CN101965334A - 新的前体 - Google Patents

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CN101965334A CN200880113989XA CN200880113989A CN101965334A CN 101965334 A CN101965334 A CN 101965334A CN 200880113989X A CN200880113989X A CN 200880113989XA CN 200880113989 A CN200880113989 A CN 200880113989A CN 101965334 A CN101965334 A CN 101965334A
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Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物：其中X代表CN、COOR，其中R代表氢或者羧基保护基、CONR′2，其中R′代表氢或者羧基保护基，或者硝基；R1、R2、R3、R4、R5彼此独立，代表氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；Y代表氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C7-C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；并且其中在上述式(I)中的立体化学上不确定性双键代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。

Description

新的前体
技术领域
本发明涉及偕胺肟结构单元的新的前体以及用于制备所述前体的工艺，所述前体用于高效的、作用时间长的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的外周抑制剂的合成。
背景技术
COMT抑制剂被用作受帕金森病折磨的病人的L-多巴(DOPA)/外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂治疗的辅助剂。COMT抑制剂的使用是基于它们能减少L-多巴O-甲基化代谢为3-O-甲基-L多巴(3-OMD)。因此，L-多巴免于代谢损耗，增加了它的平均血浆浓度并且提高了它的生物有效性。为人所熟知的COMT抑制剂如托卡朋、恩他卡朋显示出一些缺点，如肝脏损伤、体内半衰期短或者不希望有的中枢神经系统的副作用。
在国际专利申请WO 2007/013830中描述了基于硝基儿茶酚衍生物的有效的新的外周COMT抑制剂，在这里将其完全并入本文以供参考。如上述同一申请中所描述的，通过利用三氟甲基化偕胺肟结构单元获得的上述衍生物的非儿茶酚取代基决定了化合物没有毒性作用。基于硝基儿茶酚衍生物的这种COMT抑制剂的例子如下所示。
发明内容
考虑到上述问题，本发明的目的是提供新的工艺和相应的前体，从而更有效地合成基于硝基儿茶酚衍生物的COMT抑制剂。
通过对三氟甲基化偕胺肟结构单元惊人有效的、通用的合成途径和新的前体的发现，已经能实现上述目地。
一方面，本发明涉及利用如下通式(I)的新前体的合成途径：
Figure GPA00001118853200021
其中X代表CN、COOR、CONR′2，或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R′代表氢或者C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地代表氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基(heteroaryl group)；Y代表氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C7-C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；并且其中上述通式(I)中的立体化学上不确定性双键(unspecified double bonds)代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。
在本发明的优选实施方式中，在上述通式(I)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C6-C12芳基、C7-C13芳烷基或者C7-C13烷芳基；并且R1至R3代表氢，R4和R5代表甲基。
在本发明的更优选的实施方式中，在上述通式(I)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；并且R1至R3代表氢，R4和R5代表甲基。
在本发明的最优选的实施方式中，在上述通式(I)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基；并且R1至R3代表氢，R4和R5代表甲基。
本发明也涉及用于制备通式(I)的化合物的两种工艺。
用于制备通式(I)的化合物的第一种工艺包括通式(II)的化合物与通式(III)的化合物之间的反应，通式(II)如下所示：
Figure GPA00001118853200022
(II)
其中X和Y如通式(I)中所述，通式(III)如下所示：
Figure GPA00001118853200031
其中R1、R2、R3、R4和R5如通式(I)中所述，R6是C1-C6烷基；并且Z-代表合适的反荷离子，例如Cl-或者POCl2 -；并且其中上述通式(III)中的立体化学上不确定性双键代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。
优选地，在上式(II)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-7环烷基、C6-C12芳基、C7-C13芳烷基或者C7-C13烷芳基。
更优选地，在上式(II)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；
最优选地，在上式(II)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基。
优选地，在上式(III)中，R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基并且R6是正丁基。
可选地，本发明的第一种工艺利用式(III)的化合物，其中R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基并且R6是丁基，以及式(II)的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；以及其中Y是三氟甲基。
本发明的第一种工艺的可选的更优选的实施方式是利用式(III)的化合物，其中R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基并且R6是丁基，以及式(II)的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是乙基，并且Y是三氟甲基。
式(II)和式(III)的化合物之间的反应优选在存在碱的情况下发生。根据本发明的合适的碱是非亲核性的碱，例如：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯或者氢化钠被使用。
优选地，反应在存在有机溶剂如DCM的情况下发生。
式(III)中的铵离子可以在维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应中制备，通过N，N-二甲基甲酰胺与活化剂如草酰氯、亚硫酰氯或者三氯氧磷在有机溶剂中反应，接着在0～10℃，优选在5℃的温度下，加入任选的被取代的1-乙烯氧基烷，如正丁基-乙烯醚。合适的反荷离子Z-是本领域中所熟知的，包括Cl-或者POCl2 -。优选式(II)的化合物在-20℃～20℃、优选-5℃～3℃的温度下，被加入溶液中，形成N-4-羧基-6，6，6-三氟-5-六羟基-2，4-二烯亚基(dienylidene)-N-甲基甲烷铵氯化物(methylmethanaminiumchloride)衍生物。接着通过用无机酸如HCl、H2SO4、或者H3PO4的水溶液猝灭来生成式(I)的化合物。在优选的实施方式中，酸是HCl。优选地，猝灭步骤在0℃～20℃的温度下是进行，更优选地在5℃～10℃下进行，最优选地在8℃下进行。
优选地，上述反应中使用的有机溶剂对Vilsmeier试剂应是惰性的。合适的溶剂可以选自下组：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷或者氯苯或者它们的混合物。
在上述工艺中，离析物和中间产物的立体化学不太重要，因为在反应期间立体化学被平衡。优选地，获得的式(I)的化合物的立体化学是这样的以致于取代基R1和X以及R2和R3每个都处于反式位置。然而，具有顺式-位置的化合物以及混合物(即E，E-，E，Z-，Z，E-和Z，Z-异构体)也是容许的。
用于制备化合物(I)的第二种工艺包括上述式(II)的化合物和式(IV)的化合物之间的反应，在式(II)中，X代表CN、COOR，其中R代表氢或者羧基保护基、CONR′2，其中R′代表氢或者C1-C6烷基、C3-7环烷基或者C7-13烷芳基，或者硝基；并且Y代表氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基如三氟甲基、C3-C7环烷基、C7-C13烷芳基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；式(IV)的化合物如下所示：
Figure GPA00001118853200041
其中R1代表氢，R2、R3、R4、R5彼此独立地代表氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基。
优选地，在本发明的第二种工艺中，在式(II)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C6-C12芳基、C7-C13芳烷基或者C7-C13烷芳基。
更优选地，在本发明的第二种工艺中，在上述式(II)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基。
最优选地，在本发明的第二种工艺中，在上述式(II)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基。
优选地，在本发明中，在上述式(IV)中，R1至R3是氢原子，并且R4和R5是甲基。
在可选的优选实施方式中，用于制备通式(I)的化合物的第二种工艺利用了式(IV)的化合物，其中R1至R3是氢原子，并且R4和R5是甲基，以及式(II)的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；以及其中Y是三氟甲基。
在更优选的可选的实施方式中，用于制备通式(I)的化合物的第二种工艺利用了式(IV)的化合物，其中R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基，以及式(II)的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是乙基并且Y是三氟甲基。
式(II)和(IV)的化合物之间的反应优选在存在活化剂的情况下进行。典型的活化剂包括乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐或者酰基氯。在本发明的优选实施方式中，活化剂是乙酸酐。在式(I)的化合物的制备中，除了活化剂外，非亲核性的碱，例如：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或者氢化钠也被使用。优选地，上述反应在没有碱的条件下进行。优选地，反应在0℃～100℃的温度下、优选在室温下进行。
式(II)和(IV)的化合物之间的反应可以导致相应的中间体烯醇酯(enolacetate)的原位生成。
本发明还涉及用于制备式(V)的化合物的工艺，式(V)如下所示：
Figure GPA00001118853200051
其中X代表CN，COOR，其中R代表氢或者羧基保护基如C1-C6烷基、C3-7环烷基以及C7-13烷芳基；CONR′2，其中R′代表氢、C1-C6烷基、C3-7环烷基或者C7-13烷芳基；或者硝基；R1、R2、R3彼此独立，代表氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；Y代表氢、C1-C6烷基、卤素、C3-C7环烷基、C7-C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；此工艺包括将上述式(I)的化合物进行环化反应。
本发明环化工艺的优选实施方式使用了式(I)的化合物，其中Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C1-C6烷基、C3-7环烷基、C1-C6卤烷基、C6-C12芳基、C7-C13芳烷基或者C7-C13烷芳基；并且R1至R3代表氢以及R4和R5代表甲基。
本发明环化工艺的更优选的实施方式使用了式(I)的化合物，其中Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；并且R1至R3代表氢以及R4和R5代表甲基。
本发明环化工艺的最优选的实施方式使用了式(I)的化合物，其中Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基；并且R1至R3代表氢以及R4和R5代表甲基。
优选地，式(I)的化合物的环化在存在氨源时进行，比如在甲醇、乙醇、异丙醇或者丁醇中的氨溶液，乙酸铵，氨基磺酸铵或者直接以气态被引入的氨气。优选地，化合物(V)的制备在60～70℃的温度下，在质子介质中进行，更优选在醇介质中进行，最优选在甲醇或者水中进行。
在可选的实施方式中，反应在无水的情况下进行，比如通过使用无水溶剂和气态铵。
式(I)的化合物的环化生成吡啶的衍生物，其可以转变为下式(VI)的化合物：
Figure GPA00001118853200061
其中R1、R2、R3和Y如式(V)中所述并且W代表偕胺肟部分(C(＝N-OH)-NH2)。这种含有偕胺肟的化合物是重要的合成恶二唑(oxadiazolyl)-型COMT抑制剂的中间体。因此，通过前体(其中W是CN、CONR′2，其中R′代表氢或者C1-C6烷基、或者COOR，其中R如在式(I)中所述)，本发明也可以得到式(VI)的化合物，其中W代表偕胺肟部分。
优选地，在式(VI)中，Y是CF3并且W选自CONH2和偕胺肟残基(C(＝N-OH)-NH2)。
如果恶二唑(Oxadiazolyl)-型COMT抑制剂包括吡啶-N-氧化物结构单元，那么它们是特别有效的。因此，式(VI)的化合物还是重要的用于式(VII)的化合物的前体，式(VII)如下所示：
其中R1、R2、R3和Y如式(I)中所述，并且V是CN、偕胺肟残基(C(＝N-OH)-NH2)、硝基、CONR′2，其中R′代表氢或者C1-C6烷基，或者COOR，其中R如式(I)中所述。
优选地，在式(VII)中，Y代表CF3并且V选自下组：CN、CONH2、偕胺肟残基(C(＝N-OH)-NH2)和COOR，其中R选自下组：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苯甲基、4-硝基苯甲基、4-溴基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二苯甲基和三氯乙基。
具体实施方式
用下面的例子阐述本发明。
实施例1：乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)-五-2，4-二烯酸(dienoate)的制备
在配有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和N2入口的5L的三颈圆底烧瓶中，将51.60g(0.706mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶解在2L的DCM中。在N2下，将透明溶液冷却至0℃，并且在30分钟内将草酰氯(89.7g，61.7ml，0.707mol)逐滴地加入。在加入的过程中，形成白色的沉淀物。反应混合物被允许升温至室温，并搅拌2小时。再次冷却至0℃，并将1-(乙烯氧)丁烷(141.20g，182ml)逐滴地加入，并保持内部温度低于5℃。加入持续45分钟。然后移去冷却浴，反应在N2下搅拌2小时。再一次将浅黄色的均匀溶液冷却至-5℃，并将乙基三氟-乙酰乙酸(99.97g，0.543mol)快速地加入，接着加入三乙胺(157g，217ml，1.557mol)，并保持温度低于3℃。移去冷却浴，并且将红色的多相反应混合物搅拌5分钟。于是在低于8℃时将750ml的1N HCl加入。生成的双相混合物被分离，用100ml DCM提取水相。用300-300ml水两次洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并用200ml甲苯再次蒸发。生成的红色的流性油静置过夜结晶。粗晶体和100ml石油醚一起被研磨，过滤，用石油醚洗涤并在空气中干燥。
收率：80.60g橙色晶体(56％)，mp：70℃
实施例2：乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯酸(dienoate)的制备
在20ml梨形烧瓶中，乙基4，4，4-三氟-3-氧代丁酸盐(oxobutanoate)(3.00g，16.29mmol)，3-(二甲胺基)丙烯醛(2.63g，26.6mmol)被放入乙酸酐(5.8ml)中，得到棕色溶液。反应混合物被搅拌10分钟。薄层层析(TLC)显示反应结束。将反应混合物溶解在DCM中。用1N的HCl溶液、水洗涤有机相，然后用MgSO4干燥。在过滤和蒸发后，生成的深红色油从石油醚和二乙醚的混合物中结晶出来。
收率：3.56g(83％)，mp：70℃
实施例3：5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯腈(dienenitrile)的制备
在配有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗和N2入口的500ml三颈圆底烧瓶中，8.88g(121.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶解在350ml的DCM中。在N2下，透明溶液被冷却至0℃，并且在30分钟内将草酰氯(10.6ml，15.43g，121.6mmol)逐滴地加入。在加入的过程中，形成白色的沉淀物。反应混合物被允许升温至室温，并搅拌2小时。再次冷却至0℃，并将1-(乙烯氧)丁烷(24.32g，31.4ml)逐滴地加入，并保持内部温度低于5℃。加入持续30分钟。然后，移去冷却浴，反应在N2下搅拌2小时。再一次将浅黄色的均匀溶液冷却至-5℃，并将4，4，4-三氟-3-氧代丁腈(12.82g，93.57mol)快速地加入，接着加入三乙胺(30.7g，42ml，304mmol)，并保持温度低于3℃。移去冷水浴，并且将红色的反应混合物搅拌5分钟。于是在低于8℃时将300ml的1N HCl加入。生成的双相混合物被分离，用50ml DCM提取水相。用100ml水两次洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并用200ml甲苯再次蒸发。生成的橙色粗晶体和二乙醚一起被研磨，过滤，用石油醚洗涤并在空气中干燥。
收率：10.39g黄色晶体(51％)，mp：165℃
实施例4：5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯腈(dienenitrile)的制备
将乙酸酐(7.78ml，82mmol)中的3-(二甲胺基)丙烯醛(3.54g，35.7mmol)加到20ml梨形烧瓶中的4，4，4-三氟-3-氧代丁腈(3.00g，21.89mmol)中，得到棕色溶液。然后反应混合物被搅拌10分钟。薄层层析(TLC)显示反应结束。将黑色的溶液溶解在DCM中。用1N的HCl溶液、水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。在过滤和蒸发后，生成的深棕色晶体从二乙醚中过滤出来，并从热的异丙醇(大约35ml)中再结晶。
收率：2.25g(47％)，mp：165℃
实施例5：乙基2-(三氟甲基)烟酸盐的制备
在配有磁力搅拌器和回流冷凝器的1L单颈圆底烧瓶中，乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯酸(dienoate)(80.50g，303.8mmol)溶解在甲醇(700ml)和25％水溶性氨溶液(240ml)的混合物中。然后反应混合物被加热至70℃，保温20分钟。接着将其冷却至室温并通过在真空下蒸发去除甲醇。用水(200ml)稀释残留物，并用二乙醚(2×300ml)提取。用盐水(200ml)洗涤有机相，并用MgSO4干燥并过滤。在真空下蒸发溶剂，得到65.0g红色的油。粗制品对于下一步是足够纯的。
然而，为了提高酯的纯度，在MgSO4干燥后通过短的硅胶塞进行过滤，并且蒸发滤液，得到59.9g的浅黄色流性油(90％)。
实施例6：2-(三氟甲基)烟酸腈的制备
在配有磁力搅拌器和回流冷凝器的500ml单颈圆底烧瓶中，(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯腈(dienenitrile)(13.063g，59.92mmol)悬浮在甲醇(250ml)和25％水溶性氨溶液(23ml)的混合物中。然后反应混合物被加热至60℃，保温3.5个小时。接着将其冷却至室温并在真空下去除甲醇。用水(100ml)稀释残留物，并用二乙醚(100ml)提取。用MgSO4干燥有机相并过滤。在真空下蒸发溶剂，得到10.15g红色的油。粗制品可以不需要更进一步纯化而被使用。然而，为了提高纯度，在DCM中红色的油被色谱分析，并且收集同质部分，接着进行蒸发，得到6.7g无色的流性油(65％)。
实施例7：3-氰基2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物的制备
在配有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗和N2入口的500mL的三颈圆底烧瓶中，将9.95g(0.058mol)的2-(三氟甲基)烟酸腈溶解在300ml的DCM中。将UHP(54.38g，0.578mol，5.5当量)一份加至上述橙色溶液中。反应冷却至0℃，并将TFAA(115.4g，0.550mol，77.6ml，9.5当量)逐滴地加入，并保持内部温度低于5℃。在加入大约20ml的TFFA之后，反应混合物开始变得脱色。在这期间，反应轻微地放热。总的添加时间是大约20分钟。移去冷水浴，反应在N2下搅拌16小时。然后白色的沉淀物(未反应的UHP)从无色的反应混合物中被过滤出来。用少量的DCM洗涤反应混合物。通过外部的冰浴冷却母液，并通过添加Na2S2O5溶液小心地猝灭，并保持内部温度低于25℃。反应混合物被另外搅拌30分钟。可观察到形成另一沉淀物(CF3-(CO)NH-(CO)-NH2)，将其过滤出来，接着用少量的DCM洗涤滤饼。二相被分离。用50ml的DCM提取水相。用100ml水两次洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。过滤后，在真空下蒸发化合物，得到黄色的油。粗制品在冰箱中静置过夜未晶化。将其加至柱子上，并用DCM∶甲醇＝95∶5洗脱。收率：5.5g，(61％)。
实施例8：(Z)3-(N′-羟基氨甲酰亚氨基(hydroxycarbamimidoyl))-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物的制备
在500ml单颈圆底烧瓶中，将3-氰基-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(5.797g，30.835mmol)溶解在96％的EtOH(174ml)中。用50％NH2OH水溶液(47ml，25当量)处理溶液。反应在室温下被搅拌5小时。然后混合物被蒸发至干燥。粗晶体用大约30ml IPA煮沸。通过冰浴冷却混合物，过滤并用少量的IPA洗涤。在真空下用P2O5干燥产物。收率：5.52g(81％) m.p.：230℃。

Claims (25)

1.一种如通式(I)所示的化合物：
Figure FPA00001118853100011
其中X代表CN、COOR、CONR′2或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R′代表氢或者羧基保护基；R1、R2、R3、R4、R5彼此独立的代表氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；Y代表氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C7-C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；并且其中上述式(I)中的立体化学上不确定性双键代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述取代基R1和X以及R2和R3每个都处于反位。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R是氢、C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或者C7-C13烷芳基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苯甲基、4-硝基苯甲基、4-溴基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二苯甲基或者三氯乙基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是三氟甲基。
6.制备如权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物的方法，包括通式(II)的化合物和通式(III)的化合物之间的反应，通式(II)如下所示：
Figure FPA00001118853100012
其中X和Y如权利要求1至5中任一项所述，通式(III)如下所示：
Figure FPA00001118853100021
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中所述，R6是C1-C6烷基；Z-代表合适的反荷离子，例如Cl-或者POCl2 -；并且其中在上述式(III)中的立体化学上不确定性双键代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应在存在碱的条件下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或者氢化钠。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应在存在溶剂的条件下进行。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自下组：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2，-四氯乙烷或者氯苯。
11.制备如权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物的方法，包括式(II)的化合物和式(IV)的化合物之间的反应，式(II)如下所示：
Figure FPA00001118853100022
其中X和Y如权利要求1至5中任一项所述，式(IV)如下所示：
Figure FPA00001118853100023
其中R1是氢，R2、R3、R4和R5如式(I)中所述，并且其中在上述式(IV)中立体化学上不确定性双键代表E或者Z构型。
12.如权利要求12或者13所述的方法，其特征在于，所述反应在存在活化剂的条件下进行。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述活化剂是乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、琥珀酐、邻苯二甲酸酐或者酰基氯。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其特征在于，使用了碱。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或者氢化钠。
16.用于制备式(V)的化合物的方法：
Figure FPA00001118853100031
其中R1、R2、R3、X和Y如权利要求1至5中所述，所述工艺包括使如权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物在氨源存在下环化。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述氨源是氨水溶液、无水的氨溶液、乙酸铵、氨基磺酸铵或者氨气。
18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述环化在无水条件下进行。
19.如通式(VI)所示的化合物：
Figure FPA00001118853100032
其中R1、R2、R3和Y如权利要求1至5中所述，W代表偕胺肟残基(C(＝N-OH)-NH2)、CN、COOR、CONR′2或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R′代表氢或者C1-C6烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Y是CF3并且W选自CONH2和偕胺肟残基(C(＝N-OH)-NH2)。
21.如通式(VII)所示的化合物：
Figure FPA00001118853100041
其中R1、R2、R3和Y如权利要求1至5中所述，V代表偕胺肟残基(C(＝N-OH)-NH2)、CN、COOR、CONR′2或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R′代表氢或者C1-C6烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，Y是CF3，V选自下组：CN、CONH2、偕胺肟残基(C(＝N-OH)-NH2)和COOR，其中R选自下组：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苯甲基、4-硝基苯甲基、4-溴基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二苯甲基和三氯乙基。
23.如权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物的使用，用于COMT抑制剂或其前体的制备。
24.如权利要求19或20所述的式(VI)的化合物的使用，用于COMT抑制剂或其前体的制备。
25.如权利要求21或22所述的式(VII)的化合物的使用，用于COMT抑制剂或其前体的制备。
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