BRPI0710225A2 - derivados de estirilpiridina e sua utilização para ligar e visualizar placas amilóides - Google Patents

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Abstract

<B>DERIVADOS DE ESTIRILPIRIDINA E SUA UTILIZAçãO PARA LIGAR E VISUALIZAR PLACAS AMILóIDES.<D> Esta invenção diz respeito a um método de visualização de depósitos amilóides e a compostos de estirilpiridina, e métodos de fabricação de compostos de estirilpiridina radiomarcados úteis na visualização de depósitos amilóides. Esta invenção também diz respeito a compostos e métodos de produção de compostos para a inibição da agregação de proteínas amilóides que formam depósitos amilóides e um método de aplicação de um agente terapêutico em depósitos amilóides.

Description

DERIVADOS DE ESTIRILPIRIDINA E SUA UTILIZAÇÃO PARA LIGAR EVISUALIZAR PLACAS AMILÓIDES
Dados preliminares da invenção
Esta invenção diz respeito a novos compostos de estirilpiridina, a utilização dosmesmos no diagnóstico por imagens e a inibição da agregação de amilóide-β e osmétodos de fabricação desses compostos.
O mal de Alzheimer (MA) é uma desordem neurodegenerativa progressivacaracterizada por declínio cognitivo, perda de memória irreversível, desorientação edificuldade de linguagem. O exame postmortem de seções cerebrais com DA revelaplacas \&i<is abundantes (PSs) compostas de peptídeos amilóides-β (Αβ) enumerosos" emaranhados neurofibrilares (NFTs) formados por filamentos deproteínas tau altamente fosforiladas (para análises recentes e citações adicionais,veja-Ginsberg, S.D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and RelatedDisorders", em Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-Related Changesi inStructure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp.603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and CytoskeletalPathology in Alzheimer's Disease", Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams &Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 359-372).
Amiloidose é um quadro caracterizado pelo acúmulo de várias proteínas insolúveis efibrilares nos tecidos de um paciente. Um depósito amilóide é formado pelaagregação de proteínas amilóides, seguida pela combinação adicional deagregados de peptídeos e/ou proteínas amilóides. A formação e acúmulo deagregados de peptídeos amilóides β (Αβ) no cérebro são fatores críticos nodesenvolvimento e progressão do MA.
Além do papel dos depósitos amilóides no mal de Alzheimer, a presença dedepósitos amilóides tem sido constatada em doenças como a febre mediterrânea, asíndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatia amilóide,cardiomiopatia amilóide, amiloidose senil sistêmica, polineuropatia amilóide,hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, síndrome de Down, scrapie, doençade Creutzfeldt-Jacob, kuru, síndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker,carcinoma medular da tireóide, amilóide atrial isolada, amilóide β2 microglobulinaem pacientes de diálise, miosite por corpos de inclusão, depósitos amilóides β2 naatrofia muscular e insulinoma das ilhotas de Langerhans com diabete tipo II.
Os agregados fibrilares de peptídeos amilóides, Αβ1-40 e Αβ1-42, são grandespeptídeos metabólicos derivados da proteína precursora amilóide encontrada emplacas senis e depósitos amilóides cerebrovasculares em pacientes de MA (Xia, W.,et al., J. Proc. Natl. Acad. Sci1 USA 97:9299-9304 (2000)). A prevenção e reversãoda formação de placas Αβ estão sendo visadas como um tratamento para essadoença (Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617 (2000); Wolfe, M.S., et al., J. Méd.Chem. 41:6-9 (1998); Skovronsky, DM1 e Lee, VM, Trends Pharmacol. Sei. 21:161-163 (2000)).
O MA familiar (MAF) é causado por mutações múltiplas nos genes da proteínaprecursora A (APP)1 presenilina 1 (PS1) e presenilina 2 (PS2) (Ginsberg, S. D. et al.,"Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders", em CerebralCórtex: Neurodegenerative and Age-Related Changes in Structure and Function ofCerebral Córtex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg -Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer'sDisease", Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA(1999), pp. 359-372).
Ainda que os exatos mecanismos subjacentes ao MA não sejam totalmentecompreendidos, todas as mutações patogênicas estudadas até agora aumentam aprodução da forma mais amiloidogênica com 42-43 aminoácidos do peptídeo Αβ.Assim, ao menos no MAF, a desregulação da produção de Αβ parece ser suficientepara induzir uma cascata de eventos levando à neurodegeneração. De fato, ahipótese da cascata amilóide sugere que a formação de agregados Αβ fibrilaresextracelulares no cérebro pode ser um evento central na patogênese do MA (Selkoe,DJ1 "Biology of β-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of AIzheimer1SDisease", Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA(1999), pp. 293-310; Selkoe, DJ1 J Am. Méd. Assoc. 283:1615-1617 (2000); Naslund,J, et al., J Am Méd Assoc. 283:1571-1577 (2000); Golde, T. E., et al., Biochimica etBiophysica Acta 1502:172-187 (2000)).
Várias abordagens na tentativa de inibir a produção e reduzir o acúmulo de Αβfibrilar no cérebro estão atualmente sendo avaliadas como terapias potenciais para oMA (Skovronsky, DM e Lee, VM, Trends Pharmacol. Sci 21:161-163 (2000); Vassar,R, et al., Science 286:735-741 (1999); Wolfe, MS, et al., J. Med. Chem. 41 :6-9(1998); Moore, CL et al., J Med. Chem. 43:3434-3442 (2000); Findeis, MA,Biochimica et Biophysica Acta 1502 :76-84 (2000) ; Kuner, P, Bohrmann, et al., J.Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000)). É, portanto, interessante desenvolver Iigantesque unam especificamente os agregados Αβ fibrilares. Visto que as placas senisextracelulares são alvos acessíveis, esses novos Iigantes podem ser utilizados comoferramentas diagnosticas in vivo e como sondas para visualizar a deposiçãoprogressiva de Αβ em estudos da amiloidogênese do MA em pacientes vivos.Para essa finalidade, várias abordagens interessantes para desenvolver os Iigantesespecíficos para agregados Αβ fibrilares têm sido relatadas (Ashburn, TT et al.,Chem. Biol. 3:351-358 (1996); Han, G., et al., J Am. Chem. Soe. 118:4506-4507(1996); Klunk, WE1 et al., Biol. Psychiatry 35:627 (1994); Klunk1 WE1 et al., Neurobiol.Aging 16:541-548 (1995); Klunk1 WE1 et al., Society for Neuroscience Abstraet23:1638 (1997); Mathis, CA, et al., Proe. Xllth Intl. Symp. Radiopharm. Chem.,Uppsala1 Suécia: 94-95 (1997); Lorenzo1 A e Yankner, BA, Proe. Natl. Acad. Sei.,EUA 91:12243-12247 (1994); Zhen, W et al., J. Méd. Chem. 42:2805-2815 (1999)). Aabordagem mais atraente é baseada na crisamina-G altamente conjugada (CG) evermelho congo (CR) e o último tem sido utilizado para a marcação fluorescente dasplacas senis e NFTs em seções cerebrais de MA postmortem (Ashburn1 TT1 et al.,Chem Biol. 3:351-358 (1996); Klunk1 WE1 et al., J. Histochem. Cytochem. 37:1273-1281 (1989)). As constantes de inibição (Ki) para ligar aos agregados Αβ fibrilares deCR, CG e derivados de 3'-bromo e 3'-iodo do CG são 2.800, 370, 300 e 250 nM,respectivamente (Mathis, CA et al., Proe. Xllth Intl Symp Radiopharm. Chem.,Uppsala1 Suécia: 94-95 (1997)). Esses compostos mostraram ligar-se seletivamentea agregados de peptídeos Αβ (1-40) in vitro bem como depósitos Αβ fibrilares emseções cerebrais com MA (Mathis, CA et al., Proe. Xllth Intl. Symp. Radiopharm.Chem., Uppsala, Suécia:94-95 (1997).
Há vários benefícios potenciais na aquisição de imagens de agregados Αβ docérebro. A técnica de aquisição de imagens melhorará o diagnóstico identificandopacientes potenciais com excesso de placas Αβ no cérebro: portanto, eles têm apossibilidade de desenvolver mal de Alzheimer. Também será útil monitorar aprogressão da doença. Quando tratamentos com drogas antiplaquetárias tornam-sedisponíveis, a visualização das placas Αβ no cérebro pode oferecer uma ferramentaessencial para monitorar o tratamento. Assim, tem-se buscado ansiosamente por ummétodo simples e não invasivo para detectar e quantificar os depósitos amilóides emum paciente. Atualmente, a detecção de depósitos amilóides envolve a análisehistológica de materiais de biopsia e autópsia. Ambos os métodos possuemdesvantagens. Por exemplo, uma autópsia pode ser utilizada somente para odiagnóstico postmortem.
A aquisição direta de imagens de depósitos amilóides in vivo é difícil, pois osdepósitos têm muitas das mesmas propriedades físicas (p.ex., densidade e teor deágua) que os tecidos normais. Tentativas de visualizar depósitos amilóides utilizandoressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC) têm sidofrustrantes e têm detectado depósitos amilóides somente sob certas condiçõesfavoráveis. Além disso, os esforços de marcar os depósitos amilóides comanticorpos, proteína P amilóide sérica ou outras moléculas de sondagem têmoferecido certa seletividade na periferia dos tecidos, mas têm resultado em imagenspobres dos interiores teciduais.
Os Iigantes potenciais para a detecção de agregados Αβ no cérebro vivo devemultrapassar a barreira intacta sangue-cérebro. Assim, a absorção no cérebro podeser aprimorada utilizando ligantes com tamanho molecular relativamente menor (emcomparação com o vermelho congo) e Iipofilicidade aumentada. Tioflavinasaltamente conjugadas (S e T) são comumente utilizadas como corantes para acoloração dos agregados Αβ no cérebro com MA (Elhaddaoui, A, et al,Bioespectroscopia 1:351-356 (1995).Um marcador altamente lipofílico, [F]FDDNP, para ligar tanto emaranhados(principalmente compostos de proteína tau hiperfosforilada) quanto placas (contendoagregados de proteína Αβ) tem sido relatado. (Shoghi-Jadid K, et al., Am J GeriatrPsychiatry, 2002; 10:24-35). Utilizando tomografia de emissão de pósitrons (TEP), foirelatado que este marcador marcava especificamente depósitos de placas eemaranhados em 9 pacientes com MA e 7 sujeitos utilizados para comparação(Nordberg Α. Lancet Neurol. 2004; 3:519-27). Utilizando um novo procedimento deanálise farmacocinética chamado de tempo relativo de residência da região deinteresse do cérebro versus a ponte, diferenças entre pacientes com MA e sujeitosusados para comparação foram demonstradas. O tempo relativo de residência foisignificativamente mais alto em pacientes com MA. Isso é complicado ainda maispelo achado intrigante de que o FDDNP compete com alguns AINEs para se ligarcom fibrilas Αβ in vitro e com placas Αβ ex vivo (Agdeppa ED1 et al. 2001; AgdeppaED1 et al., Neuroscience, 2003; 117:723-30).
A visualização do beta-amilóide no cérebro de pacientes com MA através de umderivado de benzotiazol anilina [11C]6-OH-BTA-1 (também chamado de [11C]PIB), foirecentemente relatado. (Mathis CA1 et al., Curr Pharm Des. 2004; 10:1469-92;Mathis CA, et al., Arch. Neurol. 2005, 62 :196-200). Contrário ao que foi observadopara [18F]FDDNP, o [11C]6-OH-BTA-1 liga-se especificamente ao Αβ in vivo.Pacientes com MA leve diagnosticado mostraram uma retenção pronunciada de[11C]6-OH-BTA-1 no córtex, que é sabido conter grandes quantidades de depósitosamilóides no MA. No grupo de pacientes com MA, a retenção do [11C]6-OH-BTA-1foi aumentada mais proeminentemente no córtex frontal. Grandes aumentos tambémforam observados nos córtices parietal, temporal e occipital e no corpo estriado. Aretenção de [11C]6-OH-BTA-1 foi equivalente nos pacientes com MA e em sujeitosusados para comparação em áreas relativamente não afetadas pela deposiçãoamilóide (como a matéria branca subcortical, a ponte e o cerebelo). Recentemente,uma outra sonda direcionada para placas Αβ marcadas com 11C, um derivado doestilbeno [11C]SB-13, vem sendo estudada. A união in vitro utilizando [3H]SB-13sugere que o composto mostrou excelente afinidade de união e a união pode serclaramente medida na matéria cinzenta cortical, mas não na matéria branca doscasos com MA (Kung M-P1 et al., Brain Res. 2004;1025:89-105. Havia uma uniãoespecífica muita fraca nos homogeneizados do tecido cortical dos cérebros controle.Os valores Kd de [3H]SB-13 em homogeneizados corticais foram 2,4+0,2 nM. Umaalta capacidade de união e valores comparáveis foram observados (14-45 pmol/mgde proteína) (id.). Como esperado, em pacientes com MA, [11C]SB-13 exibiu umaelevada acumulação no córtex frontal (presumivelmente uma área contendo umaalta densidade de placas Αβ) em pacientes com MA de leve a moderado, mas nãoem sujeitos controle combinados por faixa etária. (Verhoeff NP, et al., Am J GeriatrPsychiatry. 2004;12:584-95).
Seria útil ter uma técnica não invasiva para visualizar e quantificar os depósitosamilóides em um paciente. Além disso, seria útil ter compostos que inibam aagregação de proteínas amilóides, a qual forma depósitos amilóides, e um métodopara determinar a habilidade de um composto de inibir a agregação de proteínasamilóides.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona novos compostos da Fórmula I, Ia, Il e III.
A presente invenção também proporciona composições diagnosticascompreendendo um composto radiomarcado da Fórmula I, Ia, Il e III, um veículo oudiluente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece um método de visualização de depósitos amilóides, ométodo compreendendo a introdução em um paciente de uma quantidade detectávelde um composto marcado da Fórmula I, Ia, Il e Ill ou um sal, éster, amido ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também fornece um método para inibir a agregação deproteínas amilóides, o método compreendendo a administração em um mamífero deuma quantidade inibitória de amilóide de um composto da Fórmula I, Ia, II e III, ouum sal, éster, amido ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável.Um outro aspecto desta invenção é voltado para métodos e intermediários úteis nasintetização da inibição do amilóide e visualização dos compostos da Fórmula I, Ia, IIe III aqui descritos.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Fig. 1 descreve uma película resultante da aquisição de imagem de um compostoda presente invenção.
A Fig. 2 descreve a absorção pelo cérebro e ossos da estirilpiridina 2 emcomparação ao análogo de estilbeno.
A fig. 3 descreve uma auto-radiografia em filme comparando a estirilpiridina 2 emcomparação com um análogo de estilbeno.
A Fig. 4 descreve uma curva de saturação da estirilpiridina 2 em homogeneizados docérebro com MA.
A Fig. 5 descreve vários compostos da presente invenção e seus dados de ligaçãorespectivos.
A Fig. 6 descreve a auto-radiografia in vitro de seções cerebrais em ummacroconjunto.
A Fig. 7 descreve a estabilidade in vitro dos traçadores marcados com F-18 emdireção a frações microssômicas do fígado humano reunidas. Traçadores em PBSsem frações microssômicas serviram como controle. Os valores (% do compostooriginal inalterado) eram a média das duplicatas.
A Fig. 8 descreve a união específica do [18F] com os homogeneizados teciduaisreunidos do cérebro controle e com MA. As matérias cinzenta e branca foramdissecadas a partir das regiões corticais. A união específica elevada foi detectadaprincipalmente na matéria cinzenta. Os valores apresentados são a média + SEM deseis medições. Uma união relativamente baixa foi observada em homogeneizadosda matéria branca. Em contraste, os homogeneizados do cérebro controle, a matériacinzenta ou branca, mostrou uma união específica significativamente menor do[18F]2.
A Fig. 9 descreve: (topo) o perfil HPLC do composto [18F]2; (fundo) traço UV docomposto de referência não radioativo 2, (350 nm). Condição do HPLC: série Agilent1100 s; coluna Phenomenex Gemini C-18 5μ 250 χ 4,6 mm, tampão de CH3CN/formato de amônio (1 mM) 8/2 v/v, 1 mL/min. Rt. 6,34 min (radioativo), 6,05 min(UV). A lacuna do tempo de retenção deveu-se à configuração do detector.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
<formula>formula see original document page 10</formula>
Um composto da fórmula I,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que η é um número inteiro de1 a 6, ao menos um, não mais do que três, entre A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outrossão -CH ou - CR2 conforme permitido; R 1 é selecionado a partir do grupoconsistindo em:
a.-(CH2)pNRaRb, em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil,hidroxi(C1-4)alquil ou halo(C1-4)alquil, e ρ é um número inteiro de 0 a 5;
b.hidróxi,
c.c1-4 alcóxi,
d.hidróxi(C1-4)alquil
e.halogêniof.ciano
g.hidrogênio
h.nitro
i.(C1-C4)alquil
j.halo(C1-C4)alquil
k. formil
l.-NHCO(C1-4 alquil), e
m.-OCO(C1-4 alquil);
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que q é um número inteiro de 1 a 10; Z é selecionado a partir do grupoconsistindo em halogênio, benzoilóxi substituído por halogênio, benzilóxi substituídopor halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxi substituído porhalogênio e um C6-10 aril substituído por halogênio, ou ζ também pode ser hidróxi; eR30, R31, R32 e R33 estão em cada instância selecionados independentemente apartir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil ehidróxi(C1-4)alquil; ou Z é hidróxi;
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que q é um número inteiro de 1 a 10, Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4alquil; t é 0, 1, 2 ou 3; e Z, R30, R31, R32 e R33 são conforme descrito acima;<formula>formula see original document page 48</formula>
em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, benzoilóxisubstituído por halogênio, fenil(c1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxisubstituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; U é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio, benzoilóxi substituídopor halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxi substituído porhalogênio e C6-1 Oaril substituído por halogênio; e R34, R35, R36, R37, R38, R39 eR40 são em cada instância independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi (C1-4)alquil;
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4 alquil; t é 0, 1, 2 ou 3, e Y, U, R34,R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são conforme descrito acima;
iii. NR1R", em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, em que X é halogênio,preferivelmente F ou 18F, e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R' e R" éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4, alquil, halo(C1-4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil;
iv. NR'R"-(C1-4)alquil, em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X éhalogênio, preferivelmente F ou 18F, e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R'e R" é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil;
v. halo(C1-4)alquii; e
vi. um éter (R-O-R) com a mesma estrutura: [halo(C1-4)alquil-0-(C1-4)aIquil]; e
R7 e R8 são em cada caso selecionados independentemente a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
Os compostos preferidos incluem aqueles nos quais o halogênio, em uma ou maisocorrência na estrutura, é um halogênio radiomarcado. Também são preferidoscompostos em que o halogênio é selecionado a partir do grupo consistindo em I,1231, 1251, 1311, Br, 76Br, 77Br, F ou 18F. São especialmente preferidos oscompostos que contêm 18F. Os compostos contendo 1231 também sãoespecialmente preferidos.
Os valores úteis de R1 estão listados acima. Os valores preferidos são hidróxi ouNRaRb(CH2)p-, em que ρ é um número inteiro de 0 a 5 e Ra e Rb sãoindependentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio, e d éum número inteiro de 1 a 4. Os valores úteis de ρ incluem números inteiros de O a 5.Preferivelmente, ρ é O, 1 ou 2. Mais preferivelmente, ρ é O de modo que R1representa NRaRb. Nas incorporações preferidas, R1 encontra-se na posição metaou para em relação à ponte respectiva. Um valor preferido de R1 é NRaRb1 em queRa e Rb são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquil. Nessa incorporação, épreferível que o C1-4 alquil seja metil. Preferivelmente um de Ra e Rb é hidrogênio,o outro é C1-4 alquil, tal como metil. Mais preferivelmente, tanto Ra quanto Rb sãometil. Um outro valor preferido de R1 é hidróxi. Também são preferidos quaisquergrupos de pró-drogas que após a administração produzam um valor preferido de R1.Tais grupos de pró-drogas são bem conhecidos na arte.Os valores úteis de η incluem números inteiros de 1 a 6. Preferivelmente, o valor den é de 1 a 4. Mais preferivelmente, o valor de η é de 1 a 3. Prefere-se especialmenteque n seja um.
Os valores úteis de R7 e R8 são em cada caso selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino,C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil. O valor de η determina o número dosgrupos R7 e R8 presentes no composto. Se presente mais de uma vez em umcomposto específico, em cada ocorrência do R7 e R8 o valor poderá ser diferente dequalquer outro valor de R7 e R8. Nas incorporações preferidas, R7 e R8 são hidrogênio em todos os casos.
Os valores úteis de R2 incluem as subestruturas i, i', ii', iii, iv, ν e vi, como descritoacima. Nas incorporações preferidas da Fórmula I, R2 encontra-se ou na posiçãometa ou na posição para em relação à ponte respectiva. Preferivelmente, R2 é asubestrutura i ou ii. Também são preferidas as subestruturas i' e ii'. Nessas incorporações, os valores úteis de q incluem números inteiros de 1 a 10.Preferivelmente, em um composto em que R2 é i ou i', q é um número inteiro de 1 a5. Mais preferivelmente, q é 1 a 4, especialmente 3 ou 4. Na subestrutura i ou i', osvalores úteis de R30, R31, R32 e R33 incluem independentemente hidrogênio,hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil. Os compostos preferidos incluem aqueles onde um ou mais de R30, R31, R32 e R33 é hidrogênio. Oscompostos mais preferidos incluem aqueles onde R30, R31, R32 e R33 cada um éhidrogênio.
Na subestrutura ii ou ii', os valores úteis de Y, U e R34, R35, R36, R37, R38, R39 eR40 são descritos acima. Os compostos preferidos incluem aqueles onde U é hidróxi.Os compostos úteis incluem aqueles compostos onde ao menos um, não mais doque três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N1 e os outros são -CH ou CR2 conformepermitido. Prefere-se mais que N esteja na posição A4.
Os compostos preferidos da Fórmula I incluem aqueles compostos em que A4 é N,tendo a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que Ra e Rb são selecionados independentemente a partir do hidrogênio ou C1-C4 alquil, Z é descrito acima e q é um número inteiro de 1 a 5. Os exemplos doscompostos preferidos incluem:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que q é um número inteiro de 1 a 4, tal como
<formula>formula see original document page 15</formula>
Outros compostos preferidos da Fórmula I, onde R2 é ii, incluem:
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada para compostos da Fórmula I,tendo a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: ao menos um, nãomais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outros são -CH1 ou Cr2 conformepermitido; η é um número inteiro de 1 a 6; R1 inclui todos os valores úteis descritosacima, preferivelmente hidróxi ou NRaRb(CH2)p, em que ρ é um número inteiro de 0a 5, e Ra e Rb são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde Xé halogênio, e d é um número inteiro de 1 a 6; R2 é selecionado a partir do grupoconsistindo em:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que q é um número inteiro de 2 a 10; Z é -Ch;<formula>formula see original document page 17</formula>
em que q é um número inteiro de 1 a 10, Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4alquil; t é 0, 1, 2 ou 3; e Z, R30, R31, R32 e R33 são conforme descrito; e Z é -Ch;
ii
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Z é -Ch1 R30, R31, R32 e R33 são conforme descrito acima, e
Iii
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em que Y é -Ch; U é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,hidróxi, halogênio, benzoilóxi substituído por halogênio o, fenil(C1-4)alquil substituídopor halogênio, arilóxi substituído por halogênio e C6-10 aril substituído porhalogênio; e R34, R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são em cada caso selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi,C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4 alquil; t é 0, 1, 2 ou 3; e Y, U1 R34,R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são conforme descrito acima;iv. -(CH2)w-0-Ch, em que w é um número inteiro de 1 a 10;v. -Ch; e
vi. -(CH2)w-Ch, em que w é um número inteiro de 1 a 10;
em que o grupo "-Ch" é um Iigante de quelação capaz de unir-se a uma metal paraformar um quelato metálico. Muitos Iigantes são conhecidos na arte e sãoadequados para utilização como grupo de marcação para os compostos da presenteinvenção. Aqueles habilitados na arte compreenderão que esses Iigantes oferecemuma maneira de marcar compostos e a invenção não se limita a Iigantes específicos,muitos dos quais são intercambiáveis. Preferivelmente, esse Iigante é um Iigante triou tetradentado, tal como N3, N2S, NS2, N4 e aqueles do tipo N2S2, representadospela seguinte estrutura, mas não limitados a ela:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Rp é hidrogênio ou um grupo protetor de sulfidril, e R9, R10, R11, R12, R13,R14, R15, R16, R43 e R44 são em cada ocorrência selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino,metilamino, dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil. Quandounido com um metal como 99m-Tc, -Ch tem a seguinte estrutura: (consta figura).<formula>formula see original document page 19</formula>
Além disso, um radioisótopo de rênio pode ser unido com o ligante tetradentado, aoinvés do ternécio. Quando o grupo quelante não é unido a um metal, Rp é hidrogênioou pode ser qualquer variedade dos grupos protetores disponíveis para o enxofre,incluindo metoximetil, metoxietoximetil, p-metoxibenzil ou benzil. Os gruposprotetores de enxofre são descritos em detalhe em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edição, John Wiley and Sons, Inc.Nova Iorque (1991). O grupo protetor Rp pode ser removido por meio de métodosapropriados bem conhecidos na arte da síntese orgânica, tal como o ácidotrifluoroacético, cloreto mercúrico ou sódio em amônia líquida. No caso dos gruposinstáveis de ácido de Lewis, incluindo acetamidometil e benzamidometil, Rp pode serdeixado intacto. A marcação do Iigante com ternécio nesse caso irá partir o grupoprotetor, tornando o diaminoditiol protegido equivalente à forma desprotegida. Alémdisso, vários Iigantes do tipo geral N2S2 são conhecidos e podem ser utilizados deforma intercambiável sem alterar o escopo da invenção; e R7 e R8 são em cadaocorrência selecionados independentemente a partir do grupo consistindo emhidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, c1-4 alcóxi, C1-4 alquil ehidróxi(C1-4)alquil.
Os valores preferidos de R1 são hidróxi ou NRaRb(CH2)p-, em que ρ é um númerointeiro de 0 a 5 e Ra e Rb são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou(CH2)dX, onde X é halogênio e d é um número inteiro de 1 a 4. Valores úteis de ρincluem números inteiros de 0 a 5. Preferivelmente, ρ é 0, 1 ou 2. Maispreferivelmente, ρ é 0 de modo que R1 representa NRaRb. Nas incorporaçõespreferidas, R1 encontra-se ou na posição meta ou na posição para em relação àponte respectiva. Um valor preferido de R1 é NRaRb1 em que Ra e Rb sãoindependentemente hidrogênio ou C1-4 alquil. Nessa incorporação, é preferível queo C1-4 alquil seja metil. Preferivelmente ou Ra ou Rb é hidrogênio, o outro sendoC1-4 alquil, como metil, ou tanto Ra quanto Rb são metil. Um outro valor preferido deR1 é hidróxi. Também são preferidos para R1 quaisquer grupos que após aadministração no corpo metabolizem-se ou degradem-se até os valores preferidosde R1 listados acima. Tais grupos são conhecidos na arte por consistirem em umapró-droga e os grupos capazes de formar as pró-drogas são bem conhecidos porquem é habilitado na arte.
Os valores úteis de η incluem números inteiros de 1 a 6. Preferivelmente, o valor deη é de 1 a 4. Mais preferivelmente, o valor de η é de 1 a 3. Prefere-se especialmenteque η seja um.
Os valores úteis de R7 e R8 são em cada ocorrência selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino,metilamino, dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil. O valor de ηdetermina o número de grupos R7 e R8 presentes no composto. Se presentes maisde uma vez em um composto específico, em cada ocorrência de R7 e R8 o valorpode ser diferente de qualquer outro valor de R7 e R8. Nas incorporaçõespreferidas, R7 e R8 são cada um hidrogênio em todas as ocorrências.Os valores úteis de R2 incluem as subestruturas i, i', ii, iii e iii' como descrito acima.Nas incorporações preferidas da Fórmula I, R2 encontra-se na posição meta ou paraem relação à ponte respectiva. Preferivelmente, em um composto onde R2 é i ou i',q é um número inteiro de 2 a 5. Mais preferivelmente, q é 3 ou 4. Na subestrutura iou i\ os valores úteis de R30, R31, R32 e R33 independentemente incluemhidrogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil. Os compostospreferidos incluem aqueles onde um ou mais de R30, R31, R32 e R33 sãohidrogênio. Os compostos mais preferidos incluem aqueles onde R30, R31, R32 eR33 são cada um hidrogênio.
Na subestrutura iii ou iii', os valores úteis de U e R34, R35, R36, R37, R38, R39 eR40 são descritos acima. Os compostos preferidos incluem aqueles onde U éhidróxi.
Os compostos úteis incluem aqueles compostos onde um, não mais do três, de A1,A2, A3, A4 e A5 é N, e os outros são -CH ou -CR2 conforme permitido. Prefere-seque apenas um de A1, A2, A3, A4 e A5 seja N, que é A4.
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada para um composto da FórmulaII, tendo a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: ao menos um, não maisdo que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outros são -CH1 -CR3 ou -CR4conforme permitido; R5 e R5' são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquil; R1e R2, em cada ocorrência, são selecionados independentemente a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, C1-4 alquil, ciano, carboxil (C1-5) alquil,trifluorometil, nitro, halo(C1-4)alquil, formil e NR6R7(CH2)p-, em que ρ é um númerointeiro de 0 a 5, e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou(CH2)dX, onde X é halogênio e d é um número inteiro de 1 a 4; além dos valoreslistados acima para R1 e R2, R1 e/ou R2 pode também ser independentementehidróxi; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-4 alquil, ciano, carboxi(C1-5)alquil, trifluorometil, nitro, halo(C1-4)alquil, formil,NR6R7(CH2)p-, onde ρ é um número inteiro de 0 a 5, e R6 e R7 sãoindependentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio, e d éum número inteiro de 1 a 4, 18fluorometil, 18fluoroetil, 18fluoropropil e Sn(alquil)3;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
a.C1-4alquiltio,
b. C1-4 alquilsulfonil,
c. hidróxi,
d. C1-4 alcóxi,
e. NR6R7(CH2)p-, em que ρ é um número inteiro de 0 a 5 e R6 e R7 sãoindependentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio e d éum número inteiro de 1 a 4,
f. fenil(C1-4)alquil,
g. C6-10 aril,
h. heteroaril,
i. heterociclo,
j. heterociclo(C1-4)alquil, e
k. C3-6 cicloalquil,
em que o dito fenil(C1-4)alquil, C6-10 aril, heteroaril, heterociclo, heterociclo(C1-4)alquil ou C3-6 cicloalquil é substituído por um dos seguintes: C1-4 alquiltio, C1-4alquil sulfonil, metóxi, hidróxi, dimetilamino ou metilamino; e X' é hidrogênio,18fluorometil, 18fluoroetil, 18fluoropropil, 1251, 1231, 1311, 18F, 76Br, 77Br ouSn(alquil)3; desde que um de R1, R2, R3 ou R4 seja NR6R7(CH2)p-, Em outraincorporação, também se estabelece que um de R1, R2 ou R4 é hidróxi.Os valores úteis de R5 e R5' incluem todos os valores listados acima.
Preferivelmente, R5 e R5' são independentemente hidrogênio ou um C1-4 alquil talcomo metil. Também é preferido que R1 e R2 sejam independentemente hidróxi,monometilamina ou dimetilamina.
Os valores úteis de R3 incluem todos aqueles valores enumerados acima. Maispreferivelmente, R3 é hidrogênio, 18fluorometil, 18fluoroetil, 18fluoropropil, 1251,1231, 1311 ou 18F.
Os valores úteis de R1 e R2 incluem todos os valores listados acima.Preferivelmente, R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou um C1-4 alquilcomo o metil.
Os valores úteis de R4 incluem todos aqueles valores enumerados acima.Preferivelmente R4 é metiltio, metilsulfonil, hidróxi, metóxi ou NR6R7(CH2)p-.
Os valores úteis de X' incluem todos aqueles enumerados acima. Os valorespreferidos incluem hidrogênio, 18fluorometil, 18fluoroetil ou 18fluoropropil, 1251, 131,1311 e 18F.
Em todos os compostos da presente invenção em que somente um de A1, A2, A3,A4 e A5 é N, prefere-se mais que A4 seja N.
Os compostos representativos da presente invenção incluem:<formula>formula see original document page 24</formula>
em que -Ch é um grupo chelante do tipo N2S2, X, q, Ra, Rb, R7, R8, R30, R31, R32e R33 são conforme descrito acima. Mais preferivelmente, Ra e Rb são ambos metil.Em outra incorporação, os compostos da Fórmula l'a têm a seguinte estrutura geral:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que ao menos um, não mais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outrossão -CH; q é um número inteiro de 1 a 10; R' e R" são cada um independentementehidrogênio ou C1-4 alquil e X é um halogênio radiomarcado ou grupo -Ch. Umexemplo desses compostos inclui compostos da Fórmula Ia com a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 24</formula>em que ao menos um, não mais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N1 os outrossão -CH; q é um número inteiro de 1 a 10; e X é um halogênio radiomarcado ougrupo -Ch. Preferivelmente, um mono ou di C1-4 alquilamino, mais preferivelmentemonometilamino ou dimetilamino e substituintes PEG encontram-se na posição paraem relação à ponte de etileno. Também é preferido que A4 seja N e A1, A2, A3 e A5sejam cada um -CH. Os valores preferidos de q são números inteiros de 2 a 5; e osvalores especialmente preferidos são 3 e 4. Os valores preferidos de X incluem 1231e 18F. O valor mais preferido de X é 18F.
Em uma outra incorporação da presente invenção há compostos da Fórmula Ill coma seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que η é um número inteirode 1 a 6; ao menos um, não mais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outrossão -CH1 -CR2 ou -CR3 conforme permitido; R1 inclui todos os valores úteisenumerados acima sob a Fórmula I, preferivelmente hidróxi ou NRaRb(CH2)p-, emque ρ é um número inteiro de 0 a 5, e Ra e Rb são independentemente hidrogênio,C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio e d é um número inteiro de 1 a 4, R3 éselecionado a partir do grupo de 1251, 1231, 1311, 18F, 18F(C1-C4)alquil, 76Br, 77Brou Sn(alquil)3; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 25</formula>em que q é um número inteiro de 1 a 10; Z é selecionado a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil, e R30, R31, R32 e R33 são em cada ocorrência selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi,C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que q é um número inteiro de 1 a 10, Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4alquil; t é 0, 1, 2 ou 3; e Z, R30, R31, R32 e R33 são conforme descrito;
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que Y e U são selecionados independentemente a partir do grupo consistindoem hidrogênio, hidroxil, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil; U éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio,benzoilóxi substituído por halogênio, fenil substituído por halogênio (C1-4)alquil,arilóxi substituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; e R34, R35,R36, R37, R38, R39 e R40 são em cada ocorrência selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi,C104 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;<formula>formula see original document page 27</formula>
em que Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4 alquil; t é 0, 1, 2 ou 3; e Y, U1R34.R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são conforme descrito acima;
iii. NR'R", em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X é halogênio,preferivelmente F ou 18F, e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R' e R" éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4) ehidróxi(C1-4)alquil;
iv. NR'R"-(C1-4)alquil, em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X éhalogênio, preferivelmente F ou 18F, e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R'e R" é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil;
v. halo(C1-4)alquil; e
vi. um éter (R-O-R) tendo a seguinte estrutura: [halo(C1-4)alquil-0-(C1-4)alquil]-; eR7 e R8 são em cada ocorrência selecionados independentemente a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
Os compostos preferidos incluem aqueles onde o halogênio, em uma ou maisocorrência na estrutura, é um halogênio radiomarcado. Também são preferidos oscompostos em que o halogênio é selecionado a partir do grupo consistindo em I, 123I,125I, 131I1 Br, 76Br, 77Br, F ou 18F. São especialmente preferidos os compostos quecontêm 18F. Compostos contendo 123I também são especialmente preferidos.Os valores úteis de R1 estão listados acima. Os valores preferidos são hidróxi ouNRaRb(CH2)p-, em que ρ é um número inteiro de 0 a 5, e Ra e Rb sãoindependentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio, e d éum número inteiro de 1 a 4. Os valores úteis de p incluem números inteiros de 0 a 5.Preferivelmente1 p é 0, 1 ou 2. Mais preferivelmente, p é 0 de modo que R1representa NRaRb. Nas incorporações preferidas, R1 encontra-se ou na posiçãometa ou na posição para em relação à ponte respectiva. Um valor preferido de R1 éNRaRb' em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou C1-4alquil. Nessaincorporação, é preferível que o C1-4 alquil seja metil. Preferivelmente um de Ra eRb é hidrogênio, o outro é C1-4 alquil, tal como metil. Mais preferivelmente, tanto Raquanto Rb são metil. Um outro valor preferido de R1 é hidróxi. Também sãopreferidos para R1 quaisquer grupos que após a administração no corpometabolizam-se ou degradam-se até os valores preferidos de R1 listados acima.Sabe-se na arte que esses grupos constituem uma pró-droga e os grupos capazesde formar pró-drogas são bem conhecidos pelo indivíduo habilitado na arte.Os valores úteis de n incluem números inteiros de 1 a 6. Preferivelmente, o valor den é de 1 a 4. Mais preferivelmente, o valor de n é de 1 a 3. É especialmente preferidoque n seja um.
Os valores úteis de R7 e R8 são em cada ocorrência independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino,dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil. O valor de n determina onúmero de grupos R7 e R8 presentes no composto. Se presente mais de uma vezem um composto particular, em cada ocorrência de R7 e R8 o valor pode serdiferente de qualquer outro valor de R7 e R8. Nas incorporações preferidas, R7 e R8são cada um hidrogênio em todas as ocorrências.
Os valores úteis de R2 incluem as subestruturas i, i', ii, iii, iv, ν e vi, como descritoacima. Nas incorporações preferidas da Fórmula I, R2 encontra-se ou na posiçãometa ou na posição para em relação à ponte respectiva. Preferivelmente1 R2 é asubestrutura i ou ii. Também são preferidas as estruturas i' e ii'. Nessasincorporações, os valores úteis de q incluem números inteiros de um a 10.Preferivelmente, em um composto onde R2 é i ou i', q é um número inteiro de 1 a 5.Mais preferivelmente, q é 1 a 4, especialmente 3 ou 4. Na subestrutura i ou i', osvalores úteis de R30, R31, R32 e R33 independentemente incluem hidrogênio,hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil. Os compostos preferidosincluem aqueles onde um ou mais de R30, R31, R32 e R33 são hidrogênio. Maiscompostos preferidos incluem aqueles onde cada um de R30, R31, R32 e R33 éhidrogênio.
Na subestrutura ii ou ii', os valores úteis de Y, U e R34, R35, R36, R37, R38, R39 eR40 são descritos acima. Os compostos preferidos incluem aqueles onde U éhidróxi.
Os compostos úteis incluem compostos onde ao menos um, não mais do que três,de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, e os outros são -CH ou -CR2 conforme permitido. Émais preferido que N esteja na posição A4.
Particularmente os compostos úteis da Fórmula Ill incluem aqueles compostos ondeA4 é N e os outros são -CH, - CR2 ou -CR3 conforme permitido.Os compostos especialmente preferidos da Fórmula Ill em que A4 é N incluem oseguinte:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Ra e Rb são selecionados independentemente a partir do hidrogênio ou C1-C4 alquil e q é um número inteiro de 1 a 4 e R3 é preferivelmente 123I ou 18F.Os exemplos dos compostos mais preferidos da Formula III incluem o seguinte:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Outros compostos preferidos da Fórmula III, quando R2 é ii, incluem:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e F.Os compostos da Fórmula Ill quando R2 é i, ou i' quando t é O, incluem hidróxi-éteres como<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1 e R3 são conforme descrito acima sob a Fórmula III.Em todas as incorporações das Fórmulas I e Ill contendo -(CRxRy) onde t édiferente de zero, os compostos têm a seguinte estrutura geral em que há ao menosuma união carbono-carbono entre um substituinte e o anel contendo nitrogênio:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os compostos da presente invenção também podem conter um isótopo radioativo docarbono como material radiomarcado. Isso se refere a um composto quecompreende um ou mais átomos de carbono radioativos, preferivelmente 11C, comuma atividade específica acima daquela do nível de fundo daquele átomo. É bemconhecido, nesse aspecto, que elementos que ocorrem naturalmente estãopresentes na forma de isótopos variáveis, alguns dos quais são isótopos radioativos.A radioatividade dos elementos que ocorrem naturalmente é um resultado dadistribuição natural ou abundância desses isótopos e é comumente referido comonível de fundo. Os compostos marcados com carbono da presente invenção têmuma atividade específica que é superior à abundância natural e, portanto, acima donível de fundo. A composição reivindicada aqui compreendendo compostosmarcados com carbono da presente invenção terá uma quantidade do compostopara que a composição possa ser utilizada para detecção, visualização, radioterapia,e afins.Em certas incorporações dos compostos aqui revelados, um halogênio,preferivelmente 18F, ou um agente quelante é ligado à estrutura da estirilpiridinaatravés de uma cadeia PEG1 tendo um número variável de grupos etóxi. Aestirilpiridina fluorada 2 exibiu uma alta afinidade de união (Ki= 2,5+0,4 nM). Oanálogo de dimetilamino mostrou a maior afinidade. Isso contrasta com os análogosde estilbeno, os quais tendem a possuir uma maior afinidade quando substituídospor monometilamino. Como mostrado nos Esquemas 1-3 aqui, a radiomarcação foiefetuada de forma bem sucedida, produzindo os compostos almejados. A síntese docomposto 2 no Esquema 5 resultou em um tempo de preparação de cerca de 60min; um rendimento radioquímico de -35% (corrigido para a decadência); purezaradioquímica >98%; e atividade específica de cerca de 1.000 até cerca de 1.500Ci/mmol. A biodistribuição in vivo de uma estirilpiridina pegilada 18F emcamundongos normais exibiu excelentes penetrações cerebrais e rápidas remoçõesapós uma injeção intravenosa. A autorradiografia de seções cerebrais de MApostmortem confirmaram a união específica em relação à presença de placas Αβ.Os valores preferidos sob o escopo de C6-10 aril incluem fenil, riaftil outetrahidronaftil. Os valores preferíveis sob o escopo de heteroaril incluem tienil, furil,piranil, pirrolil, piridinil, indolil e imidazolil. Os valores preferíveis sob o escopo doheterociclo incluem piperidinil, pirrolidinil e morfolínil. Uma incorporação preferida deum C6-10 aril, heteroaril, heterociclo, heterocic!o(C1-4)alquil ou C3-6 cicloalquilcontém um anel substituído por um dos seguintes: C1-4 alquiltio, C1-4 alquil sulfonil,metóxi, hidróxi, dimetilamino ou metilamino.
Os compostos das Fórmulas I, Ia1 Il e Ill também podem ser solvatados,especialmente hidratados. Pode ocorrer hidratação durante a fabricação doscompostos ou das composições incluindo os compostos, ou a hidratação podeocorrer no decorrer do tempo devido à natureza higroscópica dos compostos. Alémdisso, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadasbem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como a água,etanol e assemelhados. Em geral, as formas solvatadas são consideradasequivalentes às formas não solvatadas para os fins da presente invenção.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou naFórmula I, Ia, Il ou III, sua definição em cada ocorrência é independente de suadefinição em todas as outras ocorrências. Além disso, combinações de substituintese/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem emcompostos estáveis.
O termo "alquil" conforme aqui empregado sozinho ou como parte de outro gruporefere-se tanto a radicais de cadeia reta quanto ramificada de até 8 carbonos,preferivelmente 6 carbonos, mais preferivelmente 4 carbonos, tais como meti!, etil,propil, isopropil, butil, t-butil e isobutil.O termo "alcóxi" é utilizado aqui significando um radical de alquil de cadeia reta ouramificada, como definido acima, a não ser que o comprimento da cadeia sejalimitado até ali, ligado a um átomo de oxigênio, incluindo, mas não limitado a, metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi e assemelhados. Preferivelmente a cadeia alcóxi tem 1 a6 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.O termo "monoalquilamina" conforme empregado aqui sozinho ou como parte de umoutro grupo refere-se a um grupo amino que é substituído por um grupo alquilconforme definido acima.
O termo "diaquilamina" conforme empregado aqui sozinho ou como parte de umoutro grupo refere-se a um grupo amino que é substituído por dois grupos alquilconforme definido acima.O termo "halo" ou "halogênio" empregado aqui sozinho ou como parte de um outrogrupo refere-se ao cloro, bromo, flúor ou iodo e seus isótopos. O termo "rádio-halogênio" refere-se especificamente a isótopos radioativos de halogênio.O termo "haloalquil", conforme empregado aqui, refere-se a qualquer um dos gruposalquil acima substituídos por um ou mais cloro, bromo, flúor ou iodo, com flúor ecloro sendo preferidos, como clorometil, iodometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluorometil e2-cloroetil.
O termo "alquiltio" como empregado aqui sozinho ou como parte de um outro gruporefere-se a um tioéter da estrutura: R-S, em que R é C1-4 alquil conforme definidoacima.
O termo "alquilsulfonil" conforme empregado aqui sozinho ou como parte de umoutro grupo refere-se a uma sulfona da estrutura: R-SO2, em que R é C1-4 alquilconforme definido acima.
O termo "aril" conforme empregado aqui sozinho ou como parte de um outro gruporefere-se a grupos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos contendo de 6 a 12carbonos na porção do anel, preferivelmente 6-10 carbonos na porção do anel, comofenil, naftil ou tetrahidronaftil.
O termo "heterociclo" ou "anel heterocíclico", como aqui utilizado, exceto ondeindicado, representa o sistema do anel mono-heterocíclico de 5 a 7 membros quepode ser saturado ou não saturado e que consiste em átomos de carbono e de 1 a 3heteroátomos selecionados a partir de um grupo consistindo em N, O e S, e em queo heteroátomo de nitrogênio e enxofre pode opcionalmente ser oxidado. Sãoespecialmente úteis os anéis que contêm um nitrogênio combinado com um oxigênioou enxofre, ou dois heteroátomos de nitrogênio. Exemplos de tais gruposheterocíclicos incluem piperidinil, pirrolil, pirrolidinil, imidazolil, imidazinil,imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolil, isoxazolidinil,tiazolil, tiazolidinil, isotiazolil, homopiperidinil, homopiperazinil, piridazinil, pirazolil epirazolidinil, mais preferivelmente tiamorfolinil, piperazinil e morfolinil.O termo "heteroátomo" é utilizado aqui significando um átomo de oxigênio ("O"), um átomo de enxofre ("S") ou um átomo de nitrogênio ("N"). Será reconhecido quequando o heteroátomo é nitrogênio, ele poderá formar um grupo NRR1 em que osgrupos R independentemente uns dos outros podem ser hidrogênio ou C1-4 alquil,C2-4 aminoalquil, C1-4 haloalquil, halobenzil, ou R1 e R2 são colocados juntos paraformar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros tendo O, S ou NRc em tal anel, ondeRc é hidrogênio ou C1-4 alquil.
O termo "heteroaril" conforme empregado aqui se refere a grupos com átomos de 5a 14 anéis; 6, 10 ou 14 elétrons Π distribuídos em uma fileira cíclica, e contendoátomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre(onde os exemplos de grupos heteroaril são: tienil, benzo[b]tienil, nafto[2,3-b]tienil,tiantrenil, furil, piranil, isobenzofuranil, benzoxazolil, cromenil, xantenil, fenoxatiinil,2H-pirrolil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil,isoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinil, 4H-quinolizinil, isoquinolil, quinolil,ftalazinil, naftiridinil, quinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-carbazolil, carbazolil, α, β, ouγ-carbolinil, fenantridinil, acridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, isotiazolil,fenotiazinil, isoxazolil, furazanil e grupos fenoxazinil).
O termo "aralquil" ou "arilalquil" conforme empregado aqui sozinho ou como parte deum outro grupo refere-se a grupos C1-6 alquil conforme discutido acima tendo umsubstituinte aril, tal como benzil, feniletil ou 2-naftilmetil.
Um outro aspecto desta invenção é relacionado aos métodos de preparação doscompostos das Fórmulas I, Ia, Il e III.A síntese do derivado de estirilpiridina substituída por dimetilamino 1 e seu compostofluoropegilado 2 é mostrada no esquema 1. O composto 1 foi obtido através de umareação de Wittig entre dietil 4-(dimetilamino)benzilfosfonato e 6-cloronicotinaldeídona presença de potássio terc-butóxido em DMF (rendimento de 62%). A alquilaçãodireta do composto 1 com 2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi) etanol utilizando hidreto de sódioem THF obteve o composto fluoropegilado 2 (rendimento de 33%), o qual pode serusado como padrão frio para a radiomarcação. A preparação do derivado 6substituído por monoetil amino foi realizada através de uma rota mostrada noEsquema 2. Uma reação de Wittig entre 4-nitro-benzilfosfonato e 6-cloronicotinaldeído na presença de metóxido de sódio em metanol sob condição derefluxo obteve o composto 3 com um alto rendimento (88%). O composto 3 pode serfacilmente filtrado após a reação e usado diretamente na próxima etapa; nenhumapurificação adicional é necessária. A alquilação do 3 com 2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi)etanol utilizando hidreto de sódio em THF obteve o composto 4(rendimento de 30%). O grupo nitro do composto 4 foi reduzido utilizando cloreto deestanho em etanol para obter o composto 5 (rendimento de 58%). A monometílaçãode 5 foi obtida utilizando o paraformaldeído, metóxido de sódio e borohidreto desódio para obter o composto 6 em um rendimento relativamente alto (73%).Para produzir o derivado de estirilpiridina substituída por dimetilamino marcado comF-18 [18F]2, o tosilato 10 (Esquema 3) foi utilizado como o precursor. A preparaçãode 10 começou com a alquilação auxiliada por microondas de 3 com trietileno glicolem DMF para obter o composto 7 (rendimento 77%). O grupo nitro de 7 foi entãoreduzido a amina utilizando cloreto de estanho para produzir o composto 8(rendimento 76%) então seguido por dimetilação usando paraformaldeído,cianoborohidreto de sódio em ácido acético para obter o composto 9 com altorendimento (95%). A mesilação de 9 foi tentada primeiro, contudo, o mesilato de 9era muito instável, sendo decomposto durante a preparação. A tosilação de 9 foirealizada de forma bem sucedida utilizando tosilcloreto em piridina para produzir otosilato desejado 10 (rendimento 41%) como o precursor para fabricar o [18F]2radiomarcado.
<formula>formula see original document page 37</formula>ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 38</formula>
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os esquemas 5-7 descrevem a rota sintética dos compostos da Fórmula III. OEsquema 5 descreve a síntese de vários intermediários úteis para preparar oscompostos da invenção. O Esquema 6 e 7 descreve a síntese de compostosradiomarcados e não radiomarcados da invenção. Nos compostos 17-110, T nonome do composto significa "intermediário".ESQUEMA 5
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ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 39</formula>
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os complexos de Tc-99m podem ser preparados conforme a seguir. Uma pequenaquantidade de composto não radiomarcado (1-2 mg) é dissolvido em 100 μΙ de EtOHe misturado com 200 μΙ de HCI (1 N) e 1 mL de solução de Sn-glicoheptonato(contendo 8-32 μ9 de SnCI2 e 80-320 ng de Na-glicoheptonato, pH 6.67) e 50μΙ desolução de EDTA (0,1 Ν). A solução salina de [99mTc] pertecnetato (100-200 μL;variando de 2-20 mCi) é então adicionada. A reação é aquecida por 30 min a 100°C,então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação é analisada no TLC(EtOH: concentração de NH3 9:1) para a formação do produto e verificação dapureza. A mistura pode ser neutralizada com tampão de fosfato até pH 5.0.
A presente invenção também diz respeito a um método de preparação de umcomplexo de tecnécio 99 m de acordo com a presente invenção reagindo o tecnécio99 m na forma de um pertecnetato na presença de um agente redutor eopcionalmente um quelador adequado com um composto apropriado contendo Ch.O agente redutor serve para reduzir o pertecnetato Tc-99m que é eluído de umgerador de molibdênio-tecnécio em uma solução de salina fisiológica. Os agentesredutores adequados são, por exemplo, ditionita, ácido sulfínico de formamidina,diaminoetano dissulfinato ou agentes redutores metálicos adequados tais comoSn(II), Fe(H), Cu(I), Ti(ni) ou Sb(III). Sn(II) provou ser particularmente adequado.Para a reação de formação de complexo mencionada acima, o tecnécio 99m éreagido com um composto apropriado da invenção como um sal ou na forma detecnécio unido a queladores comparativamente fracos. No último caso, o complexodesejado de tecnécio 99m é formado pela troca de ligantes. Exemplos de queladoresadequados para o radionuclídeo são os ácidos dicarboxílicos, tais como o ácidooxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido maléico, ácido ortoftálico, ácidomálico, ácido lático, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido salicílico ouderivados desses ácidos; os compostos fosfóricos tais como pirofosfatos ouenolatos. Ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido glicoheptônico ou umderivado dos mesmos são particularmente queladores adequados para esse fim,pois um quelato de tecnécio 99m com um desses queladores passa pela trocadesejada de Iigantes de forma particularmente fácil.
O procedimento comumente mais usado para preparar os complexos [TcvO]+3N2S2 ébaseado na redução do cloreto de estanho (II) do pertecnetato [99mTc], o materialde partida comum. O procedimento de marcação normalmente se baseia na reaçãode troca de Iigantes Tc-99m entre o Iigante do (Sn)-glicoheptonato Tc-99 e o Iigantedo N2S2. A preparação do cloreto de estanho (II) e sua preservação em forma deestanho (II) consistente é crucialmente importante para o sucesso da reação demarcação. Para estabilizar o íon de estanho sensível ao ar, é uma prática comum namedicina nuclear utilizar um kit Iiofilizado no qual o íon do estanho encontra-se emforma de pó Iiofilizado com quantidade excessiva de glicoheptonato sob um gásinerte como o nitrogênio ou argônio. A preparação dos kits de glicoheptonato desódio/ cloreto de estanho Iiofilizado assegura que a reação de marcação sejareprodutível e previsível. Os Iigantes de N2S2 são geralmente sensíveis ao ar (ostióis são facilmente oxidados pelo ar) e há reações subseqüentes que levam àdecomposição dos ligantes. O método mais conveniente e previsível para preservaros ligantes é produzir kits Iiofilizados contendo 100-500 μg dos ligantes sob argônioou nitrogênio.
Quando os compostos desta invenção forem utilizados como agentes devisualização, devem ser marcados com isótopos radioativos de halogênioapropriados. Embora os isótopos 125I sejam úteis para testagem laboratorial, elesgeralmente não serão úteis para fins diagnósticos efetivos por causa da meia vidarelativamente longa (60 dias) e baixa emissão gama (30-65 kev) de 125I. O isótopo123I tem uma meia vida de treze horas e energia gama de 159 KeV e espera-seportanto que a marcação dos Iigantes a serem utilizados para fins diagnósticos sejacom esse isótopo. Outros isótopos que podem ser utilizados incluem o 131I (meiavida de 2 horas). Os isótopos de bromo adequados incluem 77Br e 76Br.
Os compostos radiohalogenados desta invenção podem facilmente ser formadoscom materiais que podem ser fornecidos aos usuários em kits. Os kits para aformação dos agentes de visualização poderão conter, por exemplo, um frascocontendo uma solução fisiologicamente adequada de um intermediário da Fórmula I,Ia, II ou III com uma concentração e pH adequados para as condições ideais deformação de complexos. O usuário adicionaria ao frasco uma quantidade apropriadado radioisótopo, por exemplo, Na123I e um oxidante, tal como peróxido de hidrogênio.O Iigante marcado resultante pode então ser administrado intravenosamente em umpaciente e os receptores no cérebro serão visualizados por meio da medição do raiogama ou emissões de fótons a partir do mesmo.
Visto que a composição radiofarmacêutica de acordo com a presente invenção podeser preparada de maneira fácil e simples, a preparação pode ser efetuadaprontamente pelo usuário. Portanto, a presente invenção também diz respeito a umkit, compreendendo:
Um composto não radiomarcado da invenção, o composto estando opcionalmenteem forma seca; e também opcionalmente tendo um veículo inerte,farmaceuticamente aceitável, e/ou substâncias auxiliares acrescidas ao mesmo; e
(1) Um agente redutor e opcionalmente um quelador, em que os ingredientes (1) e
(2) podem ser opcionalmente combinados, e em que instruções de uso com umaprescrição para realizar o método descrito acima através de ingredientes reagentes
(1) e (2) com tecnécio 99m na forma de uma solução de pertecnetato podem seropcionalmente incluídas.
Exemplos de agentes redutores e queladores adequados para o kit acima já foramenumerados acima. A solução de pertecnetato pode ser obtida pelo usuário a partirde um gerador de molibdênio-tecnécio. Tais geradores estão disponíveis emalgumas instituições que realizam procedimentos radiodiagnósticos. Como notadoacima, os ingredientes (1) e (2) podem ser combinados, desde que sejamcompatíveis. Tal kit monocomponente, no qual os ingredientes combinados sãopreferivelmente liofilizados, é excelentemente adequado para ser reagido pelousuário com a solução de pertecnetato de maneira simples.Quando desejado, o agente radioativo diagnóstico pode conter qualquer aditivocomo os agentes controladores de pH (p.ex., ácidos, bases, tampões),estabilizadores (p.ex., ácido ascórbico) ou agentes isotonizantes (p.ex., cloreto desódio).
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como utilizado aqui se refere àqueles saisde carboxilato ou sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção quesão, dentro do escopo de um sólido julgamento médico, adequados para uso emcontato com os tecidos de pacientes sem toxidez indevida, irritação, respostaalérgica, e assemelhados, proporcionais a uma relação de risco/benefício razoável eeficazes em seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicos, onde possível,dos compostos da invenção. O termo "sais" refere-se a sais de adição de ácidoorgânicos e inorgânicos, relativamente não tóxicos, dos compostos da presenteinvenção. Também são incluídos aqueles sais derivados de ácidos orgânicos nãotóxicos como os ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, por exemplo, o ácidoacético, os ácidos alcanóicos substituídos por fenil, os ácidos hidroxialcanóicos ealcanodióicos, ácidos aromáticos e ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos. Essessais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação doscompostos ou separadamente reagindo o composto purificado em sua forma debase livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assimformado. Outros sais representativos incluem o hidrobrometo, hidrocloreto, sulfato,bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato,borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, sucinato,tartrato, naftilato, mesilato, glicoheptonato, Iactiobionato e sais laurilsulfonato,propionato, pivalato, ciclamato, isetionato e assemelhados. Estes podem incluircátions baseados em metais alcalinos e alcalinos terrosos, tais como sódio, lítio,potássio, cálcio, magnésio e assemelhados, bem como cátions de amônio nãotóxico, amônio quaternário e amina incluindo, mas não limitado a, amônio,tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina,trietilamina, etilamina, e assemelhados. (Veja, por exemplo, Berge S.M., et al.,Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei. 66:1-19(1977) que é aqui incorporado porreferência).
Na primeira etapa do presente método de visualização, um composto marcado daFórmula I, Ia, Il ou Ill é introduzido em um tecido ou paciente em uma quantidadedetectável. O composto é tipicamente parte de uma composição farmacêutica e éadministrado no tecido ou paciente por métodos bem conhecidos por aqueleshabilitados na arte.
A administração do composto marcado em um paciente pode ser através de via deadministração geral ou local. Por exemplo, o composto pode ser administrado por viaoral, retal, parenteral (intravenosa, por via intramuscular ou subcutânea),intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, localmente (pós, pomadas ougotas), ou como um spray bucal ou nasal. O composto marcado pode seradministrado no paciente de forma que seja distribuído através do corpo inteiro.Alternativamente, o composto marcado pode ser administrado em um órgãoespecífico ou tecido de interesse. Por exemplo, é desejável localizar e quantificar osdepósitos amilóides no cérebro a fim de diagnosticar ou rastrear o progresso dadoença de Alzheimer em um paciente. Uma das características mais desejáveis deum agente de visualização in vivo do cérebro é a capacidade de cruzar a barreiraintacta sangue-cérebro após uma injeção intravenosa em bolus.Em uma incorporação preferida da invenção, o composto marcado é introduzido emum paciente em uma quantidade detectável e após ter se passado um temposuficiente para o composto tornar-se associado aos depósitos amilóides, o compostomarcado é detectado de forma não invasiva dentro do paciente. Em outraincorporação da invenção, um composto radiomarcado da Fórmula I, Ia1 Il ou Ill éintroduzido em um paciente, dá-se tempo suficiente para o composto tornar-seassociado aos depósitos amilóides e então uma amostra de tecido é removida dopaciente e o composto marcado no tecido é detectado à parte do paciente. Em umaterceira incorporação da invenção, uma amostra tecidual é removida de um pacientee um composto marcado da Fórmula I, Ia, Il ou Ill é introduzido na amostra tecidual.Após uma quantidade suficiente de tempo para o composto tornar-se ligado aosdepósitos amilóides, o composto é detectado.
O termo "tecido" significa um pedaço do corpo de um paciente. Exemplos de tecidosincluem o cérebro, coração, fígado, sangue, vasos e artérias. Uma quantidadedetectável é uma quantidade de composto marcado necessária para ser detectadapelo método de detecção escolhido. A quantidade de um composto marcado a serintroduzida em um paciente a fim de possibilitar a detecção pode prontamente serdeterminada por aqueles habilitados na arte. Por exemplo, quantidades crescentesdo composto marcado podem ser dadas a um paciente até que o composto sejadetectado pelo método de detecção escolhido. Um marcador é introduzido noscompostos para possibilitar a detecção dos compostos.
O termo "paciente" significa humanos e outros animais. Aqueles habilitados na artetambém estão familiarizados com a determinação da quantidade de tempo suficientepara um composto tornar-se associado aos depósitos amilóides. A quantidade detempo necessária pode ser facilmente determinada introduzindo-se uma quantidadedetectável de um composto marcado da Fórmula I, Ia, Il ou Ill no paciente e entãodetectando o composto marcado várias vezes após a administração.O termo associado significa uma interação química entre o composto marcado e odepósito amilóide. Exemplos de associações incluem ligações covalentes, ligaçõesiônicas, interações hidrófilas-hidrófilas, interações hidrófobas-hidrófobas ecomplexos.
Aqueles habilitados na arte estão familiarizados com as várias maneiras de detectaros compostos marcados. Por exemplo, resonância magnética (RM), tomografia poremissão de pósitrons (TEP) ou tomografia computadorizada por emissão de fótonúnico (SPECT) pode ser empregada para detectar compostos radiomarcados. Omarcador que é introduzido no composto irá depender do método de detecçãodesejado. Por exemplo, se o TEP for selecionado como um método de detecção, ocomposto deverá possuir um átomo de emissão de pósitron, tal como 11C ou 18F.
O agente diagnóstico radioativo deve ter uma radioatividade e concentração deradioatividade suficientes que assegurem um diagnóstico confiável. Por exemplo, nocaso do metal radioativo ser o tecnécio 99m, o mesmo poderá ser incluídogeralmente em uma quantia de 0,1 a 50 mCi em cerca de 0,5 a 5,0 ml no momentoda administração. A quantidade de um composto da Fórmula 1, Ia, 11 ou 1ll pode sersuficiente a ponto de formar um composto de quelato estável com o metal radioativo.
O composto de quelato assim formado enquanto agente diagnóstico radioativo ésuficientemente estável, e portanto pode ser imediatamente administrado como talou armazenado até sua utilização. Quando desejado, o agente diagnóstico radioativopoderá conter qualquer aditivo, tal como agentes controladores do pH (p.ex., ácidos,bases, tampões), estabilizadores (p.ex., ácido ascórbico) ou agentes isotonizantes(p.ex., cloreto de sódio).
A visualização dos depósitos amilóides pode também ser realizada de formaquantitativa para que a quantidade de depósitos amilóides possa ser determinada.
Os compostos preferidos para a visualização incluem um radioisótopo tal como 11C,1231, 1251, 1311, 18F, 76Br ou 77Br.
Um outro aspecto da invenção é um método para a inibição da agregação de placasamilóides. A presente invenção também oferece um método para inibir a agregaçãode proteínas amilóides que forma depósitos amilóides ao administrar em umpaciente uma quantidade inibidora de amilóides de um composto da Fórmula I, Ia, IIou III acima.
Aqueles habilitados na arte são prontamente capazes de determinar uma quantidadeinibitória de amilóides simplesmente administrando um composto da Fórmula I, Ia, IIou III em um paciente em quantidades crescentes até que o crescimento dedepósitos amilóides seja reduzido ou interrompido. A taxa de crescimento pode seravaliada utilizando a visualização conforme acima descrito ou retirando uma amostratecidual de um paciente e observando os depósitos amilóides no local. Oscompostos da presente invenção podem ser administrados em um paciente emníveis de dosagem na faixa de cerca de 0,1 até cerca de 1.000 mg por dia. Para umadulto humano normal com um peso corporal de cerca de 70 kg, a dosagem na faixade cerca de 0,01 até cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia é insuficiente.A dosagem específica utilizada, contudo, pode variar. Por exemplo, a dosagem podedepender de certo número de fatores incluindo os requisitos do paciente, aseveridade do quadro sendo tratado e a atividade farmacológica do composto sendoutilizado. A determinação das dosagens ideais para um paciente em particular é bemconhecida para aqueles habilitados na arte.
Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não limitativos, do método e dascomposições da presente invenção. Outras modificações adequadas e adaptaçõesda variedade de condições e parâmetros normalmente encontrados e óbvios paraaquelès habilitados na arte estão dentro do espírito e escopo da invenção.Todos os reagentes utilizados na síntese eram produtos comerciais e eram utilizadossem purificação adicional a não ser que indicado de outra forma. Espectros deressonância magnética nuclear de hidrogênio 1 foram obtidos em um espectrômetroBruker DPX (200 MHz) em CDCl3. As alterações químicas são relatadas comovalores δ (parte por milhão) em relação ao TMS interno. As constantes deacoplamento são relatadas em hertz. A multiplicidade é definida por s (singlet), d(doublet), t (triplet), br (amplo), m (multiplet). As análises elementares foramrealizadas pelo Atlantic Microlab INC. Para cada procedimento, o "workup padrão"refere-se aos seguintes passos: adição do solvente orgânico indicado, lavagem dacamada orgânica com água e então salmoura, separação da camada orgânica dacamada aquosa, secagem das camadas orgânicas combinadas com sulfato de sódioanídrico, filtração do sulfato de sódio e remoção do solvente orgânico sob pressãoreduzida.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1Síntese do composto 2
(E)-1 -cloro-5-(4-dimetilaminoestiril)piridina(1)
Terc-butóxido de potássio (99mg, 0.89 mmol) foi adicionado a uma solução de dietil-(4-dimetilamino-benzil)-fosfonato (80mg, 0.30 mmol) em DMF anídrico (5,0 ml) aO0C. 2-cloro-5-piridil aldeído (42mg, 0.30 mmol) foi então adicionado. A mistura dereação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 h. A água foiadicionada e a mistura foi extraída com MeOH/DCM (1:9, v/v). A camada orgânicafoi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. Oresíduo foi purificado por PTLC (20% de hexanos em DCM como solvente dedesenvolvimento) para produzir o produto 1 (48 mg, rendimento: 62%). RMN H1(200 MHz1 CDCI3): 8.8.42 (1H, d,J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, d, Jj = 8.4 Hz1 J2 = 2.4Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J= 16.4 Hz), 6.77(3H, m), HRMS (ET) m/z calculado para [Ci3H9CIN2O2]+ 260.0353.(E)-2-(2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi)etóxi)-5dimetilaminoestiril)piridina (2)
Hidreto de sódio (95%, 10mg, 0.39 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi)etanol (39 mg, 0.26 mmol) em DMF anídrico (5,0 ml). Após agitaçãoem temperatura ambiente por 20 min, o composto 5 (35 mg, 0.13 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi aquecida até 100°C por 2 horas. Após oresfriamento até a temperatura ambiente, a água foi adicionada e a mistura dereação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio anídrico e evaporada. O resíduo foipurificado por PTLC (4% de MeOH em DCM como solvente de desenvolvimento)para produzir o produto 2 (16 mg, rendimento: 32,9%): RMN H1 (200 MHz, CDCI3):5.8.14 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, d, Ji= 8.6 Hz1 J2 = 2.4 Hz), 7.39 (2H, d, 7= 8.825 Hz), 6.87 (2H, m), 6.76 (3H, m), 4.53 (2H, d, t, J, = 47.6 Hz, J2 = 4.2 Hz), 4.50 (2H, t,J= 4.8 Ηζ), 3.85 (3Η, m), 3.70 (5Η, m), 2.99 (6Η, s). HRMS (El) m/z calculado para[C2IH28N2O4]+ 372.2049.
EXEMPLO 2
Síntese do Composto 6
(E)-2-cloro-5-(4-nitroestiril)piridina(3):
Metóxido de sódio (1 M em metanol, 5,0 ml) foi adicionado lentamente a umasolução de dietil-(4-nitro-benzil)-fosfonato (546mg, 2,0 mmol) e 2-cloro-5-piridilaldeído (283 mg, 2.0 mmol) em metanol (5,0 ml). A mistura de reação foi entãosubmetida a refluxo por 1 h. Após resfriado até O0C, o precipitado amarelo foi filtradoe lavado com metanol frio para obter o produto 3 (458 mg, rendimento: 88%), o qualfoi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 3: RMN H1 (200MHz, CDCI3): 5.8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (2H, d, 7= 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, d, J, =8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, s),HRMS (El) mlz calculado para [C13H9CIN2O2]+ 260.0353.
(E)-2-(2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi)etóxi)-5-(4-nitroestiril)piridina (4)
Sob a proteção da atmosfera de nitrogênio, 2-(2-(2-fluoroetóxi)-etóxi)-etanol (60 mg,0.39 mmol) foi adicionado a uma mistura de hidreto de sódio (26,4 mg, 60% dedispersão em óleo mineral, 0.66 mmol) em DMF anídrico (5 ml) a 0°C. A mistura foiagitada sob temperatura ambiente por meia hora e o composto 3 (85,7 mg, 0.33mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então aquecida até 100°C por 2 horase resfriado. Acetato de etila e água foram adicionados, a camada orgânica foiseparada, lavada com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anídrico eevaporada. O resíduo foi purificado por PTLC (2% de MeOH em DCM como solventede desenvolvimento) para produzir o produto 4 (37 mg, rendimento: 30%): RMN H1(200 MHz1 CDCI3): δ.8.22 (3H, d,J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, d, Jj = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz),7.61 (2Η, d, J= 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, / = 16.4 Hz), 7.02 (1H, d, J= 16.4 Hz), 6.84 (1H,d, J = 8.6 Hz), 4.53 (2H, d, t, Jj = 47.6 Hz, J2 = 4.2 Hz), 4.52 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.85(3H, m), 3.70 (5H, m); HRMS (El) mlz calculado para [C19H21FN2O3]+ 376.1435.(E)-2-(2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi)etóxi)-5-(4-aminoestiril)piridina (5)O Composto 4 (34 mg, 0.09 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml) seguido pelaadição de cloreto de estanho (51,4 mg, 0.27 mmol) e HCl concentrado (0,25 ml). Amistura de reação foi submetida a refluxo por 2 horas e resfriada. 2N de NaOH foramusados para ajustar o pH até 10. Diclorometano foi adicionado e a camada orgânicafoi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anídrico eevaporada. O resíduo foi purificado por PTLC (3% de MeOH em DCM como solventede desenvolvimento) para produzir o produto 5 (18 mg, rendimento: 58%): RMN H1(200 MHz, CDCI3): δ.8.14 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.76 (1H, d, d, Jy = 8.6 Hz1 J2 = 2.4Hz), 7.32 (2H, d, 7= 8.4 Hz), 6.80 (5H, m), 4.53 (2H, d, t, J 1 = 47.6 Hz, J2 = 4.2 Hz),4.49 (2H, t, ./= 4.8 Hz), 3.85 (3H, m), 3.70 (5H, m), 1.8 -3.0 (2H, br); HRMS (El) mlzcalculado para [C19H23FN2O3]+ 376.1693.
(E)-2-(2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi)etóxi)-5-(4-metilaminoestiril)piridina (6)Metóxido de sódio (1M em metanol, 0,23 ml) foi adicionado à solução de umcomposto 5 (15,8 mg, 0.046 mmol) em metanol (5 ml) seguido pela adição deparaformaldeído (6,6 mg, 0.23 mmol). A mistura de reação passou por refluxo por1,5 hora e então foi resfriada até 0°C com um banho de gelo. Borohidreto de sódio(10,4 mg, 0.27 mmol) foi adicionado com cuidado. A mistura passou por refluxo outravez por 1 hora, sendo resfriada. Diclorometano e água foram adicionados. A camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anídricoe evaporada. O resíduo foi purificado por PTLC (3% de MeOH em DCM comosolvente de desenvolvimento) para produzir o produto 6 (12 mg, rendimento: 73%):RMN Η1 (200 MHz, CDC13): δ.8.14 (1 Η, d,J= 2.2 Ηζ), 7.76 (1Η, d, d, J1 = 8.6 Hz1 J2= 2.4 Ηζ), 7.35 (2Η, d, J= 8.6 Ηζ), 6.92 (1Η, d, J= 16.4 Ηζ), 6.80 (1Η, d, J= 16.4 Ηζ),6.76 (2Η, d, J= 8.6 Ηζ), 4.53 (2Η, d, t, Jj = 47.6 Hz1 J2 = 4.2 Ηζ), 4.49 (2Η, t, J= 4.8Ηζ), 3.85 (3Η, m), 3.70 (5Η, m), 2.88 (3H, s). HRMS (El) mlz calculado para[C2OH25FN2O3]+360.1849.EXEMPLO 3
Síntese do Composto 10
(E)-2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)5-(4-nitroestiril)piridina(7A mistura de carbonato de potássio (158,7 mg, 1.15 mmol), composto 3 (100 mg,0.38 mmol) e trietileno glicol (576 mg, 3.8 mmol) em DMF anídrico (5,0 ml) foivedada em um frasco passível de tratamento com microondas (da Biotage) esubmetida à irradiação com microondas (sistema Biotage Initiator) a 180°C por 25min. Após se resfriar até a temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura dereação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio anídrico e evaporada. O resíduo foipurificado com PTLC (4% de MeOH em DCM como solvente de desenvolvimento) eproduziu o produto 7 (110 mg, rendimento: 77%): RMN H1 (200 MHz, CDCI3):δ.8.20 (3H, m), 7.83 (1H, d, d, Ji = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.10(2H, m) 6.84 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.53 (2H, t,J= 4.8 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.71(6H, m), 3.61 (2H, m), 2.10 (1H, b), HRMS (El) m/z calculado para [Ci9H22N2O6]+374.1478.
(E)-2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)-5-(4-aminoestiril)piridina(8)Cloreto de estanho (202,8 mg, 1.07 mmol) foi adicionado a uma solução docomposto 7 (100 mg, 0.27 mmol) em etanol (10 ml) seguido pela adição de HCIconcentrado (0,5 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 1,5 h e entãoresfriada até 0°. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e então suspensoem acetato de etila. O NaHC03 foi adicionado para ajustar o pH até 9. A camadaorgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anídrico e evaporada. Oresíduo foi purificado por PTLC (5% de MeOH em DCM como solvente dedesenvolvimento) para produzir o produto 8 (70 mg, rendimento: 76%): RMN 1H(200 MHz, CDCI3): δ 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, d, Jl = 8.6 Hz, J2 =» 2.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.69 (2H, d, J =8.5 Hz), 4.48 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.86 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.71 (6H, m), 3.60 (2H, m),3.32 (3H, b), HRMS (El) m/z calculado para [C19H24N2O4]+ 344.1736.
(E)-2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)-5-(4-dimetilaminoestiril)piridina (9)
Cianoborohidreto de sódio (36 mg. 0.57 mmol) foi adicionado a uma solução docomposto 8 (65mg, 0.19 mmol) e paraformaldeído (57 mg, 1.9 mmol) em ácidoacético (10 ml). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente da noitepara o dia e derramada sobre gelo. Bicarnonato de sódio foi utilizado para ajustar opH até 9. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anídrico eevaporada. O resíduo foi purificado com PTLC (5% de MeOH em DCM como osolvente de desenvolvimento) para produzir o produto 9 (67 mg, rendimento: 95%):RMN H1 (200 MHz, CDCI3): 8.8.14 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, d, Jj = 8.6 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.87 (2H, m), 6.76 (3H, m), 4.50 (2H, t, J= 4.8 Hz),3.87 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.70 (6H, m), 3.61 (2H, m), 2.98 (6H, s), 2.49 (1H, b), HRMS
(El) mlz calculado para [C21H28N2O4]+ 372.2049.
(E)-2-(2-(2-(2-tosiloxietóxi)etóxi)etóxi)-5-(4-dimetilaminoestiril)piridina (10)Cloreto de tosila (52 mg, 0.27 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 9(43 mg, 0.116 mmol) em piridina (5,0 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a0°C por 1 h e então aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. água foiadicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio eevaporada. O resíduo foi purificado por PTLC (4% MeOH em DCM como solvente dedesenvolvimento) para produzir o produto 10 (25 mg, rendimento: 41%): RMN H1(200 MHz, CDCI3): 8.8.14 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.76 (3H, m), 7.39 (2H, d, J= 8.8 Hz),7.32 (2H, d, J= 8.0 Hz), 6.87 (2H, m), 6.75 (3H, m), 4.46 (2H, t, J= 4.6 Hz), 4.16 (2H,t, J= 4.8 Hz), 3.81 (2H, t, /= 4.8 Hz), 3.66 (6H, m), 2.99 (6H, s), 2.43 (3H, s), HRMS(El) mlz calculado para [C28H34N2O6S]* 526.2138.
EXEMPLO 4
Síntese do Composto 11a
a. Síntese dos intermediários 18 e 19
2-hidróxi-3-bromo-5-iodopiridina (18)
Seguindo um método previamente relatado (Meana A, et al., Synlett 2003, 1678-1682) o composto 18 foi preparado a partir de N-iodosuccinimida (2,48 g, 11.0 mmol)e 3-bromo-2-hidroxipiridina 17 (1,74 g, 10.0 mmol) como um sólido marrom pálido(2,55 g, 85%). RMN H1 (DMSO-d6) δ 12.27 (BR S, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 2.3 Hz),7.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}-3-bromo-5-iodopiridina (19)
Foi adicionado em gotas a uma suspensão sob agitação de 18 (0,393 g, 1.3 mmol),2-(2-(2-fluoroetóxi)etóxi)etanol (0,200 g, 1.3 mmol) e PPh3 (0,511 g, 1.95 mmol) em10 mL de THF a -10°C de diisopropil azodicarboxilato (DIAD, 0,394 g, 1.95 mmol)em 5 mL de THF. O banho de gelo e sal foi removido e a reação foi mantida emtemperatura ambiente (r.t) por 2 h. A solução de reação foi concentrada e purificadapor FC (MeOH/CHCI3, 1/99) para produzir 19, um líquido viscoso incolor (0,423 g,75%). RMN Η1 δ 8.21 (d, IH1 J= 2.0 Hz), 8.02 (d, IH1 J= 2.0 Ηζ), 4.66 (t, IH1 J= 4.1Ηz), 4.50-4.39 (m, 3Η), 3.89-3.64 (m, 8H). 13C NMR 5159.4,151.2, 148.5, 108.5,84.9, 81.6, 81.5, 71.1, 71.0, 70.8, 70.4, 69.3, 66.9. HRMS calculado paraCnHi4BrFIN03(M+), 432.9186; encontrado, 432.9173.
b. Síntese do composto 11a
(E)-(5-bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piM^etileno (11a)
Uma mistura de 4-dimetilaminoestireno (0,110 g, 0.75 mmol), 19 (0,217 g, 0.5 mmol),K2CO3 (0,173 g, 1.25 mmol), brometo de tetrabutilamônio (TBAB, 0,322 g, 1.0 mmol)e acetato de paládio (Pd(OAc)2, 0,006 g, 0,025 mmol) em 2 mL de DMF foidesoxigenado através de purgação em nitrogênio por 15 min e então aquecido até65°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura-ambiente esubmetida a um workup padrão com acetato de etila (EtOAc). O produto cru foipurificado por FC (EtOAc/hexanos, 30/70) e resultou em 11a como um sólidoamarelho claro (0,178 g, 79%). RMN Η1 δ 8.08 (d, IH, J= 2.1 Hz), 8.00 (d, IH, J= 2.1Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.92 (d, IH, y = 16.3 Hz), 6.74 (d, IH, J = 16.3 Hz), 6.72(d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.69 (t, IH, J= 4.2 Hz), 4.55 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.45 (t, IH1 J= 4.2Hz), 3.94-3.68 (m, 8H), 3.00 (s, 6H). 13C NMR 158.3, 150.4, 143.5, 138.0, 129.6,129.5, 127.7, 125.2, 118.8, 112.5, 107.5, 85.0, 81.6, 71.2, 71.0, 70.8, 70.4, 69.6,66.7, 40.5. HRMS calculado para C2IH26BrFN2O3 (M+), 452.1111; encontrado,452.1099.
EXEMPLO 5
Síntese do Composto 11b
(E)-(5-bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4-metilaminofenil)-etileno(11b)O composto 11b foi preparado a partir de 4-metilaminoestireno (0,073 g, 0,55 mmol)e 19 (0,217 g, 0.50 mmol) como um líquido viscoso amarelo claro (0,113 g, 52% derendimento). RMN H1 08.07 (d, IH1 J= 2.1 Hz), 8.00 (d, IH1 J= 2.1 Hz), 7.35 (d, 2H,J= 8.6 Hz), 6.91 (d, IH1 J= 16.3 Hz), 6.74 (d, IH1 7= 16.3 Hz), 6.60 (d, 2H, J= 8.6 Hz),4.69 (t, IH1 J= 4.2 Hz), 4.55 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 4.45 (t, IH, J= 4.2 Hz), 3.94-3.68 (m,8H), 2.88 (s, 3H). 13C NMR 6 158.4, 149.5, 143.6, 138.0, 129.8, 129.5, 127.9, 126.1,118.9, 112.6, 107.5, 85.0, 81.7, 71.2, 71.1, 70.8, 70.4, 69.6,66.8, 30.7. HRMScalculado para C20H24BrFN2O3 (M+), 438.0954; encontrado, 438.0967.
EXEMPLO 6
Síntese do Composto 11 e
(E)-(5-bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-[4-N-metil-4-N-(terc-butiloxicarbonil)aminofenil]-etileno (11c)
O Composto 11c foi preparado a partir de 4-N-metil-4-N-(terc-butiloxicarbonil)aminoestireno (0,219 g, 0.94 mmol) e 19 (0,273 g, 0.63 mmol) comoum líquido viscoso branco (0,319 g, 94% de rendimento). RMN H1 δ8.12 (d, IH, J =2.1 Hz), 8.03 (d, IH, J= 2.1 Hz), 7.44 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 6.94(d, 2H, J= 2.1 Hz), 4.69 (t, IH, J= 4.2 Hz), 4.56 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 4.45 (t, IH, J= 4.2Hz), 3.94-3.68 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 13C NMR <5 158.8, 154.5, 144.0,143.5, 138.2, 133.6, 128.5, 128.4, 126.8, 126.6, 125.4, 122.9, 107.4, 84.8, 81.4,80.4, 71.0, 70.9, 70.6, 70.2, 69.4, 66.7,53.5,37.1, 28.4. HRMS calculado paraC25H32BrFN205 (M+), 538.1479; encontrado, 538.1476.
(E)-(5-bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi] etóxi}piridin-3-il)-2-(4-acetoxifenil)-etileno(11d)
O composto 11d foi preparado a partir de 4-acetoxiestireno (0,122 g, 0.75 mmol) e19 (0,217 g, 0.5 mmol) como um líquido viscoso branco (0,181 g, 77% derendimento). RMN H1 08.12 (d, IH1 I= 2.1 Hz), 8.03 (d, IH1 7= 2.1 Hz), 7.50 (d, 2H, /=8.6 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J= 3.3 Hz), 4.69 (t, IH, J= 4.2 Hz), 4.56(t, 2H, J= 4.9 Hz), 4.45 (t, IH, J= 4.2 Hz), 3.94-3.68 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s,9H). 13C NMR 5169.3, 158.9, 150.3, 144.1, 138.2, 134.5, 128.24, 128.16, 127.4,123.4, 121.9, 107.5, 84.8, 81.5, 71.0, 70.9, 70.6, 70.3, 69.4, 66.7, 21.1. HRMScalculado para C2IH23BrFNO5 (M+), 467.0744; encontrado, 467.0731.(E)-5(bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etilen^(11e)
Acetato 11d (0,145g, 0,31 mmol) e K2C03 (0,064g, 0.465 mmol) forma colocados em EtOH/THF (5 ml_/5 ml_) e a mistura de reação foi agitada sob temperaturaambiente por 2 h. Após o workup padrão com EtOAc, o produto cru foi purificado porPTLC para produzir 11e como um sólido branco (0,128 g, 97%). RMN H1 08.07 (d,IH, J= 2.1 Hz), 7.99 (d, IH, J= 2.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.96-6.74 (m, 4H),5.22 (br s, IH), 4.69 (t, IH, J= 4.2 Hz), 4.54 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 4.45 (t, IH, J= 4.2 Hz), 3.94-3.68 (m, 8H). 13C NMR S 158.5, 156.4, 143.6, 138.2, 129.2, 129.0, 127.9,120.7, 116.0, 107.6, 84.9, 81.6, 71.1, 71.0, 70.8, 70.4, 69.6, 66.8. HRMS calculadopara C19H21BrFN04 (M+), 425.0638; encontrado, 425.0651.
EXEMPLO 7
Síntese do Composto 12b (E)-(5-tributilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4-metilaminoenil)-etileno (12b)
O Composto 12b foi preparado a partir do 11b (0,069 g, 0.156 mmol) como um óleoamarelo claro (0,068 g, 68% de rendimento). RMN H1 08.10 (d, IH, J = 2.5 Hz), 7.80(d, IH1 J= 2.5 Hz), 7.36 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.92 (d, IH, J= 16.3 Hz), 6.80 (d, IH, J=16.3 Hz), 6.61 (d, 2H, /= 8.6 Hz), 4.69 (t, IH, J = 4.2 Hz), 4.45 (t, 3H, J= 5.1 Hz), 3.83(t, 3Η, J= 4.4 Hz), 3.71-3.66 (m, 5Η), 2.88 (s, 3Η), 1.68-1.48 (m, 6Η), 1.43-1.25 (m,6Η), 1.15-1.02 (m, 6Η), 0.91 (t, 9Η, J= 7.1 Hz). 13C NMR S 166.8, 149.1, 145.4,143.6, 127.8, 127.7, 127.0, 123.8, 121.2, 112.6, 85.0, 81.6, 71.1, 70.9, 70.8, 70.5,70.1, 65.0, 30.8, 29.5, 29.3, 29.1, 28.1, 27.5, 26.9, 13.9, 13.4, 13.3, 9.9, 6.6, 6.4.HRMS calculado para C32HsiFN2O3Sn (Μ+), 650.2906; encontrado, 650.2894.EXEMPLO 8
Síntese do Composto 12e
(E)-(5-tributilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenietileno (12e)
O Composto 12e foi preparado a partir de 11e (0,032 g, 0.075 mmol) como umlíquido viscoso branco (0,040g, 84% de rendimento). RMN H1 68.11 (d, IH, J = 2.5Hz), 7.82 (d, IH, J = 2.5 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.98-6.74 (m, 4H), 5.19 (br s,IH), 4.71-4.66 (m, IH), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.90-3.62 (m, 8H), 1.70-1.02 (m, 18H), 0.91(t, 9H, /= 7.1 Hz). 13C NMR 5166.9, 156.0, 145.4, 144.0, 130.1, 127.9, 127.6, 127.4,124.3, 123.0, 115.9, 85.0, 81.6, 71.0, 70.9, 70.7, 70.5, 70.0, 65.2, 29.5, 29.3, 29.1,28.0, 27.5, 26.9, 13.9, 13.4, 13.3, 9.9, 6.6, 6.4. HRMS calculado para C31H48FNO4Sn(M+), 637.2589; encontrado, 637.2573.
EXEMPLO 9
Síntese do Composto 13a(E)-(5-tributilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4dimetilamonofenil)-etileno (12a)
Uma mistura de 11a (0,052 g, 0.115 mmol), bis(tributil-estanho) ((Bu3Sn)2, 0,333 g,0.57 mmol) e tetraquistrifenilfosfina (Pd(PPh3)4, 0,013 g, 10 mol%) em tolueno foiaquecido a 110°C por 18h. A solução de reação foi resfriada até a temperaturaambiente e tratada com 5 mL de 10% de KF. Após agitação vigorosa por mais 0,5 h,o workup padrão com EtOAc e FC seguinte (EtOAc/hexanos, 25/75) produziu o 12acomo um óleo amarelo claro (0,052g, 68%). RMN H1 08.11 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.81(d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.5 Hz), 6.72 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 4.69 (t, 1H, J= 4.2 Hz), 4.46 (t, 3H, J= 4.9 Hz), 3.83(t, 3H, J= 4.8 Hz), 3.71-3.66 (m, 5H), 3.00 (s, 6H), 1.68-1.48 (m, 6H), 1.43-1.21 (m,6H), 1.15-1.02 (m, 6H), 0.91 (t, 9H, J= 7.1 Hz). 13C NMR S 166.7, 150.2, 145.4,143.6, 127.8, 127.7, 127.5, 126.0, 123.7, 121.2, 112.6, 85.0, 81.6, 71.0, 70.8, 70.7,70.4, 70.0, 65.0, 40.6, 29.5, 29.3, 29.1, 28.1, 27.5, 26.9, 13.9, 13.4, 13.3, 9.9, 6.6,6.4. HRMS calculado para C33H53FN203Sn (M1n), 664.3062; encontrado, 664.3037.(E)-(5-iodo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4-dimetilaminofenil)-eti(13a)
Uma solução de iodo (12, 0063 g, 0.24 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado emgotas a uma solução resfriada em banho com gelo de 12a (0,114 g, 0,172 mmol) emTHF (3 mL). Após a adição, a reação foi agitada a 0°c por 1 h. Após o workuppadrão com CH2CI2, o produto cru foi purificado por FC (EtOAc/hexanos, 25/75)para produzir um sólido amarelo claro 13a (0,037 g, 48%). RMN H1 08.22 (d, 1H, J =2.1 Hz), 8.10 (d, 1H, /= 2.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J-8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 6.72(d, 1H, J= 16.3 Hz), 6.71 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.72-4.67 (m, IH), 4.54-4.44 (m, 3H),3.93-3.69 (m, 8H), 3.00 (s, 6H). 13C NMR 5 160.4, 150.5, 144.6, 144.55, 129.8, 129.5,127.8, 125.3, 118.8, 112.6, 85.1, 81.7, 80.6, 71.3, 71.1, 70.8, 70.5, 69.6, 67.1, 40.6.HRMS calculado para C2IH26FIN2O3 (M+), 500.0972; encontrado, 500.0959.
EXEMPLO 10
Síntese do Composto 13b
(E)-(5-tributilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-[4-N-metil-4-N-(terc-butiloxicarbonil)aminofenil]-etileno (12c)O composto 12c foi preparado a partir de 11c (0,072g, 0.133 mmol) como um líquidoviscoso branco (0,077 g, 77% de rendimento). RMN H1 08.14 (d, IH1 J= 2.5 Hz), 7.83(d, IH, J= 2.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.96 (s, 2H), 4.70-4.66 (m, IH), 4.49-4.42 (m, 3H), 3.86-3.66 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 1.80-1.02 (m, 27H),0.90 (t, 9H, J= 7.1 Hz). 13C NMR 5167.3, 146.1, 143.8, 143.2, 134.6, 127.0, 126.8,126.6, 125.7, 125.4, 124.1, 85.0, 81.6, 80.6, 71.1, 70.9, 70.8, 70.5, 70.0, 65.1, 37.4,29.5, 29.3, 29.1, 28.1, 27.5, 26.9, 13.9, 13.4, 9.9, 6.4. HRMS calculado paraC37H59FN2O5Sn (M+), 750.343; encontrado, 750.3425.
(E)-(5-lodo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-[4-N-metil-4-N-(terc-butiloxicarbonil)aminofenil]-etileno (13c)
O composto 13c foi preparado a partir de 12c (0,024g, 0.032 mmol) como um líquidoviscoso branco (0,018 g, 98%). RMN H1 08.25 (d, IH1 J= 1.6 Hz), 8.13 (d, IH, J= 1.6Hz), 7.44 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.24 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.97 (d, IH1 J= 16.4 Hz), 6.86 (d,1H, J= 16.4 Hz), 4.69 (t, IH1 J= 4.1 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.45 (t, IH, J= 4.1 Hz),3.94-3.69 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 3C NMR 5161.0, 154.8, 145.3, 144.9,
143.7, 133.9, 128.9, 128.6, 126.8, 125.7, 123.1, 85.1, 81.7, 80.7, 77.4, 71.3, 71.1,70.9, 70.5, 69.6, 67.2, 37.4, 28.6. HRMS calculado para C2IH26FIN2O3 (M+),500.0972; encontrado, 500.0959.
(E)-(5-lodo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4metilaminofenil) -etileno(13b)
A uma solução de 13c (0,014 g, 0.024 mmol) e 2,6-lutidina (28 μΙ_, 0.24 mmol) em 2ml_ de CH2CI2 sob 0o foi adicionado trimetilsilil triflato (34 μΙ_, 0.19 mmol). Após 15min, a solução de reação foi submetida ao workup padrão com CH2CI2. O produtocru foi purificado por PTLC para produzir um líquido viscoso amarelo 13b (0,010 g,88%). RMN H1 08.22 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.10 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.6Hz), 6.91 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 6.60 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 3H), 3.94-3.69 (m, 9H), 2.88 (s, 3H). 13C RMN <5 160.5,149.5, 144.6, 129.8, 129.7, 128.0, 126.3, 118.9, 112.6, 85.1, 81.7, 80.6, 77.4, 71.3,71.2, 70.9, 70.5, 69.7, 67.2, 30.8. HRMS calculado para C20H24FIN2OS (M+),5 486.0816; encontrado, 486.0818.
EXEMPLO 11
Síntese do Composto 13e
(E)-(5-tributilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenietileno (12e)
O Composto 12e foi preparado a partir do 11e (0,032 g, 0.075 mmol) como umlíquido viscoso branco (0,040 g, 84% de rendimento). RMN H1 08.11 (d, 1H, / = 2.5Hz), 7.82 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.98-6.74 (m, 4H), 5.19 (br s,1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.90-3.62 (m, 8H), 1.70-1.02 (m, 18H),0.91 (t, 9H, J= 7.1 Hz). 13C RMN 5166.9, 156.0, 145.4, 144.0, 130.1, 127.9, 127.6,127.4, 124.3, 123.0, 115.9, 85.0, 81.6, 71.0, 70.9, 70.7, 70.5, 70.0, 65.2, 29.5, 29.3,29.1, 28.0, 27.5, 26.9, 13.9, 13.4, 13.3, 9.9, 6.6, 6.4. HRMS calculado paraCsiH48FNO4Sn (M+), 637.2589; encontrado, 637.2573.
(E)-(5-iodo-6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridi (13e)
O Composto 13e foi preparado a partir do 12e (0,012 g, 0.019 mmol) como um sólidobranco (0,008 g, 90%). RMN H1 08.21 (d, 1H, ./= 2.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2.1 Hz),7.33 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.94-6.69 (m, 4H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 3H),3.94-3.69 (m, 8H). HRMS calculado para C19H21FIN04 (M+), 473.0499; encontrado,473.0498.
EXEMPLO 12
Síntese do Composto 14a2-hidroxietóxi-3-bromo-5-iodopiridina (9b)
A uma suspensão em agitação de 18 (veja o Exemplo 4 acima) (0,906 g, 3.0 mrriol),2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)etanol (0,554 g, 3.15 mmol) e PPh3 (0,944 g, 3.6 mmol)em 20 mL de THF a -10°C, foi adicionado em gotas diisopropilazodicarboxilato(DIAD) (0,728 g, 3.6 mmol) em 10 mL de THF. O banho de gelo e sal foi removido ea reação foi mantida sob temperatura ambiente por 2 h. A solução de reação foiconcentrada e purificada por FC (EtOAc/hexanos, 5/95) para produzir 2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi(etóxi-3-bromo-5-iodopiridina, um líquido viscoso incolor (0,955 g,72%). RMN H1 08.23 (d, 1H, / = 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.42 (t, 2H, J= 4.9Hz), 3.98 (t, 2H, J= 4.9 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). HRMS calculado paraC12H18BrINO2Si (M-CH3+), 441.9335; encontrado, 441.9312.
(E)-[5-bromo-6-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (14a)
O Composto 14a foi preparado a partir de 4-dimetilaminoestireno (0,031 g, 0.212mmol) e (10 (0,073 g, 0.212 mmol) como um sólido amarelo claro (0,022 g, 29% derendimento). RMN H1 08.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.03 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.39 (d, 2H,/ = 8.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.78-6.69 (m, 3H), 4.57-4.52 (m, 2H), 3.99 (t,2H, J= 4.3 Hz), 3.21 (br s, 1H), 3.00 (s, 6H). 13C RMN Ô158.3, 150.4, 143.0, 138.2,129.9, 129.8, 127.6, 124.9, 118.3, 112.3, 107.5, 69.6, 62.1, 40.3. HRMS calculadopara C17Hi9BrN2O2 (M+), 362.063; encontrado, 362.0629.
EXEMPLO 13
Síntese do Composto 14b
(E)-[5-bromo-6-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-metilaminofenil)-etileno (14b)
O Composto 14b foi preparado a partir de 4-metilaminoestireno (0,140 g, 1.05 mmol)e 110 (0,241 g, 0.7 mmol) como um líquido viscoso amarelo claro (0,149 g, 61% derendimento). RMN H1 08.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.03 (d, 1H, / = 2.1 Hz), 7.35 (d, 2H,/ = 8.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J - 16.3 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.6Hz), 4.57-4.52 (m, 2H), 3.99 (br s, 2H), 3.18 (br s, 1H), 2.88 (s, 3H). 13C RMN δ149.6, 143.3, 138.5, 130.1, 130.0, 128.0, 126.0, 118.6, 112.6, 107.7, 69.8, 62.2,30.7. HRMS calculado para Ci7Hi9BrN2O2 (M+), 348.0473; encontrado, 348.0468.
EXEMPLO 14
Síntese do Composto 14d
(E)-[5-bromo-6-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-acetoxifenil)-etileno (14d)
O Composto 14d foi preparado a partir de 4-acetoxiestireno (0,130 g, 0.80 mmol) e(0,244 g, 0.7 mmol) como um líquido viscoso branco (0,031 g, 12% de10 rendimento). RMN H1 68.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.50 (d, 2H,J = 6.8 Hz), 7.11 (d, 2H, J =6.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.01(br s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H).
EXEMPLO 15
Síntese do Composto 14e
(E)-[5-bromo-6-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-hidroxifenil)-etileno (14e)
Em um procedimento semelhante ao descrito na preparação de 11e, o composto14e foi preparado a partir de acetato 14d (0,031 g, 0.082 mmol) como um sólidobranco (0,020 g, 73%). RMN H1 (DMSO-d6) 09.60 (br s, IH), 8.31 (s, IH), 8.23 (s, IH),7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, IH, J = 16.8 Hz), 6.94 (d, IH, J = 16.6 Hz), 6.77 (d,2H, J = 8.3 Hz), 4.35 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.73 (t, 2H, J= 5.1 Hz). 13C RMN (DMSO-d6)8 157.9, 157.4, 143.7, 138.1, 129.2, 129.0, 127.8, 119.8, 115.6, 106.7, 68.4, 59.2.HRMS calculado para C15HuBrNO3(M+), 335.0157; encontrado, 335.0165.
EXEMPLO 16
Síntese do Composto 15e
(E)-[5-tributilestanil-6-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-hidroxifenil)-etileno (15e)O Composto 15e foi preparado a partir do 14e (0,031 g, 0.092 mmol) como umlíquido viscoso branco (0,012 g, 24% de rendimento). RMN H1 08.07 (d, IH1 J = 2.5Hz), 7.85 (d, IH, J = 2.5 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.99-6.80 (m, 4H), 5.97 (br s,IH), 5.01 (br s, IH), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 1.69-1.01 (m, 18H), 0.91 (t,9H, J = 7.1 Hz). 13C NMR δ 167.2, 156.0, 144.9, 144.7, 144.5, 130.1, 128.0, 127.96,124.7, 122.8, 116.0, 69.9, 63.4, 29.9, 29.5, 29.3, 29.1, 28.1, 27.5, 26.9, 13.9, 13.6,13.5, 10.1, 6.7, 6.6. HRMS calculado para C27H41N03Sn (M+), 547.2108;encontrado, 547.2112.
EXEMPLO 17
Síntese do Composto 16a
(E)-[5-tributilestanil-6(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-dimetilaminofeni (15a)
O Composto 15a foi preparado a partir do 14a (0,100 g, 0.275 mmol) como um óleoamarelo claro (0,105 g, 66% de rendimento). RMN H1 08.10 (d, IH, J = 2.5 Hz), 7.85(d, IH, J = 2.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, IH, J = 16.3 Hz), 6.81 (d, IH, J =16.6 Hz), 6.73 (d, 2H, /= 8.8 Hz), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 2.99 (s, 6H),1.68-1.01 (m, 18H), 0.92 (t, 9H, J = 7.2 Hz). 13C NMR Ô166.6, 150.1, 144.5, 144.1,128.2, 128.1, 127.4, 125.6, 124.0, 120.5, 112.4, 69.4, 63.0, 40.4, 29.0, 27.2, 13.6,9.8. HRMS calculado para C2QH4GN2O2Sn (M+), 574.2581; encontrado, 574.2584.(E)-[5-iodo-6-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (16a)O Composto 16a foi preparado a partir do 15a (0,011 g, 0.019 mmol) como um sólidoamarelo claro (0,004 g, 50%). RMN H1 08.25 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.39 (d, 2H, J= 8.6Hz), 6.94 (d, IH, J = 16.3 Hz), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.51 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 4.02-3.95(m, 2H), 3.19 (s, IH), 3.00 (s, 6H). HRMS calculado para C17H19IN2O2 (M+), 410.0491;encontrado, 410.0489.EXEMPLO 18Síntese do Composto 16b
(E)-[5-tributilestanil-6-(2-hidroxietóxi)pindin-3-il]-2-(4-metiIamin (15b)
O Composto 15 b foi preparado a partir do 14b (0,052 g, 0.15 mmol) como um óleoamarelo claro (0,059 g, 64% de rendimento). RMN H1 Ô8.08 (d, IH1 / = 2.5 Hz), 7.84(d, IH1 / = 2.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.93 (d, IH, / = 16.3 Hz), 6.80 (d, IH1 / =16.4 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H),1.69-1.01 (m, 18H), 0.91 (t, 9H, J = 7.1 Hz). 13C RMN Ô166.9, 149.2, 144.7, 144.3,128.4, 128.3, 127.8, 126.7, 124.2, 120.7, 112.6, 69.6, 63.2, 30.8, 29.5, 29.3, 29.1,28.0, 27.5, 26.9, 13.9, 13.5, 13.4, 10.0, 6.6, 6.5. HRMS calculado paraC28H44N2O2Sn (M+), 560.2425; encontrado, 560.2419.(E)-[5-iodo-6-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il]-2-(4-metilaminofenil)-etileno (16b)O Composto 16b foi preparado a partir do 15b (0,032 g, 0.057 mmol) como um sólidoamarelo claro (0,005 g, 21%). RMN H1 Ô 8.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.09 (d, 1H, J =15 2.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.76-6.64 (m, 3H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.89 (s, 3H). HRMS calculado paraCi6Hi7IN2O2 (M+), 396.0335; encontrado, 396.0335.
EXEMPLO 19
Radioiodação
Os compostos radioiodados, [125I] 13a, 13b, 16a, 16b e 16e, foram preparados pormeio de reações de remoção de estanho com iodo a partir dos precursores detributil-estanho correspondentes de acordo com o método descrito anteriormente(ref.). Adicionou-se peróxido de hidrogênio (50 μΙ_, 3% p/v) a uma mistura de 50 μldo precursor de tributil-estanho (4 μg/μL de EtOH), 50 μl de 1 N de HCI e [[125I] Nal(1-5 mCi adquirido com Perkin Elmer) em um frasco vedado. Permitiu-se que areação prosseguisse por 5-10 min sob temperatura ambiente, sendo interrompidapela adição de 100 μΙ_ de NaHSO3 saturado. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila (3 χ 1 mL) após a neutralização com 1,5 mL de solução debicarbonato de sódio saturado. Os extratos combinados foram evaporados até asecura. Os resíduos foram dissolvidos em 100 μΐ de EtOH e purificados por HPLCutilizando uma coluna de fase reversa (coluna analítica Phenomenex Gemini C18,4,6 χ 250 mm, 5 μm, tampão de CH3CN/formato de amônio [1 mM] 8/2 ou 7/3; taxade fluxo 0,5-1,0 mL/min). Os produtos sem veículo agregado foram evaporados até asecura e novamente dissolvidos em EtOH a 100% ( 1 μΟί/μί) para ser armazenadosa -20°C até 6 semanas para estudos com animais e estudos de auto-radiografia.
EXEMPLO 20
Estudos de ligação
[125I] IMPY com atividade específica de 2.200 Ci/mmol e acima de 95% de purezaradioquímica foi preparado utilizando a reação padrão de remoção de estanho comiodo e purificado por meio de uma mini-coluna C-4 simplificada conforme descritoanteriormente em Kung M.-P.; Hou, C; Zhuang, Z.-P.; Cross, A. J.; Maier, D. L.;Rung1 H. F., "Characterization of IMPY as a potential imaging agent for b-amyloidplaques in double transgenic PSAPP mice." Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2004,31,113 6-1145. Os ensaios de ligação por competição foram realizados em tubos devidro de borosilicato de 12 χ 75 mm. A mistura de reação continha 50 μΙ dehomogeneizados reunidos do cérebro com MA (20-50 μg), 50 μΙ de [125IjIMPY(0,04-0,06 nM diluído em PBS) e 50μΙ de inibidores (10"5-10"1° M diluídos serialmenteem PBS contendo 0,1% de albumina de soro bovino) em um volume final de 1 ml. Aligação não específica foi definida na presença de 600 nm de IMPY nas mesmasprovetas. A mistura foi incubada a 37°C por 2 h e a radioatividade ligada e livreforam separadas por filtração a vácuo através de filtros Whatman GF/B utilizando umcoletor automático de células Brandel M-24R seguido por lavagens com 2 χ 3 ml dePBS sob temperatura ambiente. Filtros contendo o Iigante 1-125 ligado foramcontados em um contador gama (Packard 5000) com 70% de eficiência decontagem. Sob as condições de ensaio, a fração especificamente ligada estavaabaixo de 15% da radioatividade total. Os resultados dos experimentos de inibiçãoforam submetidos á análise de regressão não linear utilizando análise de dados daligação em equilíbrio a partir da qual os valores Ki foram calculados. As Figuras 1 e 6mostram os valores Ki dos compostos selecionados da presente invenção.EXEMPLO 21
Auto-radiografia com filme
Traçadores [18F]: seções do cérebro de sujeitos com MA (mal de Alzheimer) foramobtidas através do congelamento do cérebro em gelo seco e cortadas emsegementos de 20 μηι de espessura. As seções foram incubadas com[18F]traçadores (200.000 - 250.000 οοπΊ/200μΙ) por 1 h sob temperatura ambiente.As seções foram então mergulhadas em Li2C03 saturado em 40% de EtOH (duaslavagens de dois minutos) e lavadas com 40% de EtOH (uma lavagem de doisminutos) seguido por enxágüe com água por 30 segundos. Após a secagem, asseções marcadas com 18F foram expostas ao filme Kodak MR da noite para o dia.Os resultados são descritos no filme da Fig. 2.Traçadores [125I]: Para comparar diferentes sondagens utilizando seçõessemelhantes de tecido cerebral humano, as seções cerebrais em macrofileiras de 6casos de MA confirmados e de um sujeito controle foram reunidas. A presença elocalização das placas nas seções foram confirmadas com marcaçãoimunohistoquímica utilizando anticorpo monoclonal Αβ 4G8 (Sigma). As seçõesforam incubadas com traçadores [125I] (200.000 - 250.000 com/200 μί.) por 1 h sobtemperatura ambiente. As seções foram então mergulhadas em Li2C03 saturado em40% de EtOH (duas lavagens de dois minutos) e lavadas com 40% de EtOH (umalavagem de dois minutos) seguida por enxágüe com água por 30 segundos. Após asecagem, as seções marcadas com 125I foram expostas a filme Kodak Biomax MRda noite para o dia.
EXEMPLO 22
Distribuição de órgãos em camundongos
Enquanto sob anestesia de isoflurano, 0,15 ml_ de uma solução de 1% de albuminade soro bovino contendo traçadores [125I] (5-10 μΟΐ) foi injetado diretamente na veiada cauda de camundongos ICR (22-25 g, machos). Os camundongos (n=3 paracada momento) foram sacrificados por deslocamento cervical em momentosdesignados após a injeção. Os órgãos de interesse foram removidos e pesados e aradioatividade foi contada com um contador gama automático. A dose percentual porórgão foi calculada através de uma comparação das contagens teciduais atéalíquotas adequadamente diluídas do material injetado. A atividade total do sanguefoi calculada sob a hipótese de que consiste em 7% do peso corporal total. A dose%/g das amostras foi calculada comparando as contagens de amostras com acontagem da dose inicial diluída.
Tabela 1. Biodistribuição em camundongos ICR após a injeção iv de [18F]1O em 5%de EtOH em salina (dose %/g, média de 3 camundongos + desvio-padrão).<table>table see original document page 69</column></row><table>
Tabela 2. Biodistribuição em camundongos ICR após a injeção iv de [125l]-traçados
rotulados (dose %/g, média de 3 camundongos + desvio-padrão).
<table>table see original document page 69</column></row><table>[12Sqi6b (logP = 2.20)
<table>table see original document page 70</column></row><table>
[,2SI]16e (log P = 1.98)
<table>table see original document page 70</column></row><table>
[125I]16a (logP= 2.64)
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Será compreendido por aqueles habilitados na arte que é possível realizar a mesmacoisa dentro de uma ampla gama equivalente de condições, formulações e outrosparâmetros sem afetar o escopo da invenção ou qualquer incorporação da mesma.Todas as patentes, solicitações de patentes e publicações citadas aqui sãototalmente incorporadas por referência neste texto em sua integralidade.

Claims (53)

1. COMPOSTO DA FÓRMULA I<formula>formula see original document page 72</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por η ser umnúmero inteiro de 1 a 6; ao menos um, não mais do que três de A1, A2, A3, A4 e A5é N, os outros são -CH ou -CR2 conforme permitido; R1 é selecionado a partir dogrupo consistindo em: a. -(CH2)pNR1R", em que R' e R" são independentementehidrogênio, C1-4 alquil, hidróxi(C1-4)alquil ou halo(C1-4)alquil e ρ é um númerointeiro de O a 5; b. hidróxi, c. C1-4 alcóxi, d. hidróxi(C1-4)alquil, e. halogênio, f. cianog. hidrogênio, h. nitro, i. (C1-C4)alquil, j. halo(C1-C4)alquil, k. formil, I. -NHCO(C1-4alquil), e m.-OCO(C1-4 alquil); R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: i'(figura), em que q é um número inteiro de 1 a 10, Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ouC1-4 alquil; t é 0,1, 2 ou 3; Z é selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi,halogênio, benzoilóxi substituído por halogênio, benzilóxi substituído por halogênio,fenil(C1-4) alquil substituído por halogênio, arilóxi substituído por halogênio e C6-10aril substituído por halogênio; e R30, R31, R32 e R33 são em cada casoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio,hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;em que Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4 alquil; t é 0, 1, 2 ou 3;Y é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, benzoilóxi substituídopor halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxi substituído porhalogênio e C6-10 aril substituído por halogênio;U é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio,benzoilóxi substituído por halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio,arilóxi substituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; e R34, R35,R36, R37, R38, R39 e R40 são em cada ocorrência selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi,alcóxi C1-4, alquil C1-4 e hidróxi (C1-4)alquil; iii.NR'R", em que ao menos 1 de R' eR" é (CH2)dX, onde X é halogênio, preferivelmente F ou 18F, e d é um númerointeiro de 1 a 4; o outro de R' e R" é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil; iv.NR'R"-(C1-4)alquil,em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX onde X é halogênio, preferivelmente Fou 18F e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R' e R" é selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil; v. halo(C1-4)alquil; e vi. um éter (R-O-R) possuindo a seguinte estrutura:[halo(C1-4)alquil-0-(C1-4)alquil]-; e R7 e R8 são em cada ocorrência selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino,metilamino, dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
2. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor possuir a seguinte estrutura: Iou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que η é um número inteirode 1 a 6; ao menos um, não mais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outrossão -CH ou -CR2 conforme permitido: R1 é hidróxi ou NRaRb(CH2)p-, em que ρ éum número inteiro de O a 5, e Ra e Rb são independentemente hidrogênio, C1-4alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio e d é um número inteiro de 1 a 4, R2 éselecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 74</formula>em que q é um número inteiro de 1 a 10; Z é selecionado a partir do grupoconsistindo em halogênio, benzoilóxi substituído por halogênio, benzilóxi substituídopor halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxi substituído porhalogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; e R30, R31, R32 e R33 são emcada ocorrência selecionados independentemente a partir do grupo consistindo emhidrogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;ii<formula>formula see original document page 74</formula>em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, benzoilóxisubstituído por halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio e C6-10 arilsubstituído por halogênio;U é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio,benzoilóxi substituído por halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio,arilóxi substituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; eR34, R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são em cada ocorrência independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4alquil e hidróxi(c1-4)alquil;iii. NR'R", em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X é halogênio,preferivelmente F ou 18F e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R' e R" éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4)alquile hidróxi(C1-4)alquil;iv. NR'R"-(C1-4)alquil, em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X éhalogênio, preferivelmente F ou 18F, e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R'e R" é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1--4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil;v. halo(C1-4)alquil; evi. um éter (R-O-R) possuindo a seguinte estrutura: [halo(C1-4)alquil-0-(C1-4)alquil]-; e R7 e R8 são em cada ocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, C1-4alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
3. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor que η ser um.
4. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo dito halogênio, em cada ocorrência, ser um halogênio radiomarcado.
5. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo dito halogênio, em cada ocorrência, ser selecionado a partir do grupo
6. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopor R1 ser NRaRb(CH2)p-, em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio ouC1-4 alquil e ρ é 0.
7. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopor R2 ser i<formula>formula see original document page 76</formula>
8. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo q ser um número inteiro de 1 a 5.
9. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopor r7 e R8 serem cada um hidrogênio.
10. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopor R30, R31, R32 e R33 serem, em cada ocorrência, hidrogênio.
11. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopor A4 ser N, possuindo a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 76</formula>em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou V1-4 alquil, Z é I, 123I, 125I,-13l,Br, 76Br,77Br,F ou 18F.
12. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopor possuir a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 77</formula>
13. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopor possuir a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 77</formula>
14. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopor possuir a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 77</formula>em que Z é I, 123I1 125I1 131I1 Br1 76Br1 77Br1 F ou 18F.
15. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopor possuir a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 77</formula>
16. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopor R2 ser<formula>formula see original document page 78</formula>onde Z é hidróxi.
17. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopor q ser um número inteiro de 1 a 5.
18. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopor R7 e R8 serem cada um hidrogênio.
19. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopor R30, R31, R32 e R33 serem, em cada ocorrência, hidrogênio e q ser 1, 2 ou 3.
20. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopor R2 ser<formula>formula see original document page 78</formula>onde U é hidróxi.
21. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopor R34, R35, R36 e R37, R38, R39 e R40 serem, em cada ocorrência, hidrogênio.
22. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopor possuírem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 78</formula>em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquil.
23. COMPOSTO DA FÓRMULA I, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopor possuírem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 79</formula>
24. COMPOSTO COM A SEGUINTE ESTRUTURA:<formula>formula see original document page 79</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado por ao menos umnão mais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outros são -CH ou CR2conforme permitido;η é um número inteiro de 1 a 6;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:a.-(CH2)pNR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil,hidróxi(C1-4)alquil ou halo(C1-4)alquil e ρ é um número inteiro de 0 a 5;b.hidróxi,c.CI-4 alcóxi,d.hidróxi(C1-4)alquil,e.halogênio,f.ciano,g.hidrogênio,h.nitro,i.(C1-4)alquil,j.halo(C1-C4)alquil,k.formil,l.-NHCO(C1-4 alquil), em.-OCO(C1-4 alquil);R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 80</formula>Em que q é um número inteiro de 1 a 10, Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4alquil; t é 0, 1, 2 ou 3; Z é selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi,halogênio, benzoilóxi substituído por halogênio, benzilóxi substituído por halogênio,fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxi substituído por halogênio e C6-10aril substituído por halogênio; e R30, R31, R32 e R33 são em cada ocorrênciaindependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio,hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;<formula>formula see original document page 80</formula>em que Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4 alquil; t é O1 1, 2 ou 3;Y é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, benzoilóxi substituídopor halogênio, fenil(C1-4) alquil substituído por halogênio, arilóxi substituído porhalogênio e C6-10 aril substituído por halogênio;U é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio,benzoilóxi substituído por halogênio, fenil(Ç1-4)alquil substituído por halogênio,arilóxi substituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; e R34, R35,R36, R37, R38, R39 e R40 são em cada ocorrência selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi,C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;iii.NR'R", em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X é halogênio,preferivelmente F ou 18F e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R' e R" éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4)alquile hidróxi(C1-4)alquil;iv. NR'R"-(C1-4)alquil, em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X éhalogênio, preferivelmente F ou 18F e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R'e R" é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1--4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil;v. halo(C1-4)alquil; evi. um éter (R-O-R) possuindo a seguinte estrutura: [halo(C1-4)alquil-0-(C1-4)alquil]-; e R7 e R8 são em cada ocorrência selecionados independentemente a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, C1-4alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
25. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por possuir aseguinte estrutura:<formula>formula see original document page 81</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que ao menos um, não maisdo que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outros são -CH, ou -CR2 conformepermitido;η é um número inteiro de 1 a 6;R1 é hidróxi ou NRaRb(CH2)p-, em que ρ é um número inteiro de 0 a 5, e Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio, e dé um número inteiro de 1 a 6,R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 82</formula>em que q e um numero inteiro d 2 a 10; Z e-Ch;<formula>formula see original document page 82</formula>e, que Z e =Ch, R30, R31, R32 e R33 sao conforme descrito acima, e<formula>formula see original document page 82</formula>U é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, benzoilóxisubstituído por halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxisubstituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; e R34, R35, R36,R37, R38, R39 e R40 são em cada caso selecionados independentemente a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil ehidróxi(C1-4)alquil;iv. -(CH2)w-0-Ch, em que W é um número inteiro de 1 a 10;v. -Ch; evi. -(CH2)w-Ch, em que w é um número inteiro de 1 a 10; em que -Ch é um grupoquelador do tipo N2S2, e R7 e R8 são em cada caso selecionadosindependentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino,metilamino, dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
26. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo grupo N2S2ter a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 83</formula>em que Rp é hidrogênio ou um grupo protetor de sulfidril e R9, R10, R11, R12, R13,R14, R15, R43 e R44 são em cada caso selecionados independentemente a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, C1-4alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
27. COMPLEXO DE RADIOMETAIS, de um composto da reivindicação 26,caracterizado pelo dito -Ch ter a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 83</formula>
28. COMPOSTO DA FÓRMULA II, caracterizado por possuir a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 83</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: ao menos um , não maisdo que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outros são -CH, -CR3 ou -CR4conforme permitido;R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquil;R1 e R2, em cada caso, são selecionados independentemente a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-4 alquil, ciano, carbóxi(C1-5)alquil,trifluorometil, nitro, halo(C1-4)alquil, formil e NR6R7(CH2)p-, em que ρ é um númerointeiro de O a 5, e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou(CH2)dX, onde X é halogênio e d é um número inteiro de 1 a 4;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-4 alquil,ciano, carbóxi(C1-5)alquil, trifluorometil, nitro, halo(C1-4)alquil, formil, NR6R7(CH2)p-,em que ρ é um número inteiro de 0 a 5 e R6 e R7 são independentementehidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio e d é um número inteiro de 1a 4, 18fluorometil, 18fluoroetil, 18fluoropropil e Sn(alquil>3;R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em:a.C1-4 alquiltio,b.C1-4 alquilsulfonil,c.hidróxi,d.C1-4 alcóxi,e. NR6R7(CH2)p-, em que ρ é um número inteiro de 0 a 5 e R6 e R7 sãoindependentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio e d éum número inteiro de 1 a 4,f.fenil(C1-4)alquil,g.C6-10 aril,h.heteroaril,i. heterociclo,j. heterociclo(C1-4)alquil ek. C3-6 cicloalquil,em que o dito fenil(C1-4)alquil, C6-10 aril, heteroaril, heterociclo, heterociclo(C1-- 4)alquil ou C3-6 cicloalquil é substituído por um dos seguintes: C1-4 alquiltio, C1-4alquil sulfonil, metóxi, hidróxi, dimetilamino ou metilamino; e,X' é hidrogênio, 18fluorometil, 18fluoroetil ou 18fluoropropil, 125I, 123I, 131I, 18F,76Br,77Brou Sn(alquil)3, desde que um de R1, R2, R3 e R4 seja NR6R7(CH2)p- ou um de R1,R2 e R4 seja hidróxi.
29. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por ao menosum, não mais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outros são -CH, -CR3 ou-CR4 conforme permitido;R5 e R5' são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquil;R1 e R2, em cada caso, são independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, C1-4 alquil, ciano, carbóxi(C1-4)alquil,trifluorometil, nitro, halo(C1-4)alquil, formil e NR6R7(CH2)p-, onde ρ é um númerointeiro de 0 a 5 e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou(CH2)dX, onde X é halogênio edéum número inteiro de 1 a 4;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-4 alquil,ciano, carbóxi(C1-5)alquil, trifluorometil, nitro, halo(C1-4)alquil, formil, NR6R7(CH2)p-,em que ρ é um número inteiro de 0 a 5 e R6 e R7 são independentementehidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio e d é um número inteiro de 1a 4, 18fluorometil, 18fluoroetil, 18fluoropropil e Sn(alquil)3;R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em:a.C1-4 alquiltio,b.C1-4 alquilsulfonil,c.hidróxi,d.C1-4 alcóxi,e. NR6R7(CH2)p-, em que ρ é um número inteiro de 0 a 5 e R6 e R7 sãoindependentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou (CH2)dX, onde X é halogênio e d éum número inteiro de 1 a 4,f.fenil(C1-4)alquil,g.C6-10 aril,h.heteroaril,i.heterociclo,j.heterociclo(C1-4)alquil, ek.C3-6 cicloalquil.Em que o dito fenil(C1-4)alquil, C6-10 aril, heteroaril, heterociclo, heterociclo(C1--4)alquil ou C3-6 cicloalquil é substituído por um dos seguintes: C1-4 alquiltio, C1-4alquil sulfonil, metóxi, hidróxi, dimetilamino ou metilamino;e X' é hidrogênio,-18fluorometil, 18fluoroetil ou 18fluoropropil, 125I1 123I, 131I1 18F, 76Br, 77Br ou Sn(alquil)3,desde que um de R1, R2, R3 e R4 seja NR6R7(CH2)p-.
30. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por,R5 ser hidrogênio ou metil;R3 ser hidrogênio; eR1 e R2 serem hidrogênio ou C1-4 alquil.
31. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 28, caracterizado porR1 ser hidrogênio eR4 ser NR6R7, em que R6 e R7 serem hidrogênio ou C1-4 alquil.
32. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por X' ser 123I.
33. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por X' ser18fluorometil, 18AuoroetiI ou 18Auoropropil.
34. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por R3 ser18AuorometiI, 18AuoroetiI, 18fluoropropil, 125I, 123I, 131I, 18F, 76Brou 77Br.
35. COMPOSIÇÃO caracterizao por compreender um composto da Fórmula I, Ia1 Ilou III, em que o dito composto contém um isótopo 11C1 em que o dito isótopo estápresente em tal composição em uma quantidade acima da abundância natural e odito composto contendo o dito isótopo 11C tem uma atividade específica acima donível de fundo.
36. COMPOSTO da Fórmula Ia1 caracterizado por possuir a seguinte estruturageral:em que ao menos um, não mais do que três, de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outrossão -CH; q é um número inteiro de 1 a 10; R' e R" são cada um independentementehidrogênio ou C1-4 alquil e X é um halogênio radiomarcado ou grupo -Ch.
37. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por R' e R" serhidrogênio, o outro ser C1-4 alquil.
38. COMPOSTO da Fórmula III, caracterizado por possuir a seguinte estruturageral:<formula>formula see original document page 87</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ao menos um, não maisdo que três de A1, A2, A3, A4 e A5 é N, os outros são -CH, _CR2 ou -CR3conforme permitido;η é um número inteiro de 1 a 6;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:a. -(CH2)pNR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil,hidróxi(C1-4)alquil ou halo(C1-4)alquil e ρ é um número inteiro de 0 a 5;b. hidróxi,c. C1-4 alcóxi,d. hidróxi(C1-4)alquil,e. halogênio,f. ciano,g. hidrogênio,h. nitro,i. (C1-4)alquilj. halo(C1-4)alquil,k. formil,l. -NHCO(C1-4 alquil), em. -OCO(C1-4 alquil);R3 é halogênio radioativo, halo(C1-4)alquil radioativo ou -Sn(C1-4 alquil)3; eR2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 88</formula>em que q é um número inteiro de 1 a 10, Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4alquii; t é 0, 1, 2 ou 3; Zé selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,hidróxi, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi (C1-4) alquil, e R30, R31, R32 eR33 são em cada caso selecionados independentemente a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;<formula>formula see original document page 89</formula>em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, benzoilóxisubstituído por halogênio, fenil (C1-4)alquil substituído por halogênio, arilóxisubstituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio;U é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio,benzoilóxi substituído por halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio,arilóxi substituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; eR34, R35, R36, R37, R39 e R40 são em cada caso selecionadosindependentemente do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-4alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil;<formula>formula see original document page 89</formula>Em que Rx e Ry são hidrogênio, hidróxi ou C1-4 alquil; t é 0, 1, 2 ou 3; e Y, U, R34,R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são conforme descrito acima;iii. NR'R", em que ao menos um de R' e R" é (CH2)dX, onde X é halogênio,preferivelmente F ou 18F e d é um número inteiro de 1 a 4; o outro de R' e R" éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquil, halo(C1-4)alquile hidróxi(C1-4)alquil; iv. NR'R"-(C1-4)alquil, em que ao menos um de R' e R" é(CH2)dX, onde X é halogênio, preferivelmente F ou 18F e d é um número inteiro de-1 a 4; o outro de R' e R" é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,C1-4 alquil, halo(C1-4)alquil e hidróxi(C1-4)alquil; v. halo(C1-4)alquil; e vi. um éter(R-O-R) possuindo a seguinte estrutura: [ha!o(C1-4)alquil-0-(C1-4)alquil]-; e R7 e R8são em cada caso selecionados independentemente a partir do grupo consistindoem hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil ehidróxi(C1-4)alquil.
39. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R3 serselecionado a partir do grupo consistindo em 125I, 123I, 131I1 18F1 18F(C1-4 alquil), 76Brou 77Br e -Sn(C1-4 alquil)3.
40. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R1 serselecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi, -OCO(C1-4 alquil) e -(CH2)pNR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-4 alquil,hidróxi(C1-4) alquil ou halo(C1-4)alquil e ρ é um número inteiro de 0 a 5.
41. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R1 serhidróxi ou -(CH2)pNR'R", em que R ' e R" são independentemente hidrogênio ouC1-4 alquil e ρ é 0.
42. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por A4 ser N eA1, A2, A3 e A5 serem C cada um.
43. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R2 serem que q é um número inteiro de 1 a 4; Z é halogênio ou hidróxi e R30, R31, R32 eR33 são em cada caso independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, hidróxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
44. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo Z ser fluoro eR30, R31, R32 e R33 serem em cada caso hidrogênio.
45. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo R2 serem que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, benzoilóxisubstituído por halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio e C6-10 arilsubstituído por halogênio;U é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halogênio,benzoilóxi substituído por halogênio, fenil(C1-4)alquil substituído por halogênio,arilóxi substituído por halogênio e C6-10 aril substituído por halogênio; eR34, R35, R36, R37, R39 e R40 são em cada caso independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-4alcóxi, C1-4 alquil e hidróxi(C1-4)alquil.
46. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por U ser hidróxi.
47. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por Y serhalogênio ou hidrogênio.
48. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por R34, R35,R36, R37, R39 e R40 serem em cada caso hidrogênio.
49. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por possuir umadas seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 92</formula>em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e F.
50.COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado por compreender umcomposto de qualquer uma das reivindicações 1, 3, 28 e 38.
51. COMPOSIÇÃO DIAGNOSTICA PARA VISUALIZAÇÃO DE DEPÓSITOSAMILÓIDES, caracterizado por compreender um composto radiomarcado dequalquer uma das reivindicações 1, 3, 28 e 38.
52. MÉTODO DE VISUALIZAÇÃO DE DEPÓSITOS AMILÓIDES, caracterizadopor compreender:a. introdução em um mamífero de uma quantidade detectável de um compostodiagnóstico da reivindicação 51;b. tempo suficiente para que o composto marcado seja associado aos depósitosamilóides; ec.detecção do composto marcado associado com um ou mais depósitos amilóides.
53. MÉTODO DE INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO DE PLACAS AMILÓIDES EM UMMAMÍFERO, caracterizado por compreender a administração de um composto dareivindicação 50 em uma quantidade eficaz para inibir a agregação de placas.
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