CN110467617A - 一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种合成2‑氨基‑5‑甲基‑4‑氧代‑3‑正丙基‑6H‑三唑‑[1,5‑a]并嘧啶的工艺，甲基丙烯酸甲酯与溴素先行加成制备2,3‑二溴‑2‑甲基‑丙酸甲酯，后在新合适溶剂中与甲醇钠醚化制备3,3‑二甲氧基‑2‑甲基丙酸甲酯醚化物；醚化物与由水合肼和双氰胺在酸催化下制备的3,5‑二氨基‑1，2，4‑三唑在有机碱催化下115℃左右中温缩合制得嘧啶并三氮唑物；嘧啶并三氮唑物料液直接与氯代正丙烷在无机碱或有机碱和新型溶剂下直接烷基化反应得到2‑氨基‑5‑甲基‑4‑氧代‑3‑正丙基‑6H‑三唑‑[1,5‑a]并嘧啶。该方法通过改进嘧啶并三氮唑物缩合闭环的催化合成条件、优化烷基化取代反应和嘧啶三唑的工艺技术、革新烷基化试剂原料这三项重大创新改进，大幅提高了收率，使操作也更简捷、反应条件更温和，同时方案对设备和人身安全，总收率以甲基丙烯酸甲酯计可达46.5%以上，得到的产品色泽洁白，结晶状态好，含量≥99%。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种两步三项重大创新改进合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的工艺技术，该方法创新性地改革了传统的嘧啶并三氮唑物的缩合闭环和烷基化工艺两步收率低的工艺技术，通过改进嘧啶并三氮唑物缩合闭环的催化合成条件、优化烷基化取代反应和嘧啶三唑的工艺技术、革新烷基化试剂原料这三项重大创新改进，大幅提高了收率，使操作也更简捷、反应条件更温和，同时方案对设备和人身安全，总收率46.5%以上，是一种更适合工业化的合成工艺技术。
技术背景
本发明属于有机合成工艺技术领域，更具体地，涉及一种两步三项重大改进合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的工艺技术的更适合工业化的生产工艺技术。
2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶，是一种白色晶状固体，分子式为C9H13N5O，结构式如下：
2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶是一种重要的有机合成和医药中间体，可用于合成许多衍生产品。在医药上，2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶是一种重要的医用和兽用活性催吐成份，2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶也可用于预防支气管痉挛和合成减肥药等。此外，2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶还可作为解毒剂和催吐作用的快速隔离剂，用于快速接触型除草剂百草枯，以尽早隔离、缓解或解除百草枯对人体存在的毒性，从而保护使用人群。
目前，现有技术中2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的合成方法通常是采用以下方法：以甲基丙烯酸甲酯为起始原料，先经溴加成制成二溴化物，再与甲醇钠进行醚化反应制备醚化物3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯，上述醚化物经催化裂解制成双甲酯3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯。单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备磺酸钠盐，后与硫酸二甲酯经甲基化反应合成二氰酯，二氰酯与正丙胺经缩合反应制备氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯后，再与水合肼反应合成正丙唑，正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下进行醛缩反应，生成醛缩物3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1 ,2,3-三唑；醛缩物在缚酸剂作用下与双甲酯催化闭环反应生成环合物，环合物在盐酸中水解脱去苯甲醛即得到2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶。但该法路线较长，耗时较多，工艺复杂，成本高，且总收率较低(35%以下)，不太便于工业化生产。
经检索，关于嘧啶并三氮唑物类似物的各种合成工艺技术已有相关报道。如，美国专利US6570014B1公开了一种三唑嘧啶类化合物的制备方法，其反应式如下：
上式中：取代基R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C4-C6烯基；R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；R3选自氢、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基。
该申请案中以1,2,4-三唑-3,5-二胺为原料来制备三唑并嘧啶类化合物时，必须首先采用苯甲醛PhCHO与1,2,4-三唑-3,5-二胺进行缩合反应以对1,2,4-三唑-3,5-二胺中的一个氨基进行保护，使只有一个氨基参与环化反应，然后需将环化反应得到的产物再经胺化反应，即对保护的氨基进行脱保护处理才能得到嘧啶并三氮唑物。该方法中醛只作为保护基，不引入最终的产物，因此原子经济性相对较差，生产成本较高，而且其对氨基的保护和脱保护反应大大延长了整个工艺流程，工艺较复杂，耗时增多，经济性明显降低，且嘧啶并三氮唑物的收率相对较低。此外，该法最后一步胺化反应过程中需使用大量盐酸，致使工业化生产时不但设备腐蚀严重，而且反应条件不易控制、三废量大、易造成环境污染且增加生产成本。
中国专利申请号为200610046649.2，发明名称为一种制备三唑嘧啶类化合物的方法的专利公开了一种制备三唑嘧啶类化合物的方法，该申请案对公式(1)中三唑嘧啶类化合物的合成工艺进行了进一步改进，在最后一步胺化反应中通过添加适宜的催化剂对氨基进行脱保护处理，从而能够避免使用大量盐酸，在一定程度上减少了设备腐蚀和环境污染。但该申请案中仍然需要对各步反应分步间歇进行，还需要对1,2,4-三唑-3,5-二胺中的一个氨基进行保护和脱保护处理，工艺流程仍较长，并不能有效降低生产成本，且三唑嘧啶的收率相对较低。
又如，申请号为02122861.2的中国专利在制备三唑嘧啶衍生物时，同样也需采用醛对1,2,4-三唑-3,5-二胺中的一个氨基进行保护和脱保护处理，且其脱保护水解需要用到大量的酸，对设备腐蚀大，污染大。
因此，寻找更合适的合成工艺技术，改善反应条件，优化合成工艺，改进催化剂和催化效果、优化合成路线，提高收率，降低消耗，更清洁环保地减少三废，是一项非常有意义工作。
截止目前，本发明所创新性地改革了传统的嘧啶并三氮唑物的缩合闭环和烷基化工艺两步收率低的工艺技术，暨本发明通过改进嘧啶并三氮唑物缩合闭环的催化合成条件、优化烷基化取代反应和嘧啶三唑的工艺技术、革新烷基化试剂原料为氯代正丙烷这三项重大创新改进，尚无报道。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供一种两步三项重大改进合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的工艺技术的更适合工业化的生产工艺技术，该工艺路线原料简单易得、成本低，生产操作方法简便、收率高，改革了传统的嘧啶并三氮唑物的缩合闭环和烷基化工艺两步收率低的工艺技术，通过改进催化合成条件和优化工艺技术方案，大幅提高了收率，操作也更简捷、反应条件温和，对设备和人身安全，总收率以甲基丙烯酸甲酯计可达46.5%以上，得到的产品色泽洁白，结晶状态好，含量≥99%，本发明所采用的反应条件温和，对设备和人身安全的2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的制备方法。
为了解决反应时间长，反应条件苛刻，副反应复杂而导致反应总收率低、产品质量差等技术问题，本发明提供一种改善的反应条件，优化了合成工艺，改进了催化剂和催化效果、优化合成路线，提高收率，降低消耗，更清洁环保地减少三废，合成工艺技术更简单易行、收率较高且非常稳定的2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
由水合肼和双氰胺制备3,5-二氨基-1，2，4-三唑：将水合肼加入硫酸或盐酸中，提升温度到35℃，分批加入双氰胺。控制温度在45℃左右。加完后反应1-12hr，反应结束后，冷却至室温。用10mol/l的NaOH调节pH=1-14。加入甲醇溶解处理得到3,5-二氨基-1，2，4-三唑（即1,2,4-三氮唑-3,5-二胺）。
将溴素缓慢滴加入甲基丙烯酸甲酯中，滴加完毕后反应4-5hr。加入甲醇溶液，之后滴加甲醇钠或乙醇钠，滴加完毕后，常温反应12hr。加入前面制得的3,5-二氨基-1，2，4-三唑，再加入甲醇钠或乙醇钠，回流4-8hr。加入无机碱为K2CO3、NaOH、Na2CO3或其两种或三种的混配物等，加入氯代正丙烷40-115℃中温反应3-5hr，加入水、乙酸乙酯、乙醇处理得产品2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶。
本发明的技术特点如下：
1，所述的3,5-二氨基-1，2，4-三唑的制备方法，使用水合肼的硫酸或盐酸盐和双氰胺进行反应，优选地为盐酸。
2，所述的3,5-二氨基-1，2，4-三唑的制备方法，加入双氰胺的反应温度为10~105℃，优选地反应温度为30-85℃。
3，所述的3,5-二氨基-1，2，4-三唑的制备方法，加完双氰胺的保温反应时间4-12hr，优选地反应时间为8-10hr。
4，所述的2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯的制备方法，滴加溴素的时间为0.5-10.5hr。优选地反应时间为1-4hr。
5，所述的2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯的制备方法，滴加溴素的温度为-15-65℃，优选地反应温度为-10-45℃。
6，所述的3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯的制备方法，与甲醇钠反应的温度-15-55℃。优选地反应温度为-10-45℃。
7，所述的3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯的制备方法，与甲醇钠反应的时间为0.5-12h，优选地反应时间为1-4hr。
8，所述的嘧啶并三氮唑物的制备方法，3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯与3,5-二氨基-1，2，4-三唑的反应时间为1-72h，优选地反应时间为10-48hr。
9，所述的嘧啶并三氮唑物的制备方法，3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯与3,5-二氨基-1，2，4-三唑的反应温度为10~160℃，优选地反应温度为30-115℃。
10，所述的2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的制备方法，所使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢钠、甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠。优选地为碳酸钾、碳酸、醋酸钠钠或甲醇钠、乙醇钠。
11，所述的2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的制备方法，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、DMF、吡啶、三乙胺、苯胺等，优选地为甲醇、乙醇、DMF、吡啶。
12，所述的2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的制备方法，反应时间为1-48h，优选地为4-25hr。
13，所述2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶的制备方法，反应的温度为10-170℃，优选地为30-125℃。
下面结合实施例，对本发明进行说明，但本发明不受限于下述实施例。
3,5-二氨基-1,2,4-三唑的制备：低温酸性介质（盐酸或硫酸）中双氰胺和水合肼环合得到3,5-二氨基-1,2,4-三唑（呱唑），在15℃水浴500ml夹套瓶中加入36-38%硫酸（200g，2.03mol），缓慢滴加85%水合肼60g（1.02mol）反应放热有大量白烟，0.1-3hr滴毕。撤下冷浴，加入80ml水。在45℃水浴中分批加入双氰胺（84g，1mol）。控制温度在25℃左右。加完后反应6hr，反应结束后，冷却至室温。用10mol/L NaOH调节pH=5.0-13.5。70℃减压蒸干水份，加入100ml甲醇回流0.5小时。趁热压滤，滤液冷却结晶过滤，滤饼少量热甲醇洗涤；滤液浓缩冷却后抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，两部分滤饼合并得到83.9g固体。收率为87.6%
实施例1
甲基丙烯酸甲酯34.2g（0.3mol），Br2 48g（0.3mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠17.25g（0.75mol），200ml甲醇），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠8.3g（0.36mol），250ml乙醇，3,5-二氨基-1，2，4-三唑27.2g，0.28mol）回流4-8hr后，加入Na2CO322.7g（0.828eq），K2CO310g,氯代正丙烷23.5g（0.74eq）,115℃反应3-5hr，加入276ml水，345ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，414ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入172.5ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得16.4g产品，HPLC分析含量为95.0%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得1.7g产品，HPLC含97.8%。产品共16.6g，收率44.0%。
实施例2
甲基丙烯酸甲酯37.5g（0.33mol），Br2 53.0g（0.33mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠19.1g（0.825mol），220ml甲醇），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠9.1g（0.396mol），250ml乙醇，3,5-二氨基-1，2，4-三唑30.2g，0.31mol）回流4-8h后，加入Na2CO330.0g（0.91eq），K2CO310.95g,氯代正丙烷16.45g（0.814eq）,105℃反应3-5h，加入303.6ml水，379.5ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，455.4ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入189.8ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得15.06g产品，HPLC分析含量为97.1%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得1.92g产品，HPLC含96.0%。产品共16.95g，收率41.6%。
实施例3
甲基丙烯酸甲酯41.0g（0.36mol），Br257.5g（0.36mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠20.7g（0.9mol），240ml甲醇），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠10.0（0.432mol），300ml乙醇，3,5-二氨基-1，2，4-三唑32.5g，0.336mol）回流4-8h后，加入Na2CO327.4g（0.9936eq），K2CO312g,氯代正丙烷18.2g（0.888eq）,115℃反应3-5hr，加入332ml水，414ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，497ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入207ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得15.04g产品，HPLC分析含量为98.0%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得2.16g产品，HPLC含97.8%。产品共17.2g，收率42.0%。
实施例4
甲基丙烯酸甲酯44.5g（0.39mol），Br262.5g（0.39mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠22.5g（0.975mol），280ml甲醇），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠10.8g（0.468mol），330ml甲醇，3,5-二氨基-1，2，4-三唑35.5g，0.364mol）回流4-8h后，加入Na2CO329.5g（1.08eq），K2CO3 13g,氯代正丙烷30.6g（0.962eq）,115℃反应3-5h，加入359ml水，449ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，538ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入224ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得17.9g产品，HPLC分析含量为97.1%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得2.30g产品，HPLC含98.0%。产品共20.2g，收率42.1%。
实施例5
甲基丙烯酸甲酯47.5g（0.42mol），Br267.3g（0.42mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠24g（1.05mol），260ml二甲基甲酰胺），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠11.6g（0.504mol），350ml二甲基甲酰胺，3,5-二氨基-1，2，4-三唑38.0g，0.392mol）回流4-8hr后，加入Na2CO331.8g（1.16eq），K2CO314g,氯代正丙烷22.9g（1.04eq）,115℃反应3-5hr，加入386ml水，483ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，580ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入245ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得19.3g产品，HPLC分析含量为97.1%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得2.8g产品，HPLC含96.0%。产品共22.1g，收率42.5%。
实施例6
甲基丙烯酸甲酯51.2g（0.45mol），Br272.0g（0.45mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠26.0g（1.125mol），300ml甲醇），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液85℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠12.5g（0.55mol），375ml甲醇，3,5-二氨基-1，2，4-三唑40.8g，0.42mol）回流4-8hr后，加入Na2CO335g（1.24eq），K2CO310.5g,氯代正丙烷35.25g（1.11eq）,115℃反应3-5hr，加入414ml水，517.5ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，621ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入260ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得22.0g产品，HPLC分析含量为95.0%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得2.6g产品，HPLC含97.8%。产品共24.6g，收率43.5%。
实施例7
甲基丙烯酸甲酯54.5g（0.48mol），Br276.8g（0.48mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠27.5g（1.2mol），320ml三乙胺），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠13.5g（0.576mol），450ml三乙胺，3,5-二氨基-1，2，4-三唑43.5g，0.448mol）回流4-8hr后，加入Na2CO336.5g（1.325eq），K2CO316g,氯代正丙烷25.9g（1.184eq）,115℃反应3-5hr，加入442ml水，552ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，662ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入280ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得22.5g产品，HPLC分析含量为97.1%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得2.8g产品，HPLC含94.5%。产品共25.4g，收率42.6%。
实施例8
甲基丙烯酸甲酯58.0g（0.51mol），Br281.5g（0.51mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠29.5g（1.275mol），340ml吡啶），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠14.1g（0.612mol），425ml吡啶，3,5-二氨基-1，2，4-三唑46.2g，0.476mol）回流4-8hr后，加入Na2CO338.6g（1.408eq），K2CO317g,氯代正丙烷26.85g（1.126eq）,115℃反应3-5hr，加入470ml水，590ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，703.8ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入290ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得28.30g产品，HPLC分析含量为94.5%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得4.21g产品，HPLC含93.0%。产品共32.55g，收率49.9%。
实施例9
甲基丙烯酸甲酯61.2g（0.54mol），Br286.4g（0.54mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠31g（1.35mol），360ml甲醇），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠14.9g（0.0.648mol），450ml吡啶，3,5-二氨基-1，2，4-三唑49g，0.51mol）回流4-8hr后，加入Na2CO340.9g（1.49eq），K2CO312.0g,氯代正丙烷42.3g（1.33eq）,115℃反应3-5hr，加入497ml水，621ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，745ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入320ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得28.0g产品，HPLC分析含量为96.3%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得4.2g产品，HPLC含97.1%。产品共32.26g，收率48.0%。
实施例10
甲基丙烯酸甲酯64.5g（0.57mol），Br291.5g（0.57mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠32.8g（1.425mol），380ml三乙胺），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠15.8g（0.684mol），475ml三乙胺，3,5-二氨基-1，2，4-三唑51.7g，0.532mol）回流4-8hr后，加入Na2CO343.1g（1.573eq），K2CO313.1g,氯代正丙烷44.7g（1.406eq）,115℃反应3-5hr，加入524ml水，655ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，787ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入328ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得26.3g产品，HPLC分析含量为97.2%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得3.8g产品，HPLC含97.8%。产品共44.2g，收率42.8%。
实施例11
甲基丙烯酸甲酯68.1g（0.6mol），Br296.0g（0.6mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠34.5g（1.5mol），400ml二甲基甲酰胺），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠16.6g（0.72mol），500mlDMF，3,5-二氨基-1，2，4-三唑54.4g，0.56mol）回流4-8hr后，加入Na2CO345.4g（1.656eq），K2CO320g,氯代正丙烷40.0g（1.48eq）,115℃反应3-5hr，加入552ml水，690ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，828ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入345ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得30.3g产品，HPLC分析含量为97.1%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得3.7g产品，HPLC含98.2%。产品共34.1g，收率46.0%。
实施例12
甲基丙烯酸甲酯71.5g（0.63mol），Br2102.0g（0.63mol），反应制得2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯，滴入甲醇钠溶液（钠36.5g（1.575mol），420ml甲醇），反应结束抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液75℃蒸干甲醇，直接加入乙醇钠（钠17.4g（0.76mol），525ml甲醇，3,5-二氨基-1，2，4-三唑57.1g，0.588mol）回流4-8hr后，加入Na2CO347.7g（1.739eq），K2CO321g,氯代正丙烷41.4g（1.554eq）,115℃反应3-5hr，加入580ml水，750ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，850ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入360ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得29.1g产品，HPLC分析含量为97.1%。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得5.0g产品，HPLC含97.7%。产品共33.4g，收率43.1%。
Claims (10)
1.一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于-15到15℃保温条件下进行水合肼与硫酸或盐酸的成盐反应，后再在10-105℃条件下完成与双氰胺的缩合反应制备3,5-二氨基-1，2，4-三氮唑。
2.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺，其特征在于甲基丙烯酸甲酯和溴素加成制备2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯后，可直接在加入一种新的溶剂与甲醇钠醚化反应制备醚化物3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯再与3,5-二氨基-1，2，4-三唑在有机碱催化下中温缩合得到嘧啶并三氮唑物，而改中间体产品不必经过提取分离提纯。
3.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺，其特征在于甲基丙烯酸甲酯和溴素加成制2,3-二溴-2-甲基-丙酸甲酯中滤液要在30-130℃下蒸干甲醇。
4.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于加入新型溶剂后再与甲醇钠醚化反应制备醚化物----3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；后 3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯与3,5-二氨基-1，2，4-三唑在有机碱催化下在中温缩合得到嘧啶并三氮唑物，反应时间为1-9hr。
5.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于，本发明中的嘧啶并三氮唑物与氯代正丙烷在无机碱或有机碱和新型溶剂作用下得到2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基-6H-三唑-[1,5-a]并嘧啶，其特征在于所使用的无机碱为K2CO3、NaOH、NaH、醋酸钠、Na2CO3或其中的两种或三种的混配物等，有机碱为三乙胺、二正丁胺、二异丙胺、苯胺、吡啶等或其混配物。
6.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于，其特征在于反应温度为30-115℃。
7.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于，其特征在于使用的无机碱为K2CO3、NaOH、NaH、醋酸钠、Na2CO3或其中的两种或三种的混配物等，可以优先选择K2CO3、醋酸钠、Na2CO3等。
8.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于，其特征在于有机碱为三乙胺、二正丁胺、二异丙胺、苯胺、吡啶等或其混配物，可以优先选择DMF、三乙胺、吡啶等。
9.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于，其特征在于有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、DMF、三乙胺、苯胺、吡啶等。
10.根据权利要求1中所述的一种三项创新合成2-氨基-5-甲基-4-氧代-3-正丙基三唑并嘧啶的工艺,其特征在于，其特征在于有机溶剂可以优先选择甲醇、DMF、三乙胺、吡啶等。
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|---|---|---|---|---|
| CN114057748A (zh) * | 2021-09-30 | 2022-02-18 | 枣阳市福星化工有限公司 | 三氮唑嘧啶酮的制备方法 |
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2019
- 2019-07-23 CN CN201910663621.0A patent/CN110467617A/zh active Pending
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