JP2016029059A - 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により各々が本明細書において援用される、「Methods and Apparatus for Synthesizing Contrast Agents,Including Radiolabeled Contrast Agents」と題された2010年2月8日に出願の米国仮特許出願第61/302,477号明細書;「Methods for Synthesizing Contrast Agents and Precursors Thereof」と題された2010年3月18日に出願の米国仮特許出願第61/315,376号明細書;および「Compositions,Methods,and Systems for Imaging」と題された2010年5月11日に出願の米国仮特許出願第61/333,693号明細書に対する米国特許法第119条(e)に基づく優先権を主張する。
式:
スルホネート含有化合物のスルホネート含有基を造影成分で置換して、式:
を含む。
方法は、(a)式:
をさらに含む。
第4の化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップを含む造影剤を合成する方法を提供する。いくつかの場合において、方法は、造影剤のスルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて造影剤を形成するステップをさらに含む。
本発明は、一般に、造影剤およびその前駆体を合成するためのシステム、組成物、カセット、方法および装置に関する。いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載の方法を用いて合成される造影剤に関する。
本発明は、造影剤を合成するための方法を提供する。いくつかの場合において、造影剤は、造影剤前駆体を造影成分と反応させることにより形成される。特定の実施形態において、方法は、脱離基を含む造影剤前駆体と造影成分の供給源(例えば、フッ化物種)との反応を含む。
Jは、N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合およびC(=O)N(R27)からなる群から選択され;
存在する場合、Kは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;
存在する場合、Lは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;
Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;または
LおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R21、R22、R27およびR28は、水素、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;
R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;
R29は、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルであり;ならびに
Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、脱離基で任意により置換されているアリールおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;
ただし、少なくとも1個の脱離基が式(I)中に存在している)
を含む。
Jは、N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合およびC(=O)N(R27)からなる群から選択され;
存在する場合、Kは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
存在する場合、Lは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;または
LおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R21、R22、R27およびR28は、水素、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;
R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;
R29は、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルであり;ならびに
Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、および、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;
ただし、少なくとも1種の造影成分が式(II)中に存在している)
を含む造影剤を調製するステップを含んでいる。換言すると、式(II)を含む造影剤は、式(I)を含む造影剤前駆体から形成され、式(I)を含む造影剤前駆体の脱離基が造影成分によって置換される。いくつかの実施形態において、造影成分は18Fである。
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;および
R3は、スルホネート含有基で置換されているアルキル、スルホネート含有基で置換されているアルコキシまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルである)を含む化合物を18F−標識化する方法は、化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、18F種と反応させて、18F種を含む生成物を形成するステップを含む。
(a)式:
(b)(a)の混合物を加熱するステップ;
(c)加熱された混合物を冷却するステップ;
(d)H2Oを冷却された混合物に添加するステップ;
(e)H2O/MeCN溶離液を用いるHPLCを用いて(d)の水和混合物から混合物を精製するステップ;および
(f)溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
を含む。
(g)(f)の希釈溶離液をC18樹脂と接触させるステップ;
(h)接触させたC18樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ;
(i)
(j)(i)の溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ(例えば、ナトリウム塩)をさらに含む。
(a)式:
(b)(a)の混合物を加熱するステップ;
(c)加熱された混合物を冷却するステップ;
(d)H2Oを冷却された混合物に添加するステップ;
(e)H2O/MeCN溶離液を用いるHPLCを用いて(d)の水和混合物から混合物を精製するステップ;および
(f)溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
により生産される。
(g)(f)の希釈溶離液をC18樹脂と接触させるステップ;
(h)接触させたC18樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ;
(i)
(j)(i)の溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
をさらに含む。
(k)希釈された(j)の溶離液を滅菌ろ過するステップ、および
(l)任意により、
をさらに含む。
造影剤前駆体およびその中間体を合成するための方法もまた提供されている。いくつかの場合において、造影剤前駆体(例えば、式(I)を含む化合物)を合成する方法は、向上した収率を示し、および/または、造影剤前駆体および/またはその中間体の大規模な合成を許容し得る。いくつかの実施形態により、生成物の損失と共に、時間がかかり、および/または、高価である可能性がある、クロマトグラフィなどの精製を伴わずに所望の生成物を合成することが可能となる。上記のとおり、図1は、心筋灌流の造影用の造影剤の合成に利用されている造影剤前駆体の例示的な例を示す。脱離基(すなわち、トシレート基)が本明細書に記載のとおり、例えば18Fといった造影成分で置換されており、これにより、造影剤が形成されている。
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、脱離基で任意により置換されているアルキル、または、脱離基で任意により置換されているヘテロアルキルであり;および
nは、1、2、3、4または5である)
を含む化合物を求核剤と反応させるステップを含み、ここでは、求核剤が脱離基を置換して生成物が生成される。例えば、求核剤はエチレングリコールであり得、エーテル化反応は、本明細書に記載のとおり実施され得る。いくつかの実施形態において、反応は、カリウムt−ブトキシドまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で実施される。いくつかの場合において、R3は、脱離基で置換されているアルキルであり、および/または、nは1である。いくつかの実施形態において、式(III)を含む化合物は以下の構造を含み:
を含む。
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
各R4は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキルまたはヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;および
nは、1、2、3、4または5である)
を含む化合物を反応体と反応させるステップを含み、ここでは、ヒドロキシル基は反応体の一部分で置換されて化合物に関連する脱離基が形成される。いくつかの場合において、R4は、ヒドロキシルで置換されているアルキルであり、および/または、nは1である。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物を反応させるステップは、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせなどのハロゲン化剤への露出を含む。いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は三臭化リンである。
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
mは、1、2、3、4または5以上であり;
R5はヒドロキシルまたはハライドであり;および
各R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはアシル基である)
を含む化合物間のエーテル化反応を介して式(IV)を含む化合物を合成するステップを含み、
ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基、もしくは、脱離基によって置換されることが可能である部分(例えばヒドロキシル)を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる。
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
R5はヒドロキシルまたはハライドであり;および
R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル基である)
を含む化合物間のエーテル化反応により合成され、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる。一組の実施形態において、R5はヒドロキシルであり、R6はカルボニル基であり、および、R7は置換されているアルキルである。いくつかの場合において、R5はヒドロキシルであり、R6はエステルであり、および、R7は脱離基で置換されているアルキルである。
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;および
R2は水素またはハライドである)、
を含む化合物を求核剤またはラジカル種と反応させて、式(VI)、
R1は、任意により置換されているアルキルであり;および
R2は水素またはハライドである)
を含む生成物が形成される。
R2は水素またはハライドである)
を含む生成物を形成する。
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;および
Lは脱離基である)
を含む化合物を形成する操作をさらに含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、造影剤1を含む組成物または配合物を被験者に注入、点滴またはいずれかの他の公知の方法によって投与するステップ、および、対象となる被験者の領域を造影するステップを含む、被験者において造影する方法を含む造影方法に関する。本明細書に記載されているとおり、(2−t−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−(18F)フルオロエトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−1または造影剤1は、式:
いくつかの実施形態においては、システム、方法、キットおよびカセットが造影剤(例えば、造影剤1)の合成のために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤は、ディスポーザブルまたは使い捨てのカセットを備える自動反応システムを用いて調製され得る。カセットは、すべての非放射性試薬、溶剤、チューブ、バルブ、反応容器および他の装置、および/または、造影剤の所与のバッチの調製を実施するために必要な構成要素を備えていればよい。カセットにより、反応システムは、単にカセットを変えることにより、最低限の交差汚染のリスクで、多様に異なる造影剤を形成する汎用性を有することが可能とされている。「カセット」という用語は、自動反応システムの可動部の機械的動作が、カセットの外側(すなわち、外部)からカセットの作動を制御するよう、取り外し可能で、かつ、交換可能であるよう自動反応システムに固定されるよう設計されている一部品の装置を意味している。特定の実施形態において、カセットは直線配置のバルブを備えており、その各々は、セプタムでシールされたバイアルを針で穿刺することにより、または、気密性の対合ジョイントにより、種々の試薬、カートリッジ、シリンジおよび/またはバイアルを取り付け可能であるポートに接続されている。各バルブは、自動合成装置の対応する可動アームと接続するオネジ−メネジジョイントを有し得る。アームの外部回転は、自動反応システムにカセットが取り付けられている場合にバルブの開閉を制御することが可能である。自動反応システムの追加の可動部が、シリンジプランジャーチップを把持し、これにより、シリンジバレルを昇降させるよう設計されている。自動反応システムは、コントローラと、コントローラに電気的に連通している1つ以上の制御可能なバルブとをさらに備えていてもよい。自動反応システムはまた、コントローラと電気的に連通している、追加の容器、バルブ、センサー、ヒータ、加圧要素等を備えていてもよい。自動反応システムは、バルブの開閉、加熱、冷却、圧力レベル、流体動作、流速等を制御するための好適なソフトウェアを用いて、コントローラにより操作され得る。自動反応システムは、任意により、コンピュータ操作システム、ソフトウェア、制御装置等、または、他の構成要素を備えていてもよい。加えて、自動反応システムは、カセット用のマウントを備えていてもよい。
一旦造影剤または造影剤前駆体が調製されるか入手されたら、これが、1種以上の薬学的に許容可能な賦形物と組み合わされて、ヒトを含む被験者への投与に好適である医薬組成物が形成され得る。当業者によって評価されるであろうとおり、賦形物は、例えば、以下に記載されている投与経路、送達される薬剤、薬剤の送達の時間経過、および/または、被験者の健康/容体に応じて選択され得る。
いくつかの実施形態においては、造影剤(例えば、造影剤1)調製用のシステム、方法、キットおよびカセットキットが、心筋灌流を検出、造影および/または監視するために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤(例えば、造影剤1)の投与用キットが提供されている。本発明のキットは、例えば、造影剤または造影剤前駆体を含む容器と使用上の説明書を含み得る。キットは、所定の量の造影剤(例えば、造影剤1)および任意により他の構成成分を含む無菌、非パイロジェン性配合物を含み得る。本発明のいくつかの態様において、キットは、被験者への投与のために調製されるべき造影剤(例えば、造影剤1)を含む1つ以上のシリンジを含み得る。造影剤(例えば、造影剤1)と(例えば、造影剤(例えば、造影剤1)を被験者に送達および/または投与するために)併用され得る容器は、シリンジ、ボトル、バイアル、チューブ等であり得る。本発明のキットに含まれ得る例示的なシリンジは、3mLまたは5mL NORM−JECT(Henke Sass Wolf,Dudley,MA)または吸着性のプランジャーチップを備えていない他の同等のシリンジなどの吸着性のプランジャーチップを備えていないシリンジである。造影剤(例えば、造影剤1)がキットに提供され得、および、使用前の追加の調製は、任意により、造影剤を使用可能な濃度に希釈するステップを含み得る。本発明のキット中の説明書は、造影剤を希釈する方法、診断上の造影のために造影剤を被験者に投与する方法のための方法、または、他の使用条の説明書に関連し得る。
簡便性のために、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において採用されている特定の用語をここに列挙する。
4−(2−ヒドロキシエトキシメチル)安息香酸メチルエステルの合成
4−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]安息香酸メチルエステルの合成
{4−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]フェニル}メタノールの合成
2−t−ブチル−5−{4−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]ベンジルオキシ}−4−クロロ−2H−ピリダジン−3−オンの合成
2−t−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシメチル)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
トルエン−4−スルホン酸2−[4−(1−t−ブチル−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−エチルエステルの合成
[18F]フッ化物の調製
[18F]フッ化物をサイクロトロンにおける18O]H2Oのプロトン衝撃により生成した;核化学的形質転換が以下に示されており、18O(p,n)18Fとまとめられてもよい。衝撃のために、18Oの化学形態はH2 18Oである。得られる18Fの化学形態はフッ化物イオンである。
18O+プロトン→18F+ニュートロン
造影剤前駆体1アセトニトリル濃縮物の調製
図1に示されているとおり、造影剤前駆体1(20.4g、39.2mmol)を無水MeCN(3400mL)中に溶解させ、次いで、Opticap XL2 Duraporeフィルタ(0.2μm)を介して、5mLガラスバイアル(2.0mL充填用量)に移した。次いで、バイアルにゴムセプタを取り付け、アルミニウムの圧着でシールし、および、使用前に周囲温度で保管した。
造影剤1の一般的な調製
以下の実施例には、図1に示されている、造影剤1を合成するための基本手順が記載されている。実施例7において調製した水性[18F]フッ化物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持させた。次いで、カラムを水性Et4NHCO3で反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCNで希釈し、次いで、高温および減圧を用いて乾燥するまで濃縮した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8で調製した造影剤前駆体1のアセトニトリル溶液で処理し、次いで、90〜100℃に温め、10〜20分間保持した。冷却した後、溶液をH2Oで希釈し、次いで、H2O/MeCN溶離液を用いるWaters Xterra MS C18カラムでのHPLCにより直接精製した。主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸で希釈し、次いで、配合モジュールに移した。他の事例においては、溶液を85〜120℃に温め、5〜20分間保持し、続いて、冷却し、1:1 H2O/MeCNで希釈したこと以外は、上記のとおり、同様のステップおよび条件を採用した。
Explora RN合成モジュールを用いた造影剤1の調製
実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO3(5.75μmol;H2O中に0.500mLの11.5mM溶液)で反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した(150mmHg、115℃で4分間)。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物(MeCN中に11.5μmol;1.00mLの11.5mM溶液)で処理し、次いで、90℃に温め、20分間維持した。35℃に冷却した後、溶液をH2O(1.00mL)で希釈し、次いで、5mL/分の流量で45:55 H2O/MeCN溶離液を用いるWaters Xterra MS C18カラム(10μm;10×250mm)でのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;58%減衰補正放射化学収率。
Eckhert & Ziegler Modular−Lab合成モジュールを用いる造影剤1の調製
実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO3(11.5μmol;0.500mLのH2O中の23.0mM溶液)で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した;115℃で375mmHg、10分間。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物(MeCN中に11.5μmol;1.00mLの11.5mM溶液)で処理し、次いで、110℃に温め、10分間維持した。20℃に冷却した後、溶液をH2O(1.00mL)で希釈し、次いで、5mL/分の流量で45:55 H2O/MeCN溶離液を用いるWaters Xterra MS C18カラム(10μm;10×250mm)でのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;68%減衰補正放射化学収率。
Explora GN合成モジュールを用いる造影剤1の調製
実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO3(11.5μmol;1.00mLのH2O中の11.5mM溶液)で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN(1.00mL)で希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した;110〜115℃。次いで、追加のMeCN(1.50mL)を添加し、溶液を再度乾燥するまで濃縮した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物(MeCN中に11.5μmol;1.00mLの11.5mM溶液)で処理し、次いで、120℃に温め、10分間維持した。60℃に冷却した後、溶液をH2O/MeCN(3.00mL;2:1v/v)で希釈し、次いで、5mL/分の流量で45:55 H2O/MeCN溶離液を用いるWaters Xterra MS C18カラム(10μm;10×250mm)でのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;68%減衰補正放射化学収率。
GE TRACERLab MX合成モジュールを用いる造影剤1の調製
実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO3(23.0μmol;0.500mLの1:1H2O/MeCN中の46.0mM溶液)で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCNで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した;150mbar、105℃、8分間。次いで、追加のMeCNを添加し、乾燥プロセスを繰り返した;MeCN添加プロセス、続いて、蒸発を3回繰り返した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物(MeCN中に23.0μmol;2.00mLの11.5mM溶液)で処理し、次いで、85℃に温め、10分間維持した。次いで、得られた溶液をH2O(2.00mL)で希釈し、5mL/分の流量で45:55 H2O/MeCN溶離液を用いるWaters Xterra MS C18カラム(10μm;10×250mm)でのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;63%減衰補正放射化学収率。
溶剤交換プロセス
実施例10または11の生成物を精製から配合モジュールに移し、次いで、C18 Sep−Pak(登録商標)カートリッジを通してろ過してMeCNを除去し;造影剤1をC18樹脂マトリックスに保持させ、濾液を廃棄した。カートリッジを上手くアスコルビン酸(10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2)で洗浄し、濾液を廃棄し、次いで、無水EtOH(0.50mL)および濾液を回収した。このようにして得た造影剤1のエタノール濃縮物を、最終滅菌ろ過のための調製において、アスコルビン酸(10.0mLのH2O中の0.28M溶液)でさらに希釈した。
滅菌ろ過プロセス
最終生成物バイアルアセンブリを以下の滅菌済の構成要素から構成した:1本の30mL生成物バイアル、1つのMilliporeMillexGV4通気フィルタ(0.22μm×4mm)、1本のツベルクリンシリンジ(1mL)および1本のインスリンシリンジ(0.5mL)。実施例12の生成物を、次いで、配合物から最終生成物バイアルアセンブリにMillipore Millex GV PVDF滅菌フィルタ(0.22μm×13mm)を通して移した。次いで、品質管理サンプルをシリンジアセンブリを用いて取り出して、すべての製品リリース要件を満たした。
K2CO3/Kryptofix(登録商標)222を用いる造影剤前駆体1の求核性フッ素化(図1)における数々の実験のパラメータの評価に際して、反応全体の複雑さがK2CO3の添加によって高められていることが分かった;同等のフッ素化効率が試薬化学量論に関わらず観察された。高い塩基(例えば、炭酸塩)レベルは、単に出発材料の非生産的な消費(例えば、造影剤前駆体)と相関していた。K2CO3をKHCO3で置き換えることで、フッ素化効率および出発材料完全性の両方を結果的に顕著に向上させた。溶液pHは、塩基のアイデンティティおよび試薬化学量論に関わらず一定に維持されており;Kryptofix(登録商標)222の在不在が全体的な溶液pHを決定する。フッ素化効率は試薬化学量論に関わらず安定に維持され、これは、反応座標における添加される塩基のより複雑な役割を示している。
心筋虚血の検出に関して、造影剤1および82Rb PETのSPECTに対する比較を以下に記載する。前臨床研究において、造影剤1の心筋摂取は、達成可能な流量範囲にわたって、201Tl、99mTcセスタミビおよび82Rbよりも強い心筋血流量との関連性を示している。以下の実験を実施して、82Rbに対して造影剤1によって、PET虚血検出とSPECT虚血検出との間で造影剤1の向上した抽出および保持に大きな差異がもたらされることとなるかを判定した。
負荷時および安静時心PETのための正常な灌流および機能限度の複数の医療機関での開発を以下に記載する。研究は、心臓灌流18F系の薬剤(造影剤1)により計測された正常な心機能の正常な灌流分布限度および特性付けの開発を含んでいた。
正常なおよび冠動脈疾患患者における造影剤1 PETでの安静時および負荷時心筋血流量の絶対定量化の結果を以下に記載する。造影剤1は、ミトコンドリア複合体1を標的とする新規の心筋灌流PETトレーサである。この研究においては、安静時(R)および負荷時(S)の心筋血流量(MBF)および冠動脈血流予備能(CFR)の定量化を正常なおよび冠動脈疾患(CAD)患者においてこのトレーサで調査した。
18F−標識化した心筋灌流トレーサ造影剤1に対して注入したトレーサ投与量および撮影時間を最適化するための反復的技術を以下に記載する。公衆およびスタッフの被曝に関する懸念により、投与量と撮影時間との積(DATP)を最適化して、投与量、撮影時間および画像ノイズ間での最適なトレードオフを得ることが必要とされている。反復的アルゴリズムを、タスク限界ノイズレベルに基づいて最適な投与量および撮影時間を判定するために開発した。
放射性トレーサである造影剤1から計測されるとおり、広い範囲の撮影時間にわたる心筋機能性パラメータ(LVEF、EDVおよびESV)の独立性を以下に記載する。心筋灌流PETを用いる機能性パラメータの正確な計測は、適切なカウント密度を必要とする。機能性パラメータ[左心室駆出率(LVEF)、収縮末期用量(ESV)および拡張末期用量(EDV)]の相関性を撮影時間で試験した。
造影剤1PET心筋灌流での1日安静時−負荷時プロトコルに係る最低注入間間隔を判定する方法の開発を以下に記載する。心筋灌流画像法(MPI)に係る1日安静時−負荷時プロトコルは、より短い時間はより大きい負荷時/安静時投与比(DR)を必要とし、および、最低安静時投与量は画像統計によって指定されるため、注入間の待ち時間(WT)の最短化が必要とされている。DRのWTへの依存関係を判定し、および、許容可能な総投与量のためのWTを特定するための方法を開発した。
安静時および負荷時フェーズの両方に対する投与量および造影時間、ならびに、安静時投与と負荷時時投与との間の間隔の選択を必要とする1日安静時−負荷時PET MPIプロトコルの設計を以下に記載する。
18F−標識化造影剤1心筋灌流PETトレーサのヒトの安全性、線量測定、体内分布および安静時−負荷時心筋造影特徴を以下に記載する。18F−標識化造影剤1は、ミトコンドリア複合体1を標的とする新規な心筋灌流画像法PETトレーサである。このトレーサのヒトの安全性、線量測定、体内分布および心筋造影特徴の研究を評価した。
種々の条件下での造影剤1の投与プロトコルを判定するために被験者において研究を実施した。投与プロトコルの判定は、被験者の身体に注入される造影剤1のmCi;シリンジから注入される造影剤1のmCi;注入後の画像の撮影時間;安静時研究と負荷時研究との間の遅延等などのパラメータを査定するステップを含んでいた。パラメータは安静時および負荷時で変動し、例えば、運動負荷に係る注入投与量(体内)は、安静時での注入投与量(体内)の少なくとも3倍であった。加えて、薬理学的負荷に係る注入投与量(体内)は、安静時での注入投与量(体内)の少なくとも2倍であった。結果が表7に示されている。
健常な被験者における、単一−投与量線量測定、体内分布および造影剤1の安全性治験に関する研究から得られた結果を以下に記載する。12人の健常なボランティアの全身PET画像データを、造影剤1を用い、注入後およそ10分間、30分間、50分間、2時間、2.5時間、3.83時間および4.5時間で得た。画像データを造影サイトで減弱補正すると共に、Dosimetry Analysis Laboratory,CDE Dosimetry Services (CDE)によるMedical Internal Radiation Dose(MIRD)16方法論に基づいて定量化して、活性の顕著な摂取を示すすべての器官における反応速度データを測定した。定量化した画像データの反応速度モデリングを介して線量測定推定値を生成して、残留時間および標準的なMIRD方法論を判定した。これらの推定値を、膀胱排尿間隔に関する3つの仮定(2.0、3.5および4.8時間)を用いて判定した。反応速度データ、残留時間および線量測定推定値が、個々について、および、簡易統計として報告されている。
心筋灌流PET造影のための新規な18F−標識化トレーサである造影剤1のヒト研究に関連する結果;安静時での単一注入後の線量測定、体内分布、安全性および造影特徴を記載する。
以下の実施例では、慢性心筋易傷害ウサギにおける新規なPET心筋灌流造影剤である造影剤1の心臓造影および安全性評価に関連する研究が記載されている。
以下の実施例は、ラットにおける造影剤1の脳造影および血液脳関門透過性の評価を記載している。動物およびヒトにおけるPET造影は、この化合物は正常な血液脳関門(BBB)を越えて、CNS疾患を造影することが可能であることを示す。現在までの研究では、造影剤1がBBBをどれほど効果的に越えるかは査定されていない。本研究では、ラットにおけるBBB阻害の在不在下での脳摂取を比較した。
以下の実施例は、Tc−99mセスタミビSPECTよりも重症で広範囲の負荷時誘導心筋虚血を検出する18F標識化造影剤1 PET心筋灌流画像法に関する。この研究においては、安静時−負荷時Tc−99mセスタミビSPECTおよび造影剤1 PET MPIを、負荷時誘導心筋灌流異常の評価のために比較した。
以下の実施例には、造影剤1 PETに対して、99mTcセスタミビSPECTを用いた心筋負荷時灌流欠損アセスメントの比較が記載されている。造影剤1の心筋摂取は、達成可能な流量範囲にわたって、99mTcセスタミビよりも強い関係を心筋血流量と示している。造影剤1 PETおよび99mTcセスタミビSPECTによる心筋灌流欠損のアセスメントを比較した。
造影剤1トレーサでの1日安静時/負荷時心筋灌流(MP1)PET造影に対する投与量注入パラメータの心臓ファントムシミュレーションを以下に記載する。造影剤1でのMPIのための1日安静時/負荷時(RS)プロトコルは、負荷時画像においてクロス汚染(CC)を起こす可能性がある。ファントムシミュレーションを実施して、一連の条件に係る画像特徴に対するCCの影響を査定した。
新規の18F造影剤、造影剤1を用いる高解像度心臓灌流PETを以下に記載する。HD・PETテクノロジーは、再構成したPET画像(IEEE TMI2006:25:7:907−921)における空間的解像度およびシグナル/ノイズを向上させるが、ルビジウムにより照射される陽電子の放熱経路が82Rb灌流画像におけるその有益性を限定させてしまう。その高解像度心臓造影に対する完全な潜在性を評価するために、新規の18F系の薬剤(造影剤1)で得た心筋灌流画像を伴うHD・PETを評価した。
造影剤1 PETを伴うトレーサ反応速度モデリングを用いることで、心筋血流量(MBF)の絶対定量化は大流量においても実行可能であることが分かった。研究は、保持およびSUV算出もまたブタモデルにおける冠動脈血流予備能(CFR)のアセスメントに対しても好適であるかを試験した。
以下の実施例には、図3に示されているスキームに従う造影剤前駆体1の合成が記載されている。
2−(t−ブチル)−4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(化合物11)の合成
固体t−ブチルヒドラジンヒドロ塩化物(1当量)を、水酸化ナトリウム(0.95当量)を10%水/トルエン混合物(6vol)に溶解させた撹拌溶液に、周囲温度で添加した。得られた白色懸濁液を、ムコクロロ酸(1当量)をゆっくりと添加している間にわずかに冷却した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で20〜30分間撹拌し、続いて、酢酸(0.95当量)を滴下した。反応混合物を45〜50℃に加熱し、HPLCによる計測で出発材料が消費されるまで18時間撹拌した。反応溶液を周囲温度に冷却させ、次いで、水(約7vol)で希釈し、有機層を分離した。有機層を0℃に冷却し、30%NaOH(3.6vol)、続いて、35%HCl(3.6vol)および水(2×3.6vol)で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、メタノール(1.5vol)で再度ストリップして化合物11を茶色の固体として得、これを減圧下に35℃で乾燥させた(65〜75%収率、HPLCで100%純度)。
2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−((4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(化合物13)の合成
無水ジメチルホルムアミド(780mL)中の化合物11の溶液(222g)をゆっくりと添加して1,4−フェニレンジメタノール(化合物2、690g)および炭酸セシウム(1.3kg)の無水ジメチルホルムアミド(2.22L)中の混合物を撹拌し、65℃に加熱した。得られた混合物を65℃でさらに4時間撹拌し、反応が冷却したらろ過した。濾液を5%塩水で希釈し、トルエンで抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を5%塩水で2回洗浄し、有機物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を熱メタノール/水混合物から結晶化させ、ろ過し、メタノール/水で洗浄し、減圧下に40〜45℃で乾燥させて、化合物3(224g)をオフホワイトの粉末として69%収率で得たところ、これは、化合物12と化合物11とのジアルキル化の生成物6%で汚染されていた。
5−((4−(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)−2−(t−ブチル)−4−クロロピリダジン−3(2H)−オン(化合物14)の合成
乾燥した容器に、無水ジクロロメタン(670mL)および化合物13(224g)を仕込んだ。三臭化リンのジクロロメタン(345mL)中の1.0M溶液を25℃で30分かけて混合物に添加し、溶液をさらに30分間撹拌した。反応をジクロロメタン(450mL)および水(670mL)で希釈し、層を分離し、および、水性相をジクロロメタン(670mL)で抽出した。組み合わせた有機層を5%塩水で2回洗浄し、減圧下で濃縮し、減圧下に40℃で34時間乾燥させて、化合物14をオフホワイトの固体として得た(258g、96%収率)。
2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−((4−((2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(化合物15)の合成
エチレングリコール(2.9L)を乾燥した容器に仕込み、固体カリウムt−ブトキシド(74g)で処理した。懸濁液を60℃に加熱して溶液を形成し、次いで、20〜25℃に冷却した。化合物14(290g)の無水THF(1.45L)中の溶液を一度に添加して、エチレングリコキシド溶液を攪拌した。得られた混合物を60℃に加熱し、この温度で16.5時間撹拌し、次いで25℃に冷却したら、水(2.9L)およびトルエン(4.35L)で希釈した。有機層を分離し、水で三回洗浄し、減圧下で濃縮した。他の仕込み分のトルエン(4.35L)を添加し、再度減圧下で濃縮して、粗化合物15を茶色の粘性の油として得た(260g、95%収率)。
以下の実施例には、実施例37Dと比較して代替的な合成方法を用いる化合物15の合成が記載されている。オーバーヘッド攪拌機および温度プローブを備えている清浄な乾燥した反応器に、無水エチレングリコール(2900mL)、続いて、カリウムt−ブトキシド(42.2g)を周囲温度で仕込んだ。溶液を55〜60℃に加熱してエチレングリコキシドの清透な溶液を形成し、次いで、不活性雰囲気下で20℃〜30℃に冷却した。この溶液を総塩基含有量について検定した。別の容器に無水テトラヒドロフラン(725mL)および化合物14(145g)を攪拌しながら仕込んで、周囲温度で溶液を形成した。この溶液を、20〜30℃でエチレングリコキシド溶液に直接、一度に添加した。混合物を60℃に加熱し、この温度で撹拌した。反応が完了したら、20℃に冷却し、トルエン(2200mL)および水(2200mL)を攪拌しながら添加して、静置で形成される2つの層を形成した。層を分離し、有機層を、各々2200mLの重炭酸ナトリウム溶液および水(2回)で洗浄した。有機層を減圧下に<50℃で濃縮して、化合物15を粘性の油として得た(133.4g、残存トルエンに対して補正した場合91%)。
造影剤前駆体1の合成
乾燥した反応器に、ジクロロメタン(6.6L)、ジクロロメタン(1.1L)に溶解した化合物15(510g)、トリエチルアミン(0.25L)、p−トルエンスルホニルクロリド(305g)およびジメチルアミノピリジン(7g)を続けて仕込んだ。溶液を周囲温度で28時間撹拌して、1.0M HCl(2×10L)、水(10L)、5%重炭酸ナトリウム(2×10L)および水(10L)で洗浄した。有機溶液をろ過し、ジクロロメタンを減圧下で除去して、造影剤前駆体1を濃い油として得た。
以下の実施例には、図4に示されている、2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−((4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(化合物13)の代替的な合成経路が記載されている。
2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン(化合物17)の合成
乾燥した容器に、攪拌しながら、化合物11(100g)、水酸化カリウム(76.1g)およびエチレングリコール(1L)を連続して仕込んだ。得られた懸濁液を115℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。茶色の溶液を0℃に冷却し、1M塩酸溶液(1L)を、攪拌しながら、添加の最中の温度を25℃未満に維持しながら60分間にわたってゆっくりと添加したところ、明るい茶色の固体が析出した。スラリーを2時間撹拌し、ろ過し、ケーキを冷水(4×500mL)およびエタノール(100mL)で洗浄した。次いで、このようにして得た粗化合物17を熱エタノール(1L)から再結晶させ、ろ過し、減圧下で34時間、45℃で乾燥させて、純粋な化合物17を得た(68.3g、75%収率)。
4−(((1−(t−ブチル)−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)オキシ)メチル)安息香酸メチル(化合物18)の合成
窒素雰囲気下の乾燥した容器に、化合物17(66g)、ジメチルホルムアミド(660mL)および炭酸カリウム(45g)を連続して仕込んだ。これに、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(78g)を添加し、得られた懸濁液を20℃で18時間撹拌した。水(700mL)を30分間かけて添加して、生成物を析出させると共に残留している塩を溶解させた。スラリーを1.5時間撹拌し、得られた固形分をろ過し、水(4×300mL)およびシクロヘキサン(2×150mL)で洗浄し、減圧下に45℃で乾燥させて化合物18(112.8g、99%)を白色の粉末として得た。
2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−((4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(化合物13)の代替的合成
無水窒素雰囲気下のオーバーヘッド撹拌を備える乾燥した容器に、2−メチルテトラヒドロフラン(500mL)および化合物18(50g)を、周囲温度で連続して仕込んだ。得られた懸濁液を−7℃に冷却し、水素化ジイソブチルアンモニウムのトルエン(1.5M、119mL)中の溶液を、温度を3℃未満に維持しながら1時間かけて滴下した。1.5時間、−5℃〜0℃で攪拌した後、4℃未満の温度を維持する流量でのプロパン−2−オール(50mL)の添加により反応を失活させた。次いで、失活させた反応混合物を、塩酸(2M、500mL)の溶液に、75分間かけて、温度を7℃未満に維持しながら滴下した。二相溶液を22℃に温め、層を分離した。次いで、有機層を、各々500mLの2M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、粗化合物13をオフホワイトの固体として得た(42.4g)。これを熱酢酸イソプロピル(200mL)から再結晶させ、65℃で溶液に種晶を加え、および、この温度で1時間保持し、続いて、4時間かけて0℃に冷却した。得られた白色の固体をろ過し、減圧下に45℃で乾燥させて化合物13を得た(35g、76%収率)。
以下の実施例には、図5に示されている、2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−((4−((2−ヒドロキシエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(化合物15)に対する代替的な合成経路が記載されている。
4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)安息香酸メチル(化合物19)の調製
4−ホルミル安息香酸メチル(3.28g、20.0mmol)をエチレングリコール(4.46mL、80.0mmol)中に懸濁させ、次いで、22℃で、オルトギ酸トリエチル(3.66mL、22.0mmol)およびMe3NPhBr3(376mg、1.00mmol)で連続して処理し;5分間以内にすべての固形分を溶解させた。得られたオレンジ色の溶液を0.5時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(50mL)で希釈し、分離漏斗に移し、EtOAcで洗浄した(3×50mL)。組み合わせたEtOAc洗浄液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した(4:1ペンタン/EtOAc中でRf0.4,KMnO4)。この材料をさらに精製すること無く、その後の還元ステップに用いた。
(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)メタノール(化合物20)の調製
粗アセタール(20.0mmol理論的)を無水THF(100.0mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、シリンジポンプを用いて1.0mL/分の流量で、LiAlH4(20.00mmol;20.00mLのTHF中の1.0M溶液)で処理した。添加が完了したら、過剰量のLiAlH4をH2O(800μL)を注意深く添加することにより消費させた(注意:激しい気体の発生!)。得られた白色の懸濁液を15%水性NaOH(800μL)およびH2O(2.40mL)で連続して処理し、次いで、微細な白色のスラリーに0.5時間撹拌した。固形分をセライトパッドを通したろ過により除去し、次いで、Et2Oで徹底的に洗浄した。組み合わせた濾液を減圧中で無色の油に濃縮し、1:1ペンタン/EtOAcを用いるシリカ(50×175mm)でのクロマトグラフィにより精製した。470〜790mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮し、これを、冷凍庫中で固化させた(2.46g、13.7mmol;2ステップで68.3%)。
(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)メタノール(化合物20)の合成
4−ホルミル安息香酸メチル(4.92g、30.0mmol)を無水トルエン(50.0mL)中に溶解し、エチレングリコール(1.84mL、33.0mmol)およびp−TsOH・H2O(57.1mg、0.30mmol)で連続して処理し、次いで、ディーンスターク条件下で還流に加熱し;アセタール形成を1時間以内で完了させた。次いで、溶液を22℃に冷却し、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水和物(45.0mmol;12.7mLのトルエン中の70.3wt.%溶液)で、シリンジポンプを用いて0.5mL/分の流量で、処理した(注意:激しい気体の発生!)。添加が完了したら、得られた溶液をさらに0℃に冷却し、K、Na−酒石酸塩(100ml)の飽和水溶液で注意深く処理し、次いで、1時間激しく撹拌し;清透な溶液の安定した形成が観察された。次いで、得られた2相をコニカル漏斗に移しながらEtOAc(50mL)で希釈し、層を分離した。次いで、水性層をEtOAcで洗浄し(3×50mL)、組み合わせたEtOAcおよびトルエン溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した。次いで、粗生成物を、1:1ペンタン/EtOAcを用いるシリカ(50×135mm)でのクロマトグラフィにより精製した。425〜725mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮し、これを、冷凍庫中で固化させた(4.50g、2ステップで83.2%)。
2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−[(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)メトキシ]−2−ヒドロピリダジン−3−オン(化合物21)の合成
2−(t−ブチル)−4,5−ジクロロ−2−ヒドロピリダジン−3−オン(829mg、3.75mmol)および化合物10(451mg、2.50mmol)の乾燥DMF(12.5mL)中の溶液を、一度にCs2CO3(1.63g、5.00mmol)で22℃で処理した。次いで、得られた懸濁液を予熱しておいた油浴(65℃)に浸漬させ、激しく攪拌しながら6時間保持した。周囲温度に冷却させた後、コニカル漏斗に移してから懸濁液をEtOAcとH2Oと(50mL各)の間に分割し、層を分離した。残った水性層を追加のEtOAc(3×50mL)で洗浄し、次いで、廃棄した。組み合わせたEtOAc溶液を飽和水性NaCl(5×50mL)でさらに洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、および、減圧中でオフホワイトの固体に濃縮した。いくつかの場合において、数々の小分量のペンタンでの倍散を実施して固体を生成した。次いで、粗生成物を熱EtOAc/ヘキサンから再結晶させて無色の針を得、これを中度の孔隙率の焼結ガラス漏斗で回収し、ペンタンで完全に洗浄し、減圧中で乾燥させた(573mg、62.8%)。
2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−[(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)メトキシ]−2−ヒドロピリダジン−3−オン(化合物21)の合成
(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)メタノール(20g、110mmol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(2.27g、10mmol)、トルエン(100mL)および水酸化ナトリウム(水中に50%、22mL、420mmol)を仕込んだ容器に、2−(t−ブチル)−4,5−ジクロロ−2−ヒドロピリダジン−3−オン(22.1g、100mmol)のトルエン(100mL)中の溶液を5分間かけて添加した。漸次的で加速的な発熱が生じて、最終的な内部温度は39℃に達した。2.5時間後、攪拌を止め、MTBE(50mL)および水(100mL)を添加した。相を分割し、有機層を水(100mL)および塩水(100mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して淡褐色の固体(39g)を得た。固形分を40℃で2時間かけてトルエン/ヘプタン(430mL、1:1)中にスラリー化し、周囲温度に冷却し、ろ過し、減圧下に40℃で24時間乾燥させた(29.7g、69%)。
2−(t−ブチル)−4−クロロ−5−({4−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]フェニル}メトキシ)−2−ヒドロピリダジン−3−オン(化合物15)の合成
化合物21(365mg、1.00mmol)の無水CH2Cl2(10.0mL)中の溶液を、ドライアイス/MeCN浴を用いて−40℃に冷却し、次いで、シリンジポンプを用いて、0.25mL/分の流量で、DIBAL−H(4.00mmol;4.00mLのCH2Cl2中の1.0M溶液)で処理した。冷却浴に定期的にドライアイスを添加しながら溶液を1時間保持し、次いで、含水MeOH(1mL)で注意深く処理し、22℃に温めた。得られた溶液をEtOAc(20mL)で希釈し、等体積の飽和水性K、Na−酒石酸塩で処理し、次いで、1時間激しく撹拌し;清透な溶液の安定した形成が観察されるべきである。コニカル漏斗に移しながら、得られた2相をH2O(50mL)でさらに希釈し、層を分離した。次いで、水性層をEtOAcで洗浄(3×50mL)し、廃棄した。組み合わせたEtOAc洗浄液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した(1:1ペンタン/EtOAc中にRf0.2、KMnO4)。粗生成物を、1:1ペンタン/EtOAc(250mL)から3:2ペンタン/EtOAc(500mL)の段階的な勾配を用いるシリカ(30×190mm)でのクロマトグラフィによって精製した。415〜580mLの間に溶離された主生成物を回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮した(286mg、0.780mmol;78.0%)。
2−((4−(((1−(t−ブチル)−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(造影剤前駆体1)の合成
乾燥した反応器に、ジクロロメタン(6.6L)、ジクロロメタン(1.1L)中に溶解した化合物15(510g)、トリエチルアミン(0.25L)、p−トルエンスルホニルクロリド(305g)およびジメチルアミノピリジン(7g)を連続して仕込んだ。溶液を周囲温度で28時間撹拌し、1.0M HCl(2×10L)、水(10L)、5%重炭酸ナトリウム(2×10L)および水(10L)で洗浄した。有機溶液をろ過し、ジクロロメタンを酢酸エチルについて交換した。0〜5℃にゆっくりと冷却することにより、生成物を熱1:1ヘプタン/酢酸エチル(約11L)から結晶化させた。得られた固形分をろ過し、冷酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、減圧下に40℃で42時間乾燥させて造影剤前駆体1を得た(555g、77%収率)。
標準的なファントム手法を用いる、造影剤1心筋灌流に係るPETおよびPET/CTスキャナの遠隔カメラ検定(RCQ)を以下に記載する。
以下の実施例には、PETスキャナの標準化のための低価格で補充可能なファントムが記載されている。
1.ファントムを吸収剤の表面の上に置くか、または、好ましくは、流し台の中に入れ、ファントムに水道水を一番上まで充填した。ボトルへの水の流速を遅くして泡を最低限とした。
以下の実施例には、ラットにおける心筋梗塞後の左心室バイアビリティのアセスメントに係る造影剤1と18Fフルオロデオキシグルコース(FDG)との比較が記載されている。
以下に、定量的な欠損の重症度および知覚される欠損の重症度が、造影剤1 PET心筋灌流画像法と比例的であることを実証する。
以下の実施例には、フェーズ2臨床治験において負荷時誘導心筋虚血の重症度および程度を識別するための造影剤1およびTc−99m標識化SPECT心筋灌流画像法の比較が記載されている。
以下の実施例には、冠動脈疾患の診断のための造影剤1注入剤PETおよびTc−99m標識化SPECT心筋灌流画像法のフェーズ2臨床的比較が記載されている。
正常な被験者および冠動脈疾患を患っている患者における、造影剤1注入剤PETを伴う安静時および負荷時での絶対心筋血流量の簡素化された定量化が以下に記載されている。
5−((4−((2−ブロモエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)−2−(t−ブチル)−4−クロロピリダジン−3(2H)−オンの合成
造影剤前駆体1(0.521g、1.00mmol)の乾燥アセトン(10.0mL)中の溶液を、22℃で、LiBr(0.261g、3.00mmol)で一度に処理し、次いで56℃に温め、2.5時間保持した。ここで、不均質反応混合物を周囲温度に冷却し、すべての揮発物を減圧中で除去した。次いで、粗生成物を、3:1ペンタン/EtOAcを用いるシリカ(30×190mm)でのクロマトグラフィにより精製した。180〜360mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮した。温かいEtOAcおよびペンタンからの再結晶を介した最終的な精製で白色の結晶性固体を得た(0.369g、0.859mmol;85.9%)。
造影剤1のシリンジ吸着
3本の2つの部品から構成されるシリンジ(Henke Sass Wolf)、ならびに、3本の3つの部品から構成されるシリンジ(Becton and Dickinson)の各々に造影剤1の1mL溶液(<50mg/mLアスコルビン酸を含有するH2O中の<5体積%EtOH)を充填した;各シリンジにおける合計初期放射活性は同等であった。2組の充填したシリンジを周囲温度および湿度で、3時間の間保持し、この時点で、内容物を清浄な5ccガラスバイアルに注入したところ;一定体積の造影剤1(0.1mL)が各シリンジのハブ中に残留した。バイアルおよびシリンジの両方の合計放射性内容物を計測し、減衰補正し、および、保持割合を算出した。各シリンジ中に保持された放射活性の値が表20にまとめられている。保持された活性の割合における差は、95%信頼係数(すなわち、Prob>|t|0.0005)で統計的に顕著である。
造影剤1のシリンジ部分吸着
造影剤1のシリンジ保持に起用していた接触面材料をさらに特定するために、3本の追加のB&Dシリンジの各々に造影剤1の1mL溶液を充填し、次いで、周囲温度および湿度で3時間の間保持した。個々の投与物を実施例1に記載のとおり移した後に、シリンジバレルおよびブチルゴムチッププランジャーを分離し、保持された放射活性を計測し、減衰補正した。各シリンジの部品に対する保持された放射活性の割合値が表21にまとめられている。保持された活性の割合における差は、95%信頼係数(すなわち、Prob>|t|0.0017)で統計的に顕著である。
Claims (163)
- 式:
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり;および
nは、1、2、3、4または5である)
を含む造影剤を合成する方法であって:
式:
nは、1、2、3、4または5であり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
R5はヒドロキシルまたはハライドであり;および
R6は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR3の少なくとも一方が脱離基を含んでおり;または、R5がハライドである場合、R6またはR3の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる)を含む前駆体化合物をエーテル化して、式:
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はヒドロキシルを含んでおり;および
nは、1、2、3、4または5である)を含む化合物を生成するステップ;
式:
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はヒドロキシルを含んでおり;および
nは、1、2、3、4または5である)を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて、式:
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、スルホネート含有基で任意により置換されているアルキル、または、スルホネート含有基で任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はスルホネート含有基を含んでおり;および
nは、1、2、3、4または5である)を含むスルホネート含有化合物を生成するステップ;
前記スルホネート含有化合物の前記スルホネート含有基を造影成分で置換して、式:
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり;および
nは、1、2、3、4または5であり;ただし、少なくとも1種のフッ素種が前記化合物中に存在している)を含む化合物を得るステップ
を含む方法。 - 前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2−環式サルフェートである、請求項2に記載の方法。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、s−ブチルまたはt−ブチルである、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが塩基の存在下で行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記塩基が金属または金属塩である、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが触媒の存在下で行われる、請求項6または7に記載の方法。
- 前記触媒がヨウ化テトラアルキルアンモニウムである、請求項9に記載の方法。
- Wが−O(CH2)−であり;
R1がt−ブチルであり;
R2が塩化物であり;および
R3が、脱離基で置換されているアルキルである、
請求項6に記載の方法。 - R1がt−ブチルであり;ならびに、R2がClである、請求項12または13に記載の方法。
- 式(IV):
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;
各R4は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキルまたはヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;および
nは、1、2、3、4または5であり;
ただし、少なくとも1つのR4はヒドロキシルで置換されている)
を含む化合物を脱離基を含む反応体と反応させて、式(III)を含む化合物を生成するステップであって、前記少なくとも1つのヒドロキシルは前記脱離基で置換されるステップをさらに含む、請求項6に記載の方法。 - 式(IV)を含む前記化合物を反応させるステップがハロゲン化剤の存在下で行われる、請求項15に記載の方法。
- 前記ハロゲン化剤が臭素化剤である、請求項16に記載の方法。
- 前記臭素化剤が、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせである、請求項17に記載の方法。
- Wが−O(CH2)−であり;
R1がt−ブチルであり;
R2が塩化物であり;および
R4が、ヒドロキシルで置換されているアルキルである、
請求項15に記載の方法。 - R1がt−ブチルであり、R2がClである、請求項20または21に記載の方法。
- 式(IV)を含む前記化合物が、式(IVa)および(IVb):
mは、1、2、3、4または5以上であり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびに
R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる)
を含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項15に記載の方法。 - 式(IV)を含む前記化合物が、式:
mは1以上であり;
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびに
R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、これらのいずれかが置換されていてもよく、
ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる)
を含む前記化合物のエーテル化により形成される、請求項15に記載の方法。 - 式(IV)を含む前記化合物が、式(IVa)および(IVd):
R1は、任意により置換されているアルキルであり;
R2は水素またはハライドであり;
R5はヒドロキシルまたはハライドであり;および
R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる)
を含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項15に記載の方法。 - エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項27に記載の方法。
- R5がハライドであり;ならびに
R6およびR7が、各々、置換されているアルキルである、
請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。 - R5がヒドロキシルであり;
R6がカルボニル−含有基であり;および
R7が置換されているアルキルである、
請求項24または25に記載の方法。 - R5がヒドロキシルであり;
R6がエステルであり;および
R7が、脱離基で置換されているアルキルである、
請求項24または25に記載の方法。 - 前記生成物を還元剤に露出させて、前記エステル基をアルコールに転換させる前記操作をさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 造影剤前駆体をフッ化物種およびアンモニウム塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約1.5:1未満である造影剤を合成する方法。
- アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約1:1以下または約0.75:1以下または約0.5:1以下または約0.25:1以下または約0.05:1以下である、請求項36に記載の方法。
- アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約0.5:1〜約1:1である、請求項36に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩が、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、p−トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ヨウ化アンモニウム塩または重硫酸アンモニウム塩である、請求項36に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウム塩である、請求項36に記載の方法。
- 造影剤前駆体をフッ化物種および重炭酸塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、
重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約1:5:1未満である造影剤を合成する方法。 - 重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約1:1以下または約0.75:1以下または約0.5:1以下または約0.25:1以下または約0.05:1以下である、請求項41に記載の方法。
- 重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約0.5:1〜約1:1である、請求項41に記載の方法。
- 前記重炭酸塩が金属重炭酸塩である、請求項41に記載の方法。
- 前記重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸マグネシウムである、請求項41に記載の方法。
- 前記重炭酸塩が重炭酸アンモニウムである、請求項41に記載の方法。
- 前記重炭酸塩がテトラアルキル重炭酸アンモニウムである、請求項41に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩が、前記式:
R4NHCO3、
(式中、Rはアルキルである)
を含んでいる、請求項36または41に記載の方法。 - 前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩がEt4NHCO3である、請求項36または41に記載の方法。
- 前記造影剤前駆体が、クリプタンドにさらに露出される、請求項41に記載の方法。
- 前記接触させるステップが炭酸塩の不在下で行われる、請求項41に記載の方法。
- 前記接触させるステップがクリプタンドの不在下で行われる、請求項41に記載の方法。
- 造影剤前駆体をフッ化物種と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、
前記接触させるステップが7未満のpHまたは6未満のpHまたは5未満のpHで行われる造影剤を合成する方法。 - 前記接触させるステップが5〜6のpHで行われる、請求項53に記載の方法。
- 前記脱離基がスルホネート含有基である、請求項53に記載の方法。
- 前記脱離基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2,−環式サルフェート基である、請求項53に記載の方法。
- 前記フッ化物種が18Fイオンである、請求項53に記載の方法。
- 前記造影剤前駆体が、式(I):
Jは、N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合およびC(=O)N(R27)からなる群から選択され;
存在する場合、Kは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;
存在する場合、Lは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;
Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;または
LおよびMは、これらが結合している前記原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R21、R22、R27およびR28は、水素、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;
R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;
R29は、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルであり;
Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、脱離基で任意により置換されているアリールおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキルおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;
ただし、少なくとも1個の脱離基が式(I)中に存在している)
を含んでいる、請求項53に記載の方法。 - 前記造影剤が、式(II):
Jは、N(R28)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合およびC(=O)N(R27)からなる群から選択され;
存在する場合、Kは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
存在する場合、Lは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;または
LおよびMは、これらが結合している前記原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R21、R22、R27およびR28は、水素、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;
R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;
R29は、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキルであり;および
Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1〜C6アルキル、および、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;
ただし、少なくとも1種の造影成分が式(II)中に存在している)
を含んでいる、請求項58に記載の方法。 - JがOである、請求項58に記載の方法。
- R29が、各々が任意により脱離基で置換されている、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチルである、請求項58に記載の方法。
- Qがクロロである、請求項58に記載の方法。
- R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27の各々が水素である、請求項58に記載の方法。
- Yが炭素であり、KおよびLが水素であり、ならびに、Mが、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1〜C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- JがOであり、ならびに、R21およびR22が各々Hである、請求項65に記載の方法。
- JがOであり、ならびに、R21およびR22が各々Hである、請求項66に記載の方法。
- 少なくとも1つの精製技術を用いて前記造影剤を精製するステップをさらに含む、請求項66に記載の方法。
- 前記造影剤を安定化剤と組み合わせるステップをさらに含む、請求項66に記載の方法。
- 前記安定化剤がアスコルビン酸またはその塩である、請求項72に記載の方法。
- ステップ(b)が、前記混合物を50℃〜250℃の温度に加熱するステップを含む、請求項74に記載の方法。
- 加熱するステップ(b)が、前記混合物を、5分間未満、10分間未満、20分間未満または30分間未満加熱するステップを含む、請求項74または75に記載の方法。
- 請求項74に記載の方法により形成された造影剤。
- 炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、(i)ハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキル基を含む前記フッ素化化合物の前駆体を、(ii)フッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩と反応させるステップを含む素化化合物を合成する方法。
- 前記アルコキシアルキル基がスルホネート含有基で置換されている、請求項80に記載の方法。
- 前記弱く配位結合されたカチオンがテトラアルキルアンモニウムカチオンである、請求項80に記載の方法。
- 前記フッ化物が18F同位体で富化されている、請求項80に記載の方法。
- Rが−(CH2)O(CH2)n−スルホネート含有基(式中、nは1〜5の整数である)である、請求項84に記載の方法。
- 前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2−環式サルフェートである、請求項84に記載の方法。
- R2がハロゲンである、請求項84〜86のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項84〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記求核剤が水素化物イオンである、請求項89に記載の方法。
- 前記水和物が水素化ジイソブチルアンモニウムから生成される、請求項90に記載の方法。
- 前記ラジカル種がH・である、請求項89に記載の方法。
- R1がt−ブチルであり、および、R2がClである、請求項93または94に記載の方法。
- エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項93または94に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項95に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化イオンを含む、請求項95に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムまたはテトラメチル水酸化アンモニウムである、請求項97に記載の方法。
- 前記エーテル化反応が、水酸化ナトリウムおよびベンジルトリエチル塩化アンモニウムへの露出を含む、請求項93または94に記載の方法。
- 前記還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムである、請求項100に記載の方法。
- 前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレートまたはトリフレートである、請求項103に記載の方法。
- 前記スルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項103、104または105に記載の方法。
- 前記造影成分が放射性同位体である、請求項106に記載の方法。
- 前記造影成分が、11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaまたは68Gaである、請求項107に記載の方法。
- 前記造影剤のスルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて前記造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項110に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が、前記少なくとも1つの第1の画像を取得後、約48時間未満、約24時間、約18時間、約12時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約30分間または約15分間以内に投与される、請求項113に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が前記造影剤の前記第1の投与量よりも少なくとも約2.0倍多い、請求項113に記載の方法。
- 前記第1の画像が約1〜約20分間の撮像期間の間に取得される、請求項113に記載の方法。
- 前記第2の画像が約1〜約20分間の撮像期間の間に取得される、請求項113に記載の方法。
- 前記被験者の前記一部分が心血管系の少なくとも一部分である、請求項113に記載の方法。
- 前記心血管系の前記一部分が心臓の少なくとも一部分である、請求項118に記載の方法。
- 前記取得するステップが陽電子放出断層撮影を利用する、請求項113に記載の方法。
- 前記被験者における心血管系疾患または状態の在不在を判定するステップをさらに含む、請求項113に記載の方法。
- 前記心血管系疾患が、冠動脈疾患または心筋虚血である、請求項121に記載の方法。
- 前記造影剤が、水、約5%未満のエタノールおよび約50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを含む配合物として投与される、請求項113に記載の方法。
- 前記造影剤を含む前記配合物が静脈内大量注入を介して投与される、請求項123に記載の方法。
- 前記負荷が前記被験者の運動により誘導される、請求項113に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が前記運動中に投与される、請求項125に記載の方法。
- 前記被験者の一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップと前記被験者に前記造影剤の第2の投与量を投与するステップとの間の前記待ち時間が約60分間である、請求項125に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が、前記造影剤の前記第1の投与量よりも少なくとも約2.5、または少なくとも約3.0倍多い量で投与される、請求項113に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が、前記造影剤の前記第1の投与量よりも、約2.5〜約5.0または約2.5〜約4.0または約3.0〜約4.0または約3.0〜約5.0倍多い量で投与される、請求項128に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が、約8.6mCi〜約9.0mCiまたは約9.0〜約9.5mCiまたは約8.6mCi〜約9.5mCiである、請求項125に記載の方法。
- 前記負荷が薬理学的負荷である、請求項113に記載の方法。
- 前記薬理学的負荷が薬理学的負荷剤を前記被験者に投与することにより誘導される、請求項131に記載の方法。
- 前記薬理学的負荷剤が血管拡張剤である、請求項132に記載の方法。
- 前記血管拡張剤がアデノシン、リガデノソンおよびアパデネソンである、請求項133に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が前記薬理学的負荷剤が投与された後に前記被験者に投与される、請求項131に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が、前記被験者が前記薬理学的負荷剤による血管拡張が最大の時に投与される、請求項131に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第1の投与量が約2.0mCi〜約3.5mCiである、請求項113に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第1の投与量が、約2.4mCi〜約2.9mCiまたは約2.5mCi〜約3.0mCiまたは約2.5mCi〜約3.5mCiである、請求項137に記載の方法。
- 前記造影剤の前記第2の投与量が、約5.7mCi〜約6.2mCiまたは約6.0mCi〜約6.5mCiおよび約5.7mCi〜約6.5mCiである、請求項138に記載の方法。
- 前記第1および第2の投与量の前記造影剤の合計が約14mCi以下である、請求項113に記載の方法。
- 前記シリンジが、前記造影剤の20%未満、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%または0.5%を吸着するプランジャーを備えている、請求項141に記載のシリンジ。
- 前記シリンジが先端がゴムではないプランジャーを備えている、請求項141に記載のシリンジ。
- 前記シリンジが、アスコルビン酸ナトリウム、エタノールおよび水をさらに含んでいる、請求項141に記載のシリンジ。
- 前記造影剤が、4%未満のエタノールおよび50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む溶液中にある、請求項142に記載のシリンジ。
- 前記シリンジ中の前記造影剤が約1.5〜約14mCiである、請求項141に記載のシリンジ。
- 前記シリンジが、ゴムおよびケイ素潤滑剤を含んでいない、請求項141に記載のシリンジ。
- 前記シリンジが非反応性シリンジである、請求項141に記載のシリンジ。
- 前記シリンジが、約1%〜約20%または約5%〜約15%または約1%〜約15%または2%〜約10%または約5%〜約20%を吸着する、請求項142に記載のシリンジ。
- 前記第2の投与量の前記量が前記第1の投与量の前記量の約1.5倍超である、請求項150に記載の方法。
- 前記投与量の前記量が約14mCi未満である、請求項152に記載の方法。
- 前記投与量の前記量が約1mCi〜約4mCiである、請求項152に記載の方法。
- 請求項155に記載の前記カセットを備える自動反応システム。
- [18O]H2O採収システム、ガス入口、造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク、バイアル、アニオン交換カートリッジ、C−18カートリッジ、シリンジ、溶剤貯蔵タンク、反応容器、HPLCシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液用貯蔵タンクおよび排出出口からなる群から選択される前記構成要素の1つ以上に接続されている直線配置された複数の止め栓マニホールドを備える、造影剤を合成する装置。
- チューブをさらに含む、請求項157に記載の装置。
- 造影剤合成モジュールをさらに備え、前記装置が、前記装置に液体流通可能に接続されている、請求項158に記載の装置。
- 前記装置が、請求項74に記載の方法を実施することが可能である、請求項159に記載の装置。
- 図8に示されているとおりに配置されている前記構成要素を備えている、請求項157に記載の装置。
- (1)ガス入口;(2)[18O]H2O採収システム;(3)アニオン交換カートリッジ;(4)MeCN貯蔵タンク;(5)シリンジ;(6)造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク;(7)反応容器;(8)HPLCシステム;(9)アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク;(10)回収容器;(11)エタノール貯蔵タンク;(12)最終生成物を含むバイアル;(13)Sep−packカートリッジ;(14)アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク;(15)反応容器;ならびに、(16)排出出口の前記順番で配置されている構成要素を備えている、請求項157に記載の装置。
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