CN1921893A - 催化放射性氟化法 - Google Patents

Abstract

本发明的一方面涉及放射性氟化取代的烷基、环烷基、芳基和烯基化合物的制备方法。在一个优选的实施方案中，使用¹⁸氟化钾。本发明的另一方面涉及用作造影剂的含氟－18的哌嗪化合物。在某些实施方案中，所述哌嗪化合物含有季铵。本发明的另一方面涉及用作造影剂的含氟－18的芳基鏻化合物。在某些实施方案中，所述鏻化合物是四芳基鏻盐。本发明的另一方面涉及获取哺乳动物正电子发射图像的方法，所述方法包括给予哺乳动物本发明化合物并获取所述哺乳动物的正电子发射光谱。

Description

催化放射性氟化法

                    相关申请

本申请要求于2004年2月24日申请的美国临时专利申请顺序号60/547,206的优先权的权益；所述临时申请的全部公开内容通过引用结合到本文中。

                    发明背景

现代医学造影极大地依赖于放射性同位素的使用。临床上最早使用的放射性同位素之一是锝(Tc)。该元素最初于1961年以Na^99mTcO₄的形式给予病人。也开发了其它放射性同位素作为潜在的造影剂，包括卤素(例如¹²⁵I、¹³¹I和⁸²Br)以及铅、镓、铼、砷和铜的各种金属放射性核素的同位素。医学造影具有各种医学用途，包括脑、肿瘤和心血管系统各部分的造影。

血流造影剂是目前测定心脏功能的最重要的工具。Tl-201、Tc-99-MIBI和Tc-99-替曲膦常规用于休息时和运动后的心肌造影。这些造影剂非常有用，但还不是最佳的。这些示踪物是单光子造影剂，其分辨率受SPECT显像照相机的性能和技术的限制。然而，氟-18可被正电子发射断层扫描显像技术检测到，该技术有几个优点，包括更高的分辨率并能校正发射辐射的衰减。事实上，正是因为氟-18的优越性能，PET照相机和造影中心的数量一直在快速增加。

目前，F-18在临床核医学诊断中是最有用的正电子发射放射性核素之一。例如，选择2-[F-18]FDG(2-[F-18]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)作为放射性药物，用于几种癌症和脑病的诊断。该放射性药物产生良好的高分辨率影像，而且被组织区域定量摄取。氟-18的半衰期为110分钟，这样就可以在回旋加速器中心附近制备2-[F-18]FDG并配送给核医学设备。氟-18相对长的物理半衰期，使得人们可以对比较缓慢的生理过程进行PET研究。氟-18的衰变主要是正电子发射(97％)，发射的正电子具有相对低的能量(最大值0.635MeV)，因此具有短的平均距离(在水中为2.39mn)。采用各种核反应，容易从离子加速器和核反应堆中得到氟-18，并且可以以接近理论限为1.171×10⁹Ci/mmol的比活产生氟-18。

氟原子除了有优越的医学造影特性外，还是许多药用化合物的成分。在许多生物活性分子中，氟可替代氢原子且基本上不改变其特性，例如在2-脱氧-D-葡萄糖中就是这样。

尽管F-18很有用，但是只有极少数方法能将F-18引入有机分子中。目前，通过在甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯上进行交换反应，可以将F-18引入单键。或者，可以通过合适的锡化合物和[F-18]F₂或者使用吸电子活化环上的无水[F-18]氟化物，将F-18引入C-C双键或芳环中。交换反应是通过用F-18、碳酸钾和冠醚(例如Kryptofix)的混合物处理甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯而进行的。2-[F-18]FDG是该反应的最好实例。也报道了使用[F-18]-F₂、[F-18]XeF₂、[F-18]DAST、[F-18]三乙基氟化铵的其它反应，用于特异性放射性标记。三丁基锡-取代的双键和芳环的放射性氟化反应使用[F-18]F₂作为试剂。然而，这些放射性氟化反应的比活非常低，这是因为冷F₂载体所致。也报道了用F-18无水氟化物对活化芳环上的硝基部分进行放射性氟化反应。然而，大多数含氟药物不被吸电子基团(例如硝基、醛、酮、酯等)活化；因此，该反应不能用于大多数化合物。

对于改善心脏病诊断的新型药物开发来说，迫切需要了解分子行为、生理学、解剖学和心肌功能。然而，许多生物活性分子、药物、受体配体、肽和蛋白质难以用于临床核医学，这是因为用于安插F-18的方法所固有的限制。因此，需要使用适合各种有机底物的F-18来标记化合物的新方法。

                      发明概述

本发明一方面涉及氟取代的烷基、环烷基、芳基和烯基化合物的制备方法。在某些实施方案中，无水氟化钾与磺酸烷基酯或环烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)反应。在某些实施方案中，无水氟化钾与硝基芳族化合物反应。在一个优选的实施方案中，该反应在Kryptofix存在下进行。在一个优选的实施方案中，使用氟-18化钾。

本发明的另一方面涉及用作造影剂的含氟-18的哌嗪化合物。在某些实施方案中，所述哌嗪化合物含有季铵(quaternary amine)。在某些实施方案中，所述哌嗪化合物是被环烷基或芳基N-取代的。在一个优选的实施方案中，所述哌嗪化合物在4位被苯基取代且在1位被氟代环烷基取代。

本发明的另一方面涉及用作造影剂的含氟-18的芳基化合物。在某些实施方案中，所述化合物是四芳基盐。在一个优选的实施方案中，所述芳基化合物是四苯基盐。

本发明的另一方面涉及在哺乳动物体内获得正电子发射造影的方法，所述方法包括给予哺乳动物本发明化合物并且获得哺乳动物正电子发射光谱的步骤。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是被氟-18取代的哌嗪。

                       附图简述

图1描绘各种金属活化的芳烃。

图2描绘大鼠体内[F-18]1-(4-氟代环己基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的生物分布数据(实施例7)。

图3描绘[I-125]TPPI的细胞分布数据(实施例7)。

图4描绘植入C6-BAG神经胶质瘤的大鼠体内[I-125]TPPI的生物分布(实施例7)。

图5描绘大鼠体内[F-18](4-氟苯基)三苯基(TPPF)的生物分布数据。

图6描绘在注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-盐{[F-18]FTPP}之后，用微型PET照相机拍到的大鼠心脏切片图像(冠状面(左)、横切面(中)、矢状面(右))。

图7描绘经IV注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-硝酸(正常黄色)后以及在第二次注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-硝酸和腺苷快速注射(推注)(蓝色)后，大鼠心脏的时间活性曲线。观察到流速增加29％。

图8描绘左心室(上图)和心肌(下图)内血库(blood pool)中FTTP的时间依赖性活性。

图9描绘左心室和心肌内血库中FTTP的时间依赖性活性。

图10描绘在LAD闭塞前后，N-13-氨图像和时间活性曲线。

图11描绘在兔子LAD闭塞前后，FTTP断层扫描和时间活性曲线。

图12描绘在LAD闭塞后，N-13-氨和FTTP图像和对应的时间活性曲线(ROI分析)。

                        发明详述

放射性同位素造影

铊-201、Tc-99-sestamibi和替曲膦是目前临床上评价心肌灌注的最广泛应用的放射性药物。然而，PET(正电子发射断层扫描(PositionEmission Tomography))技术的广泛应用以及这些药物在特性上作为SPECT药物的局限性，促进了对更合适的PET示踪物的探索。开发心肌灌注药物的大多数方法通常涉及到将碘-123或锝-99m掺入到阳离子部分中，因此更好地利用碘和锝的放射性核素性能，同时又保留单阳离子铊(I)的分布特性。大量出版物已经介绍了上述单光子发射计算机断层扫描(SPECT)市售试剂，用于心脏病的研究和临床诊断。用于设计血流剂(blood fow agent)的一个替代方法是使用自由扩散药物，例如安替比林。然而，该方法不常使用，这是因为，与那些在组织内自由扩散并明显截留的试剂相比，这些试剂难以制作模型并且需要快速收集这些试剂的动力学数据。

F-18 FDG的广泛使用和PET扫描仪的指数增加，使我们的努力全都集中到开发合适的F-18亲脂阳离子试剂上。在修饰带电荷的哌嗪(piperazinium)盐和四苯基盐的基础上，我们开发了两个系列的试剂。由于需要用于进行放射性标记的合适前体和合适条件，因此这些盐的合成和F-18放射性标记并非不重要。在此，我们说明了一些具体结构及其类似物作为血流剂。我们已经对这些试剂进行了合成和放射性标记过程。

催化放射性卤化反应

本发明的催化放射性卤化反应涉及使无水卤化钾、冠醚和具有离去基团有机化合物发生反应。在一个优选的实施方案中，放射性卤化反应是放射性氟化反应。通过用卤化物取代离去基团而进行该反应。重要的是，本发明的反应不需要所述化合物含有活化基团以增加离去基团的活性。例如，本发明的放射性氟化反应在未活化的硝基芳基(例如硝基苯基)上就能进行。本发明的放射性氟化反应在“活化”或“未活化”化合物上都可以进行，这一事实是重要的突破口，它可让我们容易地制备许多¹⁸F-标记的化合物，用于医学造影。

另外，该反应无论在溶剂存在还是不存在的条件下都可以进行。对于在溶剂存在下进行的反应而言，反应将适于大多数不含羟基(所述羟基可与反应底物发生反应)的有机溶剂。合适溶剂的代表性选择包括乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二甘醇二丁醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚、二甘醇二丁醚、聚乙二醇二丁醚、庚烷、辛烷、乙酸丁酯等。本领域普通技术人员在考虑到反应优选温度、溶剂沸点和溶剂中底物的溶解度后，可以确定用于具体反应的理想溶剂。

在某些实施方案中，冠醚是Kryptofix。各种Kryptofix组合物在本发明中都可使用，包括：1，4，10-三氧杂-7，13-二氮杂-环十五烷(Kryptofix^21)、4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(Kryptofix^222)、4，7，13，16，21-五氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.5]二十三烷(Kryptofix^221)和4，7，13，18-四氧杂-1，10-二氮杂双环[8.5.5]二十烷(Kryptofix^211)。

考虑到离去基团的活性和反应所用溶剂的沸点后，可以对最佳反应温度进行调整。在溶剂不存在的情况下，反应可在最高达200℃的温度下进行。相对高的反应温度缩短了反应时间。或者，当乙腈用作溶剂时，约120℃的反应温度对于某些底物来说是最佳的。氟化反应可以在较低反应温度下进行。较低的反应温度对于在高温下会分解的底物来说是有利的。然而，当反应在较低温度下进行时，反应必须进行更长时间才能达到反应完全。在某些实施方案中，反应在至少约25℃、40℃、50℃或75℃的温度下进行。在一个更优选的实施方案中，反应在至少约100℃、110℃、120℃或140℃的温度下进行。在某些实施方案中，反应在至少约180℃、200℃或220℃的温度下进行。通常，在没有溶剂时，反应在约200℃温度下进行。

离去基团可以是能够被卤素亲核试剂置换的任何化学片段。在某些实施方案中，离去基团是乙酸根、磺酸根、磷酸根、卤素、硝基等。在一个优选的实施方案中，离去基团是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或硝基。离去基团可以连接到烷基或环烷基的伯碳原子或仲碳原子上。另外，本发明的卤化反应对于连接芳环的离去基团也可发生反应。在一个优选的实施方案中，芳环是苯环，离去基团是硝基。

当反应条件为无水时，本发明的卤化反应进行得最好。在某些实施方案中，反应在小于约5％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％水的存在下进行。在一个优选的实施方案中，反应条件是无水的。重要的是，任何水分基本上已从所用溶剂中除去。另外，重要的是，氟化钾是无水的。在某些实施方案中，氟化钾含有小于约3％、2％、1％、0.5％或0.1％的水(重量)。在一个优选的实施方案中，氟化钾含有小于约1％的水(重量)。

本发明的卤化反应也可以用除氟化钾以外的卤素源来进行。例如，钾阳离子可以被锂、钠、铯或铷阳离子取代。另外，钾阳离子可以被带正电荷的过渡金属(包括镧系元素或锕系元素)置换。在某些实施方案中，钾阳离子可被四烷基铵阳离子(例如四丁基铵)取代。本发明的卤化反应可用于引入氟同位素，例如¹⁸F。在某些实施方案中，本发明的卤化反应可用于引入碘、溴或氯的同位素。在某些情况下，碘是放射性同位素，例如¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I。在某些情况下，氯是放射性同位素，例如³⁶Cl。在某些情况下，溴是放射性同位素，例如⁷⁷Br、⁸⁰Br或⁸²Br。

在某些实施方案中，在过渡金属存在下，反应进行得更快。已加某些过渡金属与芳族碳原子络合，从而使该碳原子更易于受到亲核试剂的攻击。某些过渡金属具有能量相近的d-轨道，其仅可部分地被电子填充。这些轨道的数量和形状影响了大量的反应途径，所述反应途径可能因这些催化剂而完成。金属活化的芳烃经历亲核反应(图1)。与硝基相比，金属通常作为强吸电子基团起作用，因此芳烃可接受来自引入的亲核试剂的电子密度。

放射性氟化反应适于各种化合物，包括磺酸酯、硝基、乙酸酯或者烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或烯基化合物的卤代衍生物。在某些优选实施方案中，放射性氟化底物是硝基芳族化合物、甲磺酸烷基酯或环烷基甲磺酸酯。烯基卤和乙酸烯基酯也可适于反应条件。以下预测性实例表明，本发明的放射性氟化反应可用于制备F-18标记的烯基化合物。

本发明的另一方面涉及芳基卤的制备方法，即通过使三嗪与碘化钠和氯代三甲基硅烷反应，制备芳基卤。在一个优选的实施方案中，碘是放射性碘。在某些实施方案中，碘是¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I。在一个优选的实施方案中，碘是¹²⁵I。反应可以在溶剂存在或不存在情况下进行。对于在溶剂存在下进行的反应而言，反应将适于大多数不含羟基(所述羟基可与反应底物发生反应)的有机溶剂。合适溶剂的代表性选择包括乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二甘醇二丁醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚、二甘醇二丁醚、聚乙二醇二丁醚、庚烷、辛烷、乙酸丁酯等。本领域普通技术人员在考虑到反应优选温度、溶剂沸点和溶剂中底物的溶解度后，可以确定用于具体反应的理想溶剂。

考虑到底物的热敏性和反应所用溶剂的沸点后，可以对最佳反应温度进行调整。例如，当乙腈用作溶剂时，约120℃的反应温度对于某些底物来说是最佳的。碘化反应可以在较低反应温度下进行。较低的反应温度对于在高温下会分解的底物来说是有利的。然而，当反应在较低温度下进行时，反应通常需要更长时间才能达到反应完全。在某些实施方案中，反应在至少约25℃、40℃、50℃或75℃的温度下进行。在一个更优选的实施方案中，反应在至少约100℃、110℃、120℃或140℃的温度下进行。然而，在某些实施方案中，反应在至少约150℃或180℃的温度下进行。

本发明的卤化反应也可以用除碘化钠以外的卤素源来进行。例如，钠阳离子可以被锂、钾、铯或铷阳离子取代。另外，钠阳离子可以被带正电荷的过渡金属(包括镧系元素或锕系元素)置换。本发明的卤化反应也可用于引入碘的同位素，例如¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I。在某些实施方案中，本发明的卤化反应可用于引入氟、氯或溴。在某些实施方案中，氟是放射性同位素，例如¹⁸F。在某些情况下，氯是放射性同位素，例如³⁶Cl。在某些情况下，溴是放射性同位素，例如⁷⁷Br、⁸⁰Br或⁸²Br。

氯硅烷可以是任何三烷基氟硅烷、三芳基氯硅烷、三芳烷基氯硅烷，或含有1-2个烷基和1-2个芳基的氯硅烷，使得烷基和芳基数量的总和等于3。在某些实施方案中，氯硅烷是叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三甲基氯硅烷、二苯基氯甲基硅烷。在一个优选的实施方案中，氯硅烷是三甲基氯硅烷。

本发明提供使用催化交换反应、将氟18引入许多有机分子内的方法。该方法的一个优势是简便，并且能允许使用许多单位的常规基本设备即可制备的氟-18的简单类型，对许多生物活性分子进行放射性标记。该方法使人们可以大范围制备和使用许多有价值的新型放射性药物。本发明的放射性氟化方法用于将氟-18和其它卤素安插在单键、双键或芳族键(即sp³-杂化碳和sp²-杂化碳)上。

生物分布分析

大鼠

用乙醚麻醉CD Fischer大鼠(175-200g)，通过尾静脉注射0.2ml(20-40mCi)F-18-标记的化合物。每组6只大鼠，在给药后5分钟、30分钟和60分钟，通过乙醚窒息处死。切取合适器官，吸干水分，称重，用NaI(Tl)γ多孔闪烁计数器(well scintillation counter)测定放射性。采胸腔静脉血，测定放射性。

猴子

将猴子放在微型PET断层扫描照相机视野范围内，在几秒钟内静脉注射2-5mCi的F-18-甲基化苯基哌嗪衍生物2.5ml/0.9％盐水。在1小时内采集PET数据，在最初10分钟采用10秒整合曝光，随后采用1分钟曝光。对数据进行如下校正：散射、偶然重合、自吸收和检测器一致性的误差。然后用计算机进行定量断层扫描以建立图像。采集目标区域的时间活性曲线。

在这些放射性化学品作为潜在心肌造影剂的评价中，目标参数包括心脏的摄取、心脏相对于周围组织(例如肝脏、肺和血液)的选择性以及心脏活性的保留性。

根据本发明，可以容易地制备[F-18]-1-甲基-1-(氟代烷基)-4-苯基哌嗪衍生物，它们具有显著的心肌摄取和选择性。放射性标记的化合物快速定位于大鼠心肌，具有高的摄取量、良好的靶标/非靶标的选择性，具有显著的保留性。组织分布与以前已评价的¹²⁵I-标记的化合物进行比较。进一步临床前研究比较了这些试剂与微球体以及其它灌注标记的生物分布。

通过PET造影和微球体注射以证实试剂作为血流剂的方法

按照可接受的方案，准备动物(猪或大鼠)，简而言之，就是通过颈动脉和股静脉插管。将动物放在PET照相机视野范围内。

在以下两部分实验中，注射两组带有不同标记的微球体和血流剂。在各部分，用一条线路(动脉)注射微球体，用泵以指定流速从另一条线路采血。1.第一次注射是在动物正常血流状态下。注射[F-18]血流剂和第一标记微球体。抽取已知流速的血样，用PET进行造影程序(参见以下造影采集时间表)和2.在通过大剂量快速注射(推注)腺苷而增加血流后，注射第二标记微球体和同一[F-18]血流剂。同上重复抽血和造影程序。在第二次造影程序结束时，处死动物，取出心脏，统计微球体在血液和心脏组织中的浓度。计算血流。(Carter，E.，J.Appl.Physiol.，1988)。由微球体(金标准)所测定的血流的增加量，与由造影所得结果进行比较。在人体内不允许进行微球体造影测定。

用于监测血流和膜转运的方法

造影时间表：为了进行PET造影，将动物放在正电子照相机中，使用塑料造影支架。造影前，用含有68Ga的旋转针源(pin source)获取传输数据，用于随后对PET扫描衰减进行校正。注射约2-10mCi的[18F]血流剂后，在1、3、6、9、12、15、20、25、30和60分钟采集动脉血样。得到30-60秒帧的连续造影采集，通过心脏活性作为时间的函数作图，测定血流剂在心脏中的药物动力学。

监测膜转运的方法类似于监测血流的方法。

定义

为了方便起见，本发明说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语汇集如下。

术语“离去基团”是指一旦键裂就与电子对分离的官能团。一般而言，好的离去基团是那些作为弱碱从底物上逐出的部分。例如硫酸根、磺酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根等是好的离去基团。另外，一些部分当质子化或与Lewis酸络合时也是好的离去基团。例如，醇盐离子通常是差的离去基团，但是醇是好的离去基团。要注意的是，在某些情况下，环的张力(ring strain)可使得相当差的离去基团被逐出，例如在环氧化物、氮丙啶等情况下。

术语“冠醚”是指醚基(即聚醚)通过二亚甲基键连接的环状分子。

术语“杂原子”是本领域公知的，是指除碳或氢之外的任何元素的原子。说明性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。

术语“烷基”是本领域公知的，包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有约30个或更少的碳原子(例如对于直链来说C₁-C₃₀，对于支链来说C₃-C₃₀)，或者约20个或更少碳原子。同样，环烷基在其环结构中具有约3至约10个碳原子，或者在其环结构中具有约5、6或7个碳。

除非对碳的数目另有说明，否则，“低级烷基”是指如上定义但在其主链结构中具有1至约10个碳的烷基，或者1至约6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似链长。

术语“芳烷基”是本领域公知的，是指被芳基(例如芳基或杂芳基)取代的烷基。

术语“烯基”和“炔基”是本领域公知的，是指与上述烷基长度类似并可取代、但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。

术语“芳基”是本领域公知的，是指可包含0-4个杂原子的5-、6-和7-元单环芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构具有杂原子的那些芳基也可以称为“芳基杂环”或“杂芳基”。芳环可以在一个或多个环位置上被如上所述的取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF₃、-CN等。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环系，其中两个或多个碳原子是两个相邻环共用的(这些环是“稠环”)，其中至少一个环是芳环，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。

术语邻、间和对是本领域公知的，分别指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯这两个名称是同义词。

术语“杂环基”、“杂芳基”或“杂环基团”是本领域公知的，是指3-元至约10-元环结构，或者3-元至约7-元环，所述环结构包括1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、氧硫蒽(phenoxanthene)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(例如β-丙内酰胺和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可以在一个或多个位置上被上述取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF₃、-CN等。

术语“多环基”或“多环基团”是本领域公知的，是指两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳是相邻两个环共用的，例如所述环是“稠环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。多环的每个环可以被如上所述的取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氮基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF₃、-CN等。

术语“碳环”是本领域公知的，是指每个环原子都是碳的芳环或非芳环。

术语“硝基”是本领域公知的，是指-NO₂；术语“卤素”是本领域公知的，是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是本领域公知的，是指-SH；术语“羟基”是指-OH；术语“磺酰基”是本领域公知的，是指-SO₂-。“卤离子”是指卤素的相应阴离子，“假卤化物”定义参见Cotton和Wilkinson的″ Advanced Inorganic Chemistry″，560。

术语“胺基”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代和取代的胺，例如以下通式所代表的部分：

其中R50、R51和R52各自独立地为氢、烷基、烯基、-(CH₂)_m-R61，或者R50和R51与它们所连接的N原子一起构成在环结构内具有4-8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；m为零或1-8的整数。在其它实施方案中，R50和R51(并任选R52)各自独立地为氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R61。因此，术语“烷基胺”包括如上定义的胺基团，其上连有取代或未取代的烷基，即至少一个R50和R51为烷基。

术语“酰氨基(acylamino)”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中R50如上定义，R54为氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R61，其中m和R61如上定义。

本领域公知术语“氨基甲酰基(amido)”是氨基-取代的羰基，包括以下通式所代表的部分：

其中R50和R51如上定义。在本发明的某些实施方案中，酰胺不包括不稳定的二酰亚胺。

术语“烷硫基”是指如上定义的、其上连接硫基的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分以-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH₂)_m-R61为代表，其中m和R61如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。

术语“羧基”是本领域公知的，包括以下通式所表示的部分：

其中X50是化学键或是氧或硫，R55和R56为氢、烷基、烯基、-(CH₂)_m-R61或药学上可接受的盐，R56为氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R61，其中m和R61如上定义。如果X50为氧，R55或R56不为氢，则该式代表“酯”。如果X50为氧，R55如上定义，则该部分在本文中是指羧基，尤其是如果R55为氢，该式代表“羧酸”。如果X50为氧，R56为氢，则该式代表“甲酸酯”。一般而言，如果上式的氧原子被硫置换，则该式代表“硫代羰基”。如果X50为硫，R55或R56不为氢，则该式代表“硫代酸酯”。如果X50为硫，R55为氢，则该式代表“硫代羧酸”。如果X50为硫，R56为氢，则该式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，如果X50为化学键，R55不为氢，则上式代表“酮”基。如果X50为化学键，R55为氢，则上式代表“醛”基。

术语“氨基甲酰基”是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立地为H、脂族基团、芳基或杂芳基。

术语“氧代”是指羰基氧(＝O)。

术语“肟基”和“肟醚基”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中R75为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH₂)_m-R61。当R为H时，该部分为“肟”；当R为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH₂)_m-R61时，它为“肟醚”。

术语“烷氧基”是本领域公知的，是指如上定义的、其上连接氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是两个烃通过氧共价连接。因此，使烷基变成醚的烷基取代基为烷氧基或者类似于烷氧基，例如可以以下列基团之一为代表：-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH₂)_m-R61，其中m和R61如上所述。

术语“磺酸酯基”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中R57为电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。

术语“硫酸酯基”是本领域公知的，包括以下通式所表示的部分：

其中R57如上定义。

术语“亚磺酰氨基”是本领域公知的，包括以下通式所表示的部分：

其中R50和R56如上定义。

术语“氨磺酰基”是本领域公知的，包括以下通式所表示的部分：

其中R50和R51如上定义。

术语“磺酰基”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中R58为下列基团之一：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

术语“亚磺酰基(sulfoxido)”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中R58如上定义。

术语“磷酰基”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中Q50代表S或O，R59为氢、低级烷基或芳基。当用来取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可以用以下通式表示：

其中Q50和R59各自独立地如上定义，Q51代表O、S或N。当Q50为S时，磷酰基部分为“硫代磷酸酯(phosphorothioate)”。

术语“氨基亚磷酸酯基(phosphoramidite)”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中Q51、R50、R51和R59如上定义。

术语“氨基亚膦酸酯基(phosphonamidite)”是本领域公知的，是指以下通式所表示的部分：

其中Q51、R50、R51和R59如上定义，R60代表低级烷基或芳基。

可以将类似取代基连接到烯基和炔基上，以产生例如氨基烯基、氮基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或炔基。

每种表达方式的定义，例如烷基、m、n等，当在任何结构中不止出现一次时，其定义独立于在同一结构的其它定义。

术语“硒基烷基”是本领域公知的，是指其上连有取代硒基的烷基。在烷基上可被取代的示例性的“硒基醚”选自-Se-烷基、-Se-烯基、-Se-炔基和-Se-(CH₂)_m-R61中的一个，m和R61如上定义。

术语三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟甲磺酰基(nonaflyl)是本领域公知的，分别是指三氟甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基和九氟丁烷磺酰基(nonafluorobutanesulfonyl)。术语三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟甲磺酸酯(nonaflate)是本领域公知的，分别是指三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁烷磺酰磺酸酯官能团和含有所述基团的分子。

缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、九氟丁烷磺酰基、对甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。本领域普通有机化学家采用的一个更全面的缩写表参见 Journal of Organic Chemistry，每卷的第一期；该表通常为表格，标题为 缩写标 准表。

本发明组合物中所包含的某些化合物可以特定几何异构体或立体异构体形式存在。另外，本发明的聚合物也可以是旋光化合物。本发明包括所有这些化合物，包括顺反异构体、R-对映体和、S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及它们的其它混合物，它们全都包括在本发明的范围之内。取代基(例如烷基)中可存在额外的不对称碳原子。所有这些异构体及其混合物全都包括在本发明之内。

如果需要例如本发明化合物的特定对映体，则可通过不对称合成、或者通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映体混合物并裂解辅助基团，得到所需的纯对映体。或者，当分子内含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，与合适的旋光酸或碱形成非对映体盐，再通过本领域众所周知的分步结晶或色谱法来拆分由此形成的非对映体，随后回收纯对映体。

可以理解，“取代”包括这样的含义：所述取代是依照被取代原子和取代基的允许价位，并且所述取代产生稳定化合物，意即它们不会通过重排、环化、消除或其它反应而自发转化。

术语“取代”也包括有机化合物所有允许的取代基。广义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状取代基、支链和非支链取代基、碳环和杂环取代基、芳族和非芳族取代基。说明性的取代基包括例如上文所描述的那些取代基。允许的取代基对合适的有机化合物来说可以是一个或多个相同或不同取代基。就本发明而言，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何允许取代基(其中满足杂原子的价位)。本发明不以任何方式受有机化合物的允许取代基的限制。

本文所用的短语“保护基”是指用于保护潜在活性官能团、使之不参与不想要的化学转化的暂时的取代基。所述保护基的实例分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。保护基化学领域已有综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Systhesis、第2版；Wiley：New York，1991)。本发明化合物的保护形式包括在本发明范围之内。

就本发明而言，化学元素的鉴定依照元素周期表，CAS版、Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，扉页内。

本发明的化合物

本发明一方面涉及F-18阳离子化合物和阳离子亲脂化合物，所述化合物用作心肌PET造影的血流标记。在某些实施方案中，所述化合物是带电荷的苯基哌嗪化合物和四苯基化合物。本发明的化合物比起其它造影剂来说具有优异性能，因为F-18比起Tc-99m来说是更好的放射性标记(PET与SPECT)。例如，F-18的高分辨率和更短的半衰期，使之成为良好的造影剂。另外，本发明的化合物应表现出：1)类似于微球体的行为，与自由扩散进出细胞相反；和2)受体结合优势，这是因为哌嗪核心。而且，F-18四苯基化合物对脑肿瘤造影来说是潜在有用的。这些化合物的优越的技术贡献部分涉及这一事实：所述PET造影剂更适于所测定生理参数的区域定量，这是因为正电子吸入的同时一致性检测(180°)。这反过来又增加了深度分辨率的准确度和灵敏度。另外，四苯基试剂可用于肿瘤造影，尽管不一定是脑肿瘤。四苯基试剂集中在肿瘤中，增加了细胞膜和线粒体(例如乳腺癌)上的负电荷。最后，本发明的化合物可用于定性和定量测量哺乳动物的血流和膜转运。

本发明的一方面涉及由下式I表示的化合物：

其中

R¹为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁶；

R²每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴为烷基或芳烷基；

R⁵为氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括¹⁸F；

X是总电荷为-1的阴离子；和

R⁶为H、烷基、芳基或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于约1居里(Ci)/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹为H、烷基、环烷基或芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹为H。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹为芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹为苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R²和R³每次出现时独立地为H或烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R²和R³每次出现时独立地为H。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁴为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁴为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或戊基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁴为甲基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为氟取代的烷基、氟取代的环烷基或氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为氟取代的环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为氟取代的环丙基、氟取代的环丁基、氟取代的环戊基、氟取代的环己基、氟取代的环庚基或氟取代的环辛基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为氟取代的环丁基或氟取代的环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为氟取代的苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵为4-氟苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中X为卤离子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO₄M₂、SO₄M、戊酸根、油酸根、棕榈酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M为碱金属。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中X为卤离子、乙酸根或硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中X为硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中X为卤离子。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中X为氯离子或碘离子。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为甲基；R⁵为氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为甲基；R⁵为4-氟苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为甲基；R⁵为4-氟苯基；X为氯离子。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹为苯基，R²和R³每次出现时独立地为H，R⁴为甲基，R⁵为氟取代的环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹为苯基，R²和R³每次出现时独立地为H，R⁴为甲基，R⁵为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R¹为苯基，R²和R³每次出现时独立地为H，R⁴为甲基，X为碘离子，R⁵为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物I，其中R⁵的氟取代基包括天然丰度的¹⁸F。

本发明的另一方面涉及由下式II表示的化合物：

其中

R¹为氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；其中所述氟取代基包括¹⁸F；

R²每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴为烷基或芳烷基；

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁶；

X是总电荷为-1的阴离子；和

R⁶为H、烷基、芳基或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R⁵为H、烷基、环烷基或芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R⁵为H。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R⁵为芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R⁵为苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R²和R³每次出现时独立地为H或烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R²和R³每次出现时独立地为H。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R⁴为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R⁴为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或戊基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R⁴为甲基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为氟取代的烷基、氟取代的环烷基或氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为氟取代的环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为氟取代的环丙基、氟取代的环丁基、氟取代的环戊基、氟取代的环己基、氟取代的环庚基或氟取代的环辛基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为氟取代的环丁基或氟取代的环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为氟取代的苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中R¹为4-氟代苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中X为卤离子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO₄M₂、SO₄M、戊酸根、油酸根、棕榈酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M为碱金属。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中X为卤离子、乙酸根或硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中X为卤离子。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物II，其中X为硝酸根。

本发明的另一方面涉及由下式III表示的化合物：

其中

R¹为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵；

R²每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴为氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括¹⁸F；

X是总电荷为-1的阴离子；和

R⁵为H、烷基、芳基或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹为H、烷基、环烷基或芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹为H。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹为芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹为苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R²和R³每次出现时独立地为H或烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R²和R³每次出现时独立地为H。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为氟取代的烷基、氟取代的环烷基或氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为氟取代的环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为氟取代的环丙基、氟取代的环丁基、氟取代的环戊基、氟取代的环己基、氟取代的环庚基或氟取代的环辛基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为氟取代的环丁基或氟取代的环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为氟取代的苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁴为4-氟苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为氟取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为4-氟苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹为苯基，R²和R³每次出现时独立地为H，R⁴为氟取代的环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R¹为苯基，R²和R³每次出现时独立地为H，R⁴为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物III，其中R⁵的氟取代基包括天然丰度的¹⁸F。

本发明的另一方面涉及由下式IV表示的化合物：

其中

R¹每次出现时独立地为芳基或杂芳基；

R²是卤素-取代的烷基、卤素-取代的环烷基、卤素-取代的芳基、卤素-取代的芳烷基、卤素-取代的烯基；其中所述卤素取代基是氟(包括¹⁸F)，或者所述卤素取代基是碘(包括¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I)；和

X是总电荷为-1的阴离子。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是氟(包括¹⁸F)；所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是氟(包括¹⁸F)；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是氟(包括¹⁸F)；所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是氟(包括¹⁸F)；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是氟(包括¹⁸F)；所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²³I)；所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²³I)；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²³I)；所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²³I)；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²³I)；所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁴I)；所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁴I)；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁴I)；所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁴I)；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁴I)；所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁵I)；所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁵I)；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁵I)；所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁵I)；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹²⁵I)；所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹³¹I)；所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹³¹I)；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹³¹I)；所述化合物的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹³¹I)；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²的所述卤素取代基是碘(包括¹³¹I)；所述化合物的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R¹每次出现时独立地为芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R¹每次出现时独立地为任选取代的苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R¹每次出现时独立地为苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²为卤素-取代的环烷基或卤素-取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²为卤素-取代的芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R²为卤素-取代的苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R¹每次出现时独立地为苯基，R²为4-氟苯基。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中X为卤离子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO₄M₂、SO₄M、戊酸根、油酸根、棕榈酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M为碱金属。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中X为卤离子、乙酸根或硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中X为硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R¹每次出现时独立地为苯基，R²为4-氟苯基，X为硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及化合物IV，其中R¹每次出现时独立地为苯基，R²为4-碘苯基，X为硝酸根。

本发明的另一方面涉及包含式I、II、III或IV的化合物以及药学上可接受的赋形剂的制剂。

本发明的方法

本发明一方面涉及以下流程1所示的卤代化合物的制备方法：

其中

A为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烯基或者具有下式a或b：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵；和

Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；

X为磺酸根、硝酸根、乙酸根或卤素；

M为碱金属或过渡金属；

Y为氟或碘；

冠醚为环状分子，其中氧原子通过任选取代的二亚甲基键连接；和

所述方法是在基本上无水条件下实施的。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为放射性氟或放射性碘。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹⁸F。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹²³I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹²⁴I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹²⁵I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹³¹I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述方法是在无水条件下实施的。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为烷基、环烷基或芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为烷基，所述烷基在伯碳原子上被X取代。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为烷基，所述烷基在仲碳原子上被X取代。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为环烷基，所述烷基在仲碳原子上被X取代。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为环丁基或环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A具有下式a：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；和

Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A具有下式b：

其中

R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A具有下式a：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为芳基；和

Z为硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A具有下式a：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为任选取代的苯基；和

Z为硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A具有下式b：

其中

R²为环烷基；

R³为H；

R⁴为H；和

R⁵为H或芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中X为磺酸根或硝基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中X为甲磺酸根或三氟甲磺酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为碱金属。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为钾、钠或锂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为钾。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述冠醚为Kryptofix。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述冠醚选自1，4，10-三氧杂-7，13-二氮杂-环十五烷(Kryptofix^21)、4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(Kryptofix^222)、4，7，13，16，21-五氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.5]二十三烷(Kryptofix^221)和4，7，13，18-四氧杂-1，10-二氮杂双环[8.5.5]二十烷(Kryptofix^211)。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中反应温度介于约50℃和约220℃之间。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中反应温度介于约100℃和约200℃之间。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中反应在溶剂存在下进行。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中反应在乙腈存在下进行。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述MY是无水的。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述MY含有小于约2％的水。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述MY含有小于约1％的水。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述MY含有小于约0.5％的水。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为烷基，X为磺酸根，M为钾，Y包括¹⁸F，所述冠醚为Kryptofix。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为烷基，X为甲磺酸根，M为钾，Y包括¹⁸F，所述冠醚为Kryptofix。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为环烷基，X为磺酸根，M为钾，Y包括¹⁸F、所述冠醚为Kryptofix。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为环烷基，X为甲磺酸根，M为钾，Y包括¹⁸F，所述冠醚为Kryptofix。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中X为甲磺酸根，M为钾，Y包括¹⁸F，冠醚为Kryptofix，A为任选取代的环丁基或任选取代的环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中X为甲磺酸根，M为钾，Y包括¹⁸F，冠醚为Kryptofix，A为环丁基或环己基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为芳基，X为硝基，M为钾，Y包括¹⁸F，所述冠醚为Kryptofix。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为任选取代的苯基，X为硝基，M为钾，Y包括¹⁸F，所述冠醚为Kryptofix。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为环烷基，X为甲磺酸根，M为钾，Y包括¹⁸F，冠醚为Kryptofix，反应温度介于约100℃和约200℃之间。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中A为芳基，X为硝基，M为钾，Y包括¹⁸F，所述冠醚为Kryptofix，反应温度介于约100℃和约200℃之间。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中X为硝基，M为钾，Y包括¹⁸F，所述冠醚为Kryptofix，反应温度介于约100℃和约200℃之间，A具有下式a：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为任选取代的苯基；和

Z为硝酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中X为甲磺酸根或三氟甲磺酸根；M为钾；所述冠醚为Kryptofix；Y包括¹⁸F；A具有下式b：

其中

R²为环烷基；

R³每次出现时独立地为H；

R⁴每次出现时独立地为H；和

R⁵为H或芳基。

本发明的另一方面涉及以下流程2所示的卤代化合物的制备方法：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、芳基、芳烷基，或者R¹和R²结合在一起构成环烷基；

R为烯基、芳基、杂芳基或者具有下式a或b：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵；和

Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；

M为碱金属、过渡金属或四烷基铵盐；

Y为氟或碘；和

R³每次出现时独立地为烷基、芳基或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹⁸F。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为氟(包括¹⁸F)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹²³I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，Y为碘(包括¹²³I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹²⁴I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁴I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹²⁵I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹²⁵I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y包括¹³¹I。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约10Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中Y为碘(包括¹³¹I)；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约1,000Ci/mmol。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述方法在无水条件下实施。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为芳基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R具有下式a：

其中

R⁴和R⁵每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；和

Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R具有下式a：

其中

R⁴和R⁵每次出现时独立地为芳基；和

Z为卤离子。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R¹和R²结合在一起构成环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为碱金属。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为钾、钠或锂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为钠。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R³每次出现时独立地为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R³每次出现时独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R³每次出现时独立地为甲基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为钠，Y包括碘-125，R³每次出现时独立地为甲基，R¹和R²结合在一起构成环烷基，R具有下式a：

其中

R⁴和R⁵每次出现时独立地为芳基；和

Z为卤离子。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中M为钠，Y包括碘-125，R³每次出现时独立地为甲基，R¹和R²结合在一起构成环己基，R具有下式a：

其中

R⁴和R⁵每次出现时独立地为任选取代的苯基；和

Z为碘离子。

本发明的另一方面涉及获取哺乳动物某一部位的正电子发射图像的方法，所述方法包括下述步骤：

给予哺乳动物式I、II、III或IV的化合物并获取所述哺乳动物某一部位的正电子发射光谱。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述哺乳动物是人、小鼠、大鼠、狗、猫、猴、豚鼠或兔子。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述哺乳动物是人。

本发明的另一方面涉及测量哺乳动物心脏内血流的方法，所述方法包括下述步骤：

给予哺乳动物式I、II、III或IV的化合物并获取所述哺乳动物某一部位的正电子发射光谱。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述哺乳动物是人、小鼠、大鼠、狗、猫、猴、豚鼠或兔子。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述哺乳动物是人。

本发明的另一方面涉及测量哺乳动物膜转运的方法，所述方法包括下述步骤：

给予哺乳动物式I、II、III或IV的化合物并获取所述哺乳动物某一部位的正电子发射光谱。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述哺乳动物是人、小鼠、大鼠、狗、猫、猴、豚鼠或兔子。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述哺乳动物是人。

药物组合物

另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种上述化合物以及一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。正如下文详细说明的，本发明的药物组合物可具体配制为固体或液体剂型，包括适于以下给药的形式：(1)口服给药，例如，灌服剂(drench)(水性或非水溶液剂或混悬剂)、片剂(例如用作口腔、舌下和系统吸收的片剂)、大丸剂(bolus)、粉剂、颗粒剂、舌头用糊剂；(2)胃肠外给药，例如经皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射用的例如无菌溶液剂或混悬剂或缓释制剂；(3)局部用，例如乳膏剂、软膏剂或者皮肤用控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂；(5)舌下；(6)眼内；(7)经皮；或(8)鼻腔。

本文所用的短语“治疗有效量”是指化合物、物质或包含本发明化合物的组合物在用于任何医学治疗时、以合理的利益/风险比、在动物细胞的至少一个亚群中有效产生某种所需治疗效果的量。

本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内、适用于与人体组织和动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、同时具有合理的利益/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。

本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、生产助剂(例如润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸)，或溶剂包囊材料，并且参与将主题化合物从机体的一个器官或部位携带或转运到机体的另一个器官或部位。每种载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其它成分相容并且不会对患者造成损害。某些可作为药学上可接受的载体的所述材料的实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)pH缓冲液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用于药物制剂的其它无毒相容性物质。

如上所述，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团(例如氨基或烷基氨基)，因而能与药学上可接受的酸一起形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在此是指本发明化合物的相对无毒无机和有机加成盐。这些盐可以这样制备：在给药溶媒中或剂型制备过程中原位制备，或者通过分别将纯化的本发明化合物的游离碱形式与合适的有机酸或无机酸反应，再在后续纯化过程中分离由此产生的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。(参见例如Berge等(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.66：1-19)。

主题化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机酸或无机酸的盐。例如，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫代硫酸(isothionic)等。

在其它情况下，本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团，因此，能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以这样制备：在给药溶媒中或剂型制备过程中原位制备，或者通过分别将纯化的本发明化合物的游离酸形式与合适碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨或者药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应。

代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如Berge等，出处同上)。

所述组合物中也可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)脂溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括适于口服、鼻腔、局部(包括口腔含化和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药用制剂。所述制剂可呈常规单位剂型，并且可通过药学领域众所周知的方法来制备。可与载体物质混合以制备单一剂型的活性成分的用量是不同的，这取决于被治疗的患者、具体给药方式。可与载体物质混合以制备单一剂型的活性成分的用量通常是所述化合物产生疗效的用量。一般而言，以100％计，该用量范围为约0.1％至约99％活性成分，优选为约5％至约70％，最优选为约10％至约30％。

在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自以下的赋形剂以及本发明的化合物：环糊精、纤维素、脂质体、胶束(micelle)形成剂(例如胆汁酸)和聚合载体(例如聚酯和聚酐)。在某些实施方案中，上述制剂得到供口服的生物可利用的本发明化合物。

这些制剂或组合物的制备方法包括下述步骤：将本发明化合物与载体和任选一种或多种辅助成分混合。一般而言，通过将本发明化合物与液体载体或细微固体载体或两者均匀而密切地混合在一起，然后在必要时，使产物成型，从而制备所述制剂。

适于口服给药的本发明制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(适用矫味基，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂形式，或者是溶于水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或者是水包油或油包水乳剂形式，或者是酏剂或糖浆剂，或者是锭剂(适用惰性基，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或是漱口剂等，各剂型均含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以大丸剂、糖药剂或糊剂形式给予。

在供口服给药的本发明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、糖锭剂(trouch)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸钙)和/或以下任何物质混合在一起：(1)填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)增湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液延迟剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和皂土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，例如交联聚维酮或乙基纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，药物组合物也可包含缓冲剂。同样类型的固体组合物也可在软壳和硬壳明胶胶囊剂中用作填充剂，使用所述赋形剂，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。

可以任选与一种或多种辅助成分一起，通过压制或模制来制备片剂。可以使用以下物质来制备压制片剂：粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。可以在合适机器中，通过使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制，制备模制片剂。

可任选给本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型(例如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)加上刻痕，或者对其进行包衣和包壳，例如肠溶包衣和制药领域众所周知的其它包衣。也可这样制备它们：使其缓释或控释其中的活性成分，使用例如不同比例(以提供所需释放特性)的羟丙基甲基纤维素，其它聚合基质、脂质体和/或微球体。它们可配制成用于快速释放，例如冻干。可通过以下方式对其灭菌：例如用截留细菌的滤器进行过滤，或者在无菌固体组合物中掺入杀菌剂，所述组合物在临用前可以溶于无菌水或其它一些无菌注射用介质中。这些组合物也任选包含遮光剂，并且可以是仅在胃肠道某些部位或优先在这些部位释放活性成分的组合物，任选以延迟方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分也可以呈微囊形式，必要时，加入一种或多种上述赋形剂。

供口服用的本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除了含有活性成分之外，还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。

口服组合物除了含有惰性稀释剂外，还可含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

混悬剂中除了含有活性化合物之外，还可含有悬浮剂，例如乙氧基异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。

供直肠或阴道给药用的本发明药物组合物的制剂可以制成栓剂，即通过将本发明的一种或多种化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸盐)混合在一起，其在室温下为固体而在体温下为液体，因此在直肠或阴道内会融化释放活性化合物。

适于阴道给药的本发明制剂也包含阴道栓剂、棉球(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或含有本领域已知的合适载体的喷雾制剂。

供局部或经皮给药用的本发明化合物剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及所需的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合在一起。

软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂中，除了含有本发明的活性化合物之外，还可含有赋形剂，例如动物油脂和植物油脂、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

粉剂和喷雾剂中，除了含有本发明化合物之外，还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性未取代烃类，例如丁烷和丙烷。

经皮贴剂还具有向机体控制释放本发明化合物的优势。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于合适介质中而制备。吸收增强剂也可用于促进化合物流入皮肤内。可以通过提供速率控制膜、或者将化合物分散在聚合基质或凝胶内，来控制流入速率。

眼科制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液剂等也包括在本发明的范围之内。

适于胃肠外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂、或者在临用前可以重配成无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉针剂，所述剂型可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。

可用于本发明药物组合物的合适的水性和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。通过例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、通过在分散情况下保持所需粒径、以及通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。

这些组合物也可含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入以下各种抗细菌剂和抗真菌剂，可确保防止微生物对主题化合物的作用：例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。组合物中最好也包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。另外，通过加入延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可导致注射用药物形式的延长吸收。

在某些情况下，为了延长药效，最好是延缓皮下或肌内注射药物的吸收。可以使用水溶性差的晶型或非晶型材料的液体混悬剂，来达到这一目的。药物吸收率取决于其溶出率，而溶出率又取决于晶体大小和晶型。或者，通过将经胃肠外给予的药物溶解或悬浮于油性溶媒中，达到药物的延迟吸收目的。

通过在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊基质，来制备注射用缓释型制剂。根据药物与聚合物的比例和具体所用聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，制备缓释型注射剂。

当本发明的化合物作为药物给予人和动物时，可以直接给予所述化合物本身，或者作为药物组合物给予，所述组合物含有例如0.1-99％(更优选10-30％)活性成分以及药学上可接受的载体。

本发明的制剂可以经口服、胃肠外、局部或直肠给予。当然是以适于各种给药途径的形式进行给药。例如它们可以以片剂或胶囊剂形式给予、通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等经注射、输注或吸入给予；通过洗剂或软膏剂经局部给予；以及通过栓剂经直肠给予。优选口服给药。

本文所用的短语“胃肠外给药”和“经胃肠外给予”是指不包括肠内和局部给药的给药途径，所述途径通常通过注射以及包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

本文所用的短语“系统给药”、“经系统给予”、“外周给药”和“经外周给予”是指化合物、药物或其它材料的给予并非直接给予中枢神经系统，使得它们进入患者全身并因此经历代谢和其它类似过程，例如皮下给药。

这些化合物可通过合适途径给予人和其它动物，用于治疗，所述给药途径包括口服、鼻内(通过例如喷雾剂)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂，包括口腔含化和舌下)。

无论所选给药途径如何，可以按照本领域技术人员已知的常规方法，将本发明化合物(其可以合适水合物和/或本发明药物组合物形式使用)制成药学上可接受的剂型。

本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以不同，以便得到有效量的活性成分，所述有效量是对于具体患者、组合物和给药模式来说达到所需治疗反应而对患者无毒性的用量。

所选剂量水平取决于各种因素，包括具体使用的本发明化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用具体化合物的排泄率或代谢、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和以前的医疗史，以及医学领域众所周知的类似因素。

具有本领域普通技能的医生或兽医能容易地确定所需药物组合物的有效量并且开处方。例如，医生或兽医可以在最初使用药物组合物中的本发明化合物的用量低于达到所需疗效的剂量，然后逐渐增加剂量，直至达到所需疗效。

一般而言，本发明化合物的合适日用量是所述化合物产生疗效的最低剂量。所述有效剂量通常取决于上述因素。一般而言，对于患者来说，当用于指定的镇痛效果时，本发明化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围为约0.0001至约100mg/千克体重/天。

必要时，活性化合物的有效日用量可在一天内以合适间隔给予2、3、4、5、6或更多次分剂量，任选以单位剂型的形式。优选的给药是每天一次。

尽管可以单独给予本发明的化合物，但优选以药物制剂(组合物)形式给予所述化合物。

与其它药物类似，可以任何常规方式配制本发明的化合物，用于人和动物。

另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种上述主题化合物以及一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。正如下文详细说明的，本发明的药物组合物可具体配制为固体或液体剂型，包括适于以下给药的形式：(1)口服给药，例如，灌服剂(水性或非水溶液剂或混悬剂)、片剂、大丸剂(bolus)、粉剂、颗粒剂、舌头用糊剂；(2)胃肠外给药，例如经皮下、肌内或静脉内注射用的例如无菌溶液剂或混悬剂；(3)局部用，例如乳膏剂、软膏剂或者皮肤、肺或粘膜用喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内，例如阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂；(5)舌下或口腔；(6)眼内；(7)经皮；或(8)鼻腔。

术语“治疗”也包括预防、治疗和治愈。

接受该治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类、尤其是人以及其它哺乳动物，例如马、牛、猪和羊；以及普通家禽和宠物。

本发明的化合物可以单独给予或与药学上可接受的载体混合后给予，也可以与抗微生物剂(例如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类和糖肽类)联合给予。联合疗法因此包括序贯、同时和独立给予活性化合物，给药方式为当首次给予的一种药物的疗效尚未完全消失时，接着再给药。

将本发明的活性化合物加入到动物饲料中，优选这样进行：先制备含有有效量活性化合物的合适的饲料预混合料，再将预混合料加入到完全日料中。

或者，将含有活性成分的半成品浓缩物或饲料添加剂混合到饲料中。所述饲料预混合料和完全日料的制备方法和给药方法描述于参考书(例如″Applied Animal Nutrition″，W.H.Freeman and CO.，SanFrancisco，U.S.A.，1969或″Livestock Feeds和Feeding″O和B册，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)。

胶束

目前，制药业引入微乳化技术，以改进某些亲脂性(水不溶性)药物制剂的生物利用度。实例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.等，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991和REV5901(Sheen，P.C.等，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。其中，微乳化作用提供了增加的生物利用度，即通过择优定向吸收到淋巴系统而不是循环系统，因而绕过肝脏，以防化合物在肝胆循环中被破坏。

在本发明的一方面，制剂含有由本发明化合物和至少一种两性载体所形成的胶束，其中胶束的平均直径小于约100nm。更优选的实施方案提供的胶束平均直径小于约50nm，甚至更优选的实施方案提供的胶束平均直径小于约30nm，或者小于约20nm。

尽管所有合适的两性载体都可以，但是目前优选的载体通常是公认安全(Generally-Recognized-as-Safe，GRAS)的载体，其可以溶解本发明的化合物并且在后期当溶液与复合水相(例如在人胃肠道中所发现的那样)接触时将所述化合物微乳化。通常，满足这些要求的两性成分的HLB(亲水亲油平衡)值为2-20，其结构含有范围在C-6至C-20的直链脂族基团。实例为聚乙二醇化脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。

特别优选的两性载体是饱和和单不饱和聚乙二醇化脂肪酸甘油酯，例如得自完全或部分氢化的各种植物油的那些。所述油可有利地由三-、二-和单脂肪酸甘油酯以及相应脂肪酸的二-和单-聚乙二醇酯组成，其中特别优选的脂肪酸组成包括癸酸4-10、癸酸3-9、月桂酸40-50、豆蔻酸14-24、棕榈酸4-14和硬脂酸5-15％。另一类有用的两性载体包括部分酯化的山梨坦和/或山梨醇，其中具有饱和或单不饱和脂肪酸(司盘-系列)或相应乙氧基化类似物(吐温-系列)。

尤其包括市售的两性载体，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(均由法国Saint Priest的Gattefosse Corporation生产和销售)、PEG-单油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-单月桂酸酯和二月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨酯80等(由美国和世界多个公司生产和销售)。

聚合物

适用于本发明的亲水性聚合物是易溶于水并与囊泡形成脂质共价结合的聚合物，所述聚合物是体内耐受的无毒性聚合物(即生物相容性的)。合适的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚交酯)、聚乙醇酸(也称为聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。优选的聚合物是分子量为约100或120道尔顿至约5,000或10,000道尔顿的聚合物，更优选分子量为约300道尔顿至约5,000道尔顿。在一个特别优选的实施方案中，聚合物是聚乙二醇，分子量为约100至约5,000道尔顿，更优选分子量为约300至约5,000道尔顿。在一个特别优选的实施方案中，聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。聚合物也可根据其中的单体数量来限定；本发明的一个优选的实施方案利用至少约3个单体的聚合物，例如由3个单体组成的PEG聚合物(约150道尔顿)。

适用于本发明的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、polymethoxazoline、polyethoxazoline、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生纤维素，例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。

在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自以下的生物相容性聚合物：聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯及其混合物或其共聚物。

环糊精

环糊精是环状寡糖，由6、7或8个葡萄糖单位组成，分别按照希腊字母称为α、β或γ环糊精。已知小于6个葡萄糖单位的环糊精是不存在的。葡萄糖单位通过α-1，4-糖苷键连接。由于糖单位的椅型构象，所有仲羟基(在C-2、C-3)都位于环的一侧，尽管所有在C-6的伯羟基位于另一侧。结果，外面是亲水性的，使得环糊精是水溶性的。相反，环糊精的空腔内是疏水性的，因为它们通过原子C-3和C-5的氢以及通过醚样氧而连接。这些基质允许络合各种相对疏水性化合物，包括例如甾体化合物，例如17.β-雌二醇(参见例如van Uden等，Plant Cell Tiss.Org.Cult.38：1-3-113(1994))。络合通过范德华引力和氢健的形成而发生。有关环糊精化学的一般性综述，参见Wenz，Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.，33：803-822(1994)。

环糊精衍生物的理化性质极大地取决于取代的种类和程度。例如，其在水中的溶解度从不溶(例如三乙酰基-β-环糊精)至147％的溶解(w/v)(G-2-β-环糊精)。另外，它们溶于许多有机溶剂。环糊精的特性使得能够通过增加或降低不同制剂组分的溶解度而控制它们的溶解度。

已经介绍了许多环糊精及其制备方法。例如Parmeter(I)等(美国专利号3,453,259)和Gramera等(美国专利号3,459,731)介绍了电中性环糊精。其它衍生物包括具有阳离子特性的环糊精[Parmeter(II)，美国专利号3,453,257]、不溶性交联环糊精(Solms，美国专利号3,420,788)和具有阴离子特性的环糊精[Parmeter(III)，美国专利号3,426,011]。在具有阴离子特性的环糊精衍生物中，已经将羧酸、亚磷酸、三价膦酸、膦酸、磷酸、硫代磷酸、硫代硫酸和磺酸附着在母体环糊精上[参见Parmeter(III)，出处同上]。此外，Stella等(美国专利号5,134,127)已经介绍了磺烷基醚环糊精衍生物。

脂质体

脂质体由至少一个脂质双层膜(其中包裹着水性内室)组成。脂质体的特征为膜类型和大小。小的单层囊泡(SUV)具有单层膜，直径范围通常介于0.02-0.05μm之间；大的单层囊泡(LUV)通常大于0.05μm。少数几层大囊泡和多层囊泡具有多层(通常是同心的)膜层，通常大于0.1μm。在大囊泡中含有具有若干非同心膜(即若干小囊泡)的脂质体称为多囊囊泡(multivesicular vesicle)。

本发明一方面涉及包含脂质体的制剂，所述脂质体含有本发明化合物，其中制备脂质体膜，以提供具有增加的携带能力的脂质体。另外，本发明的化合物可包含在脂质体的脂质体双层中，或吸附于其上。本发明的化合物可以与脂质表面活性剂一起聚集并由脂质体内部空间携带；在这样的情况下，制备脂质体膜，以抵抗活性剂-表面活性剂聚集的破坏效果。

按照本发明的一个实施方案，脂质体的脂质双层含有聚乙二醇(PEG)衍生的脂质，使得PEG链从脂质双层的内表面延伸到脂质体所包裹的内部空间，并且从脂质双层的外面延伸到周围环境中。

包含在本发明脂质体中的活性剂呈溶解状态。表面活性剂和活性剂的聚集物(例如含有目标活性剂的乳剂或胶束)可以包裹在本发明脂质体的内部空间。表面活性剂的作用是分散和溶解活性剂，并且可选自任何合适的脂族、环脂族或芳族表面活性剂，包括但不限于生物相容的不同链长(例如从约C.sub.14至约C.sub.20)的溶血磷脂酰胆碱(LPC)。聚合物-衍生的脂质(例如PEG-脂质)也可用于形成胶束，因为它们的作用是抑制胶束/膜融合，而且因为将聚合物加入到表面活性剂分子中，降低了表面活性剂的CMC，有助于形成胶束。优选的是CMC在微摩尔级的表面活性剂；高级CMC表面活性剂可用于制备包裹在本发明脂质体内的胶束，然而，胶束表面活性剂单体会影响脂质体双层的稳定性，并成为设计所需稳定性的脂质体的一个因素。

可以按照本领域已知的各种技术中的任一种，来制备本发明的脂质体。参见例如美国专利号4,235,871；已公布的PCT申请WO96/14057；New RRC，Liposomes：A practical approach，IRL Press，Oxford(1990)，第33-104页；Lasic DD，Liposomes from physics toapplications，Elsevier Science Publishers BV，Amsterdam，1993。

例如，本发明的脂质体可以如下制备：即通过使亲水性聚合物衍生的脂质扩散到预制脂质体中，例如通过使预制脂质体暴露在由脂质-接枝聚合物组成的胶束中，脂质浓度相当于脂质体中所需的最终摩尔％的衍生脂质。也可通过本领域已知的匀浆、脂质场水合作用或挤出技术，形成含有亲水性聚合物的脂质体。

在另一个示例性的制备方法中，将活性剂先通过在溶血磷脂酰胆碱或其它容易溶解疏水性分子的低CMC表面活性剂(包括聚合物接枝脂质)中进行超声分散。所得活性剂的胶束悬浮液再用于使干燥脂质样品再水化，所述样品含有合适的摩尔％的聚合物-接枝脂质或胆固醇。脂质和活性剂悬浮液再通过本领域已知的挤出技术，形成脂质体，再用标准柱分离法将所得脂质体从未包囊溶液中分离出来。

在本发明的一方面，制备脂质体，使其具有基本上均一的大小范围。一个有效的确定大小的方法包括通过具有所选均一孔径的一系列聚碳酸酯膜，将脂质体的水性悬浮液挤出；膜的孔径大致上相当于通过该膜挤出而产生的脂质体的最大尺寸。参见例如美国专利号4,737,323(1988年4月12日)。

释放改良剂(Release Modifier)。

本发明制剂的释放特性取决于包囊材料、包囊药物的浓度和释放改良剂的存在。例如，释放可以是pH依赖性的，例如，使用仅在低pH(例如在胃里)或高pH(例如在肠道内)下释放的pH敏感性包衣。肠溶包衣可用于防止释放的发生，直到通过胃之后。以不同材料包裹的多层包衣或氨腈混合物可用于最初在胃内释放、随后在肠道内释放。释放也可以通过包入盐或发泡剂(pore forming agent)而进行，其可增加吸水性或者通过从胶囊中扩散而释放药物。也可使用能改变药物溶解度的赋形剂，以控制释放速率。也可加入能增加基质降解或从基质内释放的药物。可以将其加入到药物中，作为分离相加入(即颗粒)，或者可以共溶解在聚合物相中，这取决于化合物。在所有情况下，用量应介于0.1-30％(w/w聚合物)之间。降解增强剂的种类包括无机盐(例如硫酸铵和氯化铵)、有机酸(例如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸)、无机碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌)和有机碱(例如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)以及表面活性剂(例如吐温.RTM.和Pluronic.RTM.)。加入发泡剂颗粒，所述发泡剂将微小结构加入到基质中(即水溶性化合物，例如无机盐和糖)。范围应介于1-30％(w/w聚合物)之间。

也可通过改变颗粒在肠道内的停留时间，来控制摄取。通过例如使用或选择包囊材料(一种粘膜附着聚合物)对颗粒进行包衣，从而达到这一目的。实例包括大多数具有羧基的聚合物，例如脱乙酰壳多糖、纤维素、尤其是聚丙烯酸酯(本文所用的聚丙烯酸酯是指包含丙烯酸酯基团和改性丙烯酸酯基团(例如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)的聚合物)。

组合文库

可以使用本小节所述的组合合成方法，合成主题化合物。化合物的组合文库可用于筛选药物、农用化学品或其它生物或医学相关活性或材料相关特性。就本发明而言的组合文库是化学相关化合物的混合物，可以筛选所述化合物的所需特性；所述文库可以在溶液中或者与固体支持物共价连接。许多相关化合物用单次反应进行制备，会极大地减少和简化所必需进行的筛选过程的次数。可以通过常规方法，筛选合适的生物化学品、药物化学品、农用化学品或物理性能。

可以产生各种不同水平的文库多样性(Diversity)。例如，用于组合方法的底物芳基可因核心芳基部分的不同(例如环结构的多样化)而不同，和/或可因其它取代基的不同而不同。

本领域的各种技术可用于产生有机小分子的组合文库。参见例如Blondelle等(1995) Trends Anal，Chem.14：83；Affymax的美国专利5,359,115和5,362,899：Ellman的美国专利5,288,514：Still等的PCT公布说明书WO 94/08051；Chen等(1994) JACS 116：2661：Kerr等(1993)JACS 115：252；PCT公布说明书WO92/10092、WO093/09668和WO91/07087；和Lerner等的PCT公布说明书WO93/20242)。因此，可以合成约16-1,000,000或更多的多样化单体(diversomer)的各种文库并筛选特定活性或特性。

在一个示例性的实施方案中，按照Still等PCT公布说明书WO94/08051所述技术，使用通过可水解或光解基团(例如位于底物的一个位置上)而连接聚合物珠的主题化合物，可以合成取代多样化单体的文库。按照Still等的技术，在一系列珠子上合成文库，所述珠子在其上各自包含一套标记识别的具体多样化单体。在一个特别适于发现酶抑制剂的实施方案中，珠子可以分散在渗透膜表面，而多样化单体通过珠子接头的裂解而从珠子上释放出来。从各珠子上释放的多样化单体可跨膜扩散到检测区，在此它将影响酶测定。以下提供各种组合方法的详细描述。

A)直接表征

组合化学领域中一个不断增长的趋势就是：开发质谱(MS)等技术的灵敏度，所述技术例如用于表征亚毫微微摩尔量(sub-femtomolaramount)的化合物并用于直接测定选自组合文库的化合物的化学组成。例如，当在不溶性支持基质上提供文库时，化合物的离散群体首先从支持物上释放出来并用MS表征。在其它实施方案中，作为MS样品制备技术的组成部分的MALDI等MS技术可用于从基质上释放化合物，尤其是在化合物使用不稳定键连接到基质上时。例如，在MALDI步骤中，照射选自文库的珠子，以便从基质上释放出多样化单体并将其电离，供MS分析用。

B)多针(Multipin)合成

主题方法的文库可呈多针文库模式。简而言之，Geysen及其合作者(Geysen等(1984) PNAS 81：3998-4002)介绍了一种方法，即通过在以微量滴定板方式排列的聚丙烯酸-接枝聚乙烯针(pin)上进行平行合成，产生化合物文库。该Geysen技术可使用其多针方法，每周合成和筛选数以千计的化合物，而且所连接的化合物可以在多项测定中重复使用。也可以将合适的接头部分连接到针上，由此可以从支持物上切下化合物，用于测定纯度并进行进一步评价(参见Bray等(1990) Tetrahedron Lett 31：5811-5814；Valerio等(1991) Anal Biochem197：168-177；Bray等(1991) Tetrahedron Lett 32：6163-6166)。

C)分开-偶联-重组法(Divide-Couple-Recombine)

在又一个实施方案中，可以采用分开-偶联-重组策略，在一系列珠子上提供化合物的花斑文库(variegated library)(参见例如Houghten(1985) PNAS 82：5131-5135；和美国专利4,631,211；5,440,016；5,480,971)。简而言之，正如名称所示，在各合成步骤中，将简并引入到文库中时，将珠子分为不同组，其数量等于在文库特定位置上添加不同取代基的数量，在不同反应中偶联不同取代基，并将珠子重组成一个库(pool)中，供下一次迭代用。

在一个实施方案中，可按照Houghten首先开发的所谓“茶袋(teabag)”法的类似方法，进行分开-偶联-重组策略，其中化合物合成是在装入多孔聚丙烯袋内并密封好的树脂上进行(Houghten等(1986)PNAS 82：5131-5135)。通过将小袋放入合适的反应溶液中，使取代基与携带化合物的树脂偶联，其中所有常规反应(例如树脂的洗涤和脱保护)都可在同一反应容器中同时进行。合成结束时，每个小袋中都包含一种化合物。

D)由光定向的空间可寻址平行化学合成产生的组合文库

化合物的确认是由合成基片的位置给出的组合合成流程称为空间可寻址合成。在一个实施方案中，通过向固相支持物上的特定位置控制加入化学试剂，进行组合过程(Dower等(1991) Annu Rep Med Chem 26：271-280；Fodor，S.P.A.(1991) Science 251：767；Pirrung等(1992)美国专利号5,143,854；Jacobs等(1994) Trends Biotechnol 12：19-26)。光刻法(photolithography)的空间分辨率最小化。该技术可通过使用保护/脱保护反应以及光不稳定保护基来实施。

该项技术的关键点在以下文献中有说明：Gallop等(1994， J Med Chem 37：1233-1251)。通过共价连接光不稳定的硝基藜芦基氧基羰基(NVOC)保护的氨基接头或其它光不稳定的接头，制备合成基片，以供偶联。用光来选择性活化合成支持物的特定区域，用于偶联。用光来除去光不稳定的保护基(脱保护)，使得所选区域活化。活化后，一系列氨基酸类似物(每个都在其氨基端带有光不稳定的保护基)中的第一个暴露于整个表面。偶联仅发生在前述步骤中由光寻址的区域内。终止反应，洗涤各板，再通过第二次掩蔽、用第二保护结构单元活化不同反应区域，使底物发光。掩蔽形式和反应物顺序决定了产物及其位置。因为该过程采用光刻技术，可以合成的化合物的数量仅受到合成位点数量的限制，所述合成位点可以以合适分辨率来寻址。可准确知道每个化合物的位置；因此，可以直接评价化合物与其它分子的相互作用。

在光控化学合成中，产物取决于照射的模式和反应物的加入顺序。通过改变光刻模式，可以同时合成许多不同系列的试验化合物；该特征导致产生许多不同的掩蔽策略。

E)编码的组合文库

在又一个实施方案中，主题方法使用以编码的标记系统提供的化合物文库。目前，从组合文库中鉴定出活性化合物的改进方法利用化学索引系统，所述化学索引系统采用能独特地编码给定珠所经历的反应步骤及经推断其携带的结构的标记。从概念上讲，该方法模拟噬菌体展示文库，其中活性来自已表达的肽，但是活性肽的结构是从相应的基因组DNA序列推导出来的。合成组合文库的最初编码使用DNA作为密码。已经报道了编码的各种其它形式，包括用序列化生物寡聚物(例如寡核苷酸和肽)的编码和使用额外的非序列化标记的二元编码(bmary encoding)。

1)用序列化生物寡聚物进行标记

使用寡核苷酸来编码组合合成文库的原理描述于1992(Brenner等(1992) PNAS 89：5381-5383)，所述文库的实例见于翌年(Needles等(1993) PNAS 90：10700-10704)。标称值7⁷(＝823,543)肽的组合文库是由Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D-Val和Thr(三字母氨基酸密码)的全部组合组成，其各自由特定二核苷酸(分别是TA、TC、CT、AT、TT、CA和AC)所编码，所述文库是通过在固相支持物上进行一系列肽和寡核苷酸合成而制备的。在该工作内，在珠子上的胺连接官能团被特异性分化为供肽或寡核苷酸合成用，即通过将珠子和试剂同时预保温，所述试剂产生被保护的OH基团(供寡核苷酸合成用)和被保护的NH₂基团(供肽合成用)(在此比例为1∶20)。当完成后，标记各自由69聚体组成，其14个单元携带密码。结合珠子的文库与荧光标记抗体一起保温，然后通过荧光激活细胞分选仪(FACS)，收获发强荧光的含有结合抗体的珠子。DNA标记用PCR扩增并测序，然后合成预测的肽。按照该技术，可以衍生化合物文库，用于主题方法，其中标记的寡核苷酸序列鉴定特定珠子所经历的序贯组合反应，并因此提供对珠子上化合物的确认。

寡核苷酸标记的使用使得能够对灵敏的标记进行精细分析。虽然如此，但是该方法需要仔细选择标记替代共合成所需保护基的正交系列和文库成员。此外，标记、尤其是磷酸酯和糖端基异构连接的化学不稳定性，可限制对合成非寡聚物文库中所使用的试剂和条件的选择。在优选的实施方案中，文库使用允许选择性拆开试验化合物文库成员的接头，用于测定。

肽也可用作标记分子，用于组合文库。本领域已经介绍了两种示例性方法，都使用分枝接头连接在固相上，其中编码链和配体链都已详细描述。在第一种方法(Kerr JM等(1993) J Am Chem Soc 115：2529-2531)中，通过使用酸不稳定性保护(对于编码链)和碱不稳定性保护(对于化合物链)，得到合成的正交性。

在一个替代方法(Nikolaiev等(1993) Pept Res 6：161-170)中，使用分枝接头，使得编码单位和试验化合物都连接到树脂上的同一官能团上。在一个实施方案中，可切割接头可位于分枝点和珠子之间，使得切割释放出同时含有密码和化合物的分子(Ptek等(1991)Tetrahedron Lett 32：3891-3894)。在另一个实施方案中，可切割接头可放在这样的位置上：从而使得试验化合物能够被选择性地与珠子分离，留下密码。这最后的构建体特别有用，因为它允许筛选试验化合物而没有编码基团的潜在干扰。在本领域中肽文库成员及其相应标记的独立切割和测序的实例已经证实，标记可以准确预测肽结构。

2)非序列化标记：二元编码

编码试验化合物文库的一个替代形式使用一序列非序列化电镀标记分子，所述分子可用作二元密码(Ohlmeyer等(1993) PNAS 90：10922-10926)。示例性的标记是卤代芳烷基醚，其可通过电子俘获气相色谱法(ECGC)、以其三甲基甲硅烷基醚的形式、以小于毫微微摩尔水平检出。烷基链长的差异、以及芳族卤取代基的特性和位置允许合成至少40个所述标记，理论上可编码2⁴⁰(例如超过10¹²)个不同分子。在原始报告(Qhlmeyer等，出处同上)，标记通过光解的邻硝基苄基接头与肽文库的约1％可用胺基团结合。当制备肽样组合文库或其它含胺分子的组合文库时，该方法是常规方法。然而，已经开发出更通用的系统，允许编码几乎任何组合文库。在此，化合物可以通过光解接头与固相支持物连接，而且标记通过插入到珠基质中的碳烯而与儿茶酚醚接头连接(Nestler等(1994) J Org Chem 59：4723-4724)。该正交连接策略允许文库成员的选择性分离，用于在溶液中测试并随之在标记序列氧化分离后用ECGC解码。

尽管在本领域中，若干酰胺-连接文库使用在其胺基团上连接有送受话器标记(electrophoric tag)的二元编码，将这些标记直接连接到珠基质上，在编码组合文库中制备的结构上提供大得多的通用性。按此方式连接，标记及其接头几乎向珠基质本身一样无活性。已经报道了两个二元编码的组合文库，其中送受话器标记直接连接到固相上(Ohlmeyer等(1995) PNAS 92：6027-6031)并为产生主题化合物文库提供指导。使用正交连接策略构建这两个文库，其中文库成员通过光不稳定的接头连接到固相支持物上，而标记由仅通过剧烈氧化才能切割的接头连接。因为文库成员可以从固相支持物上重复地不完全光洗脱(photoelute)，所以文库成员在多个测定中可以使用。连续光洗脱也允许很高通量的迭代筛选策略：第一，将多个珠子放在96孔微量滴定板中；第二，将化合物部分分离并转移到检测板上；第三，金属结合测定鉴定出活性孔；第四，将相应珠子重新单个排列到新的微量滴定板中；第五，鉴定单一活性化合物；第六，解码其结构。

                      实施例

至此已经一般性地说明了本发明，参考以下实施例，将会更容易地理解本发明，以下实施例仅用于具体说明本发明的某些方面和实施方案，不得解释为对本发明的限制。

                      实施例1

[F-18]-1-甲基-1-(4-氟苯基)哌嗪盐的合成

在1-氟-4-硝基苯存在下，在苯中加压条件下，加热t-BOC-保护的甲基哌嗪，得到4-t-BOC-保护的1-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪盐。在[18F]氟化钾和Krytofix存在下，将所得哌嗪盐在200℃加热10分钟。所得油状物用3M HCl水溶液处理20分钟，得到氯化[F-18]-1-甲基-1-(4-氟苯基)哌嗪。

                  实施例2

碘化[F-18]-1-(4-氟代环己基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的合成

将1，4-环己二醇(顺/反混合物，10g，86mmol)、苯甲酰氯(12g，86mmol)和DMAP(50mg)的二氯甲烷/吡啶(80/20)溶液在25℃搅拌4小时。所得反应混合物用10％HCl洗涤，直到水层被酸化，二氯甲烷层用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。除去溶剂后，对粗产物进行色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得到6g(30％)苯甲酰基醇。

在25℃，用PCC(7.4g，34.5mmol)的二氯甲烷(50ml)氧化4-苯甲酰基环己醇(5g，23mmol)达2小时。黑色反应混合物通过短硅胶床过滤，除去溶剂。用色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，85∶15)，得到3g(60％)酮；Mp 58-60℃。

采用已公开的方法[J.Org Chem.1996，61，3849-3862]，进行还原性胺化，得到1-(4-苯甲酰氧基环己基)-4-苯基哌嗪。将1-苯基哌嗪(1g，6.2mmol)与4-苯甲酰氧基环己酮(1.4g，6.2mmol)一起在1，2-二氯乙烷(35ml)中混合，再用三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g)和冰乙酸(0.25g)处理。所得混合物在氮气下，在25℃搅拌16小时。通过加入1N NaOH(20ml)猝灭反应混合物，产物用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发溶剂，得到粗制游离碱。用色谱法纯化(硅胶、二氯甲烷、95∶5)，得到1.8g(80％)1-(4-苯甲酰氧基环己基)-4-苯基哌嗪。

在80℃，使用1M氢氧化锂(5ml)，将1-(4-苯甲酰氧基环己基)-4-苯基哌嗪(1g，2.7mmol)在甲醇(25ml)中脱保护达1小时，得到0.6g(85％)1-(4-羟基环己基)-4-苯基哌嗪。

在25℃，用甲烷磺酰氯(0.23g，2mmol)的10ml二氯甲烷/吡啶(90/10)，将1-(4-羟基环己基)-4-苯基哌嗪(0.5g，1.9mmol)转化成甲磺酸酯。搅拌反应混合物2小时后，真空除去挥发物。粗产物溶于二氯甲烷(20ml)，用饱和NaHCO₃洗涤2次，然后干燥(MgSO₄)。除去溶剂后，粗产物用硅胶色谱法纯化(使用二氯甲烷/甲醇(90∶10))，得到0.4g(80％)哌嗪甲磺酸酯。¹H NMR(CDCl₃)，δ1.4-2.4(9H，m，环-CH)，2.7(4H，m，哌嗪-CH₂)，3.05(3H，s，CH₃)，3.2(4H，m，哌嗪-CH₂)，4.6(1H，m，O-CH)，6.83-6.9(2H，m，苯基-CH)，7.2-7.3(3H，m，苯基-CH)。

装有氟-18(20mCi)的0.5ml富含¹⁸O的水、Kryptofix 2.2.2(10mg)和碳酸钾(2mg)的Wheaton 5ml反应管在118℃加热，再借助氮气流来蒸发溶剂。通过加入1ml乙腈、再用氮气流蒸发溶剂，将K¹⁸F/Kryptoflx复合物干燥3次。将5mg 1-(4-甲磺酰氧基环己基)-4-苯基哌嗪的1ml乙腈溶液加入到该管中，氟化反应在120℃进行10分钟。用氮气流除去溶剂，加入1ml己烷/乙酸乙酯/甲醇(50∶45∶5)溶液。混合后，将溶液上样到硅胶SepPak(Waters，Milford，MA)上，用2ml相同溶液洗脱活性物。标记的哌嗪衍生物用HPLC纯化(半制备型硅胶柱，己烷/乙酸乙酯/甲醇，50∶45∶5)。除去溶剂，向具有活性的小管中加入碘甲烷(0.1ml)的乙腈(1ml)溶液。将反应管在120℃加热20分钟，蒸发溶剂，得到碘化[F-18]-1-(4-氟苯基)-1-甲基哌嗪(7mCi)。

                      实施例3

碘化[F-18]-1-(3-氟代环丁基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的合成

按照已公开的方法[J.Am.Chem.Soc.1971，93，130；Bull.Chem.Soc.Jpn，1988，57，1637]，制备环丁酮-4-苄氧基醚。采用已公开的方法[J.Org.Chem.1996，61，3849-3862]，使用环己基类似物，进行还原性胺化，得到1-(3-苄氧基环丁基)-4-苯基哌嗪。如上所述，进行氢化反应，生成甲磺酸酯并进行放射性标记。

                      实施例4

[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)的合成

按照Horner[Chem.Ber.1958，91，45]和Rieke[J.Am.Chem.Soc.1976，98，6872]的方法，制备非放射性标准品和用于放射性标记的化合物。在0℃，将4-硝基苯胺(2.8g，0.02mol)和等摩尔的亚硝酸钠溶于10ml浓HCl和10ml水中。加入溶解了乙酸钠(5.6g)的水(20ml)。一边搅拌一边滴加溶于乙酸乙酯(80ml)的三苯基膦(5.6g)。1小时后，酸化所得溶液，将水层与乙酸乙酯分离，用乙醚2次萃取含水部分。用水2次萃取乙酸乙酯溶液，将萃取液与其它含水部分合并。加入碘化钠水溶液，沉淀碘化，mp 225-227℃(文献228.5℃；Chem.Ber.1958，91，45)。将4-硝基苯基碘化溶于用AgNO₃水溶液处理的5ml乙醇中。过滤除去碘化银，将溶液蒸发至干。粗制盐用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇(90∶10))，得到纯的4-硝基苯基硝酸；mp 215-127℃。C₂₄H₁₉N₂O₅P的分析计算值：C，64.57；H，4.29；实测值：C，64.49；H，4.14。

通过亲核芳族取代，由4-硝基苯基三苯基硝酸和[¹⁸F]氟化物制备[¹⁸F]FTPP。装有氟-18(600mCi)的1ml富含¹⁸O的水和100μl氢氧化铵的Wheaton 5ml反应管在120℃加热，再借助氮气流，蒸发水分至接近干燥(约25μl)。向该管中加入1ml硝基化合物的乙腈溶液，蒸发除去水和溶剂。通过加入1ml乙腈、再用氮气流蒸发溶剂，将内容物干燥3次。反应管在200℃加热10分钟，冷却至25℃，将内容物溶于1ml 50％0.1M Ca(NO₃)₂的乙腈中。将溶液上样到alumuniaSepPak(Waters，Milford，MA)，除去未反应的氟化物，产物用HPLC纯化(Waters：Bondapak C-18，19×150mm柱，流速：6ml/分钟；洗脱液：50∶50乙腈/0.01M H₃PO₄水溶液)。旋转蒸发除去溶剂，再将[¹⁸F]FTPP溶于盐水，用碳酸氢钠将pH调节至7.0后过滤(0.22μm，Millipore：Millex-GV)。合成在2小时内完成；得到[¹⁸F]FTPP为20mCi(6％EOB)。

                         实施例5

[F-18]-(4-氟-3-硝基苯基)三苯基硝酸的合成

按照用于[F-18]-(4-氟苯基)三苯基-硝酸的同样方法，制备间硝基类似物。

通过亲核芳族取代，由(4-硝基苯基)三苯基硝酸和[¹⁸F]氟化物制备[¹⁸F]FTPP。装有氟-18(600mCi)的0.5ml富含¹⁸O的水和100μl氢氧化铵的Wheaton 5ml反应管在120℃加热，再借助氮气流，蒸发水分至接近干燥(约25μl)。向该管中加入1ml硝基化合物的乙腈溶液，蒸发除去水和溶剂。通过加入1ml乙腈、再用氮气流蒸发溶剂，将内容物干燥3次。反应管在200℃加热10分钟，冷却至25℃，将内容物溶于0.5ml乙腈中。将溶液上样到硅胶SepPak(Waters，Milford，MA)，除去未反应的氟化物，粗产物用10％甲醇的二氯甲烷(4ml)洗脱。蒸发除去溶剂后，残余物溶于50/50乙腈∶0.01M H₃PO₄水溶液中，用HPLC纯化(Waters：Bondapak C-18 19×150mm柱，流速：6ml/分钟；洗脱液：相同溶剂)。旋转蒸发除去溶剂，再将[¹⁸F]FTPP溶于盐水，用碳酸氢钠将pH调节至7.5后过滤(0.22μm，Millipore：Millex-GV)。合成在2小时内完成；得到[¹⁸F]FTPP为10mCi(3％EOB)。

                       实施例6

[I-125]-对碘苯基三苯基硝酸(ITPP)的合成

Shoup和Elmaleh报道了由三氮烯、碘化4-哌啶基偶氮苯基三苯基区域专一性地合成I-125标记的4-碘苯基三苯基(ITPP)。三氮烯用于制备高比活的受体探针，该路线获得高收率高纯度。4-碘苯胺向三氮烯的转化是通过用哌嗪捕获重氮离子而实施的。三氮烯用三苯基膦和催化量的乙酸钯(II)处理，得到用于I-125标记的最终前体。

将5.5g(25.1mmol)4-碘苯胺的48ml 6N-HCl的混合物在冰盐浴中冷却。向该混合物中加入1.89g(27.4mmol)NaNO₂的12ml水的预冷溶液。搅拌10分钟后，加入5.81ml(58.7mmol)哌啶的10.5gKOH/90ml H₂O的冰冷溶液并继续搅拌。10分钟后，加入氨，直到变为碱性，再将产物萃取到CH₂Cl₂∶EtOAc(1∶1)中。粗制化合物用硅胶柱色谱法纯化(30％二氯甲烷/己烷洗脱)，得到2.1g(25.4％)。分析样品用己烷重结晶：mp 63-65℃。NMR：d 1.70(s，6H)，3.78(s，4H)，7.19和7.63(d，J＝8.7Hz，4H)。C₁₁H₁₄IN₃的分析计算值：C，41.92；H，4.48；N，13.33；I，40.27.实测值：C，42.08；H，4.60；N，12.99；I，4.075。

将乙酸钯(II)(4.48mg，0.02mmol)加入到630mg(2mmol)三氮烯和524mg(2mmol)三苯基膦的二甲苯溶液中，将所得混合物在110℃搅拌过夜。滤出沉淀物，用苯洗涤并干燥，得到167mg(14.5％)固体，无需进一步纯化就可直接使用。在硅胶柱上进一步纯化(用二氯甲烷洗脱)并用CH₂Cl₂-乙醚重结晶，制备分析样品：mp 255-257℃。NMR：d 1.75(m，6H)，3.96(m，4H)，7.72(m，19H)。C₂₉H₂₉IN₃P的分析计算值：C，60.32；H，5.06；N，7.28；I，21.98；P，5.36.实测值：C，59.70；H，5.14；N，7.33；I，21.65；P，5.30。

在与MeCN共沸条件下，在110℃，在氮气流中，将¹²⁵I-碘化钠(340μCi)在反应管中干燥。将来自上述反应的600μg三氮烯、30μlMeCN和5μl ClSiMe₃加入到该管中，将所得混合物在60℃加热。15分钟后，加入100μL NaHCO₃溶液，反应混合物用CH₂Cl₂萃取。有机相用20％AgNO₃溶液充分洗涤3次。蒸发溶剂后，粗产物溶于0.1mlCH₂Cl₂中，通过硅胶塞。该微型柱子分别用CH₂Cl₂和丙酮洗脱。从酮部分得到所需产物，所得产物在Radio-TLC(10％MeOH/CH₂Cl₂)上是均一的。放射化学收率为67％，比活为17.4Ci/mg。

                      实施例7

[I-I25]-对碘苯基三苯基硝酸(TPPI)的细胞和生物分布

大鼠(6只/时间点)在5分钟、30分钟和60分钟的TPPI生物分布见图2。心脏活性超过0.7％剂量/克。心脏活性在60分钟的时间内保持恒定，正如用微球体所预计的那样。从血液快速洗涤活性，心脏/血液比率的增加分别从2.9、8.3至12.1。心脏/肺比率变化从0.96、1.62至1.5。心脏密度是肺的两倍，使得能够对心脏进行清晰的造影，尤其是在断层扫描造影中。

TPPI的细胞分布模拟其氚化类似物的分布；所述化合物被癌细胞蓄积和保留。在MCF-7和C-6BAG神经胶质瘤中观察到高保留率，达240分钟的时间。C6神经胶质瘤细胞系在30分钟时表现出从最大蓄积部分清除。CV-1正常细胞系保持恒定，没有显著摄入。图3表明，氚化四苯基及其放射性碘化形式的TPPI的行为是按照相同的方式进行。

在植入C6-BAG神经胶质瘤的大鼠中，TPPI的生物分布表现出在肿瘤组织内放射性碘化的蓄积。在60分钟、120分钟和240分钟的肿瘤/脑比率分别为40、17和44。肿瘤/血液比率在所有时间都是12。

在120分钟所测得的较低的脑/肿瘤比率是因为该组中平均肿瘤大小较小。一般而言，脑摄取与血脑屏障的破坏有部分相关性。因为在240分钟没有从肿瘤内清除，所以可以合理地假设所观察到的高保留率至少部分是因为TPPI的选择性摄取机制所致。图4概括了植入C6-BAG神经胶质瘤的大鼠中TPPI在脑部的生物分布。摄取量表示为％剂量/克。

                      实施例8

[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)的细胞和生物分布

将FTTP的盐水(50-75μCi)直接注射到每只未麻醉大鼠的股静脉内，在以下5个时间点处死这些动物并进行评价：5分钟、30分钟和60分钟(每个时间点6只大鼠)。心脏穿刺采血。注射前后给注射器称重，以确定注入体积。根据标准得出每单位体积的活性。切取总共8个不同组织(血液、骨、肺、肝脏、肾脏、心脏、肌肉和全脑)，称重并用Packard Cobra II自动γ计数器(Packard Instrument Co.，Downers Grove，IL)计数。原始计数是经衰减校正的。所有结果均表示为％注射剂量/克(％ID/g；平均SD)。

图5显示静脉内给予大鼠(5只/时间点)后5分钟、30分钟和60分钟，FTPP的生物分布。在5分钟时，心脏中蓄积的FTPP(1.64ID/g)比血液高11倍，比肝脏高5倍。肺、肝脏和肾脏中蓄积的FTPP大于血液、肌肉和脑中的蓄积。在30分钟时，心脏摄取的放射性为1.5ID/g，心脏/血液比率为75∶1(表1)。从5-60分钟，血液活性变化显著。肺活性在5分钟时为0.69ID/g，在30分钟时为0.30ID/g，在60分钟时为0.38ID/g，而肝脏摄取在5分钟时为0.18ID/g，在30分钟时为0.17ID/g，在60分钟时为0.17ID/g。在5分钟、30分钟和60分钟时，心脏/肺比率分别为2.4、5.0和3.2。骨蓄积(作为脱氟作用的指标)是最小的；在5分钟时为0.31ID/g，在60分钟后增加至0.39ID/g。

表1.FTTP在给药后5分钟、30分钟和60分钟的心脏/组织比率

	比率(％ID/g)
				5分钟	30分钟	60分钟
	心脏/血液	11	75				70
心脏/肺				2	5	4
	心脏/肝脏	5	8				8

                       实施例9

用[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)进行PET造影

麻醉大鼠(250-300克)或兔子(3-4Kg)，将腹部放置在造影位置，将0.4-1mCi FTPP注入静脉(vain)内。从注射放射性标记的配体开始的1小时内，以列表形式获得三维动态数据。

使用微型PET，P4系统(Concorde Microsystems Inc，Knoxville，TN)，进行PET造影。视野长度为8cm，直径为22cm，使得在单次采集过程中能够得到大鼠或兔子的完整上身图像。该系统的图像参数是平面内的，在半最大计数时的轴分辨率为1.2mm全宽度光峰。这两种动物的微型PET造影在注射FTPP后均表现出心脏摄取，其对应于血流的起始活性波峰是在1分钟平台区之后。图2是给予大鼠FTPP后30-31分钟所采集的中水平轴面(左)、冠状面(中)、矢状面(左)的代表性图像，典型血液和组织时间-活性曲线得自大鼠1小时的时间内的连续造影。

图10和图11是几张兔子在LAD闭塞前后的心脏断层扫描，该闭塞是在同一动物中在第二天进行的。麻醉兔子，放在微型PET照相机中(在照相机位置中做好身体标记)并在给予3mCi N-13-氨后进行10分钟的连续造影(图10)。1小时后，注射FTPP，再对兔子进行60分钟的连续造影(图11)。按照合适程序，对剩余的N-13-氨活性进行图像校正。1天后，同一兔子经历LAD闭塞方案，放在同一照相机视野范围内并重复以上两种试剂的造影过程。图10和图11代表在分别注射N-13-氨和FTTP的第一天，几张正常兔子的心脏水平和时间-活性曲线。图12和13是LAD闭塞后在受闭塞影响的一个部分所得到的造影结果。时间-活性曲线和图像清楚地表明LAD闭塞中活性变小的部位。高质量的兔子图像表明，用FTTP与用N-13-氨(一种已知的心肌灌注药物)相比，显示出心肌的类似的更清晰轮廓。在60分钟时的晚期图像显示FTTP具有高的心肌保留率。

                   参考文献的结合

本文所引用的所有专利和出版物都通过引用结合到本文中。

                   等同实施方案

本领域技术人员将会知道或者能够确定许多与本文所述的本发明具体实施方案等同的实施方案，只要使用常规实验方法。所述等同实施方案包括在所附权利要求书中。

Claims (82)

1.一种由下式I表示的化合物：

其中

R¹为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁶；

R²每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴为烷基或芳烷基；

R⁵为氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括¹⁸F；

X是总电荷为-1的阴离子；和

R⁶为H、烷基、芳基或芳烷基。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

3.权利要求1的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

4.权利要求1的化合物，其中R¹为H。

5.权利要求1的化合物，其中R¹为芳基。

6.权利要求1的化合物，其中R²和R³每次出现时独立地为H。

7.权利要求1的化合物，其中R⁴为烷基。

8.权利要求1的化合物，其中R⁵为氟取代的烷基、氟取代的环烷基或氟取代的芳基。

9.权利要求1的化合物，其中X为卤离子、乙酸根或硝酸根。

10.权利要求1的化合物，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为甲基；R⁵为4-氟苯基。

11.权利要求1的化合物，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为甲基；R⁵为4-氟苯基；X为氯离子。

12.权利要求1的化合物，其中R¹为苯基，R²和R³每次出现时独立地为H，R⁴为甲基，X为碘离子，R⁵为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

13.一种由下式II表示的化合物：

其中

R¹为氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；其中所述氟取代基包括¹⁸F；

R²每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴为烷基或芳烷基；

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁶；

X是总电荷为-1的阴离子；和

R⁶为H、烷基、芳基或芳烷基。

14.权利要求13的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

15.权利要求13的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

16.权利要求13的化合物，其中R⁵为H。

17.权利要求13的化合物，其中R⁵为芳基。

18.权利要求13的化合物，其中R²和R³每次出现时独立地为H。

19.权利要求13的化合物，其中R⁴为烷基。

20.权利要求13的化合物，其中R¹为氟取代的烷基、氟取代的环烷基或氟取代的芳基。

21.权利要求13的化合物，其中R¹为氟取代的环丙基、氟取代的环丁基、氟取代的环戊基、氟取代的环己基、氟取代的环庚基或氟取代的环辛基。

22.权利要求13的化合物，其中R¹为氟取代的苯基。

23.权利要求13的化合物，其中X为卤离子、乙酸根或硝酸根。

24.一种由下式III表示的化合物：

其中

R¹为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵；

R²每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴为氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括¹⁸F；

X是总电荷为-1的阴离子；和

R⁵为H、烷基、芳基或芳烷基。

25.权利要求24的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

26.权利要求24的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

27.权利要求24的化合物，其中R¹为H。

28权利要求24的化合物，其中R¹为芳基。

29.权利要求24的化合物，其中R²和R³每次出现时独立地为H。

30.权利要求24的化合物，其中R⁴为氟取代的烷基、氟取代的环烷基或氟取代的芳基。

31.权利要求24的化合物，其中R⁴为氟取代的环丁基或氟取代的环己基。

32.权利要求24的化合物，其中R⁴为氟取代的苯基。

33.权利要求24的化合物，其中R¹、R²和R³每次出现时独立地为H；R⁴为4-氟苯基。

34.权利要求24的化合物，其中R¹为苯基，R²和R³每次出现时独立地为H，R⁴为2-氟代环丁基或4-氟代环己基。

35.一种由下式IV表示的化合物：

其中

R¹每次出现时独立地为芳基或杂芳基；

R²是卤素-取代的烷基、卤素-取代的环烷基、卤素-取代的芳基、卤素-取代的芳烷基、卤素-取代的烯基；其中所述卤素取代基是包括¹⁸F在内的氟，或者所述卤素取代基是包括¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I或¹³¹I在内的碘；和

X是总电荷为-1的阴离子。

36.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是氟；所述化合物的放射性大于或等于约1Ci/mmol。

37.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是氟；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

38.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹²³I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

39.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹²³I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

40.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹²⁴I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

41权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹²⁴I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

42.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹²⁵I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

43.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹²⁵I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

44.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹³¹I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

45.权利要求35的化合物，其中R²的所述卤素取代基是包括¹³¹I在内的碘；所述化合物的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

46.权利要求35的化合物，其中R¹每次出现时独立地为任选取代的苯基。

47.权利要求35的化合物，其中R²为卤素-取代的环烷基或卤素-取代的芳基。

48.权利要求35的化合物，其中R¹每次出现时独立地为苯基，R²为4-氟苯基。

49.权利要求35的化合物，其中X为卤离子、乙酸根或硝酸根。

50.权利要求35的化合物，其中R¹每次出现时独立地为苯基，R²为4-氟苯基，X为硝酸根。

51.权利要求35的化合物，其中R¹每次出现时独立地为苯基，R²为4-碘苯基，X为硝酸根。

52.一种制剂，所述制剂包含权利要求1、13、24或35中任一项的化合物；以及药学上可接受的赋形剂。

53.一种卤代化合物的制备方法，所述方法如以下流程1所示：

其中

A为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烯基或者具有下式a或b：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵；和

Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；

X为磺酸根、硝酸根、乙酸根或卤素；

M为碱金属或过渡金属；

Y为氟或碘；

冠醚为环状分子，其中氧原子通过任选取代的二亚甲基键连接；和

所述方法是在基本上无水条件下实施的。

54.权利要求53的方法，其中Y为包括¹⁸F在内的氟；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

55.权利要求53的方法，其中Y为包括¹⁸F在内的氟；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

56.权利要求53的方法，其中Y为包括¹²⁵I在内的碘；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约5Ci/mmol。

57.权利要求53的方法，其中Y为包括¹²⁵I在内的碘；MY、A-Y或两者的放射性大于或等于约100Ci/mmol。

58.权利要求53的方法，其中所述方法是在无水条件下实施的。

59.权利要求53的方法，其中A为烷基、环烷基或芳基。

60.权利要求53的方法，其中A具有下式a：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；和

Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。

61.权利要求53的方法，其中A具有下式b：

其中

R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵。

62.权利要求53的方法，其中X为甲磺酸根或三氟甲磺酸根。

63.权利要求53的方法，其中M为钾、钠或锂。

64.权利要求53的方法，其中M为钾。

65.权利要求53的方法，其中所述冠醚为Kryptofix。

66.权利要求53的方法，其中X为甲磺酸根或三氟甲磺酸根；M为钾；所述冠醚为Kryptofix；Y包括¹⁸F；A具有下式b：

其中

R²为环烷基；

R³每次出现时独立地为H；

R⁴每次出现时独立地为H；和

R⁵为H或芳基。

67.一种卤代化合物的制备方法，所述方法如以下流程2所示：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、芳基、芳烷基，或者R¹和R²结合在一起构成环烷基；

R为烯基、芳基、杂芳基或者具有下式a或b：

其中

R¹和R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵；和

Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；

M为碱金属、过渡金属或四烷基铵盐；

Y为氟或碘；和

R³每次出现时独立地为烷基、芳基或芳烷基。

68.权利要求67的方法，其中Y为包括¹²⁵I在内的碘；MY、A-Y或两者的放射性为大于或等于约5Ci/mmol。

69.权利要求67的方法，其中Y为包括¹²⁵I在内的碘；MY、A-Y或两者的放射性为大于或等于约100Ci/mmol。

70.权利要求67的方法，其中所述方法是在无水条件下实施的。

71.权利要求67的方法，其中R为芳基。

72.权利要求67的方法，其中R具有下式a：

其中

R⁴和R⁵每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；和Z为卤离子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。

73.权利要求67的方法，其中A具有下式b：

其中

R²每次出现时独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R³每次出现时独立地为H、烷基或卤素；

R⁴每次出现时独立地为H、烷基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和

R⁵为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO₂R⁵。

74.权利要求67的方法，其中R¹和R²结合在一起构成环烷基。

75.权利要求67的方法，其中M为钾、钠或锂。

76.权利要求67的方法，其中M为钠。

77.权利要求67的方法，其中M为钠，其中Y为¹²⁵I，R³每次出现时独立地为甲基，R¹和R²结合在一起构成环烷基，R具有下式a：

其中

R⁴和R⁵每次出现时独立地为芳基；和

Z为卤离子。

78.一种获取哺乳动物某一部位的正电子发射图像的方法，所述方法包括下述步骤：

给予哺乳动物权利要求1、13、24或35中任一项的化合物；并获取所述哺乳动物某一部位的正电子发射光谱。

79.一种测量哺乳动物心脏内血流的方法，所述方法包括下述步骤：

给予哺乳动物权利要求1、13、24或35中任一项的化合物；并获取所述哺乳动物某一部位的正电子发射光谱。

80.一种测量哺乳动物膜转运的方法，所述方法包括下述步骤：

给予哺乳动物权利要求1、13、24或35中任一项的化合物；并获取所述哺乳动物某一部位的正电子发射光谱。

81.权利要求78、79或80中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人、小鼠、大鼠、狗、猫、猴、豚鼠或兔子。

82.权利要求78、79或80中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。

Images