように、HeLa−Kは増殖速度の速いガン細胞であり、HeLa−Bは増殖速度の遅いガン細胞である。また、図7から、HeLa−K及びHeLa−Bの倍加時間を算出したところ、それぞれ4.4日及び11.0日であった。
まず、[11C]ヨウ化エチルをApplied Radiation and Isotopes, Vol. 50, pp693-697, 1999に記載の方法と同様の方法により合成した。
カラム YMC−Pack ODS−A(10×250mm)((株)ワイエムシー)
移動相 エタノール:酢酸:水=120:25:855
流速 4mL/min
検出波長 280nm。
まず、[18F]FCH2CH2OTsをSynapse, Vol. 54, pp37-45, 2004に記載の方法と同様の方法により合成した。
カラム YMC−Pack ODS−A(10×250mm)((株)ワイエムシー)
移動相 エタノール:酢酸:水=100:25:875
流速 4mL/min
検出波長 280nm。
まず、[18F]FCH2CH2CH2OTsを、原料にTsOCH2CH2CH2OTsを用い、Synapse, Vol. 54, pp37-45, 2004に記載の方法と同様の方法により合成した。
カラム YMC−Pack ODS−A(10×250mm)((株)ワイエムシー)
移動相 エタノール:酢酸:水=120:25:855
流速 4mL/min
検出波長 280nm。
原料としてD−チロシンの代わりにL−チロシンを用いて、実施例3に記載の方法と同様の方法でL−[11C]ETの合成を行った。
原料としてD−チロシンの代わりにL−チロシンを用いて、実施例4に記載の方法と同様の方法でL−[18F]FETの合成を行った。
原料としてD−チロシンの代わりにL−チロシンを用いて、実施例5に記載の方法と同様の方法でL−[18F]FPTの合成を行った。
試験例1と同様の方法により、実施例3〜5及び比較例8〜10の化合物の臓器分布を計測した。得られた結果を図10〜12に示す。
HeLa−K及びHeLa−Bを移植したヌードマウスに、L−及びD−[11C]ET、L−及びD−[18F]FMT、L−及びD−[18F]FET並びにL−及びD−[18F]FPTを尾静脈より投与し(L−及びD−[11C]ETは10MBq、他は1MBq)、投与1時間後にマウスを断頭して、血液及び腫瘍を採取した。血液及び腫瘍の放射能をオートガンマカウンターで測定し、重量を測定し、SUVを求めた。さらに、集積量を補正するために、腫瘍のSUVを血液のSUVで除したSUV(臓器)/SUV(血液)を求めた。得られた結果を図13に示す。
Claims (5)
- 式(I)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載の放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、D−チロシン又はその薬学的に許容可能な塩をアルキル化又はフルオロアルキル化することを特徴とする製造方法。
- 式(II)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩からなるポジトロンイメージング用標識剤。
- 式(II)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩からなる腫瘍の悪性度評価薬剤。
- 式(II)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩が投与された被検体の組織ごとの放射線量を測定する工程を備える放射線量の測定方法。
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