TWI399366B

TWI399366B - 苯乙烯基吡啶衍生物及其於結合至類澱粉蛋白斑塊而使彼成像上之用途

Info

Publication number: TWI399366B
Application number: TW096114833A
Authority: TW
Inventors: Hank F Kung; Mei-Ping Kung
Original assignee: Univ Pennsylvania; Hank F Kung; Mei-Ping Kung
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-04-26
Publication date: 2013-06-21
Also published as: TW200838852A; NO2018030I1; US8840866B2; FR13C0034I2; ES2628882T3; HRP20120135T1; KR101376807B1; US7687052B2; CN101522624A; US8506929B2; DK2363392T3; MX2008012527A; WO2007126733A3; US20090123369A1; WO2007126733A2; ATE539060T1; CA2644530A1; SG173338A1; PL1999109T3; PT2363392T

Description

苯乙烯基吡啶衍生物及其於結合至類澱粉蛋白斑塊而使彼成像上之用途

本發明係關於新穎的苯乙烯基吡啶化合物、其用於類澱粉蛋白－β聚集之診斷成像及抑制的用途、以及製造此等化合物的方法。

阿茲海默氏症(AD)係進行性神經變性疾病，其特徵在於：認知功能衰退、不可逆的記憶喪失、定向力障礙及語言障礙。AD腦切片的死後檢查顯示有大量由類澱粉蛋白－β(A β)肽所組成的老年斑塊(SPs)，以及無數由高度磷酸化tau蛋白質之纖維所形成的神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)(NFTs)(有關最近的評論及其他的引證資料，可參見Ginsberg,S.D.,et al. ,“Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders,”inCerebral Cortex：Neurodegenerative and Age －related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum,NY(1999),pp.603－654；Vogelsberg－Ragaglia,V.,et al. ,“Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease,”Alzheimer’s Disease ,Lippincot,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA(1999),pp.359－372)。

類澱粉沉積症係一種以病人的組織內堆積了各種不溶性纖維狀蛋白質為特徵的病況。類澱粉蛋白的沉積係由類澱粉蛋白質的聚集以及後續之聚集體及/或類澱粉蛋白質的進一步併合所形成的。腦中β－類澱粉蛋白(A β)肽類之聚集體的形成及堆積乃AD之發生及進行的關鍵性因素。

類澱粉蛋白沉積除了在阿茲海默氏症扮演了一角之外，類澱粉蛋白沉積也出現在諸如下列疾病中：地中海熱、毛疴魏症候群(Muckle－Wells syndrome)、特發性骨髓瘤、類澱粉沉積多發性神經病變、類澱粉沉積心肌病變、全身性老年類澱粉沉積症、類澱粉沉積多發性神經病變、伴有類澱粉沉積的遺傳性腦出血、唐氏症候群、搔癢症、庫賈氏病(Creutzfeldt－Jacob disease)、克魯病(Kuru)、GSS症候群(Gerstamnn－Straussler－Scheinker syndrome)、甲狀腺的髓質瘤、孤立性心房類澱粉沉積症、透析病患的β₂ －微球蛋白類澱粉沉積症、包涵體肌炎、肌肉萎縮疾病內的β₂ －類澱粉蛋白沉積、以及蘭氏小島第II類糖尿病胰島素瘤。

類澱粉蛋白肽的纖維狀聚集體，A β_1－40 及A β_1－42 係由AD病患之老年斑塊及腦血管類澱粉蛋白沉積內所發現到之類澱粉蛋白前驅蛋白質所衍生的主要代謝肽(Xia,W.,et al.,J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97 ：9299－9304(2000))。A β斑塊形成的預防及回轉(reversal)被鎖定為治療此疾病的對象(Selkoe,D.,J.JAMA 283：1615－1617(2000)；Wolfe,M.S.,et al.,J.Med.Chem.41：6－9(1998)；Skovronsky,D.M.,and Lee,V.M.,Trends Pharmacol.Sci.21 ：161－163(2000))。

家族性AD(FAD)係因A前驅體蛋白質(APP)、早衰基因presenilin 1(PS1)及presenilin 2(PS2)內的多重突變所造成的(Ginsberg,S.D.,et al. ,“Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders,”inCerebral Cortex：Neurodegenerative and Age －related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex ,Kluwer Academic/Plenum,NY(1999),pp.603－654；Vogelsberg－Ragaglia,V.,et al. ,“Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease,”Alzheimer’s Disease ,Lippincot,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA(1999),pp.359－372)。

雖然人們尚未完全了解AD背後的確實機制，但是，截至目前為止所研究過的所有病原性FAD突變增加了更多類澱粉蛋白形成42－43個胺基酸長度形式之A β肽的製造。因此，至少在FAD中，A β製造的調節異常似乎足以誘發一連串事件，而導致神經變性。類澱粉蛋白連鎖反應假說確實指出，腦中細胞外纖維狀A β聚集體的形成可能為AD發病的一重要事件(Selkoe,D.J.,“Biology of β－amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer’s Disease,”Alzheimer’s Disease ,Lippincot Williams & Wilkins,Philadelphia,PA(1999),pp.293－310；Selkoe,D.J.,J.Am.Med.Assoc.283 ：1615－1617(2000)；Naslund,J.,et al.,J.Am.Med.Assoc.283 ：1571－1577(2000)；Golde,T.E.,et al.,Biochimica et Biophysica Acta 1502 ：172－187(2000))。

各種嘗試抑制腦中纖維狀A β之製造以及降低其堆積的方法門徑目前係被評估為AD的潛在治療法(Skovronsky,D.M.and Lee,V.M.,TrendsPharmacol.Sci.21 ：161－163(2000)；Vassar,R.,et al.,Science 286 ：735－741(1999)；Wolfe,M.S.,et al.,J.Med.Chem.41 ：6－9(1998)；Moore,C.L.,et al.,J.Med.Chem.43 ：3434－3442(2000)；Findeis,M.A.,Biochimica et Biophysica Acta 1502 ：76－84(2000)；Kuner,P.,Bohrmann,et al.,J.Biol.Chem.275 ：1673－1678(2000))。因此，研發出專一地與纖維狀A β聚集體結合的配體係具有重要性的。由於細胞外SPs係易接近的標靶，因此，此等新配體可在活存病患之AD類澱粉蛋白形成的研究中，用作為活體內診斷工具且作為探子，將A β的進行中沉積顯現出來。

為達此目的，有數個研發對於纖維狀A β聚集體具有專一性之配體的重要方法途徑已被發表出來(Ashburn,T.T.,et al.,Chem.Biol. 3：351－358(1996)；Han,G.,et al.,J.Am.Chem.Soc.118 ：4506－4507(1996)；Klunk,W.E.,et al.,Biol.Psychiatry 35 ：627(1994)；Klunk,W.E.,et al.,Neurobiol.Aging 16 ：541－548(1995)；Klunk,W.E.et al.,Society for Neuroscience Abstract 23 ：1638(1997)；Mathis,C.A.,et al.,Proc.XlIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.,Uppsala,Sweden ：94－95(1997)；Lorenzo,A.and Yanker,B.A.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91 ：12243－12247(1994)；Zhen,W.,et al.,J.Med.Chem.42 ：2805－2815(1999))。最吸引人的方法途徑係基於高度共軛的金黃胺－G(CG)及剛果紅(CR)，且後者已被用於將死後AD腦切片內的SPs及NFTs螢光染色(Ashburn,T.T.,et al,Chem.Biol.3 ：351－358(1996)；Klunk,W.E.,et al.,J.Histochem.Cytochem.37 ：1273－1281(1989))。結合至CR、CG、以及CG之3’－溴基及3’－碘基衍生物之纖維狀A β聚集體的抑制常數(K_i )係分別為2,800、370,300及250 nM(Mathis,C.A.,et al.,Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.,Uppsala ,Sweden：94－95(1997))。此等化合物已顯示可選擇性地結合至活體外的A β(1－40)肽聚集體以及AD腦切片內的織維狀A β沉積(Mathis,C.A.,et al.,Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.,Uppsala,Sweden ：94－95(1997))。

將腦內的A β聚集體成像，有多個可能的好處。成像技術可藉由確認出腦內有過量A β斑塊的可能患者(彼等因而有可能發生阿茲海默氏症)，而使診斷獲得改善。這對於疾病進行的追蹤亦有幫助。當可施用抗斑塊藥物治療時，腦內的A β斑塊成像提供了追蹤治療的基本工具。因此，人們已在急切地尋找可供偵測及定量化病患的類澱粉蛋白沉積之簡單、非侵入性方法。目前，類澱粉蛋白沉積的偵測涉及活體檢視或屍體剖檢物的組織分析。該二方法皆有缺點。例如，屍體剖檢僅可用於死後診斷。

在活體內進行類澱粉蛋白沉積的直接成像係困難的，因為沉積與正常細胞具有許多相同的物理性質(例如，密度及含水量)。使用核磁共振攝影(MRI)及電腦輔助的斷層掃描(CAT)來使類澱粉蛋白沉積成像的嘗試已令人失望且僅在某些較佳的條件下，才偵測到類澱粉蛋白沉積。此外，使用抗體、血清類澱粉蛋白P蛋白質、或其他探子分子來標記類澱粉蛋白沉積的努力已提供在組織周圍的某些選擇性，但是所提供之組織內部的成像卻不佳。

供偵測活腦內A β聚集體的可能配體必須橫跨完整的血液－腦障壁。因此，藉由使用分子大小相對較小(相較於剛果紅)且親脂性增加的配體，可改善腦的汲取(uptake)。高度共軛的硫黃素(S及T)常用作為供染色AD腦內A β聚集體的染料(Elhaddaoui,A.,et al.,Biospectroscopy 1 ：351－356(1995))。

與糾結(主要係由高度磷酸化tau蛋白質所組成)及斑塊(含有A β蛋白質聚集體)皆可結合之高親脂性的示踪劑，〔¹⁸ F〕FDDNP，已被發表出來(Shoghi－Jadid K,et al.,Am J Geriatr Psychiatry. 2002；10：24－35)。採用正子斷層掃描(PET)時，據發表該示踪劑在九個AD患者及七個對照個體內，專一性地標記斑塊的沉積及糾結。(Nordberg A.Lancet Neurol. 2004；3：519－27)。採用稱作為受關注腦區域相對於橋腦之相對停留時間的新穎藥動學分析程序，可證實AD病患與對照個體的差異。AD病患體內的相對停留明顯較長。這被下列的有趣發現進一步複雜化：在試管內，FDDNP會和NSAIDs競爭以與A β原纖維結合，而在離體的情況下，則和NSAIDs競爭以與A β斑塊結合(Agdeppa ED,et al. 2001；Agdeppa ED,et al.,Neuroscience. 2003；117：723－30)。

最近，使用苯並噻唑苯胺衍生物，〔¹¹ C〕6－OH－BTA－1(亦稱作為〔¹¹ C〕PIB)，於AD病患的腦內所進行的β－類澱粉蛋白成像已發表出來。(Mathis CA,et al.,Curr Pharm Des. 2004；10：1469－92；Mathis CA,et al.,Arch Neurol.2005, 62：196－200)。與〔¹⁸ F〕FDDNP的觀察相反地，〔¹¹ C〕6－OH－BTA－1係於活體內，專一地結合至纖維狀A β。經診斷出患有輕微AD的病患於大腦皮質內(就AD而言，已知皮質內含有大量的類澱粉蛋白沉羈)，呈現出顯著的〔¹¹ C〕6－OH－BTA－1停留。在AD病患組中，額葉皮質內的〔¹¹ C〕6－OH－BTA－1停留的增加最為顯著。在頂葉腦、聶葉腦及枕葉腦皮質及紋狀體內，亦可觀察到大量的增加。在已知相對地較不受到類澱粉蛋白沉積影響的區域(諸如，皮質下白質、橋腦及小腦)，AD病患及對照個體的〔¹¹ C〕6－OH－BTA－1停留係相等的。近來，另一經¹¹ C標記之以A β斑塊為標靶的探子，二苯乙烯衍生物－〔¹¹ C〕SB－13受到注視。使用〔³ H〕SB－13的試管內結合顯示，該化合物顯現出極佳的結合親合性且在AD的情況下，結合可在皮質灰質內，而非白質內，明顯地測得。(Kung M－P,et al.,Brain Res. 2004；1025：89－105)。在對照腦的皮質組織均質物內的專一組合非常低。在AD皮質均質物內之〔³ H〕SB－13的Kd值係2.4±0.2 nM。可觀察到高的結合能力及可相提並論的數值(14－15 pmol/mg(蛋白質))(Id. )。如所預期的，在輕度至中度AD病患體內，〔¹¹ C〕SB－13於額葉皮質(推測含有高濃度A β斑塊的區域)內呈現出高蓄積，而在年齡相當的對照個體內卻無此現象。(Verhoeff NP,et al.,Am J Geriatr Psychiarty. 2004；12：584－95)。能擁有於病患體內將類澱粉蛋白沉積成像及定量的非侵入性技術，係有利的。此外，若有抑制類澱粉蛋白聚集形成類澱粉蛋白質沉積之化合物以及可供測定化合物抑制類澱粉蛋白聚集之能力的方法，亦係有益的。

發明之總論

本發明提供式I、Ia、II及III所示的新穎化合物。

本發明亦提供診斷用之組成物，包含經放射性標記之式I、Ia、II及III化合物，及藥學上可接受之載體或稀釋劑。

本發明亦提供一種使類澱粉蛋白沉積成像的方法，該方法包含：將可偵測量之經標記的式I、Ia、II及III化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、酯類、醯胺類或前驅藥物導入病患。

本發明還提供一種抑制類澱粉蛋白質聚集的方法，該方法包含：將類澱粉蛋白抑制量之式I、Ia、II及III化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、酯類、醯胺類或前驅藥物投予哺乳動物。

本發明之另一態樣係關於可用於合成本文所記述之供抑制類澱粉蛋白及使彼成像之式I、Ia、II及III化合物的方法及中間物。

發明之詳細說明

一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽類其中，n係1至6的整數；A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者，但不多於三者為N，其他為－CH或－CR² (如所許可的)；R¹ 係選自：a.－(CH₂ )_p NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立示氫、C_1－4 烷基、羥基(C_1－4 )烷基或鹵基(C_1－4 )烷基，且p示0至5的整數，b.羥基，c. C_1－4 烷氧基，d.羥基(C_1－4 )烷基，e.鹵素，f.氰基，g.氫，h.硝基，i.(C₁ －C₄ )烷基，j.鹵基(C₁ －C₄ )烷基，k.甲醯基，l.－NHCO(C_1－4 )烷基，以及m.－OCO(C_1－4 )烷基；R² 係選自：

其中，q示1至10的整數；Z係選自：鹵素、經鹵素取代的苄醯氧基、經鹵素取代的苄氧基、經鹵素取代的苯基(C_1－4 )烷基、經鹵素取代的芳氧基、以及經鹵素取代的C_6－10 芳基，或是Z亦可示羥基；且R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 在各情況下獨立選自：氫、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基；或是Z示羥基；其中，q示1至10的整數，R^x 及R^y 示氫、羥基或C_1－4 烷基；t示0、1、2或3；且Z、R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 係如前文所述者；

其中，Y係選自：鹵素、經鹵素取代的苄醯氧基、經鹵素取代的苯基(C_1－4 )烷基、經鹵素取代的芳氧基、以及經鹵素取代的C_6－10 芳基；U係選自：氫、羥基、鹵素、經鹵素取代的苄醯氧基、經鹵素取代的苯基(C_1－4 )烷基、經鹵素取代的芳氧基、以及經鹵素取代的C_6－10 芳基；且R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 在各情況下獨立選自：氫、鹵素、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、及羥基(C_1－4 )烷基；其中，R^x 及R^y 示氫、羥基或C_1－4 烷基；t示0、1、2或3；且Y、U、R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 係如前文所述者；iii NR’R”，其中，R’及R”中至少有一者示(CH₂ )_d X(其中X示鹵素，以F或F¹⁸ 較佳，且d示1至4的整數)，而R’及R”中的另一者係選自：氫、C_1－4 烷基、鹵基(C_1－4 )烷基、及羥基(C_1－4 )烷基；iv NR’R”－(C_1－4 )烷基，其中，R’及R”中至少有一者示(CH₂ )_d X(其中X示鹵素，以F或¹⁸ F較佳，且d示1至4的整數)，而R’及R”中的另一者係選自：氫、C_1－4 烷基、鹵基(C_1－4 )烷基、及羥基(C_1－4 )烷基；v鹵基(C_1－4 )烷基；以及vi具有下列結構的醚(R－O－R)：〔鹵基(C_1－4 )烷基－O－(C_1－4 )烷基〕－；且R⁷ 及R⁸ 在各情況下獨立選自：氫、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基。

較佳的化合物包括其中之鹵素(在結構中出現一或多次)係經放射性標記鹵素的化合物。亦為較佳的化合物乃其中之鹵素選自下列者：I、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³¹ I、Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br、F或¹⁸ F。特別較佳的化合物係含有¹⁸ F的化合物。含有¹²³ I的化合物亦為尤其較佳的。

R¹ 之有用定義係列於前文中。較佳的定義為羥基或NR^a R^b (CH₂ )_p －，其中p係0至5的整數，且R^a 及R^b 係獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X，其中X示鹵素，且d係1至4的整數。p之有用數值包括0至5的整數。較佳的是，p為0、1或2。最佳的是，p為0，而使得R¹ 示NR^a R^b 。在較佳的體系中，R¹ 係位在相對於各別之架橋(bridge)呈間位或對位的位置上。R¹ 之一較佳定義為NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 係獨立示氫或C_1－4 烷基。在此體系中，C_1－4 烷基宜為甲基。較佳的是，R^a 及R^b 中有一者為氫，另一者為C_1－4 烷基，諸如，甲基。最佳的是，R^a 及R^b 皆為甲基。R¹ 之另一較佳定義為氫。亦為較佳的是在投藥後會產生R¹ 之較佳定義的任何前藥基團。如是之前藥基團係技藝上已知者。

n之有用數值包括1至6的整數。較佳的是，n的數值為1至4。最佳的是，n的數值為1至3。特別較佳的是，n為1。

R⁷ 及R⁸ 的有用定義在各情況下係獨立選自：氫、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C_1－4 烷氧基、C_1－ 4烷基及羥基(C_1－4 )烷基。n的數值決定化合物內所出現之R⁷ 及R⁸ 基團的數目。若在一特定化合物內出現一次以上，在R⁷ 及R⁸ 的各情況下，R⁷ 及R⁸ 的定義可各不相同。在較佳的體系中，於每一個情況下，R⁷ 及R⁸ 各為氫。

R² 之有用定義包括前文所示的子結構(substructures)i、i’、ii、ii’、iii、iv、v、及vi。在式I之較佳體系中，R² 係在相對於各別架橋的間位或對位的位置上。較佳的是，R² 為子結構i或ii。亦為較佳者為子結構i’及ii’。在此等體系中，q之有用數值包括1至10的整數。較佳的是，於其中之R² 示i或i’的化合物中，q為1至5的整數。最佳的是，q為1至4，尤指3或4。在子結構i或i’中，R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 的有用定義係獨立包括：氫、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、及羥基(C_1－4 )烷基。較佳的化合物包括其中之R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 中有一或多者為氫者。更佳的化合物包括其中之各個R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 皆示氫。

在子結構ii或ii’中，Y、U及R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 的有用定義係如前文所記載者。較佳的化合物包括其中U示羥基者。

有用的化合物包括其中A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者，但不多於三者為N而其他為－CH或－CR² (如所許可的)之化合物。更佳的是，N在A₄ 位置上。

較佳的式I化合物包括其中A₄ 示N之具有下式的化合物： (其中，R^a 及R^b 係獨立選自氫或C₁ －C₄ 烷基，Z係如前文所述者且q示1至5的整數。較佳化合物的例子包括： (其中，q示1至4的整數)；諸如，當R² 示ii時，其他較佳的式I化合物包括：及

在另一態樣中，本發明係關於具有下列結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽類：其中：A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者，但是不多於三者為N，其他則為－CH或－CR² (如所許可的)；n為1至6的整數；R¹ 包括前文所記載的所有有用的定義，宜為羥基或NR^a R^b (CH₂ )_p －，其中p示0至5的整數，且R^a 及R^b 獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X，其中X示鹵素，且d為1至6的整數；R² 係選自：

(其中，q為2至10的整數；Z示－Ch)； (其中，q為1至10的整數，R^x 及R^y 示氫、羥基或C_1－4 烷基；t為0、1、2或3；且Z、R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 係如前文所記載者；且Z示－Ch)；

(其中，Z示－Ch，R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 係如前文所記載者)；以及

(其中，Y示－Ch；U係選自：氫、羥基、鹵素、經鹵素取代的苄醯氧基、經鹵素取代的苯基(C_1－4 )烷基、經鹵素取代的芳氧基、以及經鹵素取代的C_6－10 芳基；且R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 在各情況下係獨立選自：氫、鹵素、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、及羥基(C_1－4 )烷基； (其中，R^x 及R^y 示氫、羥基或C_1－4 烷基；t為0、1、2或3；且Y、U、R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 係如前文所記載者)；iv－(CH₂ )_w －O－Ch，其中w為1至10的整數；v－Ch；以及vi－(CH₂ )_w －Ch，其中w為1至10的整數；其中，「－Ch」原子團乃能夠與金屬錯合形成金屬鉗合物的鉗合配體。在技藝上，有許多配體係已知的且適用於作為本發明化合物的標記分子片段。習於此藝之士可瞭解到，如是之配體提供了一種標記化合物的方式且本發明並不侷限於特定的配體，有許多配體係可互換的。較佳的是，該配體係三齒或四齒配體，諸如，N₃ 、N₂ S、NS₂ 、N₄ 以及下列結構(但不侷限於該結構)所示之N₂ S₂ 類型者：

其中，R^P 示氫或硫氫基保護基，且R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ 、R¹⁵ 、R¹⁶ 、R⁴³ 及R⁴⁴ 在各情況下係獨立選自：氫、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、及羥基(C_1－4 )烷基。當與金屬(諸如，99m－Tc)錯合時，－Ch具有下列結構：

此外，錸放射性同位素而非鎝，可與四齒配體錯合。當該螯合分子片段並非與金屬錯合時，R^P 皆為氫，或是可為適用於硫之各種保護基中的任一者，包括：甲氧甲基、甲氧基乙氧基甲基、對甲氧基苄基或苄基。硫保護基團詳細記載於Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis ,2nd Edition,John Wiley and Sons,Inc.,New York(1991)。藉由有機合成技藝上熟知的適當方法，將保護基R^P 去除，諸如，使用三氟乙酸、氯化汞或液態氨中的鈉。在對於路易士酸不穩定基團(包括乙醯胺基甲基以及苄醯胺基甲基)的情況下，R^P 可維持完整。在此情況下，用鎝來標記配體，將會裂解保護基，使得經保護的二胺二硫醇同等物成為未保護的形式。此外，有多個一般N₂ S₂ 類型的配體係已知的，且可互換地使用，卻不致改變本發明之範圍；且R⁷ 及R⁸ 在各情況下係獨立選自：氫、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、及羥基(C_1－4 )烷基。

R¹ 之較佳定義為羥基或NR^a R^b (CH₂ )_p －，其中p係0至5的整數，且R^a 及R^b 獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X，其中X示鹵素，而d係1至4的整數。p之有用數值包括0至5的整數。p宜為0、1或2。最佳的是，p示0，而使得R¹ 示NR^a R^b 。在較佳的體系中，R¹ 係在相對於各別架橋的間位或對位的位置上。R¹ 之較佳定義為NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立示氫或C_1－4 烷基。在此體系中，C_1－4 烷基宜為甲基。較佳的是，R^a 及R^b 中有一者為氫，而另一者為C_1－4 烷基，諸如甲基，或R^a 及R^b 皆為甲基。R¹ 之另一較佳定義為羥基。對R¹ 而言，亦為較佳者係投藥至人體後會代謝或降解為前文所列之R¹ 較佳定義的任何基團。如是基團在技藝上係已知可構成前藥者，且能夠形成前藥的基團係習於此藝之士所熟知者。

R⁷ 及R⁸ 之有用定義在各情況下係獨立選自：氫、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基。n的數值決定化合物內所出現之R⁷ 及R⁸ 的數目。若在某一特定化合物中出現一次以上，在各情況下，R⁷ 及R⁸ 的定義可互異。在較佳體系中，R⁷ 及R⁸ 在每一情況下各為氫。

R² 的有用定義包括前文所述的子結構i、i’、ii、iii及iii’。在式I之較佳體系中，R² 係在相對於各別架橋之間位或對位的位置上。較佳的是，在其中R² 示i或i’的化合物中，q為2至5的整數。最佳的是，q為3或4。在子結構i或i’中，R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 的有用定義係獨立包括：氫、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、及羥基(C_1－4 )烷基。較佳的化合物包括其中一或多個R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 示氫的化合物。更佳的化合物包括其中每一R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 皆為氫的化合物。

在子結構iii或iii’中，有用的U以及R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 係如前文所述者。較佳的化合物包括其中U示羥基者。

有利的化合物包括其中A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中有一者但不多於三者示N，而其他示－CH或－CR² (如所許可的)的化合物。若A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中僅有一者為N，則宜為A₄ 。

在另一態樣中，本發明係關於具有下列結構的式II化合物或其藥學上可接受的鹽類：其中，A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者但不多於三者示N，而其他則示－CH、－CR³ 或－CR⁴ (如所許可的)；R⁵ 及R^5’ 獨立示氫或C_1－4 烷基；R¹ 及R² 在各情況下獨立選自：氫、鹵素、C_1－4 烷基、氰基、羧基(C_1－5 )烷基、三氟甲基、硝基、鹵基(C_1－4 )烷基、甲醯基及NR⁶ R⁷ (CH₂ )_p －，其中p示0至5的整數，且R⁶ 及R⁷ 獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X，其中X示鹵素，且d示1至4的整數；除了前文所列出之R¹ 及R² 定義之外，R¹ 及/或R² 亦可獨立示羥基；R³ 係獨立選自氫、鹵素、C_1－4 烷基、氰基、羧基(C_1－5 )烷基、三氟甲基、硝基、鹵基(C_1－4 )烷基、甲醯基、NR⁶ R⁷ (CH₂ )_p －，其中p示0至5的整數，且R⁶ 及R⁷ 獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X(其中X示鹵素，且d示1至4的整數)、¹⁸ 氟甲基、¹⁸ 氟乙基、¹⁸ 氟丙基及Sn(烷基)₃ ；R⁴ 係選自：a. C_1－4 烷硫基，b. C_1－4 烷磺醯基，c.羥基，d. C_1－4 烷氧基，e. NR⁶ R⁷ (CH₂ )_p －，其中p示0至5的整數，且R⁶ 及R⁷ 獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X，其中X示鹵素，且d示1至4的整數，f.苯基(C_1－4 )烷基，g. C_6－10 芳基，h.雜芳基，i.雜環基，j.雜環基(C_1－4 )烷基，且k. C_3－6 環烷基，其中，前述苯基(C_1－4 )烷基、C_6－10 芳基、雜芳基、雜環基、雜環基(C_1－4 )烷基或C_3－6 環烷基係經一或多個下列基團所取代：C_1－4 烷硫基、C_1－4 烷磺醯基、甲氧基、羥基、二甲胺基或甲胺基；且X’示氫、¹⁸ 氟甲基、¹⁸ 氟乙基、¹⁸ 氟丙基、¹²⁵ I、¹²³ I、¹³¹ I、¹⁸ F、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br或Sn(烷基)₃ ；先決條件為：R¹ 、R² 、R³ 或R⁴ 中有一者示NR⁶ R⁷ (CH₂ )_p －。在另一體系中，先決條件亦可為：R¹ 、R² 及R⁴ 中有一者為羥基。

R⁵ 及R^5’ 之有用定義包括前文所列出之所有定義。較佳的是，R⁵ 及R^5’ 獨立示氫或C_1－4 烷基(諸如，甲基)。亦較佳的是，R¹ 及R² 獨立示羥基、單甲胺基或二甲胺基。

R³ 之有用定義包括前文所列出的所有定義。更佳的是，R³ 示氫、¹⁸ 氟甲基、¹⁸ 氟乙基、¹⁸ 氟丙基、¹²⁵ I、¹²³ I、¹³¹ I或¹⁸ F。

R¹ 及R² 之有用定義包括前文所列出的所有定義。較佳的是，R¹ 及R² 獨立示氫或C_1－4 烷基(諸如，甲基)。

R⁴ 之有用定義包括前文所列出的所有定義。較佳的是，R⁴ 示甲硫基、甲磺醯基、羥基、甲氧基或NR⁶ R⁷ (CH₂ )_p －。

X’之有用定義包括前文所列出的所有定義。較佳的定義包括：氫、¹⁸ 氟甲基、¹⁸ 氟乙基或¹⁸ 氟丙基、¹²⁵ I、¹²³ I、¹³¹ I及¹⁸ F。

在A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中僅有一者示N的所有本發明化合物中，更佳的是A₄ 示N。

本發明之具代表性化合物包括：其中，－Ch係N₂ S₂ 類型的螯合分子片段，X、q、R^a 、R^b 、R⁷ 、R⁸ 、R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 係如前文所記載者。最佳的是，R^a 及R^b 皆為甲基。

另一體系係關於具有下列通用結構式的式I’a化合物：

其中，A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者但不多於三者示N，而其他則示－CH；q係1至10的整數；R’及R”各自獨立為氫或C_1－4 烷基且X示經放射性標記的鹵素或－Ch分子片段。此等化合物之一例包括具有下列結構的式Ia化合物：

其中，A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者但不多於三者示N，而其他則示－CH；q係1至10的整數；且X示經放射性標記的鹵素或－Ch分子片段。較佳的是，有一個單或二C_1－4 烷胺基(更佳為單乙胺基或二甲胺基)以及PEG取代基位在相對於伸乙烯架橋呈對位的位置上。亦較佳的是，A₄ 示N，且A₁ 、A₂ 、A₃ 及A₅ 各示－CH。q之較佳數值係2至5的整數；且特別更佳的數值係3及4。X之較佳定義包括¹²³ I以及¹⁸ F。X之最佳定義為¹⁸ F。

本發明之另一體系係關於具有下列結構的式III化合物或其藥學上可接受的鹽類：其中，n示1至6的整數；A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者但不多於三者示N，而其他則示－CH、－CR² 或－CR³ (如所許可的)；R¹ 包括在前文之式I部分所列出的所有定義，宜為羥基或NR^a R^b (CH₂ )_p －，其中p示0至5的整數，且R^a 及R^b 獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X，其中X示鹵素，且d示1至4的整數；R³ 係選自：¹²⁵ I、¹²³ I、¹³¹ I、¹⁸ F、¹⁸ F(C₁ －C₄ )烷基、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br或Sn(烷基)₃ ；R² 係選自：

其中，q示1至10的整數；Z係選自：氫、羥基、鹵素、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基；且R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 在各情況下獨立選自：氫、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基；其中，q示1至10的整數，R^x 及R^y 示氫、羥基或C_1－4 烷基；t示0、1、2或3；且Z、R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 係如前文所記載者；

其中，Y及U獨立選自：氫、羥基、鹵素、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基及羥基(C_1－4 )烷基；U係獨立選自：氫、羥基、鹵素、經鹵素取代的苄醯氧基、經鹵素取代的苯基(C_1－4 )烷基、經鹵素取代的芳氧基、以及經鹵素取代的C_6－10 芳基；且R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 在各情況下係獨立選自：氫、鹵素、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基及羥基(C_1－4 )烷基；其中，R^x 及R^y 示氫、羥基或C_1－4 烷基；t示0、1、2或3；且Y、U、R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 係如前所述者。

iii NR’R”，其中R’及R”中至少有一者示(CH₂ )_d X(其中X示鹵素，宜為F或¹⁸ F，且d示1至4的整數)，而R’及R”中的另一者則係選自：氫、C_1－4 烷基、鹵基(C_1－4 )烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基；iv NR’R”－(C_1－4 )烷基，其中R’及R”中至少有一者示(CH₂ )_d X(其中X示鹵素，宜為F或¹⁸ F，且d示1至4的整數)，而R’及R”中的另一者則係選自：氫、C_1－4 烷基、鹵基(C_1－4 )烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基；v鹵基(C_1－4 )烷基；以及vi具有結構式：〔鹵基(C_1－4 )烷基－O－(C_1－4 )烷基〕－的醚(R－O－R)；且R⁷ 及R⁸ 在各情況下獨立選自：氫、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基。

較佳的化合物包括其中之在結構內出現一或多次的鹵素係經放射性標記之鹵素的化合物。亦為較佳的化合物係其中之鹵素係選自下列的化合物：I、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³¹ I、Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br、F或¹⁸ F。特別較佳的化合物係含有¹⁸ F者。含有¹²³ I的化合物亦為特別較佳者。

R¹ 之有用定義係如前文所列出者。較佳的定義為羥基或NR^a R^b (CH₂ )_p －，其中p係0至5的整數，且R^a 及R^b 係獨立示氫、C_1－4 烷基或(CH₂ )_d X(其中，X示鹵素，且d示1至4的整數)。p的有用數值包括0至5的整數。較佳的是，p示0、1或2。最佳的是，p示0而使得R¹ 示NR^a R^b 。於較佳的體系中，R¹ 係位在相對於各別架橋呈間位或對位的位置上。R¹ 之較佳定義係NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立示氫或C_1－4 烷基。在此體系中，C_1－4 烷基宜為甲基。較佳的是，R^a 及R^b 中有一者示氫，而另一者則示C_1－4 烷基，諸如甲基。最佳的是，R^a 及R^b 皆為氫。R¹ 之另一較佳定義係羥基。任何在投藥至人體後會代謝或降解為前述之R¹ 較佳定義之基團，對於R¹ 而言，亦為較佳者。如是基團在技藝上已知係構成前藥者，而能夠形成前藥的基團對於習於此藝之士而言係熟知的。

n的有用數值包括1至6的整數。較佳的是，n的數值係1至4。最佳的是，n的數值係1至3。特別較佳的是，n為1。

R⁷ 及R⁸ 的有用定義在各情況下係獨立選自：氫、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基。n的數值決定化合物內所出現之R⁷ 及R⁸ 基團的數目。若於一特定化合物內出現一次以上，在各情況下，R⁷ 及R⁸ 的定義可互異。在較佳的體系中，R⁷ 及R⁸ 在每一情況下各為氫。

R² 之有用定義包括前文所示的子結構i、i’、ii、ii’、iii、iv、v、以及vi。在式I的較佳體系中，R² 係位在相對於各別架橋呈間位或對位的位置上。較佳的是，R² 示子結構i或ii。亦為較佳的是子結構i’及ii’。在此等體系中，q的有用數值包括1至10的整數。較佳的是，在其中R² 示i或i’的化合物中，q為1至5的整數。最佳的是，q示1至4，尤指3或4。在子結構i或i’中，R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 的有用定義係獨立包括：氫、羥基、C_1－4 烷氧基、C_1－4 烷基、以及羥基(C_1－4 )烷基。較佳的化合物包括其中之R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 中的一或多者示氫的化合物。更佳的化合物包括其中之R³⁰ 、R³¹ 、R³² 及R³³ 示氫的化合物。

在子結構ii或ii’中，Y、U及R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁶ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R³⁹ 及R⁴⁰ 的有用定義係如前所述者。較佳的化合物包括其中之U示羥基者。

有用的化合物包括其中之A₁ 、A₂ 、A₃ 、A₄ 及A₅ 中至少有一者但不多於三者示N而其他示－CH或－CR² (如許可的)之化合物。更佳的是，N在A₄ 位置上。

特別有用的式III化合物包括其中A₄ 示N而其他則示－CH、－CR² 或－CR³ (如許可的)之化合物。

其中之A₄ 示N之特別較佳式III化合物包括下列化合物其中，R^a 及R^b 獨立選自：氫或C₁ －C₄ 烷基且q示1至4的整數，而R³ 宜為¹²³ I或¹⁸ F。

最佳之式III化合物的例子包括下列化合物：及

當R² 示ii時，其他較佳的式III化合物包括：及其中，Y係選自氫及F。

當R² 示i或i’(t為0時)，式III化合物包括羥基醚，諸如：其中，R¹ 及R³ 如前文之式III部分所述者。

在含有－(CR^x R^y )_t (其中t不為0)之式I及III的所有體系中，化合物具有下列通式(其中，取代基及含氮的環之間有至少一個碳－碳鍵)：

本發明之化合物亦可含有碳之放射性同位素作為放射性標記。這意指該化合物含有一或多個放射性碳原子(宜為¹¹ C)，彼等之比活性高於該原子的背景值。在這方面，已知天然發生的元素係以各種不同之同位素的形式存在，其中有某些為放射性同位素。天然元素之放射活性係此等同位素之天然分佈或豐度所造成的，且常被稱作為背景值。本發明之經碳標記的化合物具有高於天然豐度(因而高於背景值)的比活性。包含本發明之經碳標記化合物的請求專利的組成物具有使得該組成物可用於示蹤、成像、放射治療等等之量的化合物。

在本文所揭示之化合物的某些體系中，有鹵素(宜為¹⁸ F)、或螯合劑透過PEG鏈(含有可變數目的乙氧基)鍵聯至苯乙烯基吡啶骨架上。氟化的苯乙烯基吡啶2 呈現出高的組合親和力(Ki＝2.5±0.4 nM)。二甲胺基類似物顯現出最大的親和力。這與二苯乙烯類似物相反，後者在經單甲胺基取代時，傾向於具有較高的親和力。如本文之第1－3圖所示地，放射性標記成功地進行了，而產生標靶化合物。在流程5 中，合成化合物2 的結果是，製備時間約為60分鐘；放射化學產率為~35%(經過衰變校正)；放射化學純度>98%；比活性為約1,000至約1,500 Ci/mmol。¹⁸ F聚乙烯二醇化苯乙烯基吡啶於正常小鼠體內的活體內生物分佈呈現出極佳的腦滲透以及在靜脈注射後的快速排出(washouts)。死後AD腦切片2之自動放射顯影證實該特定的結和係與A β斑塊的存在有關。

在C_6－10 芳基範圍下的較佳定義包括：苯基、萘基或四氫萘基。在雜芳基範圍下的較佳定義包括：噻吩基、呋喃基、哌喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、以及咪唑基。在雜環基範圍下的較佳定義包括：六氫吡啶基、吡咯啶基、以及嗎福啉基。C_6－10 芳基、雜芳基、雜環基、雜環基(C_1－4 )烷基或C_3－6 環烷基之較佳體系含有經下列基團所取代的環：C_1－4 烷硫基、C_1－4 烷磺醯基、甲氧基、羥基、二甲胺基或甲胺基。

式I、Ia、II以及III化合物可為溶劑化的，尤指水合的。水合反應可發生於化合物或含該化合物之組成物的製造過程中，或是水合反應可因該化合物之吸濕本性經過一段時間後而發生。此外，本發明之化合物可以未溶劑化形式存在，還可以與藥學上可接受之溶液(諸如，水、乙醇等等)所形成的溶劑化形式存在。一般而言，就本發明之目的來看，溶劑化形式被視為與未溶劑化形式同等。

當任何變數在構成要素或式I、Ia、II或III中出現一次以上時，其在每次出現時的定義係與其在其他之每一次出現的定義互無關係的。此外，取代基及/或變數的組合只有在如是之組合會造成安定化合物時，才會被允許。

本文所用到「烷基」本身或作為另一基團的一部分時，係指具有多至8個碳(宜為6個碳，更佳為4個碳)的直鏈及支鏈原子團，諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及異丁基。

本文所用的「烷氧基」係指與一氧原子鍵結之如前文所定義的直鏈或支鏈烷基原子團(除非鏈長有所限定)，其包括(但不侷限於)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等等。較佳的是，該烷氧基鏈的鏈長為1至6個碳原子，更佳的鏈長為1－4個碳原子。

本文所用到的「單烷胺基」本身或作為其他基團之一部分時，係指經一個如前文所定義之烷基所取代的胺基。

本文所用的「二烷胺基」本身或作為其他基團之一部分時，係指經二個如前文所定義之烷基所取代的胺基。

本文所用到的「鹵基」或「鹵素」本身或作為其他基團一部分時，係指氯、氟或碘以及彼等之同位素。「放射性鹵素」一詞特別係指具有放射性的鹵素同位素。

本文所用到的「鹵烷基」係指經一或多個氯、溴、氟或碘(以氟及氯較佳)取代之任何如前文所定義的烷基，諸如，氯甲基、碘甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基及2－氯乙基。

本文所用到的「烷硫基」本身或作為其他基團之一部分時，係指具有結構式R－S的硫醚基，其中，R係如前文所定義的C_1－4 烷基。

本文所用到的「烷磺醯基」本身或作為其他基團之一部分時，係指具有結構式R－SO₂ 的磺醯基，其中，R係如前文所定義的C_1－4 烷基。

本文所用的「芳基」本身或作為其他基團之一部分時，係指在環部分含有6至12個碳(宜為6－10個碳)之單環或雙環的芳族基，諸如，苯基、萘基或四氫萘基。

除非另有說明，本文所用到的「雜環」係指安定的5－至7－員單環系統，其可為飽和或不飽和的，且係由碳原子以及一至三個選自N、O及S的雜原子所組成，且其中該氮及硫雜原子可任意被氧化。特別有用的環含有一個氮與一個氧或硫的組合，或是含有二個氮雜原子。如是雜環基的例子包括：六氫吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、咪唑基、咪嗪基(imidazinyl)、咪唑啶基、吡啶基、吡嗪基、咪啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑基、異噁唑啶基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、嗒嗪基、吡唑基以及吡唑啶基，最佳者為硫嗎福啉基、六氫吡嗪基、及嗎福啉基。

本文所用到的「雜原子」係指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。當該雜原子為氮時，可確認其可形成一個NRR分子片段，其中，該R基團相互獨立示氫或C_1－4 烷基、C_2－4 胺烷基、C_1－4 鹵烷基、鹵苄基，或示R¹ 及R² 一起形成5－或7－員雜環，再該環中可任意含有O、S或NR^c ，其中R^c 示氫或C_1－4 烷基。

本文所用到的「雜芳基」係指具有5至14個環原子；在一環狀陣列(array)裏共有6、10或14個π電子；且含有碳原子以及1、2、3或4個氧、氮或硫雜原子的基團(其中，雜芳基的例子有：噻吩基、苯並〔b〕噻吩基、萘並〔2,3－b〕噻吩基、噻嗯基、呋喃基、哌喃基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、基、二苯並哌喃基、啡噁噻基、2H －吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吲哚啉基、異吲哚基、3H －吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H －喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、呔嗪基、啶基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH －咔唑基、咔唑基、α、β或γ－咔唑基、啡啶基、吖啶基、啶基、菲基、啡嗪基、異噻唑基、苯並噻嗪基、異噁唑基、呋呫基及苯並噁嗪基)。

本文所用到的「芳烷基」本身或作為其他基團之一部分時，係指具有芳基取代基(諸如，苄基、苯乙基或2－萘基甲基)之如前文所述的C_1－6 烷基。

本發明之另一態樣係關於製備式I、Ia、II及III之化合物的方法。

經二甲胺基取代的苯乙烯基吡啶衍生物1 及其氟基聚乙烯二醇化之化合物2 的合成示於流程1。化合物1 係藉由4－(二甲胺基)苄基磷酸二乙酯及6－氯基菸鹼酸酐在第三丁氧鉀存在下、於DMF內所進行的威亭反應(Wittig reaction)而得到的(產率62%)。於THF中，使用氫化鈉，令化合物1 與2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙醇² 進行直接烷化反應，可得到氟基聚乙烯二醇化之化合物2 (產率33%)，其可作為放射性標記的冷標準(cold standard)。經單胺基甲基取代之衍生物6 的製備可透過流程2所示的途徑來完成。4－硝基－苄基磷酸酯與6－菸鹼酸酐在甲醇鈉存在下、於甲醇內、回流條件下所進行的威亭反應，可得到高產率的化合物3 (88%)。化合物3 可在反應後輕易地過濾出且可直接用於下一個步驟；無需進一步的純化。於THF內、使用氫化鈉所進行之3 與2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙醇的烷基化反應可得到化合物4 (產率30%)。於乙醇中，使用氯化錫將化合物4的硝基還原，可得到化合物5 (產率58%)。使用三聚甲醛、甲醇鈉及硼氫化鈉可完成5 的單甲基化，而得到相對高產率的化合物6 (73%)。

可使用對甲苯磺酸酯10 作為前驅物，來製造所要之經F－18標記的二甲胺基取代的苯乙烯基吡啶衍生物〔¹⁸ F〕2 (流程3)。使用三乙二醇、於DMF中進行以微波輔助之3 的烷基化，開始10 的製備，可得到化合物7 (產率77%)。然後，使用氯化錫，將7 的硝基環原為胺，而得到化合物8 (產率76%)；接著，於乙酸中，使用三聚乙醛、氰基硼氫化鈉進行二甲基化，可得到高產率的化合物9 (95%)。曾先嘗試將9 甲烷磺酸化，然而，9 的甲烷磺酸酯非常不穩定且會在製備過程中降解。於吡啶內，使用對甲苯磺醯氯，可成功地將9 對甲苯磺酸化，而得到所要的對甲苯磺酸酯10 (產率41%)，其係作為製造放射性標記〔¹⁸ F〕2 的前驅物。

流程5－7係示式III化合物的合成途徑。流程5係示可用於製備本發明化合物之多個中間物的合成。流程6及7係示本發明化合物之經放射性標記及非放射性標記化合物的合成。在化合物I7－I10中，化合物名稱中的「I」意指「中間物」。

Tc－99m錯合物可如下製備得。將少量非放射性標記的化合物(1－2 mg)溶解於100 μL乙醇中並且與200 μL HCl(1 N)及1 mL Sn－葡萄庚糖酸鹽溶液(含有8－32 μg SnCl₂ 以及80－320 μg葡萄庚糖酸鈉，pH 6.67)以及50 μL EDTA溶液(0.1 N)混合。然後，添加〔^99m Tc〕過鎝酸鹽(100－200 μL；於2－20 mCi範圍內)的鹽水溶液。於100℃下，將該反應液加熱30分鐘，然後，予以冷卻至室溫。於TLC(乙醇：濃NH₃ 9：1)上，對該反應混合物進行分析，以確定產物的生成且檢視純度。可用磷酸鹽緩衝液，將該混合物中和至pH 5.0。

本發明還關於製備本發明之鎝－99m錯合物的方法，其係藉由在還原劑及非必要之適當螯合劑存在下，令呈過鎝酸鹽形式的鎝－99m與適當之含有螯合劑的化合物反應，來進行的。

該還原劑係用來還原自生理時鹽水內之鉬－鎝發生器洗提出的Tc－99m過塔酸鹽。適當的還原劑有，例如，二硫磺酸鹽、亞磺酸甲脒、二亞磺酸二胺基乙烷或是適當的金屬還原劑，諸如，Sn(II)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)或Sb(III)。Sn(II)已經證實為特別適當者。

就前述錯合物形成反應而言，鎝－99m係與呈鹽類形式之本發明的適當化合物反應，或是呈鍵結至相對較弱之螯合劑之鎝的形式。在後者的情況下，所要之鎝－99m錯合物係藉由配體交換反應形成的。對於放射核種而言，適當的螯合劑為二羧酸類，諸如，草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、鄰苯二甲酸、蘋果酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸或此等酸類的衍生物；含磷化合物，諸如，焦磷酸鹽；或是烯醇化物。檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、葡萄庚糖酸或彼等的衍生物乃符合此目的的特別適用螯合劑，因為鎝－99m之螯合物與此等螯合劑中之一者可特別容易地進行配體交換反應。

供製備〔Tc^v O〕^＋3 N₂ S₂ 錯合物的最常用程序係基於〔^99m Tc〕過塔酸鹽(通用的起始物)的氯化錫(II)還原反應。標記程序通常係仰賴於Tc－99m(Sn)－葡萄庚糖酸鹽與N₂ S₂ 配體之間的Tc－99m配體交換反應。就標記反應的成功與否而言，氯化錫(II)的製備以及將其保存為一貫的錫(II)形式係極端重要的。為了安定對空氣敏感的錫離子，在核醫學上普遍的實務係使用冷凍乾燥套組，在其中，錫離子係以冷凍乾燥粉末形式，於惰性氣體(諸如，氮或氬氣)下，與過量的葡萄庚糖酸鹽混合在一起。製備冷凍乾燥氯化錫/葡萄庚糖酸鈉套組，可確使該標記反應可重複且可預測的。該N₂ S₂ 配體通常係對空氣敏感的(硫醇類易被空氣氧化)，且有後續的反應會導致該配體的降解。可保存該配體之最便利且可預料的方法係製造冷凍乾燥套組，其中含有在氬或氮氣下的100－500 μg配體。

當本發明之化合物被用作為成像劑時，彼等必須標記上適當的放射性鹵素同位素。雖然¹²⁵ I－同位素經實驗室的測試為可用的，但是，彼等通常對於實際的診斷目的而言係不適用的，因為，¹²⁵ I的半衰期相對較長(60天)且γ發射低(30－65 Kev)。同位素¹²³ I所具有的半衰期係13小時且γ能量為159 Kev，因此，預期可用此同位素標記用於診斷目的之配體。可使用的其他同位素包括：¹³¹ I(半衰期為2小時)。適當的溴同位素包括：⁷⁷ Br及⁷⁶ Br。

本發明之放射性鹵化的化合物極適合於由能夠以套組提供給使用者的物質來生成。供生成成像劑之套組可含有，例如，一玻璃安瓶，其中含有式I、Ia、II或III之中間物的生理上適合的溶液，彼等之濃度及pH係適用於最佳的錯合條件。使用者可將適量的放射性同位素(例如，Na¹²³ I)以及抗氧化劑(例如，過氧化氫)添加至該安瓶中。然後，可將結果所得到的標記配體經靜脈投予病患，且借助於γ射線或光電子發射的測量，使腦內的受體成像。

由於本發明之放射性藥學組成物可容易且簡單地製備得，該製備可輕易地由使用者來進行。因此，本發明液關於一套組，其包含：(1)本發明之非放射性標記的化合物(該化合物可任意於乾燥的條件下)；其中還可任意添加惰性、藥學上可接受的載體及/或輔助物質；以及(2)還原劑及任意的螯合劑；其中，成分(1)及(2)可任意併合在一起；且其中還可任意包括使用說明書，指示如何進行前述方法，令成分(1)及(2)與呈過塔酸鹽形式的鎝－99m反應。

可用於前述套組之適當還原劑及螯合劑的例子已列出前文中。該過鎝酸鹽溶液可由使用者由鉬－鎝發生器獲得。如是發生器可得自數個進行放射性診斷程序的機構。如前文所提出者，成分(1)及(2)可併合在一起，先決條件是彼等係相容的。如是之單成分套組(其中，併合在一起的成分宜為冷凍乾燥的)非常適合於由使用者以過鎝酸鹽溶液，依簡單的方式來進行反應。

視需要，放射性診斷劑可含有任何添加劑，諸如，pH控制劑(例如，酸類、鹼類、緩衝液)、安定劑(例如，抗壞血酸)或等滲劑(例如，氯化鈉)。

本文所用的「藥學上可接受鹽類」係指在正確可靠的醫學判斷範圍下，適合用於與病患的組織接觸，而不致有不當的毒性、刺激性、過敏反應等等，符合合理之效益/風險評比且對於預定之用途係有效的本發明化合物之羧酸鹽類或酸加成鹽類，還有本發明化合物的兩性形式(若有可能)。該「鹽類」一詞係指本發明化合物之相對無毒性、有機及無機酸加成鹽類。還包括有自非毒性酸類衍生而得的鹽類，該有機酸類有，諸如，脂族單及二羧酸類(例如，乙酸、經苯基取代的烷酸類、羥基玩酸及烷二酸類)、芳族酸類、以及脂族及芳族磺酸類。此等酸類可在化合物的最終單離及純化過程中，於原地製備，或是令呈自由鹼形式之經純化的化合物另外與有機或無機酸反應以及單離出如是所形成的鹽類。其他具代表性的鹽類包括：氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、軟脂酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄庚酸鹽、乳糖酸鹽以及月桂基磺酸鹽、丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、環己基磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽等等。彼等還包括基於鹼金屬及鹼土金屬的陽離子(諸如，鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等)，還有無毒性銨、四級銨以及胺陽離子，包括(但不侷限於)：銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等等。(參見，例如，Berge S.M.,et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.66 ：1－19(1977)，其併入本文作為參考。)

在本發明之成像方法的第一個步驟中，係將式I、Ia、II或III之經標記的化合物以可偵測的量，導入組織或病患。該化合物一般係為藥學組成物的一部分且係藉由習於此藝之士已知的方法，投藥至組織或病患。

可藉由全身或局部投藥方式，將經標記的化合物投藥給病患。例如，該化合物可藉由下列任一方式來投藥：口服、經直腸、非經腸(經靜脈內、經肌內或經皮下)、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、經膀胱內、局部投藥(粉劑、軟膏或點眼劑)、或是以頰部或鼻噴霧劑的形式。該經標記的化合物可投藥至病患，而使其遞送至全身。另外，該經標記的化合物亦可投藥至感興趣的特定器官或組織。例如，為了診斷或追蹤病患之阿滋海默氏症的病程，需找出腦內類澱粉蛋白沉積的位置且予以定量化。對於腦的活體成像劑而言，最想要的特性之一係在彈丸式靜脈注射(bolusiv injection)後穿越完整血液－腦障壁。

在本發明之一較佳體系中，該經標記的化合物係以可偵測的量導入病患，且在經過充分的時間後，該化合物會與類澱粉蛋白沉積結合在一起，而該經標記的化合物可在病患體內以非侵入性方式來偵測。在本發明之另一體系中，係將經標記的式I、Ia、II或III化合物導入病患，予以充分的時間讓該化合物與類澱粉蛋白沉積結合在一起，然後，自病患體內取出組織的樣本並且於病患體外，對組織內的標記化合物進行偵測。在本發明之第三個體系中，係自病患體內取出組織樣本並且將式I、Ia、II或III之經標記的化合物導入該組織樣本中。經過充足的時間讓該化合物與類澱粉蛋白沉積結合在一起後，對該化合物進行偵測。

「組織」一詞係指病患身體的一部分。組織的例子包括：腦、肝臟、心臟、血管、以及動脈。可偵測的量係指要被所選用之方法偵測出所需要之標記化合物的量。習於此藝之士很容易就可決定出可供偵測之導入病患體內的標記化合物量。例如，給予病患之標記化合物的量可增加至所選用的偵測方法偵測得化合物為止。標記係導入化合物以供偵測該化合物。

「病患」一詞係指人類及其他動物。對於足以讓化合物與類澱粉蛋白沉積結合在一起之時間的測定，習於此藝之士亦為熟悉的。所需之時間可輕易地藉由下列方式決定：將可偵測量的式I、Ia、II或III經標記化合物導入病患，然後，在投藥後，於不同的時間點測定經標記化合物。

「結合」一詞係指經標記化合物與類澱粉蛋白沉積之間的化學相互作用。「結合」的例子包括：共價鍵、離子鍵、親水性－親水性作用、疏水性－疏水性作用、以及錯合。

習於此藝之士熟悉於各種偵測經標記化合物的方式。例如，核磁共振攝影(MRI)、正子斷層掃描(PET)、或是單光子放射斷層掃描(SPECT)可用於偵測經放射性標記的化合物。導入化合物的標記將取決於所企求的偵測方法。例如，若選用PET作為偵測方法，該化合物必須擁有正子放射原子，諸如，¹¹ C或¹⁸ F。

放射性診斷劑應具有充足的放射性及放射性濃度，以確保診斷的可信度。例如，在放射性金屬為鎝－99m的情況下，其在投藥的時間點上，通常在約0.5至5.0 ml內包含0.1至50 mCi的量。式I、Ia、II或III化合物的量可為足以與放射性金屬形成安定螯合化合物的量。

如此所形成之作為放射性診斷劑的螯合化合物係充分安定的，因此，其可直皆立即投藥或是儲存至使用為止。視需要，該放射性診斷劑可含有任何添加物，諸如，pH控制劑(例如，酸類、鹼類、緩衝劑類)、安定劑(例如，抗壞血酸)或等滲劑(例如，氯化鈉)。

類澱粉蛋白沉積的成像亦可以定性的方式來進行，而使得類澱粉蛋白的量可被測出。

可用於成像的較佳化合物包括放射性同位素，諸如，¹¹ C、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³¹ I、¹⁸ F、⁷⁶ Br或⁷⁷ Br。

本發明之另一態樣係供抑制類澱粉蛋白斑塊聚集的方法。本發明亦提供抑制類澱粉蛋白聚集形成類澱粉蛋白沉積的方法，其係將類澱粉蛋白抑制量之前述式I、Ia、II或III化合物投藥給病患。

習於此藝之士能夠藉由簡單地將式I、Ia、II或III化合物以漸增之量投予病患，直至類澱粉蛋白沉積的生長減少或停止為止，輕易地測得抑制類澱粉蛋白的量。使用前述之成像方法，或是自病患體內取出組織且觀察其中的類澱粉蛋白沉積，可評估出生長速率。本發明之化合物可以在約0.1至約1,000 mg/天之範圍內的劑量，投藥給病患。就體重約70公斤的一般成人而言，在約0.01至約100 mg/kg(體重)/天範圍內的劑量即足夠。然而，所使用的特定劑量係可有所變動的。例如，劑量可取決於多種因素，包括：病患的需求、所治療之病況的嚴重性、以及所使用之化合物的藥理活性。對於習於此藝之士而言，特定病患之最佳劑量的測定係熟知的。

下文的實施例係例示而非限制本發明之方法及組成物。在本發明之精神及範圍下，對於各種條件及參數的適當變更及順應化係可正常發生的且對於習於此藝之士而言係顯而易知的。

用於合成的所有試劑皆為商業化產物且未進一步純化即使用，除非另有說明。¹ H NMR光譜係使用Bruker DPX光譜儀(200 MHz)，於CDCl₃ 內得到的。化學位移係以相對於內部TMS的δ值(ppm)表示。偶合常數係以赫茲(Hz)表示。多重性係定義為：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、br(寬帶)、m(多重峰)。元素分析係由Atlantic Microlab INC來進行的。就每一程序而言，「標準的一般處理程序」係指下列步驟：添加所指定的有機溶劑，先後用水及鹽水清洗有機層，將有機層及水層分離，用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，濾除硫酸鈉並且於減壓下去除有機溶劑。

實施例1

化合物2的合成(E)－2－氯基－5－(4－二甲胺基苯乙烯基)吡啶(1)將第三丁氧鉀(99 mg，0.89 mmol)添加至(4－二甲胺基－苄基)－磷酸二乙酯(80 mg，0.30 mmol)於無水DMF(5.0 ml)所形成之在0℃下的溶液中。然後，添加2－氯基－5－吡啶基醛(42 mg，0.30 mmol)。將該反應混合物溫熱至室溫並且予以攪拌4小時。添加水並且用MeOH/DCM(1：9，v/v)萃取該混合物。分離出有機層，用鹽水予以清洗，經硫酸鈉乾燥並且進行蒸發。利用PTLC(以20%己烷(於DCM中的)作為展開溶劑)，將所得到的殘留物純化，可得到產物1 (48 mg，產率：62%)。¹ H NMR(200 MHz，CDCl₃ )：δ 8.42(1H,d,J ＝2.2Hz)，7.77(1H,d,d,J ₁ ＝8.4Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.41(2H,d,J ＝8.6Hz)，7.27(1H,d,J ＝8.2Hz)，7.08(1H,d,J ＝16.4Hz)，6.77(3H,m)，HRMS(EI)，〔C₁₃ H₉ ClN₂ O₂ 〕^＋ m/z 計算值：260.0353。

(E)－2－(2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－二甲胺基苯乙烯基)吡啶(2)將氫化鈉(95%，10 mg，0.39 mmol)添加至2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙醇(39 mg，0.26 mmol)於無水DMF(5.0 ml)所形成的溶液中。於室溫下，予以攪拌20分鐘，添加化合物5 (35 mg，0.13 mmol)並且將反應混合物加熱至100℃，歷時2小時。在冷卻至室溫後，添加水並且用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離出有機層，用鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且進行蒸發。利用PTLC(以在DCM內的4%甲醇作為展開溶劑)，將殘留物純化，而得到產物2 (16 mg，產率：32.9%)。¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.14(1H,d,J ＝2.4Hz)，7.76(1H,d,d,J ₁ ＝8.6Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.39(2H,d,J ＝8.8Hz)，6.87(2H,m)，6.76(3H,m)，4.53(2H,d,t,J ₁ ＝47.6Hz,J ₂ ＝4.2Hz)，4.50(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.85(3H,m)，3.70(5H,m)，2.99(6H,s)。HRMS(EI)，〔C₂₁ H₂₈ N₂ O₄ 〕^＋ m/z 計算值：372.2049。

實施例2

化合物6的合成(E)－2－氯基－5－(4－硝基苯乙烯基)吡啶(3)將甲醇鈉(1M，於乙醇中，5.0 ml)緩慢地添加至(4－硝基－苄基)－磷酸二乙酯(546 mg，2.0 mmol)及2－氯基－5－吡啶基醛(283 mg，2.0 mmol)於甲醇(5.0 ml)所形成的溶液中。然後，將該反應混合物回流1小時。冷卻至0℃後，過濾出黃色沉澱並且用冷甲醇予以清洗，而得到產物3 (458 mg，產率：88%)，其可直接用於下一步驟，無需進一步純化。¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.53(1H,d,J ＝2.4Hz)，8.25(2H,d,J ＝8.8Hz)，7.85(1H,d,d,J ₁ ＝8.4Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.65(2H,d,J ＝8.8Hz)，7.36(1H,d,J ＝8.4Hz)，7.19(2H,s)。HRMS(EI)，〔C₁₃ H₉ ClN₂ O₂ 〕^＋ m/z 計算值：260.0353。

(E)－2－(2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－硝基苯乙烯基)吡啶(4)在氮氣氛的保護下，將2－(2－(2－氟基乙氧基)－乙氧基)－乙醇^a (60 mg，0.39 mmol)添加至氫化鈉(26.4 mg，60%分散液(於礦油中)，0.66 mmol)於無水DMF(5 ml)所形成之0℃的混合物中。於室溫下，將該反應混合物攪拌半小時並且添加化合物3 (85.7 mg，0.33 mmol)。然後，將該反應混合物加熱至100℃，歷時2小時，然後，予以冷卻。添加乙酸乙酯及水，分離出有機層，用鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且予以蒸發。利用PTLC(使用2%甲醇(於DCM中)作為展開溶劑)，將殘留物純化，而得到產物4 (37 mg，產率：30%)；¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.22(3H,d,J ＝8.8Hz)，7.84(1H,d,d,J ₁ ＝8.6Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.61(2H,d,J ＝8.8Hz)，7.20(1H,d,J ＝16.4Hz)，7.02(1H,d,J ＝16.4Hz)，6.84(1H,d,J ＝8.6Hz)，4.53(2H,d,t,J ₁ ＝47.6Hz,J ₂ ＝4.2Hz)，4.52(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.85(3H,m)，3.70(5H,m)；HRMS(EI)，〔C₁₉ H₂₁ FN₂ O₅ 〕^＋ m/z 計算值：376.1435。

(E)－2－(2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－胺基苯乙烯基)吡啶(5)將化合物4 (34 mg，0.09 mmol)溶解於乙醇(5 ml)，接著添加氯化錫(51.4 mg，0.27 mmol)及濃HCl(0.25 ml)。將該反應混合物回流2小時，然後予以冷卻。使用2N氫氧化鈉將pH調至10。添加二氯甲烷並且分離出有機層，用鹽水予以清洗，令其經無水硫酸鈉乾燥並且予以蒸發。利用PTLC(使用3%甲醇(於DCM中)作為展開溶劑)，將殘留物純化，而得到產物5 (18 mg，產率：58%)：¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.14(1H,d,J ＝2.2Hz)，7.76(1H,d,d,J ₁ ＝8.6Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.32(2H,d,J ＝8.4Hz)，6.80(5H,m)，4.53(2H,d,t,J ₁ ＝47.6Hz,J ₂ ＝4.2Hz)，4.49(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.85(3H,m)，3.70(5H,m)，1.8－3.0(2H,br)；HRMS(EI)，〔C₁₉ H₂₃ FN₂ O₃ 〕^＋ m/z 計算值：376.1693。

(E)－2－(2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－甲胺基苯乙烯基)吡啶(6)將甲醇鈉(1M，於甲醇中，0.23 ml)添加至化合物5 (15.8 mg，0.046 mmol)於甲醇(5 ml)所形成的溶液中，接著添加三聚甲醛(6.6 mg，0.23 mmol)。將該反應混合物回流1.5小時，然後，用冰浴予以冷卻至0℃。小心地添加硼氫化鈉(10.4 mg，0.27 mmol)。再次將該混合物回流1小時，然後予以冷卻。添加二氯甲烷及水。分離出有機層，用鹽水予以清洗，令其經無水硫酸鈉乾燥並且予以蒸發。利用PTLC(使用3%甲醇(於DCM中)作為展開溶劑)，將殘留物純化，而得到產物6 (12 mg，產率：73%)：¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.14(1H,d,J ＝2.2Hz)，7.76(1H,d,d,J ₁ ＝8.6Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.35(2H,d,J ＝8.6Hz)，6.92(1H,d,J ＝16.4Hz)，6.80(1H,d,J ＝16.4Hz)，6.76(2H,d,J ＝8.6Hz)，4.53(2H,d,t,J ₁ ＝47.6Hz,J ₂ ＝4.2Hz)，4.49(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.85(3H,m)，3.70(5H,m)，2.88(3H,s)。HRMS(EI)，〔C₂₀ H₂₅ FN₂ O₃ 〕^＋ m/z 計算值：360.1849。

實施例3

化合物10的合成(E)－2－(2－(2－(2－羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－硝基苯乙烯基)吡啶(7)將碳酸鉀(158.7 mg，1.15 mmol)、化合物3 (100 mg，0.38 mmol)及三乙二醇(576 mg，3.8 mmol)於無水DMF(5.0 ml)所形成的混合物密封於可微波的安瓶(購自Biotage)中，並且於180℃下，進行微波輻射(Biotage Initiator系統)25分鐘。冷卻至室溫後，添加水並且用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離出有機層，用鹽水予以清洗，令其經無水硫酸鈉乾燥並且進行蒸發。利用PTLC(使用4%甲醇(於DCM中)作為展開溶劑)，將殘留物純化，而得到產物7 (110 mg，產率：77%)：¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.20(3H,m)、7.83(1H,d,d,J ₁ ＝8.6Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.61(2H,d,J ＝8.8Hz)，7.10(2H,m)，6.84(1H,d,J ＝8.6Hz)，4.53(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.88(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.71(6H,m)，3.61(2H,m)，2.10(1H,b)，HRMS(EI)，〔C₁₉ H₂₂ N₂ O₆ 〕^＋ m/z 計算值：374.1478。

(E)－2－(2－(2－(2－羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－胺基苯乙烯基)吡啶(8)將氯化錫(202.8 mg，1.07 mmol)添加至化合物7 (100 mg，0.27 mmol)於乙醇(10 ml)所形成的溶液，接著添加濃HCl(0.5 ml)。將該反應混合物回流1.5小時，然後予以冷卻至0℃。利用過濾法收集黃色的沉澱物，然後，將其懸浮於乙酸乙酯中。添加飽和的碳酸氫鈉，將pH調至9。分離出有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥並且進行蒸發。利用PTLC(使用5%甲醇(於DCM中)作為展開溶劑)，將殘留物純化，而得到產物8 (70 mg，產率：76%)：¹ H NMR(200MHz,CDCl₃ )：δ 8.12(1H,d,J＝2.4Hz)，7.73(1H,d,d,J₁ ＝8.6Hz,J₂ ＝2.4Hz)，7.29(2H,d,J＝8.5Hz)，6.84(2H,m)，6.75(1H,d,J＝8.6Hz)，6.69(2H,d,J＝8.5Hz)，4.48(2H,t,J＝4.8Hz)，3.86(2H,t,J＝4.8Hz)，3.71(6H,m)，3.60(2H,m)，3.32(3H,b)，HRMS(EI)，〔C₁₉ H₂₄ N₂ O₄ 〕^＋ m/z 計算值：344.1736。

(E)－2－(2－(2－(2－羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－二甲胺基苯乙烯基)吡啶(9)將氰基硼氫化鈉(36 mg，0.57 mmol)添加至化合物8 (65 mg，0.19 mmol)及三聚甲醛(57 mg，1.9 mmol)於乙酸(10 ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜，然後，將其倒入冰上。用碳酸氫鈉將pH調至9。用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離出有機層，用鹽水予以清洗，令其經無水硫酸鈉乾燥並且進行蒸發。利用PTLC(使用5%甲醇(於DCM中)作為展開溶劑)，將殘留物純化，而得到產物9 (67 mg，產率：95%)：¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.14(1H,d,J ＝2.4Hz)，7.76(1H,d,d,J ₁ ＝8.6Hz,J ₂ ＝2.4Hz)，7.39(2H,d,J ＝8.8Hz)，6.87(2H,m)，6.76(3H,m)，4.50(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.87(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.70(6H,m)，3.61(2H,m)，2.98(6H,s)，2.49(1H,b)，HRMS(EI)，〔C₂₁ H₂₈ N₂ O₄ 〕^＋ m/z 計算值：372.2049。

(E)－2－(2－(2－(2－對甲苯磺醯氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)－5－(4－二甲胺基苯乙烯基)吡啶(10)將對甲苯磺醯氯(52 mg，0.27 mmol)添加至化合物9(43 mg，0.116 mmol)於吡啶(5.0 ml)所形成之在0℃下的溶液中。在0℃下，將該反應混合物攪拌1小時，然後，予以溫熱至室溫且攪拌3小時。添加水，並且用乙酸乙酯萃取該反應混合物。分離出有機層，用鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且予以蒸發。利用PTLC(使用4%甲醇(於DCM中)作為展開劑)，將殘留物純化，而得到產物10 (25 mg，產率：41%)：¹ H NMR(200 MHz,CDCl₃ )：δ 8.14(1H,d,J ＝2.0Hz)，7.76(3H,m)，7.39(2H,d,J ＝8.8Hz)，7.32(2H,d,J ＝8.0Hz)，6.87(2H,m)，6.75(3H,m)，4.46(2H,t,J ＝4.6Hz)，4.16(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.81(2H,t,J ＝4.8Hz)，3.66(6H,m)，2.99(6H,s)，2.43(3H,s)，HRMS(EI)，〔C₂₈ H₃₄ N₂ O₆ S〕^＋ m/z 計算值：526.2138。

實施例4

化合物11a的合成a.中間物I8及I9的合成2－羥基－3－溴基－5－碘基吡啶(I8)依照先前已發表的方法(Meana A,et al,Synlett 2003,1678－1682)，由N－碘基琥珀醯胺(2.48 g，11.0 mmol)及3－溴基－2－羥基吡啶I7 (1.74 g，10.0 mmol)可製備得呈淺棕色固體的化合物I8 (2.55 g，85%)。¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ 12.27(br s,1H)，8.08(d,1H,J ＝2.3Hz)，7.71(d,1H,J ＝2.3Hz)。

{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}－3－溴基－5－碘基吡啶(I9)將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，0.394 g，1.95 mmol)(於5 mL之THF中)逐滴地添加至I8 (0.393 g，1.3 mmol)、2－(2－(2－氟基乙氧基)乙氧基)乙醇(0.200 g，1.3 mmol)及PPh₃ (0.511 g，1.95 mmol)於10 mL THF所形成之在－10℃下攪拌中的溶液。移出冰－鹽浴並且將該反應液維持在室溫(rt)下2小時。將該反應溶液濃縮並且利用FC(甲醇/CHCl₃ ，1/99)進行純化，而得到I9 ，其乃無色的黏稠液體(0.423 g，75%)。¹ H NMR δ 8.21(d,1H,J ＝2.0Hz)，8.02(d,1H,J ＝2.0Hz)，4.66(t,1H,J ＝4.1Hz)，4.50－4.39(m,3H)，3.89－3.64(m,8H)。¹³ C NMR δ 159.4，151.2，148.5，108.5，84.9，81.6，81.5，71.1，71.0，70.8，70.4，69.3，66.9。HRMS，C₁₁ H₁₄ BrFINO₃ (M^＋ )；計算值：432.9186；實測值：432.9173。

b.化合物11a的合成(E)－(5－溴基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－二甲胺基苯基)－乙烯(11a)藉由進行15分鐘的氮氣吹除，將4－二甲胺基苯乙烯(0.110 g，0.75 mmol)、I9 (0.217 g，0.5 mmol)、K₂ CO₃ (0.173 g，1.25 mmol)、溴化四丁基銨(TBAB，0.322 g，1.0 mmol)及乙酸鈀(Pd(OAc)₂ ，0.006 g，0.025 mmol)於2 mL DMF所形成的混合物脫氧化，然後予以加熱至65℃，歷時2小時。將該反應混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(EtOAc)對其進行標準的一般處理程序。利用FC(EtOAc/己烷，30/70)，將粗製的產物純化，而得到呈淡黃色固體的11a (0.178 g，79%)。¹ H NMR δ 8.08(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.00(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.39(d,2H,J ＝8.8Hz)，6.92(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.74(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.72(d,2H,J ＝8.1Hz)，4.69(t,1H,J ＝4.2Hz)，4.55(t,2H,J ＝4.8Hz)，4.45(t,1H,J ＝4.2Hz)，3.94－3.68(m,8H)，3.00(s,6H)。¹³ C NMR δ 158.3，150.4，143.5，138.0，129.6，129.5，127.7，125.2，118.8，112.5，107.5，85.0，81.6，71.2，71.0，70.8，70.4，69.6，66.7，40.5。HRMS，C₂₁ H－₂₆ BrFN₂ O₃ (M^＋ )，計算值：452.1111；實測值：452.1099。

實施例5

化合物11b的合成(E)－(5－溴基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－甲胺基苯基)－乙烯(11b)由4－甲胺基苯乙烯(0.073 g，0.55 mmol)及I9 (0.217 g，0.50 mmol)，製備得呈淡黃色黏稠狀液體的化合物11b (0.113 g，產率52%)。¹ H NMR δ 8.07(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.00(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.35(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.91(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.74(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.60(d,2H,J ＝8.6Hz)，4.69(t,1H,J ＝4.2Hz)，4.55(t,2H,J ＝4.8Hz)，4.45(t,1H,J ＝4.2Hz)，3.94－3.68(m,8H)，2.88(s,3H)。¹³ C NMR δ 158.4，149.5，143.6，138.0，129.8，129.5，127.9，126.1，118.9，112.6，107.5，85.0，81.7，71.2，71.1，70.8，70.4，69.6，66.8，30.7。HRMS，C₂₀ H₂₄ BrFN₂ O₃ (M^＋ )，計算值：438.0954；實測值：438.0967。

實施例6

化合物11e的合成(E)－(5－溴基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－〔4－N －甲基－4－N －(第三丁氧羰基)胺基苯基〕－乙烯(11c)由4－N－甲基－4－N －(第三丁氧羰基)胺基苯乙烯(0.219 g，0.94 mmol)及I9 (0.273 g，0.63 mmol)，製備得呈白色黏稠狀液體的化合物11c (0.319 g，產率94%)。¹ H NM δ 8.12(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.03(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.44(d,2H,J ＝8.6Hz)，7.25(d,2H,J ＝9.0Hz)，6.94(d,2H,J ＝2.1Hz)，4.69(t,1H,J ＝4.2Hz)，4.56(t,2H,J ＝4.9Hz)，4.45(t,1H,J ＝4.2Hz)，3.94－3.68(m,8H)，3.28(s,3H)，1.48(s,9H)。¹³ C NMR δ 158.8，154.5，144.0，143.5，138.2，133.6，128.5，128.4，126.8，126.6，125.4，122.9，107.4，84.8，81.4，80.4，71.0，70.9，70.6，70.2，69.4，66.7，53.5，37.1，28.4。HRMS，C₂₅ H₃₂ BrFN₂ O₅ (M^＋ )：計算值：538.1479；實測值：538.1476。

(E)－(5－溴基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－乙醯氧基苯基)－乙烯(11d)由4－乙醯氧基苯乙烯(0.122 g，0.75 mmol)及I9 (0.217 g，0.5 mmol)，製備得呈白色黏稠狀液體的化合物11d (0.181 g，產率77%)。¹ H NMR δ 8.12(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.03(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.50(d,2H,J ＝8.6Hz)，7.10(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.94(d,2H,J ＝3.3Hz)，4.69(t,1H,J ＝4.2Hz)，4.56(t,2H,J ＝4.9Hz)，4.45(t,1H,J ＝4.2Hz)，3.94－3.68(m,8H)，2.32(s,3H)，1.48(s,9H)。¹³ C NMR δ 169.3，158.9，150.3，144.1，138.2，134.5，128.24，128.16，127.4，123.4，121.9，107.5，84.8，81.5，71.0，70.9，70.6，70.3，69.4，66.7，21.1。HRMS，C₂₁ H₂₃ BrFNO₅ (M^＋ )：計算值：467.0744；實測值：467.0731。

(E)－(5－溴基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－羥苯基)－乙烯(11e)將乙酸酯11d (0.145 g，0.31 mmol)及K₂ CO₃ (0.064 g，0.465 mmol)置於EtOH/THF(5 mL/5mL)中並且於室溫下，將該反應混合物攪拌2小時。在以乙酸乙酯進行標準的一般處理程序之後，利用PTLC，將粗製產物純化，可得到呈白色固體的11e (0.128 g，97%)。¹ H NMR δ 8.07(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.99(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.35(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.96－6.74(m,4H)，5.22(br s,1H)，4.69(t,1H,J ＝4.2Hz)，4.54(t,2H,J ＝4.8Hz)，4.45(t,1H,J ＝4.2Hz)，3.94－3.68(m,8H)。¹³ C NMR δ 158.5，156.4，143.6，138.2，129.2，129.0，127.9，120.7，116.0，107.6，84.9，81.6，71.1，71.0，70.8，70.4，69.6，66.8。HRMS，C₁₉ H₂₁ BrFNO₄ (M^＋ )：計算值：425.0638；實測值：425.0651。

實施例7

化合物12b的合成(E)－(5－三丁基錫烷基)－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－甲胺基苯基)－乙烯(12b)由11b (0.069 g，0.156 mmol)，製備得呈淡黃色油狀物的化合物12b (0.068 g，產率68%)。¹ H NMR δ 8.10(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.80(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.36(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.92(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.80(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.61(d,2H,J ＝8.6Hz)，4.69(t,1H,J ＝4.2Hz)，4.45(t,3H,J ＝5.1Hz)，3.83(t,3H,J ＝4.4Hz)，3.71－3.66(m,5H)，2.88(s,3H)，1.68－1.48(m,6H)，1.43－1.25(m,6H)，1.15－1.02(m,6H)，0.91(t,9H,J ＝7.1Hz)。¹³ C NMR δ 166.8，149.1，145.4，143.6，127.8，127.7，127.0，123.8，121.2，112.6，85.0，81.6，71.1，70.9，70.8，70.5，70.1，65.0，30.8，29.5，29.3，29.1，28.1，27.5，26.9，13.9，13.4，13.3，9.9，6.6，6.4。HRMS，C₃₂ H₅₁ FN₂ O₃ Sn(M^＋ )：計算值：650.2906；實測值：650.2894。

實施例8

化合物12e的合成(E)－(5－三丁基錫烷基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－羥苯基)－乙烯(12e)由11e (0.032 g，0.075 mmol)製備得呈白色黏稠狀液體的化合物12e (0.040 g，產率84%)。¹ H NMR δ 8.11(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.82(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.39(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.98－6.74(m,4H)，5.19(br s,1H)，4.71－4.66(m,1H)，4.48－4.43(m,3H)，3.90－3.62(m,8H)，1.70－1.02(m,18H)，0.91(t,9H,J ＝7.1Hz)。¹³ C NMR δ 166.9，156.0，145.4，144.0，130.1，127.9，127.6，127.4，124.3，123.0，115.9，85.0，81.6，71.0，70.9，70.7，70.5，70.0，65.2，29.5，29.3，29.1，28.0，27.5，26.9，13.9，13.4，13.3，9.9，6.6，6.4。HRMS，C₃₁ H₄₈ FNO₄ Sn(M^＋ )：計算值：637.2589；實測值：637.2573。

實施例9

化合物13a的合成(E)－(5－三丁基錫烷基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－二甲胺基苯基)－乙烯(12a )在110℃下，將11a (0.052 g，0.115 mmol)、雙(三丁基錫)((Bu₃ Sn)₂ )，0.333 g，0.57 mmol)、以及肆(三苯基)膦化鈀(Pd(PPh₃ )₄ ，0.013 g，10 mol%)於甲苯所形成的混合物加熱18小時。將該反應溶液冷卻至室溫，並且用5 mL 10%KF予以處理。激烈攪拌另外的0.5小時後，用乙酸乙酯進行標準的一般處理程序並且進行FC(乙酸乙酯/己烷，25/75)，可得到呈淡黃色油狀物的12a (0.052 g，68%)。¹ H NMR δ 8.11(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.81(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.41(d,2H,J ＝8.8Hz)，6.93(d,1H,J ＝16.5Hz)，6.81(d,1H,J ＝16.5Hz)，6.72(d,2H,J ＝8.7Hz)，4.69(t,1H,J ＝4.2Hz)，4.46(t,3H,J ＝4.9Hz)，3.83(t,3H,J ＝4.8Hz)，3.71－3.66(m,5H)，3.00(s,6H)，1.68－1.48(m,6H)，1.43－1.21(m,6H)，1.15－1.02(m,6H)，0.91(t,9H,J ＝7.1Hz)。¹³ C NMR δ 166.7，150.2，145.4，143.6，127.8，127.7，127.5，126.0，123.7，121.2，112.6，85.0，81.6，71.0，70.8，70.7，70.4，70.0，65.0，40.6，29.5，29.3，29.1，28.1，27.5，26.9，13.9，13.4，13.3，9.9，6.6，6.4。HRMS，C₃₃ H₅₃ FN₂ O₃ Sn(M^＋ )：計算值：664.3062；實測值：664.3037。

(E)－(5－碘基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－二甲胺基苯基)－乙烯(13a )將碘(I₂ ，0.063 g，0.24 mmol)(於2 mL THF中)逐滴地添加至12a (0.114 g，0.172 mmol)於THF(3 mL)所形成之經冰浴冷卻的溶液中。添加後，於0℃下，將該反應液攪拌1小時。接著用二氯甲烷進行標準的一般處理程序，利用FC(乙酸乙酯/己烷，25/75)純化所得到的粗製產物，而得到呈淡黃色固體的13a (0.037 g，48%)。¹ H NMR δ 8.22(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.10(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.38(d,2H,J ＝8.8Hz)，6.92(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.72(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.71(d,2H,J ＝8.8Hz)，4.72－4.67(m,1H)，4.54－4.44(m,3H)，3.93－3.69(m,8H)，3.00(s,6H)。¹³ C NMR δ 160.4，150.5，144.6，144.55，129.8，129.5，127.8，125.3，118.8，112.6，85.1，81.7，80.6，71.3，71.1，70.8，70.5，69.6，67.1，40.6。HRMS，C₂₁ H₂₆ FIN₂ O₃ (M^＋ )：計算值：500.0972；實測值：500.0959。

實施例10

化合物13b的合成(E)－(5－三丁基錫烷基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－〔4－N －甲基－4－N －(第三丁氧羰基)胺基苯基〕－乙烯(12c )由11c (0.072 g，0.133 mmol)製備得呈白色黏稠狀液體的化合物12c (0.077 g，產率77%)。¹ H NMR δ 8.14(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.83(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.46(d,2H,J ＝8.6Hz)，7.23(d,2H,J ＝8.5Hz)，6.96(s,2H)，4.70－4.66(m,1H)，4.49－4.42(m,3H)，3.86－3.66(m,8H)，3.28(s,3H)，1.80－1.02(m,27H)，0.90(t,9H,J ＝7.1Hz)。¹³ C NMR δ 167.3，146.1，143.8，143.2，134.6，127.0，126.8，126.6，125.7，125.4，124.1，85.0，81.6，80.6，71.1，70.9，70.8，70.5，70.0，65.1，37.4，29.5，29.3，29.1，28.1，27.5，26.9，13.9，13.4，9.9，6.4。HRMS，C₃₇ H₅₉ FN₂ O₅ Sn(M^＋ )：計算值：750.343；實測值：750.3425。

(E)－(5－碘基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－〔4－N －甲基－4－N －(第三丁氧羰基)胺基苯基〕－乙烯(13c )由12c (0.024 g，0.032 mmol)製備得呈白色黏稠狀液體的化合物13c (0.018 g，98%)。¹ H NMR δ 8.25(d,1H,J ＝1.6Hz)，8.13(d,1H,J ＝1.6Hz)，7.44(d,2H,J ＝8.4Hz)，7.24(d,2H，J ＝8.4Hz)，6.97(d,1H,J ＝16.4Hz)，6.86(d,1H,J ＝16.4Hz)，4.69(t,1H,J ＝4.1Hz)，4.53(t,2H,J ＝4.8Hz)，4.45(t,1H,J ＝4.1Hz)，3.94－3.69(m,8H)，3.28(s,3H)，1.47(s,9H)。¹³ C NMR δ 161.0，154.8，145.3，144.9，143.7，133.9，128.9，128.6，126.8，125.7，123.1，85.1，81.7，80.7，77.4，71.3，71.1，70.9，70.5，69.6，67.2，37.4，28.6。HRMS，C₂₁ H₂₆ FIN₂ O₃ (M^＋ )：計算值：500.0972；實測值：500.0959。

(E)－(5－碘基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－甲胺基苯基)－乙烯(13b )將三氟甲烷磺酸三甲基三矽烷基酯(34 μL，0.19 mmol)添加至13c (0.014 g，0.024 mmol)及2,6－二甲基吡啶(28 μL，0.24 mmol)於2 mL二氯甲烷所形成之在0℃下的已攪拌過溶液中。15分鐘後，用二氯甲烷對該反應溶液進行標準的一般處理程序。利用PTLC將粗製產物純化，而得到呈淡黃色黏稠液體的13b (0.010 g，88%)。¹ H NMR δ 8.22(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.10(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.34(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.91(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.70(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.60(d,2H,J ＝8.6Hz)，4.71－4.67(m,1H)，4.54－4.43(m,3H)，3.94－3.69(m,9H)，2.88(s,3H)。¹³ C NMR δ 160.5，149.5，144.6，129.8，129.7，128.0，126.3，118.9，112.6，85.1，81.7，80.6，77.4，71.3，71.2，70.9，70.5，69.7，67.2，30.8。HRMS，C₂₀ H₂₄ FIN₂ O₃ (M^＋ )：計算值：486.0816；實測值：486.0818。

實施例11

化合物13e的製備(E)－(5－三丁基錫烷基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－羥苯基)－乙烯(12e)由11e (0.032 g，0.075 mmol)製備得呈白色黏稠狀液體的化合物12e (0.040 g，產率84%)。¹ H NMR δ 8.11(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.82(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.39(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.98－6.74(m,4H)，5.19(br s,1H)，4.71－4.66(m,1H)，4.48－4.43(m,3H)，3.90－3.62(m,8H)，1.70－1.02(m,18H)，0.91(t,9H,J ＝7.1Hz)。¹³ C NMR δ 166.9，156.0，145.4，144.0，130.1，127.9，127.6，127.4，124.3，123.0，115.9，85.0，81.6，71.0，70.9，70.7，70.5，70.0，65.2，29.5，29.3，29.1，28.0，27.5，26.9，13.9，13.4，13.3，9.9，6.6，6.4。HRMS，C₃₁ H₄₈ FNO₄ Sn(M^＋ )：計算值：637.2589；實測值：637.2573。

(E)－(5－碘基－6－{2－〔2－(2－氟基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}吡啶－3－基)－2－(4－羥苯基)－乙烯(13e )由12e (0.012 g，0.019 mmol)製備得呈白色固體的化合物13e (0.008 g，90%)。¹ H NMR δ 8.21(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.08(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.33(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.94－6.69(m,4H)，4.71－4.67(m,1H)，4.53－4.43(m,3H)，3.94－3.69(m,8H)。HRMS，C₁₉ H₂₁ FINO₄ (M^＋ )：計算值：473.0499；理論值：473.0498。

實施例12

化合物14a的合成2－羥基乙氧基－3－溴基－5－碘基吡啶(9b)將偶氮基二羧酸二異丙酯(DIAD)(0.728 g，3.6 mmol)(於10 mL之THF中)逐滴地添加至I8 (參見前文的實施例4)(0.906 g，3.0 mmol)、2－(第三丁基－二甲基－錫烷氧基)乙醇(0.554 g，3.15 mmol)及PPh₃ (0.944 g，3.6 mmol)於20 mL THF所形成之在－10℃下的已攪拌懸浮液中。去除冰－鹽浴並且將該反應混合液保持在室溫下2小時。將該反應混合液濃縮並且利用FC(乙酸乙酯/己烷，5/95)進行純化，而得到呈無色黏稠狀液體的2－(第三丁基－二甲基－錫烷基氧基)乙氧基－3－溴基－5－碘基吡啶(0.995 g，72%)。¹ H NMR δ 8.23(d,1H,J ＝2.0Hz)，8.05(d,1H,J ＝2.0Hz)，4.42(t,2H,J ＝4.9Hz)，3.98(t,2H,J ＝4.9Hz)，0.90(s,9H)，0.10(s,6H)。HRMS，C₁₂ H₁₈ BrINO₂ Si(M－CH₃ ^＋ )：計算值：441.9335；實測值：441.9312。

(E)－〔5－溴基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－二甲胺基苯基)－乙烯(14a)由4－二甲胺基苯乙烯(0.031 g，0.212 mmol)及I10 (0.073 g，0.212 mmol)，製備得呈淡黃色固體的化合物14a (0.022 g，產率29%)。¹ H NMR δ 8.07(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.03(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.39(d,2H,J ＝8.8Hz)，6.94(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.78－6.69(m,3H)，4.57－4.52(m,2H)，3.99(t,2H,J ＝4.3Hz)，3.21(br s,1H)，3.00(s,6H)。¹³ C NMR δ 158.3，150.4，143.0，138.2，129.9，129.8，127.6，124.9，118.3，112.3，107.5，69.6，62.1，40.3。HRMS，C₁₇ H₁₉ BrN₂ O₂ (M^＋ )：計算值：362.063；實測值：362.0629。

實施例13

化合物14b的合成(E)－〔5－溴基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－甲胺基苯基)－乙烯(14b )由4－甲胺基苯乙烯(0.140 g，1.05 mmol)及I10 (0.241 g，0.7 mmol)製備得呈淡黃色黏稠狀液體的化合物14b (0.149 g，產率61%)。¹ H NMR δ 8.07(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.03(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.35(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.93(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.74(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.61(d,2H,J ＝8.6Hz)，4.57－4.52(m,2H)，3.99(br s,2H)，3.18(br s,1H)，2.88(s,3H)。¹³ C NMR δ 149.6，143.3，138.5，130.1，130.0，128.0，126.0，118.6，112.6，107.7，69.8，62.2，30.7。HRMS，C₁₇ H₁₉ BrN₂ O₂ (M^＋ )：計算值：348.0473；實測值：348.0468。

實施例14

化合物14d的合成(E)－〔5－溴基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－乙醯氧基苯基)－乙烯(14d)由4－乙醯氧基苯乙烯(0.130 g，0.80 mmol)及10 (0.244 g，0.7 mmol)製備得呈白色黏稠狀液體的化合物14d (0.031 g，產率12%)。¹ H NMR δ 8.12(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.08(d,1H,J ＝2.1Hz)，7.50(d,2H,J ＝6.8Hz)，7.11(d,2H,J ＝6.8Hz)，6.95(d,2H,J ＝5.2Hz)，4.58－4.54(m,2H)，4.01(br s,2H)，3.08(br s,1H)，2.32(s,3H)。

實施例15

化合物14e的合成(E)－〔5－溴基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－羥苯基)－乙烯(14e)依照與11e 之製備所述者類似的程序，由乙酸酯14d (0.031 g，0.082 mmol)製備得呈白色固體的化合物14e (0.020 g，73%)。¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ 9.60(br s,1H)，8.31(s,1H)，8.23(s,1H)，7.39(d,2H,J ＝8.3Hz)，7.19(d,1H,J ＝16.8Hz)，6.94(d,1H,J ＝16.6Hz)，6.77(d,2H,J ＝8.3Hz)，4.35(t,2H,J ＝5.1Hz)，3.73(t,2H,J ＝5.1Hz)。¹³ C NMR(DMSO－d₆ )δ 157.9，157.4，143.7，138.1，129.2，129.0，127.8，119.8，115.6，106.7，68.4，59.2。HRMS，C₁₅ H₁₄ BrNO₃ (M^＋ )：計算值：335.0157；實測值：335.0165。

實施例16

化合物15e的合成(E)－〔5－三丁基錫烷基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－羥苯基)－乙烯(15e)由14e(0.031 g，0.092 mmol)製備得呈白色黏稠狀液體的化合物15e(0.012 g，產率24%)。¹ H NMR δ 8.07(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.85(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.39(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.99－6.80(m,4H)，5.97(br s,1H)，5.01(br s,1H)，4.50－4.46(m,2H)，3.98－3.94(m,2H)，1.69－1.01(m,18H)，0.91(t,9H,J＝7.1Hz)。¹³ C NMR δ 167.2，156.0，144.9，144.7，144.5，130.1，128.0，127.96，124.7，122.8，116.0，69.9，63.4，29.9，29.5，29.3，29.1，28.1，27.5，26.9，13.9，13.6，13.5，10.1，6.7，6.6。HRMS，C₂₇ H₄₁ NO₃ Sn(M^＋ )：計算值：547.2108；實測值：547.2112。

實施例17

化合物16a的合成(E)－〔5－三丁基錫烷基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－二甲胺基苯基)－乙烯(15a )由14a (0.100 g，0.275 mmol)製備得呈淡黃色油狀物的化合物15a (0.105 g，產率66%)。¹ H NMR δ 8.10(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.85(d,1H,J ＝2.4Hz)，7.41(d,2H,J ＝8.7Hz)，6.95(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.81(d,1H,J ＝16.6Hz)，6.73(d,2H,J ＝8.8Hz)，4.48－4.44(m,2H)，3.96－3.92(m,2H)，2.99(s,6H)，1.68－1.01(m,18H)，0.92(t,9H,J ＝7.2Hz)。¹³ C NMR δ 166.6，150.1，144.5，144.1，128.2，128.1，127.4，125.6，124.0，120.5，112.4，69.4，63.0，40.4，29.0，27.2，13.6，9.8。HRMS，C₂₉ H₄₆ N₂ O₂ Sn(M^＋ )：計算值：574.2581；實測值：574.2584。

(E)－〔5－碘基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－二甲胺基苯基)－乙烯(16a )由15a (0.011 g，0.019 mmol)製備得呈淡黃色固體的化合物16a (0.004 g，50%)。¹ H NMR δ 8.25(s,1H)，8.10(s,1H)，7.39(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.94(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.76－6.70(m,3H)，4.51(t,2H,J ＝4.2Hz)，4.02－3.95(m,2H)，3.19(s,1H)，3.00(s,6H)。HRMS，C₁₇ H₁₉ IN₂ O₂ (M^＋ )：計算值：410.0491；實測值：410.0489。

實施例18

化合物16b的合成(E)－〔5－三丁基錫烷基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－甲胺基苯基)－乙烯(15b )由14b (0.052 g，0.15 mmol)製備得呈淡黃色油狀物的化合物15b (0.059 g，產率64%)。¹ H NMR δ 8.08(d,1H,J ＝2.5Hz)，7.84(d,1H,J ＝2.4Hz)，7.37(d,2H,J ＝8.6Hz)，6.93(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.80(d,1H,J ＝16.4Hz)，6.61(d,2H,J ＝8.6Hz)，4.48－4.43(m,2H)，3.95－3.91(m,2H)，2.88(s,3H)，1.69－1.01(m,18H)，0.91(t,9H,J ＝7.1H)。¹³ C NMR δ 166.9，149.2，144.7，144.3，128.4，128.3，127.8，126.7，124.2，120.7，112.6，69.6，63.2，30.8，29.5，29.3，29.1，28.0，27.5，26.9，13.9，13.5，13.4，10.0，6.6，6.5。HRMS，C₂₈ H₄₄ N₂ O₂ Sn(M^＋ )：計算值：560.2425；實測值：560.2419。

(E)－〔5－碘基－6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基〕－2－(4－甲胺基苯基)－乙烯(16b )由15b (0.032 g，0.057 mmol)製備得呈淡黃色固體的化合物16b (0.005 g，21%)。¹ H NMR δ 8.24(d,1H,J ＝2.1Hz)，8.09(d,1H,J ＝2.0Hz)，7.36(d,2H,J ＝8.5Hz)，6.92(d,1H,J ＝16.3Hz)，6.76－6.64(m,3H)，4.53－4.49(m,2H)，4.01－3.96(m,2H)，2.96(s,1H)，2.89(s,3H)。HRMS，C₁₆ H₁₇ IN₂ O₂ (M^＋ )：396.0335；實測值：396.0335。

實施例19

放射性碘化根據前文所述的方法(ref)，由對應的三丁基錫前驅物，經由碘脫錫反應，製備放射性碘化的化合物，〔¹²⁵ I〕13a 、13b 、16a 、16b 以及16e 。將過氧化氫(50 μL，3% w/v)添加至在密封安瓶內之由50 μL三丁基錫前驅物(4 μg/μL EtOH)、50 μL之1N HCl與〔¹²⁵ I〕NaI(1－5 mCi，購自Perkin Elmer)所形成的混合物中。令該反應於室溫下進行5－10分鐘，然後，藉由添加100 μL飽和的NaHSO₃ ，終止反應。在用1.5 mL飽和的碳酸氫鈉溶液中和該反應混合物後，用乙酸乙酯(3x1mL)予以萃取。將合併的萃出物蒸發至乾。將殘留物溶解於100 μL乙醇中並且藉由使用逆相管柱的HPLC(Phenomenex Gemini C18分析管柱，4.6x250 mm，5 μm，CH₃ CN/甲酸銨緩衝液(1 mM)8/2或7/3；流速0.5－1.0 mL/分鐘)，進行純化。將該未添加載體的產物蒸發至乾並且再次將其溶於100%乙醇中(1 μ Ci/μL)，儲存於－20℃下長達6星期，以供動物研究及自動放射顯影研究。

實施例20

結合研究採用標準的碘脫錫反應，製備得比活性2,200 Ci/mmol且放射化學純化大於95%的〔¹²⁵ I〕IMPY，並且用簡化的C－4小型管柱(如先前已記載於下列文獻者：Kung,M.－P.；Hou,C.；Zhuang,Z.－P.；Cross,A.J.；Maier,D.L.；Kung,H.F.,“Characterization of IMPY as a potential imaging agent for bamyloid plaques in double transgenic PSAPP mice.”Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging 2004,31,1136－1145)，進行純化。於12x75 mm矽酸硼玻璃管內，進行競爭結合分析。反應混合物含有50 μl匯集的AD腦均質物(20－50 μg)、50 μl之〔¹²⁵ I〕IMPY(0.04－0.06 nM，稀釋於PBS內)以及50 μl抑制劑(10^－5 －10^－10 M，連續稀釋於含有0.1%牛血清蛋白的PBS中)，最終體積為1 ml。在相同的分析試管內，於600 nM IMPY存在下，定義非專一性結合。於37℃下，將該混合物培養2小時並且採用Brandel M－24R細胞收穫機，透過Whatman GF/B濾紙，進行真空過濾，將結合的及自由的放射活性分離，接著於室溫下，用2x3ml PBS清洗。於γ計數器(Packard 5000)上，以70%的計數效率，對含有結合的I－125配體的濾紙進行計數。在分析條件下，專一性結合比例係小於總放射性的15%。採用平衡結合數據分析法，對抑制實驗的結果進行非線性迴歸分析，而計算出K_i 值。第1圖及第6圖顯示本發明之選定化合物的K_i 值。

實施例21

軟片自動放射顯影〔¹⁸ F〕示踪劑：於粉狀乾冰內將AD病患的腦冷凍並且將其切成20微米厚的切片，而得到腦切片。於室溫下，用〔¹⁸ I〕示踪劑(200,000－250,000 cpm/200 μl)，將切片培養1小時。然後，將切片浸於在40%乙醇內的飽和Li₂ CO₃ 中(二次的2分鐘清洗)並且用40%乙醇(一次2分鐘的清洗)予以清洗，然後水予以洗淨30秒。乾燥後，將經¹⁸ F標記的切片暴露於Kodak MR軟片一整夜。結果示於第2圖的軟片。

〔¹²⁵ I〕示踪劑：為了使用類似的人類腦組織切片對不同的探子進行比較，茲聚集6個經證實為AD之病例以及一對照個體的人類巨陣列(macro－array)腦切片。以使用單株A β抗體4G8(Sigma)的免疫組織化學染色法，證實切片上之斑塊的存在及位置。於室溫下，用〔¹²⁵ I〕示踪劑(200,000－250,000 cpm/200 μL)，將切片培養1小時。然後，將切片浸入在40%乙醇內的飽和Li₂ CO₃ 中(二次2分鐘清洗)並且用40%乙醇予以清洗(一次2分鐘清洗)，接著用水洗淨30秒。乾燥後，令彼等經¹²⁵ I標記的切片暴露於Kodak Biomax MR軟片一整夜。

實施例22

小鼠內的器官分佈在活寧(isoflurane)麻醉的情況下，將0.15 mL之含有〔¹²⁵ I〕示踪劑(5－10 μ Ci)的0.1%牛血清蛋白溶液直接注射至ICR小鼠(22－25 g，雄性)的尾靜脈。在注射後的指定時間點，藉由頸椎脫臼法，犧牲掉小鼠(就每一時間點，n＝3)。取出感興趣的器官並且予以稱重，然後，利用自動γ計數器，對放射性進行計數。將組織的計數與經適當稀釋之注射物質的整份進行比較，以計算出每一器官的百分比劑量。在血液佔總體重之7%的假設下，計算血液的總放射性。就試樣計數與經稀釋之起始劑量的計數進行比較，以計算出試樣之%劑量/公克。

習於此藝之士可瞭解到，在不影響本發明或其任何體系之精神的情況下，在廣泛且均等範圍之條件、配方及其他參數下，亦可實施本發明。本文所引用的所有專利、專利申請案及文獻皆完全以彼等之整體併入本文作為參考。

第1圖係示本發明化合物成像所得到的軟片。

第2圖係示與二苯乙烯類似物相較之下苯乙烯基吡啶2的腦及骨汲取(uptake)。

第3圖係示就苯乙烯基吡啶2與二苯乙烯類似物進行比較的軟片自動放射顯影。

第4圖係示AD腦均質物內苯乙烯基吡啶2的飽和曲線。

第5圖係示數個本發明化合物及彼等各別的結合數據。

第6圖係示巨陣列(macroarray)腦切片的試管內自動放射顯影。

第7圖係示經F－18標記之示踪劑對於匯集的人類肝臟微粒體組份(fraction)的試管內安定性。以在不含微粒體組份之PBS內的示踪劑作為對照組。數值(未改變母化合物的%)係二份的平均值。

第8圖係示〔¹⁸ F〕2 與匯集AD及對照腦組織均質物的專一性結合。由皮質區域解剖出灰質及白質。高度專一性結合主要係於灰質偵測得。所提供的數值係六個測量值的平均值±SEM。在白質均質物內觀察到相對較低的結合。反之，對照腦的均質物，不論是灰或白質，皆呈現出顯著較低的〔¹⁸ F〕2 專一性結合。

第9圖係示化合物〔¹⁸ F〕2 的HPLC分佈(上面)；以及非放射性參考化合物2 的UV蹤跡(下面)(350 nm)。HPLC條件：Agilent 1100系列；Phenomenex Gemini C－18管柱5 μ 250x4.6 mm，CH₃ CN/甲酸銨緩衝液(1 mM)8/2 v/v，1 mL/分鐘。停留時間6.34分鐘(放射性)，6.05分鐘(UV)。停留時間的間隔係因偵測器構型所造成的。

Claims

一種如下式之化合物，其中，R^a 及R^b 獨立示氫或甲基，且Z為-F或-¹⁸ F。
一種如下式之化合物，
一種如下式之化合物，
一種組成物，其包含如下式之化合物其中，R^a 及R^b 獨立示氫或甲基，且Z為-F或-¹⁸ F，及藥學上可接受之載體或稀釋劑。
一種組成物，其包含如下式之化合物及藥學上可接受之載體或稀釋劑。
一種組成物，其包含如下式之化合物及藥學上可接受之載體或稀釋劑。
如申請專利範圍第4、5或6項之組成物，其係用於使類澱粉蛋白沉積成像的方法，該方法包含：將可偵測量之申請專利範圍第4、5或6項之組成物導入哺乳動物體內；給予充分的時間讓組成物中之化合物與類澱粉蛋白沉積結合在一起；以及偵測與類澱粉蛋白沉積結合在一起的化合物。