JP2014519489A - 画像診断のための放射性標識アミノ酸 - Google Patents

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Abstract

本発明は、18Ｆで標識するのに適した新規化合物及び対応する18Ｆ標識化合物自体、その19Ｆ‐フッ素化アナログ及び参照基準としてのそれらの使用、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む組成物、そのような化合物又は組成物を含むキット並びに陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による画像診断のためのそのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。

Description

本発明は、18Ｆ‐標識に適した新規化合物及びその対応する18Ｆ‐標識化合物、その19Ｆ‐フッ素化アナログ及び標準品としてのそれらの使用、18Ｆ‐標識化合物を調製するための方法、19Ｆ‐フッ素化アナログを調製するための方法、そのような化合物及び／又はアナログを含む組成物、そのような化合物及び／又はアナログを含むキット、及び増殖性疾患、例えば、腫瘍の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングのための18Ｆ‐標識化合物の使用に関する。
分子イメージングは、腫瘍学、神経学及び心臓学の分野において、ほとんどの従来の方法よりも早く疾患の進行又は治療効果を検出するための可能性を有する。光学イメージング及びＭＲＩとして開発されてきたいくつかの見込みのある分子イメージング技術において、ＰＥＴは、その高い感度並びに定量的な及び動態学的なデータを提供する能力のために、特に薬物の開発のために利益がある。
例えば、陽電子放出同位体は、炭素、ヨウ素、フッ素、窒素、及び酸素が挙げられる。これらの同位体は、標的化合物において、それらの非放射性対応物と置換して、生物ＰＥＴイメージングのために生物学的に機能し、そして元の分子と化学的に同一であるトレーサーを生成することができ、又は前記対応物に結合して、それぞれの親エフェクター分子の近縁のアナログを与えることができる。これらの同位体の間で、18Ｆは、診断トレーサーの調製及び続く生化学的プロセスの研究を可能にするその相対的に長い半減期（１１０分）に起因して、最も便利な標識同位体である。また、そのβ＋収率及びβ＋エネルギー（６３５ｋｅＶ）がまた、有利である。
18Ｆ‐フッ素化反応は、疾患、例えば、固形腫瘍、又は脳の疾患を標的化しそして可視化するｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤として使用される18Ｆ‐標識放射性医薬品のために非常に重要である。18Ｆ‐標識放射性医薬品の使用における非常に重要な技術目標は、18Ｆ同位体が、臨床使用のために有用である約１１０分の半減期を有する一方で、他方ではそのような化合物の製造プロセスが困難であるという事実のために、放射性化合物の迅速調製及び投与である。
疾患のＰＥＴイメージングの最も知られた例は、２‐［18Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）であり、そしてそれは、最も広く使用されているＰＥＴ放射性医薬品である（J Nucl Med (1978), 19: 1154-1161）。
しかしながら、多数のピットフォール及びアーチファクトが、ＦＤＧイメージングに基づき、そしてＦＤＧ拡大の世界的な経験につれて表面化し続けている。筋肉、褐色脂肪組織、骨髄、尿路、及び腸においてＦＤＧ取り込みの変化が、かなりの割合の患者において示され、そしてそれは、潜在する悪性の病巣を隠し、又は悪性の病変を模倣する可能性がある（Seminars in Nuclear Medicine, 40, 283 (2010)）。ＰＥＴは、悪性腫瘍を検出するための高感度ツールであるが、ＦＤＧ取り込みは、腫瘍特異的ではない。健康な組織又は炎症若しくは外傷後の修復のような良性の疾患においても見られ、そしてがんと間違われる可能性がある。経験豊富な核医学の医師は、悪性と非悪性のＦＤＧ取り込みを大抵は何とか区別するが、いくつかの所見が、不明確なままかもしれない（Euro. Radio., 16, 1054 (2006)）。
ＦＤＧに対して解釈的ピットフォールに関する最も一般的な領域は、活発な骨格筋における取り込みと関連する。多くの良性症状は、ＦＤＧの高い蓄積を引き起こして、偽陽性の解釈の可能性を生じる。そのようなピットフォールは、消化管、甲状腺、骨格筋、心筋、骨髄、及び尿生殖路における可変生理学的ＦＤＧ取り込み、並びに骨、リンパ節、関節、感染部位、及び感染に対する局所応答及び無菌炎症応答例の回復における良性の病理学的ＦＤＧ取り込みが挙げられる。多くの場合、ＦＤＧ取り込みのこれらの生理学的な変異及び良性の病理学的原因は、特に認識されそして適切に分類されることができ；他の場合、例えば、炎症又は感染に対するリンパ節応答における、局所性ＦＤＧ取り込みは、非特異的である（J. Nucl. Med. Tech. 33, 145 (2005), Radiographics, 19, 61 (1999), Seminars in Nuclear Medicine, 34, 122 (2004); 34, 56 (2004), J. Nucl. Med. 45, 695 (2004)）。
ＦＤＧのこれらの制限の少なくともいくつかを克服するために、解糖亢進を超える腫瘍代謝の他の適応を、腫瘍に関して改善されたＰＥＴイメージング剤を提供するために開発する必要がある。一般的に腫瘍は、しばしば、酸化ストレスの厳しい状況に耐える必要がある。アミノ酸Ｌ‐システインのような分子を含むチオール及びトリペプチドグルタチオン（ＧＳＨ）は、これらの状況を克服するための主要な細胞成分であり、そして活性酸素種（ＲＯＳ）の解毒及び他の求電子剤、例えば、化学療法薬に対して消費される。従って、ＧＳＨ及びその前駆体の連続供給は、細胞生存のために重要であり、そして腫瘍成長に関して選択的な利点を提供する。Ｌ‐システインは、それ自体、活性酸素種スカベンジャーとして重要な役割を果たし、そしてＧＳＨ生合成のための律速成分である。血液中において、酸化二量体Ｌ‐シスチンが、優性型であり、そしてＬ‐システインの有効性は、制限される。しかしながら、Ｌ‐シスチンは、シスチン／グルタチオン交換体ｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）を介して細胞に効率的に提供することができる。続いて、Ｌ‐シスチンは、細胞内で還元されて、２分子のＬ‐システインを生じる。増加したｘＣＴ発現が、多くの腫瘍において見られる。ｘＣＴトランスポーターは、Bannai及びkitamuraによって、１９８０年に、ヒト線維芽細胞中のＬ‐シスチン及びＬ‐グルタミン酸のためのＮａ+‐非依存、高親和性トランスポーターとして最初に記載された（J. Biol. Chem. 255 (1980) 2372-2376）。それは、陰イオンアミノ酸のためのヘテロメリックアミノ酸トランスポーターであり、そしてＬ‐シスチンのための主要なトランスポーターである（Pflugers Arch 442 (2001) 286-296, Pflugers Arch 447 (2004) 532-542）。ｘＣＴトランスポーターは、内向き輸送（ｉｎｗａｒｄ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）のために、その天然の基質Ｌ‐シスチンとＬ‐グルタミン酸とを区別することができないことに留意することが重要である（Neuropharmacology 46 (2004) 273-284）。ｘＣＴトランスポーターを標的とする放射性標識アミノ酸誘導体は、以前に記載されている。［18Ｆ］フルオロアルキル‐及び［18Ｆ］フルオロアルコキシル‐置換グルタミン酸誘導体は、国際公開第２００８０５２７８８号、国際公開第２００９１４１０９１号、国際公開第２００９１４１０９０号に記載されている。さらに、国際公開第２００９１４１０９０号は、フルオロベンジル‐及びフルオロピリジルメチル‐置換グルタミン酸誘導体を含む。
１例として、４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）グルタミン酸は、腫瘍イメージングのための有望な薬剤であることを示した（国際公開第２００９１４１０９１号）。ヌードマウスのＡ５４９腫瘍における生体内分布研究は、非常によい腫瘍標的を示し（注射後１時間で１．６％ＩＤ／ｇ）、腎臓（注射後３０分で６．４％ＩＤ／ｇ）及び膵臓（注射後３０分で８．５％ＩＤ／ｇ）は、最も高いトレーサー取り込みを有する非腫瘍器官であることが見出された。18Ｆ標識グルタミン酸誘導体に加えて、18Ｆ標識シスチン誘導体がまた、腫瘍において、ｘＣＴ活性を標的とするための能力に関して調査された（国際公開第２０１０１２５０６８）。しかしながら、Ｌ‐シスチンの取り込みは、ｐＨ依存的であり、腫瘍環境において典型的に見られるような低ｐＨでより少ない取り込みであることが周知である。対照的に、ｘＣＴを介するグルタミン酸及びその誘導体の取り込みは、ｐＨに非依存的である（J Biol Chem 256 (1981) 5770-5772）。
約１１０分の18Ｆ同位体の半減期に起因して、18Ｆ放射性医薬品は、毎日の生産が求められる。そのような放射性トレーサーの良好な日常の使用のための重要な要因は、一方では堅牢で高収率の直接標識法（ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）であり、そして放射化学的純度、比活性及び副産物の決定のための信頼性のある素早い分析方法である。十分に確立された分析方法は、放射線検出器（ｒａｄｉｏｄｅｔｅｃｔｏｒ）及びＵＶ検出器を使用する液体クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ）を含む。
最も有望な18Ｆ標識ｘＣＴ基質の欠点は、今までのところ、ＵＶ検出器による標準的な検出を可能にするための不足した発色団である。比活性又は副産物の存在を測定するために、例えば、ＯＰＡ、ＡＣＣＱ、Ｆｍｏｃ、ニンヒドリン試薬を使用する誘導体化法（例えば、プレカラム誘導体化、ポストカラム誘導体化）を使用することができる。しかしながら、放射性医薬組成物の簡単な直接分析は、有利である。
増殖性疾患、例えば、腫瘍の検出のためのＰＥＴイメージング剤は、以下：
高い腫瘍取り込み及び保持を有し、
非腫瘍組織において全く取り込みを有しないか、少ない取り込みを有し、
例えば、腫瘍対炎症に関して、改善された特異性を提供し、
放射性医薬品の安全な及び単純な放出のための標準品質管理方法を含んだ広範な使用を可能にするための単純及び堅牢な方法で合成される
ことを必要とする。
記載されたｘＣＴトランスポーター系の18Ｆ標識基質は、今までのところ、適度に良好な腫瘍取り込みを示したが、しかし：
同様に非腫瘍組織（例えば、膵臓、腎臓）における保持を示し、及び／又は
比活性の測定及び非放射性（及び非ＵＶ活性）副産物の検出のために特定の分析方法を要する。
本明細書に記載された新規化合物は、特定のｘＣＴトランスポーター基質である（実施例７１を参照）。新規放射性標識誘導体は、健康な組織における好ましいクリアランス及び低い取り込みのために、高いコントラストを有する高い腫瘍取り込み及び保持を示す（例えば、［18Ｆ］‐１、［18Ｆ］‐１２、［18Ｆ］‐４１及び［18Ｆ］‐５２）。これまでに腫瘍イメージングのために使用されたＦＤＧと対照的に、本明細書に記載された化合物は、炎症性病変における低減された取り込み及び改善された排出を示す（実施例８０を参照）。
本明細書に記載された化合物の他の特徴は、本発明の化合物の化学構造内のアリーレン又はヘテロアリーレン部分の発色団による、相対的に単純な及び直接的な分析方法の使用の可能性である。
本発明は、以下の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩ：
Figure 2014519489
 の新規化合物を提供する。
本発明は、さらに、式ＩＩＩの化合物又はその無機若しくは有機酸若しくは塩基の医薬的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物及びプロドラッグ及び任意により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント若しくは賦形剤の
放射性医薬組成物を提供する。
式ＩＩＩ及び式ＶＩの化合物は、双性イオンとして存在してもよい。遊離酸、遊離塩基及び双性イオンを含む、化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。アミノ及びカルボキシル基の両方を含む化合物が、それらの双性イオン形態と平衡状態でしばしば存在することが当業者に周知である。従って、例えば、アミノ及びカルボキシル基の両方を含む、本明細書を通じて記載された任意の化合物は、それらの対応する双性イオンへの言及も含む。
本発明は、また、以下の式ＩＩＩの化合物の製造方法（直接方法）：
Figure 2014519489
式Ｉの化合物を18Ｆ放射性標識して、式ＩＩの化合物を得て、及び
式ＩＩの化合物の保護基を切断して、式ＩＩＩの化合物を得る
を提供する。
本発明は、また、以下の式ＩＩＩの化合物の製造方法（間接方法）：
Figure 2014519489
式ＩＶの化合物と18Ｆ放射性標識成分とを反応させ、及び
任意により、保護基を切断して、式ＩＩＩの化合物を得る
を提供する。
本発明は、また、以下の式ＶＩの化合物の製造方法：
方法１：
式Ｉの化合物を19Ｆフッ素化して、式Ｖの化合物を得て、
式Ｖの化合物の保護基を切断して、式ＶＩの化合物を得る
方法２：
化合物ＩＶの化合物と19Ｆフッ素試薬又は19Ｆフッ素化成分とを反応させ；
任意により、保護基を切断する
を提供する。
Ｈ４６０細胞中の経時的な４−［４−（２−［18Ｆ］フルオロオキシ）ベンジル］−ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−１）の保持 ｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）を介する（２Ｓ）−２−アミノ-５−［４−（２−［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸（［18Ｆ］−１２）の取り込みを示す競合プロファイル Ｈ４６０腫瘍中の［18Ｆ］−１、［18Ｆ］−４、［18Ｆ］−１２及び［18Ｆ］−８のｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍保持 雌性ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにおける［18Ｆ］−１、［18Ｆ］−４、［18Ｆ］−１２及び［18Ｆ］−８のｉｎ ｖｉｖｏでの腎臓クリアランス 雌性ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにおける［18Ｆ］−１、［18Ｆ］−４、［18Ｆ］−１２及び［18Ｆ］−８のｉｎ ｖｉｖｏでの膵臓クリアランス ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞における［18Ｆ］−４１の時間依存的取り込み ［18Ｆ］−４１の遮断及び保持 ストレプトゾトシン注入により引き起こされた反応性リンパ節におけるＦＤＧ及び［18Ｆ］−４１の活性の経時的変化
本発明の第一態様は、以下の式Ｉ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、カルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、カルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｄ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
ＬＧは、脱離基である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、カルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、カルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
ＬＧは、脱離基である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、カルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、カルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、及び
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
ＬＧは、脱離基である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
本発明及びその実施態様の好ましい特徴
好ましくは、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基である。
より好ましくは、Ｒ1は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ1は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。
好ましくは、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基である。
より好ましくは、Ｒ2は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ2は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、同一である。
好ましくは、Ｒ3は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
好ましくは、Ｒ4は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
また、Ｒ3及びＲ4は、任意により、アミン保護基を形成して、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル（フタルイミド）であるＮＲ3Ｒ4、又はアジド基を生じる
好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、アミン保護基である。より好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。さらにより好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、トリフェニルメチル（トリチル）である。好ましくは、Ｒ3及びＲ4は、同時に水素ではない。
好ましくは、Ｘは、ＣＨ2又はＣＨ2‐ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2‐ＣＨ2である。
好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンである。さらにより好ましくは、Ａは、メチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、エチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、プロピレンである。
好ましくは、Ｑは、フェニレン、トリアゾリレン（ｔｒｉａｚｏｌｙｌｅｎｅ）又はピリジレンである。好ましくは、Ｑは、フェニレン又はピリジレンである。より好ましくは、Ｑは、フェニレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレン又はトリアゾリレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレンである。
さらにより好ましくは、Ｑは、以下：
Figure 2014519489
（１*は、Ａとの結合位置を示し、そして２*は、Ｌとの結合位置を示す）
で定義したようなピリジレンである。
好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）プロピレン、
ｂ）プロピレン‐Ｏ*、
ｃ）エチレン‐Ｏ*、
ｄ）プロピレン‐Ｎ*Ｈ、
ｅ）シクロブチレン‐Ｏ*、
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、そして#は、ＬＧとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
仮にＬがアルキレンである場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン又は直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ｌは、エチレン及びプロピレンから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレンである。好ましくは、Ｌは、プロピレンである。好ましくは、Ｌは、エチレンである。好ましくは、Ｌは、メチレンである。
仮にＬがアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｏ*（メチレン‐Ｏ*）又は直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*及びプロピレン‐Ｏ*から選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｏ*である。
仮にＬがアルキレン‐Ｎ*Ｈである場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｎ*Ｈ又は直鎖若しくは分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈである。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈ及びプロピレン‐Ｎ*Ｈから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｎ*Ｈである。
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１〜６、好ましくは、１〜３又は４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の直鎖又は分岐の飽和二価の鎖を表し、例示の目的で及び好ましくは、メチレン、エチレン及びプロピレンである。好ましくは、アルキレンは、Ｃ1アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、アルキレンは、Ｃ2〜Ｃ3アルキレン又はＣ4〜Ｃ6アルキレンである。同じことが、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*及びＣ2〜Ｃ6アルキレン‐ＮＨ*にも該当する。
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３〜８、好ましくは、４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の脂環式二価の基を表し、例示の目的で及び好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
仮にＬがシクロアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、例えば、シクロプロピレン‐Ｏ*、シクロブチレン‐Ｏ*、シクロペンチレン‐Ｏ*又はシクロへキシレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（#は、ＬＧとの結合位置を示す）
である。
仮にＬが（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、又は（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、１又は２つの保護又は非保護ヒドロキシル基を有する、上で定義したようなアルキレンである。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
から選択される（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、#は、ＬＧとの結合位置を示す）
から選択される（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｒ5は、ヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、ヒドロキシル保護基である。また、Ｒ6及びＲ7は、任意により、一緒に１つのジオール保護基を形成する。
好ましくは、ヒドロキシル保護基は、ｔ‐ブチル、ベンジル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、１‐メチル‐１‐メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル；ベンゾイル、アセチル及びフェニルアセチルからなる群から選択される。
好ましくは、ＬＧは、以下：
ａ）スルホネート脱離基、及び
ｂ）ハロゲン
を含む群から選択される脱離基である。
より好ましくは、ＬＧは、以下：
ａ）メチルスルホニルオキシ、
ｂ）（４‐メチルフェニル）スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
さらにより好ましくは、ＬＧは、メチルスルホニルオキシである。さらにより好ましくは、ＬＧは、（４‐メチルフェニル）スルホニルオキシである。
式Ｉの化合物は、一般式及び／又は上で定義したような好ましい特徴の組み合わせによって定義される。
第一実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ‐１の化合物として定義され、表Ａにおける構造を参照のこと。
第二実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ‐２の化合物として定義され、表Ａにおける構造を参照のこと。
第三実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ‐３の化合物として定義され、表Ａにおける構造を参照のこと。
第四実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ‐４の化合物として定義され、表Ａにおける構造を参照のこと。
第五実施態様において、式Ｉの化合物は、単一異性体又はラセミ化合物及びジアステレオマー混合物を含む、式Ｉ‐１、式Ｉ‐２、式Ｉ‐３及び式Ｉ‐４の少なくとも２つの立体異性体の任意の混合物を包含するものとして定義される。上で開示した好ましい特徴は、すべての実施態様のために本明細書に組み込まれる。
表Ａ：式Ｉの立体異性体
Figure 2014519489
式Ｉ‐１、式Ｉ‐２、式Ｉ‐３及び式Ｉ‐４の化合物は、さらに、その無機又は有機酸又は塩基の医薬的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、及び溶媒和物及び任意により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を包含する。
式Ｉの好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ベンジル｝グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐（トシルオキシ）プロピル］アミノ｝ベンジル）グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐（トシルオキシ）シクロブチル］オキシ｝ベンジル）グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［（１‐ヒドロキシ‐３‐｛［（４‐メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン‐２‐イル）オキシ］ベンジル｝グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピル）グルタメートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアートである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛５‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ピリジン‐２‐イル｝メチル）‐グルタメートである。
式Ｉのより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐（トシルオキシ）プロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）‐４‐（４‐｛ｔｒａｎｓ‐［３‐（トシルオキシ）シクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアートである。
式Ｉの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛５‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ピリジン‐２‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメートである。
本発明の第二態様は、以下の式ＩＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｄ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌ1は、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す））
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌ1は、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す））
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、及び
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌ1は、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す））
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
本発明及びその実施態様の好ましい特徴
好ましくは、Ｘは、ＣＨ2又はＣＨ2‐ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2である。さらにより好ましくは、Ｘは、ＣＨ2‐ＣＨ2である。
好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンである。さらにより好ましくは、Ａは、メチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、エチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、プロピレンである。
好ましくは、Ｑは、フェニレン、トリアゾリレン（ｔｒｉａｚｏｌｙｌｅｎｅ）又はピリジレンである。好ましくは、Ｑは、フェニレン又はピリジレンである。より好ましくは、Ｑは、フェニレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレン又はトリアゾリレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレンである。
さらにより好ましくは、Ｑは、以下：
Figure 2014519489
（１*は、Ａとの結合位置を示し、そして２*は、Ｌ1との結合位置を示す）
で定義したようなピリジレンである。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
ａ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキレン、
ｆ）モノヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン、
ｈ）ジヒドロキシＣ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｌ1は、以下：
ａ）プロピレン、
ｂ）プロピレン‐Ｏ*、
ｃ）エチレン‐Ｏ*、
ｄ）プロピレン‐Ｎ*Ｈ、
ｅ）シクロブチレン‐Ｏ*、
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、そして#は、18Ｆとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
仮にＬ1がアルキレンである場合、Ｌ1は、好ましくは、直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ｌ1は、エチレン及びプロピレンから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレンである。好ましくは、Ｌ1は、プロピレンである。好ましくは、Ｌ1は、エチレンである。好ましくは、Ｌ1は、メチレンである。
仮にＬ1がアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌ1は、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｏ*（メチレン‐Ｏ*）又は直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。より好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｏ*及びプロピレン‐Ｏ*から選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌ1は、プロピレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌ1は、メチレン‐Ｏ*である。
仮にＬ1がアルキレン‐Ｎ*Ｈである場合、Ｌ1は、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｎ*Ｈ又は直鎖若しくは分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈである。より好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｎ*Ｈ及びプロピレン‐Ｎ*Ｈから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌ1は、プロピレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌ1は、メチレン‐Ｎ*Ｈである。
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１〜６、好ましくは、１〜３又は４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の直鎖又は分岐の飽和二価の鎖を表し、例示の目的で及び好ましくは、メチレン、エチレン及びプロピレンである。好ましくは、アルキレンは、Ｃ1アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、アルキレンは、Ｃ2〜Ｃ3アルキレン又はＣ4〜Ｃ6アルキレンである。同じことが、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*及びＣ2〜Ｃ6アルキレン‐ＮＨ*にも該当する。
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３〜８、好ましくは、４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の脂環式二価の基を表し、例示の目的で及び好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
仮にＬ1がシクロアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌ1は、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、例えば、シクロプロピレン‐Ｏ*、シクロブチレン‐Ｏ*、シクロペンチレン‐Ｏ*又はシクロへキシレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
Figure 2014519489
（#は、18Ｆとの結合位置を示す）
である。
仮にＬ1が、モノヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキレン、モノヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、ジヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン、又はジヒドロキシＣ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌ1は、好ましくは、１又は２つのヒドロキシル基を有する、上で定義したようなアルキレンである。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
Figure 2014519489
から選択されるモノヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、#は、18Ｆとの結合位置を示す）
から選択されるジヒドロキシＣ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
式ＩＩＩの化合物は、一般式及び／又は上で定義したような好ましい特徴の組み合わせによって定義される。
第一実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ‐１の化合物として定義され、表Ｂにおける構造を参照のこと。
第二実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ‐２の化合物として定義され、表Ｂにおける構造を参照のこと。
第三実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ‐３の化合物として定義され、表Ｂにおける構造を参照のこと。
第四実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ‐４の化合物として定義され、表Ｂにおける構造を参照のこと。
第五実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、単一異性体又はラセミ化合物及びジアステレオマー混合物を含む、式ＩＩＩ‐１、式ＩＩＩ‐２、式ＩＩＩ‐３及び式ＩＩＩ‐４の少なくとも２つの立体異性体の任意の混合物を包含するものとして定義される。上で開示した好ましい特徴は、すべての実施態様のために本明細書に組み込まれる。
表Ｂ：式ＩＩＩの立体異性体
Figure 2014519489
Figure 2014519489
式ＩＩＩ‐１、式ＩＩＩ‐２、式ＩＩＩ‐３及び式ＩＩＩ‐４の化合物は、さらに、その無機又は有機酸又は塩基の医薬的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、及び溶媒和物及び任意により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を包含する。
式ＩＩＩの化合物は、双性イオンとして存在してもよい。遊離酸、遊離塩基及び双性イオンを含む、化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。アミノ及びカルボキシル基の両方を含む化合物が、それらの双性イオン形態と平衡状態でしばしば存在することが当業者に周知である。従って、例えば、アミノ及びカルボキシル基の両方を含む、本明細書を通じて記載された任意の化合物は、それらの対応する双性イオンへの言及も含む。
式ＩＩＩの好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）アミノ］ベンジル｝‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル）オキシ］ベンジル｝‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］‐プロピル｝グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩのより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）‐アミノ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛４‐［（ｃｉｓ）‐３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル）‐オキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐フェニル］プロピル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐［18Ｆ］フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐３‐ヒドロキシベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｒ）‐４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐（18Ｆ）フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（｛６‐［２‐（18Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐（18Ｆ）フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（４‐｛［１‐（18Ｆ）フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（｛１‐［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＩＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメチル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
本発明の第三態様は、以下の式ＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｄ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、及び
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
本発明及びその実施態様の好ましい特徴
好ましくは、Ｒ1は、カルボキシル保護基である。カルボキシル保護基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ1は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ1は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。
好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルを含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ1は、以下：
ａ）水素、
ｂ）メチル、
ｃ）エチル、及び
ｄ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。
好ましくは、Ｒ2は、カルボキシル保護基である。カルボキシル保護基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ2は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ2は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。
好ましくは、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルを含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ2は、以下：
ａ）水素、
ｂ）メチル、
ｃ）エチル、及び
ｄ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、両方ともカルボキシル保護基である。
好ましくは、Ｒ3は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
好ましくは、Ｒ4は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
また、Ｒ3及びＲ4は、任意により、アミン保護基を形成して、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル（フタルイミド）であるＮＲ3Ｒ4、又はアジド基を生じる。
好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、アミン保護基である。より好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。さらにより好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、トリフェニルメチル（トリチル）である。好ましくは、Ｒ3及びＲ4は、同時に水素ではない。
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、両方ともカルボキシル保護基であり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は、アミン保護基である。
好ましくは、Ｘは、ＣＨ2又はＣＨ2‐ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2‐ＣＨ2である。
好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンである。さらにより好ましくは、Ａは、メチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、エチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、プロピレンである。
好ましくは、Ｑは、フェニレン、トリアゾリレン（ｔｒｉａｚｏｌｙｌｅｎｅ）又はピリジレンである。好ましくは、Ｑは、フェニレン又はピリジレンである。より好ましくは、Ｑは、フェニレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレン又はトリアゾリレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレンである。
さらにより好ましくは、Ｑは、以下：
Figure 2014519489
（１*は、Ａとの結合位置を示し、そして２*は、Ｌとの結合位置を示す）
で定義したようなピリジレンである。
好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）プロピレン、
ｂ）プロピレン‐Ｏ*、
ｃ）エチレン‐Ｏ*、
ｄ）プロピレン‐Ｎ*Ｈ、
ｅ）シクロブチレン‐Ｏ*、
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、そして#は、18Ｆとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
仮にＬがアルキレンである場合、Ｌは、好ましくは、直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ｌは、エチレン及びプロピレンから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレンである。好ましくは、Ｌは、プロピレンである。好ましくは、Ｌは、エチレンである。好ましくは、Ｌは、メチレンである。
仮にＬがアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｏ*（メチレン‐Ｏ*）又は直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*及びプロピレン‐Ｏ*から選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｏ*である。
仮にＬがアルキレン‐Ｎ*Ｈである場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｎ*Ｈ又は直鎖若しくは分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈである。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈ及びプロピレン‐Ｎ*Ｈから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｎ*Ｈである。
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１〜６、好ましくは、１〜３又は４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の直鎖又は分岐の飽和二価の鎖を表し、例示の目的で及び好ましくは、メチレン、エチレン及びプロピレンである。好ましくは、アルキレンは、Ｃ1アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、アルキレンは、Ｃ2〜Ｃ3アルキレン又はＣ4〜Ｃ6アルキレンである。同じことが、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*及びＣ2〜Ｃ6アルキレン‐ＮＨ*にも該当する。
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３〜８、好ましくは、４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の脂環式二価の基を表し、例示の目的で及び好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
仮にＬがシクロアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、例えば、シクロプロピレン‐Ｏ*、シクロブチレン‐Ｏ*、シクロペンチレン‐Ｏ*又はシクロへキシレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（#は、18Ｆとの結合位置を示す）
である。
仮にＬが（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、又は（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、１又は２つの保護又は非保護ヒドロキシル基を有する、上で定義したようなアルキレンである。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
から選択される（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、#は、18Ｆとの結合位置を示す）
から選択される（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｒ5は、ヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、ヒドロキシル保護基である。また、Ｒ6及びＲ7は、任意により、一緒に１つのジオール保護基を形成する。
式ＩＩの化合物は、一般式及び／又は上で定義したような好ましい特徴の組み合わせによって定義される。
第一実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ‐１の化合物として定義され、表Ｃにおける構造を参照のこと。
第二実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ‐２の化合物として定義され、表Ｃにおける構造を参照のこと。
第三実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ‐３の化合物として定義され、表Ｃにおける構造を参照のこと。
第四実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ‐４の化合物として定義され、表Ｃにおける構造を参照のこと。
第五実施態様において、式ＩＩの化合物は、単一異性体又はラセミ化合物及びジアステレオマー混合物を含む、式ＩＩ‐１、式ＩＩ‐２、式ＩＩ‐３及び式ＩＩ‐４の少なくとも２つの立体異性体の任意の混合物を包含するものとして定義される。上で開示した好ましい特徴は、すべての実施態様のために本明細書に組み込まれる。
表Ｃ：式ＩＩの立体異性体
Figure 2014519489
式ＩＩ‐１、式ＩＩ‐２、式ＩＩ‐３及び式ＩＩ‐４の化合物は、さらに、その無機又は有機酸又は塩基の医薬的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、及び溶媒和物及び任意により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を包含する。
式ＩＩの好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］グルタメートである。
式ＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］グルタメートである。
式ＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］グルタメートである。
式ＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐［18Ｆ］フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）グルタメートである。
式ＩＩの好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛ｃｉｓ‐［３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）グルタメートである。
式ＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝グルタメートである。
式ＩＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアートである。
式ＩＩのさらに好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐［18Ｆ］フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛ｃｉｓ‐［３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアートである。
式ＩＩの他のさらに好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛５‐［２‐（18Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン‐２‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサンジオアートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐エチル｝‐ヘキサン二酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステルである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐｛（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサンジオアートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［（18Ｆ）フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛６‐［２‐（18Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［（18Ｆ）フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［１‐（18Ｆ）フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛１‐［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメチル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
本発明の第四態様は、以下の式ＶＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｄ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌ1は、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す））
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＶＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌ1は、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す））
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＶＩ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、及び
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌ1は、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す））
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
本発明及びその実施態様の好ましい特徴
好ましくは、Ｘは、ＣＨ2又はＣＨ2‐ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2‐ＣＨ2である。
好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンである。さらにより好ましくは、Ａは、メチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、エチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、プロピレンである。
好ましくは、Ｑは、フェニレン、トリアゾリレン（ｔｒｉａｚｏｌｙｌｅｎｅ）又はピリジレンである。好ましくは、Ｑは、フェニレン又はピリジレンである。より好ましくは、Ｑは、フェニレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレン又はトリアゾリレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレンである。
さらにより好ましくは、Ｑは、以下：
Figure 2014519489
（１*は、Ａとの結合位置を示し、そして２*は、Ｌ1との結合位置を示す）
で定義したようなピリジレンである。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
ａ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）モノヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキレン、
ｆ）モノヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）ジヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン、
ｈ）ジヒドロキシＣ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｌ1は、以下：
ａ）プロピレン、
ｂ）プロピレン‐Ｏ*、
ｃ）エチレン‐Ｏ*、
ｄ）プロピレン‐Ｎ*Ｈ、
ｅ）シクロブチレン‐Ｏ*、
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、そして#は、Ｆとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
仮にＬ1がアルキレンである場合、Ｌ1は、好ましくは、直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ｌ1は、エチレン及びプロピレンから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレンである。好ましくは、Ｌ1は、プロピレンである。好ましくは、Ｌ1は、エチレンである。好ましくは、Ｌ1は、メチレンである。
仮にＬ1がアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌ1は、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｏ*（メチレン‐Ｏ*）又は直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。より好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｏ*及びプロピレン‐Ｏ*から選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌ1は、プロピレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌ1は、メチレン‐Ｏ*である。
仮にＬ1がアルキレン‐Ｎ*Ｈである場合、Ｌ1は、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｎ*Ｈ又は直鎖若しくは分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈである。より好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｎ*Ｈ及びプロピレン‐Ｎ*Ｈから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌ1は、プロピレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌ1は、エチレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌ1は、メチレン‐Ｎ*Ｈである。
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１〜６、好ましくは、１〜３又は４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の直鎖又は分岐の飽和二価の鎖を表し、例示の目的で及び好ましくは、メチレン、エチレン及びプロピレンである。好ましくは、アルキレンは、Ｃ1アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、アルキレンは、Ｃ2〜Ｃ3アルキレン又はＣ4〜Ｃ6アルキレンである。同じことが、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*及びＣ2〜Ｃ6アルキレン‐ＮＨ*にも該当する。
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３〜８、好ましくは、４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の脂環式二価の基を表し、例示の目的で及び好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
仮にＬ1がシクロアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌ1は、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、例えば、シクロプロピレン‐Ｏ*、シクロブチレン‐Ｏ*、シクロペンチレン‐Ｏ*又はシクロへキシレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
Figure 2014519489
（#は、Ｆとの結合位置を示す）
である。
仮にＬ1が、モノヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキレン、モノヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、ジヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン、又はジヒドロキシＣ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌ1は、好ましくは、１又は２つのヒドロキシル基を有する、上で定義したようなアルキレンである。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
Figure 2014519489
から選択されるモノヒドロキシＣ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌ1は、以下：
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、#は、Ｆとの結合位置を示す）
から選択されるジヒドロキシＣ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
式ＶＩの化合物は、一般式及び／又は上で定義したような好ましい特徴の組み合わせによって定義される。
第一実施態様において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩ‐１の化合物として定義され、表Ｄにおける構造を参照のこと。
第二実施態様において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩ‐２の化合物として定義され、表Ｄにおける構造を参照のこと。
第三実施態様において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩ‐３の化合物として定義され、表Ｄにおける構造を参照のこと。
第四実施態様において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩ‐４の化合物として定義され、表Ｄにおける構造を参照のこと。
第五実施態様において、式ＶＩの化合物は、単一異性体又はラセミ化合物及びジアステレオマー混合物を含む、式ＶＩ‐１、式ＶＩ‐２、式ＶＩ‐３及び式ＶＩ‐４の少なくとも２つの立体異性体の任意の混合物を包含するものとして定義される。上で開示した好ましい特徴は、すべての実施態様のために本明細書に組み込まれる。
表Ｄ：式ＶＩの立体異性体
Figure 2014519489
Figure 2014519489
式ＶＩ‐１、式ＶＩ‐２、式ＶＩ‐３及び式ＶＩ‐４の化合物は、さらに、その無機又は有機酸又は塩基の医薬的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、及び溶媒和物及びプロドラッグ及び任意により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を包含する。
式ＶＩの化合物は、双性イオンとして存在してもよい。遊離酸、遊離塩基及び双性イオンを含む、化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。アミノ及びカルボキシル基の両方を含む化合物が、それらの双性イオン形態と平衡状態でしばしば存在することが当業者に周知である。従って、例えば、アミノ及びカルボキシル基の両方を含む、本明細書を通じて記載された任意の化合物は、それらの対応する双性イオンへの言及も含む。
式ＶＩの好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］グルタミン酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（３‐フルオロプロポキシ）ベンジル］グルタミン酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（３‐フルオロプロピル）ベンジル］グルタミン酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（４‐｛［３‐フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］フェニル｝プロピル）‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛３‐［４‐（３‐フルオロプロピル）フェニル］プロピル｝グルタミン酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
２‐アミノ‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝‐ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐グルタミン酸である。
式ＶＩの化合物のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のよりこのましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｒ）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｄ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（３‐フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｒ）‐４‐［４‐（３‐フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｄ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐［４‐（３‐フルオロプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝‐ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐（４‐｛［ｃｉｓ‐３‐フルオロシクロブチル］‐オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］‐フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロプロピル］‐フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）‐ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）‐ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｒ）‐４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｒ）‐（４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｒ）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）‐３‐ヒドロキシベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐｛４‐［（フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｒ）‐４‐｛４‐［フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［２‐フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐（｛６‐［２‐フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐（４‐｛［１‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
４‐（｛１‐［２‐フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸である。
式ＶＩの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐｛４‐フルオロメチル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸である。
本発明の第五態様は、以下の式Ｖ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｄ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式Ｖ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式Ｖ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、及び
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
本発明及びその実施態様の好ましい特徴
好ましくは、Ｒ1は、カルボキシル保護基である。カルボキシル保護基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ1は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ1は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。
好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルを含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ1は、以下：
ａ）水素、
ｂ）メチル、
ｃ）エチル、及び
ｄ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。
好ましくは、Ｒ2は、カルボキシル保護基である。カルボキシル保護基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ2は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ2は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。
好ましくは、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルを含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ2は、以下：
ａ）水素、
ｂ）メチル、
ｃ）エチル、及び
ｄ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、両方ともカルボキシル保護基である。
好ましくは、Ｒ3は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
好ましくは、Ｒ4は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
また、Ｒ3及びＲ4は、任意により、アミン保護基を形成して、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル（フタルイミド）であるＮＲ3Ｒ4、又はアジド基を生じる。
好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、アミン保護基である。より好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。さらにより好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、トリフェニルメチル（トリチル）である。好ましくは、Ｒ3及びＲ4は、同時に水素ではない。
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、両方ともカルボキシル保護基であり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は、アミン保護基である。
好ましくは、Ｘは、ＣＨ2又はＣＨ2‐ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2‐ＣＨ2である。
好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンである。さらにより好ましくは、Ａは、メチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、エチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、プロピレンである。
好ましくは、Ｑは、フェニレン、トリアゾリレン（ｔｒｉａｚｏｌｙｌｅｎｅ）又はピリジレンである。好ましくは、Ｑは、フェニレン又はピリジレンである。より好ましくは、Ｑは、フェニレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレン又はトリアゾリレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレンである。
さらにより好ましくは、Ｑは、以下：
Figure 2014519489
（１*は、Ａとの結合位置を示し、そして２*は、Ｌとの結合位置を示す）
で定義したようなピリジレンである。
好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）プロピレン、
ｂ）プロピレン‐Ｏ*、
ｃ）エチレン‐Ｏ*、
ｄ）プロピレン‐Ｎ*Ｈ、
ｅ）シクロブチレン‐Ｏ*、
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、そして#は、Ｆとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
仮にＬがアルキレンである場合、Ｌは、好ましくは、直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ｌは、エチレン及びプロピレンから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレンである。好ましくは、Ｌは、プロピレンである。好ましくは、Ｌは、エチレンである。好ましくは、Ｌは、メチレンである。
仮にＬがアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｏ*（メチレン‐Ｏ*）又は直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*及びプロピレン‐Ｏ*から選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｏ*である。
仮にＬがアルキレン‐Ｎ*Ｈである場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｎ*Ｈ又は直鎖若しくは分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈである。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈ及びプロピレン‐Ｎ*Ｈから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｎ*Ｈである。
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１〜６、好ましくは、１〜３又は４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の直鎖又は分岐の飽和二価の鎖を表し、例示の目的で及び好ましくは、メチレン、エチレン及びプロピレンである。好ましくは、アルキレンは、Ｃ1アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、アルキレンは、Ｃ2〜Ｃ3アルキレン又はＣ4〜Ｃ6アルキレンである。同じことが、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*及びＣ2〜Ｃ6アルキレン‐ＮＨ*にも該当する。
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３〜８、好ましくは、４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の脂環式二価の基を表し、例示の目的で及び好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
仮にＬがシクロアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、例えば、シクロプロピレン‐Ｏ*、シクロブチレン‐Ｏ*、シクロペンチレン‐Ｏ*又はシクロへキシレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（#は、Ｆとの結合位置を示す）
である。
仮にＬが（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、又は（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、１又は２つの保護又は非保護ヒドロキシル基を有する、上で定義したようなアルキレンである。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
から選択される（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、#は、Ｆとの結合位置を示す）
から選択される（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｒ5は、ヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、ヒドロキシル保護基である。また、Ｒ6及びＲ7は、任意により、一緒に１つのジオール保護基を形成する。
式Ｖの化合物は、一般式及び／又は上で定義したような好ましい特徴の組み合わせによって定義される。
第一実施態様において、式Ｖの化合物は、式Ｖ‐１の化合物として定義され、表Ｅにおける構造を参照のこと。
第二実施態様において、式Ｖの化合物は、式Ｖ‐２の化合物として定義され、表Ｅにおける構造を参照のこと。
第三実施態様において、式Ｖの化合物は、式Ｖ‐３の化合物として定義され、表Ｅにおける構造を参照のこと。
第四実施態様において、式Ｖの化合物は、式Ｖ‐４の化合物として定義され、表Ｅにおける構造を参照のこと。
第五実施態様において、式Ｖの化合物は、単一異性体又はラセミ化合物及びジアステレオマー混合物を含む、式Ｖ‐１、式Ｖ‐２、式Ｖ‐３及び式Ｖ‐４の少なくとも２つの立体異性体の任意の混合物を包含するものとして定義される。上で開示した好ましい特徴は、すべての実施態様のために本明細書に組み込まれる。
表Ｅ：式Ｖの立体異性体
Figure 2014519489
式Ｖの好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝グルタメートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロポキシ］ベンジル｝グルタメートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロピル］ベンジル｝グルタメートである
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）グルタメートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）グルタメートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］フェニル｝プロピル）グルタメートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロプロピル］フェニル｝プロピル）グルタメートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝グルタメートである。
式Ｖの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｄ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロポキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロポキシ］ベンジル｝‐Ｄ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロピル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ（４Ｓ）‐カルボニル）‐４‐（４‐｛［ｃｉｓ‐３‐フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサンジオアートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐フルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐エチル｝‐ヘキサン二酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステルである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐｛（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）［２‐フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサンジオアートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛６‐［２‐フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［１‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛１‐［２‐フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式Ｖの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（フルオロメチル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
本発明の第六態様は、以下の式ＩＶ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｄ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｚは、以下：
ａ）ＨＯ‐Ｌ*、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、及び
ｄ）ＮＨ2
を含む群から選択され、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする
（ただし、以下：
仮にＸがＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではなく、
仮にＸがＣＨ2である場合、ＺはＯＨではなく、そしてＱはフェニルであり、又は
仮にＸがＣＨ2‐ＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではない
という条件である）。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＩＶ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｚは、以下：
ａ）ＨＯ‐Ｌ*、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、及び
ｄ）ＮＨ2
を含む群から選択され、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする
（ただし、以下：
仮にＸがＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではなく、
仮にＸがＣＨ2である場合、ＺはＯＨではなく、そしてＱはフェニルであり、又は
仮にＸがＣＨ2‐ＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではない
という条件である）。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＩＶ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、及び
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｚは、以下：
ａ）ＨＯ‐Ｌ*、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、及び
ｄ）ＮＨ2
を含む群から選択され、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする
（ただし、以下
仮にＸがＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではなく、
仮にＸがＣＨ2である場合、ＺはＯＨではなく、そしてＱはフェニルであり、又は
仮にＸがＣＨ2‐ＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではない
という条件である）。
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式ＩＶ：
Figure 2014519489
（式中、
Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ2、
ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、及び
ｃ）ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2
を含む群から選択され、
Ａは、アルキレンであり、
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
Ｚは、以下：
ａ）ＨＯ‐Ｌ*、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、及び
ｄ）ＮＨ2
を含む群から選択され、
Ｌは、以下：
ａ）アルキレン、
ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択され、
Ｒ5は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ6は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
であり、
Ｒ7は、以下：
ａ）水素又は
ｂ）ヒドロキシル保護基
である）
の化合物、及びその単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物を対象とする。
本発明及びその実施態様の好ましい特徴
好ましくは、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるから選択されるカルボキシル保護基である。
より好ましくは、Ｒ1は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ1は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。好ましくは、Ｒ1は、水素である。
好ましくは、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基である。
より好ましくは、Ｒ2は、以下：
ａ）メチル、
ｂ）エチル、及び
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル
を含む群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ2は、ｔｅｒｔ‐ブチルである。好ましくは、Ｒ2は、水素である。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、同一である。
好ましくは、Ｒ3は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ3は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
好ましくは、Ｒ4は、水素又はアミン保護基である。アミン保護基は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）又はメトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）である。
好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）水素
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｃ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、以下：
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び
ｂ）トリフェニルメチル（トリチル）
を含む群から選択される。
また、Ｒ3及びＲ4は、任意により、アミン保護基を形成して、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル（フタルイミド）であるＮＲ3Ｒ4、又はアジド基を生じる。
好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、アミン保護基である。より好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。さらにより好ましくは、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ4は、トリフェニルメチル（トリチル）である。好ましくは、Ｒ3及びＲ4は、同時に水素ではない。
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、両方ともカルボキシル保護基であり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は、アミン保護基である。
他の好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素である。
好ましくは、Ｘは、ＣＨ2又はＣＨ2‐ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2である。より好ましくは、Ｘは、ＣＨ2‐ＣＨ2である。
好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ａは、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンである。さらにより好ましくは、Ａは、メチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、エチレンである。さらにより好ましくは、Ａは、プロピレンである。
好ましくは、Ｑは、フェニレン、トリアゾリレン（ｔｒｉａｚｏｌｙｌｅｎｅ）又はピリジレンである。好ましくは、Ｑは、フェニレン又はピリジレンである。より好ましくは、Ｑは、フェニレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレン又はトリアゾリレンである。より好ましくは、Ｑは、ピリジレンである。
さらにより好ましくは、Ｑは、以下：
Figure 2014519489
（１*は、Ａとの結合位置を示し、そして２*は、Ｚとの結合位置を示す）
で定義したようなピリジレンである。
好ましくは、Ｚは、以下：
ａ）ＨＯ‐Ｌ*、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ＮＨ2
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｚは、以下：
ａ）ＨＯ‐（Ｃ2〜Ｃ3アルキレン）
ｂ）ＨＯ‐（Ｃ2〜Ｃ3アルキレン）‐Ｏ*、
ｃ）ＯＨ、及び
ｄ）ＮＨ2
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｚは、以下：
ａ）ＨＯ‐プロピレン‐Ｏ*又はＯＨ‐エチレン‐Ｏ*、
ｂ）ＨＯ‐プロピレン、
ｃ）ＯＨ、及び
ｄ）ＮＨ2
（ただし、以下：
ＸがＣＨ2の場合は、ＺはＯＨではない
ことが条件である）
を含む群から選択される。
好ましくは、Ｚは、ＯＨであり、そしてＸは、ＣＨ2‐ＣＨ2である。
好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｃ）Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
ｄ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、
ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、
ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、
ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、
ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、及び
ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）
（*は、Ｑとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｌは、以下：
ａ）プロピレン、
ｂ）プロピレン‐Ｏ*、
ｃ）エチレン‐Ｏ*、
ｄ）プロピレン‐Ｎ*Ｈ、
ｅ）シクロブチレン‐Ｏ*、
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、そして#は、ＯＨとの結合位置を示す）
を含む群から選択される。
仮にＬがアルキレンである場合、Ｌは、好ましくは、直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、Ｌは、エチレン及びプロピレンから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレンである。好ましくは、Ｌは、プロピレンである。好ましくは、Ｌは、エチレンである。好ましくは、Ｌは、メチレンである。
仮にＬがアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｏ*（メチレン‐Ｏ*）又は直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*及びプロピレン‐Ｏ*から選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｏ*である。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｏ*である。
仮にＬがアルキレン‐Ｎ*Ｈである場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ1アルキレン‐Ｎ*Ｈ又は直鎖若しくは分岐のＣ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｎ*Ｈである。より好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈ及びプロピレン‐Ｎ*Ｈから選択されるＣ2〜Ｃ3アルキレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、プロピレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、エチレン‐Ｎ*Ｈである。好ましくは、Ｌは、メチレン‐Ｎ*Ｈである。
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１〜６、好ましくは、１〜３又は４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の直鎖又は分岐の飽和二価の鎖を表し、例示の目的で及び好ましくは、メチレン、エチレン及びプロピレンである。好ましくは、アルキレンは、Ｃ1アルキレン又はＣ2〜Ｃ6アルキレンである。より好ましくは、アルキレンは、Ｃ2〜Ｃ3アルキレン又はＣ4〜Ｃ6アルキレンである。同じことが、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*及びＣ2〜Ｃ6アルキレン‐ＮＨ*にも該当する。
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３〜８、好ましくは、４〜６の炭素原子を有する、炭素原子の脂環式二価の基を表し、例示の目的で及び好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
仮にＬがシクロアルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン‐Ｏ*、例えば、シクロプロピレン‐Ｏ*、シクロブチレン‐Ｏ*、シクロペンチレン‐Ｏ*又はシクロへキシレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（#は、ＯＨとの結合位置を示す）
である。
仮にＬが（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*、（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、又は（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である場合、Ｌは、好ましくは、１又は２つの保護又は非保護ヒドロキシル基を有する、上で定義したようなアルキレンである。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
から選択される（Ｒ5‐Ｏ）‐置換Ｃ3〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｌは、以下：
Figure 2014519489
（*は、Ｑとの結合位置を示し、#は、ＯＨとの結合位置を示す）
から選択される（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換Ｃ4〜Ｃ6アルキレン‐Ｏ*である。
好ましくは、Ｒ5は、ヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ6及びＲ7は、ヒドロキシル保護基である。また、Ｒ6及びＲ7は、任意により、一緒に１つのジオール保護基を形成する。
式ＩＶの化合物は、一般式及び／又は上で定義したような好ましい特徴の組み合わせによって定義される。
第一実施態様において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ‐１の化合物として定義され、表Ｆにおける構造を参照のこと。
第二実施態様において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ‐２の化合物として定義され、表Ｆにおける構造を参照のこと。
第三実施態様において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ‐３の化合物として定義され、表Ｆにおける構造を参照のこと。
第四実施態様において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ‐４の化合物として定義され、表Ｆにおける構造を参照のこと。
第五実施態様において、式ＩＶの化合物は、単一異性体又はラセミ化合物及びジアステレオマー混合物を含む、式ＩＶ‐１、式ＩＶ‐２、式ＩＶ‐３及び式ＩＶ‐４の少なくとも２つの立体異性体の任意の混合物を包含するものとして定義される。上で開示した好ましい特徴は、すべての実施態様のために本明細書に組み込まれる。
表Ｆ：式ＩＶの立体異性体
Figure 2014519489
式ＩＶ‐１、式ＩＶ‐２、式ＩＶ‐３及び式ＩＶ‐４の化合物は、さらに、その無機又は有機酸又は塩基の医薬的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、及び溶媒和物及び任意により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を包含する。
式ＩＶの好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐ヒドロキシベンジル）グルタメートである。
式ＩＶの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐アミノベンジル）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）グルタメートである。
式ＩＶの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐ヒドロキシプロピル）ベンジル］グルタメートである。
式ＩＶの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロピル］グルタメートである。
式ＩＶの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアートである。
式ＩＶの他の好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［（５‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）メチル］グルタメートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐４‐（４‐アミノベンジル）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐ヒドロキシプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロピル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［（５‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）メチル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［（５‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）メチル］ヘキサンジオアートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル］ヘキサンジオアートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐５‐（４‐ヒドロキシ‐ベンジル）‐ヘキサン二酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステルである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸である。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸である。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
（２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸である。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジメチル（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメートである。
式ＩＶの他のより好ましい化合物は、以下：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（５Ｓ）‐２‐（４‐アミノベンジル）‐５‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオアートである。
本発明の第七態様は、式ＩＩＩの化合物の調製のための方法を対象とする（放射性医薬品）。
第一実施態様において、本発明は、以下のステップ：
式Ｉの化合物を18Ｆ‐放射性フッ素化して、式ＩＩの化合物を得て、及び
式ＩＩの化合物から保護基を切断して、式ＩＩＩの化合物を得る
を含む、式ＩＩＩの化合物の調製のための方法を対象とする。
任意により、本方法は、その後、固相抽出による式ＩＩＩの化合物の精製が続く。好ましくは、固相抽出は、カートリッジ又はカラムが使用される。一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物に関して開示した好ましい特徴及び実施態様は、本明細書に組み込まれる。
18Ｆ‐フッ素化のための方法は、当業者に周知である。例えば、18Ｆ‐フッ素化試薬は、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、Ｒｂ18Ｆ、Ｃｓ18Ｆ、Ｎａ18Ｆである。任意により、18Ｆ‐フッ素化試薬は、キレート剤、例えば、クリプタンド（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４‐ヘキサオキサ‐１，１０‐ジアザビシクロ［８．８．８］‐ヘキサコサン‐Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標））又はクラウンエーテル（例えば、１８‐クラウン‐６）を含む。
18Ｆ‐フッ素化試薬は、また、当業者に公知の18Ｆ‐のテトラアルキルアンモニウム塩、又は18Ｆ‐のテトラアルキルホスホニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウム［18Ｆ］フルオリド、テトラブチルホスホニウム［18Ｆ］フルオリドであってもよい。好ましくは、18Ｆ‐フッ素化試薬は、Ｃｓ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、テトラブチルアンモニウム［18Ｆ］フルオリドである。
このフッ素化で使用することができる試薬、溶媒及び条件は、当該技術分野おいて、当業者に一般的及び公知である。例えば、J. Fluorine Chem., 27 (1985): 177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reaction, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50を参照。好ましくは、本発明の方法で使用する溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、又はそれらの混合物であり、好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＳＯである。
第二実施態様において、本発明は、以下のステップ：
式ＩＶの化合物（ここで、Ｚは、ＯＨ又はＮＨ2である）と、18Ｆ標識成分ＶＩＩとを反応させ、及び
任意により、保護基を切断して、式ＩＩＩの化合物を得る
を含む、式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｌ1は、アルキレン‐Ｏ、アルキレン‐ＮＨ又はシクロアルキレン‐Ｏである）の調製のための方法を対象とする。
任意により、本方法は、その後、固相抽出による式ＩＩＩの化合物の精製が続く。好ましくは、固相抽出は、カートリッジ又はカラムが使用される。
［18Ｆ］フッ素含有成分は、以下の式ＶＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
ＬＧは、上で定義した通りであり、及び
Ｌ’は、上で定義したようなアルキレン又はシクロアルキレンである）
の化合物である。
一般式ＩＩＩ及びＩＶの化合物に関して開示した好ましい特徴及び実施態様は、本明細書に組み込まれる。より好ましい実施態様において、式ＩＶの化合物（ここで、Ｚが、ＯＨ及びＲ1が、Ｈ及びＲ2が、Ｈ及びＲ3がＨ及びＲ4がＨである）は、18Ｆ‐ＣＨ2‐ＬＧ及び18Ｆ‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＬＧから選択される成分と反応する。
本発明の第八態様は、式ＶＩの化合物の調製のための方法を対象とする（非放射性標準）。
第一実施態様において、本発明は、以下のステップ：
式Ｉの化合物をフッ素化して、式Ｖの化合物を得て、及び
式Ｖの化合物から保護基を切断して、式ＶＩの化合物を得る
を含む、式ＶＩの化合物の調製のための方法を対象とする。
任意により、本方法は、その後、式ＶＩの化合物の精製が続く。適切な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。一般式Ｉ、Ｖ及びＶＩの化合物に関して開示した好ましい特徴及び実施態様は、本明細書に組み込まれる。
第二実施態様において、本発明は、以下のステップ：
式ＩＶの化合物と、フッ素含有成分ＶＩＩＩ又はフッ素化試薬とを反応させ、及び
任意により、保護基を切断して、式ＶＩの化合物を得る
を含む、式ＶＩの化合物の調製のための方法を対象とする。
任意により、本方法は、その後、式ＶＩの化合物の精製が続く。適切な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。
フッ素含有成分は、以下の式ＶＩＩＩ：
Figure 2014519489
（式中、
ＬＧは、上で定義した通りであり、及び
Ｌ’は、上で定義したようなアルキレン又はシクロアルキレンである）
の化合物である。
フッ素化試薬は、反応のために適切な試薬であり、そして、限定されないが、ＤＡＳＴ又はノナフルオロブチルスルホニルフルオリドが例示される。
Ｆは、非放射性フッ素同位体［19Ｆ］である。一般式ＩＶ及びＶＩの化合物に関して開示した好ましい特徴及び実施態様は、本明細書に組み込まれる。
本発明の第九態様は、式Ｉの化合物の調製のための方法を対象とする（前駆体）。
第一態様において、本発明は、以下のステップ：
式ＩＶの化合物（ここで、ＺはＯＨ‐Ｌ）に脱離基を導入する
を含む、式Ｉの化合物の調製のための方法を対象とする。
任意により、本方法は、その後、式Ｉの化合物の精製が続く。適切な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。一般式Ｉ及びＩＶの化合物に関して開示した好ましい特徴及び実施態様は、本明細書に組み込まれる。
第二実施態様において、本発明は、以下のステップ：
式ＩＶの化合物（ここで、Ｚは、ＯＨ又はＮＨ2である）と、式ＩＸの成分とを反応させる
を含む、式Ｉの化合物（ここで、Ｌは、アルキレン‐Ｏ、アルキレン‐ＮＨ又はシクロアルキレン‐Ｏである）の調製のための方法を対象とし、ここで、式ＩＸは、以下：
Figure 2014519489
（式中、
ＬＧは、上に記載された通りであり、そしてＬＧ’は、以下：
ａ）スルホネート脱離基、及び
ｂ）ハロゲン
の群から選択から選択される脱離基であり、並びに
Ｌ’は、アルキレン又はシクロアルキレンである）
の化合物である。
任意により、本方法は、その後、式Ｉの化合物の精製が続く。適切な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。一般式ＩＶ及びＩの化合物に関して開示した好ましい特徴及び実施態様は、本明細書に組み込まれる。
本発明の第十態様において、式ＩＩＩの化合物は、薬剤又は医薬品として提供される。本発明は、また、処置のための薬剤又は医薬品の製造のための式ＩＩＩの化合物の使用に関する。
本発明の第十一態様において、増殖性疾患をイメージングするためのイメージングトレーサー又は放射性医薬品の製造のための式ＩＩＩの化合物である。イメージング剤又は放射性医薬品は、好ましくは、ＰＥＴ用途のためのイメージング剤として適している。
言い換えると、本発明は、イメージングトレーサー又は放射性医薬品としての一般式ＩＩＩの化合物を対象とする。本発明は、増殖性疾患のイメージングにおける使用のための一般式ＩＩＩの化合物を対象とする。
本発明は、また、以下のステップ：
式ＩＩＩの化合物を含む化合物の有効量を哺乳類に投与し、
哺乳類の画像を得、及び
画像を評価する
を含む、増殖性疾患のイメージング又は診断のための方法を対象とする。
より好ましい実施態様において、使用は、増殖性疾患のイメージングに関係する。腫瘍学において、増殖性疾患は、腫瘍及び／又は転移がんの存在によって特徴付けられる。好ましくは、腫瘍は、限定されないが、消化管又は結腸直腸の悪性腫瘍、肝臓がん、膵臓がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、精巣がん、メラノーマ、小細胞及び非小細胞肺がん、異形成口腔内粘膜がん（ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、侵襲性口腔がん；乳がん、例えば、ホルモン依存性及びホルモン非依存性乳がん、扁平上皮がん、神経学的がん疾患、例えば、神経芽細胞腫、グリオーマ、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫、軟部組織肉腫、血管腫及び内分泌腫瘍、例えば、下垂体腺腫、クロモサイトーマ（ｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ）、傍神経節腫、血液学的がん疾患、例えば、リンパ腫及び白血病が挙げられる。好ましくは、転移がんは、上記腫瘍の１つの転移がんである。
本発明は、また、式ＩＩＩの18Ｆ標識化合物の検出可能な量を患者に導入し、そして前記患者をイメージングするステップを含むイメージング方法を対象とする。
本発明の他の態様は、患者、特に哺乳類、例えば、ヒトにおけるがん疾患を診断及び／又は処置するための、上記及び本明細書において記載された式ＩＩＩの化合物の使用である。好ましくは、診断における本発明の化合物の使用は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して行われる。
本発明の他の態様は、腫瘍のイメージング方法を対象とする。そのような方法は、ａ）上記そして本明細書において記載された検出可能な標識を含む化合物を哺乳類に投与し、及びｂ）腫瘍によって特異的に取り込まれる化合物に起因するシグナルを検出することを含む。
さらなる態様において、本発明は、がん疾患を有する患者の診断方法を対象とする。本方法は、ａ）そのような診断を必要とするヒトに、上記及び本明細書において記載されたように、ヒトにおいて、化合物を検出するための検出可能な標識を有する本発明の化合物を投与し、及びｂ）ヒトに対する化合物の投与に起因する検出可能な標識由来のシグナルを、好ましくは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）により測定することを含む。
増殖性疾患のＰＥＴイメージング診断方法及び増殖性疾患のＰＥＴイメージングのための使用方法は、、以下の好ましい化合物：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸、
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸、
Figure 2014519489
４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）アミノ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸、又は
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸、並びにその立体異性体及びそれらの混合物
の１つの投与を含む。
第十二態様において、本発明は、以下：
ａ）式Ｉ又は式ＩＶの化合物、又は
ｂ）式ＶＩの化合物
の所定の量を含む１つ以上のバイアルを含むキットを対象とする。
さらに、本発明の本態様によれば、キットは、許容される担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバント又はそれらの混合物とともに、上記のような一般化学式を有する化合物を含む。好ましくは、キットは、生理的に許容されるビヒクル又は担体及び任意のアジュバント及び保存剤、本明細書に記載された反応を行うために及び／又は
標識試薬を生成するために適した試薬を含む。さらに、キットは、その使用のための取扱説明書を含んでもよい。
第十三の態様において、本発明は、生物学的アッセイ及びクロマトグラフ同定のための一般式ＩＩＩ又はＶＩの化合物の使用を対象とする。より好ましくは、本使用は、一般式ＶＩの化合物に関する。一般式ＶＩの化合物は、基準及び／又は測定試薬として有用である。一般式ＩＩＩ及びＶＩの化合物は、本明細書において、上のように定義され、そしてすべての実施態様及び好ましい特徴を包含する。
第十四態様において、本発明は、上の態様で定義したような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＶ又はＶＩの化合物を含む組成物を対象とし、そして実施態様を含む。
第一実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物及び医薬的に適切なアジュバントを含む組成物を対象とする。これらのアジュバントは、とりわけ、担体、溶媒、又は安定剤を含む。当業者は、自身の専門知識により、望ましい医薬処方、製剤又は組成物に適切であるアジュバントを熟知している。
本発明の化合物、医薬組成物又は組み合わせの投与は、当該技術分野において使用できる投与の一般的に許容される任意の方法で行われる。静脈送達が好ましい。
好ましくは、本発明の組成物は、イメージングのための活性化合物の用量が、３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）〜７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲であるように、投与される。特に、１００ＭＢｑ〜４００ＭＢｑの範囲の用量が使用される。
好ましくは、本組成物は、以下の化合物：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸、
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸、
Figure 2014519489
４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）アミノ］ベンジル｝‐グルタミン酸、又は
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
の１つ、並びにその立体異性体及び混合物、及びその適切な塩、及び上記のような医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む。
第二実施態様において、本発明は、式ＶＩの化合物を含む組成物を対象とする。そのような組成物は、分析目的のために使用することができる。好ましくは、本組成物は、以下の化合物：
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸、
Figure 2014519489
（４Ｓ）‐４‐［４‐（３‐フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸、
Figure 2014519489
４‐｛４‐［３‐フルオロプロピル）アミノ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸、又は
Figure 2014519489
（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
の１つ、並びにその立体異性体及び混合物を含む。
第三実施態様において、本発明は、式Ｉ又はＩＶの化合物を含む組成物を対象とする。そのような組成物は、式ＩＩＩ（放射性医薬）及び／又はＶＩ（非放射性標準）の化合物の製造のために使用することができる。
好ましくは、本組成物は、以下の化合物：
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート、
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート、
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐（トシルオキシ）プロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート、
Figure 2014519489
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝‐ヘキサンジオアート
の１つ、及びその立体異性体を含む。
定義
以下の用語は、本発明の化合物の化学的構造の一般的及び特異的構造成分、並びに官能基及びそれに結合した置換基を記載する。それらは、化学的原子価ルールに基づいたそして適切な化学的に安定な構造をもたらす方法で組み合わせることができ、つまり、化合物は、反応混合物から有用な純度に単離するため、そしてそれらの所望の使用、例えば、医薬組成物への製剤化のために十分に堅牢である。本発明のために、特別の定めのない限り、用語は以下の意味を有する。
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」それ自体及びアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルキルカルボニルアミノにおける「ａｌｋ」及び「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、一般に１〜６、好ましくは１〜４、特に好ましくは１〜３の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキルラジカルを表し、例示の目的で及び好ましくは、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉｓｏ‐プロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル及びｎ‐ヘキシルである。
本明細書において使用される場合、用語「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、一般に１〜６、好ましくは１〜４、特に好ましくは１〜３の炭素原子を有する、炭素原子の直鎖又は分岐の飽和二価の鎖を意味し、例示の目的で及び限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ｉｓｏ‐プロピレン、ｉｓｏ‐ブチレン、ｓｅｃ‐ブチレン、ｔｅｒｔ‐ブチレン、ｉｓｏ‐ペンチレン、２‐メチルブチレン、１‐メチルブチレン、１‐エチルプロピレン、１，２‐ジメチルプロピレン、ｎｅｏ‐ペンチレン、１，１‐ジメチルプロピレン、４‐メチルペンチレン、３‐メチルペンチレン、２‐メチルペンチレン、１‐メチルペンチレン、２‐エチルブチレン、１‐エチルブチレン、３，３‐ジメチルブチレン、２，２‐ジメチルブチレン、１，１‐ジメチルブチレン、２，３‐ジメチルブチレン、１，３‐ジメチルブチレン、１，２‐ジメチルブチレン、そして好ましくは、メチレン、エチレン及びプロピレンが挙げられる。
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３〜８、好ましくは５〜７の炭素原子を有する、炭素原子の脂環式二価の基を表し、例示の目的で及び好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）」は、任意により１又は２つの「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」で置換された、一般に６〜１０の炭素原子を有する、単環又は二環式芳香族、炭素環式二価のラジカルを表し、例示の目的で及び好ましくは、フェニレンである。
「ヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）」は、一般に５〜１０、好ましくは５〜６の環原子そしてこれに、３つまで、好ましくは１つのＳ、Ｏ及びＮからなる群由来の原子を有する、芳香族、単環又は二環式二価のラジカルを表し、例示の目的で及び限定されないが、チエニレン、フリレン（ｆｕｒｙｌｅｎｅ）、ピロリレン、チアゾリレン、オキサゾリレン、イミダゾリレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピリダジニレン、インドリレン、インダゾリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチオフェニレン、キノリニレン、イソキノリニレン、トリアゾリレンが挙げられる。ここで、前記「ヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）」は、任意により、１又は２つの「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」で置換される。好ましくは、「ヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）」は、ピリジレン又はトリアゾリレンである。
本明細書において使用される場合、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」は、アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、保護（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ヒドロキシル、アルコキシ；好ましくは、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、保護（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ヒドロキシルである。
「ハロゲン（ｈａｒｏｇｅｎ）」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
本明細書において、それ自体で、又は他の基の一部として使用される場合、用語「アミン保護基（ａｍｉｎｅ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、当業者に公知であるか、又は自明なものであり、限定されないが、一連の保護基、すなわち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ‐アルキルアミン、Ｎ‐アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ‐Ｐ保護基、Ｎ‐スルフェニル、Ｎ‐スルホニル及びＮ‐シリルから選択され、そして限定されないが、テキストブック Greene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653に記載の保護基より選択され、参照により包含される。「アミン保護基（ａｍｉｎｅ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）又は１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒロド‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル（フタルイミド）である保護アミノ基又はアジド基である。
本明細書において、それ自体で、又は他の基の一部として使用される場合、「カルボキシル保護基（ｃａｒｂｏｘｙｌ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、当業者に公知であるか、又は自明なものであり、限定されないが、一連の保護基、すなわち、エステル、アミド及びヒドラジドから選択され、そして限定されないが、テキストブック Greene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 369-453に記載の保護基より選択され、参照により包含される。「カルボキシル保護基（ｃａｒｂｏｘｙｌ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル又は４‐メトキシフェニルである。
本明細書において、それ自体で、又は他の基の一部として使用される場合、「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、当業者に公知であるか、又は自明なものであり、限定されないが、一連の保護基、すなわち、エーテル、エステルから選択され、そして限定されないが、テキストブック Greene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 17-200に記載の保護基より選択され、参照により包含される。「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、限定されないが、一連の保護基、すなわち、エーテル、エステル、例えば、ｔ‐ブチル、ベンジル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、１‐メチル‐１‐メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル；ベンゾイル、アセチル、及びフェニルアセチルから選択される。
また、１，２‐及び１，３‐ジオールの保護のために、本明細書において、それ自体で、又は他の基の一部として使用される場合、１又は２つの「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、当業者に公知であるか、又は自明なものであり、限定されないが、一連の保護基、すなわち、環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステル、シリル誘導体、環状カルボネート及び環状ボロネート、例えば、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデン、及びジ‐ｔ‐ブチルシリレンから選択され、そして限定されないが、テキストブック Greene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 201-245に記載の保護基より選択され、参照により包含される。
本明細書において、それ自体で、又は他の基の一部として使用される場合、「脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、当業者に公知であるか、又は自明なものであり、そして１つの原子又は１群の原子が、求核剤により化学物質から取り外し可能であることを意味する。例は、例えば、Synthesis (1982), p.85-125, table 2 (p.86;（この表２の最終項目は修正を必要とする：「n-C4F9S(O)2-O-ノナフラット（nonaflat）ではなく、「n-C4H9S(O)2-O-ノナフラット」である）), Carey及びSundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8;又はNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, Scheme 1, 2, 10 and 15 and others). (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reaction, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicity: scheme 4 pp.25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Figure 7 pp 33)に記載される。
好ましくは、「脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネート脱離基、限定されないが、メチルスルホニルオキシ、（４‐メチルフェニル）スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、（４‐ブロモ‐フェニル）スルホニルオキシ、（４‐ニトロ‐フェニル）スルホニルオキシ、（２‐ニトロ‐フェニル）スルホニルオキシ、（４‐イソプロピル‐フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６‐トリ‐イソプロピル‐フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６‐トリメチル‐フェニル）スルホニルオキシ、（４‐ｔｅｒｔブチル‐フェニル）スルホニルオキシ、（４‐メトキシ‐フェニル）スルホニルオキシなどが挙げられる。
本発明の化合物において、キラル中心又は他の形態の異性体中心が、他で定義されていない場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む、そのような立体異性体のすべての形態が、本明細書において包含されることを意図する。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、鏡像異性体に富む混合物として、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーに富む混合物として使用されてもよく、あるいはこれらの異性体混合物は周知技法を用いて分離され、個々の立体異性体を単独で使用してもよい。化合物が、互変異性体の形態にて存在しうる場合には、各互変異性体が、均等に、あるいは１つの形態にて優勢的に存在するいずれであっても、本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
本発明による化合物の適切な塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩が挙げられる。
本発明による化合物の適当な塩はまた、慣用的な塩基の塩、例えば、例示の目的で及び好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、並びにアンモニア又は１〜１６の炭素原子を有する有機アミンに由来する、アンモニウム塩、例えば、例示の目的で及び好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ‐メチルピペリジンが挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「精製（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、過剰な副産物、例えば、18Ｆ‐フルオリドを除去し、そして反応産物を濃縮して捕捉する目的を有する。精製は、放射性トレーサーに適切である、当業者に周知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、固相抽出カートリッジ又はカラムにより実施される。
Figure 2014519489
Figure 2014519489
一般合成
Ａ．グルタミン酸塩骨格のアルキル化
ＸがＣＨ2を表す本発明の化合物は、スキーム１において示されるようにグルタミン酸塩誘導体Ａ−１のアルキル化により達成し得る。
Figure 2014519489
スキーム１ グルタミン酸塩骨格のアルキル化（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｌは、上述され、ＲA2は、脱離基であり、ＲA1は、Ｚ若しくはＬ、Ｚ若しくはＬの誘導体であり、或いはその後にＺ若しくはＬ、又はＺ若しくはＬの誘導体に変換され得る。)
ＲA2は、脱離基（例えばＢｒ、Ｉ、スルホン酸塩）として働き、且つＲA1は、Ｚ若しくはＬ、Ｚ若しくはＬの誘導体であり、或いはその後にＺ若しくはＬ、又はＺ若しくはＬの誘導体に変換され得る。
グルタミン酸塩誘導体のアルキル化は、例えば：Ｍ.Ａ.Ｂｒｉｍｂｌｅ等、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００５、１３、５１９〜５２３；Ｓ.Ｈａｎｅｓｓｉａｎ等、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２００５、７０、５０７０〜５０８５；Ｓ.Ｈａｎｅｓｓｉａｎ等、Ｏｒｇ.Ｌｅｔｔ.２００４、６、４６８３〜４６８６；Ｊ.Ｚｈａｎｇ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.２００３、４４、１４１３〜１４１５等の文献において記載されている。Ｒ3が水素であり、且つＲ4がカルバメートタイプの保護基（例えばＢｏｃ）である場合、アルキル化が化合物Ａ−３に選択性を与えることは周知である。Ｒ3及びＲ4の他の組み合わせ（例えばＲ3＝水素且つＲ4＝トリチル）が使用される場合、Ａ−３及びＡ−４の混合物は、クロマトグラフィー法により得られ、且つ分離され得る。Ｄ−グルタミン酸塩構成要素Ａ-５が使用される場合、対応するＤ−グルタミン酸塩誘導体が得られ得る（スキーム２）。
Figure 2014519489
スキーム２ Ｄ−グルタミン酸塩骨格のアルキル化（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｌは、上述され、ＲA2は、脱離基であり、ＲA1は、Ｚ若しくはＬ、Ｚ若しくはＬの誘導体であり、或いはその後にＺ若しくはＬ、又はＺ若しくはＬの誘導体に変換され得る。)
Ｘが−ＣＨ2−を表し、且つＡがプロピルを表す化合物は、臭化アリル（上記に引用した文献中に記載されたような）及びその後のアリール／ヘテロアリールハロゲン化物又はスルホン酸塩によるクロスカップリング、その後の水素化を用いる、化合物Ａ-１又はＡ-５のアルキル化により獲得され得る。
Ｂ．ホモグルタミン酸塩誘導体の合成
ＸがＣＨ2−ＣＨ2を表す本発明の化合物は、スキーム３において示されるように達成され得る。合成は、ホスホノ酢酸塩Ｂ−１のアルキル化により、適切には置換アレーン又はヘテロアレーンＢ−２と共に開始し、ホスホン酸塩中間体Ｂ−３を与える。式Ｂ−２の化合物は、しばしば当業者に公知であり、且つ場合によっては商業的に入手可能である。式Ｂ−２の化合物及びそれらを調製するために有用な中間体の多数の合成は、科学文献において記載されており、例えば、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｅｍ.Ａｃｔａ ２００２、８５、３４２２、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９７７、２０、１２５８、Ｃｏｌｌ.Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍ.１９４８、１３、２８９、Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９５８、８０、２２１７、ＥＰ ３７９９２８を参照する。
その後に、式Ｂ−３の化合物は、適切な塩基により脱プロトン化され、アルデヒドＢ−４と反応し、典型的に二重結合異性体の混合物としてオレフィンＢ−５ａ及びＢ−５ｂを与える。アルデヒドＢ−４は、標準的な酸化反応により、例えばデス−マーチンのペルヨージナン等の超原子価ヨードを基礎とする試薬により当業者に公知である対応するホモセリン誘導体から入手可能である。
Ｂ−５ａ及びＢ−５ｂ中に存在する二重結合は、その後に例えば触媒的水素化により飽和され、そしてＺ’は、対応する保護基の除去によりＺに移される。これは、前記保護基が水素化分解開裂に従うならば、１つの単一ステップにおいて達成され得る。これは、Ｘがエチレン基を表す場合に、式IVの化合物と同等である化合物Ｂ−６に通じる。
Figure 2014519489
スキーム３ 式Ｂ−６の化合物の調製であって、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、及びＱは、本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義される通りであり、且つ式中Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、且つＺ’がハロゲンでない場合にＺ’は本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義されるようにＺを表し、且つＺ”は、Ｚ’の保護形態を表し、式中Ｚ’中に含まれるヒドロキシル基は、当業者に公知であり、且つ本明細書における定義及び引用される文献中に記載されるような適切なヒドロキシル保護基により保護され、さらにＺ”は、Ｚ’がＮＨ2ならば、保護されたシントンとしてのニトロであり得る。
或いは、式Ｂ−６の化合物は、反応性ホモセリン誘導体Ｂ−８により連続的にアルキル化され得るオルトゴナルに保護されたマロン酸エステルＢ−７から出発し、引き続き得られる産物Ｂ−９を式Ｂ−２の化合物によりアルキル化し、Ｂ−１０を与えることにより調製され得る。その後にＲbは、他のカルボン酸塩保護基の存在中で選択的に開裂し、その後に脱カルボキシル化され、式Ｂ−６の化合物を与える対応するモノカルボン酸を産する。さらにＺ”は、Ｚ’に変換され；最も好都合には、Ｚ”中に存在する保護基は、例えば水素化分解によるＲbとの同時開裂を可能にするように適切に選定される。当業者は、Ｚ”−Ｑ−Ａ−基の多様な集合の導入についての合成経路の利点を容易に認識するであろう。ホモセリン誘導体Ｂ−８中に存在する立体化学情報が両マロン酸塩アルキル化ステップに渡り保持され得ることが示され得る。さらに本明細書において用いられるキラルＨＰＬＣ法は、単一の立体異性体を単離し、且つ特徴付ける可能性を提示する。
Figure 2014519489
スキーム４ 式Ｂ−６の化合物の代替調製であって、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、及びＱは、本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義される通りであり、且つＺ’がハロゲンでない場合にＺ’は本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義されるようにＺを表し、且つＺ”は、Ｚ’の保護形態を表し、式中Ｚ’中に含まれるヒドロキシル基は、当業者に公知であり、且つ本明細書における定義及び引用される文献中に発表されるような適切なヒドロキシル保護基により保護される。Ｒbは、任意に置換ベンジル基に限定されずに例示され得る中間体Ｂ−１０中に存在する他の保護基、例えば他のカルボキシル−及びアミン−保護基の存在中で除去され得る基である。
その後に式IVの化合物のサブセットを構成している式Ｂ−６の化合物は、後の段落において概説されるように式Ｉの化合物へ（Ｚ’がＯＨを表すならば）、又はＺ’がＨＯ−Ｌを表すならば、末端ヒドロキシル基の脱離基への変換により合成され得る。前記脱離基がスルホン酸塩ならば、これは適切な塩基、ピリジン、２，６−ルチジン、又はトリエチルアミン等の存在中におけるそれぞれのヒドロキシル化合物のスルホニルハロゲン化物（塩化トシル等）又はスルホニル無水物による処理等の当業者に周知の標準のスルホニル化手順により達成され得る。前記脱離基がＢｒ又はＩであるならば、変換は、それぞれのヒドロキシル化合物を、例えばトリアリールホスフィン及びそれぞれのＮ−ハロスクシンイミド（実施例の段落を参照）または炭素四ハロゲン化物と反応させることにより行われ得る。検査及び産物精製を促進するために、トリアリールホスフィンもポリマー結合試薬として使用され得る。
上記方法を使用すれば、式Ｂ−６’及びＢ−６”の化合物は、式Ｂ−８’及びＢ−８”の化合物を式Ｂ−７と反応させることによる起動順序により合成され得る（スキーム４−Ｂ）。
Figure 2014519489
スキーム４−Ｂ 式Ｂ−６’及びＢ”の化合物の調製であって、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、及びＱは、本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義される通りであり、且つ式中Ｚ’がハロゲンでない場合にＺ’は本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義されるようにＺを表し、且つＺ”は、Ｚ’の保護形態を表し、式中Ｚ’中に含まれるヒドロキシル基は、当業者に公知であり、且つ本明細書における定義及び引用される文献中に記載されるような適切なヒドロキシル保護基により保護される。Ｒbは、任意に置換ベンジル基に限定されずに例示され得る中間体Ｂ−１０中に存在する他の保護基、例えば他のカルボキシル−及びアミン−保護基の存在中で除去され得る基である。
Ｃ．アリール／ヘテロアリール−ＯＨのアルキル化
ヒドロキシル置換アリール又はヘテロアリール誘導体のそれらの対応するアルキルアリールエーテル又はアルキルヘテロアリールエーテルへの変換のための多数の方法及びバリエーションが、報告されている（概説については例えば：Ｒ.Ｃ.Ｌａｒｏｃｋ、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ.”第２編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）、８８９頁を参照）。従って、Ｌがアルキレン−Ｏを表す本発明の化合物は、スキーム５に従いヒドロキシル置換アリール−又はヘテロアリール誘導体Ｃ−１の変換により獲得され得る。式Ｃ−７の化合物は、式Ｉの化合物及び式Ｖの化合物の合成のための中間体として働き得る。例えばＲC1は脱保護され得るし、そして得られる遊離ヒドロキシル基は、さらに式Ｉの化合物を与えるために脱離基へと変換され得るか（上記の方法を適用）又は式Ｖの化合物を与えるためにフッ化物へと変換され得る（上記の方法を適用）。
Figure 2014519489
スキーム５ ヒドロキシル置換アリール又はヘテロアリール誘導体のアルキル化（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＬＧ、ＬＧ’、Ａ、Ｑ、Ｘは、上述され、ＲC1は、任意に保護されたヒドロキシル基であり、Ｌ’は、任意に置換アルキレンまたはシクロアルキレンであり、Ｌ”は、Ｌ”が少なくとも１つの酸素原子を含み、且つＱとＬ”間の結合がＱとＬ’の１つの酸素原子の間の結合であるならば、本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義された通りＬを表し、且つｎは１〜４’である。）
或いは、式Ｃ−７の特定の化合物は、当業者に公知の条件下（Ｂｕｌｌ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｊｐｎ.１９６７、４０、４２３５：Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ ２００１、２、９４；Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９８、６３、８５５４）で、式Ｃ−１の化合物の式Ｃ−８の化合物との反応により獲得され得る（スキーム６）。
Figure 2014519489
スキーム６ ヒドロキシル置換アリール又はヘテロアリール誘導体Ｃ−１の式Ｃ−８に従うアルコールとの反応（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｑ、Ｘは、上述され、Ｌ’は、任意に置換アルキレン又はシクロアルキレンであり、Ｌ”は、Ｌ”が少なくとも１つの酸素原子を含み、且つＱとＬ”間の結合がＱとＬ’の１つの酸素原子の間の結合であるならば、本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義された通りＬを表し、ＲC1は、任意に保護されたヒドロキシル基である。）
或いは、式Ｃ−７の化合物は、当業者に公知の条件下（例えばＪ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.２００５、１２７，８１４６；Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２００９、７４、５０７５：Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.２００１、１２３、１０７７０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.２００６、４７、５３３３；Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９６、３９、３８３７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.２００７、４８、４２９３を参照）において、式Ｃ−９の化合物の式Ｃ−８の化合物との反応により獲得され得る（スキーム７）。
Figure 2014519489
スキーム７ アリール又はヘテロアリール誘導体Ｃ−９の式Ｃ−８に従うアルコールとの反応（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｑ、Ｘは、上述され、Ｌ’は、任意に置換アルキレン又はシクロアルキレンであり、Ｌ”は、Ｌ”が少なくとも１つの酸素原子を含み、且つＱとＬ”間の結合がＱとＬ’の１つの酸素原子の間の結合であるならば、本発明の特許請求の範囲及び発表において定義された通りＬを表し、ＬＧ’は、ハロゲンであり、ＲC1は、任意に保護されたヒドロキシル基である。）
Ｄ．アリール／ヘテロアリール−ＮＨ 2 のアルキル化
Ｌがアルキレン−ＮＨを表す化合物は、当業者に公知であるアニリン誘導体Ｄ−１の変換により、例えば化合物Ｃ−２又はＣ−４を用いるアルキル化により、或いは化合物Ｄ−４を用いる還元的アミノ化により獲得され得る（スキーム８）。
Figure 2014519489
スキーム８ アニリン誘導体のアルキル化（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3、Ｒ4、ＬＧ、ＬＧ’、Ａ、Ｑ、Ｘは、上述されている。）
Ｅ．アルキルアリール誘導体及び構成要素の合成
Ｌがアルキレン又は置換アルキレンを表す本発明の化合物は、スキーム９に伴い、式Ｃ−９の化合物を、適切な式Ｅ−１のアルケン（例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５、２０、３５８９を参照）、式Ｅ−３のアルキン（例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔ.２００２、４、１４１１；Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２００３、６８、３３２７を参照）、式Ｅ−５のアルケニル金属物質（例えばＣｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００、６５、４３４；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔ.２０００、２、５６５；ＳＹＮＬＥＴＴ ２００２、７、１１３７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９９２、３３、６１３９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.２００２．４３、４９３５を参照）、又は式Ｅ−６のアルキル金属物質（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９９４、３５、１１７７；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.１９９１、３、２９５；Ｂｕｌｌ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｊｐｎ.１９９７、７０、４３７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８、５４、１９７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９９９、４０、１９７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.２００４、４５、２４６７を参照）と、文献中に発表され、且つ当業者に公知である条件下において反応させることにより合成され得る（ここでの金属は、これらに限定されないが、Ｓｎ、Ｓｉ、Ｍｇ、Ｚｎ及びＢをそれらの適切な酸化状態において含め、且つさらにスキーム９及び上記に引用される文献において記載されるクロスカップリング反応を促進するために適切なリガンドにより置換される）。式Ｅ−２、Ｅ−４及びＥ−７の化合物は、当業者に公知の方法により式Ｉの化合物及び式Ｖの化合物にさらに合成され得る。式Ｅ−２及びＥ−４の化合物の場合、非芳香族の二重結合及び三重結合は、例えば水素化分解により飽和され得る。これは、保護基が結果的に選定されるならば（例えばベンジル保護基）、ＲC1ヒドロキシル基を脱保護し得るし、そうでなければ他の手段による（例えばケイ素に基づく保護基の場合はＴＢＡＦを用いる）前又はその後に脱保護される。Ｅ−７のＲC1ヒドロキシル基の脱保護は、同様に達成され得る。いくつかの場合では、保護されていないヒドロキシル基を含んで成る対応の構成要素もまた使用され得る。そのようにして誘導される式Ｅ−７の化合物の遊離ヒドロキシル基は、上記の方法により適切な脱離基に変換されて式Ｉの化合物を与え得るか、またはフッ化物に変換されて式Ｖの化合物を与え得る。
Figure 2014519489
スキーム９ アリール又はヘテロアリール誘導体Ｃ−９の、アルケン、アルキン、アルケニル金属誘導体、及びアルキル金属誘導体（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｑ、Ｘ、ＬＧ’は、上述され、Ｌ’は、任意に置換アルキレン又はシクロアルキレンであり、Ｌ’’’は、ＱとＬ’’’Ｑ間の結合が、ＱとＬ’’’の１つの酸素原子の間の結合であるならば、本発明の特許請求の範囲及び明細書において定義された通りＬを表し、ＲC1は、任意に保護されたヒドロキシル基であり、Ｍ*は、適切な酸化状態にある金属原子であり、且つさらに適切なリガンドにより置換され得る。）との反応
或いは、式Ｅ−１、Ｅ−３、Ｅ−５、及びＥ−６の化合物は、式Ｃ−９の化合物との反応にのために、式Ｅ−８の化合物との反応について発表した方法と同一の方法において使用され得る（スキーム１０）。非芳香族二重結合及び三重結合は、例えば水素化分解により飽和され得る。Ａ’は、Ａ−ＲA2に変換され得る。例えば、Ａ’が任意に保護されたヒドロキシアルキルであるならば、ヒドロキシル基の脱保護及びその後のハロゲン化物又はスルホン酸塩への変換は、それぞれの実施例において式Ａ−２及びＢ−２の化合物と同一の方法において使用され得る式Ｅ−１０又はＥ−１３の化合物をもたらす。
Figure 2014519489
スキーム１０ アリール又はヘテロアリール誘導体Ｅ−８の、アルケン、アルキン、アルケニル金属誘導体、及びアルキル金属湯導体との反応（Ａ、Ｑ、ＬＧ’、Ｌ’、ＲC1、ＲA2、Ｍ*は、上述され、Ａ’は、当業者に公知に方法によりＡ−ＲA2へ変換され得る残基である。）
Ｆ．スルホン酸塩の合成
一般式Ｉの18Ｆ−アルキル化合物のための前駆体は、当業界において公知の方法に従い、それぞれのヒドロキシル化合物から合成され得る例えばトシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、トリフラート、ノナフラート等である（Ｊ.Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４編.１９９２、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、３５２ｆｆ頁）。さらなる方法は、実施例５及び７において記載され、且つ適切なビス（トシラート）等、例えばＴｓＯ−（ＣＨ2）n-ＯＴｓによる合成を含んで成る。一般式Ｉの18Ｆ−アルキル化合物のための他の前駆体は、例えばヨウ化物及び臭化物等であり、それぞれのフッ化物へのその変換は、当業界において公知である（Ｊ.Ｍａｒｃｈ、上記を参照）。
Ｇ． 18 Ｆフッ素化
本発明の18Ｆ標識化合物の放射性合成は、当業者に入手可能な文献及びデータベースにおいて記載されている公知方法を用いて、多数の方法において達成され得る。さらに詳細には、一般式II及びIII に伴う本発明の化合物は、スキーム１１において概説されるように、Ｉから出発して合成され得る。かかる求核フッ素化は、当業者に公知であり、さらに検討のための文献中にも記載され、また例えばＣａｉ等、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ、２００８．２８５３；Ａｍｅｔａｍｅｙ等、Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ、２００８、１０８、１５０１、Ｍｉｌｌｅｒ等、Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.編.２００８．４７、８９９８の中の参照中に引用されている。
Figure 2014519489
スキーム１１ 式III の18Ｆ標識化合物の合成（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3、Ｒ4、ＬＧ、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｚは、上述されている。）
さらに式中Ｌが、「アルキレン−Ｏ」又は「アルキレン−ＮＨ」である一般式II及びIII に伴う本発明の化合物は、式中ＺがＯＨ又はＮＨ2である式IVの化合物の18Ｆ標識構成要素（例えば18Ｆ−アルキレンＬＧ）による変換により獲得され得る。かかる18Ｆ標識構成要素は、ブロモ−［18Ｆ］フルオロ−メタン（18Ｆ−ＣＨ2−Ｂｒ）であり得る。18Ｆ−ＣＨ2−Ｂｒは、ジ−ブロモ−メタンを［18Ｆ］フッ化物源と反応させることにより合成され得る。
Ｈ． 19 Ｆフッ素化
式II及びIII の18Ｆ標識化合物について記載したものと同様な方法において、１つ以上のステップでの式Ｉの分子の求核フッ素化、その後の保護基の除去により式Ｖの19Ｆ−誘導体が獲得され、式VIの19Ｆの化合物を与え得る（スキーム１２）。或いは、一般式Ｖ及びVIに伴う本発明の19Ｆ置換化合物は、当業者に公知の方法により、ヒドロキシル基のフッ素化により中間体Ｈ−１から出発し、式Ｖの化合物までを提案し得る。さらに式中Ｌが「アルキレン−Ｏ」又は「アルキレン−ＮＨ」である一般式Ｖ及びVIに伴う本発明の化合物は、式中ＺがＯＨ又はＮＨ2である式IVの化合物の、構成要素（例えばＦ−アルキレン−ＬＧ）を含むＦによる変換により獲得され得る。
Figure 2014519489
スキーム１２ 式Ｖ及びVIの19Ｆ−誘導体の合成（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3、Ｒ4、ＬＧ、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｚは、上述されている）。
異なる構成要素（Ｌ−又はＤ−アミノ酸誘導体、或いはＬ／Ｄ混合物等）多種多様の立体異性体からの出発は、上記及び実施例中の一般的な説明に従い合成され得ることは、当業者に明白である。
ＨＰＬＣ法
他に断りのない限り、分取ＨＰＬＣは、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ ＨＰＬＣ勾配ポンプ、１２５×３０ｍｍ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８カラム、標準ＵＶ検出器、及びＬａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクターを含んで成るＨＰＬＣ装置において行った。流速は、典型的に１５０ｍＬ/分であり、且つ７分の範囲内の総勾配時間であった。
方法Ａ：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １０μｍ、1２５×３０ｍｍ
溶離液：Ａ：水の中で０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ、
勾配：Ａ３５％／Ｂ６５％→Ｂ１００％
方法Ｂ：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １０μｍ、1２５×３０ｍｍ
溶離液：Ａ：水の中で０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ、
勾配：Ａ９０％／Ｂ１０％→Ａ５０％／Ｂ５０％
方法Ｃ：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １０μｍ、1２５×３０ｍｍ
溶離液：Ａ：水の中で０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ、
勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％
方法Ｄ：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １０μｍ、1２５×３０ｍｍ
溶離液：Ａ：水の中で０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ、
勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％
方法Ｅ：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １０μｍ、1２５×３０ｍｍ
溶離液：Ａ：水の中で０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ、
勾配：Ａ７５％／Ｂ２５％→Ａ９９％／Ｂ１％
分析ＨＰＬＣ法
分析ＨＰＬＣは、18Ｆ標識誘導体の放射化学的純度を決定するために使用した。対応する19Ｆ誘導体は、同一性の確認のために使用した。
分析ＨＰＬＣシステム１：
ＨＰＬＣポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００、Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ ＳＬ Ｇ１３１５Ｂ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００、ＤＡＤ ＳＬ Ｇ１３１５Ｃ
放射線検出器：Ｒａｙｔｅｓｔ Ｇａｂｉ
分析ＨＰＬＣシステム２：
ＨＰＬＣポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ａ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、ＤＡＤ Ｇ１３１５Ｂ
放射線検出器：Ｒａｙｔｅｓｔ Ｇａｂｉ
分析ＨＰＬＣ法Ｃ：
カラム：ＡＣＥ ３ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１００Ａ
溶離液：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流量：２ｍＬ／分
勾配：０：００〜０１：００分５％Ｂ、０１：００〜０４：００分５〜９５％Ｂ、０４：００〜０４：２０分９５〜１００％Ｂ、０４：２０〜０５：５０分１００％Ｂ、０５：００〜０６：００分１００〜５％Ｂ、０６：００〜０７：００分５％Ｂ
分析ＨＰＬＣ法Ｄ：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０*４．６ｍｍ、ＲＰ−１８ｅ、Ｍｅｒｃｋ
溶離液：Ａ：０．０１ＭのＮａ2ＨＰ０４（ｐＨ７．４）：Ｂ：アセトニトリル
流量：２ｍＬ／分
勾配：００：００〜０２：００分０％Ｂ、０２：００〜０７：００分０〜９５％Ｂ、０７：００〜０７：２０分９５〜１００％Ｂ、０７：２０〜０８：５０分１００％Ｂ、０８：５０〜０９：００分１００〜０％Ｂ、０９：００〜１０：５０分０％Ｂ
分析ＨＰＬＣ法Ｅ：
カラム：ＡＣＥ ３ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１００Ａ
溶離液：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流量：２ｍＬ／分
勾配：００：００〜０２：００分５％Ｂ、０２：００〜０７：００分５〜９５％Ｂ、０７：００〜０７：２０分９５〜１００％Ｂ、０７：２０〜０８：５０分１００％Ｂ、０８：５０〜０９：００分１００〜５％Ｂ、０９：００〜１０：５０分５％Ｂ
分析ＨＰＬＣ法Ｆ：
カラム：Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ、１００×４．６ｍｍ、７μｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
溶離液：Ａ：水＋０．１ ％ ＴＦＡ； Ｂ： アセトニトリル ＋ ０．１ ％ ＴＦＡ
流量：２ｍＬ／分
勾配：００：００〜０７：００分５〜９５％Ｂ、０７：００〜０７：２０分９５〜１００％Ｂ、０７：２０〜０８：５０分１００％Ｂ、０８：５０〜０９：００分１００〜５％Ｂ、０９：００〜１２：００分５％Ｂ
分析ＨＰＬＣ法Ｇ−プレカラム誘導体化法：
カラム：Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
溶離液：Ａ Ｎａ2ＨＰＯ4−緩衝剤 ０．０４Ｍ ｐＨ７．８；Ｂ：アセトニトリル／メタノール／水 ４５／４５／１０
流量：１．５ｍＬ／分
勾配：００：００〜３０：００分１０〜５０％Ｂ、３０：００〜３１：００分５０〜１００％Ｂ、３１：００〜３４：００分１００％Ｂ、３４：００〜３５：００分１００〜１０％Ｂ、３５：００〜３７：００分１０％Ｂ
プレカラム誘導体化：２０μＬサンプル＋２０μＬホウ酸塩緩衝剤（Ａｇｉｌｅｎｔ）＋２０μＬ ＯＰＡ−試薬（Ａｇｉｌｅｎｔ）
分析ＨＰＬＣ法Ｈ：
カラム：ＡＣＥ ３ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１００Ａ
溶離液：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流量：２ｍＬ／分
勾配：００：００〜１０：００分５〜３０％Ｂ、１０：００〜１０：５０分３０〜１００％Ｂ、１０：５０〜１２：００分１００％Ｂ、１２：００〜１２：５０分１００〜５％Ｂ、１２：５０〜１４：００分５％Ｂ
分析ＨＰＬＣ法Ｉ：
カラム：ＡＣＥ ３ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１００Ａ
溶離液：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流量：２ｍＬ／分
勾配：００：００〜０７：００分５〜９５％Ｂ、０７：００〜０８：００分９５〜１００％Ｂ、０８：００〜０８：８０分１００％Ｂ、０８：８０〜０９：００分１００〜５％Ｂ、０９：００〜１１：００分５％Ｂ
キラル分析ＨＰＣＬ法
他に断りのない限り、キラル分析ＨＰＣＬは、１．０ｍＬ／分の流動速度で、且つカラムにより室温で行った。検体充填は、典型的に適切な溶媒において５μＬの１．０ｍｇ／ｍＬの溶液である。さらに詳細には、読み取りは、個々の方法を参照する。
キラルＨＰＬＣ法ｃ１：
システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５、ＤＡＤ ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール ９０：１０ アイソクラチック
検出：ＤＡＤ ２１０ｎｍ
キラルＨＰＬＣ法ｃ２：
システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５、ＤＡＤ ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール ９５：５ アイソクラチック
検出：ＤＡＤ ２１０ｎｍ
キラルＨＰＬＣ法ｃ３：
システム：Ｄｉｏｎｅｘ：ポンプ６８０、ＡＳＩ １００、Ｋｎａｕｅｒ：ＵＶ−検出器Ｋ−２５０１
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ
溶離液：ヘキサン／イソプロパノール ８０：２０＋０．１％のＨＣＯＯＨ アイソクラチック
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
キラルＨＰＬＣ法ｃ４：
システム：Ｄｉｏｎｅｘ：ポンプ６８０、ＡＳＩ １００、Ｗａｔｅｒｓ：ＵＶ−検出器２４８７
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ
溶離液：ヘキサン／イソプロパノール ８５：１５＋０．１％のジエチルアミン アイソクラチック
検出：ＤＡＤ ２２０ｎｍ
キラルＨＰＬＣ法ｃ５：
システム：Ｄｉｏｎｅｘ：ポンプ６８０、ＡＳＩ １００、Ｗａｔｅｒｓ：ＵＶ−検出器２４８７
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ
溶離液：ヘキサン／イソプロパール ８０：２０＋０．１％のジエチルアミン アイソクラチック
検出：ＤＡＤ ２２０ ｎｍ
以下の実施例において使用される語句「水（ｐＨ２）」は、ｐＨ２の希塩酸に言及する。
化学実施例
実施例１
（４Ｓ）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−[４−（ベンジルオキシ）ベンジル]−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
６．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）、５８、３３８）を ５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かし、そして−７０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中の３６．７ｍＬ（３６．７ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を、この温度で９０分かけて滴下して添加し、そして混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１３．８８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）ベンジルブロミド（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２、８５、３４２２）をその後に滴下して添加し、そして２時間後にこの温度で冷却槽を取り除き、そして９０ｍＬの２Ｎの水性塩酸及び５００ｍＬのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮した。本方法において得られた粗産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせそして濃縮した。
収率：３．４４ｇ（３７．１ ％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５５６ （Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
３．３g（５．９４ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル]−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートを２００ｍＬのメタノール中に溶かし、そしてアルゴン雰囲気下でパラジウム（炭上で１０％）を添加し、そして懸濁物を一晩、室温で水素化した。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そしてヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：２．０７ｇ（７４．９％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）（４Ｓ）−４−［４−｛２−フルオロエトキシ｝ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３１５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメートに、２０６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の粉末炭酸カリウム及び１０４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−フルオロエタンを添加し、そして得られた懸濁物を５時間、６０℃で、及び一晩、室温で撹拌した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル及び水の中に採取した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタメートを粗産物として獲得し（１１０ｍｇ、３２，６％）、そしてさらなる精製をせずに脱保護し：３ｍＬのトリフルオロ酢酸を油性の残渣に添加し、そして溶液を２日間、室温で撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を蒸発させ、そして残渣をテトラヒドロフラン中に３回採取し、そして蒸発させた。得られたオイルを、水／アセトニトリル勾配を用いてＣ−１８逆相シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：２５ｍｇ（４１．８％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−[２−（トシルオキシ）エトキシ]ベンジル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール−ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、９ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に溶かし、そして溶液を室温で１６時間撹拌した。さらに２００ｍｇの炭酸セシウムを添加し、そして混合物をさらに４時間撹拌した。その後に反応物を１Ｎの水性塩酸（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。組み合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗産物をシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：９０ｍｇ（７０．１％）
Figure 2014519489
ＥＳ１＋ ｍ／ｚ ６６４．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
４−[４−（２−［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル]−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（３１３８ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ-ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で１０分間撹拌した。５分間、室温で冷却した後に、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で１３分間撹拌した。粗産物を水（ｐＨ２）で３０ｍＬまで希釈し、そして２つの事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを５０ｍＬの水（ｐＨ２）及び５０ｍＬのエタノールで洗浄した。７８２ＭＢｑ（４３％ｄ.ｃ.）の４−［４−（２−［18Ｆ］フルオロエトキシ)ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−１）を、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出した。放射化学純度は、＞９５％（ｔR ＝３．５分、分析ＨＰＬＣ法Ｄ)であると決定した。
実施例４
（４Ｓ）−４−［４−（３−フルオロプロポキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−｛３−フルオロプロポキシ)ベンジル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
９ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート（実施例１ｂ）に、６０．７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の粉体炭酸カリウム及び４５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−ヨード−３−フルオロプロパン（ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ、独）を添加し、そして得られた懸濁物を５時間、６０℃で、そして一晩、室温で撹拌した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル及び水の中に採取した。有機相を分離し、そして中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。本方法において得られた粗産物を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：９６ｍｇ（９１ .４％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）（４Ｓ）−４−［４−（３−フルオロプロポキシ)ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（３−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−Ｌ−グルタメートを、２ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１ｍＬのメトキシベンゼン中に採取し、そして一晩、室温で撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を蒸発させ、そして残渣をテトラヒドロフラン中に３回採取し、そしてその後に蒸発させた。得られたオイルを、水／アセトニトリル勾配を用いて、Ｃ−１８逆相シリカゲルにおけるクロマトグラフにかけ、適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１５ｍｇ（４０．７％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３１４ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−[３−（トリルオキシ）プロポキシ]ベンジル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシ-ベンジル）−Ｌ−グルタメート（実施例１ｂ）に、２１０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び４１３ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の１，３−プロパンジオール ジ-p-トルエンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、そして得られた懸濁物を一晩、室温で撹拌した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン及び１Ｍの塩酸の中に採取した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。本方法において得られた粗産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：８７ｍｇ（５６．８％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６７８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
４−［４−（３−［ 18 Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（３０５５ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）上にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。混合物を穏やかな窒素流下で、１２０℃で乾燥させた。アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に乾燥を繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［３−（トシルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で、１０分間撹拌した。５分間、室温で冷却した後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬまで水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び４０ｍＬのエタノールで洗浄した。１２１６ＭＢｑ（６３％ｄ.ｃ.）の４−［４−（３−［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−４）を、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水中、７ｇのＮａ2ＨＰ０4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ)で溶出した。放射化学純度は、＞９５％（ｔR＝３．９分、分析ＨＰＬＣ法Ｄ)であると決定した。
実施例７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛[３−（トシルオキシ）プロピル]アミノ｝ベンジル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ニトロベンジル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
５．０g（１３．９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｏｃ−グルタメート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）、５８、３３８）を、３０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かし、そして−７０℃に冷却した。３０．６ｍＬ（３０．６ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の１Ｍのリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を、８５分かけて、この温度で滴下して添加し、そして混合物を−７０℃で、さらに２時間撹拌した。その後に３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の９．０ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンジルブロミドを滴下して添加し、そして１．５時間後にこの温度で冷却槽を取り除き、そして１００ｍＬの２Ｎの水性塩酸及び４５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、水で洗浄し（３×１５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮した。本方法において得られた粗産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：２．５６ｇ（３３．５％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
５０ｍＬのメタノール中及びアルゴン雰囲気下で、２．３５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ニトロベンジル）−Ｌ−グルタメートにパラジウム（炭上１０％）を添加し、そして懸濁物を一晩、室温で水素化した。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１．８４ｇ（９０．８％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４６５ （Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛［３−（トシルオキシ）プロピル］アミノ｝−ベンジル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートに、１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び３８５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１，３−プロパンジオール ジ-p-トルエンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、そして得られた懸濁物を１時間、マイクロ波オーブンにおいて１００℃で加熱した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン中に採取した。本方法において得られた粗産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨにおけるクロマトグラフにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：６ｍｇ（１．８％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６７７ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
４−｛４−[（３−［ 18 Ｆ］フルオロプロピル）アミノ]ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２９００ＭＢｑ）を、事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ. Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛［３−（トシルオキシ）プロピル）アミノ｝ベンジル］−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で、１０分間撹拌した。５分間、室温で冷却した後に、２ＭのＨＣＩ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を５ｍＬまで水で希釈し、そして半分取ＨＰＬＣにより（ＡＣＥ ５ Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ；水中で５〜３０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、２０分かけて)精製した。産物のフラクションを１０：５０分までに収集し、２０ｍＬまで水ｐＨ２で希釈し、そしてＳＣＸカートリッジ（Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ ２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、そして産物を５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１ＬのＨ2Ｏ中、７ｇのＮａ2ＨＰ０4・２Ｈ2Ｏ；６gのＮａＣｌ）で溶出した。６７ＭＢｑ（４％ｄ.ｃ.）の４−｛４−［（３−［18Ｆ］フルオロプロピル）アミノ］ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−８）を得た。放射化学純度は、＞９５％であると決定した（ｔR＝１．７分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ）。
実施例９
４−［４−（３−フルオロプロピル）ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール
Figure 2014519489
３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１２．２５ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶かし、そして溶液をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１．２２ｇ、３２．０９ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応を３時間撹拌し、その後に１５０ｍＬの１Ｎ水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１５０ｍＬ）、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物を精製せずに使用した。
収率：５．７７ｇ（５０．２％）
Figure 2014519489
ｂ）ベンジル ３−（４−ブロモフェニル）プロピルエーテル
Figure 2014519489
３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（５．７７ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）と混合し、そしてその後に臭化ベンジル（６．８８ｇ、４０．２４ｍｏｌ）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（５．３７ｇ、１３４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンで数回抽出し、そして組み合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗産物をシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：３．５９ｇ（４３．９％）
Figure 2014519489
ｃ）４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル]ベンズアルデヒド
Figure 2014519489
テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中のベンジル ３−（４−ブロモフェニル）プロピルエーテル（３．５９ｇ、１ １．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７５℃で、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ、８．８３ｍＬ）を添加した。溶液を１５分撹拌し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０９ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応をさらに３０分間撹拌し、そしてその後に室温に温め、水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗産物をシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１．８６ｇ（６２．１％）
Figure 2014519489
ｄ）４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］ベンジルアルコール
Figure 2014519489
エタノール（２８ｍＬ）中の４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］ベンズアルデヒド（１．８６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物を精製せずに使用した。
収率：２．１２ｇ（１１３．２％）
Figure 2014519489
ｅ）ベンジル ３−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロピルエーテル
Figure 2014519489
｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］ベンジルアルコール（１．８６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を、８２ｍＬのジクロロメタン中に溶かした。溶液を０℃に冷却した。３．２５ｇ（１２．４１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び４．１１ｇ（１２．４１ｍｍｏｌ）の四臭化炭素を溶液に添加した。氷槽を取り除き、そして反応１を１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物を−２０℃で、３０分間混合した。混合物をろ過し、そして真空中でろ液を濃縮した。粗産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１．７５ｇ（７５％）
Figure 2014519489
ｆ）ジ―ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛４−［３−｛ベンジルオキシ｝プロピル］ベンジル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の１．０８ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、−７８℃で、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、６．２０ｍＬ）を滴下して添加した。溶液を２時間撹拌し、その後に５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶けた１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１．０１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応をさらに２時間撹拌し、そしてその後に１０ｍＬの２Ｎの水性塩化水素の添加によりクエンチした。混合物を室温まで温め、１０ｍＬの１Ｎの水性塩化水素中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルを用いて粗産物をシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１．３６ｇ（６７．３％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５９８．５ （Ｍ＋Ｈ）。
ｇ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
１７ｍＬのメタノール中の６９０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液にパラジウム（炭上で１０％）を添加し、そして懸濁物を一晩、室温で、水素雰囲気下において撹拌した。混合物をセライトでろ過し、そして溶媒を蒸発させた。残りの材料は、精製せずに使用した。
収率：５６３ｍｇ（９６．１％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｈ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（３−フルオロプロピル)ベンジル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［３−（トシルオキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｌ−グルタメート（実施例１０を参照）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリル中に溶かし、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム テトラ−（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）−配位フッ化物（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.２００８、１２０、８５３２〜８５３４）（１６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で、２時間撹拌した。さらに１６９ｍｇのフッ化物源を添加し、そして反応をさらに１．５時間、７０℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水勾配により逆相（ＲＰ−１８）カラム上で精製した。適切なフラクションを収集し、減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結乾燥させた。
収率 ５０ｍｇ（６４．９％）（ジアステレオマーの混合物）
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５１０．６ （Ｍ＋Ｈ）
ｉ）４−［４−（３−フルオロプロピル）ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジ-ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（３−フルオロプロピル）ベンジル］グルタメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶かし、そして室温で１時間撹拌した。その後に５ｍＬのトルエンを添加し、そして溶液を真空中で濃縮した。産物を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションを収集し、減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結乾燥させた。
収率：９．８ｍｇ（３２．３％）（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ２９８．４ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［３−（トシルオキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル)ベンジル）−Ｌ−グルタメート（５１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ｍＬ）中に溶かし、そして０℃でｐ−トルエンスルホン無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応を２時間撹拌し、その後に２５ｍＬの１Ｎの水性塩化水素中に注いだ。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗産物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。アセトニトリル／水勾配により産物を逆相（ＲＰ−１８）ＨＰＬＣカラムにおいて再精製した。適切なフラクションを収集し、減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結乾燥させた。
収率：１７９ｍｇ（２６．７％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６６２．６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
４−[４−（３−[ 18 Ｆ]フルオロプロピル)ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２８３７ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ.Ｗａｔｅｒｓ）上にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのトシラート ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［３−（トシルオキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で１０分間撹拌した。５分間、室温で冷却した後、２ＭのＨＣＬ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬになるまで水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び４０ｍＬのエタノールで洗浄した。９４０ＭＢｑ（５０％ｄ.ｃ.）の４−［４−（３−［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−９）を、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出した。放射化学純度は、＞９５％であると決定した（ｔR＝２．９分、分析ＨＰＬＣ法Ｅ）。
実施例１２
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
Figure 2014519489
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート
Figure 2014519489
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１．１０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９８８、５３、１９００〜１９０３に従い調製した）の溶液に、室温でピリジン（０．９７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２．５５ｇのデスマーチンペルヨージナン（６．０ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈する前に混合物を９０分間、室温で撹拌した。混合物を１０％の水性チオ硫酸ナトリウム、飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその後に蒸発させた。粗産物（１．０９ｇ、定量的収量）は、さらなる精製をせずにすぐに使用した。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（ジメトキシホスホリル）プロパノエート
Figure 2014519489
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１．７１ｇの水素化ナトリウム(オイル中５０％、３５．７ｍｍｏｌ)の懸濁物に、室温で、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の８．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル Ｐ,Ｐ−ジメチルホスホノアセテート（３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。その後にテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４．９５ｇの４−ベンジルオキシベンジルブロミド（１７．８ｍｍｏｌ；Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ、２００２、８５、３４２２に伴い調製した）の溶液を添加し、そして混合物を室温で、一晩撹拌した。その後に飽和した水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で、さらに２０分間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２．５→５０％の酢酸エチル）により、１．４８ｇ（４−ベンジルオキシベンジルブロミドに基づき２０％収量）の標的化合物を得た。
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３６５ （Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ8、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２１、ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ4）４３８。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ−２−エンジオエート、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ)ベンジル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]ヘキサ−２−エンジオエート
Figure 2014519489
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１６９ｍｇの水素化ナトリウム（オイル中６０％。４．２２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、１．４８ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（ジメトキシホスホリル）プロパノエート（３．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の温度で添加した。混合物を１５分間、０℃で撹拌し、続けて無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１．０６gのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート（３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を同様に０℃の温度で滴下して添加した。反応が飽和した水性重炭酸ナトリウムの添加により停止する前に、混合物をさらに９０分間、０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその後に蒸発させた。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中、２．５→３５％の酢酸エチル）、１．６０ｇの標的化合物を二重結合の異性体の混合物として得た（８０％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン−ジオエート
Figure 2014519489
メタノール（５０ｍＬ）中の１．５０のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ−２−エンジオエート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ−２−エンジオエート（二重結合の異性体の混合物、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素触媒上の７５０ｍｇの１０％のパラジウムを添加し、そして混合物を水素雰囲気下で、１．５時間撹拌した。触媒をろ過し、そしてろ液を蒸発させた。シリカゲルにおける残渣のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２．５→３５％の酢酸エチル）により、９２０ｍｇの標的化合物を得た（７３％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ５）：ｔR＝４．２及び５．２分（２つのピーク、Ｃ−５エピマーのベースライン分離）。
さらに代替手順を介して、実施例１２ｄにおいて合成した化合物も調製した。シーケンスの間に使用したＬ−ホモセリンシントンから起因する立体中心が保持されていることが、キラルＨＰＬＣにより示された（対応するＤ−ホモセリンシントンから出発して調製した実施例１５ａ〜１５ｄも参照）。
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
Figure 2014519489
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の５．００ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリン（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９８８、５３、１９００〜１９０３に従い調製した）、３．２３ｇのＮ−ブロモスクシンイミド（１８．２ｍｍｏｌ）、及び６．１６ｇのポリマー結合トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ、約１８．５ｍｍｏｌを充填）の混合物を、一晩、室温で撹拌した。ろ過により全ての固体を除去し、そしてろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中、２．５→２５％の酢酸エチル）、２．５６ｇの表題の化合物を得た（３８％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３３８、３４０（Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ同位体がよく反映された)。
ｆ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン−ジオエート
Figure 2014519489
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２９６ｍｇの水素化ナトリウム（オイル中６０％、７．３９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２．０４ｇのベンジルｔｅｒｔ−ブチルマロネート（商業用、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２．５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（７．３９ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を一晩、室温で撹拌し、そしてその後に真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中、２．５→２０％の酢酸エチル）、約９０％の純度（２．５６ｇ、６１％の純度調整収率)の表題の化合物を得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ１）：ｔR＝８．５分（肩に広いピーク、Ｃ−１エピマーは十分に分解していなかった）。それぞれのＤ−ホモセリンシントンから調製した（４Ｒ）−類似物は、４．１及び４．８分で分離したＣ−１エピマーを示す（実施例１５ｂを参照）。
ｇ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１．００ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］ヘキサンジオエート（１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、７１ｍｇの水素化ナトリウム（オイル中、６０％、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５４６ｍｇの４−ベンジルオキシベンジルブロミド（１．９７ｍｍｏｌ；Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ、２００２、８５、３４２２に従い調製した)の溶液を添加し、そして混合物を６０℃で、１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮し、そして水と酢酸エチルの間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中、２．５→２０％の酢酸エチル）、１．２２ｇの表題の化合物を得た（８８％の収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ７０４（Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ２）：ｔR＝６．１分（単一ピーク、Ｃ−４エピマーは、分解していなかった）。それぞれのＤ−ホモセリンシントンから調製した（１Ｒ）−類似物は、４．０及び４．７分で分離したＣ−４エピマーを示す（実施例１５ｃを参照）。
ｈ）（５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2014519489
メタノール（２０ｍＬ）中の１．０７ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート（１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素水素化触媒上の１０％のパラジウム（１００ｍｇ）を室温で添加した。懸濁物を一晩、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ過により取り除き、そして全ての揮発性物質を真空中で取り除いた。粗産物（８００ｍｇ、定量的収量）は、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２４ （Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ３）：ｔR＝４．８分、Ｃ−２エピマーは、分解していなかった。それぞれのＤ−ホモセリンシントンから調製した（５Ｒ）−類似物は、３．０及び３．７分で分離したＣ−２エピマーを示す（実施例１５ｄを参照）。
ｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７３０ｍｇの（５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸 ６―ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｍｍｏｌ）及び２９０ｍｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で、１８時間加熱した。ターンオーバーは、約７５％だけであったので、その後に反応が完了するまで処理し、混合物を蒸発させ、残渣を１，４−ジオキサン中に溶かし、そして還流下でさらに２時間加熱し、その後にターンオーバーが完了した。混合物を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中、２．５→３５％の酢酸エチル）、実施例１２ｄのＨＮＮＲデータと一致するＨＮＭＲスペクトルを特徴付ける５９０ｍｇ（８８％収率）の標的化合物を得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ４）：ｔR＝６．４、及び８．５分（２つのピーク、Ｃ−５エピマーのベースライン分離）。それぞれのＤ−ホモセリンシントンから調製した（２Ｒ）−類似物は、４．７及び７．９分でベースライン分離したＣ−５エピマーを示す（実施例１５ｅを参照）。
ｊ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
その後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５４ｍｇの１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０１ｍｇの炭酸カリウム（０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１００ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシベンジル）−ヘキサンジオエート（実施理１２ｄから；０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。その後に混合物を、水と酢酸エチルの間に分割し、その後に水性層を酢酸エチルで再び抽出した。組み合わせ有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ、方法Ａにより精製し、約８５ｍｇ（６２％純度調節収率）の標的化合物を８０％の純度で得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
ｋ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
Figure 2014519489
アニソール（１．０ ｍＬ）中の８０ｍｇのジ―ｔｅｒｔ-ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサンジオエート（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、そして残渣を分取ＨＰＬＣ、方法Ｂにより精製し、３０ｍｇの標的化合物を白色の凍結乾燥物として得た（６２％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
その後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５４１ｍｇの１，２−エタンジオール ジ−ｐ−トルエンスルホネート（１ .４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２３８ｍｇの炭酸セシウム（０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１００ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオエート（実施例１２ｄから；０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、そして水とジクロロメタンの間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０→８０％の酢酸エチル）及びｐｒｅｐ.ＨＰＬＣ（方法Ａ）による組み合わせた精製により、７１ｍｇ（４９％収率）の所望されるトシル酸塩を非常に高い純度で得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６２２ （Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ8、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６７８。
実施例１４
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−[ 18 Ｆ]フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（３７２８ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ. Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）上にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのトシレート ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジル］ヘキサンジオエートを乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で、１０分間撹拌した。５分間、室温で冷却した後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を水（ｐＨ２）で３０ｍＬまで希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び４５ｍＬのエタノールで洗浄した。１７０４ＭＢｑ（５０％ｄ.ｃ.）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸（［18Ｆ］−１２）を、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出した。放射化学純度は、＞９５％（ｔR ＝３．０分、分析ＨＰＬＣ法Ｅ)であると決定した。
実施例１５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
Figure 2014519489
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の１．３９ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ホモセリナート（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９８８、５３、１９００〜１９０３に従い調製した）、８９９ｍｇのＮ-ブロモスクシンイミド（５．０５ｍｍｏｌ）、及び１．６８ｇのポリマー結合トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ、約５．０ｍｍｏｌを充填）の混合物を、一晩、室温で撹拌した。全ての固体をろ過により除去し、そして真空中でろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中、２．５→２５％の酢酸エチル）、５８０ｍｇの表題の化合物を得た（３４％の収率)。
b)ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６６ｍｇの水素化ナトリウム（オイル中６０％、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４５６ｍｇのベンジル ｔｅｒｔ−ブチルマロネート（商業用、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する前に、混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を６０時間、室温で撹拌し、そしてその後に真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中、１．５→２０％の酢酸エチル)、表題の化合物を得た（３９０ｍｇ、４６％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ１）：ｔR＝４．１、及び４．８分（２つのピーク、Ｃ−１エピマーのベースライン分離）。それぞれのＬ−ホモセリンシントンから調製した（４Ｓ）−類似物は、８．５分で１つの広いピークとしてＣ−１エピマーを示す（実施例１２ｆを参照）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の３４０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ］ヘキサンジオエート（０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、２４ｍｇの水素化ナトリウム（オイル中６０％、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で、６０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１８６ｍｇの４−ベンジルオキシベンジルブロミドの溶液（０．６７ｍｍｏｌ；Ｈｅｌｖ. Ｃｈｉｍ. Ａｃｔａ、２００２、８５、３４２２に従って調製した）を添加し、そして混合物を６０℃で、１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮し、そして水と酢酸エチルの間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を酢酸／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７０ｍｇの表題の化合物を得た（定量的収量）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ７０４ （Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ２）：ｔR＝４．０、及び４．７分（２つのピーク、Ｃ−４エピマーのベースライン分離）。それぞれのＬ−ホモセリンシントンから調製した（１Ｓ）−類似物は、６．１分で非分解のＣ−１エピマーを示す（実施例１２ｇを参照）。
ｄ）（５Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−オキソヘキサン酸
Figure 2014519489
メタノール（１０ｍＬ）中の３７０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート（０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素水素化触媒上の１０％のパラジウム（５０ｍｇ）を室温で添加した。懸濁物を２．５時間、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ過により除去し、そして全ての揮発性物質を真空中で除去した。粗産物（２７３ｍｇ、９９％収率）を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ３）：ｔR＝３．０及び３．７分（２つのピーク、Ｃ−２エピマーのベースライン分離）。それぞれのＬ−ホモセリンシントンから調製した（５Ｓ）−類似物は、４．８分で非分解のＣ−２エピマーを示す（実施例１２ｈを参照）。
ｅ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン−ジオエート
Figure 2014519489
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２３７ｍｇの（５Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−オキソヘキサン酸（０．４５ｍｍｏｌ）及び９４ｍｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で、２時間加熱した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４１ｍｇの表題の化合物を得た（６５％収率)。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（方法ｃ４）：ｔR＝４．７及び７．９分（２つのピーク、Ｃ−５エピマーのベースライン分離）。それぞれのＬ−ホモセリンシントンから調製した（２Ｓ）−類似物は、６．４及び８．５分でベースライン分離したＣ−５エピマーを示す（実施例１２ｉを参照）。
ｆ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ］−ベンジル｝ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
その後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中の３５１ｍｇの１，２−エタンジオール ジ−ｐ−トルエンスルホネート（０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５５ｍｇの炭酸セシウム（０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後に６５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオエート（０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２．５時間、室温で撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、所望される８０ｍｇ（８７％収率）のトシレートを得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６７８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
（２Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（２−［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（５７０ＭＢｑ）を、事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ. Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）上にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのトシレート ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］-５−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオエートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で、１０分間撹拌した。５分間、室温で冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を水（ｐＨ２）で３０ｍＬまで希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。２０７ＭＢｑ（５８％ｄ.ｃ.）の（２Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（２−［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸（［18Ｆ］−１６）を、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水中で、７ｇのＮａ2ＨＰ０4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）により溶出した。放射化学純度は、＞９８％（ｔR ＝２．８分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ)であると決定した。
実施例１７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ａ）５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモメチル）ピリジン
Figure 2014519489
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の５４０ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシ−２−ピリジンメタノール（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９７７、２０、１２５８〜１２６２に従い調製した）、５３６ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミド（３．０１ｍｍｏｌ）、及び１．２ｇのポリマー結合トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ、約３．３ｍｍｏｌを充填）の混合物を、一晩、室温で撹拌した。全ての固体をろ過により除去し、そしてろ液を水性重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、そしてその後に真空中で濃縮した。粗産物（５４０ｍｇの淡いピンク色の固体、７９％粗収率）は、さらなる精製をせずに使用した。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ２７８, ２８０ （Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ同位体は、よく反映されている）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル]メチル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
５４０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｏｃ−グルタメート（Ｊ.Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ. ２００１、５８、３３８に従い調製した）を、６ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かし、そして−７５℃に冷却した。テトラヒドロフラン中、３．４５ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を滴下して添加し、そして混合物をー７５℃で、さらに６０分間撹拌した。その後に５ｍＬのテトラヒドロフラン中の４６０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の５−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）ピリジンを滴下して添加し、そして２時間、−７５℃で撹拌した後に、３．４５ｍＬの２Ｎの水性塩酸を添加し、そしてさらに３０分間、−７５℃で撹拌した後に冷却槽を取り除き、そして混合物を室温に温めた。混合物を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分割し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の酢酸エチル０％→１００％）、６１０ｍｇの所望される化合物を黄色がかったオイルとして得た（６６％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
メタノール（３５ｍＬ）中の６１０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、１０％の炭上のパラジウム触媒（２９ｍｇ）を添加し、そして得られた懸濁物を一晩、水素雰囲気下で、室温で撹拌した。ろ過により触媒を除去し、そしてろ液を蒸発させ、５００ｍｇの純粋な標的化合物を無色の泡として得た（９８％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
その後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の１９６ｍｇの１−フルオロ−２−ヨードエタン（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３６３ｍｇの炭酸カリウム（２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に３５０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｌ−グルタメート（０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、４時間、室温で撹拌した。その後に混合物を、水とジクロロメタンの間に分割し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。分取（prepatative）ＨＰＬＣ（方法Ａ）による粗産物の精製により、３１３ｍｇの標的化合物を得た(８１％収率)。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７−ｅ
（４Ｒ）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
（４Ｒ）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸（１７）は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメートの脱保護により合成され得る（例えば、ＴＦＡとの処理による）。
実施例１８
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（｛２−フェニル−５−［（トシルオキシ)メチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝メトキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４６６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメートに、１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び５３３ ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５,５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３４.（１９９２）、７３９）を添加し、そして得られた懸濁物を、マイクロ波オーブン中で２時間、１００℃で加熱した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル及び水の中に採取した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いて残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：２３ｍｇ（２８％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ８２６ （Ｍ+）。
実施例１９
４−｛３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の７１９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、−７８℃で、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イデ（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、４．４０ｍＬ）を滴下して添加した。溶液を３０分間撹拌し、その後に臭化アリル（０．５２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を−７８℃で、一晩撹拌し、そしてその後に−１０℃で、２Ｎの水性塩化水素の添加によりクエンチした。混合物を室温に温め、１０ｍＬの１Ｎの水性塩化水素中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗産物をシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：６７３ｍｇ（８４．２％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）３−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール
Figure 2014519489
３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ.）（２．７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶かし、そして１００ｍＬのテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド（０．２３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の懸濁物にゆっくり添加した。反応を３時間撹拌し、その後に１Ｎの水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）をゆっくり添加し、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（３×４００ｍＬ）、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗産物をシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１．３０ｇ（４９．８％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ２６３．２ （Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛（Ｅ）−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−プロパ−２−エン−１−イル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
５ｍＬのアセトニトリル中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（９４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、３−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（７４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９４μｌ、２．８２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（II）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を圧力管において、８０℃で、２時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、そしてヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗材料をシリカゲルにおいて精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：３１６ｍｇ（２５．２％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５３４．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛３−［４−｛３−ヒドロキシプロピル｝フェニル］−プロピル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
２９ｍＬのメタノール中の３１６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛（Ｅ）−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−Ｌ−グルタメートの溶液に、パラジウム（炭上１０％、１２６ｍｇ）を添加し、そして懸濁物を一晩、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトでろ過し、そして溶媒を蒸発させた。残りの材料は、さらなる精製をせずに使用した。
収率：１６３ｍｇ（５１．４％）
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛４−［３−（トシルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピル）−Ｌ−グルタメート（実施例２０を参照）（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのアセトニトリル中に溶かし、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム テトラ−（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）−配位フッ化物（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.２００８、１２０、８５３２〜８５３４）（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で、１．５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗材料は、精製せずに次のステップにおいて使用した。
収率：４０ｍｇ（６５．０％）
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５３８．６ （Ｍ＋Ｈ）。
ｆ）４−｛３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶かし、そして室温で、１時間撹拌した。その後に５ｍＬのトルエンを添加し、そして溶液を真空中で濃縮した。産物を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションを集め、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結さ乾燥させた。
収率：２１．４ｍｇ（８４．９％）（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３２６．４ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３｛４−［３−（トシルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタメート（１６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（７ｍＬ）中に溶かし、そしてｐ−トルエンスルホン無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応を２時間撹拌し、その後に２５ｍＬの１Ｎの水性塩化水素中に注いだ。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて粗産物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１４７ｍｇ（７０．０％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６９０．５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛トランス−［３−（トシルオキシ）シクロブチル］オキシ｝−ベンジル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛４−｛トランス−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］オキシ｝ベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３４９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート（実施例１ｂ）に、１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び３３２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｓｔｕｄｉｉ ｓｉ Ｃｅｒｃｅｔａｒｉ ｄｅ Ｃｈｉｍｉｅ （１９６０）、８、１８７〜９９）を添加し、そして得られた懸濁物を、マイクロ波オーブン中で２時間、１００℃で加熱した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＭＳＯ中に採取した。本方法において得られた粗産物を、水／アセトニトリル勾配（３５／６５〜０／１００）を用いて、ＰｒｅｐＣｏｎ（商標）Ｃ−１８逆相カラム上でのクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：４３ｍｇ（９．２％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６２６ （Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛４−［トランス−（３−ヒドロキシシクロブチル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
４３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（４−｛トランス−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］オキシ｝ベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートを１０ｍＬのメタノール中に溶かし、そしてアルゴン雰囲気下で、パラジウム（炭上10%）を添加し、そして懸濁物を一晩、室温で水素化した。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そしてヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：３５ｍｇ（９５．１％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５３６ （Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛トランス−［３−（トシルオキシ）シクロブチル］−オキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
５ｍＬのジメチルホルムアミド中の０．２３３ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛４−［トランス−（３−ヒドロキシシクロブチル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート、０．１４ｇ（１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び０．１９８ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のシス−シクロブタン−１，３−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）を、３．５時間、１００℃で、マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：２４ｍｇ（７％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ７１２ （Ｍ＋Ｎａ）。
実施例２２
４−｛４−［（シス−３］−［ 18 Ｆ］フルオロシクロブチル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（３０２８ＭＢｑ）を、事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ. Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）上にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中、５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝シクロブチル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１４０℃で、１０分間撹拌した。５分間、室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を水で２０ｍＬまで希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを１０ｍＬの水（ｐＨ２）及び１０ｍＬのエタノールで洗浄した。３１９ ＭＢｑ（１７％ｄ.ｃ.）の４−｛４−［（シス−３−［18Ｆ］フルオロシクロブチル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−２２）を、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出した。放射化学純度は、＞９８％（ｔR ＝２．９分、分析ＨＰＬＣ法Ｄ)であると決定した。
実施例２３
（４Ｒ）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタメート
Figure 2014519489
１．２６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｏｃ−Ｄ−グルタメート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００１）、５８、３３８に類似して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｄ−グルタメートから調製した)を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かし、そして−７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の７．７ｍＬ（７．７ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液を、３０分かけて、この温度で滴下して添加し、そして混合物を−７０℃で、さらに２時間撹拌した。その後に５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．１１ｇ（４ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシベンジルブロミド（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２、８５、３４２２）を滴下して添加し、そしてこの温度で２時間後に冷却槽を取り除き、そして１７．５ｍＬの２Ｎの水性塩酸及び１００ｍＬのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、ろ液を濃縮した。本方法において得られた粗産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１．０ｇ（３６．０％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｄ−グルタメート
Figure 2014519489
１．０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタメートを、３５ｍＬのメタノール中に溶かし、そしてアルゴン雰囲気下でパラジウム（炭上で１０％）を添加し、そして懸濁物を一晩、室温で水素化した。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そしてヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：０．４０ｇ（６３．６％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４６５．６（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）（４Ｒ）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2014519489
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｄ−グルタメートに、５６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の粉末炭酸カリウム及び６９．６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを添加し、そして得られた懸濁物を、マイクロ波オーブン中で１時間、１００℃で加熱した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル及び水の中に採取した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−Ｄ−グルタメートを粗産物として得て（４０ｍｇ、３９．１％）、そしてさらなる精製をせずに脱保護し：２ｍＬのトリフルオロ酢酸を油性残渣に添加し、そして溶液を２時間、室温で撹拌した。過剰なフルオロ酢酸を蒸発させ、そして残渣をテトラヒドロフラン中に３回採取し、そしてその後に蒸発させた。得られたオイルを、水／アセトニトリル勾配を用いてＣ−１８逆相シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１３ｍｇ（５５．６％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３００ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
（４Ｒ）−４−［４−（３−フルオロプロポキシ）ベンジル］−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（３−フルオロプロポキシ）ベンジル］−Ｄ−グルタメート
Figure 2014519489
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１４０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシ-ベンジル）−Ｄ−グルタメートに、４２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の粉末炭酸カリウム及び５６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−ヨード−３−フルオロプロパン（ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ、独）を添加し、そして得られた懸濁物をマイクロ波オーブン中で、２時間、１００℃で加熱した。その後に反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル及び水の中に採取した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。本方法において得られた粗産物を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：６０ｍｇ（３８．１％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２６ （Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）（４Ｒ）−４−［４−（３−フルオロプロピル）ベンジル］−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2014519489
６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（３−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−Ｄ−グルタメートを、３ｍＬのトリフルオロ酢酸中に採取し、そして一晩、室温で撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、そして残渣をテトラヒドロフラン中に３回採取し、そしてその後に蒸発させた。得られたオイルを、水／アセトニトリル勾配を用いてＣ−１８逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１８ｍｇ（５０．３％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３１３．８ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
（４Ｓ）−４−｛３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛（Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（３４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、３ｍＬのアセトニトリル中の１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼン（ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ．ＫＧ）（３２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、３ｍＬのアセトニトリル中のトリエチルアミン（１４４μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（II）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を圧力管中で、８０℃で、２時間加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１１０ｍｇ（２１．９％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５８２．５ （Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
５ｍＬのメタノール中の１１０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］ベンジル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、パラジウム（炭上に１０％、６０ｍｇ）を添加し、そして懸濁物を一晩、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトでろ過し、そして溶媒を蒸発させた。残りの材料を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：６５ｍｇ（６９．６％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４９４．２ （Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−プロピル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−グルタメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１０３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶かし、そして溶液を６０℃で、４時間撹拌した。その後に反応を１Ｎの水性塩化水素（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。組み合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物を、アセトニトリル／水勾配により、逆相（ＲＰ−１８）カラム上のＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションを収集し、減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結乾燥させた。
収率：３１ｍｇ（３５．４％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５４０．６（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）（４Ｓ）−４−｛３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタメート（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶かし、そして室温で、１時間撹拌した。その後に５ｍＬのトルエンを添加し、そして溶液を真空中で濃縮した。産物を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションを収集し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結乾燥させた。
収率：４．５ｍｇ（２３．９％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３２８．４ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ］フェニル｝−プロピル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−グルタメート（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール−ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（９０１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶かし、そして溶液を６０℃で、４時間撹拌した。その後に反応を、１Ｎの水性塩化水素（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。組み合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物を、アセトニトリル／水勾配により逆相（ＲＰ−１８）カラム上のｐＨＰＬＣにより前精製した。適切なフラクションを収集し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結乾燥させた。前精製した産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：５４ｍｇ（１５．７％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６９２．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
（４Ｓ）−４−｛３−［４−（２−［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（１３５３ＭＢｑ）を、事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ. Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）上にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛４−［２−（トシルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で、１０分間撹拌した。５分間、室温で冷却した後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を水（ｐＨ２）で３０ｍＬまで希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び４５ｍＬのエタノールでカートリッジを洗浄した。１２８ＭＢｑ（１４％ｄ.ｃ.）の（４Ｓ）−４−｛３−［４−（２−［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−２５）を、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出した。放射化学純度は、＞９５％（ｔR ＝３．１分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ)であると決定した。
実施例２８
４（Ｒ）−４−｛［５−（３−フルオロプロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５７５ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、−７８℃で、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イデ（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、３．５２ｍＬ）を滴下して添加した。溶液を２時間撹拌し、その後に４ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（合成については、例えばＢｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００８. １６, １９９２〜２０１０を参照）（１．０８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応をさらに３時間撹拌し、そしてその後に５ｍＬの２Ｎの水性塩化水素の添加によりクエンチした。混合物を室温に温め、１０ｍＬの１Ｎの水性塩化水素中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を１Ｎの水性炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上で精製し、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：２３３ｍｇ（２７．５％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（｛５−［（Ｅ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（２３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中に溶かした。Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［（Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝シラン（１９７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素を１０分間、溶液に通して泡立てた。その後に４０μＬの水を添加し、そして窒素をさらに２０分間、溶液に通して泡立てた。溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上で精製した。適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１４０ｍｇ（５１．２％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６２１．３ （Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
８ｍＬのメタノール中の１４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（｛５−［（Ｅ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、パラジウム（炭上１０％、７ｍｇ）を添加し、そして懸濁物を３時間、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトでろ過し、そして溶媒を蒸発させた。粗材料は、さらなる精製をせずに使用した。
収率：１４０ｍｇ（９９．７％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６２３．５ （Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（８０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中、１Ｍ、６７４μＬ）を滴下して添加した。冷却槽を取り除き、そして反応を一晩撹拌し、その後に１Ｎの水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と混合し、そしてジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗材料は、さらなる精製をせずに使用した。
収率：１２２ｍｇ（１０６．７％ 粗）
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（３−フルオロプロピル）ピリジン−２−イル］−メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かし、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン トリヒドロフルオリド（８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で、２４時間撹拌した。同量のトリエチルアミン、1，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド及びトリエチルアミン トリヒドロフルオリドを再び添加し、そして反応を１時間継続させた。水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、そして濃縮した。そのようにして導いた材料は、さらなる精製をせずに使用した。
収率：７２ｍｇ（１０５．５％ 粗）
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ）（４Ｒ）−４−｛［５−（３−フルオロプロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（３−フルオロプロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶かし、そして２４時間撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を真空中で濃縮した。粗産物をＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションを収集し、減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、そして残りの水性溶液を凍結乾燥させた。
収率：１８ｍｇ（４５．３％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ２９９．３ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（｛５−［３−（トシルオキシ）プロピル］ピリジン−２−イル｝−メチル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶かし、そしてｐ−トルエンスルホン無水物（Ａｉｄｒｉｃｈ）（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３ｍｇ、２μｍｏｌ）を、室温で添加した。反応を２時間撹拌し、その後に５ｍＬの水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した（３×５ｍｌ）。有機相を真空中で濃縮し、そして粗産物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、そして適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１５ｍｇ（４４．８％）
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
ジ−ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）−４−｛［５-（２-｛［（４-メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の１５０ｍｇのジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｒ）-Ｎ-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-４-［（５-ヒドロキシピリジン-２-イル）メチル］-Ｌ-グルタメート（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１２６ｍｇの炭酸セシウム（０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１４３ｍｇの１，２-エタンジオール ジ-ｐ-トルエンスルホネート（０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間、室温で撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗産物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、８６ｍｇ（４０％収率）の表題の化合物を得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ+ ｍ/ｚ ６６５（Ｍ+Ｈ）
実施例３１
(４−｛［５−（２−［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２１２０ＭＢｑ）を、事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ. Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）上にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ-ｔｅｒｔ-ブチル （４Ｒ）-Ｎ-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-４-｛［５-（２-｛［（４-メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、４分間撹拌した。粗産物を水（ｐＨ２）で３０ｍＬまで希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、５２０ＭＢｑ（４２％ｄ.ｃ.）の（４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−１７）を産した。放射化学純度は、＞９５％（ｔR ＝２．７分、分析ＨＰＬＣ法Ｆ)であると決定した。
実施例３２
（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサン二酸
Figure 2014519489
ａ）４−ベンジル １，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン−１，４，４−トリカルボキシレート
Figure 2014519489
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３６０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート（０．７１ｍｍｏｌ；実施例１２ｆを参照）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、２６ｍｇの水素化ナトリウム（オイル中６０％、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１９７ｍｇの５−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１７ａに従って調製した；０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を６０℃で、１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により残渣を精製し、３２７ｍｇの表題の化合物を得た（６５％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ７０５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）（５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（５−ヒドロキシピリジン−２−イル)メチル］−６−オキソヘキサン酸
Figure 2014519489
メタノール（１０ｍＬ）中の３１０ｍｇの４−ベンジル １，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン−１,４,４−トリカルボキシレート（０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素水素化触媒上の１０％のパラジウム（１５ｍｇ）を、室温で添加した。懸濁物を３時間、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。ろ過により触媒を除去し、そして全ての揮発性物質を真空中で除去した。粗産物（２３４ｍｇ、定量的収率）は、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２２０ｍｇの（５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（５−ヒドロキシピリジン−２−イル)メチル］−６−オキソヘキサン酸（０．４２ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で、２時間加熱した。混合物を蒸発させ、そして残渣をカラム分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、２つのバッチ（１０７＋４９ｍｇ；７８％ 組み合わせ収率）の標的化合物を得た。
Figure 2014519489
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
その後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５４ｍｇの１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０１ｍｇの炭酸カリウム（０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１００ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］ヘキサンジオエート（０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２０時間、室温で撹拌した。その後に混合物を水と酢酸エチルの間に分割し、その後に水性相を酢酸エチルで再び抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ、方法Ａにより精製し、５６ｍｇ（約９０％の純度、４６％の純度調整収率）の標的化合物を得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２７ （Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサン酸
Figure 2014519489
アニソール（０．７ｍＬ）中の５６ｍｇのジ-ｔｅｒｔ-ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサンジオエート（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を３時間、室温で撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、水（約２ｍＬ）を添加し、そして分離しているアニソールを除去した（大過剰量で存在するならば、分取ＨＰＬＣを妨げることが予想された）。粗産物の残りの水溶液を、分取ＨＰＬＣ、方法Ｂに直接充填し、１４ｍｇの白色の吸湿性の凍結乾燥物として標的化合物を得た（約４０％の収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３１５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ］−５−｛［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）−スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
その後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中の６９ｍｇの１，２−エタンジオール ジ−ｐ−トルエンスルホネート（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、６１ｍｇの炭酸セシウム（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に４５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］ヘキサンジオエート（０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２０時間、室温で撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、そして水とジクロロメタンの間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製により、３７ｍｇ（５８％の純度調整収率）の所望されるトシル酸塩を、約９０％の純度で得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６７９ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛［５−（２−［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサン二酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２４８２ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサンジオエートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、５分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中、７gのＮａ2ＨＰ０4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、３０７ＭＢｑ（１９％ｄ.ｃ.）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛［５−（２−［18Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ヘキサン酸（［18Ｆ］−３２）を、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中に産した。放射化学純度は、＞９９％（ｔR ＝２．８分、分析ＨＰＬＣ法Ｆ)であると決定した。
実施例３５
（４Ｒ）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３５０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（０．６８ｍｍｏｌ；実施例１７ｄ参照）の溶液に、１８５ｍｇのメタ−クロロペルオキシ安息香酸（７０％）を添加し、そして混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を水性重炭酸ナトリウムで抽出し、その後にジクロロメタンで水性層を再抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮し、そして残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)により精製し、３４０ｍｇの標的化合物を得た（９３％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）（４Ｒ）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１７０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−フルオロエトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２４μＬ、５ｅｑ）を添加し、そして混合物を２時間、室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳが存在する出発原料の実質的な量を明らかにしたので、さらに５ｅｑのトリフルオロ酢酸を添加し、そして室温での撹拌を一晩継続した。繰り返したＬＣ／ＭＳは、さらに保護基の不完全な除去を示した。混合物を蒸発させ、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（それぞれ２ｍＬ）中に再度溶かし、そして室温でさらに２時間撹拌すると、反応が完了した。混合物を蒸発させ、そして残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、その後に凍結乾燥させ、９５ｍｇの表題の化合物を淡い茶色の凍結乾燥物として、約９０％の純度（８４％の純度調整収率）で得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−｛［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１２５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（０．１９ｍｍｏｌ；実施例ＸＢを参照）の溶液に、５１ｍｇのメタ-クロロペルオキシ安息香酸（７０％）を添加し、そして混合物を３時間、室温で撹拌した。混合物を水性重炭酸ナトリウムで抽出し、その後にジクロロメタンで水性層を再抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)により精製し、１０４ｍｇの標的化合物を無色の泡として得た（８１％収率）。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ６８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
４−｛［５−（２−［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２５００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ．Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、５分間撹拌した。粗産物を水（ｐＨ２）で３０ｍＬまで希釈しし、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び５０ｍＬのエタノールで洗浄した。５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、２ｍＬの緩衝剤のフラクション中、７６５ＭＢｑ（４５％ｄ.ｃ.）の４−｛［５−（２−［18Ｆ］フルオロエトキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−３５）を産した。放射化学純度は、＞９３％（ｔR ＝２．８分、分析ＨＰＬＣ法Ｆ)であると決定した。追加のＯＡＳＩＳ ＭＣＸカートリッジ（ＯＡＳＩＳ ＭＣＸ ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ）を介するさらなる精製は、１ｍＬの緩衝剤中に、＞９７％の放射化学純度を有する２４ＭＢｑ［18Ｆ］−３５のフラクションを得た。
実施例３８
（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸
Figure 2014519489
ａ）１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン
Figure 2014519489
その後にジクロロメタン（１３２ｍＬ）中の３．００ｇの４−ベンジルオキシフェネチルアルコール（１３．１ｍｍｏｌ）を冷却させた溶液（０℃）に、５．１７ｇのトリフェニルホスフィン（１９．７ｍｍｏｌ）及び６．５４ｇの四臭化炭素（１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌し、そしてその後に蒸発させた。残渣を−２０℃で、３０分間ジエチルエーテルで砕き、そしてその後に全ての固体をろ過により除去し、そしてろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中、１％→１０％の酢酸エチル）、２．８０gの標的化合物を、針状に結晶化している淡い黄色のオイルとして得た（７３％収率）。
Figure 2014519489
ｂ）４−ベンジル １，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン−１，４，４−トリカルボキシレート
Figure 2014519489
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１．１１ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］ヘキサンジオエート（２．１９ｍｍｏｌ；実施例１２ｆを参照）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、９６ｍｇの水素化ナトリウム（オイル中、６０％、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分間、室温で撹拌した。その後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の７００ｍｇの１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン（２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を６０℃で、３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルの間に分割し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、４１３ｍｇの標的化合物を約９０％の純度（２６％純度調整収率）で得た。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ７１８（Ｍ＋Ｈ）
ＥＳＩ- ｍ/ｚ ７６２ （Ｍ+ＨＣＯＯ-）。
ｃ）（５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−オキソヘキサン酸
Figure 2014519489
メタノール（５ｍＬ）中の１２５ｍｇの４−ベンジル １，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン−１,４,４−トリカルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭上の１０％のパラジウム（１５ｍｇ）を添加し、そして混合物を水素雰囲気下で、１６時間、室温で撹拌した。触媒をろ過により除去し、そしてろ液を蒸発させ、標的化合物（８４ｍｇ、８９％収率）を与え、それをさらなる精製をせずに使用した。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３７０ｍｇの（５Ｓ）−６―ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−オキソヘキサン酸（０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２１０ｍｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一晩、１００℃（槽温度）で撹拌し、その後にさらに１８時間還流した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、１６９ｍｇ（５０％収率）の標的化合物を得た。さらに３８ｍｇの未反応出発原料を回収した。
Figure 2014519489
ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロ-エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ヘキサン二酸 ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
Figure 2014519489
５３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−フルオロ−２−ヨードエタンを、５ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶かし、９８ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ヘキサン二酸 ジ-ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを添加した。混合物を室温で、一晩撹拌した。ワークアップのために、水及び酢酸エチルを添加し、相を分離し、そして水を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、ろ過し、そして蒸発させた。原産物をｌｓｏｌｕｔｅ上に吸収させ、そしてＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａシステム（ＳＮＡＰ ＮＨ １１０ｇ、Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、Ａ ２ＣＶ、９．４ＣＶにおいてＡ〜４７％Ｂ、５ＣＶ ５０％Ｂ、５０ｍＬ／分、Ｆｒ. ａ ２２ｍＬ）上のクロマトグラフィーにかけた。フラクション２９〜３２を収集し、６５ｍｇ（５９％）の（２Ｓ，５ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ヘキサン二酸 ジ-ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、透明のオイルとして得た。
Figure 2014519489
サンプルは、ジアステレオマーの混合物である。
ｆ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸
Figure 2014519489
２０ｍｇ（３７ｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ.-ブトキシカルボニルアミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ヘキサン二酸 ジ-ｔｅｒｔ.-ブチルエステルを、２ｍＬのジクロロンメタン中に溶かし（４Åの分子ふるいで乾燥させ）、そして１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応を室温で、３０分間撹拌し、その後にＢｉｏｔａｇｅシステム（Ｆｌａｓｈ １２＋Ｍ カートリッジ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ １ＣＶ、１０ＣＶ中、Ａ〜５０％Ｂ、２ＣＶ ５０％Ｂ、１２ｍＬ／分)上の逆相クロマトグラフィーに溶液を直接適用した。フラクション６を凍結乾燥させ、２ｍｇ（１１％）の（２Ｒ，５ＲＳ）−２−アミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロ-エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ヘキサン二酸を、Ｔｆａ−塩として得た。
実施例３９
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−エチル）ヘキサン二酸 ジ−ｔｅｒｔ．ブチルエステル
Figure 2014519489
９０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−（４−ヒドロキシ-フェニル）−エチル］−ヘキサン二酸 ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、１０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶かし、２０８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び４７３ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール ジ−（ｐ−トルエンスルホネート))を添加し、そして混合物を室温で、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を酢酸エチル中に採取し、そしてｌｓｏｌｕｔｅ上に吸収させた。Ｂｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａシステム（ＳＮＡＰ １０ｇ、Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、Ａ ２ＣＶ、１０ＣＶ中、Ａ〜４７％Ｂ、３ＣＶ ５０％Ｂ、１２ｍＬ／分、Ｆｒ. ａ ２２ｍＬ）上のクロマトグラフィーにより、なおエチレンジトシレートを含む８２ｍｇの材料を得た。化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製した（Ａｇｉｌｅｎｔ： Ｐｒｅｐ １２００、２×Ｐｒｅｐポンプ、ＤＬＡ、ＭＷＤ、ＥＬＳＤ、Ｐｒｅｐ ＦＣ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ ｍｍ；Ａ＝Ｈ2Ｏ；Ｂ＝アセトニトリル；０〜１７．５分 ６５〜１００％ Ｂ、１７．５〜２０分 １００％Ｂ；３８ｍＬ／分；ＲＴ；８２ｍｇ／２．４ｍＬ ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ １：２；２×１．２ｍＬ；ＭＷＤ ２１０ｎｍ）。１０．０〜１１．５分で溶出するフラクションを収集し、７３ｍｇ（５８％）の（２Ｓ，５ＲＳ）−２―ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−ヘキサン二酸 ジ―ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、＞９９％の純度で得た。
Figure 2014519489
化合物は、ジアステレオマーの混合物である。
実施例４０
（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（７５０ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇの（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−ヘキサン二酸 ジ―ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄した。カートリッジを１５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１３４ＭＢｑ（３１％ｄ.ｃ.）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸（［18Ｆ］−３８）を産した。放射化学純度は、＞９６％（ｔR ＝３．２分、分析ＨＰＬＣ法Ｅ；ｔR ＝２１．８、２３．３分*、分析ＨＰＬＣ法Ｇ)であると決定した。２つの異性体（２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸（［18Ｆ］−３８ａ）及び（２Ｓ，５ｒ）−２−アミノ−５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸（［18Ｆ］−３８ｂ）は、分析ＨＰＬＣ法Ｇにより分離され得る（「ＯＰＡ−誘導体化」）。
実施例４１
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
Figure 2014519489
ａ）（２Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸 ｔｅｒｔ.−ブチルエステル。
Figure 2014519489
１．００ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン二酸 ジ―ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、２５ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶かし、８７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中、６０％）を添加し、そして室温で、３０分間撹拌した。１ｍＬのジメチルホルムアミド中の６０１ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ ベンジル ブロミドを添加し、そして反応を１時間、６０分で撹拌した。溶媒を真空中で除去した。そして残渣を酢酸エチルとブラインの間に分割した。有機相をｌｓｏｌｕｔｅ上に吸収させ、そして直接Ｂｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａシステム（ＳＮＡＰ １００ｇ、Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、Ａ ３ＣＶ、１０ＣＶ中、Ａ 〜２５％Ｂ、４．７ＣＶ ２５％Ｂ、５０ｍＬ／分、Ｆｒ. ａ １８ｍＬ）上のクロマトグラフィーにかけた。フラクション６８〜７５を収集し、１．０９ｇ（７９％）の（２Ｓ，５ＳＲ）−５−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）-５-ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル-２-ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得た。
Figure 2014519489
材料は、ジアステレオマーの混合物である。
調製を、６．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン二酸 ジ―ｔｅｒｔ．−ブチルエステル、及び３．６０ｇの４−ベンジルオキシベンジルブロミドで繰り返し、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した６ｇの原産物を得た。
ｂ）（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ヘキサン二酸 ジ−ｔｅｒｔ.ブチルエステル
Figure 2014519489
水素化：
上記の６．００ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）で得られた原産物を、５０ｍＬのメタノール中に溶かし、そして９００ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％をアルゴン雰囲気下で添加した。アルゴンを水素で置き換え、そして混合物を３時間、室温で水素化し（Ｈ2は、バルーンにより標準圧下で供給）、その後にＵＰＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。触媒をＰＴＦＥ−フィルターでろ過し、そして得られた透明の溶液を真空中で蒸発させ、８．８ｇ（＞１００％）の原産物を得た。
脱カルボキシル化：
材料を４００ｍＬのジオキサン中に溶かし、５．１３ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−ピリジンを添加し、そして一晩、１００℃で撹拌した。得られた黄色がかった懸濁物を真空中で蒸発させ、材料を酢酸エチル中に溶かし、そしてｌｓｏｌｕｔｅ上に吸収させた。
試験：少量のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ システム；ＳＮＡＰ ２５ｇ、Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、Ａ ２ＣＶ、１０ＣＶ中、Ａ 〜５０％Ｂ、３ＣＶ ２５％Ｂ、２５ｍＬ／分、Ｆｒ. ａ １２ｍＬ）により、９８０ｍｇを得た。
主のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ システム；ＳＮＡＰ １００ｇ、Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、Ａ ２ＣＶ、１０ＣＶ中、Ａ 〜５０％Ｂ、３ＣＶ ２５％Ｂ、５０ｍＬ／分、Ｆｒ. ａ １２ｍＬ）により、３．４６ｇを得た。
組み合わせた収率：４．４４ｇ（７９％）の（２Ｓ，５ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）−ヘキサン二酸 ジ―ｔｅｒｔ．−ブチルエステル。
Figure 2014519489
材料は、ジアステレオマーの混合物である。
ｃ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸
Figure 2014519489
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ヘキサン二酸 ジ―ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１５９ｍｇ、３３２μｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）中に溶かし、そして溶液を６３℃で、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をメタノール中に採取し、そして濃縮し、そして真空中で乾燥させた。産物を水の中に採取し、そして凍結乾燥させ、７８ｍｇ（７９％）の表題の化合物を産した（〜０．４ｅｑのギ酸及びメタノールのトレースを含む）。
Figure 2014519489
ＭＳ（ＥＳＩ+）： ｍ/ｅ＝２６８．１（Ｍ-Ｈ+）、２５０．１（Ｍ+Ｈ+ -Ｈ2Ｏ)。
材料は、ジアステレオマーの混合物である。
ｄ）ジメチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオエート ハイドロクロライド
Figure 2014519489
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸（実施例４２）（９９４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶かし、そして０℃で二塩化チオニル（１．１７ｍＬ、１５．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加完了後に冷却槽を取り除き、そして反応を３日間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を真空中で乾燥させ、８２８ｍｇ（８６％）の白色の泡を産した。粗産物は、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）： ｍ/ｅ＝２９６．２（Ｍ-Ｈ+）、２６４．１（Ｍ+Ｈ+ -ＣＨ3ＯＨ)。
材料は、ジアステレオマーの混合物である。
ｄ）ジメチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロエトキシ）ベンジル］へキサンジオエート
Figure 2014519489
ジメチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオエート ハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶かし、そして０℃で、 水素化ナトリウム（３４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ブロモフルオロメタン（１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を０℃で、１時間撹拌した。その後に混合物を水の中に注ぎ、そして塩化メチレンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３７ｍｇ（２０．８％）の産物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）： ｍ/ｅ＝３２８．１（Ｍ-Ｈ+）。
材料は、ジアステレオマーの混合物である。
ｅ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
Figure 2014519489
ジメチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサンジオエート（３７ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を、２ｍＬのテトラヒドロフラン及び水（２：１）の混合液に溶かし、そして溶液に４滴の１Ｎの水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温で、１４時間撹拌し、そしてその後に真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、そしてそれに伴うフラクションを凍結乾燥させ、２ｍｇ（４．３％）の表題の化合物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）： ｍ/ｅ＝３００．０（Ｍ-Ｈ+）。
材料は、ジアステレオマーの混合物である。
実施例４２
（２ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸
ａ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸−Ｃ５での異性体の混合物
Figure 2014519489
ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−１及びＣ５−２の分離
Figure 2014519489
１．５６ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ヘキサン二酸 ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例４１ｂ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ５μｍ ２５０×３００ｍｍ：ヘキサン／２−プロパノール；４０ｍＬ７分)により精製した。２つの異性体を単離した（異性体１：３６２ｍｇ及び異性体２：４２４ｍｇ）。０．１５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の異性体１及び０．１５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の異性体２を、実施例４１ｃにおいて発表した手順に従って個別に脱保護し、４２ｍｇ（５１％）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−１及び４０ｍｇ（４８％）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−２を産した。
実施例４３
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸
ａ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−１及びＣ５−１の混合物（Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ｍｏｄｕｌａｒ ｌａｂにおいて行った）
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（４３５００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応容器１中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（１×１ｍＬ）後に繰り返した。０．９ｍＬのアセトニトリル中の１００μＬのジブロモメタンを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１３０℃で、５分間撹拌した。反応容器１を５０℃に冷却し、そしてブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを４つのシリカカートリッジ（Ｓｉｌｉｃａ ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ）を介して、７００μＬのＤＭＳＯを含む反応容器２に蒸留した。４００μＬのＤＭＳＯ中の２．１ｍｇの（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸、１００μＬの水、１０μＬの１０％ＮａＯＨ溶液の溶液を、蒸留完了後に添加した。得られた混合物を１１０℃で、５分間加熱した。５０℃に冷却後に、粗産物を５０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＣ１８カートリッジ（Ｃ１８ ｐｌｕｓ、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄し、そしてＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を通して、５ｍＬのエタノールで活性を溶出した。５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で活性をＳＣＸカートリッジから溶出し、４１００ＭＢｑ（１５％ｄ.ｃ.）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸（［18Ｆ］−４１ ）を産した。放射化学純度は、＞９９％（ｔR ＝３．０分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ；ｔR ＝６．２分、分析ＨＰＬＣ法Ｈ、ｔR ＝１９．６、２０．７分*、分析ＨＰＬＣ法Ｇ)であると決定した。*２つの異性体（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸（［18Ｆ］−４１ Ｃ５−１）及び（［18Ｆ］−４１ Ｃ５−２）は、分析ＨＰＬＣ法Ｇにより分離され得る（「ＯＰＡ−誘導体化」）。
ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−１
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（１００００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応容器１中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（１×１ｍＬ）後に繰り返した。０．９ｍＬのアセトニトリル中の１００μＬのジブロモメタンを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１３０℃で、５分間撹拌した。反応容器１を５０℃に冷却し、そしてブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを４つのシリカカートリッジ（Ｓｉｌｉｃａ ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ）を介して、７００μＬのＤＭＳＯを含む反応容器２に蒸留した。４００μＬのＤＭＳＯ中の２．１ｍｇの（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸（異性体１）、１００μＬの水、１０μＬの１０％ＮａＯＨ溶液の溶液を、蒸留完了後に添加した。得られた混合物を１１０℃で、５分間加熱した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＣ１８カートリッジ（Ｃ１８ ｐｌｕｓ、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄し、そして１ｍＬのフラクションにおいてエタノールで活性を溶出した。フラクション１（７９９ＭＢｑを含む）を３０ｍＬの水で希釈し、そしてＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を通した。カートリッジを２０ｍＬのエタノールで洗浄し、そして１ｍＬのフラクションにおいて、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で活性をＳＣＸカートリッジから溶出し、１ｍＬの緩衝剤中、６４２ＭＢｑ（１５％ ｄ.ｃ.）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸（［18Ｆ］−４１ 異性体Ｃ５−１）（フラクション３）を産した。放射化学純度は、＞９９％（ｔR ＝３．０分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ；ｔR ＝６．４分、分析ＨＰＬＣ法Ｈ、ｔR ＝１９．５、分析ＨＰＬＣ法Ｇ)であると決定した。
ｃ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−２
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（１６５００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応容器１中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（１×１ｍＬ）後に繰り返した。０．９ｍＬのアセトニトリル中の１００μＬのジブロモメタンを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１３０℃で、５分間撹拌した。反応容器１を５０℃に冷却し、そしてブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを４つのシリカカートリッジ（Ｓｉｌｉｃａ ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ）を介して、１０００μＬのＤＭＦを含む反応容器２に蒸留した。５００μＬのＤＭＦ中のブロモ［18Ｆ］フルオロメタン中の溶液に、２．１ｍｇの（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸（異性体２）、１００μＬの水、１０μＬの１０％ＮａＯＨ及び５００μＬのＤＭＦを添加した。得られた混合物を１１０℃で、５分間加熱した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＣ１８カートリッジ（Ｃ１８ ｐｌｕｓ、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを１０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄し、そして１ｍＬのフラクションにおいてエタノールで活性を溶出した。フラクション１（３０８ＭＢｑを含む）を３０ｍＬの水で希釈し、そしてＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を通した。カートリッジを１０ｍＬのエタノールで洗浄し、そして１ｍＬのフラクションにおいて、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で活性をＳＣＸカートリッジから溶出し、１ｍＬの緩衝剤中、２０４ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸（［18Ｆ］−４１ 異性体Ｃ５−２）（フラクション３）を産した。放射化学純度は、＞９９％（ｔR ＝２．９分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ；ｔR ＝２０．６、分析ＨＰＬＣ法Ｇ)であると決定した。
実施例４４
（４Ｓ）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）４−［２−（ベンジルオキシ)エトキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2014519489
１５０ｍＬのＤＭＦ中の商業的に入手可能な３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１７．０４ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ）、及び１４．９ｇ（１０７．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を６０℃で、４時間撹拌した。３０．８ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼンを室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物の容積を、真空中で半分まで減少させた。水性の飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配：７：１→１：２）。２２．２％の収率（８．２７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）で所望される産物を得た。
Figure 2014519489
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＝Ｍ+＋１（６０）２７２、→１．０８分
ｂ）４−［２−（ベンジルオキシ)エトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンズアルデヒド
Figure 2014519489
２０ｍＬ中のトルエン中で撹拌した２．９５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に、１７．６ｇ（８６ｍｍｏｌ）の１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配：７：１→１：９９）。４３％の収率（８．２７ｇ、２７ｍｍｏｌ）で所望される産物を得た。
Figure 2014519489
ｃ）｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−３−ｔｅｒｔ-ブトキシフェニル｝メタノール
Figure 2014519489
８０ｍＬのＴＨＦ中で撹拌した１．００ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムの混合物に、２．９ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）の４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンズアルデヒドを添加し、４０ｍＬのＴＨＦ中に一滴ずつ希釈した。反応混合物を１０分間撹拌した。メタノール（５．８ｍＬ）をこの混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を２時間撹拌し、そして〜２００ｍＬの撹拌した氷冷却した水性塩化アンモニウム溶液に注いだ。溶液をジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。さらなる精製をせずに、粗産物を次の反応において使用した。
Figure 2014519489
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＝Ｍ+＋１８（５０）、１．２７分
ｄ）１−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−（ブロモメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゼン
Figure 2014519489
９ｍＬのＴＨＦ中で撹拌した０．９ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル｝メタノール、及び９７６ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のテトラブロモメタンの溶液に、７７５ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加し、４．５ｍＬのＴＨＦ中に、０℃で滴下しながら希釈した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。懸濁物をろ過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。組み合わせたろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配：９９：１→１：９９）粗産物を精製した。２８％の収率（３１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で所望される産物を得た。
Figure 2014519489
ｅ）ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｓ）−４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
１０ｍＬのＴＨＦ中の３２７ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、ＴＨＦ中の２ｍＬ（2ｍｍｏｌ）のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、−７８℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を２時間撹拌した。２ｍＬのＴＨＦ中の３００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の１−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−（ブロモメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゼンを、−７８℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。４．５ｍＬの水性塩化水素溶液（２Ｎ）を、一滴ずつ添加した。溶液を室温に温めた。溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配：７：１→１：１）。４８．７％の収率で所望される産物を得た（３５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）。
Figure 2014519489
ｆ）ジ-ｔｅｒｔ-ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−ｔｅｒｔ‐ブトキシ−4−（2‐ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−Ｌ‐グルタメート
Figure 2014519489
５ｍＬのメタノール中の３４０ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ）のジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｓ）−４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートの溶液に、少量の炭素上のパラジウムを添加した。溶液を水素雰囲気下で、４時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ駅を濃縮した。粗産物を真空中で濃縮した。粗産物（３１０ｍｇ）は、さらなる精製をせずに次の反応において使用した。
Figure 2014519489
ｇ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−ｔｅｒｔ-ブトキシ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
０．５ｍＬのＴＨＦ中で撹拌した６４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタメートの溶液に、１０２．７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のノナフルオロ １−ブタンスルホン酸フルオリド、５４．８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン トリヒドロフルオリド、及び１０２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を３日間撹拌した。さらに３４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のノナフルオロ １−ブタンスルホン酸フルオリド、１８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン トリヒドロフルオリド、及び３４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を３時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配：１２：１→１：１）。３７．４％の収率で所望される産物を得た（６４．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。
Figure 2014519489
ｈ）（４Ｓ）−４−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．２５ｍＬ、４Ｍ）を、２４ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタメートに添加した。反応混合物を４時間撹拌し、そして−２５℃で、一晩貯蔵した。反応混合物を真空中で濃縮した。約３ｍＬのジクロロメタンを添加し、そして溶液を真空中で濃縮した。最終ステップを繰り返した。粗産物をＨＰＬＣにより精製した（カラム、Ｘｂｒｉｇｄｅ、Ｃ１８、５μｍ １００×３０ｍｍ、Ｈ2Ｏ＋０．１％ トリフルオロ酢酸、アセトニトリル、流速 ３８ｍＬ／分）。
Figure 2014519489
実施例４５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝ベンジル)−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
約１ｍＬのジクロロメタン中で撹拌した１００ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−Ｌ−グルタメート、２５．６ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、２５．５ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸クロライドを０℃で添加した。反応混合物を室温で、４時間撹拌した。さらに２５．６ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２５．５ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸クロライドを添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、水性炭酸水素ナトリウム溶液を飽和させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配：５：１→１：９９）。７９．６％の収率で所望される産物を得た（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。
Figure 2014519489
実施例４６
４−［４−（２−［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（１０９２ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｓ）-Ｎ-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ-４-｛２-［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び３０ｍＬのエタノールで洗浄した。、カートリッジを５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で、７ｇのＮａ2ＨＰＯ４・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、２０８ＭＢｑ（４０％ｄ.ｃ.）の４-［４-（２-［18Ｆ］フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−４４）を産した。放射化学純度は、＞９９％（ｔR ＝２．７分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ)であると決定した。
実施例４７
（４Ｓ）−４−［４−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
０．３５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメートに、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして溶液を２日間、室温で撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を蒸発させ、そしてテトラヒドロフラン中に残渣を３回採取し、そして蒸発させた。得られたオイルを、水／アセトニトリル勾配を用いてＣ−１８逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、適切なフラクションを組み合わせ、そして濃縮した。
収率：１４５ｍｇ（７６．３％）
Figure 2014519489
実施例４８
（４Ｓ）−４−｛４−［（ 18 Ｆ）フルオロメトキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（１５０００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応容器１中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（１×１ｍＬ）後に繰り返した。０．９ｍＬのアセトニトリル中の１００μＬのジブロモメタンを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１３０℃で、５分間撹拌した。反応容器１を５０℃に冷却し、そしてブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを４つのシリカカートリッジ（Ｓｉｌｉｃａ ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ）を通して、１０００μＬのＤＭＳＯを含む反応容器２に蒸留した。ＤＭＳＯ中の８００μＬのブロモ［18Ｆ］フルオロメタンの溶液を、２．１ｍｇの（４Ｓ）−４−［４−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸、２００μＬの水及び１０μＬのＮａＯＨ（１０％）と共に混合した。得られた混合物を１１０℃で、５分間加熱した。室温に冷却後、粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整した１８Ｃカートリッジ（Ｃ１８ ｐｌｕｓ、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを１０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄し、そして活性を１ｍＬのフラクションのエタノールで溶出した。フラクション１及び２を組み合わせ（４７０ＭＢｑ）、３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そしてＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、活性を１ｍＬのフラクションのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で、７ｇのＮａ2ＨＰＯ４・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤中、３４４ＭＢｑの（（４Ｓ）−４−｛４−［18Ｆ］フルオロメトキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−４８）を産した（フラクション３）。放射化学純度は、＞９９％（ｔR ＝２．７分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ、ｔR ＝１４．７分、分析ＨＰＬＣ法Ｇ)であると決定した。
実施例４９
（４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４-［４-（ベンジルオキシ）ベンジル］-Ｎ-トリチル-Ｌ-グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート（１．６３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に溶かし、そして溶液を−７８℃に冷却した。溶液に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中、１Ｍ、７．１４ｍＬ)を添加し、そして−７８℃で、２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のベンジル ４−（ブロモメチル）フェニルエーテル（１．８９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を２時間撹拌した。その後に、５０ｍＬの２Ｍの水性塩化水素溶液を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、そして減圧下で濃縮し；残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８１３ｍｇ（３０％）の産物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝６９８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
材料は、ジエステレオマーの混合物である。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート（４９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶かした。パラジウム（炭上１０％）（２２８ｍｇ；２１４μｍｏｌ）を添加し、そして懸濁物を水素雰囲気下で、１２時間振った。セライトのパッドを通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、７５ｍｇ（２８．７％）の産物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
材料は、ジエステレオマーの混合物である。
ｃ）（４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート（２７ｍｇ、５８μｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶かし、そして室温で２時間撹拌した。その後に混合物をトルエン中に採取し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８；溶媒：アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸）、水（＋０．１％トリフルオロ酢酸）：勾配：３０％→４０％アセトニトリル（２０分）)により精製した。
２つの分離した４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタミン酸のジアステレオマーを単離した：
Figure 2014519489
*分析ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８；溶媒:アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸）、水（＋０．１％トリフルオロ酢酸）;勾配:３０％→４０％アセトニトリル（２０分）)
主要な異性体を、１１．４ｍｇ（７７％）の収率で単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2014519489
実施例５０
（４Ｒ）−４−｛４−［（ 18 Ｆ）フルオロメトキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（１６０００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応容器１中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（１×１ｍＬ）後に繰り返した。０．９ｍＬのアセトニトリル中の１００μLのジブロモメタンを乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１３０℃で、５分間撹拌した。反応容器１を５０℃に冷却し、そしてブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを４つのシリカカートリッジ（Ｓｉｌｉｃａ ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ）を通して、１０００μＬのＤＭＳＯを含む反応容器２に蒸留した。ＤＭＳＯ中の５００μＬのブロモ［18Ｆ］フルオロメタンの溶液を、２．１ｍｇの（４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシベンジル］−Ｌ−グルタミン酸、２００μＬの水、３００μＬのＤＭＳＯ及び１０μＬのＮａＯＨ（１０％）と混合した。得られた混合物を１１０℃で、５分間加熱した。室温に冷却後、粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整した１８Ｃカートリッジ（Ｃ１８ ｐｌｕｓ、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを１０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄し、そして活性を１ｍＬのフラクションのエタノールで溶出した。フラクション１及び２を組み合わせ（２０９ＭＢｑ）、３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そしてＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートリッジをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、そして活性を１ｍＬのフラクションのリン酸塩緩衝剤（１Ｌの水の中で、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤中、１０２ＭＢｑの（（４Ｒ）−４−｛４−［（18Ｆ）フルオロメトキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−５０）を産した（フラクション４）。放射化学純度は、＞９９％（ｔR ＝２．８分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ)であると決定した。
実施例５１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ］ベンジル｝ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
ａ）４−ベンジル １，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ニトロフェニル）ペンタン−１，４，４−トリカルボキシレート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート（１ｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶かし、そして水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間撹拌後、１０ｍＬのＤＭＦ中の４−ニトロベンジルブロミド（４２６ｍｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を６０℃で、９０分間撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）中に採取し、そして有機相をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗産物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン、酢酸エチル）、１．０４ｇ（８２％）の透明のオイルを産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝６４３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）（５Ｓ）−２−（４−アミノベンジル）−６−ｔｅｒｔ-ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキサン酸
Figure 2014519489
４−ベンジル １，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−ニトロフェニル）−ペンタン−１,４,４−トリカルボキシレート（１．０４ｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶かした。パラジウム（炭上、１０％）（５２ｍｇ）を添加し、そして懸濁物を水素雰囲気下で、１２時間振った。触媒をろ過し、残渣を真空中で濃縮し、そして産物を白色の泡として得た（８６４ｍｇ、量）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （５Ｓ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエ−ト
Figure 2014519489
（５Ｓ）−２−（４−アミノベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−６−オキソヘキサン酸（８４６ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶かした。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４１３ｍｇ、３．３８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／酢酸エチル）、６７０ｍｇ（８７％）の淡い黄色のオイルを産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ-ブチル（５Ｓ）−２−（４−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート（６７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶かし、そしてベンジルオキシアセトアルデヒド（２１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で、４時間撹拌し、そしてその後に１０ｍＬの１Ｎの水性炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。水性相をジクロロメタンで抽出し（２×１０ｍＬ）、そして有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により、淡い黄色のオイルとしての産物を得た（８５３ｍｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝６１３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−（４−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝ベンジル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （５Ｓ）−２−（４−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝ベンジル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］ヘキサンジオエート（８５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶かし、そして１０ｍＬのジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６０８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で、２時間撹拌した。その後に混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／酢酸エチル）、８０ｍｇ（８％）の無色のオイルを産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）＝ｍ／ｅ＝７１３．５（Ｍ+＋Ｈ+）。
ｆ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （５Ｓ）−２−（４−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝ベンジル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート（７８ｍｇ、１１０μｍｏｌ)を、１０ｍＬのメタノール中に溶かした。パラジウム（炭上、１０％）（１５ｍｇ）を添加し、そして懸濁物を水素雰囲気下で、２７時間振った。触媒をろ過し、残渣を真空中で濃縮し、６５ｍｇ（９５％）の産物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝６２３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｇ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ］ベンジル｝ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝ヘキサンジオエート（３０ｍｇ、４８μｍｏｌ）を、１ｍＬのジクロロメタン中に溶かした。溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（３０μＬ，３８７μｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で２時間、及びその後に室温まで上げて追加の１２時間撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／酢酸エチル）、１０ｍｇ（２９％）のメシル酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝７０１.５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５２
（２Ｓ）−２−アミノ-５−（４−｛［２−（ 18 Ｆ）フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサン二酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２７７５ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ］ベンジル｝ヘキサンジオエートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、０．５ｍＬの混合物を、２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、そして１００℃で１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを２０ｍＬの水（ｐＨ１）及び１０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、５ｍＬのリン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、１９ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−｛［２−（18Ｆ）フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサン二酸（［18Ｆ］−５２）を産した。放射化学純度は、＞９９％であると決定した（ｔR＝２．９分、分析ＨＰＬＣ法Ｆ）。
実施例５３
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ）−２,２−ジメチル−５―（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンジル）ヘキサンジオエート
Figure 2014519489
１２ｍＬのＤＭＦ中の５００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ヘキサン二酸 ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル、１４４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び４９１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の［（４Ｓ，５Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４,５−ジイル］ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）を、マイクロ波中で、１００℃で、２時間加熱した。ブライン（３００ｍＬ）を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、ヘキサン中、２〜４０％の酢酸エチル）、４３０ｍｇ（５２％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ）−２,２−ジメチル−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンジル）ヘキサンジオエートを得た。
Figure 2014519489
実施例５４
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（ 18 Ｆ）フルオロ−２，３−ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）ヘキサン二酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（８５０ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ）−２,２−ジメチル−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンジル）ヘキサンジオエートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を、１２０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬのフラクション中、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、７４ＭＢｑ（２２％、ｄ.ｃ.）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（18Ｆ）フルオロ−２,３−ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）ヘキサン二酸（［18Ｆ］−５４）を産した（フラクション３）。放射化学純度は、＞９９％であると決定した（ｔR＝２．６分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ）。
実施例５５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム−６−イルメチル）−Ｌ−グルタメート ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶かし、そして２，６−ルチジン（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン無水物（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で、一晩撹拌し、濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（アセトニトリル中、７０〜３０％の水（０．１％のＨＣＯＯＨ））。８１ｍｇ（５７％）のジ-ｔｅｒｔ-ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）−４−（２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム−６−イルメチル）−Ｌ−グルタメート ４−メチルベンゼンスルホネートを得た。
Figure 2014519489
実施例５６
４−（｛６−［２−（ 18 Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２７０２ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム−６−イルメチル）−Ｌ−グルタメート ４−メチルベンゼンスルホネートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして１２０℃で５分間撹拌した。粗産物を３０ｍLの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを４０ｍＬの水（ｐＨ２）及び３０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中で、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、３３８ＭＢｑ（２１％、ｄ.ｃ.）の４−（｛６−［２−（18Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−５６）を産した（フラクション３）。放射化学純度は、＞９９％であると決定した（ｔR＝２．７分、分析ＨＰＬＣ法Ｆ）。
実施例５７
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル-５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンジル)-L-グルタメート
Figure 2014519489
１５ｍＬのＤＭＦ中の０．４７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート及び０．４７ｇ（１ｍｍｏｌ）の［（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４，５−ジイル］ジメタンジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中で２時間、１００℃で加熱した。水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、ヘキサン中で２０％の酢酸エチル）、０．２５ｇ（３３％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ）−２,２−ジメチル−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタメートを得た。
Figure 2014519489
実施例５８
４−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（ 18 Ｆ）フルオロ−２，３−ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（３５６５ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ）−２,２−ジメチル−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして１２０℃で１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍLの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中で、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、２ｍＬの緩衝剤のフラクション中、５４５ＭＢｑ（２３％、ｄ.ｃ.）の４−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（18Ｆ）フルオロ−２,３−ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸（（18Ｆ）−５８）を産した（フラクション１＋２）。放射化学純度は、＞９９％であると決定した（ｔR＝２．６分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ）。
実施例５９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［（１−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
１８ｍＬ中の０．９３ｇ（２ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−グルタメート及び１．３４ｇ（４ｍｍｏｌ）のシス−２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル ４メチルベンゼンスルホネートに、炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中で２時間、１００℃で加熱した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０．１６５g（１３％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）− Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［（トランス−２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを得た。ベンジリデン保護誘導体（０．１３ｇ、０．２ｍｍｏＬ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶かした。パラジウム／Ｃ（１０％のＰｄ）を添加し、そして混合物を水素雰囲気下で、一晩撹拌した。混合物をろ過し、そして溶媒を蒸発させ、０．１１ｇ（１００％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを産した。ジヒドロキシ誘導体（０．１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍＬ）中に溶かした。ピリジン（１００μＬ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２．５時間撹拌した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）、５５ｍｇ（４０％）のジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４Ｓ） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［（１−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを産した。
Figure 2014519489
実施例６０
４−（４−｛［１−（ 18 Ｆ）フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（３４００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［（１−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン−２−イル）オキシ］ベンジル｝−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１５分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして１２０℃で８分間撹拌した。粗産物を３０ｍLの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び３０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中で、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、３０７ＭＢｑ（２３％、ｄ.ｃ.）の４−（４−｛［１−（18Ｆ）フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ｝ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−６０）を産した（フラクション３）。放射化学純度は、＞９９％であると決定した（ｔR＝２．７分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ）。
実施例６１
（４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−プロパ−２−イン−１−イル−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタメート（６３３ ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、そして−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド(テトラヒドロフラン中で１Ｍ、３．８７ｍＬ)を滴下して添加した。３０分後にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（３７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そして混合物を−７８℃で、３時間撹拌した。その後に反応を０℃に温め、そして１０ｍＬの１Ｎの塩酸を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体のＴＭＳ−保護アルキンを得た。中間体を３０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１：１）中に溶かした。炭酸カリウム（１ｇ）を添加し、そして混合物を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そして真空中で濃縮した。産物（４１６ｍｇ、５９％）は、さらなる精製をせずに次の反応において使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝３９８．５（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル （４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−プロパ−２−イン−１−イル−Ｌ−グルタメート（１５０ｍｇ、３７７μｍｏｌ）及び２−アジドエタノール（４９ｍｇ、５６６μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．７５ｍＬ）中に溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）（７．２ｍｇ、３８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９μＬ、４５３μｍｏｌ）を溶液に添加し、そして混合物を１２時間、室温で撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、６２ｍｇ（３４％）の産物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）ジ-ｔｅｒｔ-ブチル （４Ｒ）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−｛［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（７４ｍｇ、１５２．７μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶かし、そしてその後にトリエチルアミン（３１９μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ノナフルオロブタンスルホニルフロライド（１８５ｍｇ、６１１μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン トリヒドロフロライド（９８ｍｇ、６１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で、６日間撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０ｍｇ（４０％）のわずかに不純物が混入した産物を産し、それを次のステップにおいて使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）（４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
ジ-ｔｅｒｔ-ブチル （４Ｒ）-Ｎ-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）−４−｛［１-（２-フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−Ｌ−グルタメート（３０ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で、１２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物を真空中で濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製し、２ｍｇ（１１％）の産物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝２７３．５（Ｍ−Ｈ+）。
Figure 2014519489
実施例６２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−プロパ−２−イン−１−イル−Ｌ−グルタメート（６０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）及び２−アジドエチル メタンスルホネート（３７．４ｍｇ、２２６μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶かした。溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ、１５μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、１８１μｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１８時間、室温で撹拌した。その後に混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。産物のフラクションを収集し、凍結乾燥させ、そして再度シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇ（４７％）の産物を産した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｅ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2014519489
実施例６３
４−（｛１−［２−（ 18 Ｆ）フルオロエチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（２１８８ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ-ｔｅｒｔ-ブチル （４Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（１−｛２−［(メチルスルホニル)オキシ］エチル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル］−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１０分間撹拌した。室温に冷却後、２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そして１２０℃で１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍLの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを３０ｍＬの水（ｐＨ２）及び３０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中で、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、２ｍＬの緩衝剤のフラクション中、２７８ＭＢｑ（２０％、ｄ.ｃ.）の４−（｛１−［２−（18Ｆ）フルオロエチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−６２）を産した（フラクション２＋３）。放射化学純度は、＞９８％であると決定した（ｔR＝３．８分、分析ＨＰＬＣ法Ｆ）。
実施例６４
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−１
Figure 2014519489
ａ）１−ブロモ−２−（18Ｆ）フルオロエタン
［18Ｆ］フッ化物（５４９２ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（１×１ｍＬ）後に繰り返した。０．５ｍＬの１，２−ジクロロベンゼン中の１０ｍｇの２−ブロモエチル ４−ニトロベンゼンスルホネートを、乾燥残渣に添加した。１−ブロモ−２−（18Ｆ）フルオロエタンは、反応混合物を、５００μＬのＤＭＳＯで満たした第二のバイアル中に蒸留した。
ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−１
２５０μＬのＤＭＳＯ中の１２４ＭＢｑの１−ブロモ−２−(18Ｆ)フルオロエタンの溶液を、２．１ｍｇの（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸（異性体１）、１００μＬの水、１０μＬの１０％ＮａＯＨ溶液、及び４００μＬのＤＭＳＯの混合物に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１５分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＣ１８カートリッジ（Ｃ１８ ｐｌｕｓ、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄し、そして５ｍＬのエタノールで活性を溶出した。エタノールフラクションを３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中で、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、１９ＭＢｑ（２１％、ｄ.ｃ.）の４−（｛１−［２−（18Ｆ）フルオロエチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−１２ 異性体Ｃ１）を産した（フラクション２）。放射化学純度は、＞９８％であると決定した（ｔR＝２．５分、分析ＨＰＬＣ法Ｉ、ｔR＝１９．１、分析ＨＰＬＣ法Ｇ）。
実施例６５
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸−異性体Ｃ５−２
Figure 2014519489
２５０μＬのＤＭＳＯ中の１６５ＭＢｑの１−ブロモ−２−（18Ｆ）フルオロエタンの溶液を、２．１ｍｇの（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸（異性体２）、１００μＬの水、１０μＬの１０％ＮａＯＨ溶液、及び４００μＬのＤＭＳＯの混合物に添加した。得られた混合物を１２０℃で、１５分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＣ１８カートリッジ（Ｃ１８ ｐｌｕｓ、ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）で洗浄し、そして５ｍＬのエタノールで活性を溶出した。エタノールフラクションを３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬのフラクション中で、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、２ｍＬの緩衝剤のフラクション中、２８ＭＢｑ（２１％、ｄ.ｃ.）の４−（｛１ −［２−（18Ｆ）フルオロエチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール-4-イル｝メチル｝−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−１２異性体Ｃ２）を産した（フラクション２＋３）。放射化学純度は、＞９８％であると決定した（ｔR＝２．５分、分析ＨＰＬＣ法Ｉ、ｔR＝２０．１分、分析ＨＰＬＣ法Ｇ）。
実施例６６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（ブロモメチル）ベンジル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
Figure 2014519489
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中に溶かし、そして−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中、１Ｍ、６．１２ｍＬ）を滴下して添加した。９０分後に、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１．３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を−７８℃で、２．５時間撹拌した。その後に反応を０℃に温め、そして１４ｍＬの２Ｎの塩酸を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル）、０．１７ｇ（１１％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（ブロモメチル）ベンジル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタメートを得た。
Figure 2014519489
実施例６７
４−｛４−［（ 18 Ｆ）フルオロメチル］ベンジル｝−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2014519489
［18Ｆ］フッ化物（３０００ＭＢｑ）を事前に調整したＱＭＡカートリッジ（Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ.Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ、Ｗａｔｅｒｓ）にトラップした。炭酸カリウム／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ溶液（アセトニトリル／水中）により、反応バイアル中に活性を溶出した。穏やかな窒素流下で、１２０℃で混合物を乾燥させた。乾燥は、アセトニトリルの添加（２×１ｍＬ）後に繰り返した。０．５ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（ブロモメチル）べンジル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメートを、乾燥残渣に添加した。得られた混合物を１００℃で、８分間撹拌した。１５０μＬの保護粗産物混合物を、３５０μＬのアセトニトリル及び５００μＬのトリフルオロ酢酸に添加し、そして混合物を５０℃で、１０分間撹拌した。粗産物を３０ｍＬの水（ｐＨ２）で希釈し、そして事前に調整したＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃカートリッジ（２００ｍｇ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に通した。カートッジを２０ｍＬの水（ｐＨ２）及び２０ｍＬのエタノールで洗浄した。カートリッジを、１ｍＬのフラクション中で、リン酸塩緩衝剤（水１Ｌ中、７ｇのＮａ2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；６ｇのＮａＣｌ）で溶出し、１ｍＬの緩衝剤のフラクション中、３１ＭＢｑの４−｛４−［（（18Ｆ）フルオロメチル]ベンジル）−Ｌ−グルタミン酸（［18Ｆ］−６６）を産した（フラクション３）。放射化学純度は、＞９９％であると決定した（ｔR＝２．９分、分析ＨＰＬＣ法Ｃ）。
生物学的実施例
実施例６８
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞取り込み試験−本発明にかかる化合物を用いる放射標識グルタミン酸塩誘導体取り込みの遮断
腫瘍細胞中への取り込みについて、本発明にかかる化合物の放射標識グルタミン酸塩との競合能を試験した。４８ウェルプレート中で接着して成長させたＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒト ＮＳＣＬＣ）細胞を、これらの競合実験に使用した。約１００，０００個の細胞を０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液中で、放射標識グルタミン酸誘導体及びいくつかの化合物と共に共培養し、それを３０分間、１ｍＭの濃度で使用した。この時間の後、細胞に結合した放射活性を決定した。興味深いことに、天然のＬ−グルタミン酸よりも本発明にかかる化合物が、Ｈ４６０細胞への放射標識グルタミン酸誘導体の取り込みについて、より良い競合性を有することが観察された。
Figure 2014519489
＊本発明にかかる化合物の存在中、及び不存在中におけるＨ４６０細胞中の放射標識グルタミン酸塩誘導体の取り込み（１ｍＭの濃度で使用した）。値は、対照の％として報告する（平均 ＋／− ＳＤ）。化合物の添加なしの放射標識グルタミン酸塩誘導体の取り込みは、１００％である
実施例６９
細胞取り込み試験：Ｈ４６０細胞における３０分間の取り込み
生物活性を決定するために、細胞取り込み実験において、Ｆ１８標識誘導体をトレーサーとして使用した。４８ウェルプレート中で接着して成長させたＮＣＩ-Ｈ４６０（ヒト ＮＳＣＬＣ）細胞を、これらの取り込み実験に使用した。約１００，０００個の細胞を、０．２５ＭＢｑのトレーサーと共に３０分間、０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液中で共培養した。この時間の後、γカウンターを用いて細胞に結合した放射活性を決定した。興味深いことに、３〜１５％の適用用量は、この３０分間の培養時間の間に細胞により取り込まれた。
Figure 2014519489
実施例７０
Ｈ４６０細胞における４-［４-（２-［ 18 Ｆ］フルオロエトキシ)ベンジル）-Ｌ-グルタミン酸(［ 18 Ｆ］-1)の経時的な保持
腫瘍細胞中の放射活性の保持を試験した。そのために、Ｈ４６０細胞を、０．２５ＭＢｑのそれぞれのトレーサーと共に、３０分間、０．１％びＢＳＡを含むＰＳＢ緩衝液中に添加した。この取り込み後に、緩衝液を除去し、そして細胞をＰＢＳで洗浄した。その後に放射活性を有しない新しいＰＢＳ緩衝液と共に、細胞を３０分間まで再度培養した。上澄み中への活性の放出、及び細胞内の活性の保持を試験した。実施例としての［18Ｆ］−１結果を、図１に示す。３０分の流出時間の間に限られた量の活性のみが上澄み中に放出されたことを発見した。８０％超の活性は、これらの流出条件の下で、３０分の培養の間に腫瘍細胞の内部に保持された。同様の結果は、［18Ｆ］-４、［18Ｆ］-９、［18Ｆ］-１２、［18Ｆ］-８及び［18Ｆ］-２２を用いることにより得られた。
実施例７１
ｘＣＴ（ＳＬＣ７Ａ１１）を介した取り込みを示す競合プロファイル
信頼できる取り込みメカニズムの決定のために、ＮＣＩ-Ｈ４６０腫瘍細胞を、Ｆ−１８標識トレーサーー及びいくつかの非放射性誘導体と共培養した。これらの誘導体をトレーサーと比べて大過剰である１ｍＭの濃度で使用した。Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン、カルボキシフェニルグリシン（ＣＰＧ）を競合品として使用した。さらにＤ−グルタミン酸、並びにＬ−アスパラギン酸及びＤ−アスパラギン酸も本競合実験において使用した。図２は、［18Ｆ］-１２を用いることにより得られた１つの実施例を示す。興味深いことに、［18Ｆ］-１２の取り込みは、過剰のＬ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン、カルボキシフェニルグリシン（ＣＰＧ）及び対応するＦ１９-化合物１２を使用することにより、９０％超まで減らし得たことを発見した。Ｄ−グルタミン酸、並びにＬ−アスパラギン酸及びＤ−アスパラギン酸は、より少ない効果の競合品である。ｘＣＴの特異的な阻害剤であると記載されている（ＳＬＣ７Ａ１１、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６ （２００４） ２７３〜２８４）強い競合品のＬ−シスチン及びカルボキシフェニルグリシン（ＣＰＧ）は、ナトリウム−独立グルタミン酸塩／シスチン交換体ｘＣＴを介する［18Ｆ］-１２の特異的な取り込みを明確に示す。Ｄ−及びＬ−アスパラギン酸との少ない競合のみを観察し、それは共にＮａ+−依存性興奮性アミノ酸トランスポーターファミリー、例えばＥＡＡＴ １−５の基質である。両誘導体は、シスチンほどの有効性はなく、そしてＣＰＧは、トレーサー取り込みを減少させ、ｘＣＴ以外の他のグルタミン酸塩−トランスポーターの潜在的な少ない関与のみを示す。［18Ｆ］-１、［18Ｆ］-４、［18Ｆ］-９、［18Ｆ］-８、［18Ｆ］-２５及び［18Ｆ］-２２を用いて、同一の実験を行った。全ての試験誘導体について、全ての試験誘導体の取り込みが、主にｘＣＴを介して行われることを示す同一の競合プロファイルを得た。
実施例７２
ｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布データ
本発明にかかる化合物の薬物動態特性を試験するために、全てのＦ１８-標識化合物を、ＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布試験により試験した。生体内分布試験の８〜１０日前に、雌性ＮＭＲＩ（ｎｕ/ｎｕ）マウスに、５×１０6個のＮＣＩ-Ｈ４６０腫瘍細胞を接種した。１８５ｋＢｑの活性のフッ素化化合物を注入し、そして少なくともｎ＝３のマウスを全ての時点で使用した。Ｆ１８−標識化合物の注入後に、マウスを規定された時点で解剖した。全ての臓器を取り除き、そしてγカウンターを用いて放射活性を決定した。
ａ）［18Ｆ］-１の生体内分布データを表３に要約する。
Figure 2014519489
腫瘍中への高い取り込み（１時間ｐ.ｉ.で、５．８８％ ＩＤ／ｇ ＋／− １.５５）、及び強い活性の保持（２時間p.i.で４．０６％ ＩＤ／ｇ ＋／− ０．８８、及び４時間ｐ.ｉ.で２．６２％ ＩＤ／ｇ ＋／− ０．１９)を観察した。化合物のクリアランスは、主に腎臓を介して起こり、１時間ｐ．ｉ．で排出される８０．２％の活性を伴う。腫瘍対血液（比率 ３２．５）及び腫瘍対筋肉（比率 ７２．５）の高い比率を観察し、［18Ｆ］−１の優れたＰＥＴイメージング特質を示した。さらに膵臓への高い初期取り込み（０．２５時間ｐ.ｉ.で、９．３１％ ＩＤ／ｇ ＋／− ２．４７）の後に、この臓器からの非常に早いクリアランスを観察した（１時間ｐ.ｉ. ２．６８ ％ ＩＤ／ｇ ＋／−０．５９）。随って、すでに１時間ｐ.ｉで、腫瘍対膵臓の比率は、２．３であることが見出された（表３を参照）。
ｂ）［18Ｆ］−１２の生体内分布データを表４に要約する。
Figure 2014519489
腫瘍中への高い取り込み（１時間ｐ.ｉ.で、６．４７％ ＩＤ／ｇ ＋／− １.０２）、及び強い活性の保持（２時間ｐ.ｉ.で、７．２１％ ＩＤ／ｇ ＋／− １.５６、及び４時間ｐ.ｉ.で、５．１７％ ＩＤ／ｇ ＋／− ２．８９）を観察した。化合物のクリアランスは、主に腎臓を介して起こり、１時間ｐ．ｉ．で尿中に排出される８２．１％の活性を伴う。腫瘍対血液（比率 ３３．９）及び腫瘍対筋肉（比率 １０３．４）の高い比率を観察し、［18Ｆ］−１２の優れたＰＥＴイメージング特質を示した。さらに膵臓への高い初期取り込み（０．２５時間ｐ.ｉ.で、１１．４５％ ＩＤ／ｇ ＋／−１．６５）の後に、この臓器からの非常に早いクリアランスを観察した（１時間ｐ.ｉ.で、３．６２％ ＩＤ／ｇ ＋／−０．６２）。したがってすでに１時間ｐ.ｉで、腫瘍対膵臓の比率は、１．８であることが見出された（表４を参照）。
実施例７３
ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍保持
本発明にかかる多様な18Ｆ標識誘導体の腫瘍取り込み及び放射活性の保持を比較するために、生体内分布試験を上記のようなＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍担持ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにおいて実施した。組織グラムごとの％注入用量における腫瘍取り込み（％ＩＤ／ｇ）は、図３において示されている。驚くべきことに全ての試験化合物は、Ｈ４６０腫瘍への良好な（３％ ＩＤ／ｇ超）または優れた（６％ ＩＤ／ｇ超）取り込みを示す。さらに全ての試験された誘導体について、経時的な強い保持活性を観察した。
実施例７４
ｉｎ ｖｉｖｏでの腎臓クリアランス
本発明にかかるいくつかの18Ｆ標識誘導体の腎臓クリアランスを比較するために、生体内分布試験を上記のようなＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍担持雌性ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにおいて実施した。％ＩＤ／ｇにおける腎臓中の活性の取り込みは、図４に示す。驚くべきことに全ての試験化合物は、非常に早い腎活性の減少を示す。２時間ｐ.ｉ.後には、１％ＩＤ／ｇ未満を腎臓中に見出し得る。
実施例７５
ｉｎ ｖｉｖｏ膵臓クリアランス
本発明にかかるいくつかの18Ｆ標識誘導体の膵臓取り込み、及びクリアランスを比較するために、生体内分布試験を上記のようなＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍担持ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにおいて実施した。％ＩＤ／ｇにおける膵臓中の活性の取り込みは、図５に示す。全ての試験化合物は、最初に、０．２５時間ｐ.ｉ.で、膵臓中に約１０％ ＩＤ／ｇの取り込みを示し、驚くべきことにその後に迅速にウォッシュアウトされた。２時間ｐ.ｉ.後には、２％ＩＤ／ｇ未満を膵臓中に見出し得る。
実施例７６
ＰＥＴイメージング試験
ａ）［18Ｆ］−１を、ＰＥＴイメージングを用いてＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍担持ヌードマウスにおいて試験した。約１０Ｂｑのトレーサーを動物に注入し、そしてＰＥＴイメージングを６０分ｐ．ｉ．で、１０分間取得した。Ｈ４６０−腫瘍は、３．６％ＩＤ／ｇでイメージング中に非常によく見えたので、注目の領域（ＲＯＩ）の分析により決定した。腎排泄に起因する膀胱中へのいくらかの取り込みを除き、非標的組織への取り込みは観察されなかった。
ｂ）［18Ｆ］−１２を、上記のマウスでの同一の動物モデルにおいて試験した。動物に約１０ＭＢｑを注入し、そして６０分ｐ．ｉ．で、１０分間のＰＥＴイメージングを得た。ＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍は非常によく見え、そして腫瘍中への２．７％ＩＤ／ｇの取り込みは、ＲＯＩ分析により算出した。本誘導体の部分的な肝胆汁性クリアランスに起因する胆嚢へのいくらかの取り込みを除き、大部分の活性は腎臓に排泄させ、膀胱から強いＰＥＴシグナルをもたらす。他の非標的組織における取り込みは観察されなかった。
ｃ）マウスにおけるＰＥＴイメージング試験とは別に、ラットにおける［18Ｆ］−１２のイメージング特質も試験した。ＰＥＴ試験の８〜１０日前に、ＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞をヌードラット（ＲＨ−Ｆｏｘｎ１ ｎｕ／ｎｕ）の右脇腹に接種した。そしてＰＥＴイメージングを、約１０ＭＢｑの注入後６０分で、１０分間取得した。Ｈ４６０−腫瘍は申し分なく見えた（０．９％ＩＤ／ｇ ＲＯＩ分析により決定した）。化合物の排泄に起因する肝臓及び腎臓へのいくらかの少量の取り込みを除き、他の非標的組織への取り込みは観察されなかった。
実施例７７
ｉｎ ｖｉｖｏでの生体内分布データ
本発明にかかる化合物の薬物動態特性を試験するために、全てのＦ１８標識化合物を、ＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布試験により試験した。生体内分布試験の８〜１０日前に、雌性ＮＭＲＩ（ｎｕ/ｎｕ）マウスに、５×１０6個のＮＣＩ-Ｈ４６０腫瘍細胞を接種した。１８５ｋＢｑの活性のフッ素化化合物を注入し、そして少なくともｎ＝３のマウスを使用し、そして１５分ｐ．ｉ．から２時間ｐ．ｉ．の範囲の規定された時点で解剖した。全ての臓器を取り除き、そしてγカウンターを用いて放射活性を決定した。注入後１時間からのデータは、表５に示す。興味深いことに全ての試験化合物は、腫瘍中に取り込まれた。＞３％ＩＤ／ｇの高い腫瘍取り込み値は、本発明にかかる多様な化合物により得られた。高い腫瘍対血液、及び腫瘍対筋肉値を有する有益なクリアランスプロファイルは、ＰＥＴイメージング試験における腫瘍検出を有用とする全ての化合物に観察された。
Figure 2014519489
Figure 2014519489
実施例７８
ＰＥＴイメージング試験
イメージング特質を試験するために、腫瘍担持ラットを用いて本発明にかかる化合物をＰＥＴイメージング試験において評価した。ＰＥＴ試験の８〜１０日前に、ＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞をヌードラット（ＲＨ−Ｆｏｘｎ１ ｎｕ／ｎｕ）の右脇腹に接種した。ＰＥＴイメージングを、約１０ＭＢｑの注入後６０分で、１０分間取得した。イメージング試験後に、注目の領域（ＲＯＩ）分析を行い、そして腫瘍、肝臓、及び腎臓中の活性を決定した。興味深いことに全ての試験化合物は、腫瘍を可視化することができた。本ラットモデルにおける＞１％ＩＤ／ｇの高い腫瘍取り込み値は、本発明にかかる多様な化合物により得られた。全ての化合物の有益なクリアランスプロファイルは、ＰＥＴイメージング試験において、腫瘍担持ラットにおける優れた腫瘍検出を可能にする。
Figure 2014519489
Figure 2014519489
実施例７９
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞取り込み及び保持試験−４１を用いる［ 18 Ｆ］−４１取り込みの遮断
４８ウェルプレート中で接着して成長させたＮＣＩ-Ｈ４６０（ヒト ＮＳＣＬＣ）細胞を、これらの実験に使用した。約１００，０００個の細胞を、０．２５ＭＢｑの［18Ｆ］−４１と共に６０分間、０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液中で共培養した。６０分間の培養の間に、時間依存性の取り込みが観察された。約１３％の適用用量は、６０分間の培養の間に細胞により取り込まれた（図６）。遮断試験のために、［18Ｆ］−４１を３０分間、１ｍＭの４１と共に、共培養した。この時間の後に、細胞に結合した放射活性を決定した。興味深いことに４１は、［18Ｆ］−４１の強力な競合品であることが観察され、細胞中への［18Ｆ］標識誘導体の特異的な運搬を示した（図７）。
さらに腫瘍細胞中の放射活性の保持を試験した。そのために、Ｈ４６０細胞に、３０分間、０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液中で、０．２５ＭＢｑの［18Ｆ］−４１を添加した。この取り込み後に、緩衝液を除去し、そして細胞をＰＢＳで洗浄した。その後に細胞を、放射活性を有しない新しいＰＢＳ緩衝液と共に、３０分間、再度培養した。上澄み中への活性の放出、及び細胞内の活性の保持を決定した。３０分の流出時間の間に限られた量の活性のみが上澄み中に放出されたことを発見した。８０％超の活性が、これらの流出条件の下で、３０分の培養の間に腫瘍細胞の内部に保持され（図７）、強力な保持を示した。
実施例８０
炎症性病変における化合物［ 18 Ｆ］−４１の取り込み
本発明にかかる化合物の特異性を試験するために、臨床的に通常使用されるＰＥＴトレーサーＦＤＧとの比較において、反応性リンパ節の動物モデルにおいて化合物［18Ｆ］−４１を試験した。したがって雌性免疫応答性ＮＭＲＩマウス（１０週齢）の右後肢にストレプトゾトシン（５００μｇ／４０μＬ ＰＢＳ）を注入し、右膝窩及び追加のリンパ節に炎症反応を誘発した。ストレプトゾトシン注入後３日、ＰＥＴイメージング試験を行った。約５〜１０ＭＢｑの注入後１時間の間に、動的にＰＥＴイメージングを取得した。イメージング試験の後に、膝窩、鼠径及び腸骨リンパ節中の注目の領域（ＲＯＩ）分析を行った。少なくとも３匹の動物をトレーサーごとに試験した。図８は、ＦＤＧとの比較における化合物［18Ｆ］−４１の定量化したリンパ節中の活性、及び経時変化を示す。興味深いことに炎症性病変における化合物［18Ｆ］−４１の初期取り込みは、すでにＦＤＧと比べて減少していることが観察された。さらに反応性リンパ節におけるＦＤＧの活性は、イメージング期間の間はほぼ不変のままであるのに対し、放射活性のウォッシュアウトは、化合物［18Ｆ］−４１によるＰＥＴ試験の間に観察された。要するにこれらの結果は、炎症過程におけるより少ない取り込み、及びイメージング期間の間の病変からのウォッシュアウトに起因する、本発明にかかる化合物のより高い特異性を示す。

Claims (24)

  1. 以下の式Ｉの化合物：
    Figure 2014519489
     （式中、
    Ｒ1は、カルボキシル保護基であり、
    Ｒ2は、カルボキシル保護基であり、
    Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
    Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
    Ｘは、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択され、
    Ａは、アルキレンであり、
    Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
    Ｌは、以下：
    ａ）アルキレン、
    ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
    ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
    ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
    ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
    ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
    ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
    ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
    ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
    （*は、Ｑとの結合位置を示す）
    を含む群から選択され、
    Ｒ5は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ6は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ7は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    ＬＧは、脱離基である）、
    その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物。
  2. 互いに独立して、以下：
    Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基であり、
    Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基であり、
    Ｒ3が、水素であり、
    Ｒ4が、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はトリフェニルメチル（トリチル）であり、
    Ｑが、フェニレン又はピリジレンであり、
    Ｘが、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択され、
    ＬＧが、以下：
    ａ）スルホネート脱離基、及び
    ｂ）ハロゲン
    を含む群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の化合物：
    ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ベンジル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐（トシルオキシ）プロピル］アミノ｝ベンジル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐（トシルオキシ）シクロブチル］オキシ｝ベンジル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［（１‐ヒドロキシ‐３‐｛［（４‐メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝‐プロパン‐２‐イル）オキシ］ベンジル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝‐ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛５‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ピリジン‐２‐イル｝メチル）‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロポキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐（トシルオキシ）プロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛ｔｒａｎｓ‐［３‐（トシルオキシ）シクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐（トシルオキシ）エトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアート：及び、
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛５‐［３‐（トシルオキシ）プロピル］ピリジン‐２‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     の群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 以下の式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2014519489
     （式中、
    Ｘは、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択され、
    Ａは、アルキレンであり、
    Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
    Ｌ1は、以下：
    ａ）アルキレン、
    ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
    ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
    ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
    ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
    ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
    ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
    ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
    ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
    （*は、Ｑとの結合位置を示す）
    を含む群から選択される）、
    その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物。
  5. Ｑが、フェニレン又はピリジレンである、請求項４に記載の化合物。
  6. 以下の化合物：
    ４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）アミノ］ベンジル｝グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル）オキシ］ベンジル｝グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛４‐［（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）アミノ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛４‐［（ｃｉｓ）‐３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル）オキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （４‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐［18Ｆ］フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐３‐ヒドロキシベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｒ）‐４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐（18Ｆ）フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（｛６‐［２‐（18Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐（18Ｆ）フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（４‐｛［１‐（18Ｆ）フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（｛１‐［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメチル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     の群から選択される、請求項４又は５に記載の化合物。
  7. 以下の式ＩＩの化合物：
    Figure 2014519489
     （式中、
    Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
    Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
    Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
    Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
    ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
    Ｘは、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択され、
    Ａは、アルキレンであり、
    Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
    Ｌは、以下：
    ａ）アルキレン、
    ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
    ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
    ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
    ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
    ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
    ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
    ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
    ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
    （*は、Ｑとの結合位置を示す）
    を含む群から選択され、
    Ｒ5は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ6は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ7は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    である）、
    その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物。
  8. 互いに独立して、以下：
    Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基であり、
    Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル及び４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基であり、
    Ｒ3が、水素であり、
    Ｒ4が、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はトリフェニルメチル（トリチル）であり、
    Ｑが、フェニレン又はピリジレンであり、並びに
    Ｘが、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択される、
    請求項７に記載の化合物。
  9. 以下の化合物：
    ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐［18Ｆ］フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛ｃｉｓ‐［３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐［18Ｆ］フルオロプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐［18Ｆ］フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛ｃｉｓ‐［３‐［18Ｆ］フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛３‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］プロピル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛５‐［２‐（18Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン‐２‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐［18Ｆ］フルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐エチル｝‐ヘキサン二酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐４‐（２‐［18Ｆ］フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐｛（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［（18Ｆ）フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛６‐［２‐（18Ｆ）フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［（18Ｆ）フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［１‐（18Ｆ）フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛１‐［２‐（18Ｆ）フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［（18Ｆ）フルオロメチル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     の群から選択される、請求項７又は８に記載の化合物。
  10. 以下の式ＶＩの化合物：
    Figure 2014519489
     （式中、
    Ｘは、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択され、
    Ａは、アルキレンであり、
    Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
    Ｌ1は、以下：
    ａ）アルキレン、
    ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
    ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
    ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
    ｅ）モノヒドロキシアルキレン、
    ｆ）モノヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、
    ｇ）ジヒドロキシアルキレン、
    ｈ）ジヒドロキシアルキレン‐Ｏ*、及び
    ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
    （*は、Ｑとの結合位置を示す））、
    その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物。
  11. Ｑが、フェニレン又はピリジレンである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 以下の化合物：
    ４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（３‐フルオロプロポキシ）ベンジル］グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（３‐フルオロプロピル）ベンジル］グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（４‐｛［３‐フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］フェニル｝プロピル）‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛３‐［４‐（３‐フルオロプロピル）フェニル］プロピル｝グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ２‐アミノ‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     ４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｒ）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｄ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐［４‐（３‐フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｒ）‐４‐［４‐（３‐フルオロプロポキシ）ベンジル］‐Ｄ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐［４‐（３‐フルオロプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸である。
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐（４‐｛［ｃｉｓ‐３‐フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロプロピル］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｒ）‐４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｒ）‐（４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｒ）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロメトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）‐３‐ヒドロキシベンジル］‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐｛４‐［（フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｒ）‐４‐｛４‐［フルオロメトキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［２‐フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐（｛６‐［２‐フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐（４‐｛［（２Ｓ，３Ｒ）‐４‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロキシブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐（４‐｛［１‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     ４‐（｛１‐［２‐フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐［４‐（フルオロエトキシ）ベンジル］ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （４Ｓ）‐４‐｛４‐フルオロメチル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタミン酸：
    Figure 2014519489
     の群から選択される、請求項１０又は１１に記載の化合物。
  13. 以下の式Ｖの化合物：
    Figure 2014519489
     （式中、
    Ｒ1は、水素又はカルボキシル保護基であり、
    Ｒ2は、水素又はカルボキシル保護基であり、
    Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
    Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
    ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが、水素ではなく、
    Ｘは、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択され、
    Ａは、アルキレンであり、
    Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
    Ｌは、以下：
    ａ）アルキレン、
    ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
    ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
    ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
    ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
    ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
    ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
    ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
    ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
    （*は、Ｑとの結合位置を示す）
    を含む群から選択され、
    Ｒ5は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ6は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ7は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    である）、
    その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物。
  14. Ｑが、フェニレン又はピリジレンである、請求項１３に記載の化合物。
  15. 以下の化合物：
    ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロポキシ］ベンジル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロピル］ベンジル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］フェニル｝プロピル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロプロピル］フェニル｝プロピル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｄ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロポキシ］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロポキシ］ベンジル｝‐Ｄ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛４‐［３‐フルオロプロピル］ベンジル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［３‐フルオロプロピル］アミノ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ（４Ｓ）‐カルボニル）‐４‐（４‐｛［ｃｉｓ‐３‐フルオロシクロブチル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（３‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］フェニル｝プロピル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛４‐［２‐フルオロエトキシ］ベンジル｝ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（３‐フルオロプロピル）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐２‐イル］メチル｝ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐｛［５‐（２‐フルオロエトキシ）‐１‐オキシドピリジン‐２‐イル］メチル｝‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐５‐｛２‐［４‐（２‐フルオロ‐エトキシ）‐フェニル］‐エチル｝‐ヘキサン二酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐４‐（２‐フルオロエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐｛（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）［２‐フルオロエチル］アミノ｝ベンジル）ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛６‐［２‐フルオロエトキシ］ピリジン‐３‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（｛（４Ｓ，５Ｒ）‐５‐［フルオロメチル］‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル｝メトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐｛［１‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］オキシ｝ベンジル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（｛１‐［２‐フルオロエチル］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル｝メチル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（フルオロメチル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     の群から選択される、請求項１３又は１４に記載の化合物。
  16. 以下の式ＩＶの化合物：
    Figure 2014519489
     （式中、
    Ｒ1は、カルボキシル保護基又は水素であり、
    Ｒ2は、カルボキシル保護基又は水素であり、
    Ｒ3は、水素又はアミン保護基であり、
    Ｒ4は、水素又はアミン保護基であり、
    Ｘは、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択され、
    Ａは、アルキレンであり、
    Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
    Ｚは、以下：
    ａ）ＨＯ‐Ｌ*、
    ｂ）ＯＨ、
    ｃ）ハロゲン、及び
    ｄ）ＮＨ2
    を含む群から選択され、
    Ｌは、以下：
    ａ）アルキレン、
    ｂ）アルキレン‐Ｏ*、
    ｃ）アルキレン‐Ｎ*Ｈ、
    ｄ）シクロアルキレン‐Ｏ*、
    ｅ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン、
    ｆ）（Ｒ5‐Ｏ）‐置換アルキレン‐Ｏ*、
    ｇ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン、
    ｈ）（Ｒ6‐Ｏ），（Ｒ7‐Ｏ）‐２置換アルキレン‐Ｏ*、及び
    ｉ）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n‐ＣＨ2ＣＨ2‐Ｏ*（ｎ＝１、２又は３）、
    （*は、Ｑとの結合位置を示す）
    を含む群から選択され、
    Ｒ5は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ6は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    であり、
    Ｒ7は、以下：
    ａ）水素又は
    ｂ）ヒドロキシル保護基
    である）、
    その単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、立体異性体混合物又はそれらの混合物
    （ただし、以下：
    ＸがＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではなく、
    ＸがＣＨ2である場合、ＺはＯＨではなく、そしてＱはフェニルであり、又は
    ＸがＣＨ2‐ＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではない
    という条件である）。
  17. 互いに独立して、以下：
    Ｒ1が、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル、４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基であり、
    Ｒ2が、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル、４‐メトキシフェニルから選択されるカルボキシル保護基であり、
    Ｒ3が、水素であり、
    Ｒ4が、水素、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はトリフェニルメチル（トリチル）であり、
    Ｑが、フェニレン又はピリジレンであり、及び
    Ｘが、以下：
    ａ）ＣＨ2、及び
    ｂ）ＣＨ2‐ＣＨ2、
    を含む群から選択される、
    （ただし、以下：
    ＸがＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではなく、
    ＸがＣＨ2である場合、ＺはＯＨではなく、そしてＱはフェニルであり、又は
    ＸがＣＨ2‐ＣＨ2である場合、Ｚはハロゲンではない
    という条件である。）
    請求項１６に記載の化合物。
  18. 以下の化合物：
    ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（４‐ヒドロキシベンジル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐アミノベンジル）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐ヒドロキシプロピル）ベンジル］グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロピル］グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［（５‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）メチル］グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐４‐（４‐アミノベンジル）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［４‐（３‐ヒドロキシプロピル）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロピル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｒ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［（５‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）メチル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［（５‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）メチル］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐５‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐５‐（４‐ヒドロキシ‐ベンジル）‐ヘキサン二酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｒ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     （２Ｓ，５Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサン二酸：
    Figure 2014519489
     ジメチル（２Ｓ）‐２‐アミノ‐５‐（４‐ヒドロキシベンジル）ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４Ｓ）‐Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐［３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ベンジル］‐Ｌ‐グルタメート：
    Figure 2014519489
     ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（５Ｓ）‐２‐（４‐アミノベンジル）‐５‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオアート：
    Figure 2014519489
     の群から選択される、請求項１６又は１７に記載の化合物。
  19. 請求項４〜６のいずれか１項に記載の式ＩＩＩの化合物の調製方法。
  20. 請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の式ＶＩの化合物の調製方法。
  21. 薬剤又は医薬品としての請求項４〜６のいずれか１項に記載の式ＩＩＩの化合物。
  22. 増殖性疾患をイメージングするためのイメージングトレーサー又は放射性医薬品の製造のための請求項４〜６のいずれか１項に記載の式ＩＩＩの化合物。
  23. ａ）式Ｉ若しくは式ＩＶの化合物、又は
    ｂ）式ＶＩの化合物
    の所定の量を含む１つ以上のバイアルを含むキット。
  24. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ若しくはＶＩの化合物、又はそれらの混合物を含む組成物。
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