WO2005115971A1 - 放射性チロシン誘導体、その製造方法、放射性チロシン誘導体からなるポジトロンイメージング用標識剤及び腫瘍の悪性度評価薬剤並びに腫瘍の検出方法 - Google Patents

放射性チロシン誘導体、その製造方法、放射性チロシン誘導体からなるポジトロンイメージング用標識剤及び腫瘍の悪性度評価薬剤並びに腫瘍の検出方法 Download PDF

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Kengo Sato
Hideo Tsukada
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Hamamatsu Photonics K.K.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • Radioactive tyrosine derivative method for producing the same, radioactive tyrosine derivative, labeling agent for positron imaging, agent for evaluating tumor malignancy, and method for detecting tumor
  • the present invention relates to a radioactive tyrosine derivative, a method for producing the same, a labeling agent for positron imaging comprising the radioactive tyrosine derivative, an agent for evaluating tumor malignancy, and a method for detecting a tumor.
  • [0002] Tumor diagnosis by PET utilizes the phenomenon that tumor tissue grows more rapidly than normal tissue.
  • [ 18 F] -2-fluoro-1-Doxy-D-glucose (hereinafter abbreviated as [ 18 F] FDG), which is currently most widely used clinically, is an analog of glucose, It utilizes the fact that the localization of 18 F] FDG reflects energy metabolism.
  • L- [C] methionine (hereinafter abbreviated as L- [Uc] Met), which is a natural amino acid derivative, has also been used for tumor diagnosis by PET, and the localization of L-Cj Met reflects amino acid metabolism. (For example, see Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 The 'Journal of Nuclear Medicine', 1991, Vol. 32, No. 6, pl211—1218
  • Non-Patent Document 2 The Journal of Nuclear Medicine, 1999, Vol. 40, No. 1, p205—212
  • Non-Patent Document 3 The Journal of Nuclear Medicine, 1999, Vol. 40, No. 8, pl367—1373
  • [ 18 F] FDG accumulates in inflammatory sites and the like, and thus does not always have high specificity to tumors.
  • To use [ 18 F] FDG to determine the effect of radiation therapy It shows a transient rise in [ 18 F] FDG, probably due to inflammation, and can only be used after a month or more after treatment. Therefore, [ 18 F] FDG is not suitable for use in assessing treatment efficacy.
  • L— [Hc] Met is effective for diagnosis of some tumors such as brain tumors, it has a problem that the specificity for the tumor itself is low.
  • an object of the present invention is to provide a labeled conjugate for positron imaging having high specificity for a tumor and a labeled conjugate capable of judging the therapeutic effect at an early stage.
  • the present invention provides a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 consists of-CH,-CH CH, one CH 18 F and one CH CH CH 1 Q F
  • the compound represented by 2 3 is O — [“J] ethyl—D—tyrosine (hereinafter abbreviated as D — [“ ET ”), and the compound wherein R 1 is —CH CH CH 18 F is represented by O— [ 18 F] Fluoropropyl—D—H
  • Mouth Singh (hereinafter, referred to as D- [18 F] FPT.) Is.
  • Non-Patent Documents 2 and 3 a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described in Non-Patent Documents 2 and 3, It is completely different from the above and found that it accumulates sufficiently in tumor tissue, and that it specifically accumulates in tumor tissue.
  • the radioactive tyrosine derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having such excellent properties is obtained by alkylating or fluoroalkylating D-tyrosine. By doing so, it is possible to obtain it efficiently and reliably.
  • the present invention also provides a radioactive tyrosine derivative represented by the formula ( ⁇ ) or a labeling agent for positron imaging which has a pharmaceutically acceptable salt strength.
  • radioactive tyrosine derivative represented by the formula (I) but also the radioactive tyrosine derivative represented by the formula ( ⁇ ) sufficiently accumulates in tumor tissue and specifically accumulates in tumor tissue. Therefore, it can be used as a marker for PET.
  • the present invention also provides an agent for evaluating the malignancy of a tumor comprising a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Since the radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a different degree of accumulation in a tumor depending on the growth rate of the tumor, it can also be used as an agent for evaluating tumor malignancy.
  • the radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) is unlikely to be affected by inflammation unlike [ 18 F] FDG, and can be used to determine the therapeutic effect immediately after treatment.
  • the present invention further provides a radioactive tyrosine derivative represented by the formula ( ⁇ ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • a detection step of detecting as a tissue The radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) or its pharmaceutically acceptable salt accumulates in normal tissues and easily accumulates in tumor tissues, making it possible to detect tumors. It is.
  • FIG. 1 is a graph showing the amount of L— and D— [Uc] Met accumulated in each organ.
  • A shows the amount of accumulation by SUV
  • B shows the amount of accumulation by SUV (organ) / SUV (blood).
  • FIG. 3 is a graph showing the amount of L- and D- [ 18 F] FMT accumulated in each organ.
  • A shows the amount of accumulation by SUV
  • b shows the amount of accumulation by SUV (organ) / SUV (blood).
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of a Blaner measurement when L— and D— [Uc] Met were administered.
  • FIG. 5 L- and D- ["This is a diagram showing the results of the Blaner measurement when MT is administered.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of the Blaner measurement when L- and D- [ 18 F] FMT were administered.
  • FIG. 7 is a graph showing the relationship between the number of days elapsed after HeLa implantation and tumor volume.
  • FIG. 8 is a graph showing the accumulation amount (SUV) of each compound in blood and tumor.
  • FIG. 9 is a graph showing the amount of each compound accumulated in a tumor (SUV (organ), ZSUV (blood)).
  • FIG. 10 is a graph showing the amount of L- and D-rC] ET accumulated in each organ. The amount of accumulation is expressed as SUV (organ) / SUV (blood).
  • FIG. 11 is a graph showing the amount of L- and D- [ 18 F] FETs accumulated in each organ. The accumulated amount is expressed as SUV (organ) / SUV (blood).
  • FIG. 12 is a graph showing the amount of L- and D- [ 18 F] FPT accumulated in each organ. The amount of accumulation is expressed as SUV (organ) / SUV (blood).
  • FIG. 13 is a graph showing the amount of each compound accumulated in a tumor (SUV (organ) ZSUV (blood)).
  • the radioactive tyrosine derivative of the present invention is represented by the formula (I). These derivatives accumulate sufficiently in tumor tissues, and their specific activity also accumulates in tumor tissues. Therefore, they are useful as labeling agents for positron imaging. In addition, these derivatives are useful as a drug for evaluating the malignancy of tumors, since the degree of accumulation in tumors changes according to the growth rate of the tumor.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized by alkylating or fluoroalkylating D-tyrosine.
  • the synthesis method will be described with reference to D— [“MT and D— [ 18 F] FMT.
  • D-["MT can be synthesized by methylation of D-tyrosine.
  • reagents used for methylation include [" di] methyl chloride, C] methyl bromide, and Yowidani.
  • [UC] methyl halide such as methyl] methyl triflate and the like.
  • di-methyl iodide and di-methyl triflate are particularly preferred because they have high reactivity and can synthesize D-["MT in a short time and with high yield. (Column f can be synthesized by the method described in Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 46, p55-566 (2003)).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is soluble without reacting with the starting material.
  • dimethyl sulfoxide or the like can be used.
  • the crude product can be purified by reverse phase HPLC to obtain D-["MT.
  • D- [18 F] FMT is Ru der can be synthesized by Furuoromechiru of D- tyrosine.
  • Examples of the reagents used for fluoromethyli-dani include [ 18 F] FCH Br and [ 18 F] fluor
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is soluble without reacting with the starting material.
  • dimethyl sulfoxide and the like can be used.
  • the crude product can be purified by reverse-phase HPLC to obtain D— [ 18 F] FMT.
  • D- [nC] ET can be synthesized by etching D-tyrosine with [ ⁇ C] iodyl thiol or the like.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the radioactive tyrosine derivative of the present invention include, for example, alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts), calcium salts, amine salts (eg, getylamine salts).
  • alkali metal salts eg, sodium salts, potassium salts
  • calcium salts eg, getylamine salts
  • amine salts eg, getylamine salts
  • the labeling agent for positron imaging of the present invention comprises a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These derivatives are useful as a positron imaging labeling agent because they sufficiently accumulate in tumor tissues and specifically accumulate in tumor tissues.
  • the synthesis of the radioactive tyrosine derivative represented by the formula ( ⁇ ) can be performed by a method according to the method for synthesizing D— [HC] MT and D— [ 18 F] F MT. It is also possible to use the method described in The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 40, No. 1, pp. 205-212, 1999.
  • the method for synthesizing D— [HC] MT and D— [ 18 F] F MT It is also possible to use the method described in The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 40, No. 1, pp. 205-212, 1999.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt), calcium salts, amine salts (eg, getylamine salt) and the like. Hydrochloride, hydrobromide, sulfate and bisulfate, phosphate and hydrogen phosphate, acetate, citrate, fumarate, dalconate, lactate, maleate, succinic acid Salt, tartrate and the like.
  • a radioactive tyrosine derivative represented by the formula ( ⁇ ) is administered to a subject, and a PET system (eg, Hamamatsu Photox ( PET measurement using PPIS-4800).
  • a PET system eg, Hamamatsu Photox ( PET measurement using PPIS-4800).
  • the emitted nuclide or 18 F) power of the administered radioactive tyrosine derivative or annihilation photons emitted by the combination of emitted positrons and surrounding constituent electrons, that is, ⁇ -rays are emitted. Is detected.
  • the obtained measurement data can be processed by image reconstruction software to obtain an image image.
  • the radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) accumulates in tumor tissue but does not accumulate in normal tissue
  • the radioactive tyrosine derivative has the formula (II) obtained by measuring a dose or analyzing an image image.
  • the location where the radioactive tyrosine derivative represented by ⁇ ) is accumulated can be specified, and it can be determined that a tumor has formed there.
  • the agent for evaluating tumor malignancy according to the present invention also has a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt power thereof. These derivatives are useful as a drug for evaluating the malignancy of tumors, since the degree of accumulation in the tumor varies depending on the growth rate of the tumor.
  • the evaluation of tumor malignancy using the radioactive tyrosine derivative represented by the formula ( ⁇ ) can be performed by the following method.
  • a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) is administered to a subject, and PET measurement is performed by the same method as described above.
  • PET measurement is performed by the same method as described above.
  • the therapeutic effect can be determined by performing PET measurement using the agent for evaluating the malignancy of a tumor of the present invention before and after treatment such as radiation treatment. That is, if the ⁇ dose at the tumor site decreases after treatment, it can be determined that the growth rate of the tumor has been suppressed and a sufficient therapeutic effect has been obtained.
  • the method for detecting a tumor of the present invention comprises the steps of: administering a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject; and measuring a radiation dose for each tissue of the subject. And a detection step of detecting, as a tumor-formed tissue, a tissue with a relatively high radiation dose by comparing the radiation dose for each tissue.
  • a radioactive tyrosine derivative represented by the formula (II) is administered to a subject.
  • the administration method is usually intravenous administration.
  • the radiation dose for each tissue of the subject is measured.
  • the radiation dose can be measured by the PET measurement described above.
  • a tissue having a relatively large radiation dose is detected as a tissue in which a tumor is formed.
  • SUV Standardized Uptake Value
  • a tissue having a relatively high radiation dose may also be identified in terms of image image power.
  • ["C] methyl iodide was synthesized by the following method: Using a cyclotron, irradiate the nitrogen gas filled in the target with a proton beam (18 MeV, 20 A) to form [ ⁇ C] carbon dioxide gas. The generated [HC] carbonic acid gas was blown into a cooled 0.1 M lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran (0.5 mL), and reduced to methanol with carbon dioxide gas. Of the hydroiodic acid was produced to produce [ ⁇ C] methyl iodide.
  • Example 1 was described using L-tyrosine instead of D-tyrosine as a raw material.
  • D— [ 18 F] FMT was synthesized in the same manner as described above.
  • HeLa (Cell Strain: 15S3D) 5 ⁇ 10 6 human cervical cancer cells were implanted subcutaneously into the thigh of a 7-week-old nud mouse (BALBZcA Jcl-nu, CLEA Japan).
  • the compounds of Examples 1 and 2 and the compounds of Comparative Examples 1 to 7 were 10 MBq, Example 2 and Comparative Example 2, In 5 and 7, IMBq
  • mice were decapitated, and each organ (blood, heart, lung, liver, kidney, spleen, muscle, bone, small intestine, digestive tract, spleen, brain and tumor) was collected.
  • Fig. 1 is a diagram showing the accumulation amount of L- and D-["J] Met in each organ.
  • the accumulation amount is represented by SUV
  • Fig. 1 (b) the accumulation amount is shown.
  • the amount is expressed as SUV (organ) or ZSUV (blood) .As shown in Fig. 1 (b), L- and D- [Uc] Met
  • L- and D- [UC] Met were found to be unsuitable for tumor diagnosis because of their low specificity to tumors.
  • Fig. 2 is a diagram showing the amount of accumulation in each organ of L- and D-["MT.
  • the amount of accumulation is represented by SUV
  • Fig. 2 (b) the amount of accumulation is shown.
  • SUV (organ) ZSUV (blood) As shown in Fig. 2 (b), L- and D-["MT shows accumulation in tumor but not spleen The accumulation in the normal tissue was low, and the accumulation was specific to the tumor.
  • the D-body has a higher tumor SUV (organ) ZSUV (blood) than the L-body, and the ratio of accumulation in the spleen expressed in SUV (organ) ZSUV (blood) to accumulation in the tumor is higher The D-body was lower than the L-body. Therefore, it was suggested that D-form can be used as an excellent tumor diagnostic agent compared to L-form.
  • FIG. 3 is a graph showing the amount of L- and D- [ 18 F] FMT accumulated in each organ.
  • the accumulation amount is represented by SUV
  • the accumulation amount is represented by SUV (organ) and ZSUV (blood).
  • L- and D- [UC] MT showed accumulation in tumors, while accumulation in normal tissues other than spleen was low, indicating that tumors were specific. Was accumulated.
  • the D-body had a higher tumor SUV (organ) and higher ZSUV (blood) than the L-body, indicating that it had a particularly high tumor specificity. Therefore, it was suggested that D-form can be used as a superior tumor diagnostic agent compared to L-form.
  • HeLa-transplanted nude mice (BALBZcA Jcl-nu) were administered the compounds of Examples 1-2 and the compounds of Comparative Examples 1-7 (2.5 MBq) via the tail vein.
  • the measurement was performed using a Braner Imaging System (Hamamatsu Photonitas K.K., PPIS-4800) for 60 minutes at 1 minute x 60 frames immediately after the administration of the compound, and the images were integrated in 10-frame increments.
  • Figures 4 to 6 show the results obtained by the Blaner measurement for each administered compound.
  • Fig. 4 is a diagram showing the results of the Blaner measurement when L- and D-["J"] Met was administered. Both L-form and D-form were confirmed to accumulate at the tumor site. However, it was clear that the accumulation in normal tissues was not suitable for imaging tumors that were significantly stronger
  • Fig. 5 is a diagram showing the results of the Blaner measurement when L- and D-rC] MT were administered. Accumulation of L-form and D-form at the tumor site was confirmed. It was also confirmed that D-form was more specifically accumulated in tumors than L-form.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of the Blaner measurement when L- and D- [ 18 F] FMT were administered. Accumulation of L-form and D-form at the tumor site was confirmed. It was also confirmed that D-form was more specifically accumulated in tumors than L-form.
  • HeLa cells having different cell growth rates were transplanted into nude mice (BALBZcA Jcl-nu), and the accumulation of the compounds in the tumors when the compounds of Examples 1-2 and Comparative Examples 1-7 were administered was examined.
  • HeLa-K Cell Strain: 15S3D
  • HeLa- B Human Science Research Resources Bank: JCRB9004
  • HeLa-K is a 2 X 10 7 cells
  • HeLa- K 7 weeks
  • HeLa-II 5 weeks old
  • HeLa-K-transplanted mice were used for the experiment 2 weeks after transplantation, and HeLa-B was used 4 weeks after transplantation, and when each was 9 weeks old.
  • FIG. 7 is a graph showing the relationship between the number of days elapsed after HeLa implantation and tumor volume. As can be seen from FIG. 7, HeLa-K is a fast-growing cancer cell, and HeLa-B is a slow-growing cancer cell. FIG. 7 shows that the calculated doubling time of HeLa-K and HeLa-B was 4.4 days and 11.0 days, respectively.
  • FIGS. 8 and 9 are diagrams showing the accumulation amounts of each compound in blood and tumor.
  • the accumulation amount is represented by SUV
  • the accumulation amount is represented by SUV (organ) / SUV (blood).
  • the accumulation of D-["MT increased in HeLa-K, which had a high growth rate.
  • the accumulation of D-["MT increased in HeLa-K, which had a high growth rate.
  • the difference in the degree of accumulation due to the difference in the growth rate was not detected.
  • ["C] iodide chill was synthesized by a method similar to the method described in Applied Radiation and Isotopes, Vol. 50, pp. 693-697, 1999.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution (13.2 1) was added to D-tyrosine (3 mg), and dimethyl sulfoxide (0.3 mL) was added to obtain a raw material solution.
  • the raw material solution is added to [ 18 F] FCH CH OTs generated by the above method, the reaction vessel is sealed, and the reaction is performed at 125 ° C for 10 minutes.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution (13.2 1) was added to D-tyrosine (3 mg), and dimethyl sulfoxide (0.3 mL) was further added to obtain a raw material solution.
  • L-["ET was synthesized in the same manner as described in Example 3 using L-tyrosine instead of D-tyrosine as a raw material.
  • Fig. 10 is a diagram showing the accumulation amount of L- and D-["ET in each organ.
  • the accumulation amount is represented by SUV (organ) and ZSUV (blood).
  • L— and D— [UC] MT were specifically accumulated in tumors, while accumulation in normal tissues other than the spleen was low in tumors, and D-tumor SUVs (organs) ZSUV (blood) is comparable to the L-body, and the ratio of accumulation in the spleen, expressed as SUV (organ) ZSUV (blood), to accumulation in the tumor is greater in the D-body than in the L-body. Therefore, it was suggested that D-form could be used as a superior tumor diagnostic agent compared to L-form.
  • FIG. 11 is a diagram showing the accumulation amounts of L and D— [ 18 F] FET in each organ.
  • the accumulation is expressed in SUV (organ) and ZSUV (blood).
  • L and D— [ 18 F] FET were found to accumulate in tumors, but were collected in normal tissues other than the spleen. The product accumulated specifically in the lower tumor.
  • the D-body had a higher tumor SUV (organ organ) and ZSUV (blood) than the L-body, indicating a particularly high tumor specificity.
  • the ratio of accumulation in the spleen to accumulation in the tumor expressed as SUV (organ) or ZSUV (blood), was lower in the case of D than in the case of L. Therefore, it was suggested that the D-form can be used as an excellent tumor diagnostic agent compared to the L-form.
  • FIG. 12 is a diagram showing the accumulation amounts of L- and D- [ 18 F] FPT in each organ.
  • the accumulation is expressed in SUV (organ) and ZSUV (blood).
  • L- and D- [18 F] FPT integrated into normal tissues except spleen and bone while is observed accumulation in the tumor was specifically accumulated in Teigu tumor.
  • tumors in the D body have similar SUV (organ) ZSUV (blood) compared to the L body, and the accumulation of KUV in the knee represented by SUV (organ) ZSUV (blood) is The ratio to accumulation was found to be lower than D-body force-body. Therefore, it was suggested that the D-form can be used as an excellent tumor diagnostic agent compared to the L-form.
  • FIG. 13 is a graph showing the amount of each compound accumulated in a tumor.
  • the amount of accumulation is expressed in SUV (organ) and ZSUV (blood).
  • SUV organ
  • ZSUV blood
  • all compounds accumulate more in the rapidly growing HeLa-K.
  • D- [18 F] difference in current Sekido due to a difference in the growth rate of the FMT is, D- [18 F] significantly large force compared with the FMT ivy. Therefore, these compounds are considered to be superior in determining the therapeutic effect on tumors as compared with the existing labeled compound.
  • tumor diagnosis by PET becomes possible, and in particular, it is possible to early determine the therapeutic effect of radiation therapy or the like.

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Abstract

　式（Ｉ）で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。 【化１】 （式中、Ｒ１は、－１１ＣＨ３、－１１ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ １８Ｆ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ １８Ｆからなる群より選ばれる基を表す。）

Description

放射性チロシン誘導体、その製造方法、放射性チロシン誘導体力 なる ポジトロンイメージング用標識剤及び腫瘍の悪性度評価薬剤並びに腫瘍の検出 方法
技術分野
[0001] 本発明は、放射性チロシン誘導体、その製造方法、放射性チロシン誘導体からなる ポジトロンイメージング用標識剤及び腫瘍の悪性度評価薬剤並びに腫瘍の検出方 法に関する。
背景技術
[0002] PET (ポジトロン'ェミッション 'トモグラフィー）による腫瘍診断は、腫瘍組織が正常 組織と比較して急速に増殖しているという現象を利用している。例えば、現在、臨床 上最も広く用いられている [18F]— 2—フルォロ一 2—デォキシ一 D—グルコース（以 下、 [18F]FDGと略す。）はブドウ糖の類似体であり、 [18F]FDGの局在がエネルギ 一代謝を反映することを利用している。また、天然型アミノ酸の誘導体である L— C ]メチォニン (以下、 L— [Uc] Metと略す。）も PETによる腫瘍診断に用いられており 、 L— Cj Metの局在がアミノ酸代謝を反映することを利用している（例えば、非特 許文献 1参照)。
[0003] 非特許文献 1：ザ'ジャーナル'ォブ 'ニュークリア一'メディスン（The Journal of Nucle ar Medicine) 1991年、 32卷、 6号、 pl211— 1218
非特許文献 2 :ザ'ジャーナル'ォブ 'ニュークリア一'メディスン（The Journal of Nucle ar Medicine) 1999年、 40卷、 1号、 p205— 212
非特許文献 3 :ザ'ジャーナル'ォブ 'ニュークリア一'メディスン（The Journal of Nucle ar Medicine) 1999年、 40卷、 8号、 pl367— 1373
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] しかし、 [18F]FDGは炎症部位等にも集積することから、腫瘍への特異性は必ずし も高くない。また、放射線治療の効果判定に [18F]FDGを用いるには、治療直後は 炎症によるものと考えられる一過性の [18F] FDGの上昇を示すため、治療後 1ヶ月以 上経過して力もでないと使用できない。したがって、 [18F] FDGは治療効果の判定に 用いるのには適していない。一方、 L— [Hc] Metは、脳腫瘍などの一部の腫瘍診断 には有効であるものの、腫瘍自体に対する特異性は低 、と 、う問題点がある。
[0005] したがって、本発明の目的は、腫瘍に対する特異性の高いポジトロンイメージング 用標識ィ匕合物及び早期に治療効果を判定することのできる標識ィ匕合物を提供するこ とにある。
課題を解決するための手段
[0006] 上記目的を達成するため、本発明は、式 (I)で表される放射性チロシン誘導体又は その薬学的に許容可能な塩を提供する。
[0007] [化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は、 - CH 、 - CH CH 、 一 CH 18F及び一 CH CH CH 1QFからなる
3 2 3 2 2 2 2
群より選ばれる基を表す。 )
[0008] ここで、 R1が—11 CHである化合物は、 O— じ]メチル— D—チロシン（以下、 D
3
- [" MTと略す。）であり、 R1が一 CH 18Fである化合物は O— [18F]フルォロメチ
2
ル— D—チロシン（以下、 D— [18F] FMTと略す。）である。また、 R1が—11 CH CH
2 3 である化合物は、 O— ["じ]ェチル— D—チロシン（以下、 D— [" ETと略す。）で あり、 R1が— CH CH CH 18Fである化合物は O— [18F]フルォロプロピル— D—チ
2 2 2
口シン（以下、 D— [18F] FPTと略す。）である。
[0009] これらの放射性チロシン誘導体に類似した化合物として、式 (III)で表される o— [18 F]フルォロェチル— D—チロシン（以下、 D— [18F] FETと略す。）が既に知られてい る（例えば、非特許文献 2及び 3参照)。
[0010] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0011] し力しながら、 D- [18F] FETは血液脳関門の透過性が低いことや、ガン細胞への 取り込みが少なく腫瘍組織に集積しな 、ことから、腫瘍のイメージングには使えな ヽ と考えられて!/ヽた (例えば、非特許文献 2及び 3参照)。
[0012] し力しながら、本発明者らは、式 (I)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬 学的に許容可能な塩は、非特許文献 2及び 3に記載されて 、る挙動とは全く異なつ て、腫瘍組織に充分集積し、しかも腫瘍組織に対して特異的に集積することを見出し
、 PET用標識ィ匕合物として使用できることを明らかにした。
[0013] そして、このように優れた特性を有する式 (I)で表される放射性チロシン誘導体又は その薬学的に許容可能な塩は、 D—チロシンをアルキル化又はフルォロアルキルィ匕 することにより、効率よく確実に得ることが可能である。
[0014] 本発明は、また、式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容 可能な塩力もなるポジトロンイメージング用標識剤を提供する。
[0015] [化 3]
Figure imgf000004_0001
(式中、 ITは、 - CH、 - ^CH CH、— CH LUF、— CH CH 1QF及び— CH CH
3 2 3 2 2 2 2
CH 18Fからなる群より選ばれるいずれかの基を表す。 )
2 2
[0016] 式 (I)で表される放射性チロシン誘導体のみならず、式 (Π)で表される放射性チロ シン誘導体も、腫瘍組織に充分集積し、しかも腫瘍組織に対して特異的に集積する ため、 PET用標識ィ匕合物として使用できる。
[0017] 本発明は、また、式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容 可能な塩カゝらなる腫瘍の悪性度評価薬剤を提供する。式 (II)で表される放射性チロ シン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩は、腫瘍の増殖速度に応じて腫瘍への 集積度が異なるため、腫瘍の悪性度評価薬剤としても使用できる。式 (II)で表される 放射性チロシン誘導体は [18F] FDGと異なり、炎症の影響を受けにくいため、治療後 速やかに治療効果の判定に用いることが可能である。
[0018] 本発明は、さらに、式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容 可能な塩を被検体に投与する工程と、被検体の組織ごとの放射線量を測定するェ 程と、組織ごとの放射線量の比較により相対的に放射線量の大きい組織を腫瘍が形 成された組織として検出する検出工程と、を備える腫瘍の検出方法を提供する。式 (I I)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩は正常組織に は集積しにくぐ腫瘍組織に集積しやすいことを利用して、腫瘍の検出を行うことが可 能である。検出工程において、血液の放射線量を基準として相対的に放射線量の大 き 、組織を腫瘍が形成された組織として検出することが好ま Uヽ。血液の放射線量を 基準とすることにより、正常組織と腫瘍組織の差異を明確にできるからである。
発明の効果
[0019] 腫瘍に対する特異性の高いポジトロンイメージング用標識剤及び早期に治療効果 を判定することのできる標識剤として有用な化合物を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0020] [図 1]L—及び D— [Uc]Metの各臓器における集積量を表した図である。（a)では集 積量を SUVで表し、 (b)では集積量を SUV (臓器) /SUV (血液)で表して 、る。
[図 2]L—及び D— [" MTの各臓器における集積量を表した図である。（a)では集 積量を SUVで表し、 (b)では集積量を SUV (臓器) /SUV (血液)で表して 、る。
[図 3]L—及び D— [18F]FMTの各臓器における集積量を表した図である。（a)では 集積量を SUVで表し、 (b)では集積量を SUV (臓器) /SUV (血液)で表して 、る。
[図 4]L—及び D— [Uc]Metを投与した場合のブラナー計測の結果を表した図であ る。
[図 5]L—及び D— [" MTを投与した場合のブラナー計測の結果を表した図であ る。
[図 6]L—及び D—[18F]FMTを投与した場合のブラナー計測の結果を表した図であ る。
[図 7]HeLa移植後の経過日数と腫瘍体積の関係を表した図である。
[図 8]各化合物の血液及び腫瘍における集積量 (SUV)を表した図である。
[図 9]各化合物の腫瘍における集積量 (SUV (臓器) ZSUV (血液) )を表した図であ る。 [図 10]L—及び D— rC]ETの各臓器における集積量を表した図である。集積量を SUV (臓器) /SUV (血液)で表して 、る。
[図 11]L—及び D— [18F]FETの各臓器における集積量を表した図である。集積量 を SUV (臓器) /SUV (血液)で表して ヽる。
[図 12]L—及び D— [18F]FPTの各臓器における集積量を表した図である。集積量を SUV (臓器) /SUV (血液)で表して 、る。
[図 13]各化合物の腫瘍における集積量 (SUV (臓器) ZSUV (血液)）を表した図で ある。
符号の説明
[0021] 1…腫瘍部位。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
[0023] まず、本発明の放射性チロシン誘導体につ!ヽて説明する。本発明の放射性チロシ ン誘導体は式 (I)で表される。これらの誘導体は、腫瘍組織に充分集積し、し力ゝも腫 瘍組織に対して特異的に集積することからポジトロンイメージング用標識剤として有 用である。また、これらの誘導体は、腫瘍の増殖速度に応じて腫瘍への集積度が変 化することから、腫瘍の悪性度評価薬剤としても有用である。
[0024] 式 (I)で表される化合物は、 D—チロシンのアルキル化又はフルォロアルキル化〖こ より合成することができる。以下に、 D— [" MT及び D— [18F]FMTを例に挙げて 合成方法について説明する。
[0025] D- [" MTは、 D—チロシンのメチル化により合成することが可能である。メチル 化に用いる試薬としては、例えば、 ["じ]塩化メチル、 C]臭化メチル、 ヨウィ匕 メチル等の [UC]ハロゲン化メチルや じ]メチルトリフレート等が挙げられる。その中 でも、 じ]ヨウ化メチル及び じ]メチルトリフレートは、反応性が高いため短時間で 収率よく D— [" MTを合成できるため、特に好ましい。これらの試薬は、公知の方 法 (f列 は、 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals , Vol. 46, p55 5-566 (2003)に記載の方法）により合成することが可能である。
[0026] 反応溶媒は、出発原料と反応せずに溶解するものであれば特に限定されないが、 例えば、ジメチルスルホキシド等を用いることが可能である。反応終了後、粗生成物 を逆相 HPLCにより精製し D— [" MTを得ることができる。
[0027] D— [18F]FMTは、 D—チロシンのフルォロメチル化により合成することが可能であ る。フルォロメチルイ匕に用いる試薬としては、例えば、 [18F]FCH Brや [18F]フルォ
2
ロメチルトリフレート等が挙げられる。これらの試薬は反応性が高 、ために短時間で 効率よく D— [18F]FMTを合成できる。これらの試薬は、公知の方法 (例えば、 Journa 1 of Labelled compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 46, p555— 56b (2003)に己 載の方法）により合成することが可能である。
[0028] 反応溶媒は、出発原料と反応せずに溶解するものであれば特に限定されないが、 例えば、ジメチルスルホキシド等を用いることが可能である。反応終了後、粗生成物 を逆相 HPLCにより精製し D— [18F]FMTを得ることができる。
[0029] 同様に、 [^C]ヨウ化工チル等により、 D—チロシンをェチルイ匕することにより、 D- [ nC]ETを合成することができる。また、 [18F]FCH CH CH OTs (Ts： p—トルエン
2 2 2
スルホ-ル基）等により、 D—チロシンをフルォロプロピル化することにより、 D- [18F] FPTを合成することができる。
[0030] 本発明の放射性チロシン誘導体の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、アル カリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩など）、カルシウム塩、アミン塩 (ジェチルァミン塩 など)などが挙げられる。また、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩及び重硫酸塩、リン酸 塩及びリン酸水素塩、酢酸塩、クェン酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、乳酸塩、マ レイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩なども挙げられる。
[0031] 次に本発明のポジトロンイメージング用標識剤について説明する。本発明のポジト ロンイメージング用標識剤は、式 (II)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学 的に許容可能な塩カゝらなる。これらの誘導体は、腫瘍組織に充分集積し、しかも腫瘍 組織に対して特異的に集積することからポジトロンイメージング標識剤として有用であ る。
[0032] 式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体の合成は、 D— [HC]MT及び D— [18F]F MTの合成方法に準じた方法で行うことが可能である。また、 The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 40, No. 1, pp205-212, 1999に記載の方法を利用することも可能であ る。
[0033] 薬学的に許容可能な塩としては、例えば、アルカリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩 など）、カルシウム塩、アミン塩 (ジェチルァミン塩など）などが挙げられる。また、塩酸 塩、臭化水素塩、硫酸塩及び重硫酸塩、リン酸塩及びリン酸水素塩、酢酸塩、クェン 酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩など ち挙げられる。
[0034] 式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体を用いた PET計測は、例えば、式 (Π)で 表される放射性チロシン誘導体を被験者に投与し、 PETシステム (例えば、浜松ホト -クス (株）製、 PPIS— 4800)を用いて PET計測を行うことができる。 PETシステム にお ヽては、投与された放射性チロシン誘導体が有する放出核種 又は18 F)力 放出された陽電子と周囲の物質構成電子との結合により放出される消滅光子、すな わち γ線が検出される。さらに、必要に応じて、得られた計測データを画像再構成ソ フトウェアにより処理して、イメージ画像を得ることも可能である。
[0035] 式 (II)で表される放射性チロシン誘導体は、腫瘍組織に集積する一方で正常組織 への集積は低いため、 Ί線量を測定することにより又はイメージ画像を解析すること により、式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体が集積している場所を特定でき、そ こに腫瘍が形成されていると判定できる。
[0036] 次に本発明の腫瘍の悪性度評価薬剤について説明する。本発明の腫瘍の悪性度 評価薬剤は、式 (II)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能 な塩力もなる。これらの誘導体は、腫瘍の増殖速度に応じて腫瘍への集積度が異な ることから、腫瘍の悪性度評価薬剤としても有用である。
[0037] 式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体を用いた腫瘍の悪性度の評価は次の方法 により行うことが可能である。式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体を被験者に投 与し、前述の方法と同様の方法により PET計測を行う。腫瘍部位の γ線量又はィメ ージ画像を解析することにより、その腫瘍の悪性度を評価することが可能である。す なわち、式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体は、増殖速度の速い腫瘍組織に対 して集積しやすい性質を有しているため、 γ線量の大きな場合には悪性度の高い（ 増殖速度の速!、）と判定できる。 [0038] 本発明の腫瘍の悪性度の評価薬剤を用いた PET計測を、放射線治療などの治療 の前後で行うことにより、治療効果を判定することが可能である。すなわち、腫瘍部位 の γ線量が治療後に低下していれば、腫瘍の増殖速度を抑制でき充分な治療効果 があったと判定することができる。
[0039] 最後に、本発明の腫瘍の検出方法について説明する。本発明の腫瘍の検出方法 は、式 (II)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を被検 体に投与する工程と、被検体の組織ごとの放射線量を測定する工程と、組織ごとの 放射線量の比較により相対的に放射線量の大きい組織を腫瘍が形成された組織とし て検出する検出工程と、を備える。
[0040] 腫瘍の検出を行うには、まず、式 (II)で表される放射性チロシン誘導体を被検体に 投与する。投与方法は、通常、静脈内投与である。次に、被検体の組織ごとの放射 線量を測定する。放射線量の測定は、既述の PET計測により行うことが可能である。 次に組織ごとの放射線量の比較により相対的に放射線量の大きい組織を腫瘍が形 成された組織として検出する。比較には、 SUV (Standardized Uptake Value)、特に、 血液の放射線量を基準とした相対的な値である SUV (組織) ZSUV (血液)を用いる のが好ましい。また、イメージ画像力も相対的に放射線量の大きい組織を同定しても よい。
実施例
[0041] 以下、実施例を挙げて本発明について詳しく説明するが、本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
[0042] (実施例 1 : D— [" MTの合成）
まず、 ["C]ヨウ化メチルを以下の方法で合成した。サイクロトロンを用いて、ターゲ ットに充填した窒素ガスにプロトンビーム（18MeV, 20 A)を照射して [^C]炭酸ガ スを生成させた。生成した [HC]炭酸ガスを冷却した 0. 1M水素化アルミニウムリチウ ムのテトラヒドロフラン溶液 (0. 5mL)に吹き込み、 炭酸ガスを じ]メタノール に還元した。この溶液に 0. 5mLのヨウ化水素酸をカ卩え、 [^C]ヨウ化メチルを生成さ せた。
[0043] D—チロシン（lmg)に 10%水酸化ナトリウム水溶液 (4. 41 μ 1)を加え、更にジメチ ルスルホキシド (0. 3mL)をカ卩えて原料溶液とした。上記方法により生成させた ["じ] ヨウ化メチルを吹き込んで捕集した後、反応容器を密閉して 80°Cで 3分間反応を行 つた。粗生成物に対して以下の条件で HPLCを行い、保持時間 8分の放射能ピーク 画分を分取し、減圧下に濃縮を行って D— [" MTを精製した。
[0044] HPLC条件
カラム YMC— Pack ODS—A (10 X 250mm) ( (株）ヮイエムシ一）
移動相 エタノール：酢酸：水 = 100 : 25 : 875
流速 4mLz mm
検出波長 280nm。
[0045] 濃縮して得られた残渣を生理食塩水 3mLに再溶解し、 0. 22 μ mのメンブランフィ ルターで滅菌ろ過することにより、 2〜5GBqの D— [^CjMTの生理食塩水溶液が 得られた (放射化学的純度 97%以上)。
[0046] (実施例 2 : D— [18F]FMTの合成）
まず、 [18F]FCH Brを Radiation and Isotopes, Vol. 57, pp347- 352, 2002に記載の
2
方法と同様の方法により合成した。
[0047] D—チロシン（lmg)に 10%水酸化ナトリウム水溶液 (4. 41 μ 1)を加え、更にジメチ ルスルホキシド (0. 3mL)をカ卩えて原料溶液とした。上記方法により生成させた [18F] FCH Brを吹き込んで捕集した後、反応容器を密閉して 80°Cで 5分間反応を行った
2
。粗生成物に対して以下の条件で HPLCを行い、保持時間 9分の放射能ピーク画分 を分取し、減圧下に濃縮を行って D— [18F]FMTを精製した。
[0048] HPLC条件
カラム YMC— Pack ODS—A (10 X 250mm) ( (株）ヮイエムシ一）
移動相 エタノール：酢酸：水 = 100 : 25 : 875
流速 4mLz mm
検出波長 280nm。
[0049] 濃縮して得られた残渣を生理食塩水 3mLに再溶解し、 0. 22 μ mのメンブランフィ ルターで滅菌ろ過することにより、 l〜3GBqの D— [18F]FMTの生理食塩水溶液が 得られた (放射化学的純度 97%以上)。 [0050] (比較例 1 : 0— じ]メチル— L—チロシン (L— [" MT)の合成） 原料として D—チロシンの代わりに Lーチロシンを用いて、実施例 1に記載の方法と 同様の方法で L— [" MTの合成を行った。
[0051] (比較例 2 : 0— [18F]フルォロメチル— L—チロシン（D— [18F]FMT)の合成） 原料として D—チロシンの代わりに Lーチロシンを用いて、実施例 1に記載の方法と 同様の方法で D— [18F]FMTの合成を行った。
[0052] (比較例 3〜7：その他の既知の PET標識化合物の合成）
L—及び D— [^C] Met (比較例 3及び 4)は、 The Journal of Nuclear Medicine, Vol . 28 ppl037-1040, 1987)に記載の方法で合成した。 [18F]FDG (比較例 5)は、 The J ournal of Nuclear Medicine, Vol. 27 pp235- 238, 1986に記載の方法で合成した。 C]コリン（比較例 6)は、 The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 38 pp842- 847, 1997 に記載の方法で合成した。 3，—デォキシ— 3， - [18F]フルォロチミジン（[18F]FLT; 比較例 7)は、 Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol. 243 pp843- 846 , 2000に記載の方法で合成した。
[0053] (試験例 1：担ガンマウスにおける臓器分布計測）
ヒト子宮頸ガン細胞である HeLa (Cell Strain: 15S3D) 5 X 106個を 7週齢のヌー ドマウス（BALBZcA Jcl— nu、 日本クレア）の大腿皮下に移植した。移植 2週間後 (9週齢）に実施例 1〜2の化合物及び比較例 1〜7の化合物（実施例 1並びに比較 例 1、 3、 4及び 6は 10MBq、実施例 2並びに比較例 2、 5及び 7は IMBq)を尾静脈 より投与した。投与 1時間後にマウスを断頭して、各臓器 (血液、心臓、肺、肝臓、腎 臓、脾臓、筋肉、骨、小腸、消化管、脾臓、脳及び腫瘍)を採取した。各臓器の放射 能をオートガンマカウンターで測定し、各臓器の重量を測定し、投与化合物の集積 量の指標である SUV (Standardized Uptake Value)を求めた。さらに、集積量を補正 するために、各臓器の SUVを血液の SUVで除した SUV (臓器） /SUV (血液）を求 めた。得られた結果を図 1〜3に示す。
[0054] 図 1は、 L—及び D— ["じ] Metの各臓器における集積量を表した図である。図 1 (a )では集積量を SUVで表し、図 1 (b)では集積量を SUV (臓器) ZSUV (血液)で表 している。図 1 (b)に示した結果力 分力るように、 L—及び D— [Uc]Metは腫瘍へ の集積は認められるものの、正常組織 (特に、肝臓、腎臓、脾臓、腸及び脾臓)への 集積も高力つた。したがって、腫瘍への特異性が低いことから、 L—及び D— [UC] M etは腫瘍診断には不向きであることが明らかとなった。
[0055] 図 2は、 L—及び D— [" MTの各臓器における集積量を表した図である。図 2 (a )では集積量を SUVで表し、図 2 (b)では集積量を SUV (臓器) ZSUV (血液)で表 している。図 2 (b)に示した結果力 分力るように、 L—及び D— [" MTは腫瘍へ の集積が認められる一方で脾臓以外の正常組織への集積は低ぐ腫瘍に特異的に 集積した。さらに、 D体は L体に比べて、腫瘍の SUV (臓器) ZSUV (血液）は高ぐ また、 SUV (臓器) ZSUV (血液)で表した脾臓への集積の、腫瘍への集積に対する 比は、 D—体の方が L—体よりも低いことが分力つた。したがって、 D体は L体に比べ て優れた腫瘍診断薬として利用できることが示唆された。
[0056] 図 3は、 L—及び D— [18F]FMTの各臓器における集積量を表した図である。図 3 ( a)では集積量を SUVで表し、図 3 (b)では集積量を SUV (臓器) ZSUV (血液)で 表している。図 3 (b)に示した結果力 分力るように、 L—及び D—[UC] MTは腫瘍 への集積が認められる一方で脾臓以外の正常組織への集積は低ぐ腫瘍に特異的 に集積した。さらに、 D体は L体に比べて、腫瘍の SUV (臓器) ZSUV (血液）は高く 腫瘍に対する特異性が特に高いことが分力つた。したがって、 D体は L体に比べて優 れた腫瘍診断薬として利用できることが示唆された。
[0057] (試験例 2：担ガンマウスにおけるブラナー計測）
試験例 1と同様に HeLaを移植したヌードマウス（BALBZcA Jcl— nu)に実施例 1〜2の化合物及び比較例 1〜7の化合物（2. 5MBq)を尾静脈より投与した。計測 は、ブラナーイメージングシステム (浜松ホトニタス (株)製、 PPIS— 4800)を用い、化 合物の投与直後から 1分 X 60フレームで 60分間実施して、 10フレームずつ積算し た画像で表した。各投与化合物のブラナー計測により得られた結果を図 4〜6に示す
[0058] 図 4は、 L—及び D— ["じ] Metを投与した場合のブラナー計測の結果を表した図 である。 L体及び D体のいずれも腫瘍部位への集積が確認されたものの、正常組織 への集積の方が著しく強ぐ腫瘍のイメージングに適していないことが明ら力となった [0059] 図 5は、 L—及び D— rC]MTを投与した場合のブラナー計測の結果を表した図 である。 L体及び D体のいずれも腫瘍部位への集積が確認された。また、 D体は L体 に比べて腫瘍に特異的に集積していることも確認された。
[0060] 図 6は、 L—及び D— [18F]FMTを投与した場合のブラナー計測の結果を表した図 である。 L体及び D体のいずれも腫瘍部位への集積が確認された。また、 D体は L体 に比べて腫瘍に特異的に集積していることも確認された。
[0061] (試験例 3：腫瘍の増殖速度とポジトロンイメージング用標識ィ匕合物の集積度の関 係）
細胞増殖速度の異なる HeLa細胞をヌードマウス（BALBZcA Jcl— nu)に移植し 、実施例 1〜2の化合物及び比較例 1〜7の化合物を投与した場合の腫瘍への集積 を調べた。 HeLa-K(Cell Strain: 15S3D)は 5 X 106個、 HeLa— B (ヒューマン サイエンス研究資源バンク： JCRB9004)は 2 X 107個を、メス BALBZcA Jcl— nu ヌードマウス (HeLa— K: 7週齢、 HeLa— Β : 5週齢)の大腿皮下に移植した。 HeLa —K移植マウスは移植 2週間後、 HeLa— Bは 4週間後に、また、それぞれ 9週齢とな つたところで実験に用いた。担ガンマウスにおける各標識ィ匕合物の集積と腫瘍組織 の増殖速度の関係を見るために、腫瘍の大きさを連日計測した。倍加時間（doublin g time : DT)の計算は、 Schwartzの提案した計算式： DT=t X log2 (VlZVO)に て算出した。なお tは腫瘍体積力 SVO (mm3)力も VI (mm3)になるまでの日数を示し、 体積 (mm3)は、腫瘍の長径から、 1/2 X length (mm) X width2 (mm2)で計算した 。図 7は HeLa移植後の経過日数と腫瘍体積の関係を表すグラフである。図 7から分 かるように、 HeLa— Kは増殖速度の速いガン細胞であり、 HeLa— Bは増殖速度の 遅いガン細胞である。また、図 7力 、 HeLa— K及び HeLa— Bの倍カ卩時間を算出し たところ、それぞれ 4. 4日及び 11. 0日であった。
[0062] HeLa— K及び HeLa— Bを移植したヌードマウスに、 [18F]FDG、 ["C]コリン、 [18 F]FLT、 L—及び D— [Uc]Met並びに L—及び D— ["CjMTを尾静脈より投与し ( [18F]FDG及び [18F]FLTは lMBq、 ["C]コリン、 L—及び D— ["CjMet並びに L—及び D— [" MTは lOMBq)、投与 1時間後にマウスを断頭して、血液及び腫 瘍を採取した。血液及び腫瘍の放射能をオートガンマカウンターで測定し、重量を測 定し、 SUVを求めた。さら〖こ、集積量を補正するために、腫瘍の SUVを血液の SUV で除した SUV (臓器) ZSUV (血液)を求めた。得られた結果を図 8及び 9に示す。
[0063] 図 8及び 9は、各化合物の血液及び腫瘍における集積量を表した図である。図 8で は集積量を SUVで表し、図 9では集積量を SUV (臓器) /SUV (血液)で表して 、る 。図 9に示した結果から分力るように、 D— [" MTの集積は増殖の早い HeLa— K により多く集積した。増殖速度の違いによる集積度の違いは、 L- [" MTや D— ] Metと比較して顕著に大き力つた。なお、 [18F]FDGや L— [Uc]Metでは増殖 速度の違いによる集積度の違いは検出されな力つた。
[0064] 集積度の違いにより増殖速度の違いを検出できるということは、治療効果が現れて 腫瘍の増殖速度が低下した際にその変化を捉えることができることを示唆している。 したがって、 D— [" MTは既存の標識ィ匕合物と比べて、腫瘍の治療効果判定に 優れていると考えられる。
[0065] (実施例 3 : D— [" ETの合成）
まず、 ["C]ヨウ化工チルを Applied Radiation and Isotopes, Vol. 50, pp693- 697, 1 999に記載の方法と同様の方法により合成した。
[0066] D—チロシン（lmg)に 10%水酸化ナトリウム水溶液 (4. 41 μ 1)を加え、更にジメチ ルスルホキシド (0. 3mL)をカ卩えて原料溶液とした。上記方法により生成させた ["じ] ヨウ化工チルを吹き込んで捕集した後、反応容器を密閉して 80°Cで 3分間反応を行 つた。粗生成物に対して以下の条件で HPLCを行い、保持時間 13分の放射能ピー ク画分を分取し、減圧下に濃縮を行って D— [" ETを精製した。
[0067] HPLC条件
カラム YMC— Pack ODS—A (10 X 250mm) ( (株）ヮイエムシ一）
移動相 エタノール：酢酸：水 = 120 : 25 : 855
流速 4mLz mm
検出波長 280nm。
[0068] 濃縮して得られた残渣を生理食塩水 3mLに再溶解し、 0. 22 μ mのメンブランフィ ルターで滅菌ろ過することにより、 0. 8〜1. 5GBqの D—[UC]ETの生理食塩水溶 液が得られた (放射化学的純度 99%以上)。
[0069] (実施例 4 : D— [18F]FETの合成）
まず、 [18F]FCH CH OTsを Synapse, Vol. 54, pp37- 45, 2004に記載の方法と同
2 2
様の方法により合成した。
[0070] D—チロシン（3mg)に 10%水酸化ナトリウム水溶液（13. 2 1)を加え、更にジメチ ルスルホキシド (0. 3mL)をカ卩えて原料溶液とした。上記方法により生成させた [18F] FCH CH OTsに原料溶液をカ卩え、反応容器を密閉して 125°Cで 10分間反応を行
2 2
つた。粗生成物に対して以下の条件で HPLCを行い、保持時間 9分の放射能ピーク 画分を分取し、減圧下に濃縮を行って D— [18F]FETを精製した。
[0071] HPLC条件
カラム YMC— Pack ODS—A (10 X 250mm) ( (株）ヮイエムシ一）
移動相 エタノール：酢酸：水 = 100 : 25 : 875
流速 4mLz mm
検出波長 280nm。
[0072] 濃縮して得られた残渣を生理食塩水 3mLに再溶解し、 0. 22 μ mのメンブランフィ ルターで滅菌ろ過することにより、 0. 5〜2GBqの D—[18F]FETの生理食塩水溶液 が得られた (放射化学的純度 99%以上)。
[0073] (実施例 5 : D— [18F]FPTの合成）
まず、 [18F]FCH CH CH OTsを、原料に TsOCH CH CH OTsを用い、 Svnap
2 2 2 2 2 2
se, Vol. 54, pp37-45, 2004に記載の方法と同様の方法により合成した。
[0074] D—チロシン（3mg)に 10%水酸化ナトリウム水溶液（13. 2 1)を加え、更にジメチ ルスルホキシド (0. 3mL)をカ卩えて原料溶液とした。上記方法により生成させた [18F] FCH CH CH OTsに原料溶液を加え、反応容器を密閉して 125°Cで 10分間反応
2 2 2
を行った。粗生成物に対して以下の条件で HPLCを行い、保持時間 17分の放射能 ピーク画分を分取し、減圧下に濃縮を行って D— [18F]FPTを精製した。
[0075] HPLC条件
カラム YMC— Pack ODS—A (10 X 250mm) ( (株）ヮイエムシ一）
移動相 エタノール：酢酸：水 = 120 : 25 : 855 流速 4mL/ min
検出波長 280nm。
[0076] 濃縮して得られた残渣を生理食塩水 3mLに再溶解し、 0. 22 μ mのメンブランフィ ルターで滅菌ろ過することにより、 0. 2〜0. 6GBqの D— [18F]FPTの生理食塩水溶 液が得られた (放射化学的純度 99%以上)。
[0077] (比較例8 : 0— ["じ]ェチル L チロシン（L— [UC]ET)の合成）
原料として D チロシンの代わりに Lーチロシンを用いて、実施例 3に記載の方法と 同様の方法で L— [" ETの合成を行った。
[0078] (比較例 9 : 0— [18F]フルォロェチル— L チロシン（L— [18F]FET)の合成） 原料として D チロシンの代わりに Lーチロシンを用いて、実施例 4に記載の方法と 同様の方法で L— [18F]FETの合成を行った。
[0079] (比較例 10 : 0— [18F]フルォロプロピル— L チロシン（L— [18F]FPT)の合成） 原料として D チロシンの代わりに Lーチロシンを用いて、実施例 5に記載の方法と 同様の方法で L— [18F]FPTの合成を行った。
[0080] (試験例 4：担ガンマウスにおける臓器分布計測）
試験例 1と同様の方法により、実施例 3〜5及び比較例 8〜10の化合物の臓器分 布を計測した。得られた結果を図 10〜12に示す。
[0081] 図 10は、 L—及び D— [" ETの各臓器における集積量を表した図である。集積 量を SUV (臓器) ZSUV (血液)で表している。この結果から分かるように、 L—及び D—[UC] MTは腫瘍への集積が認められる一方で脾臓以外の正常組織への集積 は低ぐ腫瘍に特異的に集積した。さらに、 D体の腫瘍の SUV (臓器) ZSUV (血液 )は、 L体と比べて同程度であり、また、 SUV (臓器) ZSUV (血液)で表した脾臓へ の集積の、腫瘍への集積に対する比は、 D 体の方が L一体よりも低いことが分かつ た。したがって、 D体は L体に比べて優れた腫瘍診断薬として利用できることが示唆さ れた。
[0082] 図 11は、 L 及び D— [18F]FETの各臓器における集積量を表した図である。集 積量を SUV (臓器) ZSUV (血液)で表している。この結果から分かるように、 L 及 び D—[18F]FETは腫瘍への集積が認められる一方で脾臓以外の正常組織への集 積は低ぐ腫瘍に特異的に集積した。さらに、 D体は L体に比べて、腫瘍の SUV (臓 器) ZSUV (血液）は高く腫瘍に対する特異性が特に高いことが分力つた。また、 SU V (臓器) ZSUV (血液)で表した脾臓への集積の、腫瘍への集積に対する比は、 D 一体の方が L一体よりも低いことが分かった。したがって、 D体は L体に比べて優れた 腫瘍診断薬として利用できることが示唆された。
[0083] 図 12は、 L—及び D— [18F]FPTの各臓器における集積量を表した図である。集積 量を SUV (臓器) ZSUV (血液)で表している。この結果から分かるように、 L—及び D— [18F]FPTは腫瘍への集積が認められる一方で脾臓及び骨以外の正常組織へ の集積は低ぐ腫瘍に特異的に集積した。さらに、 D体の腫瘍の SUV (臓器) ZSUV (血液）は、 L体と比べて同程度であり、また、 SUV (臓器) ZSUV (血液)で表した膝 臓への集積の、腫瘍への集積に対する比は、 D—体の方力 —体よりも低いことが分 かった。したがって、 D体は L体に比べて優れた腫瘍診断薬として利用できることが示 唆された。
[0084] (試験例 5：腫瘍の増殖速度とポジトロンイメージング用標識ィ匕合物の集積度の関 係）
HeLa—K及び HeLa— Bを移植したヌードマウスに、 L—及び D— ["CjET L— 及び D— [18F]FMT、 L—及び D— [18F]FET並びに L—及び D— [18F]FPTを尾 静脈より投与し (L—及び D— [" ETは 10MBq、他は IMBq)、投与 1時間後にマ ウスを断頭して、血液及び腫瘍を採取した。血液及び腫瘍の放射能をオートガンマ力 ゥンターで測定し、重量を測定し、 SUVを求めた。さらに、集積量を補正するために 、腫瘍の SUVを血液の SUVで除した SUV (臓器） ZSUV (血液）を求めた。得られ た結果を図 13に示す。
[0085] 図 13は、各化合物の腫瘍における集積量を表した図である。集積量を SUV (臓器 ) ZSUV (血液)で表している。この結果力 分力るように、全ての化合物の集積は増 殖の早い HeLa— Kにより多く集積した。 D— [18F]FMTの増殖速度の違いによる集 積度の違いは、 D— [18F]FMTと比べて顕著に大き力つた。したがって、これらの化 合物は既存の標識ィ匕合物と比べて、腫瘍の治療効果判定に優れていると考えられる 産業上の利用可能性
本願発明により、 PETによる腫瘍診断が可能となり、特に、放射線治療などの治療 効果を早期に判定することが可能となる。

Claims

請求の範囲
式 (I)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩。 [化 1]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1は、 - CH 、 - ^CH CH 、 一 CH LUF及び一 CH CH CH 18F力らなる
3 2 3 2 2 2 2 群より選ばれる基を表す。 )
[2] 請求項 1に記載の放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の製造 方法であって、 D—チロシン又はその薬学的に許容可能な塩をアルキルィ匕又はフル ォロアルキルイ匕することを特徴とする製造方法。
[3] 式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩力 なる ポジトロンイメージング用標識剤。
[化 2]
Figure imgf000019_0002
(式中、 ITは、 - CH 、 - ^CH CH 、 — CH LUF、 — CH CH 1QF及び— CH CH
3 2 3 2 2 2 2
CH 18F力 なる群より選ばれる基を表す。 )
2 2
[4] 式 (Π)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩力 なる 腫瘍の悪性度評価薬剤。
[5] 式 (II)で表される放射性チロシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を被検体 に投与する工程と、
被検体の組織ごとの放射線量を測定する工程と、
組織ごとの放射線量の比較により相対的に放射線量の大きい組織を腫瘍が形成さ れた組織として検出する検出工程と、
を備える腫瘍の検出方法。
[6] 検出工程において、血液の放射線量を基準として相対的に放射線量の大きい組 織を腫瘍が形成された組織として検出する、請求項 5に記載の腫瘍の検出方法。
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