CN109503588A - 一种三氮唑嘧啶酮制备方法 - Google Patents

一种三氮唑嘧啶酮制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，尤其公开了一种三氮唑嘧啶酮制备方法，包括以下步骤，在相转移催化剂的作用下，嘧啶三唑、溴丙烷、无机碱于有机溶剂中进行反应，反应温度为20‑170℃，反应时间为4‑8h，加入水和乙酸乙酯进行溶解固体，分液后进行乙酸乙酯萃取，合并萃取液进行蒸干，之后加入乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤，洗涤，滤液进行浓缩，冷却结晶，抽滤洗涤，合并产品，得到产品。本发明直接结晶出料就可以得到产品质量好、含量高，可达99.5％，收率高，可达83.5％‑86.5％，反应条件更加稳定、温和，操作简化。

Description

一种三氮唑嘧啶酮制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种三氮唑嘧啶酮制备方法。
背景技术
本发明属于有机合成方法技术领域，更具体地，涉及一种相转移催化高收率合成2-氨基-6-甲基-4-正丙基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑-[1,5]并嘧啶-5-酮的合成制备方法。
PP796中文名称是三氮唑嘧啶酮，是一种白色晶状固体，其化学名称为2-氨基-6-甲基-4-正丙基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑-[1,5]并嘧啶-5-酮，分子式为C9H13N5O，结构式如下：
PP796是一种重要的有机合成和医药中间体，可用于合成许多衍生产品。例如，其在医药上是一种重要的医用和兽用活性催吐剂成份，也可用于预防支气管痉挛和合成减肥药等。此外，PP796还可作为解毒剂用于快速接触型除草剂百草枯，以解除百草枯对人体存在的毒性，从而保护使用人群。
目前，现有技术中PP796的合成通常是采用以下方法：以甲基丙烯酸甲酯为起始原料，先经溴加成制成二溴化物，再与甲醇钠进行醚化反应制备醚化物3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯，上述醚化物经催化裂解制成双甲酯3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯。单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备磺酸钠盐，后与硫酸二甲酯经甲基化反应合成二氰酯，二氰酯与正丙胺经缩合反应制备氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯后，再与水合肼反应合成正丙唑，正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下进行醛缩反应，生成醛缩物3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1,2,3-三氮唑；醛缩物在缚酸剂作用下与双甲酯催化闭环反应生成环合物，环合物在盐酸中水解脱去苯甲醛即得到三氮唑嘧啶酮PP796。但该法路线较长，耗时较多，工艺复杂，成本高，且总收率较低(55％)，不适于工业生产。
经检索，关于嘧啶三唑的合成方法已有相关报道。如，美国专利US6570014B1公开了一种三唑嘧啶类化合物的制备方法，其反应式如下：
上式中：取代基R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C4-C6烯基；R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；R3选自氢、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基。该申请案中以1,2,4-三唑-3,5-二胺为原料来制备三唑嘧啶类化合物时，必须首先采用苯甲醛Ph-CHO与1,2,4-三唑-3,5-二胺进行缩合反应以对1,2,4-三唑-3,5-二胺中的一个氨基进行保护，使只有一个氨基参与环化反应，然后需将环化反应得到的产物再经胺化反应，即对保护的氨基进行脱保护处理才能得到嘧啶三唑。该方法中醛只作为保护基，不引入最终的产物，因此原子经济性相对较差，生产成本较高，而且其对氨基的保护和脱保护反应大大延长了整个工艺流程，工艺较复杂，耗时增多，经济性明显降低，且嘧啶三唑的收率相对较低。此外，该法最后一步胺化反应过程中需使用大量盐酸，致使工业化生产时不但设备腐蚀严重，而且反应条件不易控制、三废量大、易造成环境污染且增加生产成本。中国专利申请号为200610046649.2，发明名称为一种制备三唑嘧啶类化合物的方法的专利公开了一种制备三唑嘧啶类化合物的方法，该申请案对公式(1)中三唑嘧啶类化合物的合成工艺进行了进一步改进，在最后一步胺化反应中通过添加适宜的催化剂对氨基进行脱保护处理，从而能够避免使用大量盐酸，在一定程度上减少了设备腐蚀和环境污染。但该申请案中仍然需要对1,2,4-三唑-3,5-二胺中的一个氨基进行保护和脱保护处理，工艺流程仍较长，并不能有效降低生产成本，且三唑嘧啶的收率相对较低。又如，申请号为02122861.2的中国专利在制备三唑嘧啶衍生物时，同样也需采用醛对1,2,4-三唑-3,5-二胺中的一个氨基进行保护和脱保护处理，且其脱保护水解需要用到大量的酸，对设备腐蚀大，污染大。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种三氮唑嘧啶酮制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种三氮唑嘧啶酮制备方法，包括以下步骤，在相转移催化剂的作用下，嘧啶三唑、溴丙烷、无机碱于有机溶剂中进行反应，反应温度为20-170℃，反应时间为4-8h，优选5-6h，加入水和乙酸乙酯进行溶解固体，分液后进行乙酸乙酯萃取，合并萃取液进行蒸干，之后加入乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤，洗涤，滤液进行浓缩，冷却结晶，抽滤洗涤，合并产品，得到产品。
反应方程式如下：
优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化氨、链状聚乙二醇二烷基醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、吡啶、三丁胺中的一种。
优选的，所述有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇、吡啶、三丁胺、三乙胺中的一种。
优选的，所述有机溶剂为DMF、甲醇和三乙胺中的一种。
优选的，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、草酸钠、氢氧化钠、氢化钠中的一种。
优选的，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。
优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
优选的，所述反应温度为105℃。
本发明提出的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，直接结晶出料就可以得到产品质量好、含量高，可达99.5％，收率高，可达83.5％-86.5％，反应条件更加稳定、温和，操作简化的新的合成技术。为一种成本更低、更加便捷地合成百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮(2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1,2,4]-三氮唑[1,5-a]并嘧啶-5-(4H)-酮)。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
嘧啶三唑与溴丙烷在无机碱有机溶剂下加入相转移催化剂反应得到pp796：嘧啶三唑47.0g(0.285mol)，Na2CO336.2g(1.32eq)，DMF660ml，溴丙烷37.4g(1.18eq),加入相转移催化剂2g，105℃反应4-8h，加入440ml水，550ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，660ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入275ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得46.2g产品，HPLC分析含量为95.0％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得5.8g产品，HPLC含97.8％。产品共52g，含量99.3％、收率86.5％。
实施例2
嘧啶三唑与溴丙烷在无机碱有机溶剂下加入相转移催化剂反应得到pp796：嘧啶三唑42.7g(0.259mol)，Na2CO332.9g(1.2eq)，DMF600ml，溴丙烷34g(1.07eq),加入相转移催化剂2.2g，105℃反应4-8h，加入400ml水，500ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，600ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入250ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得41.7g产品，HPLC分析含量为97.1％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得4.4g产品，HPLC含97.8％。产品共46.1g，含量99.4％、收率86.0％。
实施例3
嘧啶三唑51.2g(0.311mol)，Na2CO336.2g(1.44eq)，DMF720ml，溴丙烷40.8g(1.28eq),加入相转移催化剂2.4g，105℃反应4-8h，加入480ml水，600ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，720ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入300ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得50g产品，HPLC分析含量为97.0％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得5.5g产品，HPLC含97.9％。产品共55.5g，含量99.5％、收率86.2％。
实施例4
嘧啶三唑55.5g(0.337mol)，Na2CO342.8g(1.56eq)，DMF780ml，溴丙烷44.2g(1.39eq),加入相转移催化剂2.6g,105℃反应4-8h，加入520ml水，650ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，780ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入325ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得53.5g产品，HPLC分析含量为98.0％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得6.8g产品，HPLC含98.3％。产品共60.3g，含量99.2％、收率87.0％。
实施例5
嘧啶三唑59.8g(0.363mol)，Na2CO346.1g(1.68eq)，DMF840ml，溴丙烷47.6g(1.50eq),加入相转移催化剂2.8g,105℃反应4-8h，加入560ml水，700ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，840ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入350ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得57.7g产品，HPLC分析含量为97.1％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得7.2g产品，HPLC含97.8％。产品共64.9g，含量99.4％、收率86.4％。
实施例6
嘧啶三唑64.05g(0.389mol)，Na2CO349.4g(1.8eq)，DMF900ml，溴丙烷51g(1.605eq),加入相转移催化剂3g,105℃反应4-8h，加入600ml水，750ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，900ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入375ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得62g产品，HPLC分析含量为97.3％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得7.6g产品，HPLC含97.6％。产品共69.6g，含量99.6％、收率86.5％。
实施例7
嘧啶三唑68.3g(0.415mol)，Na2CO352.6g(1.92eq)，DMF960ml，溴丙烷54.4g(1.712eq),加入相转移催化剂3.2g,105℃反应4-8h，加入640ml水，800ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，960ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入400ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得68.5g产品，HPLC分析含量为95.0％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得8.2g产品，HPLC含97.0％。产品共76.7g，含量99.2％、收率87.5％。
实施例8
嘧啶三唑72.6g(0.44mol)，Na2CO355.9g(2.04eq)，DMF1020ml，溴丙烷57.8g(1.82eq)，加入相转移催化剂3.4g，105℃反应4-8h，加入680ml水，850ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，1020ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入425ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得70.6g产品，HPLC分析含量为97.2％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得8.5g产品，HPLC含97.7％。产品共79.1g，含量99.0％、收率86.8％。
实施例9
嘧啶三唑76.9g(0.467mol)，Na2CO359.2g(2.16eq)，DMF1080ml，溴丙烷61.2g(1.926eq)，加入相转移催化剂3.6g，105℃反应4-8h，加入720ml水，900ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，1080ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入450ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得75.2g产品，HPLC分析含量为98.0％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得9g产品，HPLC含98.2％。产品共84.2g，含量99.3％、收率87.2％。
实施例10
嘧啶三唑81.1g(0.49mol)，Na2CO362.5g(2.28eq)，DMF1140ml，溴丙烷64.6g(2.03eq)，加入相转移催化剂3.8g，105℃反应4-8h，加入760ml水，950ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，1140ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入475ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得80.1g产品，HPLC分析含量为96.0％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得9.4g产品，HPLC含98.1％。产品共89.5g，含量99.5％、收率87.0％。
实施例11
嘧啶三唑85.4g(0.518mol)，Na2CO365.8g(2.4eq)，DMF1200ml，溴丙烷68g(2.14eq),加入相转移催化剂4g，105℃反应4-8h，加入800ml水，1000ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，1200ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入500ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得84.2g产品，HPLC分析含量为96.7％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得9.9g产品，HPLC含96.9％。产品共94.1g，含量99.5％、收率87.4％。
实施例12
嘧啶三唑89.7g(0.55mol)，Na2CO369.1g(2.52eq)，DMF1260ml，溴丙烷71.4g(2.25eq)，加入相转移催化剂4.2g，105℃反应4-8h，加入840ml水，1050ml乙酸乙酯溶解固体。分液后，1260ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液蒸干，加入525ml乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤洗涤，干燥得87.6g产品，HPLC分析含量为97.5％。滤液浓缩后，解热溶解，冷却结晶，抽滤，洗涤得10.1g产品，HPLC含98.3％。产品共97.7g，含量99.6％、收率87.2％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，包括以下步骤，在相转移催化剂的作用下，嘧啶三唑、溴丙烷、无机碱于有机溶剂中进行反应，反应温度为20-170℃，反应时间为4-8h，加入水和乙酸乙酯进行溶解固体，分液后进行乙酸乙酯萃取，合并萃取液进行蒸干，之后加入乙醇加热溶解固体，冷却结晶，抽滤，洗涤，滤液进行浓缩，冷却结晶，抽滤洗涤，合并产品，得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化氨、链状聚乙二醇二烷基醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、吡啶、三丁胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇、吡啶、三丁胺、三乙胺中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF、甲醇和三乙胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、草酸钠、氢氧化钠、氢化钠中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。
7.根据权利要求2所述的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
8.根据权利要求1所述的一种三氮唑嘧啶酮制备方法，其特征在于，所述反应温度为105℃。
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