MX2008012527A - Derivados de estirilpiridina y sus usos para union a placas amiloides y obtencion de imagenes de las mismas. - Google Patents

Derivados de estirilpiridina y sus usos para union a placas amiloides y obtencion de imagenes de las mismas.

Info

Publication number
MX2008012527A
MX2008012527A MX2008012527A MX2008012527A MX2008012527A MX 2008012527 A MX2008012527 A MX 2008012527A MX 2008012527 A MX2008012527 A MX 2008012527A MX 2008012527 A MX2008012527 A MX 2008012527A MX 2008012527 A MX2008012527 A MX 2008012527A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
halogen
compound
hydrogen
hydroxyl
Prior art date
Application number
MX2008012527A
Other languages
English (en)
Inventor
Hank F Kung
Mei-Ping Kung
Original Assignee
Univ Pennsylvania
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Pennsylvania filed Critical Univ Pennsylvania
Publication of MX2008012527A publication Critical patent/MX2008012527A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Esta invención se relaciona con un método para obtener imágenes de depósitos amiloides y con compuestos de estirilpiridina, y métodos para preparar compuestos radiomarcados de estirilpiridina útiles para obtener imágenes de depósitos amiloides. Esta invención también se relaciona con compuestos y métodos para preparar compuestos para inhibir la agregación de proteínas amiloides que forma los depósitos amiloides, y un método para administrar un agente terapéutico a los depósitos amiloides.

Description

DERIVADOS DE ESTIRILPIRIDINA Y SUS USOS PARA UNIÓN A PLACAS A ILOIDES Y OBTENCIÓN DE IMÁGENES DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con nuevos compuestos de estirilpiridina, con los usos de los mismos en el diagnóstico por imágenes y en la inhibición de la agregación del ß-amiloide, y con métodos para hacer estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por el deterioro cognitivo, la pérdida irreversible de la memoria, desorientación, y deterioro en el lenguaje. El examen postmortem de cortes de cerebro con AD revelan abundantes places seniles (SPs) compuestas por péptido ß-amiloide (?ß) y numerosos ovillos neurofibrilares (NFTs) formados por filamentos de proteínas Tau muy fosforiladas (para revisiones actuales y referencias adicionales, véanse Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer AcademicIPIenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), pp. 359-372). La amiloidosis es una condición caracterizada por la acumulación de diferentes proteínas insolubles, fibrilares, en los tejidos de un paciente. Un depósito amiloide se forma por la agregación de proteínas amiloides, seguida por la combinación adicional de agregados y/o proteínas amiloides. La formación y acumulación de agregados de péptido ß-amiloide (?ß) en el cerebro, son factores críticos en el desarrollo y progresión de la AD. Además del papel de los depósitos amiloides en la enfermedad de Alzheimer, la presencia de depósitos amiloides se ha visto en enfermedades tales como fiebre mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis senil sistémica, polineuropatía amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidos'is, síndrome de Down, escrapie, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de tiroides, amiloidosis auricular aislada, amiloide p2-microglobulina en pacientes con diálisis, miositis con cuerpos de inclusión, depósitos de 2-amiloide en: enfermedad de atrofia muscular, insulinoma en islotes de Langerhans con diabetes tipo II. Los agregados fibrilares de péptidos amiloides, ?ß,^0 y ?ß^, son péptidos mayores derivados de la proteína precursora amiloide que se encuentra en las placas seniles y depósitos amiloides cerebrovasculares en pacientes con AD (Xia, W., et al., J. Proc. Nati. Acad. Sci. ,U.S.A. 97:9299-9304 (2000)). Se está apuntando a la prevención y reversión de la formación de la placa ?ß como tratamiento para esta enfermedad (Sel koe, D., J. JAMA 283: 1615-1617 (2000); Wolfe, M.S., et al., J. Med. Chern. 41 :6-9 (1998); Skovronsky, D.M., and Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci. 21 :161 -163 (2000)). La AD familiar (FAD) es causada por mutaciones múltiples en los genes de la proteína precursora A (APP), presenilina 1 (PS1 ) y presenilina 2 (PS2) (Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's disease and Related Disorders," en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's disease," Alzheimer's disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), pp. 359-372). A pesar de que aún no se comprenden por completo los mecanismos exactos causantes de la AD, todas las mutaciones patogénicas de FAD estudiadas hasta ahora aumentan la producción de la forma más amiloidogénica de entre 42 y 43 aminoácidos de largo del péptido ?ß. Por lo tanto, al menos en FAD, la desregulación de la producción de ?ß parece ser suficiente como para inducir una cascada de eventos que conlleva la neurodegeneración. De hecho, la hipótesis de la cascada amiloide sugiere que la formación extracelular de agregados de ?ß fibrilares en el cerebro podría ser un evento esencial en la patogénesis de AD (Selkoe, D. J., "Biology of ß-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's disease," Alzheimer's disease, Lippincot Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), pp. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med.
Assoc. 283: 1615-1617 (2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283: 1571 -1577 (2000); Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502: 172-187 (2000)). Se están evaluando diferentes estrategias en el intento por inhibir la producción y reducir la acumulación de ?ß fibrilar en el cerebro como potenciales terapias para AD (Skovronsky, D. M. and Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sc¡.21 :161-163 (2000); Vassar, R., et al., Science 286:735-741 (1999); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chern. 41 :6-9 (1998); Moore, C. L, et al., J. Med. Chern. 43:3434-3442 (2000); Findeis, M. A., Biochimica et Btophysica Acta 1502:76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Bioi. Chern. 275:1673-1678 (2000)). Por lo tanto, resulta de interés desarrollar ligandos que se unan específicamente a agregados de ?ß fibrilar. Dado que los SP extracelulares son blancos accesibles, estos nuevos ligandos se podrían usar como herramientas de diagnóstico in vivo y como sondas para visualizar la deposición progresiva de ?ß en estudios de amiloidogénesis en AD en pacientes vivos. Con este fin, se han informado diversas estrategias interesantes para desarrollar ligandos específicos para agregados de ?ß fibrilar (Ashburn, T. T., et al., Chern. Biol. 3:351 -358 (1996); Han, G., et al., J. Am. Chern. Soc. 118:4506-4507 (1996); Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35:627 (1994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:541 -548 (1995); Klunk, W. E., et al., Society for Neuroscience Abstract 23:1638 (1997); Mathis, C. A., et al., Proc. Xllth Intl. Symp. Radiopharrn. Chern., Upsala, Suecia:94-95 (1997); Lorenzo, A. and Yankner, B. A., Proc. Nati. Acad. sa: U.S.A. 91 : 12243-12247 (1994); Zhen, W., et al., J. Med. Chern. 42:2805-2815 (1999)). La estrategia más atractiva se basa en crisamina-G (CG) y rojo Congo (CR) altamente conjugados, y el último ha sido usado para tinción fluorescente de SPs y NFTs en cortes de cerebros con AD postmortem (Ashburn, T. T., et al., Chern. Biol. 3:351 -358 (1996); Klunk, W. E., et al., J. Histochem: Cytochem. 37: 1273-1281 (1989)). Las constantes de inhibición (K¡) para la unión a agregados de ?ß fibrilar de CR, CG, y derivados 3'-bromo- y 3'-iodo de CG son 2, 800, 370, 300 y 250 nM, respectivamente (Mathis, C. A., et al., Proc. Xllth Intl. Symp. Radiopharrn. Chern., Upsala, Suecia:94-95 (1997)). Se ha demostrado que estos compuestos se unen selectivamente a agregados de péptido ?ß (1 -40) in vitro así como también a depósitos de ?ß fibrilar en cortes de cerebros con AD (Mathis, C. A., et al., Proc. Xllth Intl. Symp. Radiopharrn. Chern., Upsala, Suecia: 94-95 (1997)). Existen distintos beneficios potenciales en la obtención de imágenes de agregados ?ß en el cerebro. La técnica por imágenes va a mejorar el diagnóstico por identificación de pacientes potenciales con exceso de placas ?ß en el cerebro; por lo cual, podrían ser susceptibles de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. También podría ser útil para monitorear la progresión de la enfermedad. Cuando los tratamientos con drogas anti-placa se vuelven accesibles, el diagnóstico por imágenes de las placas de ?ß en el cerebro puede proveer una herramienta esencial para el monitoreo del tratamiento. Por lo tanto, se ha estado buscando ansiosamente un método simple, no invasivo para la detección y cuantificaclón de los depósitos amiloides en un paciente. Actualmente, la detección de los depósitos amiloides involucra el análisis histológico de materiales de biopsia o autopsias. Ambos métodos tienen desventajas. Por ejemplo, una autopsia sólo se puede usar para un diagnóstico postmortem. La obtención de imágenes directas de los depósitos amiloides in vivo es difícil dado que los depósitos tienen muchas propiedades físicas iguales (por ejemplo, densidad y contenido de agua) que los tejidos normales. Los intentos por obtener imágenes de los depósitos amiloides usando imágenes por resonancia magnética (MRI) y tomografía asistida por computadora (CAT) han sido decepcionantes y han detectado depósitos amiloides sólo bajo ciertas condiciones favorables. Además, los esfuerzos por marcar los depósitos amiloides con anticuerpos, proteína P amiloide sérica, u otras moléculas marcadoras han provisto selectividad en la periferia de los tejidos, pero han provisto imágenes pobres de los interiores de los tejidos. Los potenciales ligandos para la detección de agregados ?ß en el cerebro vivo deben cruzar la barrera hematoencefálica intacta. Por lo cual la incorporación en el cerebro se puede mejorar usando ligandos de tamaño molecular relativamente pequeño (en comparación con el rojo Congo) y lipofilicidad aumentada. Las tloflavinas muy conjugadas (S y T) son generalmente usadas como colorantes para la tinción de agregados ?ß en el cerebro de AD (Elhaddaoui, A., et al., Biospectroscopy 1 :351 -356 (1995)). Se ha informado un marcador muy lipofílico, [18F]FDDNP, para la unión a ovillos (principalmente compuestos por proteína tau hiperfosforilada) y a placas (conteniendo agregados de proteína ?ß). (Shoghi-Jadid K, et al., Am J Geriatr Psychiatry, 2002; 10:24-35). Usando tomografía por emisión de positrones (PET), se ha informado que este marcador marcó específicamente los depósitos de placas y ovillos en nueve pacientes con AD y siete sujetos control. (Nordberg A. Lancet Neurol. 2004;3:519-27). Usando un procedimiento nuevo de análisis farmacocinético, llamado tiempo de residencia relativo de la región de interés del cerebro versus protuberancia, se demostraron diferencias entre pacientes con AD y sujetos control. El tiempo de residencia relativo resultó significativamente más alto en pacientes con AD. Esto es más complicado por un hallazgo intrigante en que FDDNP compite con algunos NSAIDs por la unión a fibras de ?ß in vitro y a placas de ?ß ex vivo (Agdeppa ED, et al. 2001 ; Agdeppa ED, et al., Neuroscience.2003;1 17:723-30). Recientemente se ha informado la obtención de imágenes de ß-amiloide en el cerebro de pacientes con AD usando un derivado de benzotiazol de anilina, [11C]6-OH-BTA-1 (también denominado [11C]PIB). (Mathis CA, et al., Curr Pharm Des. 2004;10:1469-92; athis CA, et al., Arch. Neurol. 2005, 62: 196-200.). Contrariamente a lo observado para [18F]FDDNP, ["C]6-OH-BTA-1 se une específicamente a ?ß fibrilar in vivo. Los pacientes con diagnóstico de AD leve mostraron retención marcada de [ 1C]6-OH-BTA-1 en la corteza, la que se sabe que tiene grandes cantidades de depósitos amiloides en la AD. En el grupo de pacientes con AD, la retención de [11C]6-OH-BTA-1 estuvo aumentada en forma más prominente en la corteza frontal. También se han observado grandes aumentos en las cortezas parietal, temporal y occipital y en el cuerpo estriado. La retención de [ 1C]6-OH-BTA-1 fue equivalente en pacientes con AD y sujetos control en áreas conocidas por ser relativamente no afectadas por deposición amiloide (tal como la sustancia blanca subcortical, protuberancia, y cerebelo). Recientemente, se ha estudiado otra sonda blanco de placa ?ß marcada con 11C, un derivado de estilbeno - [11C]SB-13. La unión in vitro de [3H]SB-13 sugiere que el compuesto mostró una excelente afinidad de unión y que la unión se puede medir claramente en la materia gris cortical, pero no en la materia blanca de los casos de AD. (Kung M-P, et al., Brain Res. 2004;1025:89-105). Hubo una muy baja unión específica en homogenatos de tejido cortical de cerebros control. Los valores de Kd de [3H]SB-13 en homogenatos corticales de AD fueron 2,4 ± 0,2 nM. Se observó una capacidad de unión elevada y valores comparables (entre 14 y 45 pmol/mg proteína) {Id. ). Tal como se esperaba, en pacientes con AD, [11C]SB-13 mostró una alta acumulación en la corteza frontal (probablemente un área conteniendo una alta densidad de placas ?ß) en pacientes con AD leve a moderada, pero no en sujetos control de la misma edad. (Verhoeff NP, et al., Am J Geriatr Psychiatry, 2004; 12:584-95). Resultaría útil contar con una técnica no invasiva para obtener imágenes y cuantificar depósitos amiloides en un paciente. Además, resultaría útil tener compuestos para inhibir la agregación de proteínas amiloides que forman depósitos amiloides y un método para determinar la estabilidad de un compuesto para inhibir la agregación de proteína amiloide.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee nuevos compuestos de fórmulas I, la, II y III. La presente invención también provee composiciones para diagnóstico que comprenden un compuesto radiomarcado de fórmulas I, la, II y III y un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico. La invención además provee un método para la obtención de imágenes de depósitos amiloides, en donde el método comprende la introducción en un paciente de una cantidad detectable de un compuesto marcado de fórmulas I, la, II y II I o una sal, éster, amida o prodroga del mismo aceptable para uso farmacéutico. La presente invención también provee un método para inhibir la agregación de proteínas amiloides, en donde el método comprende la administración a un mamífero de una cantidad inhibitoria de amiloide de un compuesto de fórmula I, la, II y I II o una sal, éster, amida o prodroga del mismo aceptable para uso farmacéutico. Otro aspecto de esta invención está dirigido a métodos e intermediarios útiles para la síntesis de compuestos, para inhibir y obtener imágenes de amiloide, de fórmulas I, la, II y III que se describen en la presente documentación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La fig. 1 muestra una película que es el resultado de la obtención de imágenes de un compuesto de la presente invención. La fig. 2 describe la incorporación de estirilpiridina 2 en cerebro y hueso, en comparación con un análogo de estilbeno. La fig. 3 muestra una película autorradiográfica que compara estirilpiridina 2 con un análogo de estilbeno. La fig. 4 muestra una curva de saturación de estirilpiridina 2 en homogenatos de cerebros de AD. La fig. 5 muestra varios compuestos de la presente invención y sus respectivos datos de unión. La fig. 6 muestra autorradiografías in vitro de cortes de cerebro en macroarreglo. La fig. 7 muestra la estabilidad ¡n vitro de trazadores marcados con F-18 contra fracciones de microsomas de hígado humano combinadas. Los trazadores en PBS sin fracciones microsomales sirvieron como control. Los valores (% de compuesto relacionado sin cambio) fueron el promedio de duplicados. La fig. 8 muestra la unión específica de [18F]2 a homogenatos de tejido de cerebros de AD y controles combinados. La matena gris y blanca se disecó de las regiones corticales. Se detectó una elevada unión específica principalmente en la materia gris. Los valores presentados son la media ±SEM de seis medidas. En los homogenatos de materia blanca se observó una unión relativamente baja. Por otro lado, los homogenatos de cerebros control, tanto de materia gris como blanca, mostraron una unión específica de [18F]2 significativamente más baja. La fig. 9 muestra: (arriba) perfil de HPLC del compuesto [18F]2; (abajo) registro UV del compuesto 2 de referencia no radiactivo, (350 nm). Condición de HPLC: Agilent 1 100 series; columna de 5 pm 250 x 4,6 mm Phenomenex Gemini C-18, solución amortiguadora de CH3CN/formiato de amonio (1 mM) 8/2 v/v, 1 mL/min. Rt. 6,34 min (radiactivo), 6,05 min (UV). La diferencia en el tiempo de retención fue debido a la configuración del detector.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; en donde, n es un entero entre uno y seis; al menos uno, no más de tres, de A,, A2, A3l A4 y A5 es N, los otros son -CH o -CR2 según sea permitido; R1 se selecciona entre el grupo formado por: a. -(CH2)pNRaRb, en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, C1-4 alquilo, hidrox C^Jalquilo o haloíC^Jalquilo, y p es un entero entre 0 y 5; b. hidroxi, c. alcoxi, d. hidroxi(ClJt)alquilo, e. halógeno, f. ciano, g- hidrógeno, h. nitro, i. (CrCJalquilo, j- haloíCVC^alquilo, k. formilo, I. -NHCO(C1-4 alquilo), y m. -OCO(C^ alquilo); R2 se selecciona entre el grupo formado por: en donde q es un entero entre 1 y 10; Z se selecciona entre el grupo que consiste de halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, benciloxi sustituido con halógeno, feni C^Jalquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, y un C6.io arilo sustituido con halógeno, o Z también puede ser hidroxi; y R , R , R y R se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, C1-4 alquilo, y hidrox Ci. 4)alquilo; o Z es hidroxi; en donde q es un entero entre 1 y 10, Rx y RY son hidrógeno, hidroxi o alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; y Z, R30, R31, R32 y R33 son según se ha descrito; en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste de halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, fenil(C -4)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, y C6.10 arilo sustituido con halógeno; U se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, fenil(C - )alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, y C6.10 arilo sustituido con halógeno; y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, C1-4 alcoxi, alquilo, y hidroxi(C,.4)alquilo; en donde Rx y RY son hidrógeno, hidroxi o C1-4 alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; y Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son según se ha descrito; iii. NR'R", en donde al menos uno de R' y R" es (CH2)dX, donde X es halógeno, preferentemente F o 18F, y d es un entero entre 1 y 4; el otro de R' y R" se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, C1-4 alquilo, haloíC^Jalquilo, y hidrox^C^alquilo; iv. en donde al menos uno de R' y R" es (CH2)dX, donde X es halógeno, preferentemente F o 18F, y d es un entero entre 1 y 4; el otro de R' y R" se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halo(Ci.,)alquilo, y hidroxi(C1- )alquilo; v. haloíC^Jalquilo; y vi. un éter (R-O-R) de la siguiente estructura: [halo{C1-4)alquil-0-(C -4)alquil]-; y R7 y R8 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi, C1-4 alquilo, y Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde el halógeno, en una o más instancias en la estructura, es un halógeno radiomarcado. También se prefieren compuestos en donde el halógeno se selecciona entre el grupo que consiste de J, 123l, 2SI, 131l, Br, 76Br, 77Br, F o 18F. Los compuestos especialmente preferidos son aquellos que contienen ISF. Los compuestos que contienen 123l también se prefieren especialmente. Los valores útiles de R1 son los enumerados precedentemente. Los valores preferidos son hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4 Los valores útiles de p incluyen enteros entre 0 y 5. Preferentemente, p es 0, 1 o 2. Más preferentemente, p es 0 tal que R1 representa NRaRb. En realizaciones preferidas, R1 se encuentra tanto en la posición meta como en la posición para en relación con el puente respectivo. Un valor preferido de R1 es NRaRb, en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno o alquilo. En esta realización, es preferible que el alquilo sea metilo. Preferentemente uno de Ra y Rb es hidrógeno, el otro es alquilo, tal como metilo. Más preferentemente, ambos Ra y Rb son metilo. Otro valor preferido de R es hidroxi. También se prefieren cualquier grupo prodroga que después de la administración da un valor preferido de R1. Tales grupos prodroga son bien conocidos en el arte. Los valores útiles de n incluyen enteros de 1 a 6. Preferentemente, el valor de n es de 1 a 4. Más preferentemente, el valor de n es de 1 a 3. Se prefiere especialmente que n sea uno. Los valores útiles de R1 y R8 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, ClJ( alcoxi, C1-4 alquilo, y hidroxi(C1-4)alquilo. El valor de n determina el número de grupo(s) R1 y R8 presentes en el compuesto. Si se encuentra presente más de una vez en un compuesto particular, en cada instancia de R1 y R8 el valor puede diferir de cualquier otro valor de R1 y R8. En realizaciones preferidas, R7 y R8 son cada uno hidrógeno en cada instancia. Los valores útiles de R2 incluyen las subestructuras i, i', ii, ii', iii, iv, v, y vi, como se ha descrito precedentemente. En realizaciones preferidas de Fórmula I, R2 se encuentra tanto en la posición meta como en la posición para en relación con el puente respectivo. Preferentemente, R2 es la subestructura i o ii. También se prefieren las subestructuras i' y ii', en estas realizaciones, los valores útiles de q incluyen enteros de uno a diez. Preferentemente, en un compuesto donde R2 es i o i', q es un entero entre 1 y 5. Más preferentemente, q es 1 a 4, especialmente 3 o 4. En la subestructura i o i', los valores útiles de R30, R31, R32 y R33 en forma independiente incluyen hidrógeno, hidroxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilo, y hidrox¡(C1-4)alquilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde uno o más de R30, R31, R32 y R33 son hidrógeno. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos donde cada uno de R , R , R y R es hidrógeno. En la subestructura ii o ii', los valores útiles de Y, U y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son según se ha descrito. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde U es hidroxi. Los compuestos útiles incluyen aquellos compuestos donde al menos uno, no más de tres, de A,, A2, A3, At y A5 es N, y los otros son -CH o -CR2 según sea permitido. Se prefiere más que N se encuentre en la posición A4. Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen aquellos compuestos en donde At es N, y tienen la siguiente fórmula: en donde Ra y R se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno o alquilo, Z es según se ha descrito y q es un entero entre 1 y 5. Los ejemplos de los compuestos preferidos incluyen: en donde q es un entero entre 1 y 4; tal como, Otros compuestos preferidos de Fórmula I, cuando R es ii, incluyen: En otro aspecto, la presente invención se dirige a compuestos de Fórmula I, de la siguiente estructura: o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde: al menos uno, no más de tres, de A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH, o -CR2 según sea permitido; n es un entero entre 1 y 6; R1 incluye todos los valores útiles según se ha descrito, preferentemente hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 6; R2 se selecciona entre el grupo formado por: en donde Q es un entero de 2 a 10; Z es -Ch; en donde q es un entero entre 1 y 10, RX y RY son hidrógeno, hidroxi o C1j( alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; y Z, R30, R31 , R32 y R33 tienen los valores que se han definido ; y Z es -Ch; en donde Z es -Ch, R30, R31, R32 y R33 son según se ha descrito, y en donde Y es -Ch; U se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, fenil(C1-4)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, y C6.10 arilo sustituido con halógeno; y R , R , R , R , R , R y R40 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, C^ alcoxi, C1-4 alquilo, e hidroxi(C1-4)alquilo; en donde, Rx y RY son hidrógeno, hidroxi o alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; y Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son según se ha descrito; iv. -(CH2)w-0-Ch, en donde w es un entero entre 1 y 10; v. -Ch; y vi. -(CH2)W-Ch, en donde w es un entero entre 1 y 10; en donde, la porción "-Ch" es un ligante quelante capaz de formar un complejo con un metal para formar un quelato metálico. Se conocen muchos ligantes en el arte que son adecuados para su uso como porción de marcación para los compuestos de la presente invención. Aquellos entrenados en el arte entenderán que tales ligantes proveen una manera de marcar compuestos y la invención no se limita a ligantes particulares, muchos de los cuales son intercambiables. Preferentemente, este ligante es un ligante tri- o tetradentado, tal como N3, N2S, NS2, N4 y aquellos del tipo N2S2, representado por, pero sin limitarse a, la siguiente estructura: en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector sulfhidrilo, y R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R43 y R44 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi, d.4 alquilo, y hidrox C^alquilo. cuando forma un complejo con un metal tal como 99m-Tc, -Ch tiene la siguiente estructura: De manera adicional, un radioisótopo de renio puede formar un complejo con el ligante tetradentado, en lugar de tecnecio. Cuando la porción quelante no forma un complejo con un metal, Rp son ambos hidrógeno, o pueden ser cualquiera de la variedad de grupos protectores disponibles para azufre, incluyendo metoximetilo, metoxietoximetilo, p-metoxibencilo o bencilo. Los grupos protectores de azufre se describen en detalle en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley y Sons, Inc., New York (1991 ). El grupo protector Rp se puede eliminar mediante métodos apropiados bien conocidos en el arte de la síntesis orgánica, tal como ácido trifluoroacético, cloruro mercúrico o sodio en amoníaco líquido. En el caso de los grupos lábiles ácido de Lewis, incluyendo acetamidometilo y benzamidometilo, Rp se puede dejar intacto. La marcación del. ligante con tecnecio en este caso producirá el clivaje del grupo protector, para dar el equivalente diaminaditiol protegido de la forma no protegida. Además, se conocen varios ligantes del tipo general N2S2, y se pueden usar de manera intercambiable sin cambiar el espectro de la invención; y R7 y R8 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, C1-4 alcoxi, alquilo, y hidroxi(C1-4)alquilo.
Los valores preferidos de R1 son hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y aa y Rb son en forma independiente hidrógeno, C1-4 alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4 Los valores útiles de p incluyen enteros entre 0 y 5. Preferentemente, p es 0, 1 o 2. Más preferentemente, p es 0 tal que R1 representa NRaRb. en realizaciones preferidas, R1 se encuentra tanto en la posición meta como en la posición para en relación con el puente respectivo. Un valor preferido de R1 es NRaRb, en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno o alquilo. En esta realización, es preferible que el C,.4 alquilo sea metilo. Preferentemente uno de Ra y Rb es hidrógeno, el otro es C1-4 alquilo, tal como metilo o ambos Ra y Rb son metilo. Otro valor preferido de R1 es hidroxi, También se prefiere para R1 cualquier grupo que después de la administración dentro del cuerpo metabolice o se degrade para dar los valores preferidos de R1 mencionados precedentemente. Se conoce en el arte que tales grupos constituyen una prodroga y los grupos capaces de formar prodrogas son bien conocidos por aquellos entrenados en el arte. Los valores útiles de n incluyen enteros de 1 a 6. Preferentemente, el valor de n es de 1 a 4. Más preferentemente, el valor de n es de 1 a 3. Se prefiere especialmente que n sea uno. Los valores útiles de R7 y R8 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, C,^ alcoxi, d.4 alquilo, y hidrox C^alquilo. El valor de n determina el número de grupos(s) R7 y R8 presentes en el compuesto. Si se encuentra presente más de una vez en un compuesto particular, en cada instancia de R7 y R8 el valor puede diferir de cualquier otro valor de R7 y Ra. En realizaciones preferidas, R7 y R8 son cada uno hidrógeno en cada instancia. Los valores útiles de R2 incluyen las subestructuras i, i', ii, iii y iii' como se ha descrito precedentemente. En realizaciones preferidas de Fórmula I, R2 se encuentra tanto en la posición meta como en la posición para en relación con el puente respectivo. Preferentemente, en un compuesto donde R2 es i o i' , q es un entero de 2 a 5. Más preferentemente, q es 3 o 4. En la subestructura i o i', los valores útiles de R30, R3 , R32 y R33 en forma independiente incluyen hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, y hidroxi(ClJ()alquilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde uno o más de R3 0, R3 , R32 y R33 son hidrógeno. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos donde cada uno de R , R , R y R es hidrógeno. En la subestructura iii o ¡¡¡' los valores útiles de U y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son según se ha descrito. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde U es hidroxi. Los compuestos útiles incluyen aquellos compuestos donde uno, no más de tres, de AL A2, A3, A4 y A5 es N, y los otros son -CH o -CR2 según sea permitido. Se prefiere que si sólo uno de ?,, A2, A3, A4 y A5 es N, luego es A , En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula II, de la siguiente estructura: o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde: al menos uno, no más de tres, de A1 f A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH, -CR3 o -CR4 según sea permitido; R5 y R5' son en forma independiente hidrógeno o C1-4 alquilo; R1 y R2, en cada instancia, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C^ alquilo, ciano, carbox C^alquilo, trifluorometilo, nitro, halo(C )alquilo, formilo y NR6R7 (CH2)P-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y R6 y R7 son en forma independiente hidrógeno, C- alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4; además de los valores mencionados precedentemente para R1 y R2, R1 y/o R2 pueden ser además ser en forma independiente hidroxi; R3 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C1.4 alquilo, ciano, carbox C^alquilo, trifluorometilo, nitro, halo(C,^)alquilo, formilo, NR6R70(CH2)p- en donde p es un entero entre 0 y 5, y R6 y R7 son en forma independiente hidrógeno, C^ alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo, 18Fluoropropilo y Sn(alquil)3; R4 se selecciona entre el grupo formado por: a. C^ alquiltio, b. alquilsulfonilo, c. idroxi, d. alcoxi, e. NR6R7(CH2)p-,en donde p es un entero entre 0 y 5, y R6 y R7 son en forma independiente hidrógeno, alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4, f. fenil{C1- )alquilo, g. C6.io arilo, h. heteroarilo, i. heterociclo, j. heterocicloíC^Jalquilo, y k. C3^ cicloalquilo, en donde dicho fenil(C1-4)alquilo, C6-io arilo, heteroarilo, heterociclo, heterociclofCi. 4)alquilo o C3.6 cicloalquilo se sustituye con uno de los siguientes: C1-4 alquiltio, Ci.4 alquilo sulfonilo, metoxi, hidroxi, dimetilamino o metilamino; y, X' es hidrógeno, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo, 18Fluoropropilo, 125l, 123l, 131l, 18F, 76Br, 77Br o Sn(alquil)3; con la salvedad de que uno de R1, R2, R3 o R4- es NR6R7(CH2)P-. En otra realización, es también con la salvedad de que uno de R1, R2 o R4 es hidroxi. Los valores útiles de R5 y R5' incluyen todos los valores mencionados precedentemente. Preferentemente, R5 y R5' son en forma independiente hidrógeno o un alquilo tal como metilo. También preferentemente, R1 y R2 son en forma independiente hidroxi, monometilamina o dimetilamina. Los valores útiles de R3 incluyen todos aquellos valores mencionados precedentemente. Más preferentemente, R3 es hidrógeno, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo, 18Fluoropropilo, 125l, 123l, 131l o 18F. Los valores útiles de R1 y R2 incluyen todos los valores mencionados precedentemente. Preferentemente, R1 y R2 son en forma independiente hidrógeno o un d. alquilo tal como metilo. Los valores útiles de R4 incluyen todos aquellos valores mencionados precedentemente. Preferentemente, R4 es metiltio, metiisulfonilo, hidroxi, metoxi o NR6R7(CH2)P-. Los valores útiles de X' incluyen todos aquellos mencionados precedentemente. Los valores preferidos incluyen hidrógeno, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo o 18Fluoropropilo, 125l, 123l, En todos los compuestos de la presente invención en donde sólo uno de A1 t A2, A3, ( y A5 es N, se prefiere más que A4 sea N. Los compuestos representativos de la presente invención incluyen: en donde -Ch es un porción quelante de tipo N2S2, X, q, Ra, Rb, R7, R8, R30, R3 , R32 son según se ha descrito. Más preferentemente, Ra y Rb son ambos metilo. En otra realización son compuestos de Fórmula l'a de la siguiente estructura general: en donde al menos uno, no más de tres, de A1 ( A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH; q es un entero entre 1 y 10; R' y R" son cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo y X es un halógeno radiomarcado o porción -Ch. Los ejemplos de estos compuestos incluyen compuestos de Fórmula la de la siguiente estructura: en donde al menos uno, no más de tres, de A^ A2, A3, y A5 es N, los otros son - CH; q es un entero entre 1 y 10; y X es un halógeno radiomarcado o porción -Ch. Preferentemente, un mono o di C,. alquilamino, más preferentemente los sustituyentes monometilamino o dimetilamino y PEG se encuentran en la posición para en relación con el puente etileno. También, se prefiere que sea N, y A,, A2, A3 y A5 sean cada uno -CH. Los valores preferidos de q son enteros de 2 a 5; y especialmente los valores preferidos son 3 y 4. Los valores preferidos de X incluyen 123l y 18F. El valor más preferido de X es 18F. En otra realización de la presente invención son compuestos de Fórmula III de la siguiente estructura: III o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; en donde, n es un entero entre uno y seis; al menos uno, no más de tres, de A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH, -CR2 o -CR3 según sea permitido; R1 incluye todos los valores útiles mencionados precedentemente bajo Fórmula I, preferentemente hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y Ra y R son en forma independiente hidrógeno, C^ alquilo o (CH2)<jX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4, R3 se selecciona entre el grupo de 125l, 123l, 131l, 18F, ^(d-C,) alquilo, 76Br, 77Br o Sn(alquil)3; R2 se selecciona entre el grupo formado por: en donde q es un entero entre 1 y 10; Z se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, C1- alcoxi, C1-4 alquilo, y hidrox C^alquilo; y R30, R31, R32 y R33 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, C^ alcoxi, C^ alquilo, y hidroxi(C1-4)alquilo; En donde q es un entero entre 1 y 10, Rx y RY son hidrógeno, hidroxi o C1J( alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; y Z, R30, R31 , R32 y R33 tienen los valores que se han definido; en donde Y y U se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alcoxi, 0,. alquilo, y hidroxiíd^alquilo; U se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, fenil(C1- )alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, y C6.i0 arilo sustituido con halógeno; y R34, R35, R36, R37, R3S, R39 y R40 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, d. alquilo, y hidroxiíC^alquilo; en donde Rx y RY son hidrógeno, hidroxi o ClJt alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; y Y, D, R34, R35, R36, R37, R3S, R39 y R40 son según se ha descrito; iii. NR'R", en donde al menos uno de R' y R" es (CH2)dX, donde X es halógeno, preferentemente F o 18F, y d es un entero entre 1 y 4; el otro de R' y R" se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, C1- alquilo, halo(ClJt)alquilo, y hidroxiíC^alquilo; iv. NR'R"-(C1.4)alquilo, en donde al menos uno de R' y R" es (CH2)dX, donde X es halógeno, preferentemente F o 18F, y d es un entero entre 1 y 4; el otro de R' y R" se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, 01-4 alquilo, halo(ClJt)alquilo, y hidrox C^alquilo; v. halo(C1^,)alquilo; y vi. un éter (R-O-R) de la siguiente estructura: [haloíC^alquil-O-ÍC^alquil]-; y R7 y R8 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, C- alcoxi, alquilo, y hidroxi(C1-4)alquilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde el halógeno, en una o más instancias en la estructura, es un halógeno radiomarcado. También se prefieren compuestos en donde el halógeno se selecciona entre el grupo que consiste de I, 123l, 125l, 131 l, Br, 76Br, 77Br, F o IsF. Son compuestos especialmente preferidos aquellos que contienen 18F. Los compuestos que contienen 23l también se prefieren especialmente. Los valores útiles de R1 son los enumerados precedentemente. Los valores preferidos son hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, C1-4 alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4 Los valores útiles de p incluyen enteros entre 0 y 5. Preferentemente, p es 0, 1 o 2. Más preferentemente, p es 0 tal que R1 representa NRaRb. En realizaciones preferidas, R1 se encuentra tanto en la posición meta como en la posición para en relación con el puente respectivo. Un valor preferido de R1 es NRaRb, en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno o C1- alquilo. En esta realización, es preferible que el CL4 alquilo sea metilo. Preferentemente uno de Ra y Rb es hidrógeno, el otro es alquilo, tal como metilo. Más preferentemente, ambos Ra y Rb son metilo. Otro valor preferido de R1 es hidroxi. También se prefiere para R1 cualquier grupo que después de la administración dentro del cuerpo metaboliza o se degrada a los valores preferidos de R1 mencionados precedentemente. Se conoce en el arte que tales grupos constituyen prodrogas y los grupos capaces de formar prodrogas son bien conocidos por aquellos entrenados en el arte. Los valores útiles de n incluyen enteros de 1 a 6. Preferentemente, el valor de n es de 1 a 4. Más preferentemente, el valor de n es de 1 a 3. Se prefiere especialmente que n sea uno. Los valores útiles de R7 y R8 se seleccionan en forma independiente en cada instancia entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi, C1-4 alquilo, y hidroxi(C1-4)alquilo. El valor de n determina el número de grupo(s) R7 y R8 presentes en el compuesto. Si se encuentra presente más de una vez en un compuesto particular, en cada instancia de R7 y R8 el valor puede diferir de cualquier otro valor de R7 y R8. En realizaciones preferidas, R7 y R8 son cada uno hidrógeno en cada instancia. Los valores útiles de R2 incluyen las subestructuras i, , ii, ¡i', iii, iv, v, y vi, como se ha descrito precedentemente, en realizaciones preferidas de Fórmula I, R2 se encuentra tanto en la posición meta como en la posición para en relación con el puente respectivo. Preferentemente, R2 es la subestructura i o ¡i, También se prefieren las subestructuras i' y ii', en estas realizaciones, los valores útiles de q incluyen enteros de uno a diez. Preferentemente, en un compuesto donde R2 es i o i', q es un entero entre 1 y 5. Más preferentemente, q es 1 a 4, especialmente 3 o 4. En la subestructura i o i', los valores útiles de R30, R31, R32 y R33 en forma independiente incluyen hidrógeno, hidroxi, alcoxi, C^ alquilo, y hidroxi(C1-4)alquilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde uno o más de R30, R31, R32 y R33 son hidrógeno. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos donde cada uno de R30, R31, R32 y R33 es hidrógeno. En la subestructura ii o ¡i', los valores útiles de Y, U y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son según se ha descrito. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde U es hidroxi. Los compuestos útiles incluyen aquellos compuestos donde al menos uno, no más de tres, de A2, A3, A4 y A5 es N, y los otros son -CH o -CR2 según sea permitido. Se prefiere más que N se encuentre en la posición A4. Particularmente los compuestos útiles de Fórmula III incluyen aquellos compuestos donde A4 es N, y los otros son -CH, -CR2 o -CR3 según sea permitido. Especialmente los compuestos preferidos de Fórmula III en donde es N, incluyen el siguiente: 5 en donde Ra y Rb se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno o C C4 alquilo y q es un entero de I a 4 y R3 es preferentemente 123l o 18F; Ejemplos de los compuestos más preferidos de Fórmula III incluyen los siguientes: en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno y F. Compuestos de Fórmula III cuando R2 es i, o i' cuando t es 0, incluyen hidroxi éteres tal como: en donde R1 y R3 son según se ha descrito bajo Fórmula III. En todas las realizaciones de las Fórmulas I y III que contienen -(CRxRY)t donde t es diferente a cero, los compuestos tienen la siguiente estructura general en donde hay al menos una unión carbono-carbono entre un sustituyente y el anillo que contiene nitrógeno: Los compuestos de la presente invención también pueden contener un isótopo radiactivo de carbono como marca radiactiva. Esto se refiere a un compuesto que comprende uno o más átomos de carbono radiactivo, preferentemente 11C, con una actividad específica superior a la del nivel basal para ese átomo. Es bien conocido, respecto a esto, que los elementos de origen natural se encuentran presentes en forma de diversos isótopos, algunos de los cuales son isótopos radiactivos. La radiactividad de los elementos de origen natural es el resultado de la distribución natural o abundancia de estos isótopos, y normalmente se la refiere como el nivel basal. Los compuestos marcados con carbono de la presente invención tienen una actividad específica que es mayor que la abundancia natural, y por lo tanto por encima del nivel basal. La composición que se invoca en la presente documentación, que comprende uno o unos compuestos marcados con carbono de la presente invención, tendrá una cantidad de compuesto tal que la composición se puede usar para marcar, obtener imágenes, para radioterapia y similares. En ciertas formas de realización de los compuestos que se describen en la presente, un halógeno, preferentemente 18F, o un agente quelante se encuentra unido a una estructura de estirilpiridina a través de una cadena de PEG, que tiene un número variable de grupos etoxilo. La estirilpiridina fluorada 2, mostró una alta afinidad de unión (Ki = 2,5 ± 0,4 nM). El análogo dimetilamino mostró la mayor afinidad. Esto es lo contrario para los análogos de estilbeno, que tienden a tener afinidades más altas cuando son monometilamino sustituidos. Tal como se muestra en los esquemas 1 a 3 de la presente, la radiomarcación se realizó exitosamente dando como resultado los compuestos objetivo. La síntesis del compuesto 2 en el esquema 5 dio como resultado un tiempo de preparación de aproximadamente 60 minutos; rendimiento radioquimico de -35% (corregido por decaimiento); pureza radioquímica de >98%; y actividad específica de entre aproximadamente 1.000 y 1.500 Ci/mmol. La biodistribución in vivo de una estirilpiridina 18F pegilada en ratones normales mostró excelentes penetraciones en cerebro y rápidos lavados luego de una inyección iv. Las autoradiografías de cortes postmortem de cerebros de AD de 2 confirmaron la unión específica relacionada con la presencia de placas ?ß. Los valores preferidos que se incluyen en el término arilo C6-i0 son fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo. Los valores preferidos que se incluyen en el término heteroarilo son tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, piridinilo, indolilo, e imidazolilo. Los valores preferidos que se incluyen en el término heterociclo son piperidinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo. Una forma de realización preferida de un arilo C6.10, heteroarilo, heterociclo, heterociclo alquilo (C^) o cicloalquilo C3_3, contiene un anillo sustituido con uno de los siguientes: alquiltio C^, alquilsulfonilo C1-4, metoxilo, hidroxilo, dimetilamino o metilamino. Los compuestos de fórmulas I, la, II, y III también pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede ocurrir durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede ocurrir a lo largo del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de no solvatados así como salvatados con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. Cuando ocurre cualquier cambio más de una vez en el tiempo en cualquier constituyente o en la fórmula I, la, II ó III su definición en cada ocasión es independiente de su definición en cada una de las otras ocasiones. También se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. El término "alquilo" tal como se lo utiliza en la presente documentación por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 8 carbonos, preferentemente 6 carbonos, más preferentemente 4 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, e isobutilo. El término "alcoxilo" se usa en la presente documentación para indicar un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, tal como se definió anteriormente, a menos que la longitud de la cadena se limite a ello, unido a un átomo de oxígeno, incluyendo, a modo de ejemplo ilustrativo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxiío, y similares. Preferentemente la cadena alcoxilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono de longitud, más preferentemente entre 1 y 4 átomos de carbono de longitud. El término "monoalquilamina" tal como se lo emplea en la presente documentación por sí mismo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo amino que se encuentra sustituido por un grupo alquilo tal como se definió anteriormente. El término "dialquilamina" tal como se lo emplea en la presente documentación por sí mismo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo amino que se encuentra sustituido con dos grupos alquilo tal como se lo definió anteriormente. El término "halo" o "halógeno" empleado en la presente documentación por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor o iodo y sus isótopos. El término "radiohalógeno" se refiere específicamente a los isótopos de halógenos radiactivos. El término "haloalquilo" tal como se lo emplea en la presente documentación se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituido con uno o más cloro, bromo, flúor o yodo, con flúor o cloro como preferidos, tal como clorometilo, iodometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y 2-cloroetilo. El término "alquiltio" tal como se lo emplea en la presente documentación por sí mismo o como parte de un grupo, se refiere a un tioéter de la estructura: R-S, en donde R es un alquilo C- tal como se definió anteriormente.
El término "alquilsulfonilo" tal como se lo emplea en la presente documentación por sí mismo o como parte de un grupo, se refiere a una sulfona de la estructura: R-S02, en donde R es un alquilo tal como se lo definió anteriormente. El término "arilo" tal como se lo emplea en la presente documentación por sí mismo o como parte de un grupo, se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que contienen entre 6 y 12 carbonos en la porción de anillo, preferentemente entre 6 y 10 carbonos en la porción anillo, tal como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo. El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico ", tal como se lo usa en la presente documentación excepto que se indique lo contrario, representa un sistema anular monoheterocíclico de entre 5 y 7 miembros, estable, que puede ser saturado o no saturado, y el cual consiste en átomos de carbono y está formado por entre uno y tres heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Los anillos que contienen un nitrógeno combinado con un oxígeno o azufre, o dos heteroátomos de nitrógeno, son especialmente útiles. Entre los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos se incluye a piperidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotazolilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, piridazinilo, pirazolilo, y pirazolidinilo, más preferentemente tiamorfolinilo, piperazinilo, y morfolinilo. El término "heteroátomo" se usa en la presente documentación para indicar un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se reconocerá que cuando el heteroátomo sea nitrógeno, podrá formar una región NRR, en donde los grupos R independientemente uno de los otros pueden ser hidrógeno o alquilo C^, aminoalquilo C2 , haloalquilo C1-4, halobencilo, o R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de entre 5 y 7 miembros, opcionalmente teniendo O, S o NR° en el mencionado anillo, donde Rc es un hidrogeno o alquilo C1-4. El término "heteroarilo" tal como se lo emplea en la presente documentación se refiere a grupos que tienen entre 5 y 14 átomos de anillo; 6, 10 ó 14 electrones p compartidos en un arreglo cíclico; y conteniendo átomos de carbono y 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (donde los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen a: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, a, ß, ó ?-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo). El término "aralquilo" o "arilalquilo" tal como se los emplea en la presente documentación por sí mismo o como parte de un grupo, se refiere a grupos alquilo C 6 como se describió anteriormente teniendo un sustituyente arilo, tal como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. Otro aspecto de esta invención se relaciona con métodos para la preparación de compuestos de fórmulas I, la, II y III. En el esquema 1 se muestra la síntesis del derivado estirilpiridina 1 sustituido con dimetilamino y su compuesto 2 fluoropegilado. El compuesto 1 se obtuvo por una reacción de Wittig entre 4-(dimetilamino)bencilfosfonato de dietilo y 6-cloronicotinaldehído en presencia de fert-butóxido de potasio en DMF (rendimiento 62%). Una alquilación directa del compuesto 1 con 2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etanol2 usando hidruro de sodio en THF produjo el compuesto 2 fluoropegilado (rendimiento 33%), que puede ser usado como estándar frío para la radiomarcación. La preparación del derivado sustituido monometilamino 6 se llevó a cabo por una vía que se muestra en el esquema 2. Una reacción de Wittig entre 4-nitro-bencilfosfonato y 6-cloronicotinaldehído en presencia de metóxido de sodio en metanol bajo condiciones de reflujo produjo el compuesto 3 en un alto rendimiento (88%). El compuesto 3 se puede filtrar fácilmente luego de la reacción, y usar directamente para el próximo paso; no se requiere purificación adicional. La alquilación de 3 con 2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etanol usando hidruro de sodio en THF produjo el compuesto 4 (rendimiento 30%). El grupo nitro del compuesto 4 se redujo usando cloruro de estaño en etanol para obtener el compuesto 5 (rendimiento 58%). Se llevó a cabo la monoetilación de 5 usando paraformaldehído, metóxido de sodio y borohidruro de sodio para obtener el compuesto 6 con un rendimiento relativamente alto (73%).
Para hacer el derivado deseado de estirilpiridina [18F]2 sustituida con dimetilamino marcado con F-18, se usó el tosilato 10 (esquema 3) como precursor. La preparación de 10 comenzó con una alquilación asistida por microondas de 3 con trietilenglicol en DMF para obtener el compuesto 7 (rendimiento 77%). El grupo nitro de 7 se redijo entonces a amina usando cloruro de estaño para dar el compuesto 8 (rendimiento 76%) luego seguido por una dimetilación usando paraformaldehído, cianoborohidruro de sodio en ácido acético para obtener el compuesto 9 con un rendimiento alto (95%). La mesilación de 9 se intentó al principio, sin embargo, la mesilación de 9 resultó muy inestable y se descompuso durante la preparación. La tosilación de 9 se llevó a cabo satisfactoriamente usando cloruro de tosiio en piridina para dar el tosilato 10 deseado (rendimiento 41 %) como precursor para hacer [18F]2 radiomarcado. Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 10 2 Los esquemas 5 a 7 describen una ruta de síntesis para compuestos de fórmula III. El Esquema 5 describe una síntesis de varios intermediarios útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los esquemas 6 y 7 describen la síntesis de compuestos de la invención radiomarcados y no radiomarcados. En los compuestos 17-110, "I", en el nombre del compuesto, indica "intermediario." Esquemas 110 Reactivos y condiciones (a) NIS CH3CN, reflujo, 1 hora, (b) F(CH2CL220)3H, PhP3, DIAD, THF, entre -5°C y temperatura ambiente, 2 horas, (c) (1 ) HOCHzCL220TBDMS, Ph3P, DIAD, THF, entre -5°C y temperatura ambiente, 2 horas, (2) HCI al 1 % en EtOH al 95%, temperatura ambiente, 1 hora Esquema 6 Reactivos y condiciones: (a) 4: estírenos sustituidos, K2C03, Bu4NBr, Pd(Oac)2, DMF, 55-65 11C; (b) (Bu3Sn)2, Pd(PPh3)4, tolueno, 110°C; (c) K2C03, EtOH/THF, temperatura ambiente, 2 horas; (d) l2, THF, entre 0°C y temperatura ambiente; (e) TMSOTf, 2,6-lutidina; DCM, entre -78°C y temperatura ambiente. Esquema 7. 12a 12b ["SljlSbA!-NHCCHjX R!^-CCHaCHaO^CHaCHaF 15a [1Mip.6a: R,,— N(CH3)j. R^-CHaCHgOH 15b [usip.6b: ^-NHC^. Ri-CHaCHaOH 15e 11??µßß: j-OH. Rj= CH3CHaOH Se pueden preparar los complejos Tc-99m como sigue. Se disuelve una pequeña cantidad de compuesto no radiomarcado (entre 1 y 2 mg) en 100 µ?_ de EtOH y se mezcla con 200 pL de HCI (1 N) y 1 mL de solución de glucoheptonato de Sn (con entre 8 y 32 pg de SnCI2 y entre 80 y 320 pg de glucoheptonato de Na, pH 6,67) y 50 pL de solución de EDTA (0, 1 N). Luego se agrega solución salina de [99mTc]Pertecnetato (entre 100 y 200 pL; en el rango entre 2 y 20 mCi). Se calienta la reacción durante 30 minutos a 100°C, luego se enfría a temperatura ambiente. Se analiza la mezcla de reacción por TLC (EtOH:conc. NH3 9:1 ) para ver formación de producto y chequeo de pureza. Se puede neutralizar la mezcla con solución amortiguadora de fosfato a pH 5,0. La presente invención se relaciona también con un método para preparar un complejo de tecnecio-99m de acuerdo a la presente invención mediante la reacción de tecnecio-99m en la forma de un pertecnato en presencia de un agente reductor y opcionalmente un quelante apropiado con un compuesto que contenga uh Ch apropiado. El agente reductor sirve para reducir el pertecnato de Tc-99m que se eluye de un generador de molibdeno-tecnecio en solución salina fisiológica. Agentes reductores apropiados son, por ejemplo, ditionito, formamidina, ácido sulfínico, disulfinato de diaminoetano o agentes reductores metálicos apropiados tales como Sn(ll), Fe(ll), Cu(l), Ti(lll) o Sb(lll). Se ha probado que el Sn(ll) es particularmente apropiado. Para la reacción de formación de complejo antes mencionada, se hace reaccionar el tecnecio-99m con un compuesto apropiado de la invención como sal o en la forma de tecnecio unido a quelantes comparativamente débiles. En el último de los casos, el complejo de tecnecio-99m deseado se forma mediante intercambio de ligandos. Entre los ejemplos de quelantes apropiados para el radionúclido se incluye a ácidos dicarboxilicos, tales como el ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido ortoftálico, ácido málico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido salicílico o derivados de estos ácidos; compuestos fosforosos tales como pirofosfatos; o enolatos. El ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido glucoheptónico o un derivado de los mismos son quelantes particularmente apropiados para este propósito, debido a que un quelato de tecnecio-99m con uno de estos quelantes se puede someter con particular facilidad al intercambio de ligando deseado. El procedimiento que se usa más comúnmente para preparar complejos de [TcvO]+3N2S2 se basa en la reducción de [99mTc] pertecnato, el material de partida común, con cloruro estanoso (II). El procedimiento de mareaje normalmente se basa en una reacción de intercambio de ligando de Tc-99m entre Tc-99m (Sn)-glucoheptonato y el ligando N2S2. La preparación del cloruro estanoso (II) y la preservación del mismo en forma de estanoso (II) es críticamente importante para el éxito de la reacción de mareaje. Para estabilizar el ion estanoso sensible al aire es una práctica común en la medicina nuclear usar un conjunto de componentes liofilizado, en el que el ion estanoso está en forma de polvo liofilizado mezclado con una cantidad en exceso de glucoheptonato, bajo un gas inerte como nitrógeno o argón. La preparación del conjunto de componentes de cloruro estanoso/glucoheptonato de sodio liofilizados asegura que la reacción de mareaje sea reproducible y predecible. Los ligandos N2S2 usualmente son sensibles al aire (los tioles se oxidan fácilmente por el aire) y existen reacciones subsiguientes que conducen a la descomposición de los ligandos. El método más conveniente y predecible para preservar los ligandos es producir un conjunto de componentes liofilizados que contiene entre 100 y 500 pg de los ligandos bajo argón o nitrógeno. Cuando se van a usar los compuestos de esta invención como agentes de imágenes, los mismos deben marcarse con isótopos de halógeno radiactivo apropiados. A pesar de que los isótopos de 125l son útiles para pruebas de laboratorio, por lo general los mismos no son útiles para propósitos diagnósticos reales debido a su vida media relativamente larga (60 días) y a la baja emisión gama (entre 30 y 65 Kev) del 125l. El isótopo 123l tiene una vida media de trece horas y una energía gama de 159 KeV, y por lo tanto se espera que el mareaje de ligandos a usar con propósitos diagnósticos se haga con este isótopo. Entre otros isótopos que se pueden usar se incluye a 1311 (vida media de 2 horas). Los isótopos apropiados de bromo incluyen a 77Br y 76Br. Los compuestos de esta invención radiohalogenados se prestan fácilmente a su formación a partir de materiales que se pueden proveer a los usuarios en conjuntos de componentes. Los conjuntos de componentes para formar los agentes para imágenes pueden contener, por ejemplo, un vial que contiene una solución fisiológicamente apropiada de un intermedio de fórmula I, la, II o III en una concentración y a un pH apropiado para condiciones óptimas de formación de complejo. El usuario agregaría al vial una cantidad apropiada del radioisótopo, por ejemplo, Na123l, y un oxidante tal como peróxido de hidrógeno. El ligando marcado resultante se puede administrar entonces por vía intravenosa a un paciente, y se pueden adquirir imágenes de receptores en el cerebro por medio de la medida de rayos gama o de foto emisiones desde los mismos. Debido a que la composición radiofarmacéutica de acuerdo a la presente invención se puede preparar en forma fácil y simple, la preparación se puede llevar a cabo sin esfuerzo por parte del usuario. Por lo tanto, la presente invención también se relaciona con un conjunto de componentes, que comprende: (1 ) Un compuesto no radiomarcado de la invención, en donde el compuesto está opcionalmente en condición seca; y que también tiene en forma opcional un vehículo aceptable para su uso farmacéutico, inerte, y/o sustancias auxiliares que se agregan al mismo; y (2) Un agente reductor y opcionalmente un quelante; en donde los ingredientes (1 ) y (2) pueden estar opcionalmente combinados; y además, en donde se pueden incluir opcionalmente instrucciones para usar con una prescripción para llevar a cabo el método antes descrito, mediante la reacción de los ingredientes (1 ) y (2) con tecnecio-99m en la forma de una solución de pertecnato. Los ejemplos de agentes reductores y quelantes apropiados para los conjuntos de componentes anteriores se han listado previamente. La solución de pertecnato se puede obtener por parte del usuario a partir de un generador de molibdeno-tecnecio. Dichos generadores están disponibles en varias instituciones que llevan a cabo procedimientos de radiodiagnóstico. Como se destacó anteriormente, los ingredientes (1 ) y (2) se pueden combinar, con la condición de que sean compatibles. Dicho conjunto de componentes de un solo componente, en el que los ingredientes combinados están preferiblemente liofilizados, es excelentemente apropiado para hacerse reaccionar por parte del usuario con la solución de pertecnato de una forma simple. Cuando se desee, el agente para diagnóstico radiactivo puede contener cualquier aditivo tal como agentes para el control del pH (por ejemplo, ácidos, bases, soluciones amortiguadoras), estabilizantes (por ejemplo, ácido ascórbico) o agentes isotonificantes (por ejemplo, cloruro de sodio).
El término "sal aceptable para su uso farmacéutico" como se usa en la presente documentación se refiere a aquellas sales de carboxilato o sales de adición acida de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico atinado, apropiados para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica inapropiada, y similares, correspondientes con una relación razonable de beneficio/riesgo, y que son eficaces para el uso pretendido, así como también las formas zwiteriónicas, en los casos posibles, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición acida orgánicas o inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. También se incluyen aquellas sales que derivan de ácidos orgánicos no tóxicos tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, por ejemplo ácido acético, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos alcanodioicos e hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o mediante reacción separada del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado, y aislamiento de la sal formada. Otras sales representativas incluyen a sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato, propionato, pivalato, ciclamato, isetionato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como también cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, entre los que se incluye, pero no como limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S. M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1 -19 (1977) el que se incorpora a la presente documentación como referencia.) En el primer paso del presente método de adquisición de imágenes, se introduce un compuesto marcado de fórmula I, la, II o III en un tejido o un paciente en una cantidad detectable. El compuesto típicamente es parte de una composición farmacéutica y se administra al tejido o al paciente mediante métodos bien conocidos por un experto en la materia.
La administración del compuesto marcado a un paciente se puede hacer mediante una ruta de administración general o local. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar ya sea por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, ungüentos o gotas), o con atomizador bucal o nasal. El compuesto marcado se puede administrar al paciente de modo de que llegue a todo el cuerpo. Alternativamente, el compuesto marcado se puede administrar a un órgano o tejido específico de interés. Por ejemplo, es deseable localizar y cuantificar depósitos amiloides en el cerebro con el objetivo de diagnosticar o seguir el progreso de un paciente con enfermedad de Alzheimer. Una de las características más deseadas de un agente de obtención de imágenes in vivo del cerebro es su habilidad para cruzar la barrera hematoencefálica intacta luego de inyección intravenosa en bolo. En una forma de realización preferida de la invención, se introduce el compuesto marcado en un paciente en una cantidad detectable y luego de que ha pasado un tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con los depósitos amiloides, se detecta el compuesto marcado en forma no invasiva adentro del paciente. En otra forma de realización de la invención, se introduce un compuesto radiomarcado de fórmula I, la, II o III en un paciente, se deja pasar un tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con los depósitos amiloides, y luego se toma una muestra de tejido del paciente y se detecta el compuesto marcado en el tejido sacado del paciente. En una tercera forma de realización de la invención, se saca una muestra de tejido de un paciente y se introduce un compuesto marcado de fórmula I, la, II o III en la muestra de tejido. Luego de una cantidad de tiempo suficiente para que el compuesto se asocie a los depósitos amiloides, se detecta el compuesto. El término "tejido" significa una parte del cuerpo del paciente. Entre los ejemplos de tejidos se incluye al cerebro, corazón, hígado, vasos sanguíneos, y arterias. Una cantidad detectable es una cantidad de compuesto marcado necesaria para que se detecte mediante el método de detección elegido. La cantidad de un compuesto marcado a introducir en un paciente con el objetivo de proveer la detección, puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia. Por ejemplo, se pueden dar cantidades crecientes del compuesto marcado a un paciente hasta que se detecte el compuesto mediante el método de detección de elección. Se introduce una marca en los compuestos para proveer la detección de los compuestos. El término "paciente" designa a humanos y a otros animales. Los expertos en la materia están familiarizados con la determinación de la cantidad de tiempo suficiente para que un compuesto se asocie con depósitos amiloides. Se puede determinar fácilmente la cantidad de tiempo necesario mediante la introducción de una cantidad detectable de un compuesto marcado de fórmula I, la, II o III en un paciente y con posterior detección del compuesto marcado a diferentes tiempos después de la administración. El término "asociado" designa a una interacción química entre el compuesto marcado y el depósito amiloide. Entre los ejemplos de asociaciones se incluye a uniones covalentes, uniones iónicas, interacciones hidrofílicas-hidrofilicas, interacciones hidrofóbicas-hidrofóbicas y complejas. Los expertos en la materia están familiarizados con las diferentes maneras de detectar compuestos marcados. Por ejemplo, se puede usar obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI), tomografía por emisión de positrones (PET), o tomografía computada por emisión de fotones simples (SPECT) para detectar compuestos radiomarcados. La marca que se introduce en el compuesto dependerá del método de detección que se desee. Por ejemplo, si se elige PET como método de detección, el compuesto debe poseer un átomo que emita positrones, tal como 11C o 18F. El agente para diagnóstico radiactivo debe tener la radiactividad y la concentración radiactiva suficientes para poder asegurar una diagnosis confiable. Por ejemplo, en el caso de que el metal radiactivo sea tecnecio-99m, usualmente el mismo se debe incluir en una cantidad de entre 0,1 y 50 mCi en entre alrededor de 0,5 y 5,0 mL al momento de la administración. La cantidad de compuesto de fórmula I, la, II o III puede ser tan suficiente como para formar un compuesto quelato estable con el metal radiactivo. El compuesto quelato así formado como agente para diagnóstico radiactivo es suficientemente estable, y por lo tanto se puede administrar inmediatamente como tal, o se puede almacenar hasta su uso. En los casos en que se desee, el agente para diagnóstico radiactivo puede contener cualquier aditivo tal como agentes para el control del pH (por ejemplo, ácido, bases, soluciones amortiguadoras), estabilizantes (por ejemplo, ácido ascórbico) o agentes isotónicos (por ejemplo, cloruro de sodio). La obtención de imágenes de los depósitos amiloides también se puede llevar a cabo cuantitativamente de modo de poder determinar la cantidad de depósitos amiloides. Los compuestos preferidos para obtención de imágenes incluyen a un radioisótopo » ta„ll „ c„o„m,o„ 11 C, 123. I, 125, I, 131 I,, 18, F-, 76D B,r o _ 77~ Br. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la agregación de la placa amiloide. La presente invención también provee un método para inhibir la agregación de proteínas amiloides para que no formen depósitos amiloides, mediante la administración, a un paciente, de una cantidad inhibitoria de formación de amiloide de un compuesto de las previas fórmulas I, la, II o III. Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente una cantidad inhibitoria de formación de amiloide simplemente mediante la administración de un compuesto de fórmula I, la, II o III a un paciente en cantidades crecientes hasta que disminuya o se detenga el crecimiento de depósitos amiloides. Se puede determinar la tasa de crecimiento usando la obtención de imágenes como se describió previamente, o mediante la toma de muestra de tejido de un paciente y la observación de los depósitos amiloides que hay en ella. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en al rango entre alrededor de 0,1 y alrededor de 1.000 mg por día. Para un humano adulto normal que tiene un peso corporal de alrededor de 70 kg, es suficiente una dosificación en el rango entre alrededor de 0,01 y alrededor de 100 mg por kg de peso corporal por día. La dosificación específica que se use, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de varios factores entre los que se incluyen los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se está usando. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente en particular es bien conocida por los expertos en la materia. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones apropiadas de la variedad de condiciones y parámetros que normalmente se encuentran y que son obvios para los expertos en la materia están dentro del espíritu y alcance de la invención. Todos los reactivos que se usaron en la síntesis fueron productos comerciales y se usaron sin ninguna otra purificación a menos que se aclare lo contrario. Los espectros H NMR se obtuvieron en un espectrómetro Bruker DPX (200 MHz) en CDCI3. Los desplazamientos químicos se informan como valores d (partes por millón) en relación al TMS interno. Las constantes de acoplamiento se informan en hertz. La multiplicidad está definida por s (singulete), d (doblete), t (triplete), br (ancho), m (multiplete). Los análisis elementales se llevaron a cabo mediante Atlantic Microlab INC. Para cada procedimiento, "estrategia estándar" se refiere a los siguientes pasos: agregar el solvente orgánico apropiado, lavar la capa orgánica con agua y luego con solución salina, separar la capa orgánica de la capa acuosa, secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio anhidro, filtrar el sulfato de sodio y eliminar el solvente orgánico bajo presión reducida. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis del Compuesto 2 (E)-2-cloro-5-(4-dimetilaminostiril)piridina (1 ) Se agregó tert-butóxido de potasio (99 mg, 0,89 mmol) a una solución de (4-dimetilamino-bencil)-fosfonato de dietilo (80 mg, 0,30 mmol) en DMF anhidro (5,0 mi) a 0°C. Luego se agregó 2-cloro-5-piridilaldehido (42 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 4h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con MeOH/DCM (1 :9, v/v). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (20% Hexanos en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 1 (48 mg, Rendimiento: 62%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d,8,42 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1 H, d, d, = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,41 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 6,77 (3H, m), HRMS (El) m/z calculado para [C13H9CIN202]+ 260,0353. (E)-2-(2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-dimetilaminostiril)piridina (2) Se agregó hidruro de sodio (95%, 10 mg, 0,39 mmol) a una solución de 2-(2-(2- fluoroetoxi)-etox¡)-etanol (39 mg, 0,26 mmol) en DMF anhidro (5,0 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se agregó compuesto 5 (35 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC. (4% MeOH en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 2 (16 mg, Rendimiento; 32,9%): 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d,8,14 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,76 (1 H, d, d, = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, m), 6,76 (3H, m), 4,53 (2H, d, t, J, = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,50 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m), 2,99 (6H, s), HRMS (El) m/z calculado para [C21H28N204]+ 372,2049. EJEMPLO 2 Síntesis del Compuesto 6 (E)-2-cloro-5-(4-nitrostiril)piridina (3): Se agregó metóxido de sodio (1 M en metanol, 5,0 mi) lentamente en una solución de (4-nitro-bencil)-fosfonato de dietilo (546 mg, 2,0 mmol) y 2-cloro-5-piridilaldehido (283 mg, 2,0 mmol) en metanol (5,0 mi). La mezcla de reacción luego se reflujo por 1 h. Después de enfriar a 0°C, se filtró un precipitado amarillo y se lavó con metanol frío para obtener el producto 3 (458 mg, Rendimiento: 88%), que se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. 3: 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d,8,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1 H, d, d, J, = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7, 19 (2H, s), HRMS (El) m/z calculado para (C13H9CIN202]+ 260,0353. (E)-2-(2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-nitrostiril)piridina (4) Bajo la protección de una atmósfera de nitrógeno, se agregó 2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etanol (60 mg, 0,39 mmol) en una mezcla de hidruro de sodio (26,4 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,66 mmol) en DMF anhidro.(5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se agregó compuesto 3 (85,7 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a 100°C durante 2 horas y se enfrió. Se agregó acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (2% MeOH en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 4 (37 mg, Rendimiento: 30%): 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d,8,22 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1 H, d, d, J, = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,53 (2H, d, t, = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,52 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m); HRMS (El) m/z calculado para [C19H21FN205]+ 376,1435. (E)-2-(2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-aminostiril)piridina (5) Se disolvió compuesto 4 (34 mg, 0,09 mmol) en etanol (5 mi) seguido por la adición de cloruro estanoso (51 ,4 mg, 0,27 mmol) y HCI concentrado (0,25 mi), La mezcla de reacción se reflujo por 2 horas y se enfrió. Se usó NaOH 2N para ajustar el pH a 10. Se agregó diclorometano y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (3% MeOH en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 5 (18 mg, Rendimiento: 58%): 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d,8,14 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1 H, d, d, = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (5H, m), 4,53 (2H, d, t, J, = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,49 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m), 1 ,8 -3,0 (2H, br); HRMS (El) m/z calculado para (C19H23FN203]+ 376,1693. (E)-2-(2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-metilaminostihl)piridina (6) Se agregó metóxido de sodio (1 M en metanol, 0,23 mi) a una solución de compuesto 5 (15,8 mg, 0,046 mmol) en metanol (5 mi) seguido por la adición de paraformaldehido (6,6 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se reflujo por 1 ,5 hora luego se enfrió a 0°C con un baño de hielo. Se agregó borohidruro de sodio (10,4 mg, 0,27 mmol) con precaución. La mezcla se reflujo nuevamente por 1 hora y se enfrió. Se agregó diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (3% MeOH en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 6 (12 mg, Rendimiento: 73%):1H RMN (200 :MHz, CDCI3): d.8, 14 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1 H, d, d, J, = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,53 (2H, d, t, J, = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,49 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m), 2,88 (3H, s). HRMS (El) m/z calculado para [C20H25FN2O3]+ 360,1849. EJEMPLO 3 Síntesis del Compuesto 10 (E)-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-nitrostiril)piridina (7) La mezcla de carbonato de potasio (158,7 mg, 1 ,15 mmol), compuesto 3 (100 mg, 0,38 mmol) y trietilenglicol (576 mg, 3,8 mmol) en DMF anhidro (5,0 mi) se selló en un vial de microondas (de Biotage) y se sometió a irradiación de microondas (sistema Biotage Initiator) a 180°C durante 25 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó con PTLC (4% MeOH en DCM como solvente de revelado) dio el producto 7 (110 mg, Rendimiento: 77%): 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d,8,20 (3H, m), 7,83 (1 H, d, d, J, = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, m) 6,84 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,88 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (6H, m), 3,61 (2H, m), 2,10 (1 H, b), HRMS (El) m/z calculado para [C19H22N206]+ 374,1478. (E)-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-aminostiril)pihd¡na (8) Se agregó cloruro estanoso (202,8 mg, 1 ,07 mmol) a una solución de compuesto 7 (100 mg 0,27 mmol) en etanol (10 mi) seguido por la adición de HCI concentrado (0,5 mi), La mezcla de reacción se reflujo por 1 ,5 h y luego se enfrió a 0°C. Se recolectó un precipitado amarillo por filtración y luego se suspendió en acetato de etilo. Se agregó NaHC03 saturado para ajustar el pH a 9. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (5% MeOH en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 8 (70 mg, Rendimiento: 76%); 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8, 12 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1 H, d, d, J, = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,84 (2H, m), 6,75 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,86 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (6H, m), 3,60 (2H, m), 3,32 (3H, b), HRMS (El) m/z calculado para [019?24?2?4]* 344,1736. (E)-2-(2-(2-(2-Hidroxietoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-dimetilaminostiril)piridina (9) Se agregó cianoborohidruro de sodio (36 mg, 0,57 mmol) a una solución de compuesto 8 (65 mg, 0,19 mmol) y paraformaldehido (57 mg, 1 ,9 mmol) en ácido acético (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió sobre hielo. Se usó bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 9. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó con PTLC (5% eOH en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 9 (67 mg, Rendimiento: 95%): 1H RMN (200 MHz, CDCL3): d,8,14 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1 H, d, d, ^ = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, m), 6,76 (3H, m), 4,50 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,87 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,70 (6H, m), 3,61 (2H, m), 2,98 (6H, s), 2,49 (IH, b), HRMS (El) m/z calculado para (C21H28N204]+ 372,2049. (E)-2-(2-(2-(2-tosiloxietoxi)-etoxi)-etoxi)-5-(4-dimetilaminostiril)pir¡dina (10) Se agregó cloruro de tosilo (52 mg, 0,27 mmol) a una solución de compuesto 9 (43 mg, 0,1 16 mmol) en piridina (5,0 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó por 3h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (4% MeOH en DCM como solvente de revelado) para dar el producto 10 (25 mg, Rendimiento: 41 %): 1H RMN (200 :MHz, CDCI3): d.8,14 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,76 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (2H, m), 6,75 (3H, m), 4,46 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,16 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,81 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,66 (6H, m), 2,99 (6H, s), 2,43 (3H, s), HRMS (El) m/z calculado para [C28H34N206S]+ 526,2138. EJEMPL04 Síntesis del Compuesto 1 1 a a. Síntesis de los intermediarios 18 y 19 2-Hidroxi-3-bromo-5-iodopirid¡na (18) Siguiendo un método previamente presentado (Meana A, et al, Synlett 2003, 1678-1682) el compuesto 18 se preparó a partir de N-iodosuccinimida (2,48 g, 1 1 ,0 mmol) y 3-bromo-2-hidroxipiridina 17 (1 ,74 g, 10,0 mmol) como un sólido marrón pálido (2,55 g, 85%). 1H RMN (DMSO-d6) d 12,27 (br s, 1 H), 8,08 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 2,3 Hz). {2-[2-(2-Fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}-3-bromo-5-iodopiridina (19) A una suspensión en agitación de 18 (0,393 g, 1 ,3 mmol), 2-(2-(2-fluoroetoxi)-etox¡)-etanol (0,200 g, 1 ,3 mmol) y PPh3 (0,511 g, 1 ,95 mmol) en 10 mL de THF a -10°C se agregó por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,394 g, 1 ,95 mmol) en 5 mL de THF. El baño de hielo-sal se eliminó y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente (temperatura ambiente) 2h. La solución de la reacción se concentró y se purificó por Fe (MeOH/CHCI3, 1/99) para dar 19, un líquido viscoso incoloro (0,423 g, 75%). 1H RMN d 8,21 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 4,66 (t, 1 H, J = 4,1 Hz), 4,50-4,39 (m, 3H), 3,89-3,64 (m, 8H). 13C RMN d 159,4, 151 ,2, 148,5, 108,5, 84,9, 81 ,6,81 ,5, 71 ,1 , 71 ,0, 70,8, 70,4, 69,3, 66,9. HRMS calculado para C11H1 BrFIN03 (M+), 432,9186; encontrado, 432,9173. b. Síntesis del Compuesto 11a (E)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (1 1 a) Una mezcla de 4-dimetilaminoestireno (0,1 10 g, 0,75 mmol), 19 (0,217 g, 0,5 mmol), K2C03 (0,173 g, 1 ,25 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (TBAB, 0,322 g, 1 ,0 mmol) y acetato de paladio (Pd(Oac)2, 0,006 g, 0,025 mmol) en 2 mL DMF se desoxigenó purgando en nitrógeno por 15 min y luego se calentó a 65°C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió al procedimiento estándar con acetato de etilo (EtOAc). El producto crudo se purificó por FC (EtOAc/Hexanos, 30/70) y resultó en 1 a como un sólido amarillo claro (0,178 g, 79%). 1H RMN d 8,08 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,00 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,69 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 3,00 (s, 6H). 13C RMN d 158,3, 150,4, 143,5, 138,0, 129,6, 129,5, 127,7, 125,2, 118,8, 1 12,5, 107,5, 85,0, 81 ,6, 71 ,2, 71 ,0, 70,8, 70,4, 69,6, 66,7, 40,5. HRMS calculado para C21H26BrFN203 (M+), 452,11 1 1 ; encontrado, 452,1099. EJEMPLOS 5 Síntesis del Compuesto 1 1 b (E)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}pir¡d¡n-3-il)-2-(4-metilaminofenil)-etileno (11 b) El compuesto 1 1 b se preparó a partir de 4-metilaminoestireno (0,073 g, 0,55 mmol) y 19 (0,217 g, 0,50 mmol) como un líquido viscoso amarillo claro (0, 13g, 52% de rendimiento). 1H RMN d 8,07 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,00 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,69 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 2,88 (s, 3H). 13C NMR. d 158,4, 149,5, 143,6, 138,0, 129,8, 129,5, 127,9, 126,1 , 1 18,9, 112,6, 107,5, 85,0, 81 ,7, 71 ,2, 71 ,1 , 70,8, 70,4, 69,6, 66,8, 30,7. HRMS calculado para C20H24BrFN2O3 (M+), 438,0954; encontrado, 438,0967. EJEMPLO 6 Síntesis del Compuesto 11 e (E)-(5-Bromo-5-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-[4-N-metil-4-N-(tert-butiloxicarbonil)aminofenil]-etileno (11 c) El Compuesto 1 1 e se preparó a partir de 4-N-metil-4-N-(tert-butiloxicarbonil)aminoestireno (0,219 g, 0,94 mmol) y 19 (0,273 g, 0,63 mmol) como un líquido viscoso blanco (0,319 g, 94% de rendimiento), 1H RMN d 8,12 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = . 9,0 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 2,1 Hz), 4,69 (t, 1 H, J = 4.2 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 1 ,48 (s, 9H). 13C RMN d 158,8, 154,5, 144,0, 143,5, 138,2, 133,6, 128,5, 128,4, 126,8, 126,6, 125,4, 122,9, 107,4, 84,8, 81 ,4, 80,4, 71 ,0, 70,9, 70,6, 70,2, 69,4, 66,7, 53,5, 37,1 , 28,4. HRMS calculado para C25H32BrFN205 (M+), 538,1479; encontrado, 538,1476. (E)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-acetoxifenil)-et¡leno (1 1 d) El Compuesto 1 1d se preparó a partir de 4-acetoxiestireno (0,122 g, 0,75 mmol) y 19 (0,217 g, 0,5 mmol) como un líquido viscoso blanco (0,181 g, 77% de rendimiento). 1H RMN d 8,12 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 3,3 Hz), 4,69 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,45 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 1 ,48 (s, 9H). 13C RMN d 169,3, 158,9, 150,3, 144,1 , 138,2, 134,5, 128,24, 128,16, 127,4, 123,4, 121 ,9, 107,5, 84,8, 81 ,5, 71 ,0, 70,9, 70,6, 70,3, 69,4, 66,7, 21 ,1. HRMS calculado para C21H23BrFN05 (M+), 467,0744; encontrado,467,0731. (E)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (1 1 e) El acetato 11d (0,145 g, 0,31 mmol) y K2C03 (0,064 g, 0,465 mmol) se colocaron en EtOH/THF (5 mL/5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, 2h. Después del procedimiento estándar con EtOAc, el producto crudo se purificó por PTLC para dar 11e como un sólido blanco (0,128 g, 97%).1H RMN d 8,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,96-6,74 (m, 4H), ,5,22 (br s, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,54 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H). 13C RMN d 158,5, 156,4, 143,6, 138,2, 129,2, 129,0, 127,9, 120,7, 116,0, 107,6, 84,9, 81,6, 71,1, 71,0, 70,8, 70,4, 69,6, 66,8. HRMS calculado para C19H21BrFN04 (M+), 425,0638; encontrado,425,0651. EJEMPLO 7 Síntesis del Compuesto 12b (E)-(5-tri-Butilestan¡l-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}pirid¡n-3-il)-2-(4-metilaminofen¡l)-etileno (12b) El Compuesto 12b se preparó a partir de 11b (0,069 g, 0,156 mmol) como un aceite amarillo claro (0,068 g, 68% de rendimiento).1H RMN d 8,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,45 (t, 3H, J = 5,1 Hz), 3,83 (t, 3H, J = 4,4 Hz), 3,71-3,66 (m, 5H), 2,88 (s, 3H), 1,68-1,48 (m, 6H), 1,43-1,25 (m, 6H), 1,15-1,02 (m, 6H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz).13C RMN d 166,8, 149,1, 145,4, 143,6, 127,8, 127,7, 127,0, 123,8, 121,2, 112,6, 85,0, 81,6, 71,1, 70,9, 70,8, 70,5, 70,1, 65,0, 30,8, 29,5, 29,3, 29,1, 28,1, 27,5, 26,9, 13,9, 13,4, 13,3, 9,9, 6,6, 6,4. HRMS calculado para C32H51F 203Sn (M+), 650,2906; encontrado, 650,2894. EJEMPLO 8 Síntesis del Compuesto 12e (E)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (12e) El Compuesto 12e se preparó a partir de 11e (0,032 g, 0,075 mmol) como un líquido viscoso blanco (0,040 g, 84% de rendimiento).1H RMN d 8,11 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,98-6,74 (m, 4H), 5,19 (br s, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,90-3,62 (m, 8H), 1,70-1,02 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). 13C RMN d 166,9, 156,0, 145,4, 144,0, 130,1 , 127,9, 127,6, 127,4, 124,3, 123,0, 1 15,9, 85,0, 81 ,6, 71 ,0, 70,9, 70,7, 70,5, 70,0, 65,2, 29,5, 29,3, 29,1 , 28,0, 27,5, 26,9, 13,9, 13,4, 13,3,9,9, 6,6, 6,4. HRMS calculado para C31H48FN04Sn (M+), 637,2589; encontrado, 637,2573. EJEMPLO 9 Síntesis del Compuesto 13a (E)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (12a) Una mezcla de 1 1a (0,052 g, 0,1 15 mmol), bis(tributilestaño) ((Bu3Sn)2, 0,333 g, 0,57 mmol), y tetrakistrifenilfosfina paladio (Pd(PPh3)4, 0,013 g, 10 mol%) en tolueno se calentó a 110°C durante 18h. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 5 mL 10% KF. Después de agitar con fuerza por otras 0,5 h, el procedimiento estándar con EtOAc y luego FC (EtOAc/Hexanos, 25/75) dio 12a como un aceite amarillo claro (0,052 g, 68%). 1H RMN d 8,1 1 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 16,5 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 16,5 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,69 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 4,46 (t, 3H, J = 4,9 Hz), 3,83 (t, 3H, J = 4,8 Hz), 3,71 -3,66 (m, 5H), 3,00 (s, 6H), 1 ,68-1 ,48 (m, 6H), 1 ,43-1 ,21 (m, 6H), 1 ,15-1 ,02 (m, 6H), 0,91 (t, 9H, J=7,1 Hz). 13C RMN d 166,7,150,2,145,4, 143,6, 127,8, 127,7, 127,5, 126,0, 123,7, 121 ,2, 1 12,6, 85,0, 81 ,6, 71 ,0, 70,8, 70,7, 70,4, 70,0, 65,0, 40,6, 29,5, 29,3, 29,1 , 28,1 , 27,5, 26,9, 13,9, 13,4, 13,3, 9,9, 6,6, 6,4. HRMS calculado para C33H53FN203Sn (M+), 664,3062; encontrado, 664,3037. (E)-(5-lodo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (13a) Se agregó una solución de yodo (12, 0,063 g, 0,24 mmol) en THF (2 mL) por goteo a una solución enfriada con un baño de hielo de 12a (0, 1 14 g, 0,172 mmol) en THF (3 mL). Después de la adición, la reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Luego del procedimiento estándar con CH2CI2, el producto crudo se purificó por FC (EtOAc/Hexanos, 25/75) para dar un sólido amarillo claro 13a (0,037 g, 48%). H RMN d 8,22 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,72 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,71 (d, 2H, J 8,8 Hz), 4,72-4,67 (m, 1 H), 4,54-4,44 (m, 3H), 3,93-3,69 (m, 8H), 3,00 (s, 6H). 13C RMN d 160,4, 150,5, 144,6, 144,55, 129,8, 129,5, 127,8, 125,3, 118,8, 112,6, 85,1, 81,7, 80,6, 71,3, 71,1, 70,8, 70,5, 69,6, 67,1, 40,6. HRMS calculado para C2iH26FIN203 (M+), 500,0972; encontrado, 500,0959. EJEMPLO 10 Síntesis del Compuesto 13b (E)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetox¡)-etoxi]etoxi}p¡ridin-3-¡l)-2-[4-N-met¡l-4-N-(tert-butiloxicarbonil)am¡nofen¡l]-etileno (12e) Compuesto 12e se preparó a partir de 11e (0,072 g, 0,133 mmol) como un liquido viscoso blanco (0,077 g, 77% de rendimiento).1H RMN d 8,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,96 (s, 2H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 3H), 3,86-3,66 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 1,80-1,02 (m, 27H), 0,90 (t, 9H, J = 7,1 Hz). 13C RMN d 167,3, 146,1, 143,8, 143,2, 134,6, 127,0, 126,8, 126,6, 125,7, 125,4, 124,1, 85,0, 81,6, 80,6, 71,1,70,9, 70,8, 70,5, 70,0, 65,1, 37,4, 29,5, 29,3, 29,1 , 28,1 ,27,5, 26,9, 13,9, 13,4, 9,9, 6,4. HRMS calculado para C37H59FN205Sn (M+), 750,343; encontrado, 750,3425. (E)-(5-lodo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-[4-N-metil-4-N-(tert-butiloxicarbonil)aminofen¡l]-etileno (13c) El Compuesto 13c se preparó a partir de 12c (0,024 g, 0,032 mmol) como un líquido viscoso blanco (0,018 g, 98%).1H RMN d 8,25 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 3,94-3,69 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).13C RMN d 161,0, 154,8, 145,3, 144,9, 143,7, 133,9, 128,9, 128,6, 126,8, 125,7, 123,1, 85,1, 81,7, 80,7, 77,4, 71,3, 71,1, 70,9, 70,5, 69,6, 67,2, 37,4,28,6. HRMS calculado para C21H26FIN203 (M+), 500,0972; encontrado, 500,0959. (E)-(5-lodo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-metilaminofenil)-etileno (13b) A una solución agitada de 13c (0,014 g, 0,024 mmol) y 2,6-lutidina (28 mL, 0,24 mmol) en 2 mL CH2CI2 a 0°C se agregó triflato de trimetilsililo (34 mL, 0,19 mmol). Después de 15 min, la solución de la reacción se sometió al procedimiento estándar con CH2CI2. El producto crudo se purificó por PTLC para dar un líquido viscoso amarillo claro 13b (0,010 g, 88%). 1H RMN d 8,22 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,70 (d, m, J = 16,3 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,71-4,67 (m, 1 H), 4,54-4,43 (m, 3H), 3,94-3,69 (m, 9H), 2,88 (s, 3R). 13C RMN d 160.S, 149,5, 144,6, 129,8, 129,7, 128,0, 126,3, 118,9, 1 12,6, 85, 1 , 81 ,7, 80,6, 77,4, 71 ,3, 71 ,2, 70,9, 70.S, 69,7, 67,2, 30,8. HRMS calculado para C2oH24FIN203 (M+), 486,0816; encontrado, 486,0818. EJEMPLO 11 Síntesis del Compuesto 13e (E)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (12e) El Compuesto 12e se preparó a partir de 11 e (0,032 g, 0,075 mmol) como un líquido viscoso blanco (0,040 g, 84% de rendimiento). 1H RMN d 8,11 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,82 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,98-6,74 (m, 4H), 5,19 (br s, 1 H), 4,71 -4,66 (m, 1 H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,90-3,62 (m, 8H), 1 ,70-1 ,02 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). 13C RMN d 166,9, 156,0, 145,4, 144,0, 130,1 , 127,9, 127,6, 127,4, 124,3, 123,0, 115,9, 85,0, 81 ,6, 71 ,0, 70,9, 70,7, 70,5, 70,0, 65,2, 29,5, 29,3, 29,1 , 28,0, 27,5,26,9, 13,9, 13,4, 13,3, 9,9, 6,6, 6,4. HRMS calculado para C31 H48FN04Sn (M+), 637,2589; encontrado, 637,2573. (E)-(5-lodo-5-{2-[2-(2-fluoroetoxi)-etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (13e) El Compuesto 13e se preparó a partir de 12e (0,012 g, 0,019 mmol) como un sólido blanco (0,008 g, 90%). 1H RMN d 8,21 (d, IH, J = 2,1 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94-6,69 (m, 4H), 4,71-4,67 (m, 1 H). 4,53-4,43 (m, 3H), 3,94-3,69 (m, 8H). HRMS calculado para C19H21FIN04 (M+), 473,0499; encontrado, 473,0498. EJEMPLO 12 Síntesis del Compuesto 14a 2-Hidroxietoxi-3-bromo-5-iodopiridina (9b) A una suspensión en agitación de 18 (véase el Ejemplo 4 precedente) (0,906 g, 3,0 mmol), 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol (0,554 g, 3,15 mmol) y PPh3 (0,944 g, 3,6 mmol) en 20 mL de THF a -10°C se agregó por goteo de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (0,728 g, 3,6 mmol) en 10 mL de THF. El baño de hielo-sal se eliminó y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente 2h. La solución de la reacción se concentró y se purificó por FC (EtOAc/Hexanos, 5/95) para dar 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi-3-bromo-5-iodopiridina, un líquido viscoso incoloro (0,995 g,72%). 1H RMN d 8,23 (d, IH, J = 2,0 Hz). 8,05 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,9 Hz). 3,98 (t. 2H, J = 4,9 Hz), 0,90 (s, 9H), 0, 10 (s, 6H). HRMS calculado para C12H18BrlN02Si (M-CH3+), 441 ,9335; encontrado,441 ,9312. (E)-[5-Bromo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-d¡metilaminofenil)-etileno (14a) Compuesto 14a se preparó a partir de 4-dimetilaminoestireno (0,031 g, 0,212 mmol) y 110 (0,073 g, 0,212 mmol) como un sólido amarillo claro (0,022 g, 29% de rendimiento). 1H RMN 58,07 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2,1 Hz). 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,78-6,69 (m, 3H), 4,57 - 4,52 (m, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 4,3 Hz), 3:21 (br s, 1 H), 3,00 (s, 6H). 13C RMN d 158,3, 150,4, 143,0, 138,2, 129,9, 129,8, 127,6, 124,9, 118,3, 1 12,3, 107,5, 69,6, 62, 1 , 40,3. HRMS calculado para C17H19BrN202 (M+), 362,063; encontrado, 362,0629. EJEMPLO 13 Síntesis del Compuesto 14b (E)-[5-Bromo-6-(2-h¡droxietoxi)pihdin-3-il]-2-(4-metilaminofenil)-etileno (14b) El Compuesto 14b se preparó a partir de 4-metilaminoestireno (0,140 g, 1 ,05 mmol) y 110 (0,241 g, 0,7 mmol) como un líquido viscoso amarillo claro (0,149 g, 61 % de rendimiento). 1H RMN d 8,07 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,57-4,52 (m, 2H), 3,99 (br s, 2H), 3,18 (br s, 1 H), 2,88 (s, 3R). 13C RMN d 149,6, 143,3, 138,5, 130,1 , 130,0, 128,0, 126,0, 118,6, 1 12,6, 107,7, 69,8, 62,2, 30,7. HRMS calculado para C17H19BrN202 (M+), 348,0473; encontrado, 348,0468. EJEMPLO 14 Síntesis del Compuesto 14d (E)-[5-Bromo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-acetoxifenil)-etileno (14d) El Compuesto 14d se preparó a partir de 4-acetoxiestireno (0, 130 g, 0,80 mmol) y 10 (0,244 g, 0,7 mmol) como un líquido viscoso blanco (0,031 g, 12% de rendimiento). 1H RMN d 8,12 (d, IH, J = 2,1 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,1 1 (d, 2H, J =6,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 4,58-4,54 (m, 2H), 4,01 (br s, 2H), 3,08 (br s, 1 H), 2,32 (s, 3R). EJEMPL015 Síntesis del Compuesto 14e (E)-[5-Bromo-6-(2-hidroxietoxl)plridin-3-il]-2-(4-hidroxifenil)-etileno (14e) En un procedimiento similar al descrito en la preparación de 1 1 e, el compuesto 14e se preparó a partir del Acetato 14d (0,031 g, 0,082 mmol) como un sólido blanco (0,020 g, 73%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9,60 (br s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,39 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 16,8 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,1 Hz). 13C RMN (DMSO-d6) d 157,9, 157,4, 143,7, 138,1 , 129,2, 129,0, 127,8, 1 19,8, 1 15,6, 106,7,68,4, 59,2. HRMS calculado para C15H14BrN03 (M9+), 335,0157; encontrado, 335,0165. EJEMPL016 Síntesis del Compuesto 15e (E)-[5-tri-Butilestanil-6-(2-Hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-hidroxifenil)-etileno(15e) El Compuesto 15e se preparó a partir de 14e (0,031 g, 0,092 mmol) como un líquido viscoso blanco (0,012 g, 24% de rendimiento). 1H RMN d 8,07 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99-6,80 (m, 4H), 5,97 (br s, 1 H), 5,01 (br s, 1H), 4,50-4,46 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 1 ,69-1 ,01 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). 13C RMN d 167,2, 156,0, 144,9, 144,7, 144,5, 130,1 , 128,0, 127,96, 124,7, 122,8, 1 16,0, 69,9, 63,4, 29,9, 29,5, 29,3, 29,1 , 28,1 , 27,5, 26,9, 13,9, 13,6, 13,5, 10,1 , 6,7, 6,6. HRMS calculado para C^H^NOaSn (M*), 547,2108; encontrado, 547,2112. EJEMPLO 17 Síntesis del Compuesto I6a (E)-[S-tri-Butilestanil-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (15a) El Compuesto 15a se preparó a partir de 14a (0,100 g, 0,275 mmol) como un aceite amarillo claro (0,105 g, 66% de rendimiento). 1H RMN d 8,10 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48-4,44 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 1 ,68-1 ,01 (m, 18H), 0,92 (t, 9H, J = 7,2 Hz). 13C RMN d 166,6, 150,1 , 144,5, 144,1 , 128,2, 128,1 , 127,4, 125,6, 124,0, 120,5, 112,4, 69,4, 63,0, 40,4, 29,0, 27,2, 13,6, 9,8. HRMS calculado para C29H46N202Sn (M+), 574,2581 ; encontrado, 574,2584. (E)-[5-lodo-6-(2-h¡drox¡etoxi)pirid¡n-3-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (16a) El Compuesto 16a se preparó a partir de 15a (0,01 1 g, 0,019 mmol) como un sólido amarillo claro (0,004 g, 50%). 1H RMN d 8,25 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,76-6,70 (m, 3H), 4,51 (t,2H, J = 4,2 Hz), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,19 (s, 1 H), 3,00 (s, 6H). HRMS calculado para C17H19IN202 (M+), 410,0491 ; encontrado, 410,0489. EJEMPLO 18 Síntesis del Compuesto 16b (E)-[5-tri-Butilestanil-6-(2- idroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-met¡laminofenil)-etileno (I5b) El Compuesto 15b se preparó a partir de 14b (0,052 g, 0,15 mmol) como un aceite amarillo claro (0,059 g, 64% de rendimiento). 1H RMN d 8,08 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 16,4 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,48-4,43 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1 ,69-1 ,01 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). 13C RMN 5166,9, 14- 2, 144,7, 144,3, 128,4, 128,3, 127,8, 126,7, 124,2, 120,7, 1 12,6, 59,6, 63,2, 30,8, 29,5, 29,3, 29,1 , 28,0, 27,5, 26,9, 13,9, 13,5, 13,4, 10,0, 6,6, 6,5. HRMS calculado para C28H44N202Sn (M+), 560,2425; encontrado, 560,2419. (E)-[5-lodo-6-(2- idrox¡etoxi)piridin-3-il]-2-(4-met¡laminofenil)-etileno (16b) El Compuesto 16b se preparó a partir de 15b (0,032 g, 0,057 mmol) como un sólido amarillo claro (0,005 g, 21 %). 1H RMN d 8,24 (d, 1 H, J = 2, 1 Hz), 8,09 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 16,3 Hz), 6,76-6,64 (m, 3H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,01 -3,96 (m, 2H), 2,96 (s, 1 H), 2,89 (s, 3R). HRMS calculado para C16H17IN202 (M+), 396,0335; encontrado, 396,0335. EJEMPLO 19 Radioiodación Los compuestos radioiodados, [125l]13a, 13b, 16a, 16b y 16e, se prepararon mediante reacciones de iododestanilación a partir de los correspondientes precursores de tributilestaño de acuerdo a un método descrito previamente (referencia). Se agregó peróxido de hidrógeno (50 pL, 3% p/v) a una mezcla de 50 pL del precursor de tributilestaño (4 pg/pL de EtOH), 50 pL de HCI 1 N y [125l]Nal (entre 1 y 5 mC¡ comprado de Perkin Elmer) en un vial sellado. Se dejó proceder la reacción durante 5 a 10 minutos a temperatura ambiente y se finalizó mediante agregado de 100 pL de NaHS03 saturado. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 1 ml_) después de neutralización con 1 ,5 ml_ de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se evaporaron los extractos combinados hasta sequedad, se disolvieron los residuos en 100 pL de EtOH y se purificaron mediante HPLC usando una columna de fase reversa (columna analítica Phenomenex Gemini C18, de 4,6 x 250 mm, 5 pm, CH3CN/solución amortiguadora de formiato de amonio (1 mM) 8/2 o 7/3; velocidad de flujo entre 0,5 y 1 ,0 mL/minutos). Se evaporaron los productos agregados sin vehículo hasta sequedad y se redisolvieron en 100% de EtOH (1 pCi/pL) para almacenarse a -20°C hasta 6 semanas para estudios en animales y estudios de autorradiografía. EJEMPLO 20 Estudios de unión Se preparó [125I]IMPY con 2.200 Ci/mmol de actividad específica y más de 95% de pureza radioquímica usando la reacción estándar de iodoestanilación, y se purificó mediante una minicolumna simplificada C-4 como se describió previamente en Kung, M.-P.; Hou. C; Zhuang, Z.-P.; Cross, A. J.; Maier. D. L.; Kung, H. F., "Characterization of IMPY as a potential imaging agent for ß-amyloid plaques in double transgenic PSAPP mice.' Eur. J. Nucí. Med. Mol. Imaging 2004, 31 , 1136-1 145. Los ensayos de unión competitiva se llevaron a cabo en tubos de vidrio de borosilicato de 12 x 75 mm. La mezcla de reacción tuvo 50 pl de homogenatos de cerebros AD agrupados (entre 20 y 50 pg), 50 pl de [125I]IMPY (entre 0,04 y 0,06 nM diluidos en PBS) y 50 pl de inhibidores (entre 10"5 y 10"10 M en dilución seriada en PBS con 0,1 % de albúmina sérica bovina) en un volumen final de 1 mi. La unión no específica se definió en presencia de IMPY 600 nM en los mismos tubos de ensayo. Se incubó la mezcla a 37°C durante 2 horas, y se separaron la radiactividad unida y libre mediante filtración en vacío a través de filtros Whatman GFIB usando un cosechador celular Brandel M-24R, seguido por 2 lavados de 3 mi de PBS a temperatura ambiente. Se contaron los filtros con el ligando 1-125 unido en un contador gama (Packard 5000) con eficacia de conteo de 70%. Bajo las condiciones de ensayo, la fracción unida en forma específica fue menor al 15% de la radiactividad total. Los resultados de los experimentos de inhibición se sometieron a análisis de regresión no lineal usando datos de unión en equilibrio a partir de los que se calcularon los valores de K¡. Las figures 1 y 6 muestran los valores de K¡ para los compuestos seleccionados de la presente invención. EJEMPLO 21 Autorradiografía con película Trazadores con [18F]: Se obtuvieron cortes de cerebro de sujetos con AD mediante congelación del cerebro en hielo seco en polvo y se cortaron en secciones de 20 micrómetros de espesor. Se incubaron los cortes con trazadores con [18F] (entre 200.000 y 250.000 cpm/200 µ?) durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se sumergieron las secciones en Li2C03 saturado en EtOH al 40% (dos lavados de dos minutos) y se lavaron con EtOH al 40% (un lavado de dos minutos) seguido por enjuague con agua durante 30 segundos. Después de secar, los cortes marcados con 18F se expusieron a película Kodak MR durante una noche. Los resultados se muestran en la película en la fig. 2. Trazadores con [125l]: Para comparar diferentes sondas usando cortes similares de tejido cerebral humano, se armaron macorarreglos de cortes de cerebro humano de 6 casos de AD confirmados y un sujeto control. Se confirmó la presencia y la localización de placas en las secciones con tinción inmunohistoquímica con anticuerpo monoclonal ?ß 4G8 (Sigma). Se incubaron los cortes con trazadores con [ 25l] (entre 200.000 y 250.000 cpm/200 pL) durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se sumergieron los cortes en Li2C03 saturado en EtOH al 40% (dos lavados de dos minutos) y se lavaron con EtOH al 40% (un lavado de dos minutos) seguido por enjuague con agua durante 30 segundos. Luego de secar, se expusieron las secciones marcadas con 125l a películas Kodak Biomax MR durante una noche. EJEMPLO 22 Distribución en órganos de ratones En estado de anestesia con isofluorano, se inyectó 0,15 mL de una solución de albúmina sérica bovina al 0,1 % con trazadores con [125l] (entre 5 y 10 pCi) directamente en la vena de la cola de ratones ICR (entre 22 y 25 g, machos). Se sacrificaron los ratones (n = 3 para cada punto de tiempo) por dislocación cervical en puntos de tiempo designados luego de la inyección. Se sacaron y pesaron los órganos de interés, y se contó la radiactividad con un contador gama automático. Se calculó el porcentaje de dosis por órgano mediante la comparación de los conteos de los tejidos con alícuotas diluidas apropiadamente del material inyectado. Se calculó la actividad total en sangre bajo la asunción de que la misma constituye el 7% del peso corporal total. Se calculó el % de dosis/g de muestra mediante la comparación de los conteos para las muestras con el conteo de la dosis inicial diluida.
Tabla 1. Biodistribución en ratones ICR luego de inyección iv de [^Fj iO en EtOH al 5% en solución salina (% de dosis/g, promedio de 3 ratones ±SD) Órgano 2 minutos 30 minutos 1 hora 2 horas Sangre 6,05 ±0,33 2,65 ±0,22 3,48 ±0,47 2,15 ±0,25 Corazón 0,75 ±0,14 0,17 ±0,03 0,22 ±0,03 0,18 ±O,08 Músculo 7,03 ±1 ,30 8,58 ±0,26 10,62 ±2,59 5,96 ±O,06 Pulmón 1 ,07 ±0,20 0,30 ±0,01 0,35 ±0,07 0,20 ±0,36 Riñon 6,38 ±0,95 1 ,68 ±0,11 1 ,96 ±0,21 0,96 ±1 ,58 Bazo 0,43 ±0,11 0, 15 ±0,05 0,13 ±0,03 0,10 ±0,17 Hígado 24,90 ±1 ,49 9,26 ±0,83 10,52 ±2,18 6,86 ±0,59 Piel 2,52 ±0,24 3,99 ±0,34 4,42 ±0,65 2,91 ±0,16 Cerebro 3,49 ±0,58 0,48 ±0,07 0,55 ±0,10 0,37 ±0,08 Hueso 5,97 ±0,56 2,52 ±0,34 4,39 ±0,40 6,49 ±0,08 Órgano 2 minutos 30 minutos 1 hora 2 horas Sangre 3,04 ±0,29 1,33 ±0,16 1,80 ±0,16 1,08 ±0,06 Corazón 6,00 ±1056 1,28 ±0,16 1,66 ±0,24 1,32 ±0,33 Músculo 0,62 ±0,10 0,75 ±0,04 0,95 ±0,18 0,52 ±0,08 Pulmón 5,65 ±0,89 1,73 ±0,17 1,82 ±0,31 0,98 ±0,08 Riñon 14,19 ±2,34 3,77 ±0,36 4,29 ±0,52 2,19 ±0,36 Bazo 4,65 ±0,76 1,57 ±0,51 1,56 ±0,17 1,14 ±0,18 Hígado 17,00 ±0,69 7,21 ±0,69 8,13 ±1,42 4,96 ±0,90 Piel 0,59 ±0,03 0,93 ±0,13 1,06 ±0,09 •0,68 ±0,16 Cerebro 7,77 ±1,34 1,03 ±0,11 1,28 ±0,20 0,84 ±0,08 Hueso 1 ,49 ±0,08 0,63 ±0,12 1,13 ±0,01 1,64 ±0,50 Riñon 14,25 ±1,98 4,19 ±0,45 2,49 ±0,33 1,48, ±0,20 Bazo 4,40 ±1,89 1,94 ±0,19 1,32 ±0,10 0,80 ±0,11 Hígado 19,12 ±2,68 12,38 ±1,29 6,22 ±0,96 4,87 ±0,46 Piel 0,46 ±0,13 1,18 ±0,26 1,16 ±0,00 0,40 ±0,05 Cerebro 5,43 ±0,85 3,56 ±0,32 1,32 ±0,00 0,46 ±0,05 Tiroides 4,15+0,43 11,21 +7,88 59,13 ±6,26 24,81 ±0,62 Corazón 6,66 ±0,31 1 ,35 ±0,16 0,65 ±0,21 , 0,51 ±0,09 Músculo 1 ,01 ±0,34 0,59 ±0,05 0,21 ±0,02 0,12 ±0,01 Pulmón 14,22 ±0,92 3,10 ±0,05 1 ,34 ±0,11 1 ,02 ±0,01 Riñon 20,40 ±2,20 10,03 ±2,12 2,94 ±0,17 2,50 ±1 ,32 Bazo 4,20 ±0,31 1 ,28 ±0,44 0,50 ±0,03 0,50 ±0,06 Hígado 18,27 ±1 ,29 5,15 ±0,61 2,38 ±0,58 2,63 ±1 ,30 Piel 0,64 ±0,20 1 ,36 ±0,07 0,62 ±0,01 0,37 ±O,08 Cerebro 0,99 ±0,24 0,26 ±0,03 0,09 ±0,01 0,06 ±0,01 Tiroides 4,38 ±0,46 3,99 ±3,56 13,02 ±8,11 16,02 ±1 1 ,52 Un experto en la materia comprenderá que se puede llevar a cabo lo mismo dentro de un amplio y equivalente rango de condiciones, formulaciones, y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o ninguna forma de realización de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones que se citan en la presente documentación se incorporan totalmente como referencia a la presente documentación en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; en donde n es un entero entre uno y seis; al menos uno, no más de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -C , o -CR2 según sea permitido; R1 es: a. -(CR2)pNRaRb, en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, (C^) alquilo, hidroxi(ClJ()alquilo o haloíC^Jalquilo, y p es un entero entre 0 y 5; b. hidroxilo, c. (C^) alcoxi, d. hidrox C^alquilo, e. halógeno, f. ciano, g- nitro, h. (C1-C4)alquilo, i. haloíC^C^alquilo, j- formilo, k. -NHCOfC^ alquilo), o I. -OCO(ClJt alquilo); R2 es: en donde, q es un entero entre 1 y 10, Rx y RY son hidrógeno, hidroxiio o alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; Z es hidroxiio, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, benciloxi sustituido con halógeno, fenil(C -4)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o un C6.10 arilo sustituido con halógeno; y R30, R31, R32 y R33 son en cada instancia en forma independiente hidrógeno, hidroxiio, C-,.4 alcoxi, C1J( alquilo, o hidroxi(C Jt)alquilo; en donde Rx y RY son hidrógeno, hidroxiio o 01-4 alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; Y es halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, fenil(Ci_,)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o C6-i0 arilo sustituido con halógeno; U es hidrógeno, hidroxiio, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, fenil(d. 4)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o C6.io arilo sustituido con halógeno; y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son en cada instancia en forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxiio, C -4 alcoxi, alquilo, o hidroxi(C1-4)alquilo; iii. NR'R", en donde al menos uno de R' y R" es (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4; el otro de R' y R" es hidrógeno, alquilo, halo(C!. )alquilo, o hidrox C^alquilo; iv. halo(ClJ()alqu¡lo; o v. un éter de la estructura: [halo(Ci^)alqu¡l-0-(C1^)alquil]-; y R7 y R8 son en cada instancia en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi, alquilo, o hidroxKC^Jalquilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es hidroxilo o -(CH2)pNRaRb, en donde p es un entero entre 0 y 5, y Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, C,^ alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4, R2 es en donde t es 0; iii. NR'R"; iv. haloíC^alquilo; o v. un éter de la estructura: [halo(C1^)alqui1-0-(C1^)alquil]-. 3. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde n es uno. 4. El compuesto de la reivindicación 1 , que comprende al menos uno radiohalógeno. 5. El compuesto de la reivindicación 1 , que comprende al menos uno halógeno que es I, '¿% ^?, 131 I, Br, 'bBr, "Br, F o 18F. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 es -(CH2)pNRaRb, en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno o C1-4 alquilo y p es O. 7. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 es en donde t es O. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde q es un entero entre 1 y 5. 9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R7 y R8 son cada uno hidrógeno. 10. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R30, R31 , R32 y R33 son cada uno hidrógeno. 1 1. El compuesto de la reivindicación 10, con la fórmula: en donde, Ra y RD son en forma independiente hidrógeno o 01-4 alquilo y Z es 1, 123l, 125l, 131l, Br, 76Br, 77Br, F o 18F. 12. El compuesto de la reivindicación 10, con la fórmula: 13. El compuesto de la reivindicación 10, con la fórmula: 14. El compuesto de la reivindicación 10, con la fórmula: en donde Z es 1, 123l, 125l, 131l, Br, 76Br, 77Br, F o 18F. 15. El compuesto de la reivindicación 10, con la fórmula: 16. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R es en donde t es 0 y Z es hidroxilo. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde q es un entero entre 1 y 5. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R7 y R8 son cada uno hidrógeno. 19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde R30, R31, R32 y R33 son cada uno hidrógeno, y q es 1 , 2 o 3. 20. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es en donde t es 0 y U es hidroxilo. 21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R34, R35, R36 y R37, R38, R y R40 son cada uno hidrógeno. 22. El compuesto de la reivindicación 20, con la fórmula: en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno o 0 alquilo. 23. El compuesto de la reivindicación 20, de la estructura: 24. Un compuesto de Fórmula I: o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; en donde, al menos uno, no más de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CR, o -CR2 según sea permitido; n es un entero entre 1 y 6; R1 es: a. -(CH2)pNR3Rb, en donde Ra y R son en forma independiente hidrógeno, alquilo, hidroxi(C1.4)alquilo o halo(C Jt)alquilo, y p es un entero entre 0 y 5; b. hidroxilo, c. ClJt alcoxi, d. hidroxi(C1.4)alqu¡lo, e. halógeno, f. ciano, g- nitro, h. (C C4)alqu¡lo, i. haloíCVC^alquilo, j- formilo, k. -????(0,.4 alquilo), o I. -OCO(C^ alquilo); R2 es: en donde, q es un entero entre 1 y 10, Rx y RY son hidrógeno, hidroxilo o 01-4 alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; Z es -Ch, hidroxilo, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, benciloxi sustituido con halógeno, fenil(C -4)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o un C6_10 arilo sustituido con halógeno; y R30, R31, R32 y R33 son en cada instancia en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, C1- alcoxi, C1-4 alquilo, o hidroxi(C1^)alquilo; en donde Rx y RY son hidrógeno, hidroxilo o alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; Y es -Ch, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, feni^d^Jalquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o C6.io arilo sustituido con halógeno; U es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, feni Ci. 4)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o C6-i0 arilo sustituido con halógeno; y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son en cada instancia en forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1- alcoxi, C1-4 alquilo, o hidroxi(C1^()alquilo; iii. NR'R", en donde al menos uno de R' y R" es (CH2)dX, donde X es halógeno y d es un entero entre 1 y 4; el otro de R' y R" es hidrógeno, C1-4 alquilo, haloíC^Jalquilo, o hidroxi(C1-4)alquilo; iv. halo(ClJ()alqu¡lo; y v. un éter de la estructura: [haloCC^Jalquil-O-íd^Jalquil]-; en donde Z es -Ch vii. -(CH2)w-0-Ch, en donde w es un entero entre 1 y 10; viii. -Ch; o ix. -(CH2)W-Ch, en donde w es un entero entre 1 y 10; y R7 y R8 son en cada instancia en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, C^ alcoxi, C^ alquilo, o hidroxi(ClJf)alquilo; en donde, -Ch es una porción quelante del tipo N2S2. 25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde: R1 es hidroxilo o -(CH2)pNRaRb, en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, C1-4 alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 6, y R2 es: en donde t es 0 y q es un entero de 2 a 10; y Z es -Ch; en donde Y es -Ch; vii. -(CH2)w-0-Ch; viii. -Ch; o ix- -(CH2)W-Ch. 26. El compuesto de la reivindicación 24, en donde -Ch es: en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector sulfhidrilo, y R , R , R11, R , R13, R14, R15, R16, R43 y R44 son cada uno en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, 01-4 alcoxi, C1J( alquilo, o hidroxi(ClJ))alquilo. 27. Un complejo radiometálico de un compuesto de la reivindicación 26, en donde -Ch: compuesto de Fórmula II o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde: al menos uno, no más de tres, de A1 t A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH, -CR3 o -CR4 según sea permitido; R5 y R5' son en forma independiente hidrógeno o C^ alquilo; R1 y R2, en cada instancia, son en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, C1J( alquilo, ciano, carbox C^alquilo, trifluorometilo, nitro, halo(ClJt)alquilo, formilo o NR6R7(CH2)P-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y R6 y R7 son en forma independiente hidrógeno, C,^ alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4; con la salvedad de que si R1 o R2 es hidrógeno, luego el otro de R1 y R2 es diferente a hidrógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, carboxifC^alquilo, trifluorometilo, nitro, haloíC^Jalquilo, formilo, o NR6R7(CH2)P-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y R6 y R7 son en forma independiente hidrógeno, alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4; R4 es: a. 01-4 alquiltio, b. alquilsulfonilo, c. hidroxilo, d. ClJt alcoxi, e. NR6R7(CH2)P-, en donde p es un entero entre 0 y 5, y R6 y R7 son en forma independiente hidrógeno, C alquilo o (CH2)dX, donde X es halógeno, y d es un entero entre 1 y 4, f. feni C^alquilo, g. C6-10 arilo, h. heteroarilo, i. heterociclo, j. heterociclo(C1.4)alquilo, o k. C3_6 cicloalquilo, en donde dicho feniKd^alquilo, C6.10 arilo, heteroarilo, heterociclo, heterocicloíC,. )alquilo o C3.6 cicloalquilo se sustituye con uno de los siguientes: alquiltio, d.4 alquilo sulfonilo, metoxi, hidroxilo, dimetilamino o metilamino; y X' es hidrógeno, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo, o 8Fluoropropilo, 125l, 123l, 131 l, 18F, 76Br, 77Br o Sn(alquil)3, con la salvedad de que uno de R1 , R2, R3 y R4 es NR6R7(CH2)P- o uno de R1 , R2 y R4 es hidroxilo. 29. El compuesto de la reivindicación 28 en donde, uno de R1 , R2, R3 y R4 es NR6R7(CH2)P-. 30. El compuesto de la reivindicación 28 en donde, R5 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; y R1 es hidrógeno o Ci.4 alquilo; y R2 es ClJt alquilo. 31. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R1 es hidrógeno, y R4 es NR6R7(CH2)p-' en donde p es 0 y R6 y R7 son en forma independiente hidrógeno o C- alquilo. 32. El compuesto de la reivindicación 30, en donde X' es 123l 33. El compuesto de la reivindicación 30, en donde X' es 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo o 18Fluoropropilo. 34. El compuesto de la reivindicación 30, en donde R3 es 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo, 18Fluoropropilo, 125l, 123l, 131l. 18F, 76Br o 77Br. 35. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 24, 28, 36 o 38 en donde dicho compuesto contiene un isótopo 11C, dicho isótopo se encuentra presente en una cantidad por encima de su abundancia natural, y dicho compuesto que contiene el isótopo 11C tiene una actividad específica por encima del nivel de fondo. 36. Un compuesto de Fórmula la: en donde al menos uno, no más de tres, de Ai, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH; q es un entero entre 1 y 10; R' y R" son cada uno en forma independiente hidrógeno o C1-4 alquilo y X es un radiohalógeno o -Ch en donde, -Ch es una porción quelante del tipo N2S2. 37. El compuesto de la reivindicación 36, en donde uno de R' y R" es hidrógeno, el otro es alquilo. 38. Un compuesto de Fórmula III: o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde, al menos uno, no más de tres, de A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CR, -CR2 o -CR3 según sea permitido; n es un entero entre 1 y 6; R1 es: a. -(CH2)pNRaRb en donde Ra y Rb son en forma independiente hidrógeno, alquilo, hidroxi(C1.4)alquilo o halo(ClJ()alquilo, y p es un entero entre 0 y 5; b. hidroxilo, c. Ci alcoxi, d. hidrox^C^Jalquilo, e. halógeno, f. ciano, g. nitro, h. (C1-C4)alquilo, i. halo(C C4)alquilo, . j. formilo, k. -NHCO(C^ alquilo), o I. -OCO(C1-4 alquilo); R3 es radiohalógeno, radiohaloíC^Jalquilo o -SníC^ alquil)3; y R2 es: en donde q es un entero entre 1 y 10, Rx y RY son hidrógeno, hidroxilo o C,^ alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; Z es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alcoxi, C1-4 alquilo, o hidroxi(C1. 4)alquilo, y R30, R31, R32 y R33 son cada uno en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, d^, alquilo, o hidroxi(C1-4)alquilo; en donde Rx y RY son hidrógeno, hidroxilo o alquilo; t es 0, 1 , 2 o 3; Y es halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, feni C^Jalquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o C6.io arilo sustituido con halógeno; U es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, benzoiloxi sustituido con halógeno, fenil(d. 4)alquilo sustituido con halógeno, ariloxi sustituido con halógeno, o C6.10 arilo sustituido con halógeno; y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son cada uno en forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, 01-4 alquilo, o hidroxi(C1- )alquilo; iii. NR'R", en donde al menos uno de R' y R" es (CH2)dX, donde X es halógeno y d es un entero entre 1 y 4; el otro de R' y R" es hidrógeno, C,^ alquilo, halo(C1^)alquilo, o hidrox^C^Jalquilo; iv. halo(ClJ()alqu¡lo; o v. un éter de la estructura: [halofC^alquil-O-CC^alquil]-; y R7 y R8 son en cada instancia en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilo amino, C,^ alcoxi, C1J( alquilo, o hidroxi(ClJt)alquilo. 39. El compuesto de la reivindicación 38 en donde R3 es 125l, 123l, 131l, 18F, 18F(C^ alquilo), 76Br, 77Br o -Sn(C^ alquil)3; 40. El compuesto de la reivindicación 38 en donde R1 es hidroxilo, -000(0!. «alquil) o -(CH2)pNR'R". 41. El compuesto de la reivindicación 38 en donde R1 es hidroxilo o -(CH2)PNR'R", en donde R' y R" son en forma independiente hidrógeno o C1-4 alquilo, y p es O. 42. El compuesto de la reivindicación 38 en donde A4, y sólo A4, es N. 43. El compuesto de la reivindicación 38 en donde R2 es en donde t es 0, q es un entero entre 1 y 4; y Z es halógeno o hidroxilo. 44. El compuesto de la reivindicación 38 en donde Z es fluoro y R , R , R y R33 son cada uno hidrógeno. 45. El compuesto de la reivindicación 38 en donde R2 es 46. El compuesto de la reivindicación 45 en donde U es hidroxilo. 47. El compuesto de la reivindicación 45 en donde Y es halógeno o hidrógeno. 48. El compuesto de la reivindicación 45 en donde, R34, R35, R36, R37, R38, R3S y R40 son cada uno hidrógeno. 49. El compuesto de la reivindicación 38 que es: en donde Y es hidrógeno o fluoro. 50. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 24, 28, 36 o 38. 51. Una composición de diagnóstico para la formación de imágenes de depósitos de amiloide, que comprende un compuesto radiomarcado de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 24, 28, 36 o 38. 52. Método para obtención de imágenes de depósitos amiloides en un mamífero, que comprende: a. introducir en un mamífero una cantidad detectable de una composición diagnóstica de la reivindicación 51 ; b. esperar un tiempo suficiente para que el compuesto marcado se asocie con depósitos amiloides; y c. detectar el compuesto marcado asociado con uno o más depósitos amiloides. 53. Un método para inhibir la agregación de la placa amiloide en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una composición de la reivindicación 50 en una cantidad eficaz para inhibir la agregación de la placa amiloide.
MX2008012527A 2006-03-30 2007-03-26 Derivados de estirilpiridina y sus usos para union a placas amiloides y obtencion de imagenes de las mismas. MX2008012527A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78715606P 2006-03-30 2006-03-30
PCT/US2007/007400 WO2007126733A2 (en) 2006-03-30 2007-03-26 Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008012527A true MX2008012527A (es) 2008-10-14

Family

ID=38326579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008012527A MX2008012527A (es) 2006-03-30 2007-03-26 Derivados de estirilpiridina y sus usos para union a placas amiloides y obtencion de imagenes de las mismas.

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7687052B2 (es)
EP (3) EP2363391A1 (es)
JP (1) JP5290954B2 (es)
KR (1) KR101376807B1 (es)
CN (1) CN101522624B (es)
AT (1) ATE539060T1 (es)
AU (1) AU2007243712B2 (es)
BR (1) BRPI0710225B1 (es)
CA (1) CA2644530C (es)
CR (1) CR10329A (es)
CY (3) CY1113048T1 (es)
DK (2) DK1999109T3 (es)
EA (1) EA017898B1 (es)
EC (1) ECSP088783A (es)
ES (2) ES2378785T3 (es)
FR (1) FR13C0034I2 (es)
GT (1) GT200800201A (es)
HR (2) HRP20120135T1 (es)
HU (2) HUE032660T2 (es)
IL (1) IL193567A (es)
LT (1) LT2363392T (es)
LU (1) LU92232I2 (es)
MX (1) MX2008012527A (es)
NO (2) NO342090B1 (es)
NZ (1) NZ570887A (es)
PL (2) PL1999109T3 (es)
PT (2) PT2363392T (es)
RS (2) RS52222B (es)
SG (1) SG173338A1 (es)
SI (2) SI2363392T1 (es)
TW (1) TWI399366B (es)
UA (1) UA97802C2 (es)
WO (1) WO2007126733A2 (es)
ZA (1) ZA200807955B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101522624B (zh) 2006-03-30 2013-11-06 宾夕法尼亚大学理事会 苯乙烯基吡啶衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途
JP5322180B2 (ja) * 2007-07-04 2013-10-23 国立大学法人東北大学 フッ素およびヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を有するｐｅｔプローブ
JP5603855B2 (ja) * 2008-04-04 2014-10-08 アビッド レディオファーマシューティカルズ、インク． 神経変成疾患の放射性薬剤による画像化
US20100172836A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Synthesis of 18f-radiolabeled styrylpyridines from tosylate precursors and stable pharmaceutical compositions thereof
US8968701B2 (en) * 2009-07-10 2015-03-03 Piramal Imaging Sa Usage of low to medium-pressure liquid chromatography for the purification of radiotracers
EP2501696B1 (en) 2009-10-15 2016-12-28 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
EP2515948A1 (en) * 2009-12-23 2012-10-31 Piramal Imaging SA Formulations suitable for pet imaging with hydrophobic pet agents
WO2011141515A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
EP2575898B8 (en) * 2010-06-04 2021-04-21 Life Molecular Imaging SA Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligand
CA2801525A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Piramal Imaging Sa Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands
US20130209363A1 (en) 2010-06-04 2013-08-15 Piramal Imaging Sa Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands
TWI504414B (zh) 2010-06-04 2015-10-21 Bayer Schering Pharma Ag 生產Ｆ－１８標記之Ａβ配位體之方法
CN101891674B (zh) * 2010-06-24 2012-11-14 山东大学 4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用
EP2627361B1 (en) * 2010-10-12 2017-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Imaging of meningiomas using phenylbenzothiazole, stilbene, or biphenylalkyne derivatives
US20140079635A1 (en) * 2011-03-30 2014-03-20 Case Western Reserve University Molecular probes for detecting lipid composition
EP3345545B1 (en) * 2011-04-21 2021-10-20 The Regents of The University of California Functionalized magnetic nanoparticles and use in imaging amyloid deposits and neurofibrillary tangles
AU2012324940A1 (en) 2011-10-19 2014-04-17 Piramal Imaging Sa Improved method for production of F-18 labeled Abeta ligands
CN104244991A (zh) 2012-04-10 2014-12-24 蓝瑟斯医学影像公司 放射性药物合成方法
JP6099045B2 (ja) * 2013-04-30 2017-03-22 国立大学法人京都大学 トリアゾロピリミジン誘導体化合物
JP6041751B2 (ja) * 2013-05-07 2016-12-14 日本メジフィジックス株式会社 スチリルピリジン誘導体化合物
JP2014218454A (ja) * 2013-05-07 2014-11-20 日本メジフィジックス株式会社 スチリルピリジン誘導体化合物
CN103645254B (zh) * 2013-11-28 2015-01-07 江苏省原子医学研究所 一种Aβ斑块显像剂前体AV45的含量分析方法
MX2020010847A (es) 2014-05-13 2021-07-16 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos deuterados y su uso como agentes formadores de imágenes.
AU2016308189B2 (en) 2015-08-18 2021-03-11 The Regents Of The University Of California Nitroxide containing amyloid binding agents for imaging and therapeutic uses
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
CN109400615B (zh) * 2017-08-18 2021-07-16 上海交通大学医学院附属新华医院 一种靶向β-淀粉样蛋白的香豆素类化合物及其制备与应用
CN108299287A (zh) * 2018-01-02 2018-07-20 北京师范大学 与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类吡啶基苯乙烯化合物
CN114805190A (zh) * 2022-06-08 2022-07-29 吉林大学第一医院 一种甲基苯胺类Aβ蛋白显像剂的双柱合成方法
WO2024107620A1 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Eli Lilly And Company Polymorphic forms of florbetapir precursor av-105

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000963A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Styryl compounds and use thereof as medicine
JPH0545875A (ja) * 1991-08-08 1993-02-26 Konica Corp 感光性組成物
US6020436A (en) * 1993-03-09 2000-02-01 The Chromaline Corporation Photosensitive resin composition
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
EP1266884A4 (en) 2000-03-22 2003-04-23 Bf Res Inst Inc IMAGE DIAGNOSIS PROBE, BASED ON SUBSTITUTED AZOBENZOL OR ITS ANALOGA, FOR DISEASES WHICH ARE ATTRIBUTED TO AMYLOID ACCUMULATION, AND MIXTURES CONTAINING THIS IMAGE
US8007954B2 (en) 2000-11-09 2011-08-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of sulfur-containing fuels for direct oxidation fuel cells
JP2002182254A (ja) 2000-12-18 2002-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 非線形光学材料とその製造方法
ES2435070T3 (es) * 2001-08-27 2013-12-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Derivados de estilbeno y su uso para unión y formación de imágenes de placas amiloides
JP2005529464A (ja) 2002-06-06 2005-09-29 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア セラミックアノード及びそれを生産する方法
WO2004016271A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyrimidones as antiviral agents
JP4482352B2 (ja) 2004-03-11 2010-06-16 本田技研工業株式会社 固体高分子型燃料電池
US7858072B2 (en) * 2004-12-17 2010-12-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
MX2007007380A (es) * 2004-12-17 2007-10-11 Univ Pennsylvania Derivados de estilbeno y su uso para estudios de union y por imagenes de placas amiloides.
AU2006261917A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents
CN101522624B (zh) 2006-03-30 2013-11-06 宾夕法尼亚大学理事会 苯乙烯基吡啶衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途
US20080253967A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Kung Hank F Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques

Also Published As

Publication number Publication date
CN101522624B (zh) 2013-11-06
US7687052B2 (en) 2010-03-30
PL2363392T3 (pl) 2017-10-31
ES2378785T3 (es) 2012-04-17
GT200800201A (es) 2009-08-20
AU2007243712B2 (en) 2013-01-10
CY2013024I2 (el) 2015-11-04
WO2007126733A3 (en) 2008-03-06
LT2363392T (lt) 2017-07-25
CN101522624A (zh) 2009-09-02
CY2013024I1 (el) 2015-11-04
CR10329A (es) 2008-10-29
CA2644530C (en) 2015-05-19
RS52222B (en) 2012-10-31
HRP20120135T1 (hr) 2012-03-31
BRPI0710225B1 (pt) 2021-07-13
PT1999109E (pt) 2012-03-16
US8506929B2 (en) 2013-08-13
LU92232I9 (es) 2019-01-15
ECSP088783A (es) 2008-10-31
EA200870389A1 (ru) 2009-04-28
KR101376807B1 (ko) 2014-03-20
KR20080106564A (ko) 2008-12-08
SI2363392T1 (sl) 2017-09-29
ZA200807955B (en) 2012-11-28
HUS1300028I1 (hu) 2017-08-28
SG173338A1 (en) 2011-08-29
EP2363392A1 (en) 2011-09-07
RS56171B1 (sr) 2017-11-30
TW200838852A (en) 2008-10-01
ATE539060T1 (de) 2012-01-15
HUE032660T2 (en) 2017-10-30
FR13C0034I1 (es) 2013-08-09
CY1119048T1 (el) 2018-01-10
US20080038195A1 (en) 2008-02-14
NZ570887A (en) 2011-05-27
ES2628882T3 (es) 2017-08-04
EA017898B1 (ru) 2013-04-30
TWI399366B (zh) 2013-06-21
US20130129624A1 (en) 2013-05-23
HRP20170857T1 (hr) 2017-12-01
EP1999109B1 (en) 2011-12-28
US8840866B2 (en) 2014-09-23
IL193567A0 (en) 2009-05-04
IL193567A (en) 2014-03-31
DK1999109T3 (da) 2012-04-02
DK2363392T3 (en) 2017-07-03
UA97802C2 (uk) 2012-03-26
SI1999109T1 (sl) 2012-04-30
NO2018030I1 (no) 2018-09-11
EP1999109A2 (en) 2008-12-10
PL1999109T3 (pl) 2012-05-31
PT2363392T (pt) 2017-06-15
EP2363391A1 (en) 2011-09-07
FR13C0034I2 (fr) 2014-03-07
WO2007126733A2 (en) 2007-11-08
NO20084590L (no) 2008-12-29
AU2007243712A1 (en) 2007-11-08
CY1113048T1 (el) 2015-11-04
LU92232I2 (fr) 2013-08-26
JP2009532349A (ja) 2009-09-10
US20090123369A1 (en) 2009-05-14
BRPI0710225A2 (pt) 2011-08-02
JP5290954B2 (ja) 2013-09-18
EP2363392B1 (en) 2017-05-03
CA2644530A1 (en) 2007-11-08
NO342090B1 (no) 2018-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2644530C (en) Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US7250525B2 (en) Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
AU2002323417A1 (en) Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
EP2144507A1 (en) Diphenyl-heteroaryl derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
CA2672187A1 (en) Acetylene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration