KR20080106564A - 스티릴피리딘 유도체 및 그의 아밀로이드 플라크에 결합 및영상화를 위한 용도 - Google Patents

스티릴피리딘 유도체 및 그의 아밀로이드 플라크에 결합 및영상화를 위한 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아밀로이드 침착물의 영상화 방법, 스티릴피리딘 화합물, 및 아밀로이드 침착물의 영상화에 유용한 방사능표지된 스티릴피리딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아밀로이드 단백질이 응집하여 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하기 위한 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법, 및 아밀로이드 침착물에 치료제를 전달하는 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병, 아밀로이드, 영상화제, 스티릴피리딘 화합물, 방사능표지된 할로겐, 방사성 동위원소, 알츠하이머병 진단용 조성물, 아밀로이드 플라크 응집

Description

스티릴피리딘 유도체 및 그의 아밀로이드 플라크에 결합 및 영상화를 위한 용도{STYRYLPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR BINDING AND IMAGING AMYLOID PLAQUES}
본 발명은 신규한 스티릴피리딘 화합물, 그의 아밀로이드-β 응집 억제 및 진단적 영상화에서의 용도 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 인지능력 감퇴, 비가역적 기억 손실, 방향감각 상실 및 언어능력 손상을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 장애이다. AD 뇌 절편의 사후 검사에서는 아밀로이드-β (Aβ) 펩티드, 및 높은 수준으로 인산화된 타우 (tau) 단백질 섬유에 의해 형성된 수많은 신경섬유 매듭 (NFT)으로 구성된 풍부한 노인성 플라크(SP)가 나타난다 (최근의 논문 및 추가의 인용문헌으로 문헌[Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp.359-372] 참조).
아밀로이드증은 다양한 불용성 섬유상 단백질이 환자의 조직에 침착되는 것을 특징으로 하는 질병이다. 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 단백질이 응집된 후, 응집물 및/또는 아밀로이드 단백질의 추가적인 조합에 의해 형성된다. 뇌에서의 β-아밀로이드 (Aβ) 펩티드 응집물의 형성 및 침착은 AD의 발병 및 진행에 중요한 요소이다.
아밀로이드 침착물의 알츠하이머병에서의 역할 외에도, 아밀로이드 침착물의 존재는 지중해 열, 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 특발성 골수종, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드 심근병증, 전신성 노인성 아밀로이드증, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 다운 증후군, 스크라피(Scrapie), 크로이츠펠트-야콥병, 쿠루병, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 갑상선 수질 암종, 단리된 동맥 아밀로이드, 투석 환자에서의 β2-마이크로글로불린 아밀로이드, 봉입체 근염, 근육쇠약병에서의 β2-아밀로이드 침착물 및 랑게르한스섬 II형 당뇨병 인슐린종과 같은 질병에서 나타났다.
아밀로이드 펩티드인 Aβ1-40 및 Aβ1-42의 섬유상 응집물은 AD 환자의 노인성 플라크 및 뇌혈관 아밀로이드 침착물에서 발견되는 아밀로이드 전구체 단백질로부터 유래되는 주요 대사성 펩티드이다 (문헌[Xia, W., et al., J.Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 97:9299-9304 (2000)]). 이러한 질병의 치료법으로서 Aβ 플라크 형성의 예방 및 회복이 표적화되고 있다 (문헌[Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617 (2000); Wolfe, M.S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998); Skovronsky, D.M., and Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163 (2000)]).
가족성 AD (FAD)는 A 전구체 단백질(APP), 프리세닐린 1(PS1) 및 프리세닐린 2(PS2) 유전자에서의 다수의 돌연변이에 의해 유발된다 (문헌[Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 359-372]).
AD에 내재된 정확한 기전이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 현재까지 연구된 모든 병원성 FAD 돌연변이는 아밀로이드 생성성이 더 높은 42-43 아미노산 길이 형태의 Aβ 펩티드의 생산을 증가시켰다. 따라서, 적어도 FAD에서는 Aβ 생산의 조절 이상이 신경퇴행으로 이어지는 일련의 사건들의 캐스캐이드를 유도하기에 충분한 것으로 보인다. 실제로, 아밀로이드 캐스캐이드 가설은 뇌의 세포외 섬유상 Aβ 응집물의 형성이 AD 발병기전에서 중심적 사건일 수 있음을 제안하였다 (문헌[Selkoe, D. J., "Biology of β-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283:1615-1617 (2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283:1571-1577 (2000); Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000)]).
섬유상 Aβ의 생성을 억제하고 뇌에서의 침착을 감소시키기 위한 다양한 접근법은 현재 AD에 대한 잠재적인 치료법으로 평가되고 있다 (문헌[Skovronsky, D. M. and Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163 (2000); Vassar, R., et al., Science 286:735-741 (1999); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998); Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 43:3434-3442 (2000); Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1502:76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000)]). 따라서, 섬유상 Aβ 응집물에 특이적으로 결합하는 리간드를 개발하는 것이 중요하다. 세포외 SP는 접근가능한 표적이므로, 이들 신규한 리간드는 생체 내 진단용 도구로서 및 생존 환자의 AD 아밀로이드생성 연구에서 Aβ의 진행성 침착의 가시화를 위한 탐침으로 사용될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 위하여, 섬유상 Aβ 응집물-특이적 리간드를 개발하기 위한 몇몇 흥미로운 접근법이 보고되었다 (문헌[Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol 3:351-358 (1996); Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507(1996); Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35:627 (1994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:541-548 (1995); Klunk, W. E., et al., Society for Neuroscience Abstract 23:1638 (1997); Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997); Lorenzo, A. and Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:12243-12247 (1994); Zhen, W., et al., J. Med. Chem. 42:2805-2815 (1999)]). 가장 매력적인 접근법은 고도 컨쥬게이트된 크리사민(chrysamine)-G(CG) 및 콩고 레드(CR)를 기반으로 하며, 후자는 사후 AD 뇌 절편의 SP 및 NFT의 형광 염색에 사용되고 있다 (문헌[Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996); Klunk, W. E., et al., J. Histochem. Cytochem. 37:1273-1281(1989)]). CR, CG 및 CG의 3'-브로모- 및 3'-요오도 유도체의 섬유상 Aβ 응집물에 대한 결합의 억제 상수 (Ki)는 각각 2,800, 370, 300 및 250 nM이다 (문헌[Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997)]). 상기 화합물들은 AD 뇌 절편 내 섬유상 Aβ 응집물에뿐만 아니라 시험관 내 Aβ (1-40) 펩티드 응집물에도 선택적으로 결합하는 것으로 확인되었다 (문헌[Mathis, C. A., et al, Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997)]).
뇌에서 Aβ 응집물을 영상화하는 것은 몇몇 잠재적인 이점이 있다. 영상화 기술은 뇌에 과량의 Aβ 플라크를 가진, 따라서, 알츠하이머병이 발병할 가능성이 높은 잠재적인 환자를 확인함으로써 진단을 개선할 것이다. 또한, 상기 기술은 질병의 진행을 모니터하는데 유용할 것이다. 항-플라크 약물 치료가 이용가능해지면, 뇌의 Aβ 플라크의 영상화는 치료를 모니터하기 위한 중요한 도구를 제공할 수 있다. 따라서, 환자에서 아밀로이드 침착물을 검출 및 정량화하기 위한 간단한 비침습적 방법이 절실하게 요구된다. 현재, 아밀로이드 침착물의 검출은 생검 또는 부검물의 조직학적 분석을 포함한다. 두 방법 모두 단점을 가진다. 예를 들어, 부검은 사후 진단을 위해서만 사용될 수 있다.
아밀로이드 침착물을 생체 내에서 직접 영상화하는 것은 어려운데, 이는 침착물이 정상 조직과 동일한 많은 물리적 특성을 가지기 때문이다 (예, 밀도 및 수분 함량). 자기 공명 영상(MRI) 및 전산화 단층촬영(CAT)을 이용하여 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 시도는 실망스러운 것이었고, 특정한 유리한 조건 하에서만 아밀로이드 침착물을 검출하였다. 또한, 아밀로이드 침착물을 항체, 혈청 아밀로이드 P 단백질 또는 다른 탐침분자로 표지하려는 노력은 조직 주변부에 대한 얼마간의 선택성을 제공하였으나, 조직 내부에 대해서는 불량한 영상화를 제공하였다.
생존 뇌의 Aβ 응집물을 검출하기 위한 잠재적인 리간드는 손상되지 않은 혈액-뇌 장벽을 가로질러야 한다. 따라서, 뇌 유입은 (콩고 레드에 비하여) 상대적으로 작은 분자 크기 및 높은 친지질성(lipophilicity)을 가지는 리간드를 이용함으로써 개선될 수 있다. 고도로 컨쥬게이트된 티오플라빈 (S 및 T)은 AD 뇌의 Aβ 응집물을 염색하기 위한 염료로서 통상적으로 사용된다 (문헌[Elhaddaoui, A., et al., Biospectroscopy 1:351-356 (1995)]).
매듭 (주로 과인산화된 타우 단백질로 구성됨) 및 플라크 (Aβ 단백질 응집물을 함유) 양자 모두에 결합하기 위한 고친지질성 추적물질인 [18F]FDDNP가 보고되었다 (문헌[Shoghi-Jadid K, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 2002;10:24-35]). 양전자-방출 단층촬영(PET)을 이용하여, 상기 추적물질이 9명의 AD 환자와 7명의 비교 대상에서 플라크 및 매듭의 침착물을 특이적으로 표지한다는 것이 보고되었다 (문헌[Nordberg A. Lancet Neurol. 2004;3:519-27]). 대상 뇌 부위 대 교뇌(pons)의 상대적 잔류 시간이라고 불리우는 신규한 약동학적 분석법을 이용하여, AD환자와 비교 대상 간의 차이를 증명하였다. 상대적 잔류 시간은 AD 환자에서 현저하게 높았다. 이는 FDDNP가 시험관 내에서 Aβ 섬유에 결합하고 생체 외에서 Aβ 플라크에 결합하기 위해 몇몇 NSAID와 경쟁한다는 흥미로운 발견에 의해 더욱 복잡해진다 (문헌[Agdeppa ED, et al. 2001; Agdeppa ED, et al., Neuroscience. 2003; 117:723-30]).
벤조티아졸 아닐린 유도체인 [11C]6-OH-BTA-1 ([11C]PIB로도 지칭)을 이용하여 AD 환자의 뇌에서 β-아밀로이드를 영상화하는 것이 최근 보고되었다 (문헌[Mathis CA, et al., Curr Pharm Des. 2004; 10: 1469-92; Mathis CA, et al., Arch. Neurol. 2005, 62:196-200.]). [18F]FDDNP에 대해 관찰한 것과는 대조적으로, [11C]6-OH-BTA-1은 생체 내에서 섬유상 Aβ에 선택적으로 결합한다. 경증 AD로 진단된 환자는 AD에서 대량의 아밀로이드 침착물을 함유하는 것으로 알려진 피질에서 [11C]6-OH-BTA-1의 뚜렷한 보유를 나타냈다. AD 환자군에서, [11C]6-OH-BTA-1 보유는 전두엽 피질에서 가장 현저하게 증가하였다. 또한, 두정엽, 측두엽 및 후두엽 피질과 선조체에서도 큰 증가가 관찰되었다. [11C]6-OH-BTA-1 보유는 아밀로이드 침착에 의해 비교적 영향받지 않는다고 알려진 구역 (예컨대, 피질밑 백색질, 교뇌 및 소뇌)에서는 AD 환자와 비교 대상에서 동등하였다. 최근, 다른 11C 표지된 Aβ 플라크-표적화 탐침인 스틸벤 유도체-[11C]SB-13가 연구되었다. [3H]SB-13을 이용한 시험관 내 결합은, 상기 화합물이 우수한 결합 친화성을 나타내며, 결합은 피질 회색질에서 명확하게 측정될 수 있으나 AD 환자의 백색질에서는 그렇지 않음을 암시하였다 (문헌[Kung M-P, et al., Brain Res. 2004; 1025:98- 105.]). 대조군 뇌의 피질 조직 균질화물에서는 매우 낮은 특이적 결합을 나타냈다. AD 피질 균질화물에서 [3H]SB-13의 Kd값은 2.4±0.2 nM였다. 높은 결합능 및 상응하는 값이 관찰되었다 (14-45 pmol/mg 단백질) (동일 문헌). 예상한 바와 같이, AD 환자에서 [11C]SB-13은 경증 내지 중간 정도 AD 환자에서는 전두엽 피질(높은 밀도의 Aβ 플라크를 함유하는 구역으로 예상됨)에서 많은 침착을 나타내었으나, 연령을 일치시킨 대조군 대상에서는 그렇지 않았다 (문헌[Verhoeff NP, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 2004;12:584-95]).
환자에서 아밀로이드 침착물을 영상화 및 정량하는 비침습적 기술을 갖는 것은 유용할 것이다. 또한, 아밀로이드 단백질이 응집하여 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하는 화합물 및 아밀로이드 단백질 응집을 억제하는 화합물의 능력을 예증하는 방법을 가지면 유용할 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I, Ia, II 및 III의 신규한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, Ia, II 및 III의 방사능 표지된 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 진단용 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 표지된 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물의 검출가능한 양을 환자에 도입하는 것을 포함하는, 아밀로이드 침착물의 영상화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 전구약물의 아밀로이드 억제량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 아밀로이드 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 국면은 본 명세서에 기술된 화학식 I, Ia, II 또는 III의 아밀로이드 억제 및 영상화 화합물의 합성 방법 및 이에 유용한 중간체에 관한 것이다.
도 1은 본 발명 화합물의 영상화로부터 얻어진 필름을 나타낸다.
도 2는 스틸벤 유사체와 비교한 스티릴피리딘 2의 뇌 및 뼈 유입을 나타낸다.
도 3은 스틸벤 유사체에 대하여 스티릴피리딘 2를 비교하는 필름 자가방사기록을 나타낸다.
도 4는 AD 뇌 균질화물 내 스티릴피리딘 2의 포화도 그래프를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 수개의 화합물 및 그의 개별적인 결합 데이터를 나타낸다.
도 6은 마크로어레이(macroarray) 뇌 단면의 시험관 내 자가방사기록을 나타낸다.
도 7은 집합된 인간 간 마이크로솜 분획에 있어서 F-18 표지된 추적 물질의 시험관 내 안정성을 나타낸다. 마이크로솜 분획이 없는 PBS 중 추적 물질은 대조군 역할을 한다. 수치(변화없는 모 화합물의 %)는 2회 반복의 평균이다.
도 8은 집합된 AD 및 대조군 뇌 조직 균질화물에의 [18F]2의 특이적 결합을 나타낸다. 회백질 및 백질은 피질 부위에서 절단되었다. 높은 특이적 결합이 주로 회백질에서 검출되었다. 제시된 수치는 6회 측정치의 평균±SEM이다. 상대적으로 낮은 결합이 백질 균질화물 내에서 관찰되었다. 대조적으로, 대조군 뇌의 균질화물은, 회백질 또는 백질 어느 것에서도, [18F]2의 현저하게 더 낮은 특이적 결합을 나타내었다.
도 9는 (상부) 화합물 [18F]2의 HPLC 프로파일; (하부) 비-방사성 표준 화합물 2의 UV 추적(350 nm)을 나타낸다. HPLC 조건: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C-18 컬럼 5μ 250 x 4.6 mm, CH3CN/암모늄 포르메이트 완충액 (1 mM) 8/2 v/v, 1 mL/분. 잔류 시간. 6.34 분(방사성), 6.05 분(UV). 잔류 시간 간격은 검출기 배열로 인한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
Figure 112008068427571-PCT00001
상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이고; A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2이며; R1은 하기 a 내지 m으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
a. -(CH2)pNRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 히드록시(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알킬이고, p는 0 내지 5의 정수임);
b. 히드록시,
c. C1-4 알콕시,
d. 히드록시(C1-4)알킬,
e. 할로겐,
f. 시아노,
g. 수소,
h. 니트로,
i. (C1-C4)알킬,
j. 할로(C1-C4)알킬,
k. 포르밀,
1. -NHCO(C1-4 알킬), 및
m. -OCO(C1-4 알킬);
R2는 하기 ⅰ 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
ⅰ
Figure 112008068427571-PCT00002
(식 중, q는 1 내지 10의 정수이고; Z는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 벤질옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 Z는 히드록시일 수도 있고; R30, R31, R32 및 R33은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Z는 히드록시임);
ⅰ'
Figure 112008068427571-PCT00003
(식 중, q는 1 내지 10의 정수이고, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이며; Z, R30, R31, R32 및 R33은 전술된 바와 같음);
ⅱ
Figure 112008068427571-PCT00004
(식 중, Y는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
ⅱ'
Figure 112008068427571-PCT00005
(식 중, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 전술된 바와 같음);
ⅲ. NR'R"
[식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
ⅳ. NR'R"-(C1-4)알킬
[식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
ⅴ. 할로(C1-4)알킬; 및
ⅵ. [할로(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬]- 구조를 가지는 에테르 (R-O-R); 및
R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 화합물은 구조에 1 이상 존재하는 할로겐이 방사능표지된 할로겐인 것을 포함한다. 또한, 할로겐이 I, 123I, 125I, 131I, Br, 76Br, 77Br, F 또는 18F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 18F를 함유하는 화합물이다. 또한, 123I를 함유하는 화합물이 특히 바람직하다.
R1의 유용한 값이 전술되어 있다. 바람직한 값은 히드록시 또는 NRaRb(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]이다. p의 유용한 값으로는 0 내지 5의 정수를 들 수 있다. 바람직하게는, p는 0, 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, p는 R1이 NRaRb를 나타내도록 하는 0이다. 바람직한 실시태양에서, R1은 해당 브릿지에 대해서 메타 또는 파라 위치 중 하나에 있다. R1의 바람직한 값은 NRaRb이며, 여기의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 상기 실시태양에서, 상기 C1-4 알킬은 메틸인 것이 바람직하다. 바람직하게는 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸이다. 가장 바람직하게는, Ra 및 Rb 양자 모두 메틸이다. R1의 또 다른 바람직한 값은 히드록시이다. 또한, 투여 후 R1의 바람직한 값을 수득하는 임의의 전구약물 기가 바람직하다. 상기 전구약물 기는 해당 분야에 공지되어 있다.
n의 유용한 값으로는 1 내지 6의 정수를 들 수 있다. 바람직하게는, n의 값은 1 내지 4이다. 가장 바람직하게는, n의 값은 1 내지 3이다. n이 1인 것이 특히 바람직하다.
R7 및 R8의 유용한 값은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. n의 값은 화합물 내 존재하는 R7 및 R8기(들)의 수를 결정한다. 특정 화합물 내 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 경우에 R7 및 R8의 값은 R7 및 R8의 임의의 다른 값과 상이할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 모든 경우에 있어서 각각 수소이다.
R2의 유용한 값은 전술된 하부 구조 ⅰ, ⅰ', ⅱ, ⅱ', ⅲ, ⅳ, ⅴ 및 ⅵ을 포함한다. 화학식 I의 바람직한 실시태양에서, R2는 해당 브릿지에 대해서 메타 또는 파라 위치 중 하나에 있다. 바람직하게는, R2는 하부 구조 i 또는 ii이다. 또한, 하부 구조 ⅰ' 및 ⅱ'가 바람직하다. 상기 실시태양에서, q의 유용한 값으로는 1 내지 10의 정수를 들 수 있다. R2가 i 또는 i'이고, q가 1 내지 5의 정수인 화합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는, q는 1 내지 4이고, 특히 3 또는 4이다. 하부 구조 i 또는 i'에서, R30, R31, R32 및 R33의 유용한 값은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬을 포함한다. 바람직한 화합물은 R30, R31, R32 및 R33 중 1 이상이 수소인 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 R30, R31, R32 및 R33의 각각이 수소인 화합물을 포함한다.
하부 구조 ⅱ 또는 ⅱ'에서, Y, U 및 R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40의 유용한 값은 전술되어 있다. 바람직한 화합물로는 U가 히드록시인 화합물을 들 수 있다.
유용한 화합물은 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2인 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는 N은 A4위치에 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는 하기 화학식을 갖는, A4가 N인 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00006
상기 식에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, Z는 전술된 바와 같으며 q는 1 내지 5의 정수이다. 바람직한 화합물의 예로는 하기 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00007
Figure 112008068427571-PCT00008
(식 중, q는 1 내지 4임), 예를 들면,
Figure 112008068427571-PCT00009
R2가 ⅱ인 화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00010
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 구조의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112008068427571-PCT00011
상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2이며; n은 1 내지 6의 정수이고; R1은 전술된 모든 유용한 값을 포함하고, 바람직하게는 히드록시 또는 NRaRb(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 6의 정수임)임]이고; R2는 하기 ⅰ 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
ⅰ
Figure 112008068427571-PCT00012
(식 중, q는 2 내지 10의 정수이고; Z는 -Ch임);
ⅰ'
Figure 112008068427571-PCT00013
(식 중, q는 1 내지 10의 정수이고, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이며; Z, R30, R31, R32 및 R33은 전술된 바와 같고; Z는 -Ch임);
ⅱ
Figure 112008068427571-PCT00014
(식 중, Z는 -Ch이고, R30, R31, R32 및 R33은 전술된 바와 같음),
ⅲ
Figure 112008068427571-PCT00015
(식 중, Y는 -Ch이고; U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
ⅲ'
Figure 112008068427571-PCT00016
(식 중, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 전술된 바와 같음);
ⅳ. -(CH2)W-O-Ch (식 중, w는 1 내지 10의 정수임);
ⅴ. -Ch; 및
ⅵ. -(CH2)W-Ch (식 중, w는 1 내지 10의 정수임);
상기 식에서, 잔기 "-Ch"는 금속 킬레이트를 형성하는 금속과 착화합물을 이 룰 수 있는 킬레이트 리간드이다. 다수의 리간드가 공지되어 있으며 본 발명 화합물에 있어 표지 부분으로서의 용도에 적합하다. 당업자는 상기 리간드는 화합물을 표지하는 방법을 제공하고, 본 발명은 특정 리간드에 국한되지 않으며, 이들 중 다수는 호환가능하다는 것을 이해할 것이다. 바람직하게는, 상기 리간드는 3자리 또는 4자리 리간드, 예컨대 N3, N2S, NS2, N4 및 하기 구조로 나타내어지나 이에 국한되지 않는, N2S2 타입의 것이다:
Figure 112008068427571-PCT00017
상기 식에서, Rp는 수소 또는 술프히드릴 보호기이고, R9 R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R43 및 R44는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 금속, 예컨대 99m-Tc과 착화합물을 형성하는 경우, -Ch는 하기 구조를 가진다:
Figure 112008068427571-PCT00018
또한, 테크네튬이 아니라 레늄 방사성 동위원소가 4자리 리간드와 착화합물을 형성할 수 있다. 킬레이트 잔기가 금속과 착화합물을 형성하지 않는 경우, Rp는 양자 모두 수소이거나, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질 또는 벤질을 포함하는, 황에 대해 이용가능한 임의의 다수의 보호기일 수 있다. 황 보호기는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991)]에 상세하게 기술되어 있다. 보호기 Rp는 트리플루오로아세트산, 염화제2수은 또는 액체 암모니아 중 나트륨과 같은 유기 합성분야에서 공지된 적절한 방법에 의해 제거될 수 있다. 아세트아미도메틸 및 벤즈아미도메틸을 포함하는 루이스 산 불안정 기의 경우, Rp는 온전하게 잔존할 수 있다. 테크네튬을 이용한 리간드의 표지는 이 경우 보호기를 절단하여, 보호된 디아민디티올을 비보호된 형태와 동등하게 할 것이다. 추가로, 일반적인 N2S2 타입의 몇몇 리간드가 공지되어 있으며, 본 발명 범위의 변화없이 호환가능하게 사용될 수 있고;
R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R1의 바람직한 값은 히드록시 또는 NRaRb(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수 이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]이다. p의 유용한 값으로는 0 내지 5의 정수를 들 수 있다. 바람직하게는, p는 0, 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, p는 R1이 NRaRb를 나타내도록 하는 0이다. 바람직한 실시태양에서, R1은 해당 브릿지에 대해서 메타 또는 파라 위치 중 하나에 있다. R1의 바람직한 값은 NRaRb이며, 여기의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 상기 실시태양에서, 상기 C1-4 알킬은 메틸인 것이 바람직하다. 바람직하게는 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸이거나 Ra 및 Rb 양자 모두 메틸이다. R1의 또 다른 바람직한 값은 히드록시이다. 또한, R1에 있어서, 체내로 투여 후 전술된 R1의 바람직한 값으로 대사 또는 분해되는 임의의 기가 바람직하다. 상기 기는 해당 분야에 공지되어 전구약물을 구성하며, 전구약물을 형성할 수 있는 기는 당업자에게 공지되어 있다.
n의 유용한 값으로는 1 내지 6의 정수를 들 수 있다. 바람직하게는, n의 값은 1 내지 4이다. 가장 바람직하게는, n의 값은 1 내지 3이다. n이 1인 것이 특히 바람직하다.
R7 및 R8의 유용한 값은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어 지는 군으로부터 선택된다. n의 값은 화합물 내 존재하는 R7 및 R8기(들)의 수를 결정한다. 특정 화합물 내 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 경우에 R7 및 R8의 값은 임의의 다른 R7 및 R8의 값과 상이할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 모든 경우에 있어서 각각 수소이다.
R2의 유용한 값은 전술된 하부 구조 ⅰ, ⅰ', ⅱ, ⅲ 및 ⅲ'을 포함한다. 화학식 I의 바람직한 실시태양에서, R2는 해당 브릿지에 대해서 메타 또는 파라 위치 중 하나에 있다. 바람직하게는, R2가 i 또는 i'인 화합물에서 q는 2 내지 5의 정수이다. 가장 바람직하게는, q는 3 또는 4이다. 하부 구조 i 또는 i'에서, R30, R31, R32 및 R33의 유용한 값은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬을 포함한다. 바람직한 화합물은 R30, R31, R32 및 R33 중 1 이상이 수소인 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 R30, R31, R32 및 R33의 각각이 수소인 화합물을 포함한다.
하부 구조 ⅲ 또는 ⅲ'에서, U 및 R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40의 유용한 값은 전술되어 있다. 바람직한 화합물로는 U가 히드록시인 화합물을 들 수 있다.
유용한 화합물은 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2인 화합물을 포함한다. A1, A2, A3, A4 및 A5 중 오직 하나만이 N인 경우, 그것은 A4인 것이 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 구조의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112008068427571-PCT00019
상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH, -CR3 또는 -CR4이며; R5 및 R5'은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; R1 및 R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로(C1-4)알킬, 포르밀 및 NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R1 및 R2에 대해 전술된 값 외에, R1 및/또는 R2는 또한 독립적으로 히드록 시일 수 있고; R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로(C1-4)알킬, 포르밀, NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임], 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필 및 Sn(알킬)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R4는 하기 a 내지 k로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
a. C1-4 알킬티오,
b. C1-4 알킬술포닐,
c. 히드록시,
d. C1-4 알콕시,
e. NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]
f. 페닐(C1-4)알킬,
g. C6-10 아릴,
h. 헤테로아릴,
i. 헤테로사이클,
j. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
k. C3-6 시클로알킬,
(여기에서 상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6 시클로알킬은 C1-4 알킬티오, C1-4 알킬 술포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환됨); X'은 수소, 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필, 125I, 123I, 131I, 18F, 76Br, 77Br 또는 Sn(알킬)3이며; 단, R1, R2, R3 또는 R4 중 하나가 NR6R7(CH2)P-임을 조건으로 한다. 또한, 또 다른 실시태양에서는 R1, R2 또는 R4 중 하나가 히드록시임을 조건으로 한다.
R5 및 R5'의 유용한 값은 전술된 모든 값을 포함한다. 바람직하게는, R5 및 R5'은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸이다. 또한 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 히드록시, 모노메틸아민 또는 디메틸아민이다.
R3의 유용한 값은 전술된 모든 값을 포함한다. 보다 바람직하게는, R3은 수 소, 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필, 125I, 123I, 131I 또는 18F이다.
R1 및 R2의 유용한 값은 전술된 모든 값을 포함한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸이다.
R4의 유용한 값은 전술된 모든 값을 포함한다. 바람직하게는, R4는 메틸티오, 메틸술포닐, 히드록시, 메톡시 또는 NR6R7(CH2)P-이다.
X'의 유용한 값은 전술된 모든 값을 포함한다. 바람직한 값으로는 수소, 18플루오로메틸, 18플루오로에틸 또는 18플루오로프로필, 125I, 123I, 131I 및 18F를 들 수 있다.
A1, A2, A3, A4 및 A5 중 오직 하나만이 N인 본 발명의 모든 화합물에서, A4가 N인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 대표적인 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00020
식 중, -Ch는 N2S2 타입 킬레이트 잔기이고, X, q, Ra, Rb, R7, R8, R30, R31, R32 및 R33은 전술된 바와 같다. 가장 바람직하게는, Ra 및 Rb는 양자 모두 메틸이다.
또 다른 실시태양으로는 하기 일반 구조의 화학식 I'a의 화합물이 있다.
[화학식 I'a]
Figure 112008068427571-PCT00021
상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 -CH이며; q는 1 내지 10의 정수이고; R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬 이고, X는 방사능표지된 할로겐 또는 -Ch 잔기이다. 상기 화합물의 일례로 하기 구조의 화학식 Ia의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00022
상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 -CH이며; q는 1 내지 10의 정수이고; X는 방사능표지된 할로겐 또는 -Ch 잔기이다. 바람직하게는, 모노 또는 디C1-4 알킬아미노, 보다 바람직하게는 모노메틸아미노 또는 디메틸아미노 및 PEG 치환기가 에틸렌 브릿지에 대해 파라 위치에 있다. 또한, A4는 N이고, A1, A2, A3 및 A5는 각각 -CH인 것이 바람직하다. q의 바람직한 값은 2 내지 5의 정수이고; 특히 바람직한 값은 3 및 4이다. X의 바람직한 값은 123I 및 18F를 포함한다. X의 가장 바람직한 값은 18F이다.
본 발명의 또 다른 실시태양으로는 하기 구조의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 있다.
Figure 112008068427571-PCT00023
상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이고; A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH, -CR2 또는 -CR3이며; R1은 화학식 I에 있어 전술된 모든 유용한 값, 바람직하게는 히드록시 또는 NRaRb(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]를 포함하고, R3은 125I, 123I, 131I, 18F, 18F(C1-C4) 알킬, 76Br, 77Br 또는 Sn(알킬)3의 군으로부터 선택되며; R2는 하기 ⅰ 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
ⅰ
Figure 112008068427571-PCT00024
(식 중, q는 1 내지 10의 정수이고; Z는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R30, R31, R32 및 R33은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
ⅰ'
Figure 112008068427571-PCT00025
(식 중, q는 1 내지 10의 정수이고, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이며; Z, R30, R31, R32 및 R33은 전술된 바와 같음);
ⅱ
Figure 112008068427571-PCT00026
(식 중, Y 및 U는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
ⅱ'
Figure 112008068427571-PCT00027
(식 중, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 전술된 바와 같음);
ⅲ. NR'R"
[식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
ⅳ. NR'R"-(C1-4)알킬
[식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
ⅴ. 할로(C1-4)알킬; 및
ⅵ. [할로(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬]- 구조를 가지는 에테르 (R-O-R); 및
R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 화합물은 구조에 1 이상 존재하는 할로겐이 방사능표지된 할로겐인 것을 포함한다. 또한, 상기 할로겐이 I, 123I, 125I, 131I, Br, 76Br, 77Br, F 또는 18F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 18F를 함유하는 화합물이다. 또한, 123I를 함유하는 화합물이 특히 바람직하다.
R1의 유용한 값이 전술되어 있다. 바람직한 값은 히드록시 또는 NRaRb(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]이다. p의 유용한 값으로는 0 내지 5의 정수를 들 수 있다. 바람직하게는, p는 0, 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, p는 R1이 NRaRb를 나타내도록 하는 0이다. 바람직한 실시태양에서, R1은 해당 브릿지에 대해서 메타 또는 파라 위치 중 하나에 있다. R1의 바람직한 값은 NRaRb이며, 여기의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 상기 실시태양에서, 상기 C1-4 알킬은 메틸인 것이 바람직하다. 바람직하게는 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸이다. 가장 바람직하게는, Ra 및 Rb 양자 모두 메틸이다. R1의 또 다른 바람직한 값은 히드록시이다. 또한, R1에 있어서 체내로 투여 후 전술된 R1의 바람직한 값으로 대사 또는 분해되는 임의의 기가 바람직하다. 상기 기는 해당 분야에 공지되어 전구약물을 구성하며, 전구약물을 형성할 수 있는 기는 당업자에게 공지되어 있다.
n의 유용한 값으로는 1 내지 6의 정수를 들 수 있다. 바람직하게는, n의 값은 1 내지 4이다. 가장 바람직하게는, n의 값은 1 내지 3이다. n이 1인 것이 특히 바람직하다.
R7 및 R8의 유용한 값은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. n의 값은 화합물 내 존재하는 R7 및 R8기(들)의 수를 결정한다. 특정 화합물 내 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 경우에 R7 및 R8의 값은 임의의 다른 R7 및 R8의 값과 상이할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 모든 경우에 있어서 각각 수소이다.
R2의 유용한 값은 전술된 하부 구조 ⅰ, ⅰ', ⅱ, ⅱ', ⅲ, ⅳ, ⅴ 및 ⅵ을 포함한다. 화학식 I의 바람직한 실시태양에서, R2는 해당 브릿지에 대해서 메타 또 는 파라 위치 중 하나에 있다. 바람직하게는, R2는 하부 구조 i 또는 ii이다. 또한, 하부 구조 ⅰ' 및 ⅱ'가 바람직하다. 상기 실시태양에서, q의 유용한 값으로는 1 내지 10의 정수를 들 수 있다. R2가 i 또는 i'이고, q가 1 내지 5의 정수인 화합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는, q는 1 내지 4이고, 특히 3 또는 4이다. 하부 구조 i 또는 i'에서, R30, R31, R32 및 R33의 유용한 값은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬을 포함한다. 바람직한 화합물은 R30, R31, R32 및 R33 중 1 이상이 수소인 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 R30, R31, R32 및 R33의 각각이 수소인 화합물을 포함한다.
하부 구조 ⅱ 또는 ⅱ'에서, Y, U 및 R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40의 유용한 값은 전술되어 있다. 바람직한 화합물로는 U가 히드록시인 화합물을 들 수 있다.
유용한 화합물은 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2인 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는 N은 A4위치에 있다.
화학식 III의 특히 유용한 화합물은 A4가 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH, -CR2 또는 -CR3인 화합물을 포함한다.
A4가 N인 화학식 III의 특히 바람직한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00028
식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, q는 1 내지 4의 정수이고, R3은 바람직하게는 123I 또는 18F이다.
화학식 III의 가장 바람직한 화합물의 예로는 하기 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00029
R2가 ⅱ인 화학식 III의 다른 바람직한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00030
식 중, Y는 수소 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R2가 ⅰ 또는 ⅰ', t가 0인 화학식 III의 화합물로는 하기와 같은 히드록시 에테르를 들 수 있다.
Figure 112008068427571-PCT00031
식 중, R1 및 R3은 화학식 III에서 전술된 바와 같다.
t는 0이 아닌 -(CRxRy)t를 함유하는 화학식 I 및 III의 모든 실시태양에서, 화합물은 치환기와 질소-함유 고리 사이에 1 이상의 탄소-탄소 결합이 있는 하기 일반 구조를 가진다.
Figure 112008068427571-PCT00032
또한, 본 발명 화합물은 방사능표지로서 탄소 방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 이는 탄소 원자의 배경 수준(background level)을 넘는 비방사능(specific activity)을 가지는, 1개 이상의 방사성 탄소 원자, 바람직하게는 11C를 포함하는 화합물을 의미한다. 이와 관련하여, 천연 원소는 각종 동위원소 형태로 존재하며, 이들 중 일부가 방사성 동위원소라는 것은 공지되어 있다. 천연 원소의 방사능은 상기 동위원소의 자연적인 분포 및 존재의 결과이며, 이를 배경 수준으로 통상 지칭한다. 본 발명의 탄소 표지된 화합물은 천연 존재보다 더 높은, 따라서 배경 수준을 넘는 비방사능을 가진다. 본 발명의 탄소-표지된 화합물(들)을 포함하는 본 명세서에서 청구된 조성물은 상기 조성물이 추적, 영상화, 방사선치료 등에 이용할 수 있도록 적절량의 화합물을 가질 것이다.
본 명세서에 개시되어 있는 화합물의 특정 실시태양에서, 할로겐, 바람직하게는 18F, 또는 킬레이트제는 다양한 수의 에톡시기를 갖는, PEG 사슬을 통해 스티릴피리딘 골격에 결합된다. 플루오르화된 스티릴피리딘 2는 높은 결합 친화도(Ki = 2.5±0.4 nM)를 나타내었다. 디메틸아미노 유사체가 가장 높은 친화도를 나타내었다. 이 점에서 모노메틸아미노가 치환된 경우 더 높은 친화도를 가지는 경향이 있는 스틸벤 유도체와 차이가 있다. 본 명세서 반응식 1 내지 3에 도시한 바와 같이, 방사능표지가 목적 화합물을 얻기 위해 성공적으로 수행되었다. 반응식 5에서의 화합물 2의 합성은 약 60분의 제조 시간; ~35%의 방사화학적 수율 (붕괴 보정됨); >98%의 방사화학적 순도; 및 약 1,000 내지 약 1,500 Ci/mmol의 비방사능의 결과를 나타내었다. 정상 마우스에서의 18F PEG화된(pegylated) 스티릴피리딘의 생체 내 분포는 정맥 주사 후 우수한 뇌 침투력 및 신속한 유실을 보여주었다. 2의 사후 AD 뇌 절편의 자가방사기록은 특이적 결합이 Aβ 플라크의 존재와 관련됨을 증명한다.
C6-10 아릴의 범위 하에서 바람직한 값은 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다. 헤테로아릴의 범위 하에서 바람직한 값은 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로사이클의 범위 하에서 바람직한 값은 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐을 포함한다. C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6 시클로알킬의 바람직한 실시태양은 C1-4 알킬티오, C1-4 알킬 술포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환된 고리를 함유한다.
화학식 I, Ia, II 및 III의 화합물은 또한 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 중에 일어날 수 있거나, 화합물의 흡수 특성에 기인하여 시간이 지남에 따라 발생할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어 비용매화된 형태와 대등한 것으로 여겨진다.
임의의 구성요소 또는 화학식 I, Ia, II 또는 III에서 임의의 변수가 1회 이상 나타날 경우, 매회 출현시 그의 정의는 모든 다른 출현시의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용될 수 있다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 더욱 바람직하게는 4 이하의 직쇄 및 분지쇄 라디칼 양자 모두, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 이소부틸을 의미한다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼(사슬 길이는 이에 제한되지 않음)을 의미하도록 사용되었으며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 알콕시 사슬은 길이가 탄소 원자수 1 내지 6이고, 더욱 바람직하게는 길이가 탄소 원자수 1 내지 4이다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "모노알킬아민"은 상기 정의된 바와 같은 1개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "디알킬아민"은 상기 정의된 바와 같은 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드 및 그들의 동위원소를 의미한다. 용어 "방사능할로겐"은 특히 방사성 할로겐 동위원소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 염소로 치환된 상기와 같은 임의의 알킬기, 예컨대, 클로로메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-클로로에틸을 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬티오"는 R-S (여기의 R은 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬임) 구조의 티오에테르를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬술포닐"는 R-SO2 (여기의 R은 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬임) 구조의 술폰을 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "아릴"은 고리 위치에 6 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 고리 위치에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기, 예컨대, 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 표시되어 있는 곳을 제외하고는, 포화 또는 불포화될 수 있고 탄소 원자, 및 N, O 및 S (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 경우에 따라 산화될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5 내지 7원 모노-헤테로시클릭 고리계를 나타낸다. 특히 유용한 것은 1개의 산소 또는 황과 결합된 1개의 질소 원자 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 고리이다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예로는 피페리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다지닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 피라졸리디닐, 가장 바람직하게는 티아모르폴리닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 본 명세서에서 산소 원자 ("0"), 황 원자 ("S") 또는 질소 원자 ("N")를 의미하는 것으로 사용되었다. 헤테로원자가 질소인 경우, 이는 R기들이 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 아미노알킬, C1-4 할로 알킬 또는 할로 벤질일 수 있는 NRR 잔기를 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 함께 경우에 따라 상기 고리 내에 O, S 또는 NRc(여기서, Rc는 수소 또는 C1-4 알킬임)를 가지는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자; 및 주기 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 Π 전자를 가지고, 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 의미하며, 여기서, 헤테로아릴 기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, α,β 또는γ-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 기가 있다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 치환기를 가지는 전술한 바와 같은 C1-6알킬기, 예컨대, 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화학식 I, Ia, II 및 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
디메틸아미노 치환된 스티릴피리딘 유도체 1 및 그의 플루오로PEG화된 화합물 2의 합성을 반응식 1에 나타내었다. 화합물 1을 DMF 중 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 디에틸 4-(디메틸아미노)벤질포스포네이트 및 6-클로로니코틴알데히드 간의 위티그(Wittig) 반응에 의해 얻었다 (수율 62 %). THF 중 수소화나트륨을 이용한 2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에탄올2과 화합물 1의 직접적인 알킬화로 플루오로PEG화된 화합물 2을 얻었고 (수율 33 %), 이는 방사능 표지에 대한 비(non)-방사성 기준(cold standard)으로서 사용될 수 있다. 모노메틸 아미노 치환된 유도체 6의 제조는 반응식 2에 표시된 경로를 통해 수행되었다. 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 존재 하에 환류 조건 중 4-니트로-벤질포스포네이트와 6-클로로니코틴알데히드 간의 위티그 반응으로 화합물 3을 높은 수율(88 %)로 얻었다. 화합물 3은 반응 후 용이하게 여과되어 다음 단계에 바로 사용될 수 있다(추가의 정제는 필요하지 않음). THF 중 수소화나트륨을 이용한 2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에탄올과 3의 알킬화로 화합물 4를 얻었다 (수율 30 %). 화합물 4의 니트로기를 에탄올 중 염화제1주석을 이용하여 환원하여 화합물 5를 얻었다 (수율 58 %). 파라포름알데히드, 나트륨 메톡시드 및 붕수소화나트륨을 이용하여 5의 모노메틸화를 수행하여 상대적으로 높은 수율(73 %)로 화합물 6을 얻었다.
목적하는 F-18 표지된 디메틸아미노 치환된 스티릴피리딘 유도체 [18F]2를 제조하기 위해, 토실레이트 10 (반응식 3)을 전구체로서 사용하였다. 10의 제조를 DMF 중 트리에틸렌 글리콜을 사용한 3의 마이크로파 보조(microwave-assisted) 알킬화로 시작하여 화합물 7을 얻었다 (수율 77 %). 다음으로 7의 니트로기를 염화제1주석을 이용하여 아민으로 환원하여 화합물 8을 얻고 (수율 76 %), 이어서 아세트산 중 파라포름알데히드, 시아노붕수소화나트륨을 이용하여 디메틸화하여 화합물 9를 높은 수율(95 %)로 얻었다. 처음에는 9의 메실화를 시도하였으나, 9의 메실레이트는 매우 불안정하여 제조 과정 중 분해되었다. 9의 토실화는 피리딘 중 토실클로라이드를 이용하여 성공적으로 수행되어 방사능표지된 [18F]2의 제조를 위한 전구체로서의 목적하는 토실레이트 10을 얻었다 (수율 41 %).
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반응식 5 내지 7은 화학식 III의 화합물에 대한 합성 경로를 나타낸다. 반응식 5는 본 발명 화합물의 제조에 유용한 몇몇 중간체의 합성을 나타낸다. 반응 식 6 및 7은 본 발명의 방사능표지된 화합물 및 비(non)-방사능표지된 화합물의 합성을 나타낸다. 화합물 I7 내지 I10에서, 화합물명 중 "I"는 "중간체"를 의미한다.
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Tc-99m 착화합물은 이하와 같이 제조될 수 있다. 소량의 비(non)-방사능표지된 화합물 (1-2 mg)을 100 μL EtOH에 용해시키고 200 μL HCl (1 N) 및 1 mL Sn-글루코헵토네이트 용액(8-32 μg SnCl2 및 80-320 μg Na-글루코헵토네이트 함유, pH 6.67) 및 50 μL EDTA 용액 (0.1 N)과 혼합하였다. [99mTc]퍼테크네테이트 (100-200 μL; 2 내지 20 mCi 범위) 염수 용액을 이어서 첨가하였다. 반응물을 30 분간 1OOE C에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 생성물 형성 및 순도 확인을 위해 TLC(EtOH:진한 NH3 9:1)로 분석하였다. 혼합물은 포스페이트 완충액을 사용하여 pH 5.0으로 중화될 수 있다.
본 발명은 추가로 적절한 Ch-함유 화합물과 환원제 및 임의의 적합한 킬레이트제의 존재 하에 퍼테크네테이트 형태의 테크네튬-99m을 반응함으로써 본 발명에 따른 테크네튬-99m 착화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 환원제는 생리학적 염수 용액 내 몰리브덴-테크네튬 생성기로부터 용출된 Tc-99m 퍼테크네테이트를 환원하는 역할을 한다. 적합한 환원제는 예를 들어, 디티오나이트, 포름아미딘 술핀산, 디아미노에탄 디술피네이트 또는 적합한 금속 환원제, 예컨대 Sn(II), Fe(II), Cu(I), Ti(III) 또는 Sb(III)이다. Sn(II)가 특히 적합한 것으로 판명되었다.
전술된 착화합물 형성 반응에 있어서, 테크네튬-99m은 본 발명의 적합한 화합물과 염으로서 또는 상대적으로 약한 킬레이트제에 결합된 테크네튬 형태로 반응한다. 후자의 경우 목적하는 테크네튬-99m 착화합물은 리간드 교환에 의해 형성된다. 방사선핵종에 대한 적합한 킬레이트제의 예로는 디카르복실산, 예컨대 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 오르토프탈산, 말산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 살리실산 또는 상기 산의 유도체; 인 화합물, 예컨대 피로포스페이트; 또는 에놀레이트를 들 수 있다. 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 글루코헵톤산 또는 그의 유도체는 본 목적에 특히 적합한 킬레이트제이며, 이는 상기 킬레이트제 중 하나와의 테크네튬-99m의 킬레이트가 원하는 리간드 교환을 특히 용이하게 수행하기 때문이다.
[TcvO]+3N2S2 착화합물의 제조에 있어 가장 일반적으로 사용되는 방법은 통상적인 출발 물질인 [99mTc]퍼테크네테이트의 염화제1주석(II) 환원에 기초하고 있다. 표지 방법은 통상 Tc-99m (Sn)-글루코헵토네이트와 N2S2 리간드와의 Tc-99m 리간드 교환 반응에 의존한다. 염화제1주석(II)의 제조 및 이의 일정한 주석(II) 형태로의 보존이 표지 반응의 성공에 있어 결정적으로 중요하다. 공기에 민감한 주석 이 온의 안정화를 위해 핵의학 분야에서는 주석 이온이 질소 또는 아르곤 같은 비활성 기체 하에 과량의 글루코헵토네이트와 혼합되어 있는 동결건조된 분말 형태로 존재하는 동결건조 키트를 이용하는 것이 관행이다. 동결건조된 염화제1주석/나트륨 글루코헵토네이트 키트의 제조는 표지 반응이 재현가능하며 예측가능하다는 것을 보증해준다. N2S2 리간드는 통상 공기게 민감하여(티올이 쉽게 공기 중에 산화됨), 리간드의 분해를 야기하는 반응이 수반된다. 리간드를 보존하기 위한 가장 편리하며 예측가능한 방법은 아르곤 또는 질소 하에 리간드 100-500 μg을 함유하는 동결건조 키트를 제조하는 것이다.
본 발명의 화합물이 영상화제로서 사용되는 경우, 그들은 적합한 방사성 할로겐 동위원소로 표지되어야 한다. 125I-동위원소는 실험실 시험에 있어 유용하지만, 125I의 상대적으로 긴 반감기(60일) 및 낮은 감마-방출(30-65 Kev)로 인해 실제 진단 목적에는 일반적으로 유용하지 않다. 동위원소 123I는 13시간의 반감기 및 159 KeV의 감마 에너지를 가지고 있고, 따라서 진단 목적으로 사용되는 리간드의 표지는 상기 동위원소로 이루어질 것으로 예상된다. 사용될 수 있는 기타 동위원소는 131I(반감기 2 시간)을 포함한다. 적합한 브롬 동위원소는 77Br 및 76Br을 포함한다.
본 발명의 방사능할로겐화된 화합물은 사용자에게 키트로 제공될 수 있는 물질로부터 쉽게 형성되도록 한다. 영상화제를 형성하기 위한 키트는 예를 들어, 화 학식 I, Ia, II 또는 III의 중간체의 생리학적으로 적합한 용액을 최적의 복합화 조건에 적합한 농도 및 pH로 함유하는 바이알을 포함할 수 있다. 사용자는 바이알에 적절한 양의 방사성 동위원소(예, Na123I) 및 산화제(예, 과산화수소 등)를 가할 것이다. 그런 다음, 생성된 표지된 리간드를 환자에게 정맥내 투여하고, 뇌의 수용체들은 그로부터의 감마선 또는 광방출을 측정함으로써 영상화될 것이다.
본 발명에 따른 방사능제약학적 조성물은 용이하고 간편하게 제조될 수 있기 때문에, 제조는 사용자에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 하기 (1) 및 (2)를 포함하는 키트에 관한 것이며,
(1) 본 발명의 비(non)-방사능표지된 화합물 (상기 화합물은 임의로 건조 조건에 존재할 수 있으며, 또한 경우에 따라 이에 첨가된 비활성의, 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조 물질을 가짐); 및
(2) 환원제 및 경우에 따라 킬레이트제;
여기의 성분 (1) 및 (2)는 임의로 조합될 수 있고; 추가로 여기에 성분 (1) 및 (2)를 퍼테크네테이트 용액 형태의 테크네튬-99m와 반응시키는 전술된 방법을 수행하기 위한 처방전이 있는 사용 지침이 경우에 따라 포함될 수 있다.
상기 키트에 대한 적합한 환원제 및 킬레이트제의 예는 전술되어 있다. 퍼테크네테이트 용액은 사용자에 의해 몰리브덴-테크네튬 생성기로부터 얻을 수 있다. 상기 생성기는 방사선진단 방법을 수행하는 다수의 시설에서 이용가능하다. 전술된 바와 같이, 성분 (1) 및 (2)는 상용화 가능한 경우 조합될 수 있다. 상기 조합된 성분이 바람직하게는 동결건조되어 있는 1성분 키트가 간단한 방법으로 사용자에 의해 퍼테크네테이트 용액과 반응되기에 매우 적합하다.
필요한 경우, 방사성 진단제는 임의의 첨가제, 예컨대, pH 조절제(예, 산, 염기, 완충액 등), 안정화제(예, 아스코르브산 등) 또는 등장화제(예, 염화나트륨 등)를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의료적 판단 범위 내에서, 환자의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하고, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없고, 합리적인 유익/위험비를 가지고, 의도하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 카르복실산 염 또는 산 부가염뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 및 유기산 부가염을 의미한다. 또한 지방족 모노 및 디카르복실산, 예를 들어, 아세트산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산 및 알칸디산, 방향족 산, 및 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 비독성 유기산으로부터 유래하는 염이 포함된다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서(in situ) 제조되거나, 정제된 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 추가의 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레 이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴술포네이트 염, 프로피오네이트, 피발레이트, 시클라메이트, 이세티오네이트 등을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 하는 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다 (예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 도입되는 문헌[Berge S. M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)] 참조).
본 발명의 영상화 방법의 첫 단계에서, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 표지된 화합물의 검출가능한 양이 조직 또는 환자 내에 도입된다. 화합물은 전형적으로 제약 조성물의 일부이며, 당업자에게 공지된 방법으로 조직 또는 환자에 투여된다.
표지된 화합물의 환자에의 투여는 전신 또는 국소 투여 경로에 의해 이루어 질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 경구적, 직장내, 비경구적 (정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복막내, 방광내, 국소 (분말, 연고 또는 점적) 또는 볼내 또는 비내 스프레이로 투여될 수 있다. 표지된 화합물은 신체를 통해 이동되도록 환자에게 투여될 수 있다. 다르게는, 표지된 화합물은 관심있는 특정 장기 또는 조직에 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자의 알츠하이머병의 진행을 진단 또는 추적하기 위해서 뇌 내 아밀로이드 침착물의 위치결정 및 정량하는 것이 바람직하다. 뇌의 생체내 영상화제에 있어 가장 필요한 특징 중 하나는 급속(bolus) 정맥주사 후 손상되지 않은 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 표지된 화합물을 검출가능한 양으로 환자 내에 도입하고, 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기에 충분한 시간이 흐른 후, 표지된 화합물을 환자 내에서 비침습적으로 검출한다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 화학식 I, Ia, II 또는 III의 방사능표지된 화합물을 환자에게 도입하고, 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기에 충분한 시간을 허용한 뒤, 환자의 조직 샘플을 분리하여 조직 내의 표지된 화합물을 환자로부터 떨어져 검출한다. 본 발명의 제3 실시태양에서, 조직 샘플을 환자로부터 분리하여 화학식 I, Ia, II 또는 III의 표지된 화합물을 조직 샘플 내에 도입한다. 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기에 충분한 시간이 흐른 뒤, 화합물을 검출한다.
용어 "조직"은 환자 신체의 일부를 의미한다. 조직의 예로는 뇌, 심장, 간, 혈관 및 동맥을 들 수 있다. 검출가능한 양은 선택된 검출 방법에 의해 검출되는데 필요한 표지된 화합물의 양이다. 검출되기 위해 환자 내로 도입되는 표지된 화합물의 양은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 선택된 검출 방법에 의해 검출될 때까지 표지된 화합물의 증가된 양을 환자에게 투여할 수 있다. 표지는 화합물의 검출을 제공하기 위하여 화합물 내에 도입된다.
용어 "환자"는 인간 또는 기타 동물을 의미한다. 당업자는 또한 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기 위한 충분한 시간의 양을 결정하는데 익숙하다. 필요한 시간의 양은 화학식 I, Ia, II 또는 III의 표지된 화합물의 검출가능한 양을 환자에게 도입한 뒤, 투여 후 다양한 시점에 표지된 화합물을 검출함으로써 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "결합된(associated)"은 표지된 화합물과 아밀로이드 침착물 간의 화학적 상호작용을 의미한다. 결합의 예로는 공유 결합, 이온 결합, 친수성-친수성 상호작용, 소수성-소수성 상호작용 및 착화합물을 들 수 있다.
당업자는 표지된 화합물의 검출 다양한 방법에 익숙하다. 예를 들어, 자기 공명 영상(MRI), 양성자 방출 단층촬영(PET), 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)이 방사성표지된 화합물의 검출에 이용될 수 있다. 화합물에 도입되는 표지는 원하는 검출 방법에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, PET가 검출 방법으로 선택된 경우, 화합물은 양성자 방출 원자, 예컨대 11C 또는 18F을 보유해야 한다.
방사성 진단제는 신뢰할 수 있는 진단을 보장할 수 있는 충분한 방사능 및 방사능 농도를 가져야 한다. 예를 들어, 방사성 금속이 테크네튬-99m인 경우, 일반적으로 투여 시에 약 0.5 내지 5.0 ml 중 0.1 내지 50 mCi의 양을 포함할 수 있다. 화학식 I, Ia, II 또는 III 화합물의 양은 방사성 금속과 안정한 킬레이트 화합물을 형성하기에 충분할 정도의 것일 수 있다.
그러므로, 방사성 진단제로서 형성된 킬레이트 화합물은 충분히 안정하고, 따라서 그것으로서 즉시 투여되거나 사용시까지 저장될 수 있다. 필요한 경우, 방사성 진단제는 임의의 첨가제, 예컨대, pH 조절제(예, 산, 염기, 완충액 등), 안정화제(예, 아스코르브산 등) 또는 등장화제(예, 염화나트륨 등)를 함유할 수 있다.
또한, 아밀로이드 침착물의 영상화는 아밀로이드 침착물의 양이 결정될 수 있도록 정량적으로 수행될 수 있다.
영상화에 바람직한 화합물로는 방사성 동위원소, 예컨대 11C, 1231, 1251, 1311, 18F, 76Br 또는 77Br을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 아밀로이드 플라크 응집의 억제 방법이다. 또한, 본 발명은 환자에게 상기 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물의 아밀로이드 억제량을 투여함으로써, 아밀로이드 단백질이 응집하여 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
당업자는 아밀로이드 침착물의 성장이 감소 또는 중지될 때까지 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 환자에게 증가하는 양으로 간단하게 투여함으로써 아밀로이드 억제량을 쉽게 결정할 수 있다. 성장 속도는 상기 기재한 바와 같은 영상화를 이용하거나, 환자로부터 조직 샘플을 취하여 그 안의 아밀로이드 침착물을 관찰함으로써 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 약 0.1 내지 약 1,000 mg의 범위의 용량 수준으로 환자에게 투여할 수 있다. 약 70 kg의 체중을 가지는 정상 인간 성인에 대하여, 체중 1 kg 당 1일 약 0.01 내지 약 100 mg 범위의 용량이면 충분하다. 그러나, 사용하는 특정 용량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 용량은 환자의 요구사항, 치료할 질병의 중증도 및 사용하는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 다수의 요소에 따라 달라질 수 있다. 특정환자에 대한 최적 용량의 결정은 당업자에게 공지되어 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시하나, 제한하지는 않는다. 당업자가 통상적으로 대면하고 당업자에게 명백한 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적절한 변형 및 조정은 본 발명의 사상 및 범위 내에 있다.
합성에 사용된 모든 시약은 시판 제품이며, 달리 명시하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 CDCl3 중에서 브루커 DPX 분광분석기 (Bruker DPX spectrometer, 200 MHz) 상에서 수득하였다. 화학적 이동은 내부 TMS에 대한 δ값 (ppm, 백만 당 부)으로 기록하였다. 커플링 상수는 헤르츠(hertz)로 기록하였다. 다중성(multiplicity)은 s (단일), d (이중), t (삼중), br (넓음), m (다중)으로 정의된다. 원소 분석은 아틀랜틱 마이크로랩 인크(Atlantic Microlab INC)에 의해 수행하였다. 각 과정에 대하여, "표준 후처리"란 명시된 유기 용매의 첨가, 유기층을 물, 그후 염수로 세척, 유기층을 수층으로부터 분리, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 황산나트륨을 여과로 제거, 및 유기 용매를 감압하에서 제거의 단계를 의미한다.
실시예 1
화합물 2의 합성
(E)-2-클로로-5-(4-디메틸아미노스티릴)피리딘 (1)
칼륨 tert-부톡시드 (99 mg, 0.89 mmol)을 0℃에서 무수 DMF (5.0 ml) 중 디에틸-(4-디메틸아미노-벤질)-포스포네이트 (80 mg, 0.30 mmol) 용액에 첨가하였다. 이어서 2-클로로-5-피리딜 알데히드 (42 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 MeOH/DCM (1:9, v/v)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 20 % 헥산)로 정제하여 생성물 1 을 얻었다 (48 mg, 수율: 62 %).
Figure 112008068427571-PCT00040
(E)-2-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-디메틸아미노스티릴)피리딘 (2)
수소화나트륨 (95%, 10 mg, 0.39 mmol)을 무수 DMF (5.0 ml) 중 2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에탄올 (39 mg, 0.26 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 화합물 5 (35 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃로 2 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 생성물 2 를 얻었다 (16 mg, 수율; 32.9%).
Figure 112008068427571-PCT00041
실시예 2
화합물 6의 합성
(E)-2-클로로-5-(4-니트로스티릴)피리딘 (3):
나트륨 메톡시드 (메탄올 중 1 M, 5.0 ml)를 메탄올 (5.0 ml) 중 디에틸-(4-니트로-벤질)-포스포네이트 (546 mg, 2.0 mmol) 및 2-클로로-5-피리딜 알데히드 (283 mg, 2.0 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 시간동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 황색 침전을 여과시키고 냉각 메탄올로 세척하여 생성물 3 을 얻고 (458 mg, 수율: 88%), 이를 다음 단계에 추가 정제없이 바로 사용하였다. 3:
Figure 112008068427571-PCT00042
(E)-2-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-니트로스티릴)피리딘 (4)
질소 대기 중의 보호 하에, 2-(2-(2-플루오로에톡시)-에톡시)-에탄올a (60 mg, 0.39 mmol)를 0 ℃에서 무수 DMF (5 ml) 중 수소화나트륨 (26.4 mg, 60 % 광유 중 분산물, 0.66 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 화합물 3 (85.7 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 가열 후, 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 생성물 4 를 얻었다 (37 mg, 수율: 30%).
Figure 112008068427571-PCT00043
(E)-2-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-아미노스티릴)피리딘 (5)
화합물 4 (34 mg, 0.09 mmol)를 에탄올 (5 ml) 중 용해시키고 이어서 염화제1주석 (51.4 mg, 0.27 mmol) 및 진한 HCl (0.25 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류하고 냉각시켰다. 2N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 디클로로메탄을 첨가하고 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 생성물 5 를 얻었다 (18 mg, 수율: 58%).
Figure 112008068427571-PCT00044
(E)-2-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-메틸아미노스티릴)피리딘 (6)
나트륨 메톡시드 (메탄올 중 1M, 0.23 ml)을 메탄올 (5 ml) 중 화합물 5 (15.8 mg, 0.046 mmol)의 용액에 첨가하고 이어서, 파라포름알데히드 (6.6 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간동안 환류하고 빙욕조를 이용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨 (10.4 mg, 0.27 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 다시 1 시간동안 환류하고 냉각시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 생성물 6 을 얻었다 (12 mg, 수율: 73%).
Figure 112008068427571-PCT00045
실시예 3
화합물 10의 합성
(E)-2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-니트로스티릴)피리딘 (7)
무수 DMF (5.0 ml) 중 탄산칼륨 (158.7 mg, 1.15 mmol), 화합물 3 (100 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸렌 글리콜 (576 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 마이크로파에 사용가능한(microwavable) 바이알 (바이오타지(Biotage) 제조)에 밀봉하고 마이크로파 조사 (바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 시스템)를 180 ℃에서 25 분간 행하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 생성물 7 을 얻었다 (110 mg, 수율: 77%).
Figure 112008068427571-PCT00046
(E)-2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-아미노스티릴)피리딘 (8)
염화제1주석 (202.8 mg, 1.07 mmol)을 에탄올 (10 ml) 중 화합물 7 (100 mg 0.27 mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간동안 환류하고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 황색 침전을 여과에 의해 회수하고 에틸 아세테이트 중에 분산시켰다. 포화 NaHCO3를 가하여 pH를 9로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 생성물 8 을 얻었다 (70 mg, 수율: 76%).
Figure 112008068427571-PCT00047
(E)-2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-디메틸아미노스티릴)피 리딘 (9)
시아노붕수수화나트륨 (36 mg, 0.57 mmol)을 아세트산 (10 ml) 중 화합물 8 (65 mg, 0.19 mmol) 및 파라포름알데히드 (57 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 얼음 위에 부었다. 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 생성물 9 를 얻었다 (67 mg, 수율: 95%).
Figure 112008068427571-PCT00048
(E)-2-(2-(2-(2-토실옥시에톡시)에톡시)에톡시)-5-(4-디메틸아미노스티릴)피리딘 (10)
토실 클로라이드 (52 mg, 0.27 mmol)를 0 ℃에서 피리딘 (5.0 ml) 중 화합물 9 (43 mg, 0.116 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고 이어서 실온으로 가온하고 3 시간동안 교반하였다. 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (전개 용매로서 DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 생성물 10 을 얻었다 (25 mg, 수율: 41%).
Figure 112008068427571-PCT00049
실시예 4
화합물 11a의 합성
a. 중간체 I8 및 I9의 합성
2-히드록시-3-브로모-5 -요오도피리딘 (I8)
이전에 보고된 방법 (문헌[Meana A, et al, Synlett 2003, 1678-1682])에 따라 화합물 I8을 N-요오도숙신이미드 (2.48 g, 11.0 mmol) 및 3-브로모-2-히드록시피리딘 I7 (1.74 g, 10.0 mmol)으로부터 엷은 갈색 고체로서 제조하였다 (2.55 g, 85%).
Figure 112008068427571-PCT00050
{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}-3-브로모-5-요오도피리딘 (I9)
10 mL THF 중 I8 (0.393 g, 1.3 mmol), 2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에탄올 (0.200 g, 1.3 mmol) 및 PPh3 (0.511 g,1.95 mmol)의 분산액을 교반하면서 -10 ℃에서 5 mL THF 중 디이소프로필 아조이카르복실레이트 (DIAD, 0.394 g, 1.95 mmol)를 적가하였다. 얼음 소금물(ice-salt bath)을 제거하고 반응을 실온에서 2 시간 유지하였다. 반응 용액을 농축시키고 FC (MeOH/CHCl3, 1/99)로 정제하여 I9, 무색의 점성 액체를 수득하였다 (0.423 g, 75%).
Figure 112008068427571-PCT00051
b . 화합물 11a의 합성
(E)-(5-브로모-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-디메틸아미노페닐)-에틸렌 (11a)
2 mL DMF 중 4-디메틸아미노스티렌 (0.110 g, 0.75 mmol), I9 (0.217 g, 0.5 mmol), K2CO3 (0.173 g, 1.25 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB, 0.322 g, 1.0 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2, 0.006 g, 0.025 mmol)의 혼합물을 질소 내에서 15 분간 퍼징(purging)함으로써 탈산소화하고 이어서 65 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 표준 후처리를 행하였다. 조 생성물을 FC (EtOAc/헥산, 30/70)로 정제하고 밝은 황색 고체로서 11a를 얻었다 (0.178 g, 79%).
Figure 112008068427571-PCT00052
실시예 5
화합물 11b의 합성
(E)-(5-브로모-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-메틸아미노페닐)-에틸렌 (11b)
화합물 11b를 4-메틸아미노스티렌 (0.073 g, 0.55 mmol) 및 I9 (0.217 g, 0.50 mmol)로부터 밝은 황색 점성 액체로서 제조하였다 (0.113g, 52% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00053
실시예 6
화합물 11e의 합성
(E)-(5-브로모-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-[4-N-메틸-4-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노페닐-에틸렌 (11c)
화합물 11c를 4-N-메틸-4-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노스티렌 (0.219 g, 0.94 mmol) 및 I9 (0.273 g, 0.63 mmol)로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.319 g, 94% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00054
(E)-(5-브로모-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-아세톡시페닐)-에틸렌 (11d)
화합물 11d를 4-아세톡시스티렌 (0.122 g, 0.75 mmol) 및 I9 (0.217 g, 0.5 mmol)로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.181 g, 77% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00055
(E)-(5-브로모-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-히드록시페닐)-에틸렌 (11e)
아세테이트 11d (0.145 g, 0.31 mmol) 및 K2CO3 (0.064 g, 0.465 mmol)를 EtOH/THF (5 mL/5 mL) 중에 넣고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. EtOAc로 표준 후처리 후, 조 생성물을 PTLC로 정제하여 11e를 백색 고체로서 얻었다 (0.128 g, 97%).
Figure 112008068427571-PCT00056
실시예 7
화합물 12b의 합성
(E)-(5-트리-부틸스타닐-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-메틸아미노페닐)-에틸렌 (12b)
화합물 12b를 11b (0.069 g, 0.156 mmol)로부터 연한 황색 오일로서 제조하였다 (0.068 g, 68% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00057
실시예 8
화합물 12e의 합성
(E)-(5-트리-부틸스타닐-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-히드록시페닐)-에틸렌 (12e)
화합물 12e를 11e (0.032 g, 0.075 mmol)로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.040 g, 84% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00058
실시예 9
화합물 13a의 합성
(E)-(5-트리-부틸스타닐-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-디메틸아미노페닐)-에틸렌 (12a)
톨루엔 중 11a (0.052 g, 0.115 mmol), 비스(트리부틸틴) ((Bu3Sn)2, 0.333 g, 0.57 mmol), 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (Pd(PPh3)4, 0.013 g, 10 mol%)의 혼합물을 110 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 5 mL 10% KF로 처리하였다. 추가로 0.5 시간 격렬히 교반한 후, EtOAc로 표준 후처리 및 이어서 FC (EtOAc/헥산, 25/75)를 행하여 연한 황색 오일인 12a를 얻었다 (0.052 g, 68%).
Figure 112008068427571-PCT00059
(E)-(5-요오도-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-디메틸아미노페닐)-에틸렌 (13a)
THF (2 mL) 중 요오드 (I2, 0.063 g, 0.24 mmol) 용액을 THF (3 mL) 중 12a (0.114 g, 0.172 mmol)의 빙욕조 냉각된 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서 CH2Cl2로 표준 후처리 후, 조 생성물을 FC (EtOAc/헥산, 25/75)로 정제하여 연한 황색 고체 13a를 얻었다 (0.037 g, 48%).
Figure 112008068427571-PCT00060
실시예 10
화합물 13b의 합성
(E)-(5-트리-부틸스타닐-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-[4-N-메틸-4-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노페닐]-에틸렌 (12c)
화합물 12c를 11c (0.072 g, 0.133 mmol)로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.077 g, 77% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00061
(E)-(5-요오도-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-[4-N-메틸-4-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노페닐]-에틸렌 (13c)
화합물 13c를 12c (0.024 g, 0.032 mmol)로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.018 g, 98%).
Figure 112008068427571-PCT00062
(E)-(5-요오도-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-메틸아미노페닐)-에틸렌 (13b)
2 mL CH2Cl2 중 13c (0.014 g, 0.024 mmol) 및 2,6-루티딘 (28 μL, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 트리메틸실릴 트리플레이트 (34 μL, 0.19 mmol) 를 첨가하였다. 15 분 후, 반응 용액을 CH2Cl2로 표준 후처리하였다. 조 생성물을 PTLC로 정제하여 연한 황색 점성 액체 13b를 얻었다 (0.010 g, 88%).
Figure 112008068427571-PCT00063
실시예 11
화합물 13e의 합성
(E)-(5-트리-부틸스타닐-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-히드록시페닐)-에틸렌 (12e)
화합물 12e를 11e (0.032 g, 0.075 mmol)로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.040 g, 84% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00064
(E)-(5-요오도-6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-2-(4-히드록시페닐)-에틸렌 (13e)
화합물 13e를 12e (0.012 g, 0.019 mmol)로부터 백색 고체로서 제조하였다 (0.008 g, 90%).
Figure 112008068427571-PCT00065
실시예 12
화합물 14a의 합성
2-히드록시에톡시-3-브로모-5-요오도피리딘 (9b)
THF 20 mL 중 I8 (상기 실시예 4 참조) (0.906 g, 3.0 mmol), 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)에탄올 (0.554 g, 3.15 mmol) 및 PPh3 (0.944 g, 3.6 mmol)의 교반 중인 분산액에 -10 ℃에서 THF 10 mL 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.728 g, 3.6 mmol)를 적가하였다. 얼음 소금물(ice-salt bath)을 제거하고 반응을 실온에서 2 시간 유지하였다. 반응 용액을 농축시키고 FC (EtOAc/헥산, 5/95)로 정제하여 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)에톡시-3-브로모-5-요오도피리딘, 무색 점성 액체를 얻었다 (0.995 g, 72%).
Figure 112008068427571-PCT00066
(E)-[5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-디메틸아미노페닐)- 에틸렌 (14a)
화합물 14a를 4-디메틸아미노스티렌 (0.031 g, 0.212 mmol) 및 I10 (0.073 g, 0.212 mmol)으로부터 연한 황색 고체로서 제조하였다 (0.022 g, 29% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00067
실시예 13
화합물 14b의 합성
(E)-[5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-메틸아미노페닐)-에틸렌 (14b)
화합물 14b를 4-메틸아미노스티렌 (0.140 g, 1.05 mmol) 및 I10 (0.241 g, 0.7 mmol)으로부터 연한 황색 점성 액체로서 제조하였다 (0.149 g, 61% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00068
실시예 14
화합물 14d의 합성
(E)-[5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-아세톡시페닐)-에틸렌 (14d)
화합물 14d를 4-아세톡시스티렌 (0.130 g, 0.80 mmol) 및 10 (0.244 g, 0.7 mmol)으로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.031 g, 12% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00069
실시예 15
화합물 14e의 합성
(E)-[5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-히드록시페닐)-에틸렌 (14e)
11e의 제조방법에서 기술된 바와 같은 유사한 절차로, 화합물 14e를 아세테이트 14d (0.031 g, 0.082 mmol)로부터 백색 고체로서 제조하였다 (0.020 g, 73%).
Figure 112008068427571-PCT00070
실시예 16
화합물 15e의 합성
(E)-[5-트리-부틸스타닐-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-히드록시페닐)-에틸렌 (15e)
화합물 15e를 14e (0.031 g, 0.092 mmol)로부터 백색 점성 액체로서 제조하였다 (0.012 g, 24% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00071
실시예 17
화합물 16a의 합성
(E)-[5-트리-부틸스타닐-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-디메틸아미노페닐)-에틸렌 (15a)
화합물 15a를 14a (0.100 g, 0.275 mmol)로부터 연한 황색 오일로서 제조하였다 (0.105 g, 66% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00072
(E)-[5-요오도-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-디메틸아미노페닐)- 에틸렌 (16a)
화합물 16a를 15a (0.011 g, 0.019 mmol)로부터 연한 황색 고체로서 제조하였다 (0.004 g, 50%).
Figure 112008068427571-PCT00073
실시예 18
화합물 16b의 합성
(E)-[5-트리-부틸스타닐-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-메틸아미노페닐)-에틸렌 (15b)
화합물 15b를 14b (0.052 g, 0.15 mmol)로부터 연한 황색 오일로서 제조하였다 (0.059 g, 64% 수율).
Figure 112008068427571-PCT00074
(E)-[5-요오도-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]-2-(4-메틸아미노페닐)-에틸렌 (16b)
화합물 16b를 15b (0.032 g, 0.057 mmol)로부터 연한 황색 고체로서 제조하였다 (0.005 g, 21%).
Figure 112008068427571-PCT00075
실시예 19
방사능요오드화
방사능요오드화된 화합물, [125I]13a, 13b, 16a, 16b 및 16e를 전술된 방법(참조)에 따라 요오도데스타닐화(iododestannylation) 반응을 통해 상응하는 트리부틸틴 전구체로부터 제조하였다. 과산화수소 (50 μL, 3% w/v)를 50 μL 트리부틸틴 전구체 (4 μg/μL EtOH), 50 μL IN HCl 및 [125I]NaI (1 내지 5 mCi, 펄킨 엘머(Perkin Elmer) 제조)의 혼합물에 밀봉된 바이알 내로 첨가하였다. 반응을 5-10 분간 실온에서 진행시킨 후, 100 μL 포화 NaHSO3를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 1.5 mL 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합해진 추출물을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 100 μL EtOH에 용해시키고 역상 컬럼 (페노메넥스 제미니 Cl8 분석 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5 μm, CH3CN/암모늄 포르메이트 완충액 (1 mM) 8/2 또는 7/3; 유속 0.5 내지 1.0 mL/분)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 담체가 무첨가된 생성물을 증발 건조시키고 100% EtOH (1 μCi/μL)에 재용해시켜 동물 실험 및 자가방사기록 연구를 위해 -20 ℃에서 최대 6 주 보존하였다.
실시예 20
결합 실험
2,200 Ci/mmol의 비방사능(specific activity)과 95% 초과의 방사화학적 순도를 가지는 [125I]IMPY를 표준 요오도데스타닐화 반응을 이용하여 제조하고, 문 헌[Kung, M.-P.; Hou, C; Zhuang, Z.-P.; Cross, A. J.; Maier, D. L.; Rung, H. F., "Characterization of IMPY as a potential imaging agent for b-amyloid plaques in double transgenic PSAPP mice." Eur. J. Nucl. Med. MoI. Imaging 2004, 31, 1136- 1145]에서 전술된 바와 같은 단순화된 C-4 미니 컬럼에 의해 정제하였다. 12 x 75 mm의 보로실리케이트 유리관에서 경쟁 결합 실험을 수행하였다. 반응 혼합물은 집합된 AD 뇌 균질화물 50 μl (20-50 μg), [125I]IMPY (PBS 중에 0.04 내지 0.06 nM로 희석됨) 50 μl 및 억제제 (0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS 중에 10-5 내지 10-10 M로 순차 희석됨) 50 μl를 최종 부피 1 ml에 함유하였다. 비특이적 결합은 동일한 시험관 내에 IMPY 600 nM의 존재로 정의된다. 혼합물을 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 뒤, 결합된 방사능 물질 및 유리 방사능 물질을 브란델 M-24R 세포 수집기 (Brandel M-24R cell harvester)를 이용하여 와트만(Whatman) GF/B 필터를 통해 진공 여과하여 분리한 뒤, 실온에서 PBS 3 ml로 2회 세척하였다. 결합된 I-125 리간드를 함유하는 필터를 감마 계수계 (패커드(Packard) 5000)에서 70%의 계수 효율로 산출하였다. 시험 조건 하에서, 특이적으로 결합된 분획은 총 방사능 물질의 15% 미만이었다. 억제 실험의 결과에 대하여, Ki값을 계산하는데 이용한 평형 결합 데이터를 사용하여 비선형 회귀 분석 을 실시하였다. 도 1 및 6은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 Ki 값을 나타낸다.
실시예 21
필름 자가방사기록
[18F]추적 물질 : AD 환자의 뇌 절편을 분말 드라이아이스 중에 뇌를 냉동함으로써 수득하고 20 ㎛ 두께 절편으로 절단하였다. 절편을 실온에서 1시간 동안 [18F]추적물질 (200,000 내지 250,000 cpm/200 ㎕)과 함께 인큐베이션하였다. 이어서 절편을 40% EtOH 중 포화 Li2CO3 용액에 침지시키고 (2분간 세척 2회), 40% EtOH로 세척한 뒤 (2분간 세척 1회), 물로 30초간 세정하였다. 건조 후, 18F-표지된 절편을 밤새 코닥(Kodak) MR 필름에 노출시켰다. 그 결과를 도 2에 있는 필름에 나타내었다.
[125I]추적 물질 : 인간 뇌 조직의 유사한 절편을 이용한 다른 실험과 비교하기 위해, AD 환자로 입증된 6으로부터의 인간 마크로어레이 뇌 절편 및 하나의 대조군 대상을 모집하였다. 절편 상 아밀로이드의 존재 및 위치는 모노클로날 Aβ 항체 4G8 (시그마(Sigma))를 사용한 면역조직화학적 염색으로 확인되었다. 절편을 실온에서 1시간 동안 [125I]추적 물질 (200,000 내지 250,000 cpm/200 μL)과 함께 인큐베이션하였다. 이어서 절편을 40% EtOH 중 포화 Li2CO3 용액에 침지시키고 (2분간 세척 2회), 40% EtOH로 세척한 뒤 (2분간 세척 1회), 물로 30초간 세정하였 다. 건조 후, 125I-표지된 절편을 밤새 코닥 MR 필름에 노출시켰다.
실시예 22
정상 마우스의 장기 분포
이소플루란 마취 하에서, [125I]추적물질 (5-10 μCi)을 함유하는 0.1% 소 혈청 알부민 용액 0.15 mL을 ICR 마우스 (22-25 g, 수컷)의 꼬리 정맥 내로 직접 주사하였다. 주사 후 지정된 시점에서 마우스 (각 시점에 대하여 n = 3)를 경추 탈골에 의해 희생시켰다. 대상 장기를 분리하고 칭량한 뒤, 자동 감마 계수계를 이용하여 방사능을 계측하였다. 적절히 희석된 주사된 물질의 분취액과 조직 계수를 비교하여 장기 당 퍼센트 용량을 계산하였다. 혈액의 총 방사능은 혈액이 총 체중의 7%라는 가정하에 계산하였다. 희석된 초기 용량의 계수와 조직 계수를 비교하여 샘플의 %용량/g을 계산하였다.
Figure 112008068427571-PCT00076
Figure 112008068427571-PCT00077
Figure 112008068427571-PCT00078
당업자는 본 발명 또는 그의 임의의 실시태양의 범위에 영향을 미치지 않으면서, 조건, 제제 및 다른 파라미터의 광범위하고 동등한 범위 내에서 동일한 것을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 그들의 전문 모두 본 명세서에 참고문헌으로 완전히 포함된다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure 112008068427571-PCT00079
    상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이고;
    A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2이며;
    R1은 하기 a 내지 m으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    a. -(CH2)pNR'R" (식 중, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 히드록시(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알킬이고, p는 0 내지 5의 정수임);
    b. 히드록시,
    c. C1-4 알콕시,
    d. 히드록시(C1-4)알킬,
    e. 할로겐,
    f. 시아노,
    g. 수소,
    h. 니트로,
    i. (C1-C4)알킬,
    j. 할로(C1-C4)알킬,
    k. 포르밀,
    1. -NHCO(C1-4 알킬), 및
    m. -OCO(C1-4 알킬);
    R2는 하기 ⅰ' 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
    ⅰ'
    Figure 112008068427571-PCT00080
    (식 중, q는 1 내지 10의 정수이고, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이며; Z는 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 벤질옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R30, R31, R32 및 R33은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히 드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅱ'
    Figure 112008068427571-PCT00081
    (식 중, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅲ. NR'R"
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅳ. NR'R"-(C1-4)알킬
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅴ. 할로(C1-4)알킬; 및
    ⅵ. [할로(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬]- 구조를 가지는 에테르 (R-O-R);
    R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure 112008068427571-PCT00082
    상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이고;
    A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2이며;
    R1은 히드록시 또는 NRaRb(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]이고,
    R2는 하기 ⅰ 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
    ⅰ
    Figure 112008068427571-PCT00083
    (식 중, q는 1 내지 10의 정수이고; Z는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 벤질옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R30, R31, R32 및 R33은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록 시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅱ
    Figure 112008068427571-PCT00084
    (식 중, Y는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅲ. NR'R"
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅳ. NR'R"-(C1-4)알킬
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅴ. 할로(C1-4)알킬; 및
    ⅵ. [할로(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬]- 구조를 가지는 에테르 (R-O-R);
    R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 할로겐이 각각의 경우에 방사능표지된 할로겐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 할로겐이 각각의 경우에 I, 123I, 125I, 131I, Br, 76Br, 77Br, F 또는 18F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 NRaRb(CH2)p- (여기의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, p는 0임)인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R2가 하기 식의 기인 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00085
  8. 제7항에 있어서, q가 1 내지 5의 정수인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R7 및 R8이 각각 수소인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33이 각각의 경우에 수소인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 A4가 N인 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00086
    (식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, Z는 I, 123I, 125I, 131I, Br, 76Br, 77Br, F 또는 18F임)
  12. 제10항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00087
  13. 제10항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00088
  14. 제10항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00089
    (식 중, Z는 I, 123I, 125I, 131I, Br, 76Br, 77Br, F 또는 18F임)
  15. 제10항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00090
  16. 제3항에 있어서, R2가 하기 식의 기인 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00091
    (식 중, Z는 히드록시임)
  17. 제16항에 있어서, q가 1 내지 5의 정수인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R7 및 R8이 각각 수소인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33이 각각의 경우에 수소이고, q가 1, 2 또는 3인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R2가 하기 식의 기인 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00092
    (식 중, U는 히드록시임)
  21. 제20항에 있어서, R34, R35, R36 및 R37, R38, R39 및 R40이 각각의 경우에 수소인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00093
    (식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임)
  23. 제20항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00094
  24. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure 112008068427571-PCT00095
    상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH 또는 -CR2이고;
    n은 1 내지 6의 정수이며;
    R1은 하기 a 내지 m으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    a. -(CH2)pNR'R"(식 중, R' 및 R"은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 히드록시(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알킬이고, p는 0 내지 5의 정수임);
    b. 히드록시,
    c. C1-4 알콕시,
    d. 히드록시(C1-4)알킬,
    e. 할로겐,
    f. 시아노,
    g. 수소,
    h. 니트로,
    i. (C1-C4)알킬,
    j. 할로(C1-C4)알킬,
    k. 포르밀,
    1. -NHCO(C1-4 알킬), 및
    m. -OCO(C1-4 알킬);
    R2는 하기 ⅰ' 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
    ⅰ'
    Figure 112008068427571-PCT00096
    (식 중, q는 1 내지 10의 정수이고; Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이며; Z는 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 벤질옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R30, R31, R32 및 R33은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅱ'
    Figure 112008068427571-PCT00097
    (식 중, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅲ. NR'R"
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알 킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅳ. NR'R"-(C1-4)알킬
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅴ. 할로(C1-4)알킬; 및
    ⅵ. [할로(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬]- 구조를 가지는 에테르 (R-O-R);
    R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  25. 제24항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure 112008068427571-PCT00098
    상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 혀용되는 경우 -CH 또는 -CR2이며;
    n은 1 내지 6의 정수이고;
    R1은 히드록시 또는 NRaRb(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 6의 정수임)임]이고,
    R2는 하기 ⅰ 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
    ⅰ
    Figure 112008068427571-PCT00099
    (식 중, q는 2 내지 10의 정수이고; Z는 -Ch임);
    ⅱ
    Figure 112008068427571-PCT00100
    (식 중, Z는 -Ch이고, R30, R31, R32 및 R33은 전술된 바와 같음),
    ⅲ
    Figure 112008068427571-PCT00101
    (식 중, Y는 -Ch이고;
    U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅳ. -(CH2)W-O-Ch (식 중, w는 1 내지 10의 정수임);
    ⅴ. -Ch; 및
    ⅵ. -(CH2)W-Ch (식 중, w는 1 내지 10의 정수임);
    식 중, -Ch는 N2S2 타입 킬레이트 잔기이고,
    R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  26. 제24항에 있어서, 상기 N2S2 타입 잔기가 하기 구조를 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00102
    (상기 식에서, Rp는 수소 또는 술프히드릴 보호기이고, R9 R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R43 및 R44는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  27. 제26항에 있어서, 상기 -Ch가 하기 구조를 가지는 방사성금속 착체인 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00103
  28. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 II]
    Figure 112008068427571-PCT00104
    상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH, -CR3 또는 -CR4이며;
    R5 및 R5'은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로(C1-4)알킬, 포르밀 및 NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로(C1-4)알킬, 포르밀, NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임], 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필 및 Sn(알킬)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4는 하기 a 내지 k로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    a. C1-4 알킬티오,
    b. C1-4 알킬술포닐,
    c. 히드록시,
    d. C1-4 알콕시,
    e. NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]
    f. 페닐(C1-4)알킬,
    g. C6-10 아릴,
    h. 헤테로아릴,
    i. 헤테로사이클,
    j. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    k. C3-6 시클로알킬,
    (여기에서 상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테 로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6 시클로알킬은 C1-4 알킬티오, C1-4 알킬 술포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환됨);
    X'은 수소, 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필, 125I, 123I, 131I, 18F, 76Br, 77Br 또는 Sn(알킬)3이며;
    단, R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 NR6R7(CH2)P-이거나, 또는 R1, R2 또는 R4 중 하나가 히드록시임을 조건으로 한다.
  29. 제28항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH, -CR3 또는 -CR4이며;
    R5 및 R5'은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로(C1-4)알킬, 포르밀 및 NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로(C1-4)알킬, 포르밀, NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임], 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필 및 Sn(알킬)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4는 하기 a 내지 k로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    a. C1-4 알킬티오,
    b. C1-4 알킬술포닐,
    c. 히드록시,
    d. C1-4 알콕시,
    e. NR6R7(CH2)p-[식 중, p는 0 내지 5의 정수이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐이고, d는 1 내지 4의 정수임)임]
    f. 페닐(C1-4)알킬,
    g. C6-10 아릴,
    h. 헤테로아릴,
    i. 헤테로사이클,
    j. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    k. C3-6 시클로알킬,
    (여기에서 상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6 시클로알킬은 C1-4 알킬티오, C1-4 알킬 술포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환됨);
    X'은 수소, 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필, 125I, 123I, 131I, 18F, 76Br, 77Br 또는 Sn(알킬)3이며;
    단, R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 NR6R7(CH2)P-임을 조건으로 하는 화합물.
  30. 제28항에 있어서,
    R5가 수소 또는 메틸이고;
    R3이 수소이며;
    R1 및 R2가 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  31. 제28항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R4가 NR6R7 (여기의 R6 및 R7은 수소 또는 C1-4 알킬임)인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 X'이 123I인 화합물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 X'이 18플루오로메틸, 18플루오로에틸 또는 18플루오로프로필인 화합물.
  34. 제30항에 있어서, 상기 R3이 18플루오로메틸, 18플루오로에틸, 18플루오로프로필, 125I, 123I, 131I, 18F, 76Br 또는 77Br인 화합물.
  35. 11C 동위원소를 함유하며, 동위원소는 조성물 중에 천연 존재를 넘는 양으로 존재하고, 상기 11C 동위원소를 함유하는 화합물은 배경 수준을 넘는 비방사 능(specific activity)을 가지는 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물을 포함하는 조성물.
  36. 하기 일반 구조의 화학식 I'a의 화합물.
    [화학식 I'a]
    Figure 112008068427571-PCT00105
    상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 -CH이며; q는 1 내지 10의 정수이고; R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, X는 방사성표지된 할로겐 또는 -Ch 잔기이다.
  37. 제36항에 있어서, R' 및 R" 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 C1-4 알킬인 화합물.
  38. 하기 일반 구조의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 III]
    Figure 112008068427571-PCT00106
    상기 식에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1 이상, 3 이하는 N이고, 그 외는 허용되는 경우 -CH, -CR2 또는 -CR3이며;
    n은 1 내지 6의 정수이고;
    R1은 하기 a 내지 m으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    a. -(CH2)pNR'R" (식 중, R' 및 R"은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 히드록시(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알킬이고, p는 0 내지 5의 정수임);
    b. 히드록시,
    c. C1-4 알콕시,
    d. 히드록시(C1-4)알킬,
    e. 할로겐,
    f. 시아노,
    g. 수소,
    h. 니트로,
    i. (C1-C4)알킬,
    j. 할로(C1-C4)알킬,
    k. 포르밀,
    1. -NHCO(C1-4 알킬), 및
    m. -OCO(C1-4 알킬);
    R3은 방사성할로겐, 방사성할로(C1-4) 알킬 또는 Sn(C1-4 알킬)3이고;
    R2는 하기 ⅰ' 내지 ⅵ으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    ⅰ'
    Figure 112008068427571-PCT00107
    (식 중, q는 1 내지 10의 정수이고; Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이며; Z는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R30, R31, R32 및 R33은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅱ
    Figure 112008068427571-PCT00108
    (식 중, Y는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨);
    ⅱ'
    Figure 112008068427571-PCT00109
    (식 중, Rx 및 Ry는 수소, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 전술된 바와 같음);
    ⅲ. NR'R"
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅳ. NR'R"-(C1-4)알킬
    [식 중, R' 및 R" 중 1 이상은 (CH2)dX (여기의 X는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이고; R' 및 R" 중 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, 할로(C1-4)알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨];
    ⅴ. 할로(C1-4)알킬; 및
    ⅵ. [할로(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬]- 구조를 가지는 에테르 (R-O-R);
    R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  39. 제38항에 있어서, R3이 125I, 123I, 131I, 18F, 18F(C1-4) 알킬, 76Br, 77Br 또는 Sn(C1-4 알킬)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제38항에 있어서, R1이 히드록시, -OCO(C1-4알킬) 및 -(CH2)pNR'R" (식 중, R' 및 R"은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 히드록시(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알킬이고, p는 0 내지 5의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제38항에 있어서, R1이 히드록시 또는 -(CH2)pNR'R" (식 중, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, p는 0임)인 화합물.
  42. 제38항에 있어서, A4가 N이고, A1, A2, A3 및 A5는 각각 C인 화합물.
  43. 제38항에 있어서, R2가 하기 식의 기인 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00110
    (식 중, q는 1 내지 4의 정수이고; Z는 할로겐 또는 히드록시이고; R30, R31, R32 및 R33은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  44. 제38항에 있어서, Z가 플루오로이고, R30, R31, R32 및 R33이 각각의 경우에 수소인 화합물.
  45. 제38항에 있어서, R2가 하기 식의 기인 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00111
    (식 중, Y는 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    U는 수소, 히드록시, 할로겐, 할로겐 치환된 벤조일옥시, 할로겐 치환된 페닐(C1-4)알킬, 할로겐 치환된 아릴옥시, 및 할로겐 치환된 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  46. 제45항에 있어서, U가 히드록시인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, Y가 할로겐 또는 수소인 화합물.
  48. 제45항에 있어서, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40이 각각의 경우에 수소인 화합물.
  49. 제38항에 있어서, 하기 구조 중 하나를 가지는 화합물.
    Figure 112008068427571-PCT00112
    (식 중, Y는 수소 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택됨)
  50. 제1항, 제3항, 제28항 및 제38항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  51. 제1항, 제3항, 제28항 및 제38항 중 어느 한 항의 방사능표지된 화합물을 포함하는, 아밀로이드 침착물의 영상화를 위한 진단용 조성물.
  52. a. 제51항의 진단용 조성물의 검출가능한 양을 포유동물에 도입하는 단계;
    b. 표지된 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되도록 충분한 시간을 허용하는 단계; 및
    c. 1 이상의 아밀로이드 침착물과 결합된 표지된 화합물을 검출하는 단계
    를 포함하는 아밀로이드 침착물의 영상화 방법.
  53. 아밀로이드 플라크 응집을 억제하기에 효과적인 양의 제50항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 아밀로이드 플라크 응집의 억제 방법.
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