ES2628882T3 - Derivados de estirilpiridina, y su uso para unir y formar imágenes de placas amiloides - Google Patents

Derivados de estirilpiridina, y su uso para unir y formar imágenes de placas amiloides Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Derivados de estirilpiridina, y su uso para unir y formar imageries de placas amiloides Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de estirilpiridina, a los usos de los mismos en el diagnostico por imagenes y la inhibicion de la agregacion de p-amiloide, y a procedimientos para elaborar estos compuestos.
Antecedentes de la tecnica
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por el declive cognitivo, la perdida irreversible de memoria, la desorientacion y problemas del lenguaje. La autopsia de secciones cerebrales de pacientes con EA divulga abundantes placas seniles (PS) compuestas por peptidos p-amiloides (Ap) y numerosos ovillos neurofibrilares (ONF) formados por filamentos de proteinas tau muy fosforiladas (para consultar publicaciones recientes y otras citas, vease Ginsberg, S. D., et a/., "Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders", en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease", Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA (1999), pp. 359-372).
La amiloidosis es una afeccion caracterizada por la acumulacion de diversas proteinas fibrilares insolubles en los tejidos de un paciente. Los depositos amiloides se forman mediante la agregacion de proteinas amiloides, seguida por una mayor combinacion de los agregados y/o las proteinas amiloides. La formacion y acumulacion de agregados de peptidos p-amiloides (Ap) en el cerebro son factores fundamentales para el desarrollo y la progresion de la EA.
Ademas del papel de los depositos amiloides en la enfermedad de Alzheimer, se ha observado que la presencia de depositos amiloides en enfermedades tales como fiebre mediterranea, sindrome de Muckle-Wells, mieloma idiopatico, polineuropatia amiloide, cardiomiopatia amiloide, amiloidosis senil sistematica, polineuropatia amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, sindrome de Down, Tembladera, enfermedad de Creutzfeldt- Jacob, Kuru, sindrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular del tiroide, amiloide atrial aislado, amiloide de tipo p2-microglobulina en pacientes sometidos a dialisis, miositis de cuerpos de inclusion, depositos de p2-amiloide en la enfermedad de desgaste muscular e insulinoma por diabetes de tipo II de islotes de Langerhans.
Los agregados fibrilares de los peptidos amiloides Ap1-40 y Ap1 -42 son los principales peptidos metabolicos derivados de la proteina precursora amiloide encontrados en placas seniles y depositos amiloides cerebrovasculares de pacientes de EA (Xia, W., et al., J. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 97:9299-9304 (2000)). Se estan empleando la prevencion y la inversion de la formacion de placas de Ap como tratamiento de esta enfermedad (Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617 (2000); Wolfe, M.S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998); Skovronsky, D.M., y Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci. 21: 161-163 (2000)).
La EA familiar (EAF) esta provocada por multiples mutaciones en los genes de la proteina precursora A (APP), la presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2) (Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders", en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease", Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA (1999), pp. 359-372).
Aunque no se conocen los mecanismos exactos de la EA por completo, todas las mutaciones patogenas de la EAF estudiadas hasta el momento aumentan la produccion de la forma de 42-43 aminoacidos de longitud mas amiloidogenica del peptido Ap. Asi pues, al menos en la EAF, parece que basta con la desregulacion de la produccion de Ap para inducir una cascada de eventos que conducen a la neurodegeneracion. De hecho, la hipotesis de la cascada de amiloides sugiere que la formacion de agregados de Ap fibrilares extracelulares en el cerebro puede ser un hecho fundamental en la patogenesis de la EA (Selkoe, D. J., "Biology of p-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer’s Disease", Alzheimer's Disease, Lippincot Williams y Wilkins, Filadelfia, PA (1999), pp. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283:1615-1617 (2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283:1571-1577 (2000); Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000)).
Actualmente, se estan evaluando diversos enfoques en el intento por inhibir la produccion y reducir la acumulacion de Ap fibrilar en el cerebro como posibles terapias contra la EA (Skovronsky, D. M. y Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163 (2000); Vassar, R., et al., Science 286:735-741 (1999); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998); Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 43:3434-3442 (2000); Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta
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1502:76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000)). Por lo tanto, interesa desarrollar ligandos que se unan especfficamente a agregados de Ap fibrilares. Debido a que las PS extracelulares son dianas accesibles, se podrfan usar estos nuevos ligandos como herramientas de diagnostico in vivo y como sondas para visualizar la deposicion progresiva de Ap en los estudios sobre la amiloidogenesis de la EA en pacientes vivos.
Con este fin, se han publicado varios enfoques interesantes para el desarrollo de ligandos especfficos de agregados de Ap fibrilares (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996); Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507 (1996); Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35:627 (1994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:541-548 (1995); Klunk, W. E., et al., Sumario de la Sociedad de Neurociencia 23:1638 (1997); Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997); Lorenzo, A. y Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91:12243-12247 (1994); Zhen, W., et al, J. Med. Chem. 42:2805-2815 (1999)). El enfoque mas atractivo se basa en los indicadores crisamina G (CG) y rojo Congo (CR) altamente conjugados, siendo usados para la tincion fluorescente de PS y ONF en secciones cerebrales con EA de autopsia (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996); Klunk, W. E., et al., J. Histochem. Cytochem. 37:1273-1281 (1989)). Las constantes de inhibicion (Ki) para inhibir los agregados de Ap fibrilares de CR, CG y derivados de 3’-bromo y de 3’-yodo de CG son 2.800, 370, 300 y 250nM, respectivamente (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Upsala, Suecia: 94-95 (1997)). Se ha observado que estos compuestos se unan selectivamente a los agregados de peptido Ap (1-40) in vitro, asf como a depositos de Ap fibrilar de secciones cerebrales con EA (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997)).
Existen varios posibles beneficios de la formacion de imagenes de agregados de Ap en el cerebro. La tecnica de formacion de imagenes mejorara el diagnostico mediante la identificacion de posibles pacientes con un exceso de placas de Ap en el cerebro y que, por lo tanto, tienen tendencia a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Tambien sera util controlar la progresion de la enfermedad. Cuando se cuente con tratamientos mediante farmacos contra las placas, la formacion de imagenes de placas de Ap del cerebro podra proporcionar una herramienta esencial para hacer un seguimiento del tratamiento. Asf pues, se ha buscado con gran interes un procedimientos no invasivo y sencillo para detectar y cuantificar los depositos amiloides en un paciente. En la actualidad, la deteccion de depositos amiloides implica el analisis histologico de materiales de biopsia o autopsia. Ambos procedimientos tienen desventajas. Por ejemplo, la autopsia solo se puede usar para un diagnostico de autopsia.
La formacion directa de imagenes de depositos amiloides in vivo es complicada, pues los depositos tienen muchas propiedades ffsicas similares (p.ej., densidad y contenido de agua) a las de los tejidos normales. Los intentos por formar imagenes de depositos amiloides usando la formacion de imagenes por resonancia magnetica (MRI) y la tomograffa computerizada (CAT) han sido decepcionantes y solo han detectado depositos amiloides en ciertas condiciones favorables. Ademas, los esfuerzos por marcar depositos amiloides con anticuerpos, protefna P amiloide del suero u otras sondas moleculares han proporcionado una cierta selectividad en la periferia de los tejidos, pero han generado pocas imagenes del interior de los mismos.
Los posibles ligandos para detectar agregados de Ap en cerebro vivo deben atravesar la barrera hematoencefalica intacta. Por tanto, es posible mejorar la absorcion cerebral mediante el uso de ligandos con un tamano molecular relativamente mas pequeno (en comparacion con el indicador rojo Congo) y una mayor lipofilidad. Las tioflavinas (S y T) muy conjugadas se usan comunmente como colorantes para tenir los agregados de Ap de cerebro con EA (Elhaddaoui, A., et al., Biospectroscopy 1:351-356 (1995)).
Ono M y co-autores divulgan agentes de formacion de imagenes amiloides en relacion con la enfermedad de Alzheimer usando estirilpiridinas con un sustituyente 125I en la posicion 2 de piridina y derivados de estilbeno; observando las propiedades de inhibicion de ciertos compuestos (Ono M, et al., (2005) Nucl Med Biol, 32 (4): 329335).
La publicacion internacional No. WO 03/018070 A1 divulga compuestos de estilbeno radiomarcados como agentes de formacion de imagenes amiloides y como inhibidores de la agregacion amiloide para formar depositos de amiloide.
Wenchao Q y co-autores divulgan una serie de estirilpiridinas novedosas como sondas de tomograffa computarizada de emision de fotones individuales para la obtencion de imagenes de placas de amiloide Ap. Las muestras radioyodadas de compuestos seleccionados mostraron biodistribucion in vivo al cerebro en un modelo de raton, y una alta senal de union en estudios autorradiograficos correlacionandos con la presencia de placas amiloides Ap (Wenchao Q, et al., (2007) J Med Chem, 50 (9): 2157-2165).
Honma Y y co-autores divulgan la preparacion de una serie de N-tetrazolilpiridincarboxamidas y la evaluacion de la actividad antialergica (Honma Y, et al., (1984) J Med Chem, 27 (2): 125-128).
Jerchel & Heck han confirmado reacciones de condensacion de 4-metilpiridina y de 2-metilpiridina con
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benzaldehido para formar compuestos de estirilo, y divulgan un metodo de condensacion de 3-metilpiridina con benzaldehido (Jerchel D, HE Heck, 1958), Liebigs Ann. Chem. Bd., 613 (1) : 171-177).
Park SH y T Nagamura divulgan interacciones de resonancia de carga en derivados monocromoforicos y bicromoforicos a-sustituidos-(4-nitroestiril)piridinio (Park SH, T Nagamura (2001) J. Photopolym Sci Technol, 14 (2): 227-232).
El resumen de Kupetis GK et al., divulga, inter alia, la sintesis de derivados de piridina cuaternaria insaturados que comprenden dos anillos de piridina cuaternizados por cuarterizacion de 4-estirilpiridina con bromuros de piridinio y por cuarterizacion de bencilpiridinas con bromuros de 4-estirilpiridinio (Kupetis GK, Et al., (1997) Chemija, 3, : 98101 (STN Acc No. 1998:36725)).
La Patente de Estados Unidos N° 5,506,089 divulga un metodo universal de preparacion de polimeros fotosensibles que comprende un esqueleto de poli (alcohol vinilico) o poli (vinilpiridina) y un grupo colgante heterociclico, sensible a la luz, en donde generalmente no se requiere purificacion final.
En el documento WO 2007/002540 A2, Kung HF, uno de los presentes inventores, divulga un metodo de utilizacion de etilenglicol radiomarcado (n = 1) (EG) o polietilenglicol (n = de 2 a 10) (PEG) como resto de grupo de marcado en compuestos que pueden ser utiles para la obtencion de imagenes de tejidos. El resto EG o PEG contiene preferiblemente una radiofluorina (18F), y esta unido covalentemente a un ligando (L, cualquier molecula apropiada para uso subsecuente como agente de formacion de imagenes). Preferiblemente, el agente de formacion de imagenes es adecuado para la administracion a un mamifero y la deteccion por formacion de imagenes PET o SPECT.
Se ha publicado acerca de un radioindicador muy lipofilo, el [18F]FDDNP, para unirse tanto a ovillos (principalmente compuestos por proteina tau hiperfosforilada) como a placas (que contienen agregados de proteinas Ap). (Shoghi- Jadid K, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 2002;10: 24-35). Mediante el uso de la tomografia por emision de positrones (PET), se publico que este radioindicador marco especificamente depositos de placas y ovillos de nueve pacientes de EA y siete sujetos control. (Nordberg A. Lancet Neurol. 2004; 3:519-27). Con el uso de un nuevo procedimiento de analisis farmacocinetico denominado tiempo de residencia relativo de la region cerebral de interes frente a la protuberancia anular, se demostro la existencia de diferencias entre los pacientes de EA y los sujetos control. El tiempo de residencia relativo fue significativamente mayor en los pacientes de EA. Esto se complica aun mas debido al fascinante hallazgo de que la FDDNP compite con algunos AINES por la union a fibrillas de Ap in vitro y a placas de Ap ex vivo (Agdeppa ED, et al.. 2001; Agdeppa ED, et al., Neuroscience. 2003;117:723-30).
Recientemente, se ha publicado la formacion de imagenes de amiloide p del cerebro de pacientes con EA mediante al uso de un derivado de benzotiazol-anilina, [11C]6-OH-BTA-1 (tambien denominado [11C]PIB). (Mathis C. A., et al., Curr Pharm Des. 2004;10:1469-92; Mathis C. A., et al., Arch. Neurol. 2005, 62:196-200). Al contrario de lo observado para [18F]FDDNP, [11C]6-OH-BTA-1 se une especificamente al Ap fibrilar in vivo. Los pacientes diagnosticados de EA leve mostraron una notable retencion de [11C]6-OH-BTA-1 en la corteza, de la que se sabe que contiene grandes cantidades de depositos amiloides en la EA. En el grupo de pacientes de EA, la retencion de [11C]6-OH-BTA-1 aumento mas destacadamente en la corteza frontal. Tambien se observaron grandes aumentos en las cortezas parietal, temporal y occipital, y en el cuerpo estriado. La retencion de [11C]6-OH-BTA-1 fue equivalente en pacientes de EA y en sujetos control en zonas conocidas por no estar relativamente afectadas por la deposicion amiloide (tales como la materia blanca subcortical, la protuberancia anular y el cerebelo). Recientemente, se ha estudiado otra sonda dirigida a placas de Ap marcada con 11C, un derivado de estilbeno, [11C]SB-13. La union in vitro con el uso de [3H]SB-13 sugiere que el compuesto mostro una excelente afinidad de union y que es posible medir claramente la union en la materia gris cortical, pero no en la materia blanca en el caso de la EA. (Kung M-P, et al., Cerebro Res. 2004; 1025: 89-105). Se produjo una union especifica muy baja en los tejidos corticales homogenizados de los cerebros control. Los valores de Kd de [3H]SB-13 de los tejidos corticales homogenizados con EA fueron de 2,4 ± 0,2 nM. Se observaron una capacidad de union elevada y valores comparables (14-45 pmol/mg de proteina) (Id.). Como era de esperar, en los pacientes con EA, [11C]SB-13 mostro una acumulacion elevada en la corteza frontal (presumiblemente, en la zona que contiene una alta densidad de placas de Ap) de pacientes con EA leve a moderada, pero no en los sujetos control de la misma edad. (Verhoeff NP, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 2004;12: 584-95).
Seria util contar con una tecnica no invasiva para formar imagenes y cuantificar los depositos amiloides en un paciente. Ademas, seria util tener compuestos que inhibieran la agregacion de proteinas amiloides para formar depositos amiloides y un procedimiento para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la agregacion de proteinas amiloides.
Resumen de la invencion
La invencion se describe en las reivindicaciones, siendo un compuesto de la siguiente formula:
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una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula;
una composicion de diagnostico para la formacion de imagenes de depositos amiloides, que comprende un compuesto radiomarcado de la formula;
a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula;
una composicion de diagnostico para la formacion de imagenes de depositos amiloides, que comprende un compuesto radiomarcado de la formula, para su uso en la formacion de imagenes de depositos amiloides; y
una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula para uso en la inhibicion de la agregacion de placa amiloide en un mamifero.
Descripcion de las figuras
La Fig. 1 representa una pelicula producto de la formacion de imagenes de un compuesto de la presente invencion. La Fig. 2 representa una autorradiografia con pelicula que compara la estirilpiridina 2 con un analogo de estilbeno. La Fig. 3 representa una curva de saturacion de estirilpiridina 2 en homogenizados cerebrales con EA.
La Fig. 4 representa varios compuestos de la presente invencion y sus respectivos datos de union.
La Fig. 5 representa la autorradiografia in vitro de secciones cerebrales macromatriciales.
La Fig. 6 representa la estabilidad in vitro de radioindicadores marcados con F-18 hacia fracciones microsomicas de higado humano mezcladas. Los radioindicadores en PBS sin fracciones microsomicas sirvieron como control. Los valores (% de compuesto precursor invariable) son la media de los duplicados.
La Fig. 7 representa la union especifica de [18F]2 con tejidos cerebrales homogenizados con EA y control mezclados. Se diseccionaron la materia gris y la materia blanca de regiones corticales. Se detecto una union muy especifica principalmente en materia gris. Los valores representados son la media ± EEM de seis mediciones. Se observo una union relativamente baja en los homogenizados de materia blanca. Por el contrario, los homogenizados de cerebro control, bien de materia gris o blanca, mostraron una union especifica significativamente inferior de [18F]2.
La Fig. 8 representa: perfil de CLAR del compuesto [18F]2 (parte superior); radioindicador UV del compuesto de referencia no radiactivo 2 (350 nm) (parte inferior). Condiciones de la CLAR: series Agilent 1100; columna de 18 C Phenomenex Gemini, 5p 250 x 4,6 mm, tampon de ChbCN/amonio (1mM) 8/2 v/v, 1 ml/min. TR: 6,34 min (radioactivo), 6,05 min (UV). La diferencia entre los tiempos de retencion se debio a la configuracion del detector.
Descripcion detallada de la invencion
Se divulgan en la presente memoria novedosos compuestos de Formulas I, la, II y III. Se reivindica en la presente memoria un novedoso compuesto que cae dentro de los parametros del genero de compuestos definidos por las Formulas I, Ia, II y III.
Tambien se divulgan en la presente memoria composiciones de diagnostico que comprenden un compuesto radiomarcado de Formulas I, Ia, II y III, y dichas composiciones de diagnostico comprenden ademas un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. Se reivindica en la presente memoria una composicion de diagnostico que comprende un compuesto radiomarcado que cae dentro de los parametros del genero de compuestos definidos por las Formulas I, Ia, II y III.
Se divulga en la presente memoria un metodo de obtencion de imagenes de depositos amiloides, comprendiendo el metodo introducir en un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado de Formulas I, Ia, II y III o una sal, ester, amida o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se divulga en la presente memoria un metodo para inhibir la agregacion de proteinas amiloides, comprendiendo el metodo administrar a un mamifero una cantidad inhibidora de amiloide de un compuesto de
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Formulas I, la, II y III o una sal, ester, amida o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se divulgan en la presente memoria metodos e intermedios utiles para sintetizar los compuestos inhibidores de amiloide y de obtencion de imagenes de las Formulas I, Ia, II y III descritas en la presente memoria.
Se divulga en la presente memoria el compuesto de Formula I:
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; en la que, n es un entero de uno a seis, al menos uno, no mas de tres, de Ai, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH o -CR2 segun lo permitido; R1 se selecciona del grupo que consiste de:
a. -(CH2)pNRaRb, e el que Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi(Ci-4)alquilo o halo(Ci- 4)alquilo, y p es un entero de 0 a 5;
b. hidroxi,
c. alcoxi C1-4,
d. hidroxi(C1-4)alquilo,
e. halogeno,
f. ciano,
g. hidrogeno,
h. nitro,
i. alquilo (C1-C4),
j. haloalquilo (C1-C4),
k. formilo,
l. -NHCO(C1-4 alquilo), y
m. -OCO(C1-4 alquilo);
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
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en la que q es un numero entero de 1 a 10; Z se selecciona del grupo que consiste en halogeno, benzoiloxi sustituido con halogeno, benciloxi sustituido con halogeno, fenilalquilo(C1-4) sustituido con halogeno, ariloxi sustituido con halogeno y un arilo C6-10 sustituido con halogeno, o Z tambien puede ser hidroxi; y R , R , R y R se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4; o Z es hidroxi;
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en la que q es un numero entero de 1 a 10, Rx y Ry son hidrogeno, hidroxi o alquilo C1-4 t es 0, 1, 2 o 3; y Z, R30,
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R , R y R son como se describio mas arriba;
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en la que Y se selecciona del grupo que consiste en halogeno, benciloxi sustituido con halogeno, fenilalquilo(C1-4) sustituido con halogeno, ariloxi sustituido con halogeno, y arilo C6-10 sustituido con halogeno; U se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, benciloxi sustituido con halogeno, fenilalquilo(C1-4) sustituido con halogeno, ariloxi sustituido con halogeno, y arilo C6-10 sustituido con halogeno; y R, R, R, R, R, R y R40 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4);
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en la que Rx y Ry son hidrogeno, hidroxi o alquilo C1-4 t es 0, 1, 2 o 3; y Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son
como se describio mas arriba;
iii. NR’R", en la que al menos uno de R’ y R" es (CH2)dX, en la que X es halogeno, preferiblemente F o 18F, y d es un numero entero de 1 a 4; el otro de R’ y R" se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), e hidroxialquilo(C1-4);
iv. NR’R"-(C1-4)alquilo, en la que al menos uno de R’ y R" es (CH2)dX, en la que X es halogeno, preferiblemente F o 18F, y d es un numero entero de 1 a 4; el otro de R’ y R" se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), e hidroxialquilo(C1-4);
v. haloalquilo(C1-4); y
vi. un eter (R-O-R) que tiene la siguiente estructura: [halo(C1-4)alquil-O-(C1-4)alquil]-; y
R7 y R8 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxiC1-4 alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1 -4).
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que el halogeno, en una o mas ocurrencias en la estructura, es un halogeno radiomarcado. Tambien se prefieren los compuestos en los que el halogeno se selecciona del grupo que consiste en I, 123I,125I,131I, Br, 76Br, 77Br, F o 18F.
Especialmente, los compuestos preferidos son aquellos que contienen 18F. Tambien se prefieren especialmente los compuestos que contienen 123I.
Los valores utiles de R1 se listan mas arriba. Los valores preferidos son hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es halogeno, y d es un numero entero de 1 a 4 Valorfes utiles de p incluyen numeros enteros de 0 a 5. Preferiblemente, p es 0, 1 o 2. Lo mas preferible, p es 0 de tal manera que R1 representa NRaRb. En realizaciones
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preferidas divulgadas y/o reivindicadas en la presenbte memoria, R1 esta bien en la posicion meta o en la posicion para con respecto al respectivo puente. Un valor preferido de R1 es NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente hidrogeno o alquilo(C1-C4). En la presente realizacion, es preferible que el alquilo(C1-C4) sea metilo. Preferiblemente, uno entre Ra y Rb es hidrogeno, el otro es alquilo(C1-C4), tal como metilo. Lo mas preferible es que tanto Ra como Rb sean metilo. Otro valor preferido de R1 es hidroxi. Tambien se prefiere cualquier grupo de profarmacos que, tras su administracion, produzca un valor preferido de R1. Tales grupos de profarmacos son ampliamente conocidos en la tecnica.
Valores utiles de n incluyen numeros enteros de 1 a 6. Preferiblemente, el valor de n es de 1 a 4. Lo mas preferiblemente, el valor de n es de 1 a 3. Se prefiere especialmente que n sea uno.
Valores utiles de R7 y R8 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4). El valor de n determina el numero de los grupos R7 y R8 presentes en el compuesto. Si esta presente mas de una vez en un compuesto particular, en cada caso de R7 y R8 el valor puede ser diferente de cualquier otro valor de R7 y R8. En realizaciones preferidas, R7 y R8 son cada uno hidrogeno en todos los casos.
Valores utiles de R2 incluyen subestructuras i, i’, ii, ii’, iii, iv, v, y vi, como se representa arriba. En realizaciones preferidas de la Formula I, R2 esta bien en la posicion meta o para con respecto al respectivo puente. Preferiblemente, R2 es la subestructura i o ii. Tambien se prefieren las subestructuras i’ y ii’. En estas subestructuras, valores utiles de q incluyen numeros enteros de uno a diez. Preferiblemente, en un compuesto donde R2 es i o i’, q es un numero entero de 1 a 5. Lo mas preferiblemente, q es 1 a 4, especialmente 3 o 4. En la subestructura i o i’, valores utiles de R , R , R y R incluyen independientemente hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4). Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que uno o mas de R30, R31, R y R son hidrogeno. Los compuestos mas preferidos incluyen aquellos en los que cada uno de R , R , R y R33 es hidrogeno.
En la subestructura ii o ii’, valores utiles de Y, U y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 se describen mas arriba. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que U es hidroxi.
Los compuestos utiles incluyen aquellos compuestos en los que al menos uno, no mas de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, y el resto son -CH o -CR2 segun lo permitido. Es mas preferible que N este en la posicion A4.
Los compuestos de Formula I preferidos incluyen aquellos compuestos en los que A4 es N que tienen la siguiente formula:
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en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrogeno o alquilo(C1-C4), Z es como se describio anteriormente y q es un numero entero de 1 a 5. Los ejemplos de compuestos preferidos incluyen:
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en la que q es un numero entero de 1 a 4; tal como,
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Otros compuestos preferidos de Formula I, cuando R2 es ii, incluyen:
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En otro aspecto, la presente invencion esta dirigida a compuestos de Formula I, que tienen la siguiente estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos uno, no mas de tres, de Ai, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH, o -CR2 como se permita; n es un numero entero de 1 a 6; R1 incluye todos los valores 10 utiles descritos anteriormente, preferiblemente hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es halogeno, y d es un numero entero de 1 a 6; R2 se selecciona del grupo que consiste en:
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en el que q es un numero entero de 2 a 10; Z es -Ch;
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en la que q es un numero entero de 1 a 10, Rx y Ry son hidrogeno, hidroxi o alquilo C1-41 es 0, 1, 2 o 3; y Z, R30, R31, R32 y R33 son como se describio; y Z es - Ch;
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en la que Z es -Ch, R , R , R y R son como se describio mas arriba, y
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en la que Y es -Ch; U se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, benciloxi sustituido con 5 halogeno, fenilalquilo(Ci-4) sustituido con halogeno, ariloxi sustituido con halogeno, y arilo C6-10 sustituido con
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halogeno; y R, R, R, R, R, R y R en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxi, alcoxi Ci-4, alquilo Ci-4, e hidroxialquilo(Ci-4);
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en la que, Rx y Ry son hidrogeno, hidroxi o alquilo Ci-4 t es 0, 1, 2 o 3; y Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son como se describio mas arriba;
iv. -(CH2)w-O-Ch, en la que w es un numero entero de 1 a 10;
v. -Ch; y
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vi. -(CH2)w-Ch, en la que w es un numero entero de 1 a 10;
en la que, el resto "-Ch" es un ligando quelante capaz de formar complejos con un metal para formar un quelato metalico. Muchos ligandos son conocidos en la tecnica y son adecuados para su uso como resto de marcaje para los compuestos de la presente invencion. Los expertos en la tecnica entenderan que tales ligandos proporcionan una forma de marcar compuestos y la invencion no esta limitada a ligandos particulares, muchos de los cuales son intercambiables. Preferiblemente, este ligando es un ligando tri- o tetradentado, tal como N3, N2S, NS2, N4 y aquellos del tipo N2S2, representados por, pero sin limitarse a, la siguiente estructura:
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en la que RP. es hidrogeno o un grupo protector sulfhidrilo, y R9 R10
R43 y R44 en cada
R , R , R , R , R , R
caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(Ci-4). Cuando se compleja con un metal tal como 99m-Tc, -Ch tiene la siguiente estructura:
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Ademas, un radioisotopo de renio puede estar complejado con el ligando tetradentado, en lugar de tecnecio. Cuando la fraccion quelante no esta complejada con un metal, RP son ambos hidrogeno, o puede ser cualquiera de la variedad de grupos protectores disponibles para azufre, incluyendo metoximetilo, metoxietoximetilo, p- metoxibencilo o bencilo. Los grupos protectores de azufre se describen en detalle en Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991). El grupo protector RP puede eliminarse por metodos apropiados bien conocidos en la tecnica de sintesis organica, tales como acido trifluoroacetico, cloruro mercurico o sodio en amoniaco liquido. En el caso de grupos labil de acido de Lewis, incluyendo acetamidometilo y benzamidometilo, RP puede dejarse intacto. El marcado del ligando con tecnecio, en este caso, separara el grupo protector, haciendo que el diaminoditiol protegido sea equivalente a la forma no protegida. Ademas, se conocen varios ligandos del tipo N2S2 general, y se pueden usar de manera intercambiable; y R7 y R8 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4).
Los valores preferidos de R1 son hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es halogeno, y d es un numero entero de 1 a 4 Valorfes utiles de p incluyen numeros enteros de 0 a 5. Preferiblemente, p es 0, 1 o 2. Lo mas preferible, p es 0 de tal manera que R1 representa NRaRb. En realizaciones preferidas, R1 esta bien sea en la posicion meta o para en relacion con el puente respectivo. Un valor preferido de R1 es NRaRb, en la que Ra y Rb son independientemente hidrogeno o C1-4 alquilo. En esta realizacion, es preferible que el C1-4 alquilo sea metilo. Preferiblemente uno de Ra y Rb es hidrogeno, el otro es C1-4 alquilo , tal como metilo o ambos Ra y Rb son metilo. Otro valor preferido de R1 es hidroxi. Tambien se prefieren R1 para cualquier grupo que despues de la administracion en el cuerpo metaboliza o degrada los valores preferidos de R1 listgados anteriormente. Tales grupos son conocidos en la tecnica para constituir un profarmaco y los grupos capaces de formar profarmacos son bien conocidos por un experto en la tecnica.
Valores utiles de n incluyen numeros enteros de 1 a 6. Preferiblemente, el valor de n es de 1 a 4. Lo mas preferiblemente, el valor de n es de 1 a 3. Se prefiere especialmente que n sea uno.
Valores utiles de R7 y R8 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4). El valor de n determina el numero de los grupos R7 y R8 presentes en el compuesto. Si esta presente mas de una vez en un compuesto particular, en cada caso de R7 y R8 el valor puede ser diferente de cualquier otro valor de R7 y R8. En realizaciones preferidas, R7 y R8 son cada uno hidrogeno en todos los casos.
Valores utiles de R2 incluyen subestructuras i, i’, ii, iii y iii’ como se representa arriba. En realizaciones preferidas of Formula I, R2 esta bien sea en la posicion meta o para en relacion con el puente respectivo. Preferiblemente, en un compuesto donde R2 es i o i’, q es un numero entero de 2 a 5. Lo mas preferiblemente, q es 3 o 4. En la subestructura i o i’, valores utiles de R , R , R y R incluyen independientemente hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4). Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que uno o mas de R30, R31, R y R son hidrogeno. Los compuestos mas preferidos incluyen aquellos en los que cada uno de R , R , R y R33 es hidrogeno.
En la subestructura iii o iii’, valores utiles de U y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 se describen mas arriba. Los
compuestos preferidos incluyen aquellos en los que U es hidroxi.
Los compuestos utiles incluyen aquellos compuestos en los que uno, no mas de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, y los otros son -CH o -CR2 como se permita. se prefiere que si solamente uno de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, que sea A4.
Tambien se describe en la presente memoria un compuesto de
Formula II, que tiene la siguiente estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos uno, no mas de tres, de Ai, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH, -CR3 o -CR4 como se permita; R5 y R5’ son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 R1 y R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, ciano, carboxi(C1-5)alquilo, trifluorometilo, nitro, haloalquilo(C1-4), formilo y NR6R7(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y R6 y R7 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es halogeno, y d es un numero entero de 1 a 4; ademas de los valores indicados anteriormente para R1 y R2, R1 y/o R2 independientemente tambien pueden ser hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, ciano, carboxi(C1-5)alquilo, trifluorometilo, nitro, haloalquilo(C1-4), formilo, NR6R7(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y R6 y R7 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es halogeno, y d es un numero entero de 1 a 4, Fluorometilo, Fluoroetilo, Fluoropropilo y Sn(alquil)3; R se selecciona del grupo que consiste en:
a. C1-4 alquiltio,
b. C1-4 alquilsulfonilo,
c. hidroxi,
d. C1-4 alcoxi,
e. NR6R7(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y R6 y R7 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es halogeno, y d es un numero entero de 1 a 4,
f. fenil(C1-4)alquilo,
g. C6-10 arilo,
h. heteroarilo,
i. heterociclo,
j. heterociclo(C1-4)alquilo, y
k. C3-6 cicloalquilo,
en la que said fenil(C1-4)alquilo, C6-10 arilo, heteroarilo, heterociclo, heterociclo(C1-4)alquilo o C3-6 cicloalquilo esta sustituido con uno de los siguientes: C1-4 alquiltio, C1-4 alquil sulfonilo, metoxi, hidroxi, dimetilamino o metilamino; y , X’ es hidrogeno, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo, 18Fluoropropilo, 125I, 123I, 131I, 18F, 76Br, 77Br o Sn(alquil)3; con la condicion de que uno de R1, R2, R3 o R4 sea NR6R7(CH2)p-. En otra realizacion, esta tambien previsto que uno de R1, R2 o R4 es hidroxi.

Valores utiles de R5 y R5’ incluyen todos lo valores listados mas arriba. Preferiblemente, R5 y R5’ son

independientemente hidrogeno o a C1-4 alquilo tal como metilo. Tambien se prefieren, R1 y R2 son
independientemente hidroxi, monometilamina o dimetilamina.
Valores utiles de R3 incluyen todos aquellos valores listados anteriormente. Mas preferiblemente, R3 es hidrogeno, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo, 18Fluoropropilo, 125I, 123I, 131I o 18F.

Valores utiles de R1 y R2 incluyen todos lo valores listados mas arriba. Preferiblemente, R1 y R2 son
independientemente hidrogeno o a C1-4 alquilo tal como metilo.
Valores utiles de R4 incluyen todos aquellos valores listados anteriormente. Preferiblemente, R4 es metiltio, metilsulfonilo, hidroxi, metoxi o NR6R7(CH2)p-.
Valores utiles de X’ incluyen todos aquellos listados anteriormente. Los valores preferidos incluyen hidrogeno, 18Fluorometilo, 18Fluoroetilo o 18Fluoropropilo, 125I, 123I, 131I y 18F.
En todos los compuestos divulgados y/o reivindicacos en la presente memoria en la que solamente uno de Ai, A2, A3, A4 y A5 es N, es mas preferido que A4 sea N.
Compuestos representativos de la presente invencion incluyen:
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5 en la que -Ch es un resto quelante del tipo N2S2, X, q, Ra, Rb, R7, R8, R30, R31, R32 y R33 son como se describio mas
arriba. Lo mas preferiblemente, Ra y Rb son ambos metilo.
En otra realizacion descrita y/o reivindicada en la presente memoria, los compuestos de Formula I'a que tienen la siguiente estructura general:
imagen22
10 en la que al menos uno, no mas de tres, de Ai, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH; q es un numero entero de 1 a 10; R’ y R" son cada uno independientemente hidrogeno o C1-4 alquilo y X es un halogeno radiomarcado o resto - Ch. Un ejemplo de estos compuestos divulgados en la presente memoria incluye compuestos de Formula la que tienen la siguiente estructura:
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en la que al menos uno, no mas de tres, de Ai, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH; q es un numero entero de 1 a 10; y X es un halogeno radiomarcado o resto -Ch. Preferiblemente, un mono o di C1-4 alquilamino, mas preferiblemente monometilamino o dimetilamino y los sustituyentes de PEG estan en la posicion para con respecto 5 al puente de etileno. Tambien, se prefiere que A4 sea N, y Ai, A2, A3 y A5 sean cada uno -CH. Los valores preferidos de q son numeros enteros de 2 a 5; y valores especialmente preferidos son 3 y 4. Los valores preferidos de X incluyen I y F. El valor mas preferido de X es F.
Tamben se divulgan en la presente memoria compuestos de
Formula III que tienen la siguiente estructura:
10
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que, n es un numero entero de uno a seis; al menos uno, no mas de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, los otros son -CH, -CR2 o -CR3 como se permita; R1 incluye todos los valores utiles listados anteriormente bjo la Formula I, preferiblemente hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es 15 halogeno, y d es un numero entero de 1 a 4, R3 se selecciona del grupo de 125I, 123I, 131I, 18F, 18F(C1-C4) alquilo, 76Br, 77Br o Sn(alquil)3; R2 se selecciona del grupo que consiste en:
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en la que q es un numero entero de 1 a 10; Z se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno,
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alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4); y R , R , R y R en cada caso se seleccionan independientemente 20 del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4);
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en la que q es un numero entero de 1 a 10, Rx y Ry son hidrogeno, hidroxi o alquilo C1-41 es 0, 1, 2 o 3; y Z, R30, R31, R32 y R33 son como se describio;
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en la que Y y U son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4); U se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, benciloxi sustituido con halogeno, fenilalquilo(C1-4) sustituido con halogeno, ariloxi sustituido con halogeno, y arilo C6-10 sustituido con halogeno; y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4);
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en la que Rx y Ry son hidrogeno, hidroxi o alquilo C1-41 es 0, 1, 2 o 3; y Y, U, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 son
como se describio mas arriba;
iii. NR’R", en la que al menos uno de R’ y R" es (CH2)dX, en la que X es halogeno, preferiblemente F o 18F, y d es un numero entero de 1 a 4; el otro de R’ y R" se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), e hidroxialquilo(C1-4);
iv. NR’R"-(C1-4)alquilo, en la que al menos uno de R’ y R" es (CH2)dX, en la que X es halogeno, preferiblemente F o 18F, y d es un numero entero de 1 a 4; el otro de R’ y R" se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), e hidroxialquilo(C1-4);
v. haloalquilo(C1-4); y
vi. un eter (R-O-R) que tiene la siguiente estructura: [halo(C1-4)alquil-O-(C1-4)alquil]-; y
R7 y R8 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4).
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que el halogeno, en una o mas ocurrencias en la estructura, es un halogeno radiomarcado. Tambien se prefieren los compuestos en los que el halogeno se selecciona del grupo que consiste en I, I, I, I, Br, Br, Br, F o F. Los compuestos especialmente preferidos son aquellos que contienen 18F. Los compuestos que contienen 123I tambien son especialmente preferidos
Los valores utiles de R1 se listan mas arriba. Los valores preferidos son hidroxi o NRaRb(CH2)p-, en la que p es un numero entero de 0 a 5, y Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 o (CH2)dX, en la que X es halogeno, y d es un numero entero de 1 a 4 Valorfes utiles de p incluyen numeros enteros de 0 a 5. Preferiblemente, p es 0, 1 o 2. Lo mas preferible, p es 0 de tal manera que R1 representa NRaRb. En realizaciones preferidas divulgadas en la presente memoria, R1 esta bien sea en la posicion meta o para en relacion con el puente respectivo. Un valor preferido de R1 es NRaRb, en la que Ra y Rb son independientemente hidrogeno o C1-4 alquilo. En esta realizacion, es preferible que el C1-4 alquilo sea metilo. Preferiblemente uno de Ra y Rb es hidrogeno, el otro es C1-4 alquilo, tal como metilo. Lo mas preferiblemente, ambos Ra y Rb son metilo. Otro valor preferido de R1 es hidroxi. Tambien se prefieren R1 para cualquier grupo que despues de la administracion en el cuerpo metaboliza o degrada los valores preferidos de R1 listados anteriormente. Tales grupos son conocidos en la tecnica para constituir un profarmaco y los grupos capaces de formar profarmacos son bien conocidos por un experto en la tecnica.
Valores utiles de n incluyen numeros enteros de 1 a 6. Preferiblemente, el valor de n es de 1 a 4. Lo mas preferiblemente, el valor de n es de 1 a 3. Se prefiere especialmente que n sea uno.
Valores utiles de R7 y R8 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4). El valor de n determina el numero de los grupos R7 y R8 presentes en el compuesto. Si esta presente mas de una vez en un compuesto particular, en cada caso de R7 y R8 el valor puede ser diferente de cualquier otro valor de R7 y R8. En realizaciones preferidas, R7 y R8 son cada uno hidrogeno en todos los casos.
Valores utiles de R2 incluyen subestructuras i, i’, ii, ii’, iii, iv, v, y vi, como se representa arriba. En realizaciones preferidas of Formula I, R2 esta bien sea en la posicion meta o para en relacion con el puente respectivo. Preferiblemente, R2 es la subestructura i o ii. Tambien se prefieren las subestructuras i’ y ii’. En estas subestructuras, valores utiles de q incluyen numeros enteros de uno a diez. Preferiblemente, en un compuesto
donde R2 es i o i’, q es un numero entero de 1 a 5. Lo mas preferiblemente, q es 1 a 4, especialmente 3 o 4. En la subestructura i o i’, valores utiles de R , R , R y R incluyen independientemente hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, e hidroxialquilo(C1-4). Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que uno o mas de R30, R31,
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R y R son hidrogeno. Los compuestos mas preferidos incluyen aquellos en los que cada uno de R , R , R y 5 R33 es hidrogeno.
En la subestructura ii o ii’, valores utiles de Y, U y R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 se describen mas arriba. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que U es hidroxi.
Los compuestos utiles incluyen aquellos compuestos donde al menos uno, no mas de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, y los otros son -CH o -CR2 como se permita. Es mas preferido que N este en posicion A4.
10 Los compuestos particularmente utiles de Formula III incluyen aquellos compuestos en los que A4 es N, y los otros son -CH, -CR2 o -CR3 como se permita.
Compuestos especialmente preferidos de Formula III en la que A4 es N, Incluyen lo siguiente:
15
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en la que Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrogeno o C1-C4 alquilo y q es un numero entero de 1 a 4 y R3 es preferiblemente 123I o 18F;
Ejemplos de compuestos mas preferidos de Formula III Incluyen lo siguiente:
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Y
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20 Otros compuestos preferidos de Formula III, cuando R2 es ii, incluyen:
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y
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en la que Y se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y F.
5 Compuestos de Formula III cuando R2 es i, o i’ cuando t es 0, incluyen eteres hidroxi tales como:
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en la que R1 y R3 son como se describio mas arriba bajo la Formula III.
En la presente memoria se divulgan compuestos de Formulas I y III que contienen -(CRxRy)t donde t es distinto de cero, los compuestos tienen la siguiente estructura general en la que hay al menos un enlace carbono-carbono 10 entre un sustituyente y el anillo que contiene nitrogeno:
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Los compuestos divulgados y/o reivindicados en la presente memoria tambien pueden contener un isotopo radiactivo de carbono como radiomarcador. Esto se refiere a un compuesto que comprende uno o mas atomos de carbono radiactivos, preferiblemente, 11C, con una actividad especifica por encima de la del nivel de fondo para ese 15 atomo. A este respecto, es ampliamente conocido que hay elementos naturales presentes en forma de isotopos variables, algunos de los cuales son isotopos radiactivos. La radiactividad de los elementos naturales es el resultado de la distribucion natural o la abundancia de estos isotopos, y es lo que comunmente se denomina nivel de fondo. Los compuestos marcados con carbono de la presente invencion tienen una actividad especifica que es superior a la abundancia natural y que, por tanto, es superior al nivel de fondo. La composicion reivindicada en la 20 presente memoria que comprende uno o varios compuestos marcados con carbono de la presente invencion tendra una cantidad del compuesto que permitira usar la composicion como radioindicador, para formar imagenes, para radioterapia y similares.
En ciertas realizaciones de los compuestos divulgados y/o reivindicados en la presente memoria, hay un halogeno, preferiblemente, 18F, o un agente quelante ligado a la estructura de estirilpiridina a traves de una cadena de PEG, 25 que tiene un numero variable de grupos etosilo. La estirilpiridina fluorada, 2, mostro una alta afinidad de union (Ki = 2,5 ± 0,4nM). El analogo de dimetilamino mostro la mayor afinidad. Esto es contrario a los analogos de estilbeno, que tienden a poseer una mayor afinidad cuando son sustituidos con monometilamino. Como se muestra en los esquemas 1-3 de la presente memoria, el radiomarcaje se realizo correctamente, dando los compuestos diana. La sintesis del compuesto 2 del Esquema 5 se produjo en un tiempo de preparacion de aproximadamente 60 min; 30 rendimiento radioquimico del ~35% (descomposicion corregida); pureza radioquimica de >98%; y actividad
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especifica de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 1.500 Ci/mmol. La biodistribucion in vivo de una estirilpiridina pegilada con 18F en ratones normales presento excelentes penetraciones en cerebro y lavados rapidos tras una inyeccion i.v. La autorradiografia de secciones cerebrales con EA de autopsia de 2 confirmo la union especifica con respecto a la presencia de placas de Ap.
Los valores preferibles en cuanto a arilo(C6-C10) incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo. Los valores preferibles para heteroarilo incluyen tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, piridinilo, indolilo e imidazolilo. Los valores preferibles para heterociclo incluyen piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo. Una realizacion preferida de un arilo(C6-C10), heteroarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6) contiene un anillo sustituido con uno de los siguientes: alquiltio(C1-C4), alquil(C1-C4)sulfonilo, metosilo, hidroxilo, dimetilamino o metilamino.
Los compuestos de Formulas I, la, II, y III divulgados y reivindicados en la presente memoria tambien pueden estar solvatados, especialmente, hidratados. La hidratacion se puede producir durante la fabricacion de los compuestos o de las composiciones que comprenden los compuestos, o a lo largo del tiempo debido a la naturaleza higroscopica de los compuestos. Ademas, los compuestos pueden existir en forma no solvatada, asi como solvatada con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a efectos de la presente invencion y de la divulgacion.
Cuando alguna variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente o en la Formula I, Ia, II o III su definicion en cada aparicion es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Ademas, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones producen compuestos estables.
El termino "alquilo", como se emplea en la presente memoria por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 8 carbonos, preferiblemente, de 6 carbonos, mas preferiblemente, de 4 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, f-butilo e isobutilo.
El termino "alcoxilo" se usa en la presente memoria para referirse a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, segun lo definido anteriormente, a no ser que la longitud de la cadena se limite al mismo, unido a un atomo de oxigeno, que incluye, pero no se limita a, metosilo, etosilo, n-propoxilo, isopropoxilo y similares. Preferiblemente, la cadena de alcoxilo es de una longitud de 1 a 6 atomos de carbono, mas preferiblemente, de una longitud de 1-4 atomos de carbono.
El termino "monoalquilamina", como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que esta sustituido con un grupo alquilo segun lo definido anteriormente.
El termino "dialquilamina", como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que esta sustituido con dos grupos alquilo segun lo definido anteriormente.
El termino "halo" o "halogeno", empleado en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, fluor o yodo, y a sus isotopos. El termino "radiohalogeno" se refiere especificamente a isotopos de halogeno radiactivos.
El termino "haloalquilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituidos con uno o mas entre cloro, bromo, fluor o yodo, prefiriendose el fluor y el cloro, tales como clorometilo, yodometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2-cloroetilo.
El termino "alquiltio", como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a un tioeter de estructura: R-S, en la que R es un alquilo(C1-C4) segun lo definido anteriormente.
El termino "alquilsulfonilo", como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a una sulfona de estructura: R-SO2, en la que R es un alquilo(C1-C4) segun lo definido anteriormente.
El termino "arilo", como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromaticos monociclicos o biciclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la parte del anillo, preferiblemente, 6-10 carbonos en la parte del anillo, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El termino "heterociclo" o la expresion "anillo heterociclico", como se usa en la presente memoria excepto que se indique lo contrario, representa un sistema de anillos mono-heterociclicos de 5 a 7 miembros que puede estar saturado o insaturado, y que esta constituido por atomos de carbono y de uno a tres heteroatomos seleccionados del grupo que esta constituido por N, O y S, y en el que el heteroatomo de nitrogeno y azufre puede estar opcionalmente oxidado. Son especialmente utiles los anillos que contienen un nitrogeno combinado con un oxigeno o un azufre, o dos heteroatomos de nitrogeno. Los ejemplos de tales grupos heterociclicos incluyen piperidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, piridazinilo, pirazolilo y pirazolidinilo, siendo los mas preferibles tiamorfolinilo, piperazinilo y morfolinilo.
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El termino “heteroatomo” se usa en la presente memoria para referirse a un atomo de oxigeno (“O”), un atomo de azufre ("S'') o un atomo de nitrogeno (“N”). Se apreciara que cuando el heteroatomo sea nitrogeno, puede formar un resto NRR, en el que los grupos R pueden ser independientemente uno del otro hidrogeno, alquilo(Ci-C4), aminoalquilo(C2-C4), haloalquilo(Ci-C4), halobencilo, o R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente O, S o NRc en dicho anillo, en el que Rc es hidrogeno o alquilo(Ci-C4).
El termino “heteroarilo”, como se emplea en la presente memoria, se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 atomos por anillo; 6, 10 o 14 electrones de H compartidos en una matriz ciclica; y que contienen atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos de oxigeno, nitrogeno o azufre (siendo los ejemplos de grupos heteroarilo: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3—b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinalizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, a, p o Y-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo).
El termino “aralquilo” o “arilalquilo”, como se emplea en la presente memoria por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo(C1-C6) segun lo revelado anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
Tambien se divulgan en la presente memoria procedimientos para preparar los compuestos de Formulas I, la, II y III.
La sintesis del derivado de estirilpiridina dimetilamino-sustituido 1 y su compuesto fluoropegilado 2 se muestra en el Esquema 1. El Compuesto 1 se obtuvo mediante una reaccion de Wittig entre 4-(dimetilamino)bencilfofonato de dietilo y 6-cloronicotinaldehido en presencia de ferc-butoxido de potasio en DMF (rendimiento del 62%). Una alquilacion directa del compuesto 1 con 2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etanol2 usando hidruro de sodio en THF produjo el compuesto fluoropegilado 2 (rendimiento del 33%), que se puede usar como patron frio para el radiomarcaje. La preparacion de derivado monometilamino-sustituido 6 se realizo mediante una ruta que se muestra en el Esquema 2. Una reaccion de Wittig entre 4-nitrobencilfosfonato y 6-cloronicotinaldehido en presencia de metoxido de sodio en metanol en condiciones de reflujo produjo el compuesto 3 en un alto rendimiento (88%). El Compuesto 3 se puede filtrar facilmente tras la reaccion y usarlo directamente para la siguiente etapa; no es necesario realizar una mayor purificacion. La alquilacion de 3 con 2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etanol usando hidruro de sodio en THF produjo el Compuesto 4 (rendimiento del 30%). El grupo nitro del Compuesto 4 se redujo usando cloruro de estano en etanol para obtener el Compuesto 5 (rendimiento del 58%). La monometilacion de 5 se realizo usando paraformaldehido, metoxido de sodio y borohidruro de sodio para obtener el Compuesto 6 en un rendimiento relativamente alto (73%).
Para elaborar el derivado de estirilpiridina dimetilamino-sustituido marcado con F-18 [18F]2, se uso el tosilato 10 (Esquema 3) como precursor. La preparacion de 10 se inicio con una alquilacion con microondas de 3 con trietilenglicol en DMF para obtener el Compuesto 7 (rendimiento del 77%). Entonces se redujo el grupo nitro de 7 en una amina usando cloruro de estano, dando el Compuesto 8 (rendimiento del 76%), tras lo que se realizo una dimetilacion usando paraformaldehido, cianoborohidruro de sodio en acido acetico hasta obtener el Compuesto 9 en un alto rendimiento (95%). Primero se intento la mesilacion de 9, sin embargo, el mesilato de 9 fue muy inestable y se descompuso durante la preparacion. La tosilacion de 9 se realizo satisfactoriamente usando cloruro de tosilo en piridina para dar el tosilato 10 deseado (rendimiento del 41%) como precursor para fabricar [18F]2 radiomarcado.
imagen36
imagen37
HCI/EtOH
ESQUEMA 2
OHC
o2n-/J>—v
P(Q)(OEt)2 NaOCH3, CH3OH
1KCH20)„
NaOCH,
2) NaSH4
ESQUEMA 3
MOV'""'
h
CO
DMF
Microondas, 180°C
25
min
SiiCIjj
ch2o)„
OH
NaBHaCN
AcOri
TsCI
ESQUEMA 4
r®F}F/K222
-OTS KjCOj, DMSO
Microondas
Los Esquemas 5-7 representan una ruta sintetica para los compuestos de Formula III. El Esquema 5 representa una sintesis de varios compuestos intermedios utiles para la preparacion de los compuestos de la invencion. El Esquema 6 y 7 representan la sintesis de compuestos radiomarcados y no radiomarcados de la invencion. En los 5 Compuestos 17-110, la letra “I” del nombre del compuesto significa “intermedio”.
5
ESQUEMA 5
imagen38
Reactivos y condiciones (a) NIS, CH3CN, reflujo, 1 h; (b) F(CH2CH2O)3H, Ph3P, DIAD; THF, -50C a T.A., 2 h; (c) (1) HOCH2CH2OTBDMS, Ph3P, DIAD, THF, -5 0C a T.A., 2 h; (2) HCl al 1% en EtOH al 95%, T.A., 1 h.
ESQUEMA 6
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il-
b:Rj*^MH(CH3) c: R^-NCBodfCHa)
(CHjCHjO^CHjCHjF, Rj-.-Sifiuj
12: Rj
13: R^-CCHjCH^OaCHjCHaF. R*=-l
OCOCH3
<fc Ri
c: Rj=-OH
14: Rj
IS: Rj“-CHj€H^DH. R*--SrBu3
CHjCH^OH.RiF‘4
16; Rj
13a
r 12a
r 11a 1
13b-
112c
13b
tat
lid
16a
16a
16b
14e-
14a
14b
144
l«fe
no
Reactivos y condiciones: (a) estirenos 4-sustituidos, K2CO3, BuNBr, Pd(OAC)2, DMF, 55-650C; (b) (Bu3Sn)2 Pd(PPh3)4, tolueno, 110oC; (c) K2CO3 EtOH/THF, T.A., 2 kc (d) I2, THF, 0oC a T.A.; (e) TMSOTf, 2,6-lutidina; DCM; - 380C a T.A..
10
ESQUEMA 7
imagen40
HsOi NjjI115 HCl, EtOH
imagen41
12a
p»I|13a: R,—N(CHj)a, RI-<;CHaCHaO)aCHaCH.}F
12b
[wsI|13b:Ri=-NH(CH3)<R2“-CCHaCHjO)ijCHaCH3F
15a
15b
15e
[mip.6a:Rj—NCCH3)j, Rj—CHaCH3OH I1Mip.6b: Ri»44H(CH3). Rj-CHjCHaOH [1Mip.tfe: Rj«=-OH, R^CRjCHjOH
Los complejos de Tc-99m se pueden preparar de la siguiente manera. Se disuelve una pequena cantidad de compuesto no radiomarcado (1-2 mg) en 100 pl de EtOH y se mezcla con 200 pl de HCl (1N) y 1 ml de solucion de Sn-glucoheptonato (que contiene 8-32 pg de SnCl2 y 80-320 pg de Na-glucoheptonato, pH 6,67) y 50 pl de 15 solucion de EDTA (0,1N). Luego se anade solucion salina de [99mTc]pertecnetato (100-200 pl; que varia de 2-20
5
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mCi). Se calienta la reaccion durante 30 min a 100°C y luego se enfria hasta la temperatura ambiente. Se analiza la mezcla de reaccion en CCF (EtOH:NH3 conc. (9:1) para la formacion del producto y se comprueba la pureza. La mezcla se puede neutralizar con tampon de fosfato hasta un pH 5,0.
Tambien se divulga en la presente memoria un procedimiento para preparar un complejo de tecnecio-99m de acuerdo con la presente invencion haciendo reaccionar tecnecio-99m en forma de un pertecnetato en presencia de un agente reductor y, opcionalmente, un quelante adecuado con un compuesto que contiene Ch apropiado.
El agente reductor sirve para reducir el pertecnetato Tc-99m que es eluido del generador de molibdeno-tecnecio en una solucion salina fisiologica. Los agentes reductores adecuados son, por ejemplo, ditionito, formamidina, acido sulfinico, disulfinato de diaminoetano o agentes reductores metalicos adecuados, tales como Sn (II), Fe (II), Cu (I), Ti (III) o Sb (III). El Sn (II) ha demostrado ser particularmente adecuado.
Para la reaccion de formacion de complejos anteriormente mencionada, se hace reaccionar el tecnecio-99m con un compuesto apropiado de la invencion como una sal o en forma de tecnecio unido a quelantes comparativamente debiles. En el ultimo caso, el complejo de tecnecio-99m deseado se forma mediante intercambio de ligandos. Los ejemplos de quelantes adecuados para el radionucleido son acidos dicarboxilicos, tales como acido oxalico, acido malonico, acido succinico, acido maleico, acido ortoftalico, acido malico, acido lactico, acido tartarico, acido citrico, acido ascorbico, acido salicilico o derivados de estos acidos; compuestos de fosforo, tales como pirofosfatos; o enolatos. El acido citrico, acido tartarico, acido ascorbico, acido glucoheptonico o un derivado de los mismos son quelantes particularmente adecuados a tal efecto, porque un quelato de tecnecio-99m con uno de estos quelantes sufre el intercambio de ligandos de una manera particularmente facil.
El procedimiento mas comunmente usado para preparar complejos [TcvO]+3N2S2 se basa en la reduccion con cloruro de estano (II) de [99mTc]pertecnetato, el material inicial comun. El procedimiento de marcaje normalmente se basa en una reaccion de intercambio de ligandos de Tc-99m entre Tc-99m(Sn)-glucoheptonato y el ligando N2S2. La preparacion de cloruro de estano (II) y su conservacion en forma de estano (II) consistente es primordial para el exito de la reaccion de marcaje. Para estabilizar el ion de estano sensible al aire, una practica comun en medicina nuclear consiste en usar un kit liofilizado, en el que el ion de estano esta en forma de polvo liofilizado mezclado con una cantidad en exceso de glucoheptonato bajo un gas inerte como el nitrogeno o el argon. La preparacion de los kits de cloruro de estano/glucoheptonato de sodio liofilizados garantiza que la reaccion de marcaje sea reproducible y predecible. Los ligandos de N2S2 son habitualmente sensibles al aire (los tioles se oxidan facilmente con el aire) y se producen reacciones posteriores que conducen a la descomposicion de los ligandos. El procedimiento mas conveniente y predecible para conservar los ligandos consiste en producir kits liofilizados que contienen 100-500 gig de los ligandos bajo argon o nitrogeno.
Cuando los compuestos divulgados y/o reivindicados en la presente memoria son para usarse como agentes de formacion de imagenes, deben estar marcados con isotopos de halogenos radiactivos adecuados. Aunque los isotopos marcados con 125I son utiles para las pruebas de laboratorio, en general, no seran utiles a los efectos de diagnostico reales, debido a la vida media relativamente larga (60 dias) y a la baja emision gamma (30-65 Kev) de 125I. El isotopo 123I tiene una vida media de trece horas y una energia gamma de 159 KeV y, por tanto, se espera que el marcaje de ligandos para su uso a efectos de diagnostico seria con este isotopo. Otros isotopos que se pueden usar incluyen 1311 (vida media de 2 horas). Los isotopos de bromo adecuados incluyen 77Br y 76Br.
Los compuestos radiohalogenados divulgados y/o reivindicados en la presente memoria tienden facilmente a formarse a partir de materiales que se podrian proporcionar a los usuarios en kits. Los kits para formar los agentes de formacion de imagenes pueden contener, por ejemplo, un vial que contenga una solucion fisiologicamente adecuada de un compuesto intermedio de Formula I, Ia, II o III, a concentracion y pH adecuados para las condiciones optimas de formacion de complejos. El usuario anadiria al vial una cantidad apropiada del radioisotopo, p.ej., de Na123I, y un oxidante, tal como peroxido de hidrogeno. Luego se puede administrar el ligando marcado resultante intravenosamente a un paciente, y formarse las imagenes de los receptores del cerebro mediante la medicion de las fotoemisiones y emisiones de rayos gamma de los mismos.
Como las composiciones radiofarmaceutica divulgadas y/o reivindicadas en la presente memoria se puede preparar facilmente y de manera sencilla, el usuario puede llevar a cabo la preparacion facilmente. Por lo tanto, la presente divulgacion y/o reivindicaciones tambien se relacionan con un kit que comprende:
(1) un compuesto no radiomarcado como se divulga y se reivindica en la presente memoria, compuesto que se encuentra opcionalmente en estado seco; y que tambien, opcionalmente, tiene un vehiculo farmaceuticamente aceptable inerte y/o sustancias auxiliares anadidas al mismo; y
(2) un agente reductor y, opcionalmente, un quelante;
en el que los ingredientes (1) y (2) pueden estar opcionalmente combinados; y
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ademas, en el que, opcionalmente, pueden estar incluidas instrucciones de uso con una explicacion sobre como llevar a cabo el procedimiento anteriormente descrito mediante la reaccion de los ingredientes (1) y (2) con tecnecio-99m en forma de una solucion de pertecnetato.
Ejemplos de agentes reductores y quelantes adecuados para el kit anterior se han enumerado anteriormente. El usuario puede obtener la solucion de pertecnetato de un generador de molibdeno-tecnecio. Tales generadores se encuentran disponibles en una serie de instituciones que realizan procedimientos de radiodiagnostico. Como se indica anteriormente, los ingredientes (1) y (2) pueden estar combinados, con la condicion de que sean compatibles. Tal kit de monocomponentes, en el que los ingredientes combinados estan preferiblemente liofilizados, es excelentemente adecuado para que el usuario lo haga reaccionar con la solucion de pertecnetato de una manera sencilla.
Cuando se desee, el agente de diagnostico radiactivo puede contener cualquier aditivo, tal como agentes controladores del pH (p.ej., acidos, bases, tampones), estabilizadores (p.ej., acido ascorbico) o agentes isotonificantes (p.ej., cloruro de sodio).
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellas sales carboxilato o sales de adicion de acido de los compuestos divulgados y/o reivindicados en la presente memoria que son, segun criterios medicos bien fundados, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin provocar una indebida toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, acorde con una proporcion de riesgo/beneficio razonable, y eficaces para el uso pretendido, asi como las formas zwiterionicas, dentro de lo posible, de los compuestos de la invencion. El termino “sales” se refiere a sales de adicion de acido organicas e inorganicas relativamente no toxicas de los compuestos divulgados y/o reivindicados en la presente memoria. Tambien se incluyen aquellas sales derivadas de acidos organicos no toxicos, tales como acidos mono- y dicarboxilicos alifaticos, por ejemplo, acido acetico, acido alcanoico fenil-susituido, acidos hidroxialcanoico y alcanodioico, acidos aromaticos, y acidos sulfonicos alifaticos y aromaticos. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificacion de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado, y aislando la sal asi formada. Otras sales representativas incluyen sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato, propionato, pivalato, ciclamato, isetionato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, asi como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no toxicos que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Vease, por ejemplo, Berge S. M., et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) que se incorpora en la presente memoria por referencia).
En la primera etapa del presente procedimiento de formacion de imagenes, se introduce un compuesto marcado de Formula I, la, II o III en un tejido o un paciente en una cantidad detectable. El compuesto forma parte comunmente de una composicion farmaceutica y se administra al tejido o al paciente mediante procedimientos ampliamente conocidos por los expertos en la tecnica.
La administracion del compuesto marcado a un paciente puede ser mediante una via de administracion general o local. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar bien oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutaneamente), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, localmente (polvos, pomadas o gotas) o en forma de un pulverizado bucal o nasal. El compuesto marcado se puede administrar al paciente, de modo que sea distribuido por todo el cuerpo. Alternativamente, el compuesto marcado se puede administrar en un organo o tejido especifico de interes. Por ejemplo, es deseable localizar y cuantificar los depositos amiloides del cerebro para diagnosticar o seguir el progreso de la enfermedad de Alzheimer en un paciente. Una de las caracteristicas mas deseables de un agente de formacion de imagenes in vivo del cerebro es la capacidad para atravesar la barrera hematoencefalica intacta tras una inyeccion de bolo.
En una realizacion preferida divulgada y/o reivindicada en la presente memoria, se introduce el compuesto marcado en un paciente en una cantidad detectable y, tras un tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con los depositos amiloides, se detecta el compuesto marcado no invasivamente dentro del paciente. En otra realizacion divulgada y/o reivindicada en la presente memoria, se introduce un compuesto radiomarcado de Formula I, Ia, II, o III en un paciente, se deja un tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con los depositos amiloides y luego se retira una muestra de tejido del paciente y el compuesto marcado del tejido se detecta fuera del paciente. En una tercera realizacion divulgada y/o reivindicada en la presente memoria, se retira una muestra de tejido de un paciente y se introduce un compuesto marcado de Formula I, Ia, II o III en la muestra de tejido. Tras una cantidad de tiempo suficiente para que el compuesto se una a los depositos amiloides, se detecta el compuesto.
El termino “tejido” significa una parte del cuerpo de un paciente. Los ejemplos de tejidos incluyen cerebro, corazon, higado, vasos sanguineos y arterias. Una cantidad detectable es una cantidad de compuesto marcado necesaria
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para que se pueda detectar mediante el procedimiento de deteccion seleccionado. Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente la cantidad de un compuesto marcado que se introducira en un paciente para proporcionar la deteccion. Por ejemplo, se pueden dar cantidades crecientes del compuesto marcado a un paciente hasta que el compuesto se detecte mediante el procedimiento de deteccion seleccionado. Se introduce un marcador en los compuestos para proporcionar la deteccion de los compuestos.
El termino "paciente” significa seres humanos y otros animales. Los expertos en la tecnica tambien estan familiarizados con la determinacion de la cantidad del tiempo suficiente para que un compuesto se asocie con los depositos amiloides. La cantidad de tiempo necesario se puede determinar facilmente introduciendo una cantidad detectable de un compuesto marcado de Formula I, la, II o III en un paciente y luego detectando el compuesto marcado en diversos momentos tras la administracion.
El termino “asociado” significa una interaccion quimica entre el compuesto marcado y el deposito amiloide. Los ejemplos de asociaciones incluyen enlaces covalentes, enlaces ionicos, interacciones hidrofilo-hidrofilo, interacciones hidrofobo-hidrofobo y complejos.
Los expertos en la tecnica estan familiarizados con los diversos modos de detectar los compuestos marcados. Por ejemplo, se pueden usar la generacion de imagenes por resonancia magnetica (MRI), la tomografia de emision de positrones (PET) o la tomografia computerizada de emision de un solo foton (SPECT) para detectar compuestos radiomarcados. El marcador que se introduce en el compuesto dependera del procedimiento de deteccion deseado. Por ejemplo, si se elige la PET como procedimiento de deteccion, el compuesto debe poseer un atomo emisor de positrones, tal como 11C o 18F.
El agente de diagnostico radiactivo ha de tener suficiente radiactividad y concentracion de radiactividad para garantizar un diagnostico fiable. Por ejemplo, en el caso de que el metal radiactivo sea tecnecio-99m, se puede incluir habitualmente en una cantidad de 0,1 a 50 mCi en aproximadamente 0,5 a 5,0 ml en el momento de la administracion. La cantidad de un compuesto de formula I, Ia, II o III puede ser aquella suficiente para formar un compuesto quelato estable con el metal radiactivo.
El compuesto quelato asi formado como agente de diagnostico radiactivo es suficientemente estable y, por tanto, se puede administrar inmediatamente como tal o almacenarse hasta su uso. Cuando se desee, el agente de diagnostico radiactivo puede contener cualquier aditivo, tal como agentes controladores del pH (p.ej., acidos, bases, tampones), estabilizadores (p.ej., acido ascorbico) o agentes isotonificantes (p.ej., cloruro de sodio).
La formacion de imagenes de depositos amiloides tambien se puede llevar a cabo cuantitativamente de manera que sea posible determinar la cantidad de depositos amiloides.
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Los compuestos preferidos para la formacion de imagenes incluyen un radioisotopo, tal como C, I, I, I, F, 76Br o 77Br.
Otro aspecto de la presente divulgacion y/o reivindicaciones se relaciona con un procedimiento para inhibir la agregacion de placas amiloides. La presente divulgacion y/o reivindicaciones tambien proporcionan un metodo para inhibir la agregacion de proteina amiloides para formar depositos amiloides, administrando a un paciente una cantidad inhibidora de amiloides de un compuesto de administracion a un paciente de una cantidad inhibidora de amiloide de un compuesto de la Formula I, Ia, II o III anteriores.
Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente una cantidad inhibidora de amiloides simplemente administrando un compuesto de Formula I, Ia, II o III a un paciente en cantidades crecientes hasta que se disminuya o detenga el crecimiento de depositos amiloides. Se puede medir la velocidad de crecimiento mediante la formacion de imagenes segun lo descrito anteriormente o tomando una muestra de tejido de un paciente y observando los depositos amiloides que contiene. Los compuestos divulgados y/o reivindicados en la presente memoria se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificacion en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg al dia. Para un ser humano adulto normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, basta con una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al dia. Sin embargo, la dosis especifica usada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de una serie de factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad de la afeccion que se este tratando y la actividad farmacologica del compuesto que se este usando. La determinacion de dosis optimas para un determinado paciente es ampliamente conocida por los expertos en la tecnica.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no restrictivos, del procedimiento y de las composiciones divulgados y/o reivinicados en la presente memoria.
Todos los reactivos usados en la sintesis fueron productos comerciales y se usaron sin mayor purificacion a no ser que se indique lo contrario. Los espectros RMN de 1H se obtuvieron en un espectrometro DPX de Bruker (200 MHz) en CDCl3. Los desplazamientos quimicos se presentan como valores 5 (partes por millon) con respecto al TMS
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interno. Las constantes de acoplamiento se presentan en hercios. La multiplicidad se define por s (singlete), d (doblete), t (triplete), a (ancho), m (multiplete). Los analisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab INC. Para cada procedimiento, "procesamiento estandar" se refiere a las siguientes etapas: adicion del disolvente organico indicado, lavado de la capa organica con agua y luego con salmuera, separacion de la capa organica de la capa acuosa, secado de las capas organicas combinadas con sulfato de sodio anhidro, filtracion del sulfato de sodio y eliminacion del disolvente organico bajo presion reducida.
Ejemplos
Ejemplo 1
Sintesis del Compuesto 2 (£)-2-Cloro-5-(4-dimetilaminoestiril)piridina (1)
Se anadio ferc-butoxido de potasio (99 mg; 0,89 mmol) a una solucion de (4-dimetilamino-bencil)-fosfonato de dietilo (80 mg; 0,30 mmol) en DMF anhidro (5,0 ml) a 0°C. Luego se anadio aldehido de 2-cloro-5-piridilo (42 mg; 0,30 mmol). Se calento la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se agito durante 4 h. Se anadio agua y se extrajo la mezcla con MeOH/DCM (1:9, v/v). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (hexanos al 20% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 1 (48 mg; rendimiento: 62%). RMN de 1H (200 MHz, CDCb): 5 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, d, d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,41 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,77 (3H, m), EMAR (IE) m/zcalcd. para [C^Cl^O^ 260,0353.
(£)-2-(2-(2-(2-Fluoroetoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-dimetilaminoestiril)piridina (2)
Se anadio hidruro de sodio (95%; 10 mg; 0,39 mmol) a una solucion de 2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etanol (39 mg; 0,26 mmol) en DMF anhidro (5,0 ml). Tras agitar hasta la temperatura ambiente durante 20 min, se anadio el Compuesto 5 (35 mg; 0,13 mmol) y se calento la mezcla de reaccion hasta 100°C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se anadio agua y se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP. (MeOH al 4% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 2 (16 mg; rendimiento: 32,9%). RMN de 1H (200 MHz, CDCls): 5 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, d, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, m), 6,76 (3H, m), 4,53 (2H, d, t, J1 = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,50 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m), 2,99 (6H, s). EMAR (IE) m/z calcd. para [C21H2bN2O4]+ 372,2049.
Ejemplo 2
Sintesis del Compuesto 6 (£)-2-Cloro-5-(4-nitroestiril)piridina (3):
Se anadio lentamente metoxido de sodio (1M en metanol; 5,0 ml) a una solucion de (4-nitro-bencil)-fosfonato de dietilo (546 mg; 2,0 mmol) y aldehido de 2-cloro-5-piridilo (283 mg; 2,0 mmol) en metanol (5,0 ml). Luego se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta 0°C, se filtro el precipitado amarillo y se lavo con metanol frio, obteniendose el producto 3 (458 mg; rendimiento: 88%), que se uso directamente para la siguiente etapa sin mayor purificacion. 3: RMN de 1H (200 MHz, CDCb): 5 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, d, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, s), EMAR (IE) m/z calcd. para [C13HgClN2O2]+ 260,0353.
(£)-2-(2-(2-(2-Fluoroetoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-nitroestiril)piridina (4)
Bajo la proteccion de una atmosfera de nitrogeno, se anadio 2-(2-(2-fluoroetoxi)-etoxi)-etanol (60 mg; 0,39 mmol) a una mezcla de hidruro de sodio (26,4 mg; dispersion al 60% en aceite mineral; 0,66 mmol) en DMF anhidro (5 ml) a 0°C. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante media hora y se anadio compuesto 3 (85,7 mg; 0,33 mmol). Se calento la mezcla de reaccion hasta 100°C durante 2 horas y luego se enfrio. Se anadieron acetato de etilo y agua, se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (MeOH al 2% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 4 (37 mg; rendimiento: 30%): RMN de 1H (200 MHz, CDCL): 5 8,22 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, d, J1 =
8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,53 (2H, d, t, J1 = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,52 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m); EMAR (IE) m/z calcd. para [C19H21FN2O5]+ 376,1435.
(£)-2-(2-(2-(2-Fluoroetoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-aminoestiril)piridina (5)
Se disolvio el Compuesto 4 (34 mg; 0,09 mmol) en etanol (5 ml) seguido por la adicion de cloruro de estano (51,4 mg; 0,27 mmol) y HCl concentrado (0,25 ml). Se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 2 horas y se enfrio. Se uso NaOH 2N para ajustar el pH hasta 10. Se anadio diclorometano y se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (MeOH al 5 3% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 5 (18 mg; rendimiento: 58%): RMN de 1H (200 MHz,
CDCl3): 5 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, d, J = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (5H, m), 4,53 (2H, d, t, J1 = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,49 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m), 1,8 -3,0 (2H, s a); EMAR (IE) m/z calcd. para [C19H23FN2O3]+ 376,1693.
(£)-2-(2-(2-(2-Fluoroetoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-metilaminoestiril)piridina (6)
10 Se anadio metoxido de sodio (1M en metanol, 0,23 ml) a una solucion del Compuesto 5 (15,8 mg; 0,046 mmol) en metanol (5 ml) seguido por la adicion de paraformaldehido (6,6 mg; 0,23 mmol). Se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 1,5 horas y luego se enfrio hasta 0°C en un bano con hielo. Se anadio borohidruro de sodio con precaucion (10,4 mg; 0,27 mmol). Se sometio la mezcla a reflujo durante 1 hora y se enfrio. Se anadieron diclorometano y agua. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y 15 se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (MeOH al 3% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 6 (12 mg; rendimiento: 73%): RMN de 1H (200 MHz, CDCh): 5 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, d, J1 =
8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,53 (2H, d, t, J1 = 47,6 Hz, J2 = 4,2 Hz), 4,49 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3H, m), 3,70 (5H, m), 2,88 (3H, s). EMAR (IE) m/z calcd. para [C20H25FN2O3]+ 360,1849.
20 Ejemplo 3
Sintesis del Compuesto 10
(£)-2-(2-(2-(2-Hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-nitroestiril)piridina (7)
Se introdujo la mezcla de carbonato de potasio (158,7 mg; 1,15 mmol), Compuesto 3 (100 mg; 0,38 mmol) y trietilenglicol (576 mg; 3,8 mmol) en DMF anhidro (5,0 ml) en un vial para microondas (de Biotage) cerrado 25 hermeticamente y se sometio a una radiacion de microondas (sistema iniciador de Biotage) a 180°C durante 25 min. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se anadio agua y se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (MeOH al 4% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 7 (110 mg; rendimiento: 77%): RMN de 1H (200 MHz, CDCls): 5 8,20 (3H, m), 7,83 (1H, d, d, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,61 (2H, 30 d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, m) 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,88 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (6H, m), 3,61 (2H, m), 2,10 (1H, s a), EMAR (IE) m/z calcd. para [C19H22N2Os]+ 374,1478.
(£)-2-(2-(2-(2-Hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-aminoestiril)piridina (8)
Se anadio cloruro de estano (202,8 mg; 1,07 mmol) a una solucion del Compuesto 7 (100 mg; 0,27 mmol) en etanol (10 ml) tras lo que se anadio HCl concentrado (0,5 ml). Se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 1,5 h y 35 luego se enfrio hasta 0°C. Se recogio el precipitado amarillo mediante filtracion y luego se suspendio en acetato de etilo. Se anadio NaHCO3 saturado para ajustar el pH hasta 9. Se separo la capa organica, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (MeOH al 5% en DCM como disolvente
revelador), dando el producto 8 (70 mg; rendimiento: 76%): RMN de 1H (200 MHz, CDCb): 5 8,12 (1H, d, J = 2,4
Hz), 7,73 (1H, d, d, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,84 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,69 40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,86 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (6H, m), 3,60 (2H, m), 3,32 (3H, s a), EMAR
(IE) m/z calcd. para [C1gH24N2O4]+ 344,1736.
(£)-2-(2-(2-(2-Hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-dimetilaminoestiril)piridina (9)
Se anadio cianoborohidruro de sodio (36 mg; 0,57 mmol) a una solucion del Compuesto 8 (65 mg; 0,19 mmol) y paraformaldehido (57 mg; 1,9 mmol) en acido acetico (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura 45 ambiente durante una noche y se vertio sobre hielo. Se uso bicarbonato sodico hasta ajustar el pH hasta 9. Se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (MeOH al 5% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 9 (67 mg; rendimiento: 95%): RMN de 1H (200 MHz, CDCb): 5 8,14 (1H, d, J = 2,4
Hz), 7,76 (1H, d, d, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, m), 6,76 (3H, m), 4,50 (2H, t, J = 4,8
50 Hz), 3,87 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,70 (6H, m), 3,61 (2H, m), 2,98 (6H, s), 2,49 (1H, s a), EMAR (IE) m/z calcd. para [C21H2bN2O4]+ 372,2049.
(£)-2-(2-(2-(2-Tosiloxietoxi)etoxi)etoxi)-5-(4-dimetilaminoestiril)piridina (10)
Se anadio cloruro de tosilo (52 mg; 0,27 mmol) a una solucion del Compuesto 9 (43 mg; 0,116 mmol) en piridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(5,0 ml) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 1 h y luego se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Se anadio agua y se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo. Se purifico el residuo mediante CCFP (MeOH al 4% en DCM como disolvente revelador), dando el producto 10 (25 mg; rendimiento: 41%): RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 5 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,76 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (2H, m), 6,75 (3H, m), 4,46 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,16 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,81 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,66 (6H, m), 2,99 (6H, s), 2,43 (3H, s), EMAR (IE) m/zcalcd. para [C28H34N2OaS]+ 526,2138.
Ejemplo 4
Sintesis del Compuesto 11 a
a. Sintesis de los Compuestos intermedios I8 y I9 2-Hidroxi-3-bromo-5-yodopiridina (I8)
Siguiendo un procedimiento anteriormente publicado (Meana A, et al, Synlett 2003, 1678-1682), se preparo el Compuesto I8 a partir de W-yodosuccinimida (2,48 g; 11,0 mmol) y 3-bromo-2-hidroxipiridina I7 (1,74 g; 10,0 mmol) en forma de solido marron palido (2,55 g; 85%). RMN de 1H (DMSO-afe) 5 12,27 (s a, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
{2-[2-(2-Fluoroetoxi)etoxi]etoxi} -3-bromo-5-yodopiridina (19)
A una suspension en agitacion de I8 (0,393 g; 1,3 mmol), 2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etanol (0,200 g; 1,3 mmol) y PPh3 (0,511 g; 1,95 mmol) en 10 ml de THF a -10°C, se anadieron gotas de azodicaboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,394 g; 1,95 mmol) en 5 ml de THF. Se retiro el bano de sal y hielo, y se mantuvo la reaccion a temperatura ambiente (t.a.) durante 2 h. Se concentro la solucion de reaccion y se purifico mediante CF (MeOH/CHCh, 1/99), proporcionando 19, un liquido viscoso incoloro (0,423 g; 75%). RMN de 1H 5 8,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 4,50-4,39 (m, 3H), 3,89-3,64 (m, 8H). RMN de 13C 5 159,4; 151,2; 148,5; 108,5; 84,9; 81,6; 81,5; 71,1; 71,0; 70,8; 70,4; 69,3; 66,9. EMAR calcd. para CnHuBrFINO3 (M+): 432,9186; encontrada: 432,9173.
b. Sintesis del Compuesto 11 a
(£)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-4-dimetilaminofenil)-etileno (11a)
Se desoxigeno una mezcla de 4-dimetilaminoestireno (0,110 g; 0,75 mmol), I9 (0,217 g; 0,5 mmol), K2CO3 (0,173 g; 1,25 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (TBAB, 0,322 g; 1,0 mmol) y acetato de paladio (Pd(OAc)2, 0,006 g, 0,025 mmol) en 2 ml de DMF purgando en nitrogeno durante 15 min, y luego se calento hasta 650C durante 2 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la T.A. y se sometio a un procesamiento estandar con acetato de etilo (EtOAc). Se purifico el producto crudo mediante CF (EtOAc/hexanos, 30/70) y dio como resultado 11a en forma de un solido amarillo claro (0,178 g; 79%). RMN de 1H 5 8,08 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 3,00 (s, 6H). RMN de 13C 5 158,3; 150,4; 143,5; 138,0; 129,6; 129,5; 127,7; 125,2; 118,8; 112,5; 107,5; 85,0; 81,6; 71,2; 71,0; 70,8; 70,4; 69,6; 66,7; 40,5. EMAR calcd. para C21H26BrFN2O3 (M+), 452,1111; encontrada: 452,1099.
Ejemplo 5
Sintesis del Compuesto 11 b
(E)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-metilaminofenil)-etileno (11b)
Se preparo el Compuesto 11b a partir de 4-metilaminoestireno (0,073 g; 0,55 mmol) y I9 (0,217 g; 0,50 mmol) en forma de un liquido viscoso amarillo claro (0,113 g; rendimiento del 52%). RMN de 1H 5 8,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
8,00 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,60 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 2,88 (s, 3H). RMN de 13C 5158,4; 149,5; 143,6; 138,0; 129,8; 129,5; 127,9; 126,1; 118,9; 112,6; 107,5; 85,0; 81,7; 71,2; 71,1; 70,8; 70,4; 69,6; 66,8; 30,7. EMAR calcd. para C20H24BrFN2O3 (M+), 438,0954; encontrada: 438,0967.
Ejemplo 6
Sintesis del Compuesto 11e
(£)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-[4-W-metil-4-W-(terc-butiloxicarbonil)amino- fenil]-etileno (11c)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparo el Compuesto 11c a partir de 4-W-metil-4-W-(ferc-butiloxicarbonil)aminoestireno (0,219 g; 0,94 mmol) y I9 (0,273 g; 0,63 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,319 g; rendimiento del 94%). RMN de 1H 5 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 2,1 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). RMN de 13C 5 158,8; 154,5; 144,0; 143,5; 138,2; 133,6; 128,5; 128,4; 126,8; 126,6; 125,4; 122,9; 107,4; 84,8; 81,4; 80,4; 71,0; 70,9; 70,6; 70,2; 69,4; 66,7; 53,5; 37,1; 28,4. EMAR calcd. para C25H32BrFN2O5 (M+), 538,1479; encontrada: 538,1476.
(£)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi|piridin-3-il)-2-(4-acetoxifenil)-etileno (11 d)
Se preparo el Compuesto 11d a partir de 4-acetoxiestireno (0,122 g; 0,75 mmol) y I9 (0,217 g; 0,5 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,181 g; rendimiento del 77%). RMN de 1H 5 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J =
2,1 Hz), 7:50 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 3,3 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). RMN de 13C 5 169,3; 158,9; 150,3; 144,1; 138,2; 134,5; 128,24; 128,16; 127,4; 123,4; 121,9; 107,5; 84,8; 81,3; 71,0; 70,9; 70,6; 70,3; 69,4; 66,7; 21,1. EMAR calcd. para C21H23BrFNO5 (M+), 467,0744; encontrada: 467,0731.
(£)-(5-Bromo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi|piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (11 e)
Se colocaron acetato 11d (0,145 g; 0,31 mmol) y K2CO3 (0,064 g, 0,465 mmol) en EtOH/THF (5 ml/5 ml) y se agito la mezcla de reaccion a T.A. durante 2 h. Tras el procesamiento estandar con EtOAc, se purifico el producto crudo mediante CCFP, dando 11e en forma de un solido blanco (0,128 g; 97%). RMN de 1H 5 8,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,96-6,74 (m, 4H), 5,22 (s a, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,54 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,94-3,68 (m, 8H). RMN de 13C 5 158,5; 156,4; 143,6; 138,2; 129,2; 129,0; 127,9; 120,7; 116,0; 107,6; 84,9; 81,6; 71,1; 71,0; 70,8; 70,4; 69,6; 66,8. EMAR calcd. para C1gH21BrFNO4 (M+), 425,0638; encontrada: 425,0651.
Ejemplo 7
Sintesis del Compuesto 12b
(£)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-metilaminofenil)-etileno (12b)
Se preparo el Compuesto 12b a partir de 11b (0,069 g; 0,156 mmol) en forma de un aceite amarillo claro (0,068 g; rendimiento del 68%). RMN de 1H 5 8,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,45 (t, 3H, J = 5,1 Hz), 3,83 (t, 3H, J = 4,4 Hz), 3,71-3,66 (m, 5H), 2,88 (s, 3H), 1,68-1,48 (m, 6H), 1,43-1,25 (m, 6H), 1,15-1,02 (m, 6H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). RMN de 13C 5 166,8; 149,1; 145,4; 143,6; 127,8; 127,7; 127,0; 123,8; 121,2; 112,6; 85,0; 81,6; 71,1; 70,9; 70,8; 70,5; 70,1; 65,0; 30,8; 29,5; 29,3; 29,1; 28,1; 27,5; 26,9; 13,9; 13,4; 13,3; 9,9; 6,6; 6,4. EMAR calcd. para C32H51FN2O3Sn (M+), 650,2906; encontrada: 650,2894.
Ejemplo 8
Sintesis del Compuesto 12e
(£)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (12e)
Se preparo el Compuesto 12e a partir de 11e (0,032 g; 0,075 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,040 g; rendimiento del 84%). RMN de 1H 5 8,11 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,986,74 (m, 4H), 5,19 (s a, 1H), 4,71,4,66 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,90-3,62 (m, 8H), 1,70-1,02 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J= 7,1 Hz). RMN de 13C 5 166,9; 156,0; 145,4; 144,0; 130,1; 127,9; 127,6; 127,4; 124,3; 123,0; 115,9; 85,0; 81,6; 71,0; 70,9; 70,7; 70,5; 70,0; 65,2; 29,5; 29,3; 29,1; 28,0; 27,5; 26,9; 13,9; 13,4; 13,3; 9,9; 6,6; 6,4. EMAR calcd. para C31H4sFNO4Sn (M+): 637,2589; encontrada: 637,2573.
Ejemplo 9
Sintesis del Compuesto 13a
(£)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (12a)
Se calento una mezcla de 11a (0,052 g; 0,115 mmol), bis(tributilestano) ((Bu3Sn)2, 0,333 g; 0,57 mmol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (Pd(PPh3)4, 0,013 g, 10% molar) en tolueno a 110°C durante 18 h. Se enfrio la solucion de reaccion hasta la T.A. y se trato con 5 ml de KF al 10%. Tras agitar vigorosamente durante otras 0,5 h, el procesamiento estandar con EtOAc y la siguiente CF (EtOAc/hexanos, 25/75) proporciono 12a en forma de un aceite amarillo claro (0,052 g; 68%). RMN de 1H 5 8,11 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,46 (t,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3H, J = 4,9 Hz), 3,83 (t, 3H, J = 4,8 Hz), 3,71-3,66 (m, 5H), 3,00 (s, 6H), 1,68-1,48 (m, 6H), 1,43-1,21 (m, 6H), 1,15-1,02 (m, 6H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). RMN de 13C 5 166,7; 150,2; 145,4; 143,6; 127,8; 127,7; 127,5; 126,0; 123,7; 121,2; 112,6; 85,0; 81,6; 71,0; 70,8; 70,7; 70,4; 70,0; 65,0; 40,6; 29,5; 29,3; 29,1; 28,1; 27,5; 26,9; 13,9; 13,4; 13,3; 9,9; 6,6; 6,4. EMAR calcd. para C33H53FN2O3Sn (M+): 664,3062; encontrada: 664,3037.
(E)-(5-Yodo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (13a)
Se anadio una solucion de yodo (I2; 0,063 g; 0,24 mmol) en THF (2 ml) en gotas a una solucion de 12a enfriada en un bano de hielo (0,114 g; 0,172 mmol) en THF (3 ml). Tras la adicion, se agito la reaccion a 0°C durante 1 h. Tras el procesamiento estandar con CH2Cl2, se purifico el producto crudo mediante CF (EtOAc/hexanos, 25/75), dando un solido amarillo claro 13a (0,037 g; 48%). RMN de 1H 5 8,22 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,72-4,67 (m, 1H), 4,54-4,44 (m, 3H), 3,93-3,69 (m, 8H), 3,00 (s, 6H). RMN de 13C 5 160,4; 150,5; 144,6; 144,55; 129,8; 129,5; 127,8; 125,3; 118,8; 112,6; 85,1; 81,7; 80,6; 71,3; 71,1; 70,8; 70,5; 69,6; 67,1; 40,6. EMAR calcd. para C21H26FIN2O3 (M+): 500,0972; encontrada: 500,0959.
Ejemplo 10
Sintesis del Compuesto 13b
(£)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-[4-W-metil-4-W-(ferc-butiloxicarbonil} aminofenil]-etileno (12c)
Se preparo el Compuesto 12c a partir de 11c (0,072 g; 0,133 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,077 g; rendimiento del 77%). RMN de 1H 5 8,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,96 (s, 2H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 3H), 3,86-3,66 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 1,80-1,02 (m, 27H), 0,90 (t, 9H, J = 7,1 Hz). RMN de 13C 5 167,3; 146,1; 143,8; 143,2; 134,6; 127,0; 126,8; 126,6; 125,7; 125,4; 124,1; 85,0; 81,6; 80,6; 71,1; 70,9; 70,8; 70,5; 70,0; 65,1; 37,4; 29,5; 29,3; 29,1; 28,1; 27,5; 26,9; 13,9; 13,4; 9,9; 6,4. EMAR calcd. para C37H59FN2O5Sn (M+): 750,343; encontrada: 750,3425.
(£)-(5-Yodo-6-{2-[2-(2-Fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-[4-W-metil-4-W-(ferc-butiloxicarbonil)amino-fenil]- etileno (13c)
Se preparo el Compuesto 13c a partir de 12c (0,024 g; 0,032 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,018 g; rendimiento del 98%). RMN de 1H 5 8,25 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 1,6Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 3,94-3,69 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). RMN de 13C 5 161,0; 154,8; 145,3; 144,9; 143,7; 133,9; 128,9; 128,6; 126,8; 125,7; 123,1; 85,1; 81,7; 80,7; 77,4; 71,3; 71,1; 70,9; 70,5; 69,6; 67,2; 37,4; 28,6. EMAR calcd. para C21H26FIN2O3 (M+): 500,0972; encontrada: 500,0959.
(E)-(5-Yodo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-metilaminofenil)-etileno (13b)
A una solucion agitada de 13c (0,014 g; 0,024 mmol) y 2,6-lutidina (28 pl; 0,24 mmol) en 2 ml de CH2Cl2 a 0°C, se anadio trimetilsililtriflato (34 pl; 0,19 mmol). Tras 15 min, se sometio la solucion de reaccion al procesamiento estandar con CH2Cl2. Se purifico el producto crudo mediante CCFP, dando un liquido viscoso amarillo claro 13b (0,010 g; 88%). RMN de 1H 5 8,22 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 3H), 3,94-3,69 (m, 9H), 2,88 (s, 3H). RMN de 13C 5 160,5; 149,5; 144,6; 129,8; 129,7; 128,0; 126,3; 118,9; 112,6; 85,1; 81,7; 80,6; 77,4; 71,3; 71,2; 70,9; 70,5; 69,7; 67,2; 30,8. EMAR calcd. para C20H24FIN2O3 (M+): 486,0816; encontrada: 486,0818.
Ejemplo 11
Sintesis del Compuesto 13e
(£)-(5-tri-Butilestanil-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (12c)
Se preparo el Compuesto 12e a partir de 11e (0,032 g; 0,075 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,040 g; rendimiento del 84%). RMN de 1H 5 8,11 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,986,74 (m, 4H), 5,19 (s a, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,90-3,62 (m, 8H), 1,70-1,02 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). RMN de 13C 5 166,9; 156,0; 145,4; 144,0; 130,1; 127,9; 127,6; 127,4; 124,3; 123,0; 115,9; 85,0; 81,6; 71,0; 70,9; 70,7; 70,5; 70,0; 65,2; 29,5; 29,3; 29,1; 28,0; 27,5; 26,9; 13,9; 13,4; 13,3; 9,9; 6,6; 6,4. EMAR calcd. para C31I4sFNO4Sn (M+): 637,2589; encontrada: 637,2573.
(£)-(5-Yodo-6-{2-[2-(2-fluoroetoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-etileno (13e)
5
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25
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40
45
Se preparo el Compuesto 13e a partir de 12e (0,012 g; 0,019 mmol) en forma de un solido blanco (0,008 g; rendimiento del 90%). RMN de 1H 5 8,21 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,946,69 (m, 4H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 3H), 3,94-3,69 (m, 8H). HRMS calcd. para C19H21FINO4 (M+): 473,0499; encontrada: 473,0498.
Ejemplo 12
Sintesis del Compuesto 14s 2-Hidroxietoxi-3-bromo-5-yodopiridina (9b)
A una suspension en agitacion de I8 (vease el Ejemplo 4 anterior) (0,906 g; 3,0 mmol), 2-(ferc-butil-dimetil- silaniloxi)etanol (0,554 g; 3,15 mmol) y PPh3 (0,944 g; 3,6 mmol) en 20 ml de THF a -10 0C, se anadieron gotas de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (0,728 g; 3,6 mmol) en 10 ml de THF. Se retiro el bano de sal y hielo, y se mantuvo la reaccion a temperatura ambiente (t.a.) durante 2 h. Se concentro la solucion de reaccion y se purifico mediante CF (EtOAc/Hexanos, 5/95), proporcionando 2-(ferc-butildimetil-silaniloxi)etoxi-3-bromo-5-yodopiridina, un liquido viscoso incoloro (0,995 g, 72%). RMN de 1H 5 8,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). EMAR calcd. para C12H1sBrINO2Si (M-CH3+): 441,9335; encontrada: 441,9312.
(£)-[5-Bromo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (14a)
Se preparo el Compuesto 14a a partir de 4-dimetilaminoestireno (0,031 g; 0,212 mmol) y I10 (0,073 g; 0,212 mmol) en forma de un solido amarillo claro (0,022 g; rendimiento del 29%). RMN de 1H 5 8,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,78-6,69 (m, 3H), 4,57-4,52 (m, 21-1), 3,99 (t, 2H, J = 4,3 Hz), 3,21 (s a, 1H), 3,00 (s, 6H). RMN de 13C 5158,3; 150,4; 143,0; 138,2; 129,9; 129,8; 127,6; 124,9; 118,3; 112,3; 107,5; 69,6; 62,1; 40,3. EMAR calcd. para C^H^BrNgOg (M+): 362,063; encontrada: 362,0629.
Ejemplo 13
Sintesis del Compuesto 14b
(£)-[5-Bromo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-metilaminofenil)-etileno (14b)
Se preparo el Compuesto 14b a partir de 4-metilaminoestireno (0,140 g; 1,05 mmol) y I10 (0,241 g; 0,7 mmol) en forma de un liquido viscoso amarillo claro (0,149 g; rendimiento del 61%). RMN de 1H 5 8,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 4,57-4,52 (m, 2H), 3,99 (s a, 2H), 3,18 (s a, 1H), 2,88 (s, 3H). RMN de 13C 5 149,6; 143,3; 138,5; 130,1; 130,0; 128,0; 126,0; 118,6; 112,6; 107,7; 69,8; 62,2; 30,7. EMAR calcd. para C^H^BrNgOg (M+): 348,0473; encontrada: 348,0468.
Ejemplo 14
Sintesis del Compuesto 14d
(£)-[5-Bromo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-acetoxifenil)-etileno (14d)
Se preparo el Compuesto 14d a partir de 4-acetoxiestireno (0,130 g; 0,80 mmol) y 10 (0,244 g; 0,7 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,031 g; rendimiento del 12%). RMN de 1H 5 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,08 (d, 1H, J =
2,1 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 4,58-4,54 (m, 2H), 4,01 (s a, 2H), 3,08 (s a, 1H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 15
Sintesis del Compuesto 14e
(£)-[5-Bromo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-hidroxifenil)-etileno (14e)
En un procedimiento similar al descrito en la preparacion de 11e, se preparo el compuesto 14e a partir de acetato 14d (0,031 g; 0,082 mmol) en forma de un solido blanco (0,020 g; 73%). RMN de 1H (DMSO-d6) 59,60 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,1 Hz). RMN de 13C (DMSO-afe) 5 157,9; 157,4; 143,7; 138,1; 129,2; 129,0; 127,8; 119,8; 115,6; 106,7; 68,4; 59,2. EMAR calcd. para C^HuBrNOs (M+): 335,0157; encontrada: 335,0165.
5
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15
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25
30
35
40
45
Sfntesis del Compuesto 15e
(£)-[5-tri-Butilestanil-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-hidroxifenil)-etileno (15e)
Se preparo el Compuesto 15e a partir de 14e (0,031 g; 0,092 mmol) en forma de un liquido viscoso blanco (0,012 g; rendimiento del 24%). RMN de 1H 5 8,07 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,996,80 (m, 4H), 5,97 (s a, 1H), 5,01 (s a, 1H), 4,50-4,46 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 1,69-1,01 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). RMN de 13C 5 167,2; 156,0; 144,9; 144,7; 144,5; 130,1; 128,0; 127,96; 124,7; 122,8; 116,0; 69,9; 63,4; 29,9; 29,5; 29,3; 29,1; 28,1; 27,5; 26,9; 13,9; 13,6; 13,5; 10,1; 6,7; 6,6. EMAR calcd. para C27H41NOsSn (M+): 547,2108; encontrada: 547,2112.
Ejemplo 17
Sfntesis del Compuesto 16a
(£)-[5-tri-Butilestanil-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (15a)
Se preparo el Compuesto 15a a partir de 14a (0,100 g; 0,275 mmol) en forma de un aceite amarillo claro (0,105 g; rendimiento del 66%). RMN de 1H 5 8,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48-4,44 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 1,68-1,01 (m, 18H), 0,92 (t, 9H, J = 7,2 Hz). RMN de 13C 5 166,6; 150,1; 144,5; 144,1; 128,2; 128,1; 127,4; 125,6; 124,0; 120,5; 112,4; 69,4; 63,0; 40,4; 29,0; 27,2; 13,6; 9,8. EMAR calcd. para C29H4sN2O2Sn (M+): 574,2581; encontrada: 574,2584.
(£)-[5-Yodo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-etileno (16a)
Se preparo el Compuesto 16a a partir de 15a (0,011 g; 0,019 mmol) en forma de un solido amarillo claro (0,004 g; 50%). RMN de 1H 5 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,76-6,70 (m, 3H), 4,51 (t, 2H, J = 4,2 Hz), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,19 (s, 1H), 3,00 (s, 6H). EMAR calcd. para C17H19IN2O2 (M+): 410,0491; encontrada, 410,0489.
Ejemplo 18
Sfntesis del Compuesto 16b
(£)-[5-tri-Butilestanil-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-metilaminofenil)-etileno (15b)
Se preparo el Compuesto 15b a partir de 14b (0,052 g; 0,15 mmol) en forma de un aceite amarillo claro (0,059 g; rendimiento del 64%). RMN de 1H 5 8,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,48-4,43 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,69-1,01 (m, 18H), 0,91 (t, 9H, J = 7,1 Hz). RMN de 13C 5 166,9; 149,2; 144,7; 144,3; 128,4; 128,3; 127,8; 126,7; 124,2; 120,7; 1,12,6; 69,6; 63,2; 30,8; 29,5; 29,3; 29,1; 28,0; 27,5; 26,9; 13,9; 13,5; 13,4; 10,0; 6,6; 6,5; EMAR calcd. para C2sH44N2O2Sn (M+): 560,2425; encontrada: 560,2419,
(£)-[5-Yodo-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]-2-(4-metilaminofenil)-etileno (16b)
Se preparo el Compuesto 16b a partir de 15b (0,032 g; 0,057 mmol) en forma de un solido amarillo claro (0,005 g; 21%). RMN de 1H 5 8,24 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,76-6,64 (m, 3H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,89 (s, 3H). EMAR calc. para C16H17IN2O2 (M+): 396,0335; encontrada: 396,0335.
Ejemplo 19
Radioyodacion
Los compuestos radioyodados, [125I]13a, 13b, 16a, 16b y 16e, se prepararon mediante reacciones de yododestanilacion a partir de los precursores de tributilestano correspondientes segun el procedimiento previamente descrito (ref). Se anadio peroxido de hidrogeno (50 pl, 3% p/v) a una mezcla de 50 pl del precursor de tributilestano (4 pg/pl de EtOH), 50 pl de HCl 1N y [125I]NaI (1-5 mCi adquirido en Perkin Elmer) en un vial cerrado hermeticamente. Se dejo que la reaccion continuara durante 5-10 min a temperatura ambiente y se finalizo mediante la adicion de 100 pl de NaHSO3 sat. Se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (3 x 1 ml) tras la neutralizacion con 1,5 ml de solucion de bicarbonato sodico saturada. Se evaporaron los extractos combinados hasta la sequedad. Se disolvieron los residuos en 100 pl de EtOH y se purificaron mediante CLAR usando una columna de fase inversa (columna analitica de C18 Phenomenex Gemini, 4,6 x 250 min; 5 pm, tampon formiato CHaCN/amonio (1mM) 8/2 o 7/3; caudal: 0,5-1,0 ml/min). Se evaporaron los productos anadidos sin vehiculo hasta la sequedad y se volvieron a disolver en EtOH al 100% (1 pCi/pl) para un almacenamiento a 20°C de hasta 6
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semanas para estudios animales y estudios de autorradiografia.
Ejemplo 20 Estudios de union
Se preparo [125I]IMPY con una actividad especifica de 2.200 Ci/mmol y mas del 95% de pureza radioquimica usando la reaccion de yododestanilacion estandar y se purifico mediante una mini-columna de C-4 simplificada segun lo descrito previamente por Kung, M.-P.; Hou, C.; Zhuang, Z.-P.; Cross, A. J.; Maier, D. L.; Kung, H. F., "Characterization of IMPY as a potential imaging agent for b-amyloid plaques in double transgenic PSAPP mice". Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2004, 31, 1136-1145. Los analisis de union competitiva se llevaron a cabo en tubos de vidrio de borosilicato de 12 x 75 mm. La mezcla de reaccion contenia 50 pl de homogenizados de cerebro de EA mezclados (20-50 pg), 50 pl de [125I]IMPY (0,04-0,06nM diluidos en PBS) y 50 ul de inhibidores (10-5-10-10M diluidos en serie en PBS que contenia albumina de suero bovino al 0,1%) en un volumen final de 1 ml. Se definio la union inespecifica en presencia de IMPLY 600nM en los mismos tubos de ensayo. Se incubo la mezcla a 37°C durante 2 h y se separaron la radiactividad unida y la libre mediante filtracion al vacio a traves de filtros GF/B Whatman usando un cosechador celular M-24R de Brandel seguido de 2 x 3 ml de lavados de PBS a temperatura ambiente. Se realizo el recuento en los filtros que contenian el ligando 1-125 unido en un contador gamma (Packard 5000) con una eficacia de recuento del 70%. En las condiciones de analisis, la fraccion unida especificamente fue menor del 15% de la radiactividad total. Se sometieron los resultados de los experimentos de inhibicion a un analisis de regresion no lineal usando el analisis de los datos de union en equilibrio del que se calcularon los valores de Ki. Las Figuras 1 y 5 muestran los valores de Ki para los compuestos seleccionados de la presente invencion.
Ejemplo 21
Autorradiografia de pelicula
Radioindicadores [18F]: Se obtuvieron secciones de cerebro de sujetos con EA mediante la congelacion del cerebro en hielo seco en polvo y se cortaron en secciones de un espesor de 20 micrometros. Se incubaron las secciones con radioindicadores [18F] (200.000-250.000 cpm/200 pl) durante 1 h a temperatura ambiente. Se sumergieron luego las secciones en Li2CO3 saturado en EtOH al 40% (dos lavados de dos minutos) y se lavaron con EtOH al 40% (un lavado de dos minutos) seguidos por el aclarado con agua durante 30 s. Tras secar, se expusieron las secciones marcadas con 18F a una pelicula de RM Kodak durante una noche.
Radioindicadores [125I]: Para comparar diferentes sondas usando secciones similares de tejido de cerebro humano, se ensamblaron secciones cerebrales macromatriciales humanas de 6 casos confirmados de EA y de un sujeto control. Se confirmo la presencia y la localizacion de las placas en las secciones con tincion inmunohistoquimica con anticuerpo Ap monoclonal 4G8 (Sigma). Se incubaron las secciones con radioindicadores [125I] (200.000250.000 cpm/200 pl) durante 1 h a temperatura ambiente. Se sumergieron luego las secciones en Li2CO3 saturado en EtOH al 40% (dos lavados de dos minutos) y se lavaron con EtOH al 40% (un lavado de dos minutos) seguidos por el aclarado con agua durante 30 s. Tras secar, se expusieron las secciones marcadas con 125I a una pelicula de Biomax MR de Kodak durante una noche.
> Ejemplo 22 <
Distribucion de organos en ratones
Anestesiados con isoflurano, se inyectaron 0,15 ml de solucion de albumina de suero bovino al 0,1% que contenia radioindicadores [125I] (5-10 pCi) directamente en la vena de la cola de ratones ICR (22-25 g; macho). Se sacrificaron los ratones (n = 3 para cada punto temporal) mediante dislocacion cervical en los puntos temporales designados tras la inyeccion. Se extirparon los organos de interes y se pesaron, y se midio la radiactividad con un contador gamma automatico. Se calculo el porcentaje de dosis por organo mediante una comparacion de los recuentos de los tejidos con alicuotas adecuadamente diluidas de material inyectado. Se calculo la actividad total de la sangre suponiendo que es del 7% del peso corporal total. Se calculo el % de dosis/g de las muestras mediante la comparacion de los recuentos de las muestras con el recuento de la dosis inicial diluida.
Tabla 1. Biodistribucion en ratones ICR tras inyeccion i.v. de [18F] 2 en EtOH al 5% en solucion salina (% de dosis/g, media de 3 ratones ± DE)
2 min 30 1 hr 2 hr
±0.33 3.48 ±0.47 1 ±0.25
Corazon 0.75 ±0.14 0.17 ±0.03 0.22 ±0.03 0.18 ±0.08
Musculo
7.03 ±1.30 8.58 ±0.26 10.62 ±2.59 5.96 ±0.06
Pulmon
1.07 ±0.20 0.30 ±0.01 0.35 ±0.07 0.20 ±0.36
Rinon
6.38 ±0.95 1.68 ±0.11 1.96 ±0.21 0.96 ±1.58
Bazo
0.43 ±0.11 0.15 ±0.05 0.13 ±0.03 0.10 ±0.17
Higado
24.90 ±1.49 9.26 ±0.83 10.52 ±2.18 6.86 ±0.59
Piel
2.52 ±0.24 3.99 ±0.34 4.42 ±0.65 2.91 ±0.16
Cerebro
3.49 ±0.58 0.48 ±0.07 0.55 ±0.10 0.37 ±0.08
Hueso
5.97 ±0.56 2.52 ±0.34 4.39 ±0.40 6.49 ±0.08
2 min 30 min 1 hr 2 hr
Sangre
3.04 ±0.29 1.33 ±0.16 1.80 ±0.16 1.08 ±0.06
Corazon
6.00 ±1056 1.28 ±0.16 1.66 ±0.24 1.32 ±0.33
Musculo
0.62 ±0.10 0.75 ±0.04 0.95 ±0.18 0.52 ±0.08
Pulmon
5.65 ±0.89 1.73 ±0.17 1.82 ±0.31 0.98 ±0.08
Rinon
14.19 ±2.34 3.77 ±0.36 4.29 ±0.52 2.19 ±0.36
Bazo
4.65 ±0.76 1.57 ±0.51 1.56 ±0.17 1.14 ±0.18
Higado
17.00 ±0.69 7.21 ±0.69 8.13 ±1.42 4.96 ±0.90
Piel
0.59 ±0.03 0.93 ±0.13 1.06 ±0.09 0.68 ±0.16
Cerebro
7.77 ±1.34 1.03 ±0.11 1.28 ±0.20 0.84 ±0.08
Hueso
1.49 ±0.08 0.63 ±0.12 1.13 ±0.01 1.64 ±0.50
Tabla 2. Biodistribucion en ratones ICR tras inyecciones i.v. de radioindicadores marcados con [125I] (% de dosis/g; media de 3 ratones ± DE) [125I]13a (logP = 2,59)
Organo
2 min 30 min 1hr 2 hr
Sangre
2.70 ±0.58 2.05 ±0.18 1.65 ±0.45 1.45 ±0.41
Corazon
12.76 ±1.24 1.63 ±0.03 0.97 ±0.16 0.73 ±0.17
Musculo
0.90 ±0.20 1.00 ±0.08 0.59 ±0.13 0.53 ±0.08
Pulmon
10.08 ±2.15 2.50 ±0.14 1.62 ±0.46 1.33 ±0.39
Rinon
16.62 ±1.96 3.32 ±0.11 2.30 ±0.54 1.71 ±0.24
Bazo
4.47 ±1.28 1.42 ±0.05 0.99 ±0.47 0.79 ±0.27
Higado
22.15 ±4.34 9.54 ±1.30 5.34 ±2.22 5.62 ±1.31
Piel
0.54 ±0.05 1.47 ±0.26 1.59 ±0.68 1.23 ±0.41
Cerebro
4.03 ±0.43 1.93 ±0.18 0.68 ±0.17 0.26 ±0.04
Tiroides
3.89 ±0.67 16.23 ±11.75 24.19 ±8.26 ±0.76 ±6.09
[125I]13b (log P = 2,54)
Organo
2 min 30 min+ 1 hr 2 hr
Sangre
4.37 ±1.07 3.83 ±1.11 2.88 ±0.28 2.21 ±0.73
Corazon
9.85 ±1.78 2.54 ±0.37 1.75 ±0.26 1.22 ±0.28
Musculo
1.04 ±0.25 1.11 ±0.34 0.85 ±0.06 0.44 ±0.19
Pulmon
6.85 ±0.27 3.01 ±0.96 2.37 ±0.29 1.85 ±0.74
Rinon
9.03 ±6.81 3.40 ±0.76 2.81 ±0.70 1.86 ±0.36
Bazo
4.41 ±1.05 2.49 ±0.75 1.75 ±0.33 1.27 ±0.24
Higado
26.24 ±4.47 11.47 ±2.10 7.70 ±1.22 6.25 ±1.79
Piel
1.48 ±0.07 2.95 ±0.81 2.46 ±0.16 1.32 ±0.41
Cerebro
6.22 ±1.01 1.23 ±0.13 0.62 ±0.17 0.26 ±0.01
Tiroides
5.74 ±0.42 24.09 ±27.44 38.09 ±6.37 215.05 ±74.59
[125I]16a (lo g P = 2.64)
Organo
2 min 30 min 1 hr+ 2 hr
Sangre
2.71 ±0.07 2.24 ±0.38 2.18 ±0.66 1.01 ±0.02
Corazon
10.24 ±0.45 1.93 ±0.27 1.12 ±0.02 0.62 ±0.12
Musculo
0.71 ±0.46 1.05 ±0.20 0.55 ±0.03 0.22 ±0.04
Pulmon
9.41 ±0.56 3.02 ±0.38 1.98 ±0.21 1.00. ±0.15
Rinon
14.25 ±1.98 4.19 ±0.45 2.49 ±0.33 1.48 ±0.20
Bazo
4.40 ±1.89 1.94 ±0.19 1.32 ±0.10 0.80 ±0.11
Higado
19.12 ±2.68 12.38 ±1.29 6.22 ±0.96 4.87 ±0.46
Piel
0.46 ±0.13 1.18 ±0.26 1.16 ±0.00 0.40 ±0.05
Cerebro
5.43 ±0.85 3.56 ±0.32 1.32 ±0.00 0.46 ±0.05
Tiroides
4.15 ±0.43 11.21 ±7.88 59.13 ±6.26 24.81 ±0.62
[125I]16b P = 2,20)
(log
Organo
2 min 30 min 1 hr 2 hr
Sangre
4.14 ±0.41 3.08 ±0.35 1.81 ±0.56 1.96 ±0.14
Corazon
7.16 ±1.16 1.50 ±0.18 0.88 ±0.30 0.76 ±0.03
Musculo
1.15 ±0.38 0.91 ±0.06 0.42 ±0.08 0.38 ±0.02
Pulmon
7.43 ±1.21 2.67 ±0.46 1.76 ±032 1.58 ±0.10
Rinon
11.51 ±1.48 3.73 ±0.75 2.16 ±0.08 1.53 ±0.20
Bazo
4.08 ±0.68 1.34 ±0.29 0.87 ±037 1.08 ±0.15
Higado
20.84 ±2.38 12.57 ±3.03 5.62 ±0.68 3.41 ±0.20
Piel
0.95 ±0.09 1.86 ±0.50 1.29 ±0.51 1.43 ±0.10
Cerebro
8.04 ±0.82 0.88 ±0.30 0.26 ±0.03 0.15 ±0.02
Tiroides
6.31 ±1.59 17.23 ±14.23 36.69 ±37.17 99.88 ±69.45
[125I]16e (log P = 1.98)
Organo
2 min 30 min 1 hr 2 hr
Sangre
10.09 ±1.12 3.92 ±0.07 1.29 ±0.05 1.56 ±0.04
Corazon
6.66 ±0.31 1.35 ±0.16 0.65 ±0.21 0.51 ±0.09
Musculo
1.01 ±0.34 0.59 ±0.05 0.21 ±0.02 0.12 ±0.01
Pulmon
14.22 ±0.92 3.10 ±0.05 1.34 ±0.11 1.02 ±0.01
Rinon
20.40 ±2.20 10.03 ±2.12 2.94 ±0.17 2.50 ±1.32
Bazo
4.20 ±0.31 1.28 ±0.44 0.50 ±0.03 0.50 ±0.06
Higado
18.27 ±1.29 5.15 ±0.61 2.38 ±0.58 2.63 ±1.30
Piel
0.64 ±0.20 1.36 ±0.07 0.62 ±0.01 0.37 ±0.08
Cerebro
0.99 ±0.24 0.26 ±0.03 0.09 ±0.01 0.06 ±0.01
Tiroides
4.38 ±0.46 3.99 ±3.56 13.02 ±8.11 16.02 ±11.52

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula
    imagen1
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1.
    5 3. Una composicion de diagnostico para formar imagenes de depositos amiloides que comprende un compuesto
    radiomarcado de la reivindicacion 1.
  3. 4. Una composicion de diagnostico de la reivindicacion 3 para uso en formacion de imagenes de depositos amiloides que comprende:
    a. introducir en un mamifero una cantidad detectable de la composicion de diagnostico;
    10 b. dejar tiempo suficiente para que el compuesto marcado se asocie con los depositos amiloides; y c. detectar el compuesto marcado asociado con uno o mas depositos amiloides.
  4. 5. Una composicion de la reivindicacion 2 para su uso en la inhibicion de la agregacion de placas amiloides en un mamifero.
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