JP2015535824A - 腎機能を診断およびモニタリングするためのf−18放射標識化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
次に、その様々な態様がより詳細に理解および認識され得るように、特定の好ましい任意の実施形態に関して、本発明を詳細に説明する。
a.より高い血漿クリアランス
b.腎臓内腔から血漿分画への再吸収がない。
c.臨床診断において偽陽性および偽陰性がない。
d.正常腎臓および罹患腎臓において100%の精度による臨床診断。
e.カメラの使用がより短いので、PETイメージングがコスト効果的である。
f.再吸収がないので、ソフトウェア補正を用いずに有効腎血漿流量(ePRF)を定量的に測定し得る。
g.スキャン画像の明瞭性が極めて鮮明であり、散乱がない。
h.最小限の誘導体化による天然の人体成分。
i.15分間の高い尿中排泄は、高い除去効率を示す。
j.肝胆汁経路によるクリアランスがない。
k.天然分子に起因する毒性の懸念がない。
Yは、水素、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
Zは、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
mは、0、1、2または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R3は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルから独立して選択され;
R1およびR3;場合によりR1およびR3は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;ヘテロ原子はNであり;
R4およびR5は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択される。
2−(4−アセトアミド−2−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(3−アミノ−4−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(5−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(4−アミノ−3−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(4−アセトアミド−3−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(2−アミノ−6−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(2−アセトアミド−6−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
(S)−2−(4−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸;
(R)−2−(4−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸;
(S)−2−(2−アミノ−6−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸;
(R)−2−(2−アミノ−6−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸
フッ素の芳香族系への導入は、当技術分野では求電子フッ素試薬(F+)を使用して行われることが多い。このような求電子試薬の例としては、F2、XeF2、AcOF、CF3COOF、Selectfluor(商標)およびN−フルオロスルホンアミドが挙げられる。これらの放射標識試薬の合成は、これらの試薬の生産による問題があり、非放射性フッ素元素(キャリアフッ素と称されることが多い)の追加が不可避であるため、これらの求電子フッ素化反応は、特異的放射活性が低い生成物しか提供することができない。18Fフッ化物[K18F]は、非常に多量にかつ非常に高い特異的放射活性で得られるので、フッ素18を求核置換によって芳香環に導入するのに好ましい試薬である。
塩基の存在下においてカップリング剤を使用して、式(II)(式中、Xは、CI、Br、I、F、NO2である)を酸保護アミノ酸またはその誘導体のいずれかで処理して、式(III)(式中、Yは、C1−6アルキル、Bn、PMB、t−ブチル、CH2CCl3、トリメチルシリルまたはトリチルである)を得る。あるいは、式(II)を塩素化剤で処理し、塩基の存在下においてアミノ酸もしくは酸保護アミノ酸またはそれらの誘導体のいずれかでさらに処理して、式(III)(式中、Yは、H、K、Na、C1−6アルキル、Bn、PMB、t−ブチル、CH2CCl3、トリメチルシリルまたはトリチルである)を得る。相間移動触媒および溶媒の存在下において、式(III)とM18F(式中、Mは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である)とを反応させて式(IV)を得、場合により酸もしくは有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下においてこれを還元剤で還元して、式(I)を得た。
塩基の存在下においてカップリング剤を使用して、式(II)(式中、Xは、ヨウ素である)を酸保護アミノ酸またはその誘導体で処理し、酸化剤でさらに酸化して、式(III)(式中、Xは、IO2である)を得た。あるいは、式(II)を塩素化剤で処理し、塩基の存在下においてアミノ酸もしくは酸保護アミノ酸またはそれらの誘導体でさらに処理し、酸化剤でさらに酸化して、式(III)(式中、Xは、IO2である)を得た。相間移動触媒および溶媒の存在下において、式(III)とM18F(式中、Mは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である)とを反応させて式(IV)を得、場合により酸もしくは有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下においてこれを還元剤で還元して、式(I)を得た。
以下に示されているように、式(I)の化合物のいくつかの合成方法を説明する。
1.熱:K[18F]FK222による無担体添加の求核置換を使用するフッ素−18の導入を、DMSO、アセトニトリル、DMFなどの様々な乾燥溶媒中、100〜170℃で10〜30分間行う。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、式(I)(式中、すべての基は、先に定義したとおりである)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
Yは、水素、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
Zは、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
mは、0、1、2または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R3は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルから独立して選択され;
R1およびR3;場合によりR1およびR3は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;ヘテロ原子はNであり;
R4およびR5は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択される。
本発明の化合物は、腎機能の診断または腎機能のモニタリングに使用され得る。したがって、式(I)(式中、すべての基は、上に定義したとおりである)。の化合物は、診断剤として有益であると予想される。したがって、本発明は、それを必要とする温血動物における腎機能を診断する方法であって、診断量の少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的な塩もしくは異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物を前記温血動物に投与することを含む方法を提供する;
AcOH=酢酸;Ac2O=酢酸無水物;anhyd=無水;Bn=ベンジル;Boc=tert−ブチルオキシカルボニル;br s=ブロードシングレット;d=ダブレット;dd=ダブルダブレット;DMSO=ジメチルスルホキシド;DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド;DMAP=4−(ジメチルアミノ)−ピリジン;DCM=ジクロロメタン;EtOAc=酢酸エチル;g=グラム;h=時間;HCl=塩酸;H2SO4=硫酸;HMPA=ヘキサメチルホスホルアミド;J=結合定数;KF=フッ化カリウム;K2Cr2O7=重クロム酸カリウム;LC−MS=液体クロマトグラフィー連動型質量分析;MHz=メガヘルツ;mmol=ミリモル;mL=ミリリットル;mp=融点;m=マルチプレット;Na2SO4=硫酸ナトリウム;Na2CO3=炭酸ナトリウム;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;PTS=p−トルエンスルホン酸塩;PET=陽電子放射断層撮影;PMB=4−メトキシベンジル;Pd/C=パラジウム炭素;PEG=ポリエチレングリコール;rt=室温;s=シングレット;SOCl2=塩化チオニル;t=トリプレット;THF=テトラヒドロフラン;δ=テトラメチルシランを基準にした化学シフト(ppm単位)。
O−18水の慣例的なプロトン照射によってフッ素−18フッ化物イオンを生成し、続いて小型イオン交換樹脂カラム(強塩基性イオン交換樹脂、10〜12mg、100〜200メッシュ、水酸化物形態)上に捕捉した。0.1M含水炭酸カリウム(99.995%、0.20mL、20マイクロモル)を用いて、樹脂捕捉活性物を、オープンガラス試験管(3mL)中のクリプトフィックスクリプタンド[2.2.2](15.1mg、40マイクロモル)の上に溶出させた。アルゴン急流下、90℃におけるアセトニトリル(MeCN、3回×1mL)による慣例的な共沸蒸留によって、活性物を脱水した。油状残留物を、90℃で短時間加熱(2分間)して乾燥DMSO(0.50mL)に可溶化した。この溶液(樹脂カラムから溶出した全体の94%)を等分して、式(I)の前駆体化合物を標識した。
中間体1:ベンジル2−(2,4−ジニトロベンズアミド)アセテート
ベンジルグリシネート.PTS塩(1.589g、4.716mmol)のクロロホルム(20mL)溶液に、トリエチルアミン(1.95mL、14.148mmol)を氷冷温度で追加した。2,4−ジニトロベンゾイルクロリド(2,4−ジニトロ安息香酸、1.0gおよびSOCl2、10mLから調製し、2時間還流し、溶媒を蒸発させたもの)のクロロホルム(5mL)溶液を上記溶液に10分間追加し、1時間撹拌した。反応完了後、それをクロロホルム(100mL)で希釈した。クロロホルム層を水(2回×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:メタノール(98:02)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)116〜118℃の灰白色の固体(1.55g、92%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.91(1H,d,J=2.0Hz),8.52(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.38(5H,s),6.52−6.55(1H,m),5.24(2H,s),4.31(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z358(M−H)−。
グリシン(1.01g、13.56mmol)の氷冷懸濁水溶液(20mL)にNa2CO3(1.437g、13.56mmol)を追加し、10分間撹拌した。2,4−ジニトロベンゾイルクロリド(2,4−ジニトロ安息香酸、2.3gとSOCl2、20mLから調製したもの)のジオキサン(20mL)溶液を上記溶液に追加し、室温(rt)で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、冷希HCl(pH:6.0)で酸性化した。この溶液をEtOAc(5回×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、ろ過した。この溶液を蒸発させ、溶離液としてクロロホルム:メタノール(95:5)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)188〜190℃の白色の固体(2.5g、85%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.79(1H,br s),9.29(1H,t,J=5.4Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz),8.64(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),3.99(2H,d,J=6.0Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z268(M−H)−。
中間体1に記載されているように、3,4−ジニトロベンゾイルクロリド(3,4−ジニトロ安息香酸、500mgおよびSOCl2、10mLから調製したもの)を、トリエチルアミン(1.0mL、7.07mmol)の存在下においてベンジルグリシネート.PTS塩(794mg、2.358mmol)と反応させて、融点(mp)150〜152℃の黄色の固体(780mg、92%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.37(1H,br s),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,d,J=7.6Hz),7.39(5H,s),6.79(1H,br s),5.26(2H,s),4.31(2H,d,J=4.0Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z358(M−H)−。
ベンジルN−Bocグリシネート(3g、11.3mmol)およびHClのジオキサン(20mL)混合液を室温(rt)で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジオキサン(20mL)およびトリエチルアミン(2.24mL、16.24mmol)で希釈した。次いで、2−クロロ−4,5−ジニトロ安息香酸(2g、8.1mmol)を追加し、5℃に冷却した。DCC(5.8g、28.1mmol)のジオキサン(20mL)溶液を追加し、続いて触媒量のDMAPを追加した。反応混合物を室温(rt)で5時間撹拌した。数滴の水を反応混合物に追加し、再度15分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ろ過した。固体をエーテル(50mL)およびEtOAc(50mL)で洗浄した。ろ液を水に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAc(3回×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:アセトン(90:10)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)122〜124℃の淡黄色の固体(2.5g、75%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30(1H,s),7.96(1H,s),7.39(5H,s),6.94(1H,br s),5.25(2H,s),4.32(2H,d,J=4.8Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z392(M−H)−。
中間体1に記載されているように、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリド(4−クロロ−3−ニトロ安息香酸、1.0gおよびSOCl2、10mLから調製したもの)を、トリエチルアミン(2.0mL、14.88mmol)の存在下においてベンジルグリシネート.PTS塩(2.0g、5.9mmol)と反応させて、融点(mp)84〜86℃の淡緑色の固体(1.38g、80%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.31(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.38(5H,br s),6.73(1H,br s),5.24(2H,s),4.29(2H,d,J=4.8Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z347(M−H)−。
中間体1に記載されているように、2−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリド(2−クロロ−5−ニトロ安息香酸、1.0gおよびSOCl2、10mLから調製したもの)を、トリエチルアミン(2.0mL、14.88mmol)の存在下においてベンジルグリシネート.PTS塩(1.9g、5.9mmol)と反応させて、融点(mp)116〜118℃の無色の固体(1.42g、82%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.54(1H,d,J=2.8Hz),8.23(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.38(5H,br s),6.88(1H,br s),5.24(2H,s),4.32(2H,d,J=4.8Hz);LC−MS(positive ion mode):m/z349,351(M+H)+。
工程1:
ベンジル2−(3−ヨード−4−ニトロベンズアミド)アセテート:ベンジルN−Bocグリシネート(678mg、2.55mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、HClのジオキサン(2N、5mL)溶液を室温(rt)で追加し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジオキサン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.47ml、3.4mmol)を追加した。3−ヨード−4−ニトロ安息香酸(500mg、1.70mmol)およびDCC(703mg、3.4mmol)のジオキサン(20mL)溶液、続いて触媒量のDMAPを、反応混合物に氷冷温度で連続して追加した。混合物を室温(rt)で5時間撹拌し、中間体4に記載されているように後処理して、融点(mp)98〜100℃のクリーム色の固体(590mg、79%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.43(1H,s),7.87(2H,br s),7.38(5H,br s),6.84(1H,br s),5.24(2H,s),4.28(2H,d,J=4.8Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z439(M−H)−。
ベンジル2−(3−ヨージル−4−ニトロベンズアミド)アセテート:Ac2O(4mL)およびH2O2(1mL、50%)の混合物を40℃で4時間加熱した。ベンジル2−(3−ヨード−4−ニトロベンズアミド)アセテート(1g)を反応混合物に同じ温度で追加し、20時間撹拌した。反応完了後、それを氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥して、融点(mp)196〜198℃の黄色の固体(920mg、86%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.56(1H,t,J=5.4Hz),8.72(1H,br s),8.49(1H,d,J=8.4Hz),8.26(1H,d,J=8.0Hz),7.32−7.40(5H,m),5.19(2H,s),4.16(2H,d,J=5.6Hz);LC−MS(positive ion mode):m/z495(M+Na)+。
工程1:
2,2,2−トリクロロエチル2−(3−ヨード−4−ニトロベンズアミド)アセテート:2,2,2−トリクロロエチルN−Bocグリシネート(1.25g、4.08mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、HClのジオキサン(2N、10mL)溶液を追加し、室温(rt)で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、DCM(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.48mL、10.23mmol)を0℃で追加した。3−ヨード−4−ニトロベンゾイルクロリド(3−ヨード−4−ニトロ安息香酸、1gおよびSOCl2、10mLから調製したもの)のDCM(10mL)溶液を上記反応混合物に0℃で追加した。次いで、反応混合物を室温(rt)で3時間撹拌し、中間体1に記載されているように後処理して、融点(mp)98〜100℃のクリーム色の固体(1.28g、78%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.46(1H,s),7.90(2H,s),6.67(1H,br s),4.86(2H,s),4.23(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z479(M−H)−。
2,2,2−トリクロロエチル2−(3−ヨージル−4−ニトロベンズアミド)アセテート:Ac2O(7mL)およびH2O2(2mL、50%)の混合物を40℃で4時間加熱した。2,2,2−トリクロロエチル2−(3−ヨード−4−ニトロベンズアミド)アセテート(1g)を上記混合物に40℃で追加し、中間体7に記載されているように後処理して、融点(mp)128〜130℃の淡黄色の固体(900mg、85%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.69(1H,t,J=5.4Hz),8.71(1H,br s),8.50(1H,d,J=8.4Hz),8.26(1H,d,J=8.4Hz),4.98(2H,s),4.26(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(positive ion mode):m/z513(M+H)+。
工程1:
2−(3−ヨード−4−ニトロベンズアミド)酢酸:中間体2に記載されているように、3−ヨード−4−ニトロベンゾイルクロリド(3−ヨード−4−ニトロ安息香酸、1.2gおよびSOCl2、10mLから調製したもの)を、Na2CO3(0.54g、5.12mmol)の存在下においてグリシン(0.38g、5.12mmol)と反応させて、融点(mp)140〜142℃の淡黄色の固体(1.3g、91%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.69(1H,br s),9.19(1H,t,J=5.6Hz),8.52(1H,br s),8.05(2H,br s),3.96(2H,d,J=6.0Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z349(M−H)−。
カリウム2−(3−ヨージル−4−ニトロベンズアミド)アセテート:Ac2O(3mL)およびH2O2(0.8mL、50%)の混合物を40℃で4時間加熱した。2−(3−ヨード−4−ニトロベンズアミド)酢酸(170mg)を上記混合物に40℃で追加し、中間体7に記載されているように後処理して、融点(mp)186〜188℃(分解)のクリーム色の固体(142mg、77%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.71(1H,br s),9.44(1H,br s),8.70(1H,br s),8.49(1H,d,J=7.2Hz),8.25(1H,d,J=7.4Hz),3.99(2H,br s);LC−MS(negative ion mode):m/z381(M−H)−。上記化合物、KOH(20mg、0.37mmol)および乾燥メタノール(10mL)の混合物を、窒素雰囲気下、60〜65℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をろ過し、乾燥メタノールで洗浄し、乾燥して、融点(mp)205〜207℃(分解)のクリーム色の固体(125mg、80%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,D2O):δ 8.67(1H,br s),8.59(1H,d,J=9.2Hz),8.33(1H,d,J=8.4Hz),3.98(2H,s);LC−MS(positive ion mode):m/z421(M+H)+。
工程1:
2,6−ジニトロ安息香酸:H2SO4(7mL、98%)の氷冷(0℃)溶液に2,6−ジニトロトルエン(1.0g、5.49mmol)を追加し、続いてK2Cr2O7(1.72g、5.835mmol)を30℃未満で1時間かけて徐々に追加した。反応混合物を室温(rt)で20時間撹拌した。混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ、5分間撹拌した。この溶液をEtOAc(3回×50mL)で抽出した。合わせた溶液を無水Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:メタノール(80:20)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)200〜202℃の淡黄色の固体(690mg、60%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.52(2H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,t,J=8.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z211(M−H)−。
2−(2,6−ジニトロベンズアミド)酢酸:中間体2に記載されているように、2,6−ジニトロベンゾイルクロリド(2,6−ジニトロ安息香酸、1.2gおよびSOCl2、20mLから調製したもの)を、Na2CO3(749mg、7.075mmol)の存在下においてグリシン(530mg、7.075mmol)と反応させて、融点(mp)210〜212℃の灰白色の固体(1.2g、80%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.76(1H,s),9.22(1H,t,J=5.0Hz),8.45(2H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,t,J=8.4Hz),3.98(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z268(M−H)−。
中間体2に記載されているように、2,4−ジニトロベンゾイルクロリド(2,4−ジニトロ安息香酸、2gおよびSOCl2、20mLから調製したもの)を、Na2CO3(1.24g、11.79mmol)の存在下においてL−アラニン(1.04g、11.79mmol)と反応させて、融点(mp)194〜196℃の灰白色の固体(2.08g、78%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.77(1H,s),9.25(1H,d,J=7.6Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz),8.63(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.87(1H,d,J=8.4Hz),4.44(1H,pentet,J=7.3Hz),1.38(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS,(negative ion mode):m/z282(M−H)−。
中間体2に記載されているように、2,4−ジニトロベンゾイルクロリド(2,4−ジニトロ安息香酸、2gおよびSOCl2、20mLから調製したもの)を、Na2CO3(1.24g、11.79mmol)の存在下においてD−アラニン(1.04g、11.79mmol)と反応させて、融点(mp)192〜194℃の灰白色の固体(2.18g、82%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.92(1H,br s),9.32(1H,d,J=7.2Hz),8.83(1H,d,J=1.6Hz),8.69(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.93(1H,d,J=8.4Hz),4.49(1H,pentet,J=7.2Hz),1.44(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z282(M−H)−。
中間体2に記載されているように、2,6−ジニトロベンゾイルクロリド(2,6−ジニトロ安息香酸、1gおよびSOCl2、10mLから調製したもの)を、Na2CO3(0.625g、5.895mmol)の存在下においてL−アラニン(0.52g、5.895mmol)と反応させて、融点(mp)222〜224℃の淡茶色の固体(1.06g、80%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(1H,br s),9.23(1H,d,J=7.6Hz),8.45(2H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,t,J=8.2Hz),4.47(1H,pentet,J=7.2Hz),1.33(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z282(M−H)−。
中間体2に記載されているように、2,6−ジニトロベンゾイルクロリド(2,6−ジニトロ安息香酸、1.4gおよびSOCl2、15mLから調製したもの)を、Na2CO3(0.83g、7.92mmol)の存在下においてD−アラニン(0.7g、7.92mmol)と反応させて、融点(mp)202〜204℃の淡茶色の固体(1.58g、85%)として標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.79(1H,br s),9.24(1H,d,J=7.6Hz),8.45(2H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,t,J=8.4Hz),4.48(1H,pentet,J=7.3Hz),1.33(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z282(M−H)−。
実施例1:2−(4−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)酢酸(化合物1)
方法A(K 19 F/H 2 Pd−C)
ベンジル2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテート:噴霧乾燥KF(200mg、3.48mmol)、中間体1(250mg、0.696mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(5mL)混合液を140〜150℃で30分間撹拌した。完了(TLC)後、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ、5分間撹拌した。この溶液をEtOAc(3回×50mL)で抽出した。合わせた溶液を無水Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン:アセトン(80:20)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)104〜106℃の淡黄色の固体(106mg、46%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30(1H,t,J=8.0Hz),8.13(1H,dd,J=8.6,1.4Hz),8.04(1H,dd,J=11.0,1.8Hz),7.38(5H,s),5.25(2H,s),4.33(2H,d,J=4.8Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z331(M−H)−。
2−(4−アミノ−2−フルオロベンズアミド)酢酸:ベンジル2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテート(100mg)のEtOAc(10mL)溶液に、Pd/C(10%、100mg)を室温(rt)で追加し、H2ガス雰囲気下で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、EtOAc(2回×5mL)で洗浄した。溶媒の蒸発後に得られた残留物をEtOAcから再結晶化して、融点(mp)194〜196℃の白色の固体(50mg、79%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.53(1H,br s),7.74−7.781H,m),7.52(1H,t,J=8.8Hz),6.42(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),6.31(1H,d,J=14.4Hz),5.99(2H,s),3.90(2H,d,J=5.6Hz);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ 171.3,163.4(d,J=3.0Hz),161.7(d,J=244Hz),153.8(d,J=13.0Hz),131.9(d,J=5.0Hz),109.6,107.8(d,J=12.0Hz),99.1(d,J=26.0Hz),41.3;LC−MS(negative ion mode):m/z211(M−H)−。
工程1:
2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)酢酸:噴霧乾燥KF(431mg、7.434mmol)、中間体2(200mg、0.7434mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(6mL)混合液を170〜180℃で30分間撹拌した。完了(TLC)後、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ、希HClで酸性化した。この溶液をEtOAc(3回×50mL)で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:メタノール(95:5)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)156〜158℃の灰白色の固体(110mg、61%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.73(1H,br s,exchangeable with D2O),8.94(1H,s,exchangeable with D2O),8.23(1H,d,J=9.2Hz),8.16(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,t,J=7.4Hz),3.97(2H,d,J=4.8Hz);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ 170.5,162.5,158.6(d,J=253Hz),149.3(d,J=8Hz),131.4(d,J=3Hz),129.4(d,J=15Hz),119.6(d,J=4Hz),112.1(d,J=28Hz),41.3;LC−MS(negative ion mode):m/z241(M−H)−。
2−(4−アミノ−2−フルオロベンズアミド)酢酸:2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)酢酸(100mg、0.413mmol)のメタノール(15mL)溶液に、亜鉛末(270mg、4.132mmol)およびギ酸アンモニウム(260mg、4.132mmol)を室温(rt)で連続して追加した。反応混合物を室温(rt)で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、メタノール(2回×5mL)で洗浄した。溶媒の蒸発後に得られた残留物を水(5mL)で希釈し、AcOH(3mL)で酸性化した。この溶液をEtOAc(3回×50mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:メタノール(70:30)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)190〜194℃の白色の固体(59mg、67%)として生成物を得た。
家庭用電子レンジを使用して、噴霧乾燥KF(80mg、1.392mmol)、中間体1(100mg、0.2785mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(2mL)混合液に1.5分間放射線照射した。実施例1(方法A)に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)104〜106℃の淡黄色の固体(106mg、46%)としてベンジル2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテートを得た。実施例1に記載されているようにこれをさらに還元して、化合物1を得た。
方法A(K 19 F/Fe−Ac 2 O−AcOH)
方法A(K 19 F/H 2 Pd−C)
ベンジル2−(4−フルオロ−3−ニトロベンズアミド)アセテート:噴霧乾燥KF(80mg、1.39mmol)、中間体3(100mg、0.27mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(4mL)混合液を110〜120℃で10分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)84〜86℃の淡黄色の固体(51mg、55%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.50(1H,dd,J=6.8,1.6Hz),8.10−8.13(1H,m),7.34−7.39(6H,m),6.90(1H,br s),5.23(2H,s),4.28(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z331(M−H)−。
2−(3−アミノ−4−フルオロベンズアミド)酢酸:ベンジル2−(4−フルオロ−3−ニトロベンズアミド)アセテート(85mg)のEtOAc(10mL)溶液に、Pd/C(10%、100mg)を室温(rt)で追加し、H2ガス雰囲気下で25分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)150〜152℃の白色の固体(38mg、70%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO−d6):δ 7.74(1H,br s),7.37(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),7.12−7.16(1H,m),6.97(1H,dd,J=10.6,8.6Hz),4.07(2H,d,J=5.6Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3+DMSO−d6):δ 170.6,165.9,151.9(d,J=242Hz),134.5(d,J=13Hz),129.6(d,J=3Hz),115.4(d,J=8Hz),115.1(d,J=6Hz),113.6(d,J=19Hz),40.5;LC−MS(negative ion mode):m/z211(M−H)−。
噴霧乾燥KF(261mg、4.52mmol)、中間体5(315mg、0.90mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(10mL)混合液を170〜175℃で15分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、生成物(175mg、58%)を得た。これをEtOAc(10mL)に溶解し、Pd/C(20mg)を追加した。反応混合物をH2ガス雰囲気下、室温(rt)で30分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)192〜196℃の淡茶色の固体(72mg、64%)として生成物を得た。
中間体5の乾燥DMSO溶液を乾燥18F−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、120℃で10分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム(Sep−Pak−C−18カラム、waters)に通した。カラムを水で3回洗浄し、窒素気流によって2分間乾燥した。アセトニトリルで18F標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は42%であり、これをPd/Cおよび1,4−シクロヘキサジエンで還元し、HPLCによって精製した。分析的HPLCにおいて、対応する19F化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的HPLCで決定した。
方法A(K 19 F/H 2 Pd−C)
ベンジル2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンズアミド)アセテート:噴霧乾燥KF(736mg、12.7mmol)、中間体4(1g、2.5mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥アセトニトリル(20mL)混合液を4時間還流した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)108〜110℃の淡黄色の固体(580mg、62%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.50(1H,d,J=8.0Hz),7.42(1H,d,J=10.0Hz),7.38(5H,s),6.87(1H,br s),5.25(2H,s),4.31(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z365(M−H)−。
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロベンズアミド)酢酸:ベンジル2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンズアミド)アセテート(190mg)のEtOAc(10mL)溶液にPd/C(200mg)を追加し、H2ガス雰囲気下、60℃で20分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)225〜227℃(分解)の灰白色の固体(86mg、67%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.52(1H,br s),7.19(1H,d,J=10.8Hz),6.89(1H,d,J=9.2Hz),5.48(2H,br s),3.86(2H,d,J=3.6Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z245,247(M−H)−。
方法A(K 19 F/H 2 Pd−C)
ベンジル2−(2−フルオロ−5−ニトロベンズアミド)アセテート:噴霧乾燥KF(208mg、3.58mmol)、中間体6(250mg、0.71mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(5mL)混合液を100〜110℃で45分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)56〜58℃の茶色の固体(150mg、63%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.00(1H,dd,J=6.0,2.8Hz),8.36−8.40(1H,m),7.31−7.38(7H,m),5.25(2H,s),4.34(2H,d,J=4.4Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z331(M−H)−。
2−(5−アミノ−2−フルオロベンズアミド)酢酸:ベンジル2−(2−フルオロ−5−ニトロベンズアミド)アセテート(120mg)のメタノール(10mL)撹拌溶液にPd/C(100mg)を室温(rt)で追加し、H2ガス雰囲気下、室温(rt)で30分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)252〜254℃の淡茶色の固体(50mg、65%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.71−7.73(1H,m),7.00−7.02(1H,m),6.94(1H,t,J=10.0Hz),6.65−6.67(1H,m),5.15(2H,br s),3.64(2H,br s);LC−MS(negative ion mode):m/z211(M−H)−。
方法A(K 19 F/H 2 Pd−C)
ベンジル2−(3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテート:噴霧乾燥KF(614mg、10.59mmol)、中間体7(1g、2.12mmol)、18−クラウン−6(40mg)および乾燥アセトニトリル(20mL)の混合液を40分間還流した。反応完了(TLC)後、混合物をEtOAc(75mL)で希釈した。この溶液を水(50mL)およびブライン(50mL)で連続して洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:ヘキサン(75:25)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)118〜120℃の無色の固体(430mg、61%)として生成物を得た。1H NMR{400MHz,CDCl3):δ 8.13(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,d,J=10.8Hz),7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.38(5H,br s),6.68(1H,br s),5.25(2H,s),4.29(2H,d,J=4.8Hz);LC−MS negative ion mode):m/z331(M−H)−。
2−(4−アミノ−3−フルオロベンズアミド)酢酸:ベンジル2−(3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテート(200mg)のEtOAc(10mL)溶液にPd/C(10%、200mg)を室温(rt)で追加し、H2ガス雰囲気下で20分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)198〜200℃の灰茶色の固体(100mg、79%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.52(1H,br s),8.45(1H,br s),7.52(1H,d,J=13.2Hz),7.47(1H,d,J=8.0Hz),6.77(1H,t,J=8.4Hz),5.71(2H,s),3.87(2H,d,J=5.2Hz);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ 171.5,165.5,149.5(d,J=235Hz),139.7(d,J=13.0Hz),124.3(d,J=2.0Hz),121.1(d,J=6.0Hz),114.8(d,J=4.0Hz),114.0(d,J=20.0Hz),41.2;LC−MS(negative ion mode):m/z211(M−H)−。
ベンジル2−(3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテート:噴霧乾燥KF(122mg、2.1mmol)、中間体7(100mg、0.21mmol)、18−クラウン−6(20mg)および乾燥DMSO(4mL)の混合物を超音波照射(超音波処理)に10分間曝露した。上記のように反応混合物を後処理して、淡黄色の固体(42mg、60%)として生成物を得た。実施例6に記載されているようにこれをさらに還元して、化合物6を得た。
工程1:
2,2,2−トリクロロエチル2−(3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテート:噴霧乾燥KF(135mg、2.3mmol)、中間体8(120mg、0.23mmol)および触媒量の18−クラウン−6のDMSO(5mL)混合液を95〜100℃で15分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)142〜144℃の黄色の固体(57mg、65%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.15(1H,t,J=7.8Hz),7.78(1H,dd,J= 10.8,1.6Hz),7.71(1H,d,J=8.4Hz),6.70(1H,br s),4.86(2H,s),4.44(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z371,373(M−H)−。
2−(4−アミノ−3−フルオロベンズアミド)酢酸:2,2,2−トリクロロエチル2−(3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)アセテート(40mg、0.1mmol)、亜鉛末(105mg、1.61mmol)およびAcOH(3mL)の混合物を85〜90℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温(rt)にし、EtOAc(30mL)で希釈した。この溶液をスーパーセルに通してろ過し、EtOAc(2回×5mL)で洗浄した。溶離液としてクロロホルム:メタノール(60:40)を使用して、溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフして、融点(mp)198〜200℃の灰白色の固体(17mg、75%)として生成物を得た。
工程1:
2−(3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)酢酸:噴霧乾燥KF(138mg、2.3mmol)、中間体9(100mg、0.23mmol)、触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(4mL)混合液を100〜110℃で15分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)136〜138℃の無色の固体(40mg、69%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.76(1H,br s),8.25(1H,t,J=7.8Hz),8.00(1H,d,J=12.0Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),3.75(2H,d,J=4.4Hz)。
2−(4−アミノ−3−フルオロベンズアミド)酢酸:鉄粉(231mg、4.13mmol)のAcOH(2mL)懸濁液に2−(3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)酢酸(100mg、0.413mmol)を室温(rt)で追加し、85〜90℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温(rt)にし、EtOAc(20mL)で希釈した。この溶液を5分間撹拌し、セライトに通してろ過した。セライトベッドをEtOAc(10mL)で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:メタノール(70:30)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、198〜200℃の灰白色の固体(62mg、71%)として生成物を得た。
中間体8の乾燥DMSO溶液を乾燥18F−フッ化物−クリプテート錯体に追加し、120℃で10分間加熱した。冷却後、水を追加し、混合物を逆相カラム(Sep−Pak−C−18カラム、waters)に通した。カラムを水で3回洗浄し、窒素気流によって2分間乾燥した。アセトニトリルで18F標識保護化合物を別の密封反応容器に溶出させ、溶媒を蒸発させた。生成物の放射化学的収率は58%であり、これを亜鉛および酢酸で還元し、HPLCによって精製した。分析的HPLCにおいて、対応する19F化合物と同時注入することによって、化合物の同一性を分析的HPLCで決定した。
方法A(K 19 F/Fe−Ac 2 O−AcOH)
方法A(K 19 F/インジウム−AcOH)
2−(2−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)酢酸:噴霧乾燥KF(215mg、3.71mmol)、中間体10(100mg、0.371mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(4mL)混合液を170〜180℃で40分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)148〜150℃の淡黄色の固体(54mg、60%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.05(1H,br s),8.00(1H,d,J=7.2Hz),7.71−7.79(2H,m),3.96(2H,d,J=5.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z241(M−H)−。
2−(2−アミノ−6−フルオロベンズアミド)酢酸:インジウム粉末(237mg、2.07mmol)のAcOH(2mL)懸濁液に2−(2−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)酢酸(50mg、0.21mmol)を室温(rt)で追加し、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温(rt)にし、EtOAc(20mL)で希釈した。この溶液を5分間撹拌し、セライトに通してろ過した。セライトベッドをEtOAc(10mL)で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。溶離液としてクロロホルム:メタノール(70:30)を使用してシリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフして、融点(mp)188〜192℃の淡茶色の固体(32mg、73%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO−d6):δ 7.80(2H,br s),7.04(1H,dd,J=15.0,7.8Hz),6.50(1H,d,J=8.4Hz),6.27(1H,t,J=9.4Hz),6.26(1H,br s,exchangeable with D2O),3.74(2H,d,J=3.6Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3+DMSO−d6):δ 172.7,164.3,160.7(d,J=242Hz),150.1(d,J=6Hz),130.9(d,J=12Hz),111.5,106.4(d,J=18Hz),101.2(d,J=24Hz),43.0;LC−MS(negative ion mode):m/z211(M−H)−。
方法A(K 19 F/インジウム−Ac 2 O−AcOH)
方法A(K 19 F/Fe−AcOH)
(S)−2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)プロパン酸:噴霧乾燥KF(410mg、7.06mmol)、中間体11(200mg、0.706mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(5mL)混合液を170〜180℃で30分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)136〜138℃の淡茶色の固体(117mg、65%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.74(1H,br s),8.96(1H,d,J=7.2Hz),8.21(1H,d,J=9.6Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz),7.82(1H,t,J=7.6Hz),4.42(1H,pentet,J=7.0Hz),1.38(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z255(M−H)−。
(S)−2−(4−アミノ−2−フルオロベンズアミド)プロパン酸:鉄粉(175mg、3.12mmol)のAcOH(2mL)懸濁液に(S)−2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)プロパン酸(80mg、0.31mmol)を室温(rt)で追加し、60〜70℃で20分間撹拌した。実施例6に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)244〜248℃の淡茶色の固体(53mg、75%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.69(1H,br s),7.55(1H,t,J=8.8Hz),6.41(1H,d,J=8.4Hz),6.30(1H,d,J=14.8Hz),5.97(2H,br s),4.15(1H,br s),1.31(3H,d,J=6.8Hz);LC−MS(positive ion mode):m/z227(M+H)+。
方法A(K 19 F/Fe−AcOH)
(R)−2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)プロパン酸:噴霧乾燥KF(307mg、5.3mmol)、中間体12(150mg、0.53mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(4mL)混合液を170〜180℃で30分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)146〜150℃の淡茶色の固体(92mg、68%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.90(1H,d,J=4.0Hz),8.21(1H,d,J=9.6Hz),8.15(1H,d,J=8.0Hz),7.84(1H,t,J=6.8Hz),4.36−4.40(1 H,m),1.38(3H,d,J=6.4Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z255(M−H)−。
(R)−2−(4−アミノ−2−フルオロベンズアミド)プロパン酸:鉄粉(656mg、11.71mmol)のAcOH(6mL)懸濁液に(R)−2−(2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド)プロパン酸(300mg、1.17mmol)を室温(rt)で追加し、60〜70℃で20分間撹拌した。実施例6に記載されているように反応混合物を後処理して、白色の固体(190mg、72%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.68(1H.br s,exchangeable with D2O),7.56(1H,t,J=9.0Hz),6.41(1H,d,J=8.8Hz),6.31(1H,d,J=15.2Hz),5.99(2H,br s,exchangeable with D2O),4.15(1H,br s),1.30(3H,d,J=6.8Hz);LC−MS(negative ion mode):m/z225(M−H)−。
方法A(K 19 F/Fe−AcOH)
(S)−2−(2−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)プロパン酸:噴霧乾燥KF(1.02g、17.6mmol)、中間体13(500mg、1.76mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(10mL)混合液を170〜180℃で45分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)142〜144℃の淡茶色の固体(284mg、63%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.05(1H,d,J=7.2Hz),8.01(1H,dd,J=6.6,1.8Hz),7.72−7.78(2H,m),4.44(1H,pentet,J=7.2Hz),1.34(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS(positive ion mode):m/z279(M+Na)+。
(S)−2−(2−アミノ−6−フルオロベンズアミド)プロパン酸:鉄粉(437mg、7.81mmol)のAcOH(5mL)懸濁液に(S)−2−(2−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)プロパン酸(200mg、0.78mmol)を室温(rt)で追加し、60〜70℃で30分間撹拌した。実施例6に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)194〜198℃の灰白色の固体(132mg、75%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.97(1H,br s),7.05(1H,dd,J=15.2,8.0Hz),6.49(1H,d,J=8.4Hz),6.37(2H,br s),6.28(1H,dd,J=11.2,8.4Hz),4.14(1H,br s),1.30(3H,d,J=7.2Hz);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ 176.6,163.7,160.7(d,J=241Hz),150.2(d,J=6Hz),131.0(d,J=12Hz),111.5,106.6(d,J=19Hz),101.2(d,J=23Hz),49.4,18.1;LC−MS(positive ion mode):m/z227(M+H)+。
方法A(K 19 F/Fe−AcOH)
(R)−2−(2−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)プロパン酸:噴霧乾燥KF(1.02g、17.6mmol)、中間体14(500mg、1.76mmol)および触媒量の18−クラウン−6の乾燥DMSO(10mL)混合液を170〜180℃で45分間撹拌した。実施例1に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)158〜160℃の淡茶色の固体(290mg、64%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.72(1H,br s),9.10(1H,d,J=7.2Hz),8.01(1H,d,J=7.2Hz),7.70−7.78(2H,m),4.46(1H,pentet,J=7.0Hz),1.34(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS(positive ion mode):m/z279(M+Na)+。
(R)−2−(2−アミノ−6−フルオロベンズアミド)プロパン酸:鉄粉(1.3g、23.42mmol)のAcOH(12mL)懸濁液に(R)−2−(2−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)−プロパン酸(600mg、2.34mmol)を室温(rt)で追加し、60〜70℃で30分間撹拌した。実施例6に記載されているように反応混合物を後処理して、融点(mp)220〜224℃の灰白色の固体(380mg、72%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.67(1H,br s),8.46(1H,d,J=5.2Hz),7.08(1H,dd,J=14.8,7.2Hz),6.50(1H,d,J=8.0Hz),6.31(1H,t,J=9.2Hz),5.89(2H,br s),4.37(1H,pentet,J=7.2Hz),1.35(3H,d,J=7.2Hz);LC−MS(positive ion mode):m/z227(M+H)+。
実施例14:血漿クリアランス:
血漿クリアランスは正確な腎機能測定を提供し、腎臓作用薬は、ヒトで使用されるべき腎尿経路を介してのみ排泄されなければならない。単回注射クリアランス法(Blaufox M.D.et al.,Am.J.Physiol.,1967,212,629−632)を使用して、式(I)の化合物の血漿クリアランスを決定した。
実験日前の日に、体重に応じて雌性スイスアルビノマウスを無作為に抽出した(1時点当たり4匹)。血液、肝臓、小腸、腎臓および尿などの5つの目的の選択器官を含む限定的な生体分布研究について、選択した式(I)の化合物のいくつかを評価する。10%N−メチル(methy)−2−ピロリドン滅菌水を含むビヒクルに各化合物を溶解して、1mg/mLの最終濃度を達成した。混合物を2分間超音波処理して、透明な溶液を得た。2mg/kgの最終用量を得るために、化合物を2mL/kgの投与量で尾静脈を介してマウスに投与した。投与の15分後に、マウスを安楽死させた。後眼窩叢からK2−EDTA含有チューブに血液を採取し、遠心分離し、血漿を回収し、さらなる分析まで−80℃で保存した。肝臓、腎臓(左右)および小腸を採取し、計量し、−80℃で保存した。保存前に、小腸を生理食塩水でフラッシュした。膀胱から尿を直接採取し、−80℃で保存した。
Claims (36)
- 式(I)の18F標識化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物若しくは水和物。
(式中、
Yは、水素、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
Zは、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
mは、0、1、2または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R3は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルから独立して選択され;
R1およびR3;場合によりR1およびR3は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;ヘテロ原子はNであり;
R4およびR5は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択される。) - Y、Z、R1、R2、R3、R4およびR5がHであり;18Fがベンゼン環の2位にあり、以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- Y、Z、R1、R2、R3、R4およびR5がHであり;18Fがベンゼン環の3位にあり、以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- Y、Z、R1、R2、R3、R4およびR5がHであり;18Fがベンゼン環の4位にあり、以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- Y、Z、R1、R2、R3がHであり;R4またはR5の一方がHであり、他方がCOCH3であり;18Fがベンゼン環の2位にあり、以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- Y、Z、R1、R2、R3がHであり;R4またはR5の一方がHであり、他方がCOCH3であり;18Fがベンゼン環の3位にあり、以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- Y、Z、R1、R2、R3がHであり;R4またはR5の一方がHであり、他方がCOCH3であり;18Fがベンゼン環の4位にあり、以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- Y、Z、R3、R4およびR5がHであり;R1およびR2の一方がCH3であり、他方がHであり;以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- Y、Z、R3およびR4がHであり;R1およびR2の一方がCH3であり、他方がHであり;R5がCOCH3であり;以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- 2−(4−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(4−アセトアミド−2−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(3−アミノ−4−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(5−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(4−アミノ−3−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(4−アセトアミド−3−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(2−アミノ−6−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
2−(2−アセトアミド−6−(18)フルオロベンズアミド)酢酸;
(S)−2−(4−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸;
(R)−2−(4−アミノ−2−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸;
(S)−2−(2−アミノ−6−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸;
(R)−2−(2−アミノ−6−(18)フルオロベンズアミド)プロパン酸
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の18F標識化合物の調製方法であって、
a)相間移動触媒および溶媒の存在下において、M18F(式中、Mは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である)を式(III)(式中、Xは、Cl、Br、I、F、NO2である)の化合物と反応させて、式(IV)を得ること;および
b)式(IV)の化合物を還元剤と反応させて、18F標識化合物を生成すること、
を含み、
酸、有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下において、工程(b)の前記反応を場合により実施してもよい、調製方法。
- 請求項1に記載の18F標識化合物の調製方法であって、
a)酸化剤を式(III)(式中、Xは、Iである)の化合物と反応させて、式(III)(式中、Xは、IO2である)の酸化化合物を生成すること;
b)相間移動触媒および溶媒の存在下において、式(III)の酸化化合物をM18F(式中、Mは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム化合物である)と反応させて、式(IV)の化合物を得ること;および
c)式(IV)の化合物を還元剤と反応させて、18F標識化合物を生成することを含み、
酸、有機酸無水物またはそれらの混合物の存在下において、工程(c)の前記反応を場合により実施してもよい、調製方法;
- 熱条件またはマイクロ波条件または超音波条件下、周囲温度で化学反応を行う、請求項11に記載の式(I)の化合物の調製方法。
- 熱条件またはマイクロ波条件または超音波条件下、周囲温度で化学反応を行う、請求項12に記載の式(I)の化合物の調製方法。
- 前記相間移動触媒が、18−クラウン−6、15−クラウン−5、クリプトフィックス−222、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハライドまたはポリエチレングリコール(PEG)から選択され;好ましくはクリプトフィックス−222である、請求項11に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
- 前記相間移動触媒が、18−クラウン−6、15−クラウン−5、クリプトフィックス−222、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハライドまたはポリエチレングリコール(PEG)から選択され;好ましくはクリプトフィックス−222である、請求項12に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、メチルスルホン、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ヘキサメチルホスホルアミドまたはN−メチル−2−ピロリドンからなる群より選択される、請求項11に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、メチルスルホン、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ヘキサメチルホスホルアミドまたはN−メチル−2−ピロリドンからなる群より選択される、請求項12に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
- 前記還元剤が、鉄、スズ、亜鉛、インジウム、塩化第一スズ、塩化ニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、水素ガスもしくは水素源存在下のパラジウム−炭素;または水素ガスもしくは水素源存在下のラネーニッケルからなる群より選択され;水素源が、1,4−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウムまたはギ酸から選択される、請求項11に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
- 前記還元剤が、鉄、スズ、亜鉛、インジウム、塩化第一スズ、塩化ニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、水素ガスもしくは水素源存在下のパラジウム−炭素;または水素ガスもしくは水素源存在下のラネーニッケルからなる群より選択され;水素源が、1,4−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウムまたはギ酸から選択される、請求項12に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
- 前記酸が、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸またはプロピオン酸からなる群より選択され;有機酸無水物が、ギ酸無水物、酢酸無水物、プロピオン酸無水物またはそれらの混合物から選択される、請求項11に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
-
前記酸が、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸またはプロピオン酸からなる群より選択され;有機酸無水物が、ギ酸無水物、酢酸無水物、プロピオン酸無水物またはそれらの混合物から選択される、請求項12に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。 - 前記酸化剤が、過酸化水素−酢酸無水物、過酢酸、過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、ジメチルジオキシラン、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムまたは臭素酸カリウムからなる群より選択される、請求項12に記載の式(I)の18F標識化合物の調製方法。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得る希釈剤および薬学的に許容され得る担体から選択される少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
- 賦形剤、希釈剤および担体が、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオサイド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、L−アスコルビン酸酸、dl−α−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンB群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料、保存剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール(例えば、エタノール)、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、様々な動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンおよびワックスからなる群より選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得る希釈剤および薬学的に許容され得る担体から選択される少なくとも1つとを含む医薬組成物であって、少なくとも1つの式(Ia)の19F化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体をさらに含む、医薬組成物。
(式中、
Yは、水素、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミドならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
Zは、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
mは、0、1、2または3であり、
R1は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、アスタチン(At)、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリール、C1−6アルキルカルボン酸、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルグアニジン、C1−6アルキルセレノールならびにアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択され;
R3は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルから独立して選択され;
R1およびR3;場合によりR1およびR3は結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;ヘテロ原子はNであり;
R4およびR5は、水素、酸素、ホルミル、アミノ、C1−6アルキル、C1−6第二級アルキル、C1−6第三級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環;ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、BrおよびIのすべての同位体から選択される。) - それを必要とする温血動物における腎機能を診断する方法であって、診断量の少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の18F化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物を前記温血動物に投与することを含む、方法。
- それを必要とする温血動物における腎機能を診断する方法であって、診断量の少なくとも1つの請求項27に記載の式(I)の18F化合物を前記温血動物に投与すること、およびPETを使用して、前記少なくとも1つの18F化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施することを含む、方法。
- それを必要とする温血動物における腎機能を診断する請求項27に記載の方法であって、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせて、少なくとも1つの式(I)の18F化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を含む診断量の組成物を前記温血動物に投与すること;およびPETを使用して、前記式(I)の18F化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施することを含む、方法。
- 腎機能測定を診断するためのイメージング剤として有用な、請求項1に記載の式(I)の18F標識化合物。
- それを必要とする温血動物における腎機能を診断する請求項27に記載の方法であって、薬学的に許容され得る賦形剤または担体または希釈剤および式(Ia)の19F化合物と組み合わせて、少なくとも1つの式(I)の化合物、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物または水和物または立体異性体を診断量で含む組成物を投与すること、およびPETを使用して、式(I)の18F化合物からのシグナルを検出することによって画像診断を実施することを含む、方法。
- 腎機能を診断する請求項28に記載の方法であって、式(I)の18F化合物の腎臓通過中に、陽電子放射断層撮影(PET)が複数の連続的な動的画像を記録することを含む、方法。
- 腎機能を診断する請求項28に記載の方法であって、正常状態または罹患状態のいずれかの腎機能を評価するのに使用される、方法。
- 宿主によるその拒絶反応または認容について、移植器官の腎機能を評価するのに使用される、請求項28に記載の方法。
- 小児用途について、正常状態、罹患状態および移植状態の子供における腎機能を評価するのに使用される、請求項28に記載の方法。
- PETイメージングによる腎機能測定を診断するためのイメージング剤として使用するための、式(I)の18F標識化合物またはその組成物。
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