CN101891674B - 4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4-苯乙烯基吡啶类化合物，其结构式如下列通式(I)所示：
Figure DSA00000178104400011
R1为X或B，其中，X为氢、氯或溴，B为2-甲基-2-醇-3-丁炔基；R2为W，Y或Z，其中，W为氢，Y为叔丁氧基甲酰基，Z为苯甲酰基或环丙甲酰基；n为2或3。本发明的4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有增值抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用，属于有机化合物合成及医药应用领域。
背景技术
当前，恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生存状况，随着对肿瘤发生机制研究的深入，作用于细胞信号转导通路的药物开始引起研究者的关注，成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。其中PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt(protein kinase B，PKB)信号通路参与调节细胞凋亡、增殖、分化和代谢等一系列生理活动，其持续的激活被认为是肿瘤细胞生长与存活的决定性因素，参见Vara，J.A.E；Casado，E.；de Castro，J.；Cejas，P.；Belda-Inestia，C.；Gonazalez-Baron，M.PI3K/Akt signalling pathway and cancer.Cancer Treatment Rev.，2004，30，193-204。阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略。
丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr，serine/threonine)蛋白激酶Akt作为PI3K的下游靶标在大多数肿瘤细胞中，如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及白血病细胞等，都有很高的表达，当Akt被磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1(phosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1)激活后可以磷酸化一系列多样化和特异性的底物，例如凋亡级联反应的调节蛋白(Bcl-XL/Bcl-2 associated deathfactor，BAD)、细胞周期相关蛋白糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、转录因子cAMP效应成分结合蛋白(cAMP response element-binding，CREB)等，从而阻断细胞凋亡通路，促进细胞增殖，对肿瘤的发生、发展以及转移，维持肿瘤细胞的生存具有促进作用。参见：Yoeli-Lemer，M.；Toker，A.Akt/PKB signaling in cancer：a function in cell motility and invasion.Cell Cycle，2006，5(6)，603-605。
总之，Akt作为PI3K/Akt信号通路的下游靶标，可以通过直接或间接的机制发挥抗凋亡作用，因此，Akt是研究开发抗肿瘤药物的新颖靶点，Akt抑制剂有望成为具有开发前景的新型抗肿瘤候选药物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的化合物，并公开了其制备方法及在制药中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
4-苯乙烯基吡啶类化合物，其结构式如下列通式(I)所示：
Figure BSA00000178104600021
R1为X或B，其中，X为氢、氯或溴，B为2-甲基-2-醇-3-丁炔基；
R2为W，Y或Z，其中，W为氢，Y为叔丁氧基甲酰基，Z为苯甲酰基或环丙甲酰基；
n为2或3。
所述4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，步骤如下：
(1)将溴代烷基胺溴酸盐(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩尔比1∶(1～1.2)∶(1～1.2)加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔溴代烷基胺溴酸盐(i)用二氯甲烷5毫升，混合均匀，室温搅拌，反应15h；反应液依次用10％(W/V，即100ml水溶解10g，下同)柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤，然后无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)(无需进行进一步纯化，可直接用于下步反应)，备用；
所述溴代烷基胺溴酸盐为溴乙胺溴酸盐或溴丙胺溴酸盐；
(2)将水杨醛或5-卤代水杨醛(iii)和4-甲基吡啶按摩尔比1∶1加入乙酸酐中，按每1毫摩尔5-取代水杨醛(iii)用乙酸酐0.3毫升，混合均匀，回流反应24h，冷却，然后将反应液倒入冰水混合物中，滴加20％(W/V)氢氧化钠水溶液，调节pH值至6～8，过滤，干燥，得中间体(iv)(无需进行进一步纯化，可直接用于下步反应)；
将所得中间体(iv)加入由甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者组成的混合液中，其中，甲醇、四氢呋喃、浓盐酸(浓盐酸是指质量分数为35％-37％，密度为1.1979/cm3的HCl的水溶液)三者体积比为2∶2∶1，回流反应1h，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水，滴加20％(W/V)氢氧化钠水溶液，调节pH值至6～8，过滤，干燥，得中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)；(4-取代即指：R1为X，X为氢或卤素)；
所述5-取代水杨醛为5-氯水杨醛或5-溴水杨醛；
(3)将中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)、碳酸铯按摩尔比1∶2加入DMF中，按每1毫摩尔E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)用DMF 4毫升，混合均匀，氮气保护下，缓慢加入溶解有中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的DMF中，按每1毫摩尔N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解，中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按摩尔比1∶(1～1.5)，40℃反应15h；然后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，得中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)；
(4)将中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷钯按摩尔比20∶1加入到氮气保护装置中，加入四氢呋喃，按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷3毫升，混合均匀，加入二叔丁基胺，2-甲基-3-丁炔-2-醇，其中，中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩尔比为1∶1.2∶1.4，回流反应15h，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，得终产物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii)；
所述中间体(vi)为E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺或E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺；(所述中间体(vi)为结构通式(vi)中R1为X，X为氢、氯或溴，n为2或3，Y为叔丁氧基甲酰基的一系列化合物)；
(5)将中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷16毫升，溶解后滴加三氟乙酸，二氯甲烷和三氟乙酸体积比为(3～20)∶1，室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂，再加入无水乙醚(按1毫摩尔vi加入无水乙醚15毫升)，剧烈搅拌，析出固体，过滤，干燥，得终产物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)(即R2为W，W为氢时的制备方法)；
(6)将化合物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)，三乙胺按摩尔比1∶10加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)用二氯甲烷15毫升，混合均匀，冰盐浴冷却，0℃以下滴加溶解有酰氯的二氯甲烷，每1毫摩尔酰氯用二氯甲烷1.6毫升溶解，化合物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)和酰氯摩尔比为1∶1.2，滴毕室温反应24h，减压蒸除溶剂，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得终产物E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)；
所述步骤(6)中酰氯为苯甲酰氯或环丙基甲酰氯(即R2为Z时的制备方法)。
所述步骤(1)中溴代烷基胺溴酸盐、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩尔比优选为1∶1∶1.2。
所述步骤(2)中pH值优选为7。
所述步骤(3)中E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)与N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的摩尔比优选为1∶1。
所述步骤(5)中二氯甲烷和三氟乙酸体积比优选为5∶1。
上述化学合成反应式如下：
Figure BSA00000178104600041
试剂与反应条件：(a)叔丁氧基甲酸酐、三乙胺，rt，15h；(b)4-甲基吡啶，乙酸酐，110℃，24h；(c)HCl，CH3OH，四氢呋喃，60℃，1h；(d)Cs2CO3，DMF，40℃，15h；(e)取代炔烃，二叔丁基胺，Pd(PPh3)4，四氢呋喃，80℃，15h；(f)三氟乙酸，CH2Cl2，rt.，2h；(g)酰氯，三乙胺，CH2Cl2，rt，24h。
本发明的4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有增值抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
采用常规的四甲基偶氮唑兰微量酶标比色法(MTT法)测定本发明的4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞的增值抑制活性，实验结果见表1。
表1.化合物结构式及活性测定结果
Figure BSA00000178104600051
Figure BSA00000178104600061
实验结果显示，本发明的大部分4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有明显的增值抑制活性。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的制备
将溴代烷基胺溴酸盐(i，5mmol)，叔丁氧基甲酸酐(5mmol，1.09g)加入到50ml圆底烧瓶中，依次加入二氯甲烷(25mL)，三乙胺(6mmol，0.61g)，室温搅拌反应15h，反应液依次用10％柠檬酸水溶液(20mL×2)，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)，蒸馏水(20mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得无色油状物N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)，不经纯化直接用于下一步反应。
实施例2.E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)的制备
将5-取代水杨醛(iii，60mmol)，乙酸酐(20mL)置于250mL三颈瓶中，搅拌，加入4-甲基吡啶(6mL)，回流反应24h。冷至室温，将反应液倾入冰水(200mL)中，用20％氢氧化钠水溶液调pH至7，过滤，得中间体(iv)。加入甲醇(50mL)，四氢呋喃(50mL)，盐酸(25mL)，加热回流反应1h，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水(200mL)，用20％氢氧化钠水溶液调pH值至7，有沉淀析出，过滤，干燥，得E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)。
E-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-1).黄色固体，产率：29％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.95(S，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.66(d，J＝16.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，2H)，7.22(d，J＝6.0Hz，16.8Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(t，J＝7.2Hz，1H).MS(ESI)m/z：198.5[M+H]+.
E-4-氯-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-2).黄色固体，产率：87％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.28(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝16.8Hz，1H)，7.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.32(d，J＝16.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI)m/z：232[M+H]+.
E-4-溴-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-3).黄色固体，产率：83％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.29(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，2H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝16.8Hz，1H)，7.52(d，J＝5.4Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，1H).MS(ESI)m/z：276.4[M+H]+.
实施例3.E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)的制备
将E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v，5mmol)，碳酸铯(10mmol，3.26g)，DMF(20mL)置于三口瓶中，氮气保护下，缓慢加入N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(v，5mmol溶于5mLDMF)，40℃反应15h。稍冷，加入蒸馏水30mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1体积比，得E-N-[2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基]-叔丁氧基甲酰胺(vi)。
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}叔丁氧基甲酰胺(vi-1).淡黄色粉末，产率：27％，熔点：105-113℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.37(s，9H)，3.42(m，J＝5.4Hz，2H)，4.02(t，J＝5.4Hz，2H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8HZ，1H)，7.16(t，J＝5.4Hz，1H)，7.26(d，J＝16.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝16.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，2H)，8.53(d，J＝7.2Hz，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH：3218.03；υ＝CH：3035.91；υCH：2976.54，2930.33；υC＝O：1699.58；υC＝C：1596.58，1548.11，1486.62，1450.22；δCH：1420.79，1391.03，1364.88.MS(ESI)m/z：341.5[M+H]+.
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}叔丁氧基甲酰胺(vi-2).类白色结晶，产率：62.5％，熔点：88-94℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.53(d，J＝5.4Hz，2H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.30(m，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(m，2H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(q，J＝6.0Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.37(s，9H).IR(KBr，cm-1)：υNH：3241.38；υ＝CH：3033.40；υCH：2974.66，2933.82；υC＝O：1707.58；υC＝C：1594.24，1553.74，1498.42，1488.36；δCH：1390.28，1364.52.MS(ESI)m/z：355.6[M+H]+.
E-N-{2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-3).白色固体，产率：30％，熔点：124-129℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.54(d，J＝5.4Hz，2H)，7.91(d，J＝3.0Hz，1H)，7.70(d，J＝16.8Hz，2H)，7.59(d，J＝5.4Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.16(t，J＝6.0Hz，1H)，7.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.40(m，2H)，1.35(d，9.0Hz 9H).MS(ESI)m/z：375.5[M+H]+.
E-N-{3-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-4).白色固体，产率：50％，熔点：130-136℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.54(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(d，J＝16.8，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.97(t，J＝6Hz，1H)，4.07(t，J1＝6Hz，2H)，3.17(dd，J1＝6.6Hz，J2＝13.2Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/z：389.5[M-H]+.
E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-5).白色固体产率：54.4％，熔点：136-139℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.54(d，J＝6.0Hz，2H)，7.90(d，J＝3.0Hz，1H)，7.69(d，J＝15Hz，1H)，7.60(d，J＝6.0Hz，2H)，7.44(dd，J＝2.4Hz，J＝9.0Hz，1H)，7.37(d，J＝16.8Hz 1H)，7.16(t，J＝6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/z：421.4[M+H]+.
E-N-{3-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-6).白色固体，产率：69％，熔点：139-144℃。1H-NMR(DMSO-d6(δ(ppm)：8.54(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(d，J＝16.8，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.96(t，J＝6Hz，1H)，4.07(t，J1＝6Hz，2H)，3.17(dd，J1＝6.6Hz，J2＝13.2Hz，2H)，1.91(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/z：433[M+H]+.
实施例4.E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii)的制备
将E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi，0.7mmol)，四-三苯基磷钯(0.035mmol，0.04g)，加入四氢呋喃(2mL)，依次加入二叔丁基胺(0.83mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(1mmol)，氮气保护下，回流反应15h。稍冷，加入蒸馏水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)，饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1体积比，得E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii)。
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺(vii-1).黄色粉末，产率：81.5％，熔点：138-140℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.53(d，J＝6.0Hz，2H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.8Hz，1H)，7.58(d，J＝5.4Hz，2H)，7.35(d，J＝16.8Hz，1H)，7.32(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝5.4Hz，1H)，5.43(s，1H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，1.91(t，J＝6.0Hz，2H)，1.47(s，6H)，1.36(s，9H).IR(KBr，cm-1)：υOH：3432.63；υNH：3320.75；υ＝CH：3057.79；υCH：2976.23，2931.10；υc≡c：2218.76；υC＝O：1715.43；υC＝C：1598.83，1500.35，1466.09；δCH：1390.75，1366.24.MS(ESI)m/z：437.7[M+H]+.
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺(vii-2).淡黄色粉末，产率：22.2％，熔点：134-136℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35(s，9H)，1.47(s，6H)，3.42(m，J＝5.4Hz，2H)，4.04(t，J＝5.4Hz，2H)，5.44(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝5.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝16.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72(d，J＝16.8Hz，1H)，7.72(S，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH：3384.64；υ＝CH：3042.47；υCH：2978.75，2931.61；υC＝O：1690.21；υC＝C：1599.13，1528.20，1495.29，1462.37；δCH：1421.15，1392.14，1366.28.MS(ESI)m/z：423.6[M+H]+.
实施例5.E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)的制备
将E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi，0.3mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到50mL圆底烧瓶中，溶解后加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，加入无水乙醚(15mL)，剧烈搅拌，析出固体，过滤，干燥，得E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)；
E-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii-1).淡黄色粉末，产率：78.6，熔点：171-180℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.37(m，J＝4.8Hz，9.6Hz，2H)，4.27(t，J＝4.8Hz，2H)，8.16(宽峰，3H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝6Hz，2H)，8.09(d，J＝16.2Hz，1H)，8.75(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH，＝CH，CH：3075.96，3052.81，2889.44；δNH：1707.93；υC＝C：1619.42，1599.64，1536.84，1508.94；δCH：1416.80，1347.13.MS(ESI)m/z：241.4[M+H]+.
E-3-[2-(吡啶4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii-2).黄色粉末，产率：34％，熔点：150-165℃。1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)：2.12(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06(m，J＝6.6Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝16.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.8Hz，7.2Hz，1H)，7.74(d，J＝16.2Hz，1H)，7.86(宽峰，3H)，7.99(d，J＝6Hz，2H)，8.75(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH，＝CH，CH：3060.42，2965.13；δNH：1674.90；υC＝C：1615.64，1597.96，1504.17，1487.46；δCH：1342.56，1324.42.MS(ESI)m/z：255.4[M+H]+.
E-2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii-3).黄色粉末，产率：81.5％，熔点：158-163℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(d，J＝6.0Hz，2H)，8.30(s，3H)，8.05(m，3H)，7.93(d，J＝1.20Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.46(dd，J1＝3Hz，J2＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝4.8Hz，2H)，3.37(d，J＝4.2Hz，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH，＝CH，CH：3064.16；δNH：1678.20；υC＝C：1506.46，1466.57；δCH：1416.92，1325.13.MS(ESI)m/z：275.4[M+H]+.
E-3-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii-4).黄色粉末，产率：52.3％，熔点：173-178℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(s，2H)，7.90(m，7H)，7.53(d，J＝16.8，1H)，7.44(d，J＝7.20Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.06(s，2H)2.12(s，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH，＝CH，CH：3062.58；δNH：1681.82；υC＝C：1620.87，1505.32，1471.85；δCH：1416.59，1322.09.MS(ESI)m/z：289.4[M+H]+.
E-2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii-5).淡黄色粉末，产率：17.5％，熔点：190-198℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(d，J＝6.0Hz，2H)，8.24(s，3H)，8.43(t，J＝3Hz，3H)，8.00(s，1H)，7.57(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9Hz，1H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(t，J＝4.8Hz，2H)，3.37(t，J＝4.8Hz，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH，＝CH，CH：2899.33；δNH：1678.61；υC＝C：1505.62，1486.11；δCH：1412.99，1324.41.MS(ESI)m/z：321.3[M+H]+.
E-3-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii-6).黄色粉末，产率：61.5％，熔点：165-170℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(d，J＝6.6Hz，2H)，8.24(m，6H)，7.85(d，J＝16.8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，4.19(t，J＝6Hz，2H)，3.06(dd，J1＝7.2Hz，J2＝13.2Hz，2H)，2.12(m，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH，＝CH，CH：3061.71；δNH：1682.21；υC＝C：1504.56，1471.11；δCH：1348.81，1321.14.MS(ESI)m/z：335.6[M+H]+.
实施例6.E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)的制备
将E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii，1mmol)，三乙胺(10mmol)，溶解于二氯甲烷(15mL)中，圆底烧瓶置于冰盐浴中，0℃以下滴加酰氯(1.2mmol溶于2mL二氯甲烷中)，滴毕移去冰盐浴，室温反应24h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水(35mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL×3)，饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，得E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)。
E-N-{4-溴-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}环丙基甲酰胺(ix-1).白色晶体，产率：56.2％，熔点：193-194℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.55(d，J＝5.4Hz，2H)，8.34(t，J＝6.0Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.8Hz，1H)，7.59(d，J＝5.4Hz，2H)，7.45(dd，J1＝6.0Hz，J2＝1.8Hz，2H)，7.36(d，J＝16.8Hz，1H)，7.04(d，J＝6.0Hz，2H)，4.06(t，J＝4.8Hz，2H)，3.57(q，J＝5.4Hz，2H)，1.57(m，1H)，0.68(m，2H)，0.61(m，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH：3298.97；υ＝CH：3063.88，3013.31；υCH：2928.77，2881.24；υC＝O：1644.42；υC＝C：1595.29，1555.06，1484.80，1459.81；δCH：1411.04，1399.33.MS(ESI)m/z：387.4[M]+.
E-N-{4-溴-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}苯基甲酰胺(ix-2).白色晶体，产率：17.2％，熔点：179-182℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.87(d，J＝5.4Hz，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，3H)，7.62(d，J＝16.8Hz，1H)，7.45(m，6H)，7.31(d，J＝16.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.77(d，J＝4.8Hz，2H).IR(KBr，cm-1)：υNH：3303.81；υ＝CH：3081.67，3059.35；υCH：2922.84，2870.19；υC＝O：1631.57；υC＝C：1593.14，1549.91，1482.67，1460.29；δCH：1411.87.MS(ESI)m/z：423.5[M]+.

Claims (6)

1.4-苯乙烯基吡啶类化合物，其结构式如下列通式(I)所示：
Figure FDA0000134680090000011
R1为X或B，其中，X为氢、氯或溴，B为2-甲基-2-醇-3-丁炔基；
R2为氢或叔丁氧基甲酰基；
n为2或3。
2.权利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将溴代烷基胺溴酸盐(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩尔比1∶(1～1.2)∶(1～1.2)加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔溴代烷基胺溴酸盐(i)用二氯甲烷5毫升，混合均匀，室温搅拌，反应15h；反应液依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤，然后无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)，备用；
所述溴代烷基胺溴酸盐为溴乙胺溴酸盐或溴丙胺溴酸盐；
(2)将水杨醛或5-卤代水杨醛(iii)和4-甲基吡啶按摩尔比1∶1加入乙酸酐中，按每1毫摩尔5-取代水杨醛(iii)用乙酸酐0.3毫升，混合均匀，回流反应24h，冷却，然后将反应液倒入冰水混合物中，滴加20％氢氧化钠水溶液，调节pH值至6～8，过滤，干燥，得中间体(iv)；
将所得中间体(iv)加入由甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者组成的混合液中，其中，甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者体积比为2∶2∶1，回流反应1h，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水，滴加20％氢氧化钠水溶液，调节pH值至6～8，过滤，干燥，得中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)；
所述5-卤代水杨醛为5-氯水杨醛或5-溴水杨醛；
(3)将中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)、碳酸铯按摩尔比1∶2加入DMF中，按每1毫摩尔E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)用DMF 4毫升，混合均匀，氮气保护下，缓慢加入溶解有中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的DMF中，按每1毫摩尔N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解，中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按摩尔比1∶(1～1.5)，40℃反应15h；然后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)；
(4)将中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷钯按摩尔比20∶1加入到氮气保护装置中，加入四氢呋喃，按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷3毫升，混合均匀，加入二叔丁基胺，2-甲基-3-丁炔-2-醇，其中，中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩尔比为1∶1.2∶1.4，回流反应15h，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得终产物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii)。
3.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中溴代烷基胺溴酸盐、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩尔比为1∶1∶1.2。
4.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中pH值为7。
5.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)与N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的摩尔比为1∶1。
6.权利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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