CN104650005A - 一种匹维溴铵的合成方法 - Google Patents

一种匹维溴铵的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104650005A
CN104650005A CN201310575601.0A CN201310575601A CN104650005A CN 104650005 A CN104650005 A CN 104650005A CN 201310575601 A CN201310575601 A CN 201310575601A CN 104650005 A CN104650005 A CN 104650005A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
described step
reaction
nopol
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310575601.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104650005B (zh
Inventor
程丹
林国良
耿玉先
王强
刘志东
姜玉岗
胡开新
周浩辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201310575601.0A priority Critical patent/CN104650005B/zh
Publication of CN104650005A publication Critical patent/CN104650005A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104650005B publication Critical patent/CN104650005B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种匹维溴铵的合成方法，此方法从更加廉价易得的起始原料吗啉和酰化剂入手，合成新的中间体，通过该中间体合成匹维溴铵的反应条件温和，原料反应完全，减少副反应的发生，得到匹维溴铵具有治疗作用的顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%，大幅提高了产物顺式异构体的含量。

Description

一种匹维溴铵的合成方法
发明领域
本发明涉及治疗肠易激综合症药物匹维溴铵的合成方法，并提供一种合成匹维溴铵的新的中间体，以及该中间体的合成方法。
背景技术
肠易激综合征（IBS）是一种非常普遍的胃肠功能紊乱性疾病，占成年人群的14%-22%，以腹痛、腹胀、大便习惯性改变和性状异常为主要症状，是没有器质性改变的一种慢性肠功能紊乱性疾病。通过近年来人们的临床研究表明，匹维溴铵的治疗效果远优于同类其他药物，且安全、副作用少，患者对该药有良好的耐受性。
匹维溴铵由法国苏威制药公司开发，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，用于治疗肠易激综合征、与肠功能紊乱有关的疼痛、肠蠕动异常及不适等疾病。匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其他钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用，匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。其化学名为4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6,6-二甲基双环[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，具体结构式如下：
匹维溴铵具有旋光性，具有临床治疗效果的是其顺式异构体，而其旋光性主要来自关键中间体2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜烷（式Ⅳ），式Ⅳ化合物不纯会引起后续的副反应发生，使得终产品纯度低不易精制。   
关于匹维溴铵合成路线已有很多文献报道，大部分路线也都是先合成式Ⅳ化合物，再通过该关键中间体与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得匹维溴铵。
文献报道匹维溴铵的合成大致有三条路线，其中使用较多的是以β-蒎烯(1)为原料，与多聚甲醛缩合生成诺卜醇(2)，再氢化制得氢化诺卜醇(3)，(3)与氯乙基吗啉(4)缩合成中间体式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应得目标产物匹维溴铵，路线如下图所示。另一种是诺卜醇(2)先与4-(2-氯乙基)吗啉(4)缩合,再氢化,然后与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应制得匹维溴铵。第三条路线是诺卜醇先氢化，与N-(2-羟乙基)吗啉缩合后，溴代，再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应制得匹维溴铵。此三条路线没有太大的区别，均是以诺卜醇或氢化诺卜醇与4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生缩合反应，在实验过程中我们发现，两原料都不能完全反应，导致生成的中间体式Ⅳ化合物杂质过多，而匹维溴铵的旋光性来自于其主要的中间体式Ⅳ化合物。式Ⅳ化合物不纯会引起后续的副反应，使得终产品纯度低不易精制。
发明内容
本发明提供了一种匹维溴铵新的合成方法，此方法从更加廉价易得的起始原料吗啉和酰化剂入手，反应条件温和，原料反应完全，避免了大量副反应的发生；并且，能够使匹维溴铵具有治疗作用的顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%，解决了产物中旋光性问题，有效提高了产物的顺式异构体含量。同时，本发明提供一种合成匹维溴铵的新的中间体（式Ⅲ），以及该中间体的合成方法。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种合成匹维溴铵的新的中间体化合物，其结构式如下：
同时，本发明提供了一种合成匹维溴铵新的中间体（式Ⅲ）的方法，步骤如下：
（1）  式Ⅰ化合物在缚酸剂的作用下与酰化剂反应，生成式Ⅱ化合物；
（2）  将诺卜醇在溶剂中催化还原，生成氢化诺卜醇；
（3）  式Ⅱ化合物与氢化诺卜醇在碱存在下反应，生成式Ⅲ化合物；
其中式Ⅱ化合物的Y选自 Cl、Br或I。
具体地，合成新中间体式Ⅲ化合物的步骤为：
（1）  将式Ⅰ化合物与缚酸剂溶于溶剂中，加入酰化剂反应，加碱溶液，萃取，浓缩得式Ⅱ化合物；
（2）  将诺卜醇、溶剂、催化剂混合，在还原剂作用下反应，过滤催化剂，减压蒸馏得氢化诺卜醇；
（3）  将氢化诺卜醇、溶剂、碱混合，再加入式Ⅱ化合物反应，萃取，加酸搅拌至成盐,加pH调节剂,萃取，得式Ⅲ化合物。
其中，上述方法步骤（1）中所述酰化剂为
其中X选自 Cl、Br、I或C1-C4酰氧基。
上述合成方法步骤（1）中所用缚酸剂可以与反应中产生的酸发生反应，并与之成盐，避免了酸对反应平衡的影响，加速反应的进行。发明人对缚酸剂种类进行筛选，选择缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。步骤（1）的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种。
为了使上述合成方法中的步骤（1）反应更快、更完全，缩短反应时间，提高反应效率，还可以向步骤（1）中加入催化剂，催化剂不参与反应，只提高反应速率，优选催化剂为4-二甲氨基吡啶。
上述步骤（2）反应催化剂为钯碳、雷尼镍中的一种，还原剂为氢气，反应溶剂为乙醇、甲醇中的一种。
上述步骤（3）在碱性条件下完成反应，为了能使步骤（3）中氢化诺卜醇与式Ⅱ化合物的反应顺利进行，并有较高的产率，本发明人对碱的种类进行筛选，选择碱为氢化钠、乙醇钠、金属钠、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺中的一种。步骤（3）中的反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
上述方法步骤（1）中碱溶液为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液中的一种；萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一种。
上述方法步骤（3）中萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一种；酸为盐酸；pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
本发明还提供一种经新中间体式Ⅲ化合物合成匹维溴铵方法，具体的步骤为：
（1）式Ⅲ化合物经还原得到式Ⅳ化合物；
（2）将式Ⅳ化合物与2-溴-4,5-二甲氧基苄溴反应生成匹维溴铵
。
对上述步骤（1）中还原剂进行筛选，最终确定还原剂选自NaBH4/碘，NaBH4/BF3·乙醚，NaBH4/BF3·四氢呋喃，氢化铝锂或乙硼烷中的一种。
本发明得到一种合成匹维溴铵的新的中间体(式Ⅲ化合物)，还原式Ⅲ化合物中的羰基即可得高产率、高纯度的决定匹维溴铵顺式异构体含量的关键中间体（式Ⅳ化合物），克服了文献报道的反应路线中的缺陷，能够使匹维溴铵顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%。 
另外，本发明在合成匹维溴铵新的中间体方法中，通过吗啉与酰化剂反应制得式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物中的Y基团更活泼，在与氢化诺卜醇反应的过程中，Y基团更易离去，并且在反应过程中式Ⅱ化合物更易反应完全，后处理简单，减少杂质产生，提高产率，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
 实施例1
中间体式Ⅲ化合物的合成
将10g式Ⅰ化合物和46.5g三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯51.8g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉14.4g，产率76.6%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm：4.07 (s, 2H), 3.71-3.53 (m, 8H) ; LC/MS: 163.8[M]。
室温下，将乙醇120mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇18g，产率88.9%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm：3.67-3.59(m, 2H), 2.38-2.08(m, 2H), 1.97-1.84(m, 5H), 1.70-1.65(m, 2H), 1.48-1.46(m, 2H), 1.23(s, 3H), 1.18(s, 3H)。
将15.4g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入4.4g氢化钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩，加盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.87g式Ⅲ化合物，产率88.2%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm：4.11(s, 2H), 3.67-3.48(m, 8H), 3.46-3.43(m, 2H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.12-1.82(m, 6H), 1.73-1.66(m, 2H),1.52-1.42(m, 1H), 1.18(s, 3H), 1.00(s, 3H),0.87(d, J=9.5Hz, 1H)；LC/MS: 296.2 [M+H+]。
实施例2
中间体式Ⅲ化合物的合成
将10g式Ⅰ化合物，36.3g吡啶和2.8g 4-二甲氨基吡啶溶于90mL甲苯中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯38.9g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-溴乙酰基）吗啉14.1g，产率75%。
室温下，将甲醇120mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇18g，产率88.9%。
将14.3g氢化诺卜醇溶于50mL二甲基亚砜, 0℃下分批加入11.6g乙醇钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加12.7g 4-（2-溴乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用甲苯萃取。减压浓缩，加盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.8g式Ⅲ化合物，产率87.8%。氢谱与实施例1相同。
实施例3
中间体式Ⅲ化合物的合成
将10g式Ⅰ化合物和44.5g二异丙基乙胺溶于80mL二氧六环中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰溴45.3g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液，二氯乙烷萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氟乙酰基）吗啉14.23g，产率75.7%。
室温下，将乙醇110mL，诺卜醇20g，雷尼镍 1.4g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.9g，产率88.4%。
将12.3g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入3.5g金属钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙醚萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钾溶液调pH=7,乙醚萃取，干燥，减压浓缩得到15.77g式Ⅲ化合物，产率87.6%。氢谱与实施例1相同。
实施例4
中间体式Ⅲ化合物的合成
将10g式Ⅰ化合物、9.3g氢氧化钠和9.7g碳酸氢钠溶于120mL四氢呋喃中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯58.5g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钾溶液，甲苯萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉14.16g，产率75.3%。
室温下，将乙醇120mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.8g，产率87.9%。
将16.4g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入5.1g氢化钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.69g式Ⅲ化合物，产率87.2%。氢谱与实施例1相同。
实施例5
中间体式Ⅲ化合物的合成
将10g式Ⅰ化合物，30.5g三乙胺，8g吡啶和1.4g 4-二甲氨基吡啶溶于100mL三氯甲烷中，搅拌均匀。0℃下滴加2-氯乙酸酐78.5g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸钾溶液，乙醚萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉14.31g，产率76.1%。
室温下，将甲醇100mL，诺卜醇20g，雷尼镍 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.6g，产率87%。
将18.4g氢化诺卜醇溶于80mL N,N-二甲基甲酰胺, 0℃下分批加入9.76g氢氧化钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用二氯乙烷萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸钾溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.61g式Ⅲ化合物，产率86.7%。氢谱与实施例1相同。
实施例6
中间体式Ⅲ化合物的合成
将10g式Ⅰ化合物、27.3g吡啶和5.6g 4-二甲氨基吡啶溶于80mL乙腈中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯52g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液，二氯乙烷萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉13.98g，产率74.4%。
室温下，将乙醇110mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.7g，产率87.5%。
将13.3g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入16g三乙胺, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.7g式Ⅲ化合物，产率87.2%。氢谱与实施例1相同。
实施例7
匹维溴铵合成
将10g 式Ⅲ化合物溶于80mL 四氢呋喃溶液中，加6.5g NaBH4, 搅拌，0℃下滴加24.1g BF3·四氢呋喃, 0℃反应。TLC检测反应完全。滴加水淬灭反应，用丙烯酸乙酯/氢氧化钠水溶液萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到7.2g式Ⅳ化合物，产率75.8%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm：3.73-3.69(m, 4H), 3.56-3.52(m, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 2.58-2.55(m, 2H), 2.51-2.48(m, 4H), 2.32-2.30(m, 1H),1.96-1.45(m, 9H),1.17(s, 3H), 1.00(s, 3H), 0.89-0.86(d, J=9.5Hz, 1H)；LC/MS: 282.1 [M+H+]。
     将6g式Ⅳ化合物和8.5g 2-溴-4,5-二甲氧基苄溴溶于60mL丁酮中，加热回流反应，TCL检测反应完全，过滤，丁酮洗涤，减压烘干，得匹维溴铵11.6g，产率92.1%。顺式异构体≥99%，反式异构体≤1%。
实施例8
匹维溴铵合成
将10g 式Ⅲ化合物溶40mL 四氢呋喃溶液中，加5.2g 氢化铝锂反应。TLC检测反应完全。滴加水淬灭反应，用丙烯酸乙酯/氢氧化钠水溶液萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到7.1g式Ⅳ化合物，产率74.7%。氢谱与实施例7相同。
将6g式Ⅳ化合物和6.51g 2-溴-4,5-二甲氧基苄溴溶于50mL二氯甲烷中，加热回流反应，TCL检测反应完全，过滤，二氯甲烷洗涤，减压烘干，得匹维溴铵11.4g，产率90.5%。顺式异构体≥99%，反式异构体≤1%。
实施例9
匹维溴铵合成
    将10g式Ⅲ化合物溶于60mL 四氢呋喃溶液中，加6.7g 乙硼烷反应。TLC检测反应完全。滴加水淬灭反应，用丙烯酸乙酯/氢氧化钠水溶液萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到7.05 g式Ⅳ化合物，产率74.2%。氢谱与实施例7相同。
将6g式Ⅳ化合物和9.7g 2-溴-4,5-二甲氧基苄溴溶于70mL乙酸乙酯中，加热回流反应，TCL检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压烘干，得匹维溴铵11.3g，产率89.7%。顺式异构体≥99%，反式异构体≤1%。

Claims (17)

1.一种匹维溴铵中间体，其特征在于，该中间体具有如下结构：
。
2.合成权利要求1所述中间体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）式Ⅰ化合物在缚酸剂的作用下与酰化剂反应，生成式Ⅱ化合物；
（2）诺卜醇在溶剂中催化还原，生成氢化诺卜醇；
（3）式Ⅱ化合物与氢化诺卜醇在碱的存在下反应，生成式Ⅲ化合物；
其中Y选自 Cl、Br或I。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
（1）将式Ⅰ化合物与缚酸剂溶于溶剂中，加入酰化剂反应，加碱溶液，萃取，浓缩得式Ⅱ化合物；
（2）将诺卜醇、溶剂、催化剂混合，在还原剂作用下反应，过滤催化剂，减压蒸馏得氢化诺卜醇；
（3）将氢化诺卜醇、溶剂、碱混合，再加入式Ⅱ化合物反应，萃取，加酸搅拌至成盐,加pH调节剂，萃取，得式Ⅲ化合物。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中酰化剂为
其中X选自 Cl、Br、I或C1-C4酰氧基。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
6.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种。
7.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中还加入催化剂4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）反应催化剂为钯碳、雷尼镍中的一种；还原剂为氢气；反应溶剂为乙醇、甲醇中的一种。
9.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中碱为氢化钠、乙醇钠、金属钠、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺中的一种。
10.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
11.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱溶液为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液中的一种。
12.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一种。
13.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一种。
14.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中酸为盐酸。
15.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
16.一种匹维溴铵的合成方法，其特征在于：
（1）式Ⅲ化合物经还原得到式Ⅳ化合物；
（2）将式Ⅳ化合物与2-溴-4,5-二甲氧基苄溴反应生成匹维溴铵
。
17.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中还原剂为NaBH4/碘，NaBH4/BF3·乙醚，NaBH4/BF3·四氢呋喃，氢化铝锂或乙硼烷中的一种。
CN201310575601.0A 2013-11-18 2013-11-18 一种匹维溴铵的合成方法 Active CN104650005B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310575601.0A CN104650005B (zh) 2013-11-18 2013-11-18 一种匹维溴铵的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310575601.0A CN104650005B (zh) 2013-11-18 2013-11-18 一种匹维溴铵的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104650005A true CN104650005A (zh) 2015-05-27
CN104650005B CN104650005B (zh) 2018-10-12

Family

ID=53241707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310575601.0A Active CN104650005B (zh) 2013-11-18 2013-11-18 一种匹维溴铵的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104650005B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101531642A (zh) * 2008-03-14 2009-09-16 上海秀新臣邦医药科技有限公司 匹维溴铵制备方法及其应用
CN101870683A (zh) * 2009-04-21 2010-10-27 上海信旗医药科技有限公司 一种匹维溴铵的制备方法及其中间体化合物
CN102060807A (zh) * 2010-12-31 2011-05-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种匹维溴胺的制备工艺改进方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101531642A (zh) * 2008-03-14 2009-09-16 上海秀新臣邦医药科技有限公司 匹维溴铵制备方法及其应用
CN101870683A (zh) * 2009-04-21 2010-10-27 上海信旗医药科技有限公司 一种匹维溴铵的制备方法及其中间体化合物
CN102060807A (zh) * 2010-12-31 2011-05-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种匹维溴胺的制备工艺改进方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104650005B (zh) 2018-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106279074B (zh) 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN112321602A (zh) 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法
CN102120720B (zh) 盐酸芬戈莫德的合成新方法
WO2019114258A1 (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
CN108794351B (zh) 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法
CN108623456A (zh) 丁苯酞及其药物中间体的制备方法
CN103420893A (zh) 制备西洛多辛中间体的方法
CN107141261A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用
CN103509025A (zh) 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法
CN103739604A (zh) 一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法
CN106543034A (zh) 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法
CN107056681B (zh) 一种托法替布中间体的制备方法
CN106008366A (zh) 一种利匹韦林的制备方法
CN104650005A (zh) 一种匹维溴铵的合成方法
CN106117104B (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN105745191A (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN107417643A (zh) 一种盐酸达克罗宁的合成工艺
CN102807516A (zh) 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法
CN103508898A (zh) 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法
CN103896938B (zh) 一种琥珀酸索利那新的制备方法
CN112830890A (zh) 一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法
CN103204810B (zh) 一种托伐普坦中间体及其制备方法
CN102070633B (zh) 一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法
CN107216302B (zh) 一种氟可拉定的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8

Patentee after: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8

Patentee before: Beijing Winsunny Pharmaceutical Co., Ltd.