KR20120066550A - 사멸세포의 양전자방출 단층촬영술을 위한 Ｆ?１８ 표지 ＡｐｏＰｅｐ?１ 화합물， 이의 제조방법 및 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 18F-ApoPep-1은, 전구체인 화학식 2로 표시되는 N3-ApoPep-1의 구리(I)촉매하에서 알킨/아자이드[3+2]고리화반응을 통해 방사성동위원소인 F-18을 높은 방사화학적 수율과 방사화학적 순도, 높은 비방사능으로 표지할 수 있는 제조상의 장점이 있으며, 종양세포가 이식된 누드 마우스에 사용한 결과 항암제에 의한 종양세포의 세포사멸을 정확히 영상화하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 18F-ApoPep-1을 양전자방출 단층촬영술 영상의약품으로 사용시 세포사멸과 관련된 다양한 질병 진단에 적용될 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 다양한 질병과 관계있는 사멸세포를 영상화하여 질병진단에 활용할 수 있는 F-18이 표지된 펩타이드 화합물과 이의 제조방법 및 응용에 관한 것이다.
세포사멸(apoptosis)은 다양한 인체 조직에서 발생되는 예정된 세포자살(programmed cell death) 현상을 의미하며, 생화학적 물질로 인한 세포의 출혈, 세포벽의 비대칭적인 부제 및 첨가, 세포축소, 세포내의 핵의 분열, 크로마틴의 응집 그리고 염색체 DNA의 분열과 같은 세포변화로 인해 유도된다. 일반 성인의 경우 매일 수백억개의 세포가 정상적인 세포사멸이 진행된다고 알려져 있지만, 세포사멸이 지나치게 활성화되거나 억제되어있는 비정상적인 상황은 다양한 질병의 원인이 될 수 있다.
예를 들어 종양세포의 경우 정상적인 세포사멸 과정이 억제되어 지속적인 세포분열이 진행되는 경우이며 적당한 항암제를 투여하게 되면 억제되었던 세포사멸이 다시 진행되어 종양세포가 사멸하게 된다. 종양세포는 종류에 따라 치료방법 또한 달라지고 항암제도 종양세포의 종류에 맞게 선택되어야 한다.
현재 다양한 임상분야에서 세포사멸의 진행과정을 영상화하기 위한 물질로 잘 알려진 Annexin V 단백질은 사멸세포 표면에 많이 분포하는 포스파티딜세린과 선택적으로 강하게 결합하는 것으로 밝혀졌다. 하지만, Annexin V는 36 kD의 거대 분자로서 약물동력학(pharmacokinetics)적으로 불리하여, 생체내 이동속도가 느려 목표지점에서 축적되는 시간이 오래 걸리기 때문에 표적의 시그널/노이즈 비율이 낮은 단점이 있다. 따라서, 반감기가 비교적 짧은 양전자방출 방사성 동위원소로 표지한 Annexin V은 양전자방출 단층촬영술(Positron Emission Tomography)를 통한 인체 영상에 제한이 있다.
거대 단백질 또는 항체와는 다르게, 작은 크기의 펩타이드는 체내에서 빠른 순환과 제거가 용이하여, 효과적인 조직의 침투, 작은 면역반응, 값싼 합성비용과 더불어 효과적인 분자탐침을 위한 최적화도 가능한 장점들이 있다. 펩타이드를 기반으로 하는 이러한 화합물의 장점으로 인해, 신경 내분비 종양을 진단하는 옥트레오스캔(Octreoscan), 종양을 진단하는 cyclic-RGD, 그리고 인슐린종을 위한 Exendin-4와 같은 다양한 펩타이드들이 임상실험에 있거나 준비 중에 있다.
최근에 phage-display 방법을 통해 세포사멸 세포에 특이적으로 결합하는 새로운 펩타이드가 개발되었으며 여섯 개의 아미노산으로 이루어져있는 NH2-CQRPPR-CO2H(ApoPep-1)임이 밝혀졌다. ApoPep-1은 사멸세포 표면에 존재하는 포스파티딜세린에 결합하는 대부분의 기존 펩타이드나 단백질과는 달리 핵단백질로 알려진 히스톤 H1에 결합하는 특징이 있으며, 세포사멸시 세포 표면에 노출되는 히스톤 H1 단백질과 결합하게 된다.
따라서 사멸세포를 특이적으로 인식하는 ApoPep-1 펩타이드에 양전자방출 동위원소를 표지하면 종양을 비롯한 세포사멸에 관련된 다양한 질병을 진단할 수 있는 양전자방출 단층촬영술의 영상의약품으로 활용될 수 있다.
이에, 본 발명자들은 ApoPep-1 펩타이드에 방사성 동위원소인 F-18이 도입된 18F-ApoPep-1 화합물의 손쉬운 제조방법과 18F-ApoPep-1이 항암제로 유도된 종양세포의 세포사멸을 특이적으로 영상화하는 특징을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 18F-ApoPep-1의 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 18F-ApoPep-1의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 18F-ApoPep-1이 사멸세포를 특이적으로 영상화할 수 있는 효과적인 진단시약임을 보이는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 18F-ApoPep-1을 제공한다.
(상기 화학식 1에서, X, Y, Z, F는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
또한 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 4로 표시되는 고분자체에 지지된 펩타이드의 N-말단에 화학식 5로 표시되는 아지도 카르복실산 화합물을 결합시키는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 고분자에 지지된 펩타이드를 산 조건하에서 분리하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 고분자체에서 분리된 펩타이드의 보호기들을 탈보호기화하는 단계(단계 3)을 포함하는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서 n은 1 내지 6이고, 고분자체는 폴리스티렌이다)
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 4로 표시된 고분자체에 지지된 펩타이드의 N-말단에 불소가 치환된적인 카르복시산을 결합시키는 단계(단계 1);
펩타이드를 고분자체에서 산 조건하에 떼어내는 단계(단계 2); 및
고분자체에서 분리된 펩타이드의 보호기들을 산 조건하에 탈보호기화하는 단계(단계 3)을 포함하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, Z와 F는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1 내지 6이고, 고분자체는 폴리스티렌이다)
나아가, 본 발명은 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 7로 표시되는 알킨 메탄설포네이트 화합물을 친핵성 플루오르화 반응으로 화학식 8로 표시되는 플루오로 알킨 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 8로 표시되는 플루오로 알킨 화합물과 화학식 2로 표시되는 N3-ApoPep-1화합물을 구리(I)촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
(상기 반응식 3에서, Z, F 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
n은 1 내지 6이고,
LG는 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, p-나이트로벤젠설포네이트이다)
본 발명은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물(화학식 1에서, F는 18F임)을 이용하여 사멸세포에 대한 양전자방출 단층촬영술 영상을 얻는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 사멸 세포에 대한 양전자방출 단층촬영술 영상을 얻는 방법에 따르면, 사멸세포가 항암제로 유도된 종양세포의 세포 사멸에 의한 것임을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 항암치료의 적합성에 대한 정보를 제공하기 위하여, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물(화학식 1에서, F는 18F임)을 이용하여 종양 세포에 대한 세포사멸을 영상화하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 F-18이 표지된 [18F]-ApoPep-1을 이용한 사멸세포 영상을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 18F-ApoPep-1은 전구체인 화학식 2로 표시되는 N3-ApoPep-1의 구리(I)촉매하에서 알킨/아자이드[3+2]고리화반응을 통해 방사성동위원소인 F-18을 높은 방사화학적 수율과 방사화학적 순도, 높은 비방사능으로 표지할 수 있는 제조상의 장점이 있으며, 종양세포가 이식된 누드 마우스에 사용한 결과 항암제에 의한 종양세포의 세포사멸을 정확히 영상화하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 18F-ApoPep-1을 양전자방출 단층촬영술 영상의약품으로 사용시 세포사멸과 관련된 다양한 질병 진단에 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 1로 표기되는 화합물의 합성 방법을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예 3에 따른 반응 혼합물의 HPLC 분석 그래프이다(조건: Varian Polaris C18, 250 mm x 100 mm, CH3CN:0.1% TFA in water = 5:9530:70, 0 min to 20 min, 30:70100:0, 20 min to 30 min, 4 min/mL, 214 nm).
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따른 반응물의 정량 분석의 HPLC 분석 그래프이다(조건: Varian Polaris C18, 250 mm x 100 mm, CH3CN:0.1% TFA in water = 5:9530:70, 0 min to 20 min, 30:70100:0, 20 min to 30 min, 4 min/mL, 214 nm).
도 4 및 도 5는 본 발명의 실험예 1에 따른 MicroPET 영상이다.
도 2는 본 발명의 실시예 3에 따른 반응 혼합물의 HPLC 분석 그래프이다(조건: Varian Polaris C18, 250 mm x 100 mm, CH3CN:0.1% TFA in water = 5:9530:70, 0 min to 20 min, 30:70100:0, 20 min to 30 min, 4 min/mL, 214 nm).
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따른 반응물의 정량 분석의 HPLC 분석 그래프이다(조건: Varian Polaris C18, 250 mm x 100 mm, CH3CN:0.1% TFA in water = 5:9530:70, 0 min to 20 min, 30:70100:0, 20 min to 30 min, 4 min/mL, 214 nm).
도 4 및 도 5는 본 발명의 실험예 1에 따른 MicroPET 영상이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 F-18이 표지된 펩타이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 카르보닐(C=O); 설포닐(SO2) 또는 에스터(-OCO-)이고,
Y는 C1-C12의 알킬기 및 1 내지 6개의 탄소와 질소, 황, 산소 및 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자로 구성되는 방향족 고리 화합물을 포함하는 탄화수소기이고,
Z는 산소가 개재된 C1-C20 알킬기이고,
F는 18F 혹은 19F이다.
바람직하게는,
X는 카르보닐(C=O)이고,
Y는 C1-C3의 알킬기 및 1 내지 6개의 탄소와 질소로 구성된 방향족 고리 화합물을 포함하는 탄화수소기이고,
Z는 산소가 개재된 C1-C8 알킬기이고,
F는 18F 혹은 19F이다.
또한, 본 발명은 하기 제법 1로 표시되는 바와 같은 화학식 2로 표시되는 N3-ApoPep-1 화합물의 제조방법과 하기 제법 2 또는 제법 3으로 표시되는 바와 같은 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법을 제공한다.
제법 1:
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 4로 표시되는 고분자체에 지지된 펩타이드의 N-말단에 화학식 5로 표시되는 아지도 카르복실산 화합물을 결합시키는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 고분자에 지지된 펩타이드를 산 조건하에서 분리하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 고분자체에서 분리된 펩타이드의 보호기들을 탈보호기화하는 단계(단계 3)을 포함하는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, n은 1 내지 6이고, 고분자체는 폴리스티렌이다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1의 단계 1은 통상적인 아민과 카르복실산과의 아미드 결합방법을 사용할 수 있으며, 좀 더 구체적으로, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 디이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있고, 이들 중 다이메틸포름아마이드를 사용하는 것이 바람직하다. 아미드 결합반응에 사용될 수 있는 시약으로는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리(다이메틸아미노)-포스포니윰헥사플루오로포스페이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이미드, 1,1'-카보닐-다이미다졸, 4-다이메틸아미노피리딘, N,N'-다이숙시니미딜 카보네이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니윰 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미니윰 헥사플루오로포스페이트, 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미니윰 헥사플루오로포스페이트, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시-5-노르보르넨-엔도-2,3-다이카보시미드, N-하이드록시숙신이미드, 1-(메시틸렌-2-설포닐)-3-나이트로-1H-1,2,4-트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-피롤리디노-포스포니윰 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리-피롤리디노-포스포니윰 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미니윰 테트라플루오로보레이트, 2-이미노사이올란, 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이미드를 사용할 수 있다. 상기 염기로는 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 수산화 이온의 알칼리 금속염, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-다이메틸)아미노피리딘[DMAP] 등을 사용할 수 있고, 이들 중 다이아이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 1의 단계 2는 고분자 중합체에서 펩타이드를 산 조건하에서 분리하는 단계로서, 상기 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 트라이플루오로에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 이들의 혼합용액을 사용할 수 있고, 상기 산으로는 염산, 황산, 인산, 브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 브론스테드 산과 루이스산을 사용할 수 있다. 바람직하게는 아세트산:트라이플루오로에탄올:다이클로로메탄의 혼합용액을 사용할 수 있다.
상기 반응식 1의 단계 3은 펩타이드 잔기의 보호기를 제거하는 단계로서, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 이들의 혼합용액을 사용할 수 있고, 다이클로로메탄이 바람직하다. 산으로는 염산, 황산, 인산, 브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 브론스테드 산과 루이스산, 또는 이들 산을 물에 희석하여 사용할 수 있고, 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
제법 2:
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 4로 표시된 고분자체에 지지된 펩타이드의 N-말단에 불소가 치환된적인 카르복실산을 결합시키는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 고분자에 지지된 펩타이드를 산 조건하에서 분리하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 고분자체에서 분리된 펩타이드의 보호기들을 탈보호기화하는 단계(단계 3)을 포함하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서, Z와 F는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1 내지 6이고, 고분자체는 폴리스티렌이다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2의 단계 1은 통상적인 아민과 카르복실산과의 아미드 결합방법을 사용할 수 있으며, 좀 더 구체적으로, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 디이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있고, 이들 중 다이메틸포름아마이드를 사용하는 것이 바람직하다. 아미드 결합반응에 사용될 수 있는 시약으로는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리(다이메틸아미노)-포스포니윰헥사플루오로포스페이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이미드, 1,1'-카보닐-다이미다졸, 4-다이메틸아미노피리딘, N,N'-다이숙시니미딜 카보네이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니윰 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미니윰 헥사플루오로포스페이트, 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미니윰 헥사플루오로포스페이트, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시-5-노르보르넨-엔도-2,3-다이카보시미드, N-하이드록시숙신이미드, 1-(메시틸렌-2-설포닐)-3-나이트로-1H-1,2,4-트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-피롤리디노-포스포니윰 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리-피롤리디노-포스포니윰 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미니윰 테트라플루오로보레이트, 2-이미노사이올란, 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이미드를 사용할 수 있다. 상기 염기로는 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 수산화 이온의 알칼리 금속염, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-다이메틸)아미노피리딘[DMAP] 등을 사용할 수 있고, 이들 중 다이아이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 2의 단계 2는 고분자 중합체에서 펩타이드를 산 조건하에서 분리하는 단계로서, 상기 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 트라이플루오로에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 이들의 혼합용액을 사용할 수 있고, 상기 산으로는 염산, 황산, 인산, 브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 브론스테드 산과 루이스산을 사용할 수 있다. 바람직하게는 아세트산:트라이플루오로에탄올:다이클로로메탄의 혼합용액을 사용할 수 있다.
상기 반응식 2의 단계 3은 펩타이드 잔기의 보호기를 제거하는 단계로서, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 이들의 혼합용액을 사용할 수 있고, 다이클로로메탄이 바람직하다. 산으로는 염산, 황산, 인산, 브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 브론스테드 산과 루이스산, 또는 이들 산을 물에 희석하여 사용할 수 있고, 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
제법 3:
하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 7로 표시되는 알킨 메탄설포네이트 화합물을 친핵성 플루오르화 반응으로 화학식 8로 표시되는 플루오로 알킨 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 8로 표시되는 플루오로 알킨 화합물과 화학식 2로 표시되는 N3-ApoPep-1화합물을 구리(I)촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서, Z, F 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
n은 1 내지 6이고, LG는 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 또는 p-나이트로벤젠설포네이트이다.
본 발명에 따른 상기 반응식 3의 단계 1에서, 통상적인 친핵성 플루오르화 방법을 사용할 수 있으며, 구체적으로 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 트라이플루오로에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 또는 이들의 혼합용액을 사용할 수 있고, MF의 M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘등의 알칼리 양이온, 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 이미다졸륨, 피리디늄등을 사용할 수 있으며, 크라운 에테르, 폴리에테르, 폴리아미노에테르, 크립탄드, 크립토픽스[2.2.2], 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 이미다졸륨, 피리디늄 염등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 3의 단계 2에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄(1,2-dichloroethane), 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 및 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 이때 사용되는 구리 촉매는 CuI, CuBr, CuCl 등의 산화수가 1인 구리 촉매 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, CuO 등의 산화수가 2인 구리 촉매를 사용할 수 있다.
산화수가 2인 구리촉매를 사용할 경우 쓰이는 환원제로 Na-ascorbate, 소듐 설파이트(Na2SO3), 디티오트레이톨(dithiothreitol)등과 같은 환원제를 추가로 사용할 수 있다.
산화수가 1인 구리촉매를 사용할 경우 중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등과 같은 염기를 추가로 사용할 수 있다.
또한, 상기 제법 3에서 사용되는 F가 방사성동위원소인 F-18인 경우 상기 반응식 3의 단계 1은 하기의 예들 중 하나를 선택하여 사용할 수 있다.
1) 이온 교환 카트리지를 사용하는 경우:
싸이클로트론으로부터 생산된 [18F]플루오라이드([18O]H2O 수용액, 0.1-3.00 mL)를 이온 교환 카트리지(예컨대, QMA나 크로마픽스(PS-HCO3) 카트리지)에 통과시켜 잡아둔 다음 탄산 칼륨(0.05-0.50M) 용액(0.1-1.0 mL)과 크립토픽스[2.2.2](0.05-0.50 M) 용액(0.1-1.0 mL)을 이용하여 [18F]플루오라이드가 잡혀 있는 카트리지를 통과시켜 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용출해낸다. 반응용기에 비활성 기체(질소 또는 아르곤)를 주사바늘을 통해 불어주며 80-120℃에서 아세토나이트릴과 함께 여러 번에 걸쳐 수분을 제거시킨다. 출발 물질인 화학식 7로 표시되는 알킨 설포네이트 전구체(0.1- 20 mg)를 반응용기에 가하고 반응용매(0.1-3.0 mL)를 가한 뒤, 60-130℃에서 1-40분간 반응시킨다.
2) 이온 교환 카트리지를 사용하지 않는 경우;
싸이클로트론으로부터 생산된 [18F]플루오라이드([18O]H2O 수용액, 0.01-2.00 mL)와 테트라부틸암모늄 중탄산나트륨 또는 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 용액(0.1-2.0 M, 0.002-0.100 mL)을 반응용기에 각각 첨가한 다음, 반응용기에 물이 모두 제거될 때까지 아세토나이트릴(0.30-1.00 mL)을 이용하여 반복해서 건조시킨다. 출발 물질인 화학식 7로 표시되는 알킨 설포네이트 전구체(0.1- 20 mg)를 반응용기에 가하고 반응용매(0.1-3.0 mL)를 가한 뒤 60-130℃에서 1-40분간 반응시킨다.
또한, 본 발명은 F-18이 표지된 [18F]-ApoPep-1을 이용한 사멸세포 영상을 제공한다.
이하, 본 발명을 제조예와 실시예, 실험예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예와 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
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제조예
1> 화합물 6a의 제조
단계 1: 화합물 10의 제조
화합물 9(5.0 g, 33.3 mmol)을 THF(100 mL)를 녹인 후 60% 소듐 하이드라이드(NaH, 1.33 g, 33.3 mmol)를 0℃에서 천천히 넣었다. 30분 동안 교반한 뒤, 프로파질 브로마이드(2.47 mL, 16.6 mmol)를 천천히 넣고, 상온에서 18시간 교반시켰다. 물(100 mL)과 다이클로로메탄(70 mL x 2)첨가하고 유기층을 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/다이클로로메탄)을 수행하여 목적화합물 10(2.04 g, 50%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.43(t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.62(t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65-3.73(m, 10H), 4.21(d, J = 2.4 Hz, 2H).
단계 2: 화합물 11의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 10(2.0 g, 13.3 mmol)을 다이클로로메탄(35 mL)에 녹이고 0℃에서 트라이에틸아민(2.78 mL. 19.9 mmol)을 적가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(1.54 mL, 19.9 mmol)를 천천히 가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 물(50 mL)과 다이클로로메탄(40 mL x 2)첨가하고 유기층을 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)을 수행하여 목적화합물 11(2.86 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.44(t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.09(s, 3H), 3.64-3.71(m, 8H), 3.77(t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.20(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.39(t, J = 4.4 Hz, 2H).
단계 3: 화합물 12의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 11(0.6 g, 2.25 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 녹이고 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(3.3 mL, 3.38 mmol)를 적가한 다음 2시간 환류시켰다. 반응물의 용액을 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)을 수행하여 목적화합물 12(0.37 g, 86%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.43(t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.67-3.73(m, 9H), 3.79(t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.21(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.51(t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.63(t, J = 4.0 Hz, 1H).
단계 4: 화합물 14의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 12(0.37 g, 1.95 mmol)을 아세토나이트릴(7 mL)에 녹이고 요오드화 구리(74 mg, 0.39 mmol) 와 다이아이소프로필에틸아민(0.07 mL, 0.39 mmol)를 첨가했다. 아자이드 화합물 13(0.31 g, 1.95 mmol)를 아세토나이트릴(3 mL)에 녹여서 넣고, 30분 동안 상온에서 교반시킨 다음 물(20 mL)을 가한 후 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 유기층을 추출하고 무수 황산 나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 목적화합물 14(0.7 g, 98%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 3.65-3.72(m, 9H), 3.78(t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50(t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62(t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 5.05(s, 2H).
단계 5: 화합물 6a의 제조
상기 단계 4에서 얻은 화합물 14(0.7 g, 2.0 mmol)에 트라이플루오로아세트산(9.3 mL)를 넣었다. 반응혼합물을 3시간 교반하고 강압하에서 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피(10% 메탄올/다이클로로메탄)를 이용하여 목적화합물 6a(0.58 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.64-3.69(m, 9H), 3.75(t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45(t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57(t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 5.28(s, 2H), 8.02(s, 1H).
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실시예
1> 화합물 2a의 제조
단계 1:
아미노산 시스테인-글루타민-알지딘-프롤린-프롤린-알지딘으로 고분자체에 연결되어 있는 펩타이드 4(Cys-Gln-Arg-Pro-Pro-Arg, 200 mg, 0.11 mmol)가 들어있는 반응용기에 다이메틸포름아미드(2.0 mL)를 넣고 5분간 방치한 다음, 아자이드 화합물 5a(33 mg, 0.33 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt, 44 mg, 0.33 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 106 mg, 0.33 mmol)가 용해되어있는 다이메틸포름아미드(5 mL) 용액을 가하였다. 다이아이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.88 mmol)를 반응혼합물에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반시킨 뒤 고분자체를 다이메틸포름아미드와 다이클로로메탄을 차례대로 이용하여 세척한 다음 감압하에서 건조시켰다. 카이저 테스트(Kaiser test)를 이용해 발색이 되지 않음을 확인하였다.
단계 2:
상기 단계 1에서 얻어진 고분자체가 들어있는 반응용기에 아세트산:트라이플루오로에탄올:다이클로로메탄(1:1:8)의 비율로 만든 용액(5 mL)을 넣고, 상온에서 1시간 교반한 후 깔대기를 이용하여 여과하였다. 여과된 여과액을 감압하에 농축하였다.
단계 3:
상기 단계 2에서 얻어진 유기화합물이 들어있는 반응용기에 트라이플루오로아세트산:물:1.2-에탄다이싸이올:트라이아이소프로필실란(9.4:2.5:2.5:1)의 혼합용액(5 mL)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반시킨 후 반응혼합물을 여과하고 트라이플루오로아세트산으로 세척을 하였다. 여과된 용액에 다이에틸 에테르를(10 mL)를 넣어 고체를 생성시키고, 원심분리기를 이용하여 고체를 분리한 후 역상 고성능 크로마토그래피(HPLC)를 수행하여 목적화합물 2a(40 mg, 43%)를 얻었다.
Mass(ESI) m/z 839 [M+H]+.
<
실시예
2> 화합물 1a의 제조
단계 1:
아미노산 시스테인-글루타민-알지딘-프롤린-프롤린-알지딘으로 고분자체에 연결되어 있는 펩타이드 4(Cys-Gln-Arg-Pro-Pro-Arg, 200 mg, 0.11 mmol)가 들어있는 반응용기에 다이메틸포름아미드(2.0 mL)를 넣고 5분간 방치한 다음, 상기 제조예 1에서 얻은 아자이드 화합물 6a(52 mg, 0.18 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt, 24.3 mg, 0.18 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 57.8 mg, 0.18 mmol)가 용해되어있는 다이메틸포름아미드(4 mL) 용액을 가하였다. 다이아이소프로필에틸아민(0.08 mL, 0.48 mmol)를 반응혼합물에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반시킨 뒤 고분자체를 다이메틸포름아미드와 다이클로로메탄을 차례대로 이용하여 세척한 다음 감압하에서 건조시켰다. 카이저 테스트(Kaiser test)를 이용해 발색이 되지 않음을 확인하였다.
단계 2:
상기 단계 1에서 얻어진 고분자체가 들어있는 반응용기에 아세트산:트라이플루오로에탄올:다이클로로메탄(1:1:8)의 비율로 만든 용액(4 mL)을 넣고, 상온에서 1시간 교반한 후 깔대기를 이용하여 여과하였다. 여과된 여과액을 감압하에 농축하였다.
단계 3:
상기 단계 2에서 얻어진 유기화합물이 들어있는 반응용기에 트라이플루오로아세트산:물:1.2-에탄다이싸이올:트라이아이소프로필실란(9.4:2.5:2.5:1)의 혼합용액(4 mL)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반시킨 후 반응혼합물을 여과하고 트라이플루오로아세트산으로 세척을 하였다. 여과된 용액에 다이에틸 에테르를(10 mL)를 넣어 고체를 생성시키고, 원심분리기를 이용하여 고체를 분리한 후 역상 고성능 크로마토그래피(HPLC)를 수행하여 목적화합물 1a(30 mg, 49%) 를 얻었다.
Mass(ESI) m/z 1029 [M+H]+.
<
실시예
3> 화합물 [
18
F]1a의 제조
단계1
: 화합물 [
18
F]12의 제조
싸이클로트론으로부터 생산된 [18F]플루오라이드([18O]H2O 수용액, 3 mCi)를 크로마픽스(PS-HCO3) 카트리지에 통과시켜 잡아둔 다음 테트라부틸암모늄 바이카보네이트(40% 수용액, 0.005 mL)가 녹아있는 아세토나이트릴 용액(0.5 mL)으로 용출하였다. 질소 기체를 주사바늘을 통해 불어주며 100 ℃에서 용매를 제거한 다음, 2-(2-(2-(2-프로파질옥시)에톡시)에톡시)에틸 메탄설포네이트 11(3 mg)을 반응 용기에 첨가한 후 t-아밀 알코올(0.5 mL)을 첨가하고 120℃에서 20분간 반응하였다. 반응의 진행은 Radio-TLC를 통해 확인하였다. 반응혼합물을 실리카 SepPak으로 여과시키고 실리카 SepPak을 아세토나이트릴(0.5 mL)을 이용하여 두 번 세척한 다음 모아진 유기용액에서 용매를 제거하였다.
단계 2: 화합물 [
18
F]1a의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 [18F]12과 물(0.2 mL)에 녹인 화합물 2a(3 mg, 0.004 mmol), 0.1 M 황산구리 용액(0.05 mL), 0.1 M 소듐 아스코베이트 용액(0.1 mL)을 반응용기에 넣고 아세토나이트릴(0.2 mL) 첨가 후 40℃에서 5분간 교반하였다. 반응의 진행은 Radio-TLC를 통해 확인하였다. 반응혼합물을 여과한 다음 역상 고성능 액체크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적화합물 [18F]1a을 얻었다(도 2). 분리된 [18F]1a은 상기 실시예 2에서 얻은 비방사성 동위원소인 F-19가 도입된 화합물 1a와 동시에 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)에 주입한 뒤 동일한 시간에 피크가 나타나는 것으로 확인할 수 있었다(도 3). 또한, 제조된 [18F]1a의 비방사능은 12.9 GBq/mmol로서 매우 순도 높게 얻어졌다.
<
실험예
1> 화합물 [
18
F]1a을 이용한 종양세포의 세포사멸 영상화 실험
종양세포 이식한 누드 마우스
6주된 누드 마우스(평균 22 g)의 어깨 근육에 HT29인 종양세포를 한 마리당 1.0 x 107/0.1 mL을 주사한 후, 약 2주 후 종양의 크기가 약 100 mm3 정도되었을 때 실험을 실시하였다.
4마리의 종양세포가 이식된 누드 마우스를 준비하였고, 그 중 두 마리는 F-18 표지 화합물을 주입하기 4 시간 전에 함암제인 독소루비신(doxorubicin, 5mg/kg)을 주사하였다.
또한, 독소루비신 투약 후 4시간 후에 4마리 중 독소루비신을 투약한 쥐와 투약하지 않은 쥐 각각 한 마리씩은 일반적인 종양진단 의약품인 [18F]FDG를 투약하고, 동시에 독소루비신을 투약한 쥐와 투약하지 않은 쥐 각각 한 마리씩은 본 발명의 [18F]1a를 주사하였다. 주사된 방사선양은 [18F]FDG와 [18F]1a 모두 0.2 mCi 였다.
MicroPET 스캐너를 이용하여 3시간에 걸쳐 1시간 간격으로 양전자방출 단층촬영술 영상을 얻었다. 동물 실험 영상은 도 4 및 도 5에 나타내었다.
영상의 평가
도 4 및 도 5에서 보여지듯이,
[18F]FDG를 주사한 쥐의 영상에서 독소루비신을 처리하지 않은 쥐는 일반적인 종양영상을 보여준 반면 독소루비신을 처리한 쥐는 종양영상이 잘 나타나지 않았다.
또한 본 발명의 [18F]1a를 주사한 쥐의 영상에서, 독소루비신을 처리하지 않은 쥐의 경우 종양부위의 영상이 희미하지만, 독소루비신을 처리한 쥐의 경우 시간이 경과함에 따라 종양부위에 많은 섭취가 일어나 영상이 뚜렷해짐을 알 수 있었다.
동물 영상 실험 결과 본 발명의 [18F]1a은 일반적인 종양진단용 [18F]FDG와는 달리 세포사멸이 억제된 종양세포에서는 섭취가 잘 일어나지 않지만 항암제 처리에 의해 세포사멸이 유도된 종양세포에는 사멸세포를 인식하여 섭취가 잘 일어남을 알 수 있었다. 이 결과는 본 발명의 [18F]1a이 세포사멸에 관계된 다양한 질병 진단을 위한 양전자방출 단층촬영술의 영상의약품으로 이용될 수 있음을 보여주는 결과이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표기되는 방사성 동위원소 F가 도입된 AopoPep-1 펩타이드 화합물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 카르보닐(C=O); 설포닐(SO2) 또는 에스터(-OCO-)이고,
Y는 C1-C12의 알킬기 및 1 내지 6개의 탄소와 질소, 황, 산소 및 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자로 구성되는 방향족 고리 화합물을 포함하는 탄화수소기이고,
Z는 산소가 개재된 C1-C20 알킬기이고,
F는 18F 혹은 19F이다. - 제1항에 있어서,
X는 카르보닐(C=O)이고,
Y는 C1-C3의 알킬기 및 1 내지 6개의 탄소와 질소로 구성된 방향족 고리 화합물을 포함하는 탄화수소기이고,
Z는 산소가 개재된 C1-C8 알킬기이고,
F는 18F 혹은 19F인 것을 특징으로 하는 AopoPep-1 펩타이드 화합물. - 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 4로 표시되는 고분자체에 지지된 펩타이드의 N-말단에 화학식 5로 표시되는 아지도 카르복실산 화합물을 결합시키는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 고분자에 지지된 펩타이드를 산 조건하에서 분리하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 고분자체에서 분리된 펩타이드의 보호기들을 탈보호기화하는 단계(단계 3)
를 포함하는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, n은 1 내지 6이고, 고분자체는 폴리스티렌이다) - 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
출발 물질인 화학식 4로 표시된 고분자체에 지지된 펩타이드의 N-말단에 불소가 치환된적인 카르복실산을 결합시키는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 고분자에 지지된 펩타이드를 산 조건하에서 분리하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 고분자체에서 분리된 펩타이드의 보호기들을 탈보호기화하는 단계(단계 3)
를 포함하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, Z와 F는 제1항에서 정의한 바와 같고, n은 1 내지 6이고, 고분자체는 폴리스티렌이다) - 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 7로 표시되는 알킨 메탄설포네이트 화합물을 친핵성 플루오르화 반응으로 화학식 8로 표시되는 플루오로 알킨 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 8로 표시되는 플루오로 알킨 화합물과 화학식 2로 표시되는 N3-ApoPep-1화합물을 구리(I)촉매하에서 알킨/아자이드 [3+2]고리화반응을 시키는 단계(단계 2)
를 포함하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법.
[반응식 3]
(상기 반응식 3에서, Z, F는 제1항에서 정의한 바와 같고,
n은 1 내지 6이고,
LG는 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 또는 p-나이트로벤젠설포네이트이다) - 제5항에 있어서,
반응식 3의 단계 2에서 사용되는 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄(1,2-dichloroethane), 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법. - 제5항에 있어서,
반응식 3의 단계 2에서 사용되는 구리촉매는 CuI, CuBr, CuCl 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수 1가의 구리화합물, 또는 CuSO4, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, 및 CuO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수 2가의 구리화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법. - 제5항에 있어서,
반응식 3의 단계 2에서 구리촉매로서 산화수 1가의 구리촉매를 사용하고,
중탄산 이온의 알칼리 금속염, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 또는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법. - 제5항에 있어서,
반응식 3의 단계 2에서 구리촉매로서 산화수 2가의 구리촉매를 사용하고,
소듐-아스코베이트, 황화나트륨 및 디티오트레이톨(Dithiothreitol, DTT)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환원제를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 F-ApoPep-1 화합물의 제조방법. - 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물(화학식 1에서, F는 18F임)을 이용하여 사멸세포에 대한 양전자방출 단층촬영술 영상을 얻는 방법.
- 제10항에 있어서,
사멸세포가 항암제로 유도된 종양세포의 세포 사멸에 의한 것임을 특징으로 하는 사멸 세포에 대한 양전자방출 단층촬영술 영상을 얻는 방법. - 항암치료의 적합성에 대한 정보를 제공하기 위하여, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물(화학식 1에서, F는 18F임)을 이용하여 종양 세포에 대한 세포사멸을 영상화하는 방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020100127937A KR20120066550A (ko) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | 사멸세포의 양전자방출 단층촬영술을 위한 Ｆ?１８ 표지 ＡｐｏＰｅｐ?１ 화합물， 이의 제조방법 및 응용 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150045044A (ko) * | 2013-10-17 | 2015-04-28 | 경북대학교 산학협력단 | ApoPep-1 펩타이드 프로브를 포함하는 골관절염 조기진단용 시약 |
| CN106084004A (zh) * | 2016-06-15 | 2016-11-09 | 广州军区广州总医院 | 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 |
-
2010
- 2010-12-14 KR KR1020100127937A patent/KR20120066550A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR20150045044A (ko) * | 2013-10-17 | 2015-04-28 | 경북대학교 산학협력단 | ApoPep-1 펩타이드 프로브를 포함하는 골관절염 조기진단용 시약 |
| CN106084004A (zh) * | 2016-06-15 | 2016-11-09 | 广州军区广州总医院 | 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 |
| CN106084004B (zh) * | 2016-06-15 | 2020-01-14 | 广州军区广州总医院 | 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 |
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