JP2022072154A - 薬物代謝酵素活性を測定するための放射性フッ素標識画像診断薬 - Google Patents

Abstract

【課題】１８Ｆの標識率が高く、加えて標識後の薬剤安定性が優れている１８Ｆ標識メキタジン誘導体の提供。【解決手段】式（Ｉ）：TIFF2022072154000015.tif4276（式中、Ｙ－は陰イオンを表す。）で示される化合物；前記化合物を含有する代謝機能を測定するための検査薬；及び式：１８Ｆ－ＣＨ２－Ｙ（式中、Ｙは陰イオンとして脱離しうる基を表す。）で示される化合物をメキタジンと反応させることを含む、前記化合物の製造方法。胆汁排泄された当該化合物の放射性代謝物の量を測定することによって薬物代謝機能を測定するための検査薬。【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 電気通信回線発表日：令和２年１０月２０日 掲載アドレス：ｈｔｔｐｓ：／／ｓｉｔｅ２．ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ．ｃｏ．ｊｐ／ｊｓｎｍ－ｊｓｎｍｔ２０２０ ｈｔｔｐｓ：／／ｓｉｔｅ２．ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ．ｃｏ．ｊｐ／ｊｓｎｍ－ｊｓｎｍｔ２０２０／ｐｒｏｇｒａｍ／ｐｒｏｇｒａｍ０２．ｐｄｆ

本発明は、薬物代謝酵素活性を測定するための放射性フッ素標識画像診断薬に関する。

薬物は体内に摂取された後、大部分が薬物代謝酵素によって別の化合物に代謝される。この薬物代謝酵素の活性には個人差があることが知られており、活性の高低によって代謝物の量が変化する。そのため、薬剤の投与量が同じであっても、薬効や副作用の発現には個体差が生じる。この薬物代謝酵素活性の個人差を測定することで、必要な薬効を得るとともに副作用を最小限に抑える個人に合わせた薬剤の投与量を決定することができると考えられる。また薬物代謝酵素活性の測定を基にして投与量を決定することは、昨今重要視されている根拠に基づく個別化医療(evidence-based personalized medicine)の観点からも、非常に有効であると思われる。

メキタジン（Mequitazine; 10-[(3RS)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-10H-phenotiazine）は抗ヒスタミン剤として臨床で用いられている薬剤である。また、代表的な薬物代謝酵素であるＣＹＰ分子種のうち、比較的個体差が大きいとされているＣＹＰ２Ｄ６の基質薬剤であることがすでに報告されている（非特許文献１）。

特許文献１には、
次式（II）：

（式中、Ｘ^２は放射性核種又は放射性核種標識用キレート部位を表し、Ｙ^－は陰イオンを表す。）
で示されるメキタジン誘導体が薬物代謝機能を測定するための検査薬として有用であることが記載されており、前記放射性核種として１８－フッ素（^１８Ｆ）が記載されている。

特開２０１６－６９３１１号公報（請求項１及び３）

K. Nakamura, et al.; Oxidation of histamine H1 antagonist mequitazine is catalyzed by cytochrome P450 2D6 in human liver microsomes, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb; 284(2): 437-442.

本発明者らが、リアルタイム薬物代謝酵素活性を核医学画像診断によって定量することを目的とし、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）用核種を有する化合物として、特許文献１に記載の前記式（II）においてＸ^２が^１８Ｆ－ＣＨ_２－であり、Ｙ^－が臭化物イオンである化合物（以下「^１８Ｆ－ＦＭＱ」という。）を合成したところ、^１８Ｆの標識率が低く、加えて標識後の薬剤安定性も満足できるものではなかった。

本発明の課題は、^１８Ｆの標識率が高く、加えて標識後の薬剤安定性が優れている^１８Ｆ標識メキタジン誘導体を提供することである。

本発明者らは、前記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：

（式中、Ｙ^－は陰イオンを表す。）
で示される化合物。
（２）前記（１）に記載の化合物を含有する代謝機能を測定するための検査薬。
（３）胆汁排泄された前記（１）に記載の化合物の放射性代謝物の量を測定することによって薬物代謝機能を測定するための前記（２）に記載の検査薬。
（４）次式： ^１８Ｆ－ＣＨ_２－Ｙ
（式中、Ｙは陰イオンとして脱離しうる基を表す。）
で示される化合物をメキタジンと反応させることを含む、前記（１）に記載の化合物の製造方法。

本発明によれば、^１８Ｆの標識率が高く、加えて標識後の薬剤安定性が優れている^１８Ｆ標識メキタジン誘導体を提供することができ、リアルタイム薬物代謝酵素活性を核医学画像診断によって定量することができる。

図１は^１８Ｆ－ＦＭＱの精製時のＨＰＬＣクロマトグラムである。 図２は^１８Ｆ－ＦＭＱの純度検定のＨＰＬＣクロマトグラムである。 図３は^１８Ｆ－ＦＭＭＱの精製時のＨＰＬＣクロマトグラムである。 図４は^１８Ｆ－ＦＭＭＱの純度検定のＨＰＬＣクロマトグラムである。 図５はin vitro代謝物分析の結果を示す図である。 図６はin vitroでの代謝阻害検討の結果を示す図である。

本発明の前記式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６が代謝酵素となるヒスタミンＨ１拮抗薬メキタジンのアザビシクロ［２．２．２］オクタン環の窒素原子に放射性核種^１８Ｆを導入したものである。

前記式（Ｉ）で示される化合物は、（ｉ）肝臓で代謝される、（ii）代謝物のみが胆汁排泄される、（iii）代謝物が放射性であるという条件を満たすものである。
したがって、代謝機能をイメージングで捉えることができる。

前記式（Ｉ）において、Ｙ^－で表される陰イオンとしては、例えば臭化物イオン、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、フッ化物イオン、メタンスルホナートイオン、パラトルエンスルホナートイオン、トリフルオロメタンスルホナートイオン、四フッ化ホウ酸イオン、好ましくは臭化物イオンが挙げられる。

前記式（Ｉ）で示される化合物は、
次式： ^１８Ｆ－ＣＨ_２－Ｙ
（式中、Ｙは陰イオンとして脱離しうる基を表す。）
で示される化合物をメキタジンと反応させることにより製造することができる。

例えば、前記式（Ｉ）においてＹ^－が臭化物イオンである化合物（以下「^１８Ｆ－ＦＭＭＱ」という。）は、次のようにして製造することができる。

すなわち、^１８Ｆ－フルオロメチルブロミド（bromofluoromethane）とメキタジンとを１１０℃で１０分間反応させることにより製造することができる。

^１８Ｆ－フルオロメチルブロミドの代わりに、^１８Ｆ－フルオロメチルクロリド、^１８Ｆ－フルオロメチルヨージド、^１８Ｆ－フルオロメチルトシラート、^１８Ｆ－フルオロメチルメシラートなどの放射性核種^１８Ｆを導入した化合物を用いることもできる。また、^１８Ｆ－フルオロメチルブロミドを用いて前記式（Ｉ）においてＹ^－が臭化物イオンである化合物を合成した後、イオン交換等によって臭化物イオンを塩化物イオン、ヨウ化物イオンなどの他の対アニオンに変換することができる。

本発明の検査薬によれば、ヒトの体深部の組織における代謝機能を測定する場合に、非侵襲的なイメージングも可能である。また、特定の代謝酵素による代謝以降に複数の代謝物が存在しても、代謝酵素活性をイメージングすることができる。

本発明の検査薬の投与経路としては、静脈内、皮内、皮下、経口、経粘膜、及び直腸投与などが挙げられる。

本発明の検査薬の投与形態としては、投与経路に適した剤形であれば、注射剤、液剤、錠剤等から適宜選択すればよく、本発明の作用及び効果を損なわない限り、薬学的に許容される担体、又は剤形によって当該技術分野において一般的に使用される添加剤を更に含んでもよい。添加剤として、例えば、着色剤、保存剤、風味剤、香り改善剤、呈味改善剤、甘味剤、又は安定剤、その他薬学的に許容される添加剤を含有することができる。

本発明の検査薬の投与量は、投与方法、投与する化合物ならびに患者の年齢、性別及び体重によって、適宜決定すればよい。

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）^１８Ｆ標識メキタジン誘導体の合成
浜松医科大学光尖端医学教育センターの医療用サイクロトロン（住友重機、ＨＭ１２Ｓ）及び多目的合成装置（住友重機、Ｃｕｐｉｄ）を用いてＰＥＴ用核種^１８Ｆでの合成を行った。

１．^１８Ｆ－ＦＭＱの合成
^１８Ｆ－ＦＭＱは以下に示す３段階の反応を経て合成された。
（１）１段階目 ^１８Ｆ－α－フルオロ－α’－ブロモ－ｐ－キシレンの合成（Zuoquan Zhao, et al.; Highly efficient one-pot labeling of new phosphonium cations with fluorine-18 as potential PET agents for myocardial perfusion imaging, Mol. Pharm. 2014 Nov 3; 11(11): 3823-3831）
^１８Ｆイオン製造原料のターゲット水（^１８Ｏ－Ｈ_２Ｏ）を３０μＡで３０分間照射した後、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応により得られた^１８Ｆイオンを含むターゲット水をＳｅｐ－Ｐａｋ ＱＭＡカートリッジ（Waters、WAT023525)に通水し、^１８Ｆイオンを吸着させた。吸着させた^１８Ｆイオンは１．５ｍｇ／０．３ｍＬのＫ_２ＣＯ_３（SIGMA-ALDRICH、367877-50G）水溶液と２．０ｍｇ／１．０ｍＬのＫ．２２２（Merck Millipore、8.10647.0001）ＣＨ_３ＣＮ溶液の混和溶液で反応容器へ溶出した。

溶出液を１１０℃で乾固させた後、１ｍＬの無水ＣＨ_３ＣＮを加え濃縮乾固して溶媒を除去した。こうして得られた反応容器に１．０ｍｇ／０．５ｍＬのα，α’－ジブロモ－ｐ－キシレン（TCI、D0216）ＣＨ_３ＣＮ溶液を添加し、１００℃で１０分間反応させた後、溶媒を濃縮乾固した。

（２）２段階目 １８Ｆ－ＦＭＱの合成
得られた^１８Ｆ－α－フルオロ－α’－ブロモ－ｐ－キシレンに３．２ｍｇ／０．５ｍＬのメキタジンＣＨ_３ＣＮ溶液を添加し、１１０℃で１０分間反応させた。

（３）３段階目 副生成物の除去
反応の過程で得られたＢｒ体は目的化合物の精製を困難にしたため、phthalimide potassium salt（TCI、P0403）を用いたガブリエル反応（T. Takahashi, et al.; Improved synthesis of pure [18F]fluoro-compounds for PET studies from bromo-compounds, Appl. Radiat. Isot. 2003 May; 58(5): 557-566）によりＢｒ体の除去を行った。

２段階目の反応終了後、２．７ｍｇ／０．５ｍＬのphthalimide potassium salt ＤＭＦ（関東化学、11392-25）溶液を添加し、１１０℃で１０分間反応させた。その後０．５ｍＬの２０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．３）を加えＨＰＬＣに導入して保持時間１３．０－１３．５分に検出されたＲＩピーク分取した。

ＨＰＬＣ分取後、高濃度メタノールの溶媒置換のため、固相抽出にて精製した。分取条件と固相抽出条件をそれぞれ表１と表２に示す。固相抽出終了後、Ａｒ気流下でエタノールを濃縮し生理食塩水で希釈した。

２．^１８Ｆ－ＦＭＱの純度検定及び安定性試験
精製した^１８Ｆ－ＦＭＱの純度検定はＨＰＬＣ（Shimadzu）を使用した。検出器はＵＶ（SPD-20A、Shimadzu）、ＲＩ（BIOSCAN）を使用し、クロマトグラムはＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ（Shimadzu）を使用して解析した。純度検定の条件を表３に示す。

３．^１８Ｆ－ＦＭＭＱの合成
^１８Ｆ－ＦＭＭＱは以下に示す２段階の反応を経て合成された。
（１）１段階目 ^１８Ｆ－フルオロメチルブロミドの合成（ＰＥＴ用放射性薬剤の製造及び品質管理－合成と臨床使用への手引き－、第５版、ＰＥＴ化学ワークショップ、高橋和弘／豊原潤／籏野健太郎、２０１５年２月６日第１刷発行、ｐ．８０－８４）
^１８Ｆイオン製造原料のターゲット水（^１８Ｏ－Ｈ_２Ｏ）を３０μＡで３０分間照射した後、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応により得られた^１８Ｆイオンを含むターゲット水をＳｅｐ－Ｐａｋ ＱＭＡカートリッジに通水し、^１８Ｆイオンを吸着させた。吸着させた^１８Ｆイオンは１．５ｍｇ／０．３ｍＬのＫ_２ＣＯ_３水溶液と２．０ｍｇ／１．０ｍＬのＫ．２２２ ＣＨ_３ＣＮ溶液の混和溶液で反応容器へ溶出した。

溶出液を１１０℃で乾固させた後、１ｍＬの無水ＣＨ_３ＣＮを加え濃縮乾固して溶媒を除去した。こうして得られた第１反応容器に１００μＬのジブロモメタン（ナカライテスク、22413-62）を混和した１ｍＬの無水ＣＨ_３ＣＮを加え、１１０℃で５分間反応させた。

（２）２段階目 ^１８Ｆ－ＦＭＭＱの合成
第１反応容器での反応が終了した後、Ｈｅ気流下（５０ｍＬ／ｍｉｎ）でＳｅｐ－Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａカートリッジ（Waters、WAT020520）を４個直列接続し、カートリッジ出口をＲＩモニタリングしつつ排気を行った。Ｓｉｌｉｃａ出口にてＲＩモニタが放射能を検出した後、第２反応容器への回路を開放し、事前に調製しておいた３．２ｍｇ／ｍＬのメキタジンＣＨ_３ＣＮ溶液を含む第２反応容器へバブリングし^１８Ｆ－フルオロメチルブロミドを捕集した。バブリングは第２反応容器内のＲＩカウントが最大になるタイミングで終了した。

１１０℃で１０分間反応させた後、１ｍＬの２０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．３）を加えＨＰＬＣに導入して保持時間１０－１１分に検出されたＲＩピークを分取した。分取条件は表１に示した^１８Ｆ－ＦＭＱのＨＰＬＣ分取条件と同様である。ＨＰＬＣ分取後の溶液を１１０℃でエバポレーションし１．０ｍＬの生理食塩水で回収した。

４．^１８Ｆ－ＦＭＭＱの純度検定及び安定性試験
精製した^１８Ｆ－ＦＭＭＱの純度検定はＨＰＬＣ（Shimadzu）を使用した。検出器はＵＶ（ＳＰＤ－２０Ａ、Shimadzu）、ＲＩ（BIOSCAN）を使用し、クロマトグラムはＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ（Shimadzu）を使用して解析した。純度検定の条件を表４に示す。

５．結果
（１）^１８Ｆ－ＦＭＱの合成
^１８Ｆ－ＦＭＱ精製時のＨＰＬＣクロマトグラムを図１に示す。同一条件における^１８Ｆイオンの保持時間は２．５分であり、５分、６分が副生成物、１３．５分が^１８Ｆ－ＦＭＱであった。各ＲＩピーク下面積を算出し標識率を算出した結果、標識率４７．９±５．４％（ｎ＝３）の^１８Ｆ－ＦＭＱが得られた。

（２）^１８Ｆ－ＦＭＱの純度検定及び安定性試験
純度検定のＨＰＬＣクロマトグラムを図２に示す。^１８Ｆ－ＦＭＱのピークは５分に確認できた。更に、^１８Ｆイオンは同一条件にて２．５分にＲＩピークが確認できるところ、図２からは^１８Ｆ－ＦＭＱ以外のＲＩピークが確認できない。これらのピーク下面積比より放射化学的純度９５％以上の高い^１８Ｆ－ＦＭＱの精製ができた。

また、常温における安定性試験においては、分取後生理食塩水で保存していた^１８Ｆ－ＦＭＱは時間経過に伴い２時間後にはおよそ３０％の純度低下をきたすことが分かった。しかし生理食塩水を濃縮せずエタノールで保存中での分解は時間経過によらず確認できなかった。

（３）^１８Ｆ－ＦＭＭＱの合成
^１８Ｆ－ＦＭＭＱの精製時のＨＰＬＣクロマトグラムを図３に示す。同一条件における^１８Ｆイオンの保持時間は２．５分であり、６．５分が第一段階生成物、１０．０分が^１８Ｆ－ＦＭＭＱであった。各ＲＩピーク下面積を算出し標識率を算出した結果、標識率８２．６±２．６％（ｎ＝３）の^１８Ｆ－ＦＭＭＱが得られた。

（４）^１８Ｆ－ＦＭＭＱの純度検定及び安定性試験
純度検定のＨＰＬＣクロマトグラムを図４に示す。^１８Ｆ－ＦＭＭＱのピークは７．５分に確認できた。更に、^１８Ｆイオンは同一条件にて２．５分にＲＩピークが確認できるところ、図４からは^１８Ｆ－ＦＭＭＱ以外のＲＩピークが確認できない。これらのピーク下面積比より放射化学的純度９９％以上の非常に高い^１８Ｆ－ＦＭＭＱの精製ができた。

また、常温における安定性試験においては、分取後生理食塩水で保存していた^１８Ｆ－ＦＭＭＱは分取後１時間後においても放射化学的純度９９％以上と非常に安定であることが確認できた。

６．考察
本実施例では、薬物代謝酵素活性の定量を目指した新規放射性医薬品としてメキタジンのＰＥＴ核種^１８Ｆ標識を試みた。

本実施例において合成した^１８Ｆ－ＦＭＱは標識率４７．９±５．４％（ｎ＝３）で合成され、放射化学的純度９５％以上の^１８Ｆ－ＦＭＱの精製に成功した。しかし生理食塩水で常温において保存していると２時間後までに標識体の３０％が分解された。しかしエタノールを添加することにより分解は抑えられるものの短期間においての保存方法を検討する必要があると考えられる。^１８Ｆ－ＦＭＭＱは標識率８２．６±２．６％（ｎ＝３）で合成され、放射化学的純度９９％以上の非常に高い^１８Ｆ－ＦＭＭＱの精製に成功した。更に、常温において１時間後まで標識体の分解は確認できず、短期間においては非常に安定性が高いことが確認された。

（実施例２）In vitro代謝物分析及びin vivo代謝物分析
^１８Ｆ－ＦＭＭＱを使用してin vitro代謝物分析及びin vivo代謝物分析を行った。
１．In vitro代謝物分析
In vitro検討において、下記を混和して６０分間反応させたものを分析した。
・マウス肝臓ホモジネート（ＳＣＩＤマウス）
・ＮＡＤＰＨ生成系（ＣＹＰのエネルギー源）
・リン酸塩緩衝液
・標識ＲＩ（^１８Ｆ－ＦＭＭＱ）
代謝反応へのＣＹＰの関与を確認するためにＮＡＤＰＨ生成系を添加しなかったサンプルは代わりに精製水を添加した。
（タイムコースの測定）

ＮＡＤＰＨ生成系の調製
（１）133.3mM Glucose-6-phosphate 18.2mg/milliQ 536μＬ
（２）12.2mM β－ＮＡＤＰ＋ 4.5 mg/milliQ 482.4μＬ
（３）1M ＭｇＣｌ_２ 53.6μＬ
（４）1U/mL Glucose-6-phosphate dehydrogenase 10.72μＬ
［｛（１）＋（２）｝＋（３）］＋（４）
^ｌ８Ｆ－ＦＭＭＱ代謝物分析の結果、マウス肝臓ホモジネート中でＣＹＰによる放射性代謝物の生成を確認した（図５のＭ１及びＭ２参照）。

２．In vitroでの代謝阻害検討
In vitro検討において、下記を混和して６０分間反応させたものを分析した。
・マウス肝臓ホモジネート（ＳＣＩＤマウス）
・ＮＡＤＰＨ生成系（ＣＹＰのエネルギー源）
・リン酸塩緩衝液
・各ＣＹＰの特異的阻害剤
・標識ＲＩ（^１８Ｆ－ＦＭＭＱ）
各反応での代謝物の割合を算出（代謝物が複数ある場合はその合計）し、阻害剤を添加していないＮＡＤＰＨ（＋）のサンプルを基準にした阻害率を算出した。

結果を図６に示す。ＣＹＰ２Ｄ６に特異的阻害効果があるparoxetine負荷において著明な阻害効果が得られた。

３．In vivo検討（イメージング）
In vivo検討において、撮像した画像で関心領域を設定し集積を比較した。^１８Ｆ－ＦＭＭＱ投与１時間前にＣＹＰ２Ｄ６の特異的阻害剤であるparoxetineを腹腔投与して、正常マウスと阻害剤負荷マウス（ＣＹＰ２Ｄ６活性低下モデル）とで比較した。対象臓器は肝臓、胆汁排泄（小腸、胆嚢、腸管上部）、腎臓とした。

イメージングではｓｃｉｄマウスにおいて投与後３０分までの間に肝臓の集積がparoxetine負荷により増加し胆汁排泄量が減少していた。

４．In vivo検討（体内分布）
In vivo検討において、投与後の体内分布を比較した。^１８Ｆ－ＦＭＭＱ投与１時間前にＣＹＰ２Ｄ６の特異的阻害剤であるparoxetineを腹腔投与して、正常マウスと阻害剤負荷マウス（ＣＹＰ２Ｄ６活性低下モデル）とで比較した。

体内分布ではｄｄＹマウスにおいてparoxetine負荷により肝臓（５分、１０分で有意水準０．０５）の集積が増加し、胆嚢（１０分、１５分で有意水準０．０５）及び小腸（内容物含む：１５分で有意水準０．０１）において集積が低下した。この結果はｓｃｉｄマウスイメージングと同様の傾向を示していた。

５．Ex vivo検討（ｓｃｉｄマウス１－３：normal、ｓｃｉｄマウス４－６：paroxetine負荷）
^１８Ｆ－ＦＭＭＱ投与後１５分で屠殺し胆嚢・肝臓を摘出した。肝臓は湿重量（１００ｍｇ程度）の３倍Krebs-Ringerリン酸塩緩衝液（ＫＲＰＢ）を加えホモジナイズした。遠心分離（４℃、１５０００ｒｐｍ、５分）で上清のみを回収した。上清２５０μＬにエタノールを２００μＬ添加した後、過塩素酸溶液を５０μＬ添加した。再度遠心分離（４℃、１５０００ｒｐｍ、５分）にて上清を回収し、ＨＰＬＣ分析した。胆嚢は１０μＬのエタノールで希釈しｓｃｉｄマウス１－３とｓｃｉｄマウス４－６で合わせてＨＰＬＣ分析した。ＨＰＬＣ付属のガンマカウンタの検出限界以下であったため、３０秒間隔で廃液を回収しオートウェルガンマカウンタで１分間ずつ測定した。

ＣＹＰ２Ｄ６特異的阻害剤paroxetineを負荷したＣＹＰ２Ｄ６阻害モデルマウスへ^ｌ８Ｆ－ＦＭＭＱを投与し、１５分後に摘出した肝臓と胆汁中に含まれる放射性物質を分析した結果、正常マウスと比較して肝臓では未変化体が増加し、胆汁中では放射性代謝物の集積が低下した。

以上の結果から^１８Ｆ－ＦＭＭＱは肝臓中のＣＹＰ２Ｄ６活性を胆嚢の経時的集積曲線の変化として捉えられる新規画像診断薬としての有用性が示された。

Claims (4)

1. 次式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｙ^－は陰イオンを表す。）
   で示される化合物。
2. 請求項１記載の化合物を含有する代謝機能を測定するための検査薬。
3. 胆汁排泄された請求項１記載の化合物の放射性代謝物の量を測定することによって薬物代謝機能を測定するための請求項２記載の検査薬。
4. 次式： ^１８Ｆ－ＣＨ_２－Ｙ
   （式中、Ｙは陰イオンとして脱離しうる基を表す。）
   で示される化合物をメキタジンと反応させることを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
   

Images