CN102060807A - 一种匹维溴胺的制备工艺改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种匹维溴胺新的制备工艺改进方法,本发明采用新的合成工艺路线,起始原料廉价易得,反应条件更加温和,降低了对设备的要求,克服了传统方法反应条件苛刻,容易发生副反应,杂质难以除去等问题,更加有利于工业化生产,产品纯度达99.8%(HPLC检测)、最大杂质小于0.1%,符合《欧洲药典标准》第六版的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备,尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂匹维溴胺的制备工艺改进方法。
背景技术
匹维溴胺为高选择性钙离子拮抗剂,化学名为4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6,6-二甲基双环[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物,结构式为:
匹维溴铵在1975年首次上市,目前已在50多个国家销售,是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药,对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样,但对结肠平滑肌具有高度选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞,防止肌肉过度收缩而达到解痉作用,能消除肠平滑肌的高反应性,并增加肠道蠕动能力。
匹维溴胺是四价胺的复合物,关于匹维溴胺的合成有多种路线,《沈阳药科大学报》第25卷、第5期《匹维溴胺的合成》中介绍了国内外报道的3条路线,3条路线都是以诺卜醇为起始原料:第1条是诺卜醇先氢化,与4-(2-氯乙基)吗啉缩合后,再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得;第2条路线是诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合,再氢化,然后与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得;第3条路线是诺卜醇先氢化,与N-(2-羟乙基)吗啉缩合后,溴代,再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得。
《化学研究与应用》第20卷第5期《肠易激综合征治疗药匹维溴胺的合成》采用路线:诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合,再氢化,然后与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得。
这几条路线均是以半合成中间体4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生缩合反应后,再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应,半合成中间体在市场上难以购买,成本较高,且氢化反应条件过于苛刻;再者中间体未经纯化处理,杂质过多引起副反应,终产品不易精制纯度低。
GB1351505、US3845048提供一种匹维溴胺的合成方法,以β-蒎烯为原料,与多聚甲醛缩合生成诺卜醇,再氢化制得二氢诺卜醇后,与氯乙基吗啉缩合,再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应,生成匹维溴胺,由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻(以雷内镍为催化剂,高温高压,180℃~200℃、65~100atm下进行),且产物收率较低,不利于工业化生产。
江西农业大学学报,2001,23:116-120,《诺卜醇及其新型四元环类化合物分析》提供匹维溴胺中间体诺卜醇的制备方法,由天然β-蒎烯通过Prins反应合成诺卜醇,其方法主要有(1)以ZnCl2为催化剂,β-蒎烯与甲醛在一定温度和压力下缩合;(2)不加催化剂,粉末状多聚甲醛和过量的β-蒎烯在密闭的反应釜内加热反应(100℃-120℃),该方法对设备要求较高。
FR2097031提供一种制备匹维溴胺的方法,其中间体精制多是通过减压蒸馏取适当温度和压力下的馏分,达到提纯化合物的目的,操作繁琐,不易控制且收率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种匹维溴胺新的制备方法,本发明采用新的合成工艺路线,以更加廉价易得的起始原料入手反应,反应条件更加温和,特别是催化加氢反应中,通过重新设计反应路线和摸索反应条件,使反应在常压下即可进行,减小了实验的危险性,降低了对设备的要求,并且有效的降低产物中杂质的含量,特别解决了产物中旋光性问题,利于后续反应的进行。克服了常规方法反应条件苛刻,容易发生副反应,杂质难以除去等问题,应用此工艺路线可以降低原料成本,而且产品纯度和收率较传统工艺有较大提高。
本发明通过以下技术方案实现:
(1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)
其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I;
在溶剂存在下,加入诺卜醇,搅拌滴加卤化剂,滴加完毕保温反应,反应完毕水洗,有机相干燥,减压蒸馏得油状物2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II);
反应溶剂为乙醚、DMF、丙酮、苯、甲苯中的一种或一种以上的混合物,优选甲苯或DMF;卤化剂为三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷和卤化亚砜中的一种或一种以上的混合物,更优选三氯化磷、三溴化磷或氯化亚砜中的一种;诺卜醇∶卤化剂=1∶1.05(摩尔比)、反应温度75℃~80℃,反应时间为1.5~2.5小时。
(2)2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯和溴乙醇碱金属化合物缩合制备2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯
其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I;
在反应器中加入溴乙醇,搅拌升温,分批加入活泼碱金属,反应完毕后,滴加中间体2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯,滴加完毕后,保温搅拌反应,反应完毕冷却,用碱液调pH至7左右,倒入冰水,加入萃取剂萃取料液,干燥剂干燥,减压蒸馏的油状物为2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯。
本发明活泼性碱金属优选价格低廉的钾和钠中的一种或二者混合物;碱金属反应物加入前温度为55℃-65℃,温度高加快反应速度,但温度过高因反应剧烈易发生危险;中间体II滴加完毕后,保温搅拌反应温度为80℃-90℃;调pH所用碱液优选10%-20%的碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液,更优选10%-15%碳酸氢钠溶液。萃取剂为能溶解反应生成物,且溶解性大于水,与水不互溶,如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚中的一种或一种以上的混合物;干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠,碱金属∶中间体II=0.3~0.34mol∶0.1mol,溴乙醇∶碱金属∶萃取剂=200ml∶0.3~0.34mol∶200ml;反应时间为8~12小时。
(3)2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体III)催化加氢还原制备2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷(中间体IV)
将中间体III、溶剂、催化剂加入到氢化釜中,控制反应温度,反应完毕,滤出催化剂,滤液减压蒸干,得2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷。
其中反应条件的选择对产物旋光性有重要影响,反应溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇中的一种或一种以上的混合物,更优选甲醇、乙醇或丙醇中的一种;催化剂为钯碳或雷内镍;反应时间随温度的增加而缩短,但过高的温度会引起副反应的发生,降低反应收率,反应压力为1.01×105Pa,优选反应温度为50℃~60℃;反应时间为5~8小时;中间体III∶催化剂∶溶剂=1mol∶1~1.1mol∶2~2.5L。
(4)2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷(中间体IV)和吗啉在碱性条件下发生缩合反应制备2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷(中间体V)
反应瓶中加入溶剂和吗啉,搅拌后加入碱,再加入中间体IV(2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷),升温后保温反应,反应完毕,水洗、分液,收集有机相并干燥,减压蒸馏得油状物2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷(中间体V)。
2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷是影响匹维溴胺旋光度的重要中间体,采用此法能很好的控制匹维溴胺的旋光度在欧洲药典标准的要求范围内。
反应溶剂应与水不互溶且对原料有很好的溶解性,优选乙酸乙酯、氯仿、乙烷和环己烷的一种或一种以上的混合物;加入的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠、碳酸钾中的一种或一种以上的混合物,以上碱可单独或任意比混合使用,使反应溶液呈弱碱性pH为8.5~9.5,保温反应温度为60~65℃,保温反应时间为8~11小时,中间体IV∶吗啉∶碱=1mol∶1~1.1mol∶1.5~2.5mol,中间体IV∶溶剂=1mol∶3000ml,干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
(5)在乙酸存在下,3,4-二甲氧基苯甲醇和Br2发生溴代反应制备2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴
在反应瓶中加入乙酸,再加入3,4-二甲氧基苯甲醇,搅拌,滴加液溴与乙酸混合液,反应产生的溴化氢碱液吸收,搅拌反应完毕,减压蒸去乙酸,所得固体重结晶,得固体中间体2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴。
反应中乙酸∶3,4-二甲氧基苯甲醇(中间体VI)∶溴=200ml∶0.1mol∶0.2-0.25mol,吸收溴化氢碱液通常为氢氧化钠、氢氧化钾等无机强碱水溶液,液溴与乙酸混合液应缓慢加入反应瓶,滴加时间为50~60分钟,也可在加大乙酸溶剂用量的情况下直接滴加液溴,此反应终点可用TLC检测控制,展开剂用石油醚∶乙酸乙脂=4∶1(体积比),通常滴加完毕后再搅拌反应5~7小时,重结晶所用试剂为沸程60~90℃的石油醚,2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴粗品(中间体VII)∶石油醚=1g∶10ml,减压蒸馏温度为55~60℃,真空度≥0.09MP。
(6)2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷和2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴通过缩合反应制备匹维溴胺(中间体I)
将(2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷)、(2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴)、溶剂加入到反应瓶中,搅拌溶解,升温后保温反应,有白色固体析出,反应完毕降至室温,过滤,烘干得匹维溴铵。
反应溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和DMF中的一种或一种以上的混合物,更优选丙酮、环己烷和乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合物;反应温度随试剂或溶剂的变化而不同,优选55℃~65℃;反应时间随反应条件的变化而变化,优选8小时至12小时;(2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷)∶2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴∶溶剂=1mol∶1~1.05mol∶1.5~2L,干燥温度60~65℃。
本发明的有益效果在于,通过选择适合制备产品的反应路线,反应条件更加温和,催化加氢反应在常压下进行,减小了实验的危险性,降低了对设备的要求。操作简便,杂质含量有较大减少,以更加廉价易得的起始原料入手反应,解决了直接利用半合成中间体加大产品成本的缺点,更加有利于工业化生产,产品纯度达99.8%(HPLC检测)、最大杂质小于0.1%,产品旋光度在-6.50°~-7.50°的范围内。符合《欧洲药典标准》第六版的要求。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 2-(2-溴乙醇)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯的制备
在装有温度计的反应瓶中,加入200ml的干燥甲苯,加入40g(0.24mol)诺卜醇,搅拌,滴加三溴化磷25ml(0.24mol),滴加完毕继续搅拌10分钟,缓慢升温至80℃,反应2小时,加入50ml水,分液,取有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸馏得油状物49.5g,收率90%。
实施例2 2-(2-溴乙醇)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯的制备
在装有温度计的反应瓶中,加入210ml的干燥DMF,加入40g(0.24mol)诺卜醇,搅拌,滴加氯化亚砜26ml,滴加完毕继续搅拌15分钟,缓慢升温至80℃,反应2小时,加入56ml水,分液,取有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸馏得油状物50.32g,收率91.5%。
实施例3 2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯的制备
在装有温度计的500mL的四口瓶中,加入200mL的溴乙醇,搅拌升温至60℃,分批加入7.5g(0.33mol)金属钠,在金属钠反应完毕之后,滴加23g(0.1mol)中间体2-(2-溴乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯,滴加完毕后,在80℃-90℃继续搅拌反应12小时,停止反应,冷却,用10%碳酸氢钠溶液调节pH值至7左右,倒入500mL的冰水中,加入200mL氯仿,分液,取有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏得油状物25.6g,收率88.6%。
实施例4 2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯的制备
在装有温度计的500mL的四口瓶中,加入200mL的溴乙醇,搅拌升温至60℃,分批加入13.26g金属钾,在金属钾反应完毕之后,滴加23g(0.1mol)中间体2-(2-溴乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯,滴加完毕后,在80℃-90℃继续搅拌反应12小时,停止反应,冷却,用15%碳酸氢钠溶液调节pH值至7左右,倒入500mL的冰水中,加入200mL二氯甲烷,分液,取有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏得油状物26.5g,收率91.7%。
实施例5 2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷的制备
将40g(0.14mol)2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯,280ml无水乙醇,4g5%钯碳加入到1L氢化釜中,用氮气置换釜内空气三次,再用氢气置换氮气三次,在55℃条件下反应6小时后,过滤,滤液蒸除乙醇得油状物39g,收率90%。
实施例6 2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷的制备
将40g(0.14mol)2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯,280ml无水乙醇,10g雷内镍加入到1L氢化釜中,用氮气置换釜内空气三次,再用氢气置换氮气三次,在60℃条件下反应8小时后,过滤,滤液蒸除乙醇得油状物36.8g,收率85%。
实施例7 2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷的制备
在装有温度计的1000mL的四口瓶中,加入375mL的氯仿,加入11.25g(0.129mol)吗啉,搅拌,加入26.5g(0.25mol)无水碳酸钠,室温搅拌10分钟,加入36g(0.125mol)中间体2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷,缓慢升温至60℃反应10小时,加入400mL水,分液,取有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏得油状物43g,收率91%。
实施例8 2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷的制备
在装有温度计的1000mL的四口瓶中,加入500mL的乙酸乙酯,加入11.25g(0.129mol)吗啉,搅拌,加入26.5g(0.25mol)无水碳酸钠,室温搅拌15分钟,加入37g中间体2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷,缓慢升温至60℃反应10小时,加入450mL水,分液,取有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏得油状物37.8g,收率80%。
实施例9 2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴的制备
在500ml的四口瓶中,加入200ml的乙酸,加入17g(0.1mol)3,4-二甲氧基苯甲醇,搅拌,滴加32g(0.2mol)溴,反应产生的溴化氢用碱液吸收,滴加完毕继续搅拌6小时,减压蒸去乙酸,所得固体用石油醚重结晶,得固体26.5g,收率为85.2%,mp:86.1~86.5℃。
实施例10匹维溴胺的制备
将43g(0.152mol)中间体2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷,50g(0.156mol)中间体2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴,400ml无水丙酮加入到1000ml四口瓶中,开搅拌使其溶解,水浴缓慢加热到58℃反应10小时,析出白色固体,自然降至室温后抽滤,烘干得类白色固体86.5g,收率93%,纯度99.8%,旋光度-6.98°。
Claims (19)
1.一种匹维溴胺的制备工艺改进方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)
其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I;
(2)2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)和溴乙醇碱金属化合物缩合制备2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯
其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I;
(3)2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体III)催化加氢还原制备2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷(中间体IV)
(4)2-溴乙氧基乙基-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烷(中间体IV)和吗啉在碱性条件下发生缩合反应制备2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷(中间体V)
(5)在乙酸存在下,3,4-二甲氧基苯甲醇和Br2发生溴代反应制备2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴
(6)2-[2-(2-吗啉基)-乙氧基]-6,6-二甲基降蒎烷和2-溴-4,5-二甲氧基-苄基溴通过缩合反应制备匹维溴胺(中间体I)
2.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(1)中反应溶剂为乙醚、DMF、丙酮、苯和甲苯中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求2所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(1)中反应溶剂为甲苯或DMF。
4.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(1)中卤化剂为三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷和卤化亚砜中的一种或一种以上的混合物。
5.如权利要求4所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(1)中卤化剂为三氯化磷、三溴化磷和氯化亚砜中的一种。
6.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(1)中诺卜醇和卤化剂的摩尔比为1∶1.05。
7.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(2)中碱金属为钾或钠。
8.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(2)中碱金属∶中间体II=0.3~0.34mol∶0.1mol。
9.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(3)中催化剂为钯碳或雷内镍。
10.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(3)中溶剂为甲醇、乙醇和丙醇中的一种。
11.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(3)中反应压力为1.01×105Pa,反应温度为50~60℃,反应时间为5~8小时。
12.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(3)中中间体III∶催化剂∶溶剂=1mol∶1~1.1mol∶2~2.5L。
13.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(4)中反应液pH值为8.5~9.5。
14.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(4)中中间体IV∶吗啉∶碱=1mol∶1~1.1mol∶1.5~2.5mol。
15.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(4)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或一种以上的混合物。
16.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(4)中的溶剂为乙酸乙酯、氯仿、乙烷和环己烷中的的一种或一种以上的混合物。
17.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(5)中的乙酸∶3,4-二甲氧基苯甲醇∶溴=200ml∶0.1mol∶0.2-0.25mol。
18.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(6)中的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和DMF中的一种或一种以上的混合物。
19.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法,其特征在于步骤(6)中的反应温度为55~65℃,反应时间为8~12小时。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104650005A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-27 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种匹维溴铵的合成方法 |
CN105315230A (zh) * | 2014-07-09 | 2016-02-10 | 北京万生药业有限责任公司 | 无定型形态的匹维溴铵 |
CN114609293A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-06-10 | 四川尚锐分析检测有限公司 | 一种采用lc-ms法检测血浆中匹维溴铵的方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101759666A (zh) * | 2008-12-17 | 2010-06-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 匹维溴胺的制备方法 |
-
2010
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101759666A (zh) * | 2008-12-17 | 2010-06-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 匹维溴胺的制备方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104650005A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-27 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种匹维溴铵的合成方法 |
CN104650005B (zh) * | 2013-11-18 | 2018-10-12 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种匹维溴铵的合成方法 |
CN105315230A (zh) * | 2014-07-09 | 2016-02-10 | 北京万生药业有限责任公司 | 无定型形态的匹维溴铵 |
CN114609293A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-06-10 | 四川尚锐分析检测有限公司 | 一种采用lc-ms法检测血浆中匹维溴铵的方法 |
CN114609293B (zh) * | 2022-03-24 | 2023-06-23 | 四川尚锐分析检测有限公司 | 一种采用lc-ms法检测血浆中匹维溴铵的方法 |
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