CN101891674B - 4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用,属于有机化合物合成及医药应用领域。
背景技术
当前,恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生存状况,随着对肿瘤发生机制研究的深入,作用于细胞信号转导通路的药物开始引起研究者的关注,成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。其中PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt(protein kinase B,PKB)信号通路参与调节细胞凋亡、增殖、分化和代谢等一系列生理活动,其持续的激活被认为是肿瘤细胞生长与存活的决定性因素,参见Vara,J.A.E;Casado,E.;de Castro,J.;Cejas,P.;Belda-Inestia,C.;Gonazalez-Baron,M.PI3K/Akt signalling pathway and cancer.Cancer Treatment Rev.,2004,30,193-204。阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略。
丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr,serine/threonine)蛋白激酶Akt作为PI3K的下游靶标在大多数肿瘤细胞中,如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及白血病细胞等,都有很高的表达,当Akt被磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1(phosphatidylinositol-dependent kinase 1,PDK1)激活后可以磷酸化一系列多样化和特异性的底物,例如凋亡级联反应的调节蛋白(Bcl-XL/Bcl-2 associated deathfactor,BAD)、细胞周期相关蛋白糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、转录因子cAMP效应成分结合蛋白(cAMP response element-binding,CREB)等,从而阻断细胞凋亡通路,促进细胞增殖,对肿瘤的发生、发展以及转移,维持肿瘤细胞的生存具有促进作用。参见:Yoeli-Lemer,M.;Toker,A.Akt/PKB signaling in cancer:a function in cell motility and invasion.Cell Cycle,2006,5(6),603-605。
总之,Akt作为PI3K/Akt信号通路的下游靶标,可以通过直接或间接的机制发挥抗凋亡作用,因此,Akt是研究开发抗肿瘤药物的新颖靶点,Akt抑制剂有望成为具有开发前景的新型抗肿瘤候选药物。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的化合物,并公开了其制备方法及在制药中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的:
4-苯乙烯基吡啶类化合物,其结构式如下列通式(I)所示:
R1为X或B,其中,X为氢、氯或溴,B为2-甲基-2-醇-3-丁炔基;
R2为W,Y或Z,其中,W为氢,Y为叔丁氧基甲酰基,Z为苯甲酰基或环丙甲酰基;
n为2或3。
所述4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法,步骤如下:
(1)将溴代烷基胺溴酸盐(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩尔比1∶(1~1.2)∶(1~1.2)加入二氯甲烷中,按每1毫摩尔溴代烷基胺溴酸盐(i)用二氯甲烷5毫升,混合均匀,室温搅拌,反应15h;反应液依次用10%(W/V,即100ml水溶解10g,下同)柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤,然后无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)(无需进行进一步纯化,可直接用于下步反应),备用;
所述溴代烷基胺溴酸盐为溴乙胺溴酸盐或溴丙胺溴酸盐;
(2)将水杨醛或5-卤代水杨醛(iii)和4-甲基吡啶按摩尔比1∶1加入乙酸酐中,按每1毫摩尔5-取代水杨醛(iii)用乙酸酐0.3毫升,混合均匀,回流反应24h,冷却,然后将反应液倒入冰水混合物中,滴加20%(W/V)氢氧化钠水溶液,调节pH值至6~8,过滤,干燥,得中间体(iv)(无需进行进一步纯化,可直接用于下步反应);
将所得中间体(iv)加入由甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者组成的混合液中,其中,甲醇、四氢呋喃、浓盐酸(浓盐酸是指质量分数为35%-37%,密度为1.1979/cm3的HCl的水溶液)三者体积比为2∶2∶1,回流反应1h,减压蒸除溶剂,加入蒸馏水,滴加20%(W/V)氢氧化钠水溶液,调节pH值至6~8,过滤,干燥,得中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v);(4-取代即指:R1为X,X为氢或卤素);
所述5-取代水杨醛为5-氯水杨醛或5-溴水杨醛;
(3)将中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)、碳酸铯按摩尔比1∶2加入DMF中,按每1毫摩尔E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)用DMF 4毫升,混合均匀,氮气保护下,缓慢加入溶解有中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的DMF中,按每1毫摩尔N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解,中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按摩尔比1∶(1~1.5),40℃反应15h;然后加入蒸馏水,用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析纯化,洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯=3∶1(体积比),得中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi);
(4)将中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷钯按摩尔比20∶1加入到氮气保护装置中,加入四氢呋喃,按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷3毫升,混合均匀,加入二叔丁基胺,2-甲基-3-丁炔-2-醇,其中,中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩尔比为1∶1.2∶1.4,回流反应15h,加入蒸馏水,用乙酸乙酯萃取,再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析纯化,洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯=3∶1(体积比),得终产物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii);
所述中间体(vi)为E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺或E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺;(所述中间体(vi)为结构通式(vi)中R1为X,X为氢、氯或溴,n为2或3,Y为叔丁氧基甲酰基的一系列化合物);
(5)将中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)加入二氯甲烷中,按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷16毫升,溶解后滴加三氟乙酸,二氯甲烷和三氟乙酸体积比为(3~20)∶1,室温搅拌0.5h,减压蒸除溶剂,再加入无水乙醚(按1毫摩尔vi加入无水乙醚15毫升),剧烈搅拌,析出固体,过滤,干燥,得终产物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)(即R2为W,W为氢时的制备方法);
(6)将化合物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii),三乙胺按摩尔比1∶10加入二氯甲烷中,按每1毫摩尔E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)用二氯甲烷15毫升,混合均匀,冰盐浴冷却,0℃以下滴加溶解有酰氯的二氯甲烷,每1毫摩尔酰氯用二氯甲烷1.6毫升溶解,化合物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)和酰氯摩尔比为1∶1.2,滴毕室温反应24h,减压蒸除溶剂,加蒸馏水,用乙酸乙酯萃取,合并有机层,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得终产物E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix);
所述步骤(6)中酰氯为苯甲酰氯或环丙基甲酰氯(即R2为Z时的制备方法)。
所述步骤(1)中溴代烷基胺溴酸盐、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩尔比优选为1∶1∶1.2。
所述步骤(2)中pH值优选为7。
所述步骤(3)中E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)与N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的摩尔比优选为1∶1。
所述步骤(5)中二氯甲烷和三氟乙酸体积比优选为5∶1。
上述化学合成反应式如下:
试剂与反应条件:(a)叔丁氧基甲酸酐、三乙胺,rt,15h;(b)4-甲基吡啶,乙酸酐,110℃,24h;(c)HCl,CH3OH,四氢呋喃,60℃,1h;(d)Cs2CO3,DMF,40℃,15h;(e)取代炔烃,二叔丁基胺,Pd(PPh3)4,四氢呋喃,80℃,15h;(f)三氟乙酸,CH2Cl2,rt.,2h;(g)酰氯,三乙胺,CH2Cl2,rt,24h。
本发明的4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有增值抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。
采用常规的四甲基偶氮唑兰微量酶标比色法(MTT法)测定本发明的4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞的增值抑制活性,实验结果见表1。
表1.化合物结构式及活性测定结果
实验结果显示,本发明的大部分4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有明显的增值抑制活性。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明,以利更深入理解本发明及其优点和效果,但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的制备
将溴代烷基胺溴酸盐(i,5mmol),叔丁氧基甲酸酐(5mmol,1.09g)加入到50ml圆底烧瓶中,依次加入二氯甲烷(25mL),三乙胺(6mmol,0.61g),室温搅拌反应15h,反应液依次用10%柠檬酸水溶液(20mL×2),饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2),蒸馏水(20mL×2)洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得无色油状物N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺(ii),不经纯化直接用于下一步反应。
实施例2.E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)的制备
将5-取代水杨醛(iii,60mmol),乙酸酐(20mL)置于250mL三颈瓶中,搅拌,加入4-甲基吡啶(6mL),回流反应24h。冷至室温,将反应液倾入冰水(200mL)中,用20%氢氧化钠水溶液调pH至7,过滤,得中间体(iv)。加入甲醇(50mL),四氢呋喃(50mL),盐酸(25mL),加热回流反应1h,减压蒸除溶剂,加入蒸馏水(200mL),用20%氢氧化钠水溶液调pH值至7,有沉淀析出,过滤,干燥,得E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)。
E-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-1).黄色固体,产率:29%。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.95(S,1H),8.52(d,J=6.0Hz,2H),7.66(d,J=16.8Hz,1H),7.61(dd,J=7.8Hz,J=1.2Hz,1H),7.51(d,J=6.0Hz,2H),7.22(d,J=6.0Hz,16.8Hz,1H),7.15(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.84(t,J=7.2Hz,1H).MS(ESI)m/z:198.5[M+H]+.
E-4-氯-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-2).黄色固体,产率:87%。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.28(s,1H),8.54(d,J=4.8Hz,2H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=16.8Hz,1H),7.52(d,J=6.0Hz,2H),7.32(d,J=16.8Hz,1H),7.19(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H).MS(ESI)m/z:232[M+H]+.
E-4-溴-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-3).黄色固体,产率:83%。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.29(s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,2H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.57(d,J=16.8Hz,1H),7.52(d,J=5.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.43(m,1H),7.30(m,1H).MS(ESI)m/z:276.4[M+H]+.
实施例3.E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)的制备
将E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v,5mmol),碳酸铯(10mmol,3.26g),DMF(20mL)置于三口瓶中,氮气保护下,缓慢加入N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(v,5mmol溶于5mLDMF),40℃反应15h。稍冷,加入蒸馏水30mL,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析纯化,洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=3∶1体积比,得E-N-[2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基]-叔丁氧基甲酰胺(vi)。
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}叔丁氧基甲酰胺(vi-1).淡黄色粉末,产率:27%,熔点:105-113℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.37(s,9H),3.42(m,J=5.4Hz,2H),4.02(t,J=5.4Hz,2H),6.99(t,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.8HZ,1H),7.16(t,J=5.4Hz,1H),7.26(d,J=16.8Hz,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.78(d,J=16.8Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.59(d,J=6Hz,2H),8.53(d,J=7.2Hz,2H).IR(KBr,cm-1):υNH:3218.03;υ=CH:3035.91;υCH:2976.54,2930.33;υC=O:1699.58;υC=C:1596.58,1548.11,1486.62,1450.22;δCH:1420.79,1391.03,1364.88.MS(ESI)m/z:341.5[M+H]+.
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}叔丁氧基甲酰胺(vi-2).类白色结晶,产率:62.5%,熔点:88-94℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.53(d,J=5.4Hz,2H),7.68(d,J=1.2Hz,1H),7.57(d,J=6.0Hz,1H),7.29(m,2H),7.30(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.98(m,2H),4.07(t,J=6.0Hz,2H),3.18(q,J=6.0Hz,2H),1.92(m,2H),1.37(s,9H).IR(KBr,cm-1):υNH:3241.38;υ=CH:3033.40;υCH:2974.66,2933.82;υC=O:1707.58;υC=C:1594.24,1553.74,1498.42,1488.36;δCH:1390.28,1364.52.MS(ESI)m/z:355.6[M+H]+.
E-N-{2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-3).白色固体,产率:30%,熔点:124-129℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.54(d,J=5.4Hz,2H),7.91(d,J=3.0Hz,1H),7.70(d,J=16.8Hz,2H),7.59(d,J=5.4Hz,2H),7.34(m,2H),7.16(t,J=6.0Hz,1H),7.07(d,J=9.6Hz,1H),4.01(t,J=4.8Hz,2H),3.40(m,2H),1.35(d,9.0Hz 9H).MS(ESI)m/z:375.5[M+H]+.
E-N-{3-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-4).白色固体,产率:50%,熔点:130-136℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.54(d,J=6.0Hz,2H),7.65(d,J=16.8,1H),7.57(d,J=5.4Hz,2H),7.36(m,2H),7.07(d,J=9Hz,1H),6.97(t,J=6Hz,1H),4.07(t,J1=6Hz,2H),3.17(dd,J1=6.6Hz,J2=13.2Hz,2H),1.90(m,2H),1.35(s,9H).MS(ESI)m/z:389.5[M-H]+.
E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-5).白色固体产率:54.4%,熔点:136-139℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.54(d,J=6.0Hz,2H),7.90(d,J=3.0Hz,1H),7.69(d,J=15Hz,1H),7.60(d,J=6.0Hz,2H),7.44(dd,J=2.4Hz,J=9.0Hz,1H),7.37(d,J=16.8Hz 1H),7.16(t,J=6.0Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),4.01(t,J=4.8Hz,2H),3.41(m,2H),1.35(s,9H).MS(ESI)m/z:421.4[M+H]+.
E-N-{3-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺(vi-6).白色固体,产率:69%,熔点:139-144℃。1H-NMR(DMSO-d6(δ(ppm):8.54(d,J=6.0Hz,2H),7.65(d,J=16.8,1H),7.57(d,J=5.4Hz,2H),7.36(m,2H),7.07(d,J=9Hz,1H),6.96(t,J=6Hz,1H),4.07(t,J1=6Hz,2H),3.17(dd,J1=6.6Hz,J2=13.2Hz,2H),1.91(m,2H),1.35(s,9H).MS(ESI)m/z:433[M+H]+.
实施例4.E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii)的制备
将E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi,0.7mmol),四-三苯基磷钯(0.035mmol,0.04g),加入四氢呋喃(2mL),依次加入二叔丁基胺(0.83mmol),2-甲基-3-丁炔-2-醇(1mmol),氮气保护下,回流反应15h。稍冷,加入蒸馏水(30mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3),饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤,无水硫酸镁干燥。用硅胶柱层析纯化,洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=3∶1体积比,得E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii)。
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基丙基}-叔丁氧基甲酰胺(vii-1).黄色粉末,产率:81.5%,熔点:138-140℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.53(d,J=6.0Hz,2H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.65(d,J=16.8Hz,1H),7.58(d,J=5.4Hz,2H),7.35(d,J=16.8Hz,1H),7.32(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=5.4Hz,1H),5.43(s,1H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),1.91(t,J=6.0Hz,2H),1.47(s,6H),1.36(s,9H).IR(KBr,cm-1):υOH:3432.63;υNH:3320.75;υ=CH:3057.79;υCH:2976.23,2931.10;υc≡c:2218.76;υC=O:1715.43;υC=C:1598.83,1500.35,1466.09;δCH:1390.75,1366.24.MS(ESI)m/z:437.7[M+H]+.
E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基乙基}-叔丁氧基甲酰胺(vii-2).淡黄色粉末,产率:22.2%,熔点:134-136℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.35(s,9H),1.47(s,6H),3.42(m,J=5.4Hz,2H),4.04(t,J=5.4Hz,2H),5.44(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=5.4Hz,1H),7.32(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=16.8Hz,1H),7.60(d,J=5.4Hz,2H),7.72(d,J=16.8Hz,1H),7.72(S,1H),8.53(d,J=5.4Hz,2H).IR(KBr,cm-1):υNH:3384.64;υ=CH:3042.47;υCH:2978.75,2931.61;υC=O:1690.21;υC=C:1599.13,1528.20,1495.29,1462.37;δCH:1421.15,1392.14,1366.28.MS(ESI)m/z:423.6[M+H]+.
实施例5.E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)的制备
将E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi,0.3mmol),二氯甲烷(5mL)加入到50mL圆底烧瓶中,溶解后加入三氟乙酸(1mL),室温搅拌0.5h,减压蒸除溶剂,得黄色油状物,加入无水乙醚(15mL),剧烈搅拌,析出固体,过滤,干燥,得E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii);
E-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii-1).淡黄色粉末,产率:78.6,熔点:171-180℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.37(m,J=4.8Hz,9.6Hz,2H),4.27(t,J=4.8Hz,2H),8.16(宽峰,3H),7.09(t,J=7.2Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=16.8Hz,1H),7.24(t,J=8.4Hz,1H),7.85(dd,J=7.2Hz,1H),8.02(d,J=6Hz,2H),8.09(d,J=16.2Hz,1H),8.75(d,J=6Hz,2H).IR(KBr,cm-1):υNH,=CH,CH:3075.96,3052.81,2889.44;δNH:1707.93;υC=C:1619.42,1599.64,1536.84,1508.94;δCH:1416.80,1347.13.MS(ESI)m/z:241.4[M+H]+.
E-3-[2-(吡啶4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii-2).黄色粉末,产率:34%,熔点:150-165℃。1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm):2.12(t,J=6.6Hz,2H),3.06(m,J=6.6Hz,2H),4.19(t,J=6.6Hz,2H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,J=1.8Hz,1H),7.44(d,J=16.2Hz,1H),7.78(dd,J=1.8Hz,7.2Hz,1H),7.74(d,J=16.2Hz,1H),7.86(宽峰,3H),7.99(d,J=6Hz,2H),8.75(d,J=6Hz,2H).IR(KBr,cm-1):υNH,=CH,CH:3060.42,2965.13;δNH:1674.90;υC=C:1615.64,1597.96,1504.17,1487.46;δCH:1342.56,1324.42.MS(ESI)m/z:255.4[M+H]+.
E-2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii-3).黄色粉末,产率:81.5%,熔点:158-163℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(d,J=6.0Hz,2H),8.30(s,3H),8.05(m,3H),7.93(d,J=1.20Hz,1H),7.55(d,J=16.8Hz,1H),7.46(dd,J1=3Hz,J2=9Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),4.28(t,J=4.8Hz,2H),3.37(d,J=4.2Hz,2H).IR(KBr,cm-1):υNH,=CH,CH:3064.16;δNH:1678.20;υC=C:1506.46,1466.57;δCH:1416.92,1325.13.MS(ESI)m/z:275.4[M+H]+.
E-3-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii-4).黄色粉末,产率:52.3%,熔点:173-178℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.76(s,2H),7.90(m,7H),7.53(d,J=16.8,1H),7.44(d,J=7.20Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),4.19(s,2H),3.06(s,2H)2.12(s,2H).IR(KBr,cm-1):υNH,=CH,CH:3062.58;δNH:1681.82;υC=C:1620.87,1505.32,1471.85;δCH:1416.59,1322.09.MS(ESI)m/z:289.4[M+H]+.
E-2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii-5).淡黄色粉末,产率:17.5%,熔点:190-198℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(d,J=6.0Hz,2H),8.24(s,3H),8.43(t,J=3Hz,3H),8.00(s,1H),7.57(dd,J1=2.4Hz,J2=9Hz,1H),7.54(d,J=16.8Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),4.27(t,J=4.8Hz,2H),3.37(t,J=4.8Hz,2H).IR(KBr,cm-1):υNH,=CH,CH:2899.33;δNH:1678.61;υC=C:1505.62,1486.11;δCH:1412.99,1324.41.MS(ESI)m/z:321.3[M+H]+.
E-3-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii-6).黄色粉末,产率:61.5%,熔点:165-170℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.77(d,J=6.6Hz,2H),8.24(m,6H),7.85(d,J=16.8Hz,1H),7.54(m,2H),7.09(d,J=9Hz,1H),4.19(t,J=6Hz,2H),3.06(dd,J1=7.2Hz,J2=13.2Hz,2H),2.12(m,2H).IR(KBr,cm-1):υNH,=CH,CH:3061.71;δNH:1682.21;υC=C:1504.56,1471.11;δCH:1348.81,1321.14.MS(ESI)m/z:335.6[M+H]+.
实施例6.E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)的制备
将E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii,1mmol),三乙胺(10mmol),溶解于二氯甲烷(15mL)中,圆底烧瓶置于冰盐浴中,0℃以下滴加酰氯(1.2mmol溶于2mL二氯甲烷中),滴毕移去冰盐浴,室温反应24h。反应结束后,减压蒸除溶剂,加蒸馏水(35mL),用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机层,依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL×3),饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸除溶剂,得E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)。
E-N-{4-溴-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}环丙基甲酰胺(ix-1).白色晶体,产率:56.2%,熔点:193-194℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.55(d,J=5.4Hz,2H),8.34(t,J=6.0Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.65(d,J=16.8Hz,1H),7.59(d,J=5.4Hz,2H),7.45(dd,J1=6.0Hz,J2=1.8Hz,2H),7.36(d,J=16.8Hz,1H),7.04(d,J=6.0Hz,2H),4.06(t,J=4.8Hz,2H),3.57(q,J=5.4Hz,2H),1.57(m,1H),0.68(m,2H),0.61(m,2H).IR(KBr,cm-1):υNH:3298.97;υ=CH:3063.88,3013.31;υCH:2928.77,2881.24;υC=O:1644.42;υC=C:1595.29,1555.06,1484.80,1459.81;δCH:1411.04,1399.33.MS(ESI)m/z:387.4[M]+.
E-N-{4-溴-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}苯基甲酰胺(ix-2).白色晶体,产率:17.2%,熔点:179-182℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.87(d,J=5.4Hz,1H),8.50(d,J=4.8Hz,2H),7.87(d,J=7.8Hz,3H),7.62(d,J=16.8Hz,1H),7.45(m,6H),7.31(d,J=16.8Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.77(d,J=4.8Hz,2H).IR(KBr,cm-1):υNH:3303.81;υ=CH:3081.67,3059.35;υCH:2922.84,2870.19;υC=O:1631.57;υC=C:1593.14,1549.91,1482.67,1460.29;δCH:1411.87.MS(ESI)m/z:423.5[M]+.
Claims (6)
2.权利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,步骤如下:
(1)将溴代烷基胺溴酸盐(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩尔比1∶(1~1.2)∶(1~1.2)加入二氯甲烷中,按每1毫摩尔溴代烷基胺溴酸盐(i)用二氯甲烷5毫升,混合均匀,室温搅拌,反应15h;反应液依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤,然后无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii),备用;
所述溴代烷基胺溴酸盐为溴乙胺溴酸盐或溴丙胺溴酸盐;
(2)将水杨醛或5-卤代水杨醛(iii)和4-甲基吡啶按摩尔比1∶1加入乙酸酐中,按每1毫摩尔5-取代水杨醛(iii)用乙酸酐0.3毫升,混合均匀,回流反应24h,冷却,然后将反应液倒入冰水混合物中,滴加20%氢氧化钠水溶液,调节pH值至6~8,过滤,干燥,得中间体(iv);
将所得中间体(iv)加入由甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者组成的混合液中,其中,甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者体积比为2∶2∶1,回流反应1h,减压蒸除溶剂,加入蒸馏水,滴加20%氢氧化钠水溶液,调节pH值至6~8,过滤,干燥,得中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v);
所述5-卤代水杨醛为5-氯水杨醛或5-溴水杨醛;
(3)将中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)、碳酸铯按摩尔比1∶2加入DMF中,按每1毫摩尔E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)用DMF 4毫升,混合均匀,氮气保护下,缓慢加入溶解有中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的DMF中,按每1毫摩尔N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解,中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按摩尔比1∶(1~1.5),40℃反应15h;然后加入蒸馏水,用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析纯化,洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯=3∶1,得中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi);
(4)将中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷钯按摩尔比20∶1加入到氮气保护装置中,加入四氢呋喃,按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷3毫升,混合均匀,加入二叔丁基胺,2-甲基-3-丁炔-2-醇,其中,中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩尔比为1∶1.2∶1.4,回流反应15h,加入蒸馏水,用乙酸乙酯萃取,再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析纯化,洗脱剂用石油醚∶乙酸乙酯=3∶1,得终产物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vii)。
3.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中溴代烷基胺溴酸盐、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩尔比为1∶1∶1.2。
4.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中pH值为7。
5.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v)与N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的摩尔比为1∶1。
6.权利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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