CN114609293B - 一种采用lc-ms法检测血浆中匹维溴铵的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用LC‑MS法检测血浆中匹维溴铵的方法，该方法用异丙醇‑二氯甲烷(5：95)对血浆样品进行萃取、进样LC‑MS/MS检测。同时具有进样量低、定量下限低、快速、高灵敏的特点，可以应用于匹维溴铵的药代动力学与生物等效性研究。

Description

一种采用LC-MS法检测血浆中匹维溴铵的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种液相色谱-串联质谱法检测血浆中匹维溴铵的方法。
背景技术
匹维溴铵(本文下述可简称“PNV”)是一种钙通道拮抗剂,选择性作用于胃肠道,可有效减轻疼痛,腹泻及胃肠道不适,可用于治疗肠易激综合征(IBS)。目前匹维溴铵的临床应用研究国内的报道很少,虽然国外报道相对较多,但是仅局限于研究临床药效学的对比治疗,研究结论有较大差异,可能原因是本品生物利用度较低，一般小于10％。鉴于此,我们建立人血浆中匹维溴铵的LC-MS/MS测定法,并进一步研究匹维溴铵的人体药动学-药效学,得到科学可靠的研究结果,为匹维溴铵片的临床应用提供理论依据。
现有技术中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals2013,44(5)公开一种采用LC-MS检测血浆中匹维溴铵的方法，采用2mmol/L乙酸铵+0.1甲酸水溶液作为流动相A，乙腈溶液作为流动相B，采用总时间为3分钟的梯度洗脱。0.1ml空白人血清用于PNV的方法开发和定量。将浓度为500ng/mL的内标加入标准品QCs中和样品，混匀。加入100μL乙腈沉淀剂，混匀30S，11000rpm离心5分钟，取上清液30μL注入LC-MS仪中检测。但是该方法定量下限仅为10pg/ml，且进样量大。因此，有必要开发一种定量下限更低，进样量少，快速灵敏的LC-MS/MS方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)检测血浆样品匹维溴铵的方法。该方法可以检测匹维溴铵(简称“PNV”)的含量，并根据“生物样品定量分析方法验证指导原则”进行验证。本文中的HPLC-MS/MS也称“LC-MS或LC-MS/MS”。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种采用LC-MS法检测血浆中匹维溴铵的方法，包括以下步骤：
(1)取含有匹维溴铵的血浆样品用异丙醇-二氯甲烷进行萃取处理；
(2)将萃取得到的萃取样品挥干，得到匹维溴铵样品；
(3)将上步的匹维溴铵样品用2mM甲酸铵溶液-乙腈(40：60)混合溶剂复溶后注入LC-MS/MS仪检测，
其中，色谱柱为C18硅胶柱，流动相A为2mM甲酸铵溶液，流动相B为乙腈溶液，采用梯度洗脱法。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述梯度洗脱法，其梯度变化如下：
Figure BDA0003563019940000021
优选的，上述本发明的方法，步骤1)中所述的萃取具体包括，血浆样品与异丙醇-二氯甲烷混合溶剂混合后，振摇3min，4000rpm离心5分钟，吸走上层液体后，取下清液即得萃取样品，其中，血浆样品与异丙醇-二氯甲烷混合溶剂的体积比为1：6，所述异丙醇-二氯甲烷混合溶剂，其中，异丙醇与二氯甲烷的体积比为5：95。
优选的，上述本发明的方法，步骤2)中所述挥干包括将萃取获得的萃取样品在氮气下蒸发，蒸发温度为60℃，干燥残留品即得匹维溴铵样品。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述LC-MS/MS仪检测，其色谱条件为：流速0.4ml/min，柱温40℃，进样量1μL；其质谱条件包括：离子模式为ESI+，毛细管电压3kV，去溶剂温度450℃，去溶剂流速1000L/H，离子源温度150℃，反吹流速150L/Hr，分析室气体6.0Bar。
优选的，上述本发明的方法，步骤1)的血浆量为0.5ml,步骤3)的2mM甲酸铵溶液-乙腈混合溶剂的量为100μL，其中，2mM甲酸铵溶液-乙腈的体积比为40：60。
优选的，上述本发明的方法，步骤1)进一步包括在血浆中加入25μL内标工作液混匀，所述内标工作液为12ng/mL的匹维溴铵-d4溶液，其溶剂为乙腈。
在一具体实施方案中，一种采用LC-MS法检测血浆中匹维溴铵，该方法包括以下步骤：
(1)对血浆样品进行萃取处理，包括：
取0.5mL血浆样品，加入25μL内标工作液，加入3ml萃取溶剂异丙醇/二氯甲烷(5/95v/v)，振摇3min、离心(4000rpm 5min)，吸走上层液体后，取下清液(即萃取样品)到5ml的EP管中，
所述内标工作液为12ng/mL的匹维溴铵-d4溶液，其溶剂为乙腈溶液；
(2)匹维溴铵的萃取物的获得，包含将步骤(1)吸走上层液体后，取得的下清液在60℃的氮气下蒸发至干燥(挥干)即得匹维溴铵样品；
(3)匹维溴铵样品的复溶，包括：用100μL的2mM甲酸铵溶液-乙腈(40:60v/v)混合溶剂复溶步骤2)获得的匹维溴铵样品，复溶液注入LC-MS/MS仪检测。
其中，LC-MS/MS的色谱条件和质谱条件为：
所述色谱条件包含：以2mM甲酸铵溶液为流动相A，乙腈溶液为流动相B，以ACQPITYUPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm为色谱柱，流速0.4ml/min、柱温40℃，进样量2μL，采用梯度洗脱，其梯度变化如下：
Figure BDA0003563019940000031
Figure BDA0003563019940000041
所述质谱条件包括：离子模式：ESI+；毛细管电压：3kV；去溶剂温度：450℃；去溶剂流速：1000L/H；离子源温度：150℃；反吹流速：150L/Hr；分析室气体：6.0Bar。
优先的，在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述色谱条件还包括：用于定量的离子反应分别为m/z 512.09/230.93(匹维溴铵)、锥孔电压39V、碰撞能量26V，m/z516.13/230.92(匹维溴铵-d4)、锥孔电压30V、碰撞能量28V。
令人惊奇的是，本发明的方法，因采用向含匹维溴铵的血浆样品中加入异丙醇/二氯甲烷的萃取溶剂提取样品，可以用更少的进样量，提高检测限。
本发明的有益效果：
(1)本发明针对匹维溴铵的性质，可以使用液相色谱-串联质谱法测定。
(2)本发明新开发的液液萃取的方法，萃取出匹维溴铵，并对色谱条件进行优化，使匹维溴铵待测组分在液相色谱条件上保留显著，避免内源性物质的干扰；可以用在匹维溴铵的药物代谢研究与生物等效性研究。
附图说明
图1为匹维溴铵[M+H]+的产物离子扫面图；
图2为匹维溴铵-d4[M+H]+的产物离子扫面图；
图3为空白血浆样品中匹维溴铵(图3-1)和定量下限样品中匹维溴铵(图3-2)的典型色谱图；
图4为空白血浆样品中匹维溴铵-d4(图4-1)和定量下限样品中匹维溴铵-d4(图4-2)的典型色谱图；
图5为健康人给药后的匹维溴铵血浆药物-时间曲线。
具体实施方式
以下实施例是示例性的，旨在对本发明作进一步的详细说明，以助理解本发明的实质。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
以下实施例中所用的试验材料，除非有具体说明，则均为通过商业渠道购买得到的常规的试验材料，其中：
匹维溴铵(批号：2-ARP-137-1，纯度：98.0％)购于TRC；匹维溴铵-d4(批号：1915-080A7，化学纯度99.0％，同位素纯度：99.0％)购于TLC；质谱级甲酸购于Fisher公司；色谱级甲醇、乙腈均购于德国默克公司；质谱级异丙醇购于Fisher公司；二氯甲烷购于成都科隆；去离子水由Milli-Q Reference超纯水仪制备。
Waters公司的超高效液相色谱串联四级杆质谱联用仪，型号：UPLC I-Class/XevoTQ-s和Waters UNIFI V1.8数据处理软件；色谱柱为Waters ACQPITY UPLC BEH C18 1.7μm2.1x50mm；湘仪的台式离心机；MD200-2氮气吹扫仪。
实施例1液相色谱-串联质谱法检测血浆中匹维溴铵
1.血浆样品的前处理
取0.5mL血浆样品，加入25μL内标工作液(12ng/mL)，加入3ml萃取溶剂异丙醇/二氯甲烷(5/95v/v)，振摇3min、离心(4000rpm 5min)，吸走上层液体后，取下清液加入到5ml的EP管中即得萃取样品，将萃取样品在60℃的氮气下蒸发至干燥后得到PNV样品，再用100μL2mM甲酸铵溶液-乙腈(40:60v/v)的混合溶剂来复溶。复溶液转移至96孔板中，进行LC-MS/MS分析。结果见图1，图2，分别代表匹维溴铵，匹维溴铵-d4的典型质谱图。
2.标准系列样品和质控样品的配制
(1)匹维溴铵储备液的配制：
分别称取两份匹维溴铵标准品置5mL容量瓶中，用乙腈溶液溶解，定容，获得浓度分别为1mg/mL和1mg/mL的匹维溴铵储备液，一份用于标准系列溶液的配制，一份用于质控溶液的配制。
(2)PNV工作用中间工作液的配制：
精密量取1mg/mL PNV工作用储备液10μL，置5mL棕色小瓶中，精密加入990μLACN溶液稀释，摇匀，即得10μg/mL PNV工作用中间工作液。
(3)PNV质控用中间工作液的配制：
精密量取1mg/mL PNV质控用储备液10μL，置5mL棕色小瓶中，精密加入990μLACN溶液稀释，摇匀，即得10μg/mL PNV质控用中间工作液。
(4)标准曲线样品和质控样品的配制：
取10μg/mL PNV工作用中间工作液，用乙腈溶液稀释获得标准曲线和质控样本的工作液，以空白血浆稀释成标准系列工作液和质控工作液，获得浓度分别0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、4和5ng/mL标准曲线系列样品，以及浓度分别为0.005(LLOQ)、0.015(QL)、0.2(QML)、2(QMH)和3.75(QH)ng/mL的质控样品。
3.内标样品的配制
(1)匹维溴铵-D4储备液的配制：
称取一份匹维溴铵-D4标准品置5mL容量瓶中，用乙腈溶液溶解，定容，获得浓度为1mg/mL的匹维溴铵-D4储备液，用于内标溶液的配制。
(2)PNV-D4中间工作液的配制：
精密量取1mg/mL PNV工作用储备液10μL，置5mL棕色小瓶中，精密加入990μLACN溶液稀释，摇匀，即得10μg/mL PNV-D4中间工作液。
(3)PNV-D4样品的配制：
取10μg/mL PNV-D4中间工作液，用乙腈溶液稀释获得12ng/mL PNV-D4样品。
4.LC-MS/MS分析
4.1色谱条件
采用Waters ACQPITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm色谱柱，以2mM甲酸铵溶液为流动相A，乙腈溶液为流动相B，梯度洗脱。在0min时，流动相A：流动相B体积比为40:60，在1.4min-1.5min时，流动相A与流动相B的体积比由25:75到5:95，在1.5min-2.3min时，流动相A与流动相B的体积比为5:95，在2.3min-2.4min时，流动相A与流动相B的体积比由5:95到40:60，在2.4min-3.0min时，流动相A与流动相B体积比为60:40；流速0.4ml/min；柱温：40℃；进样量：1μL。
4.2质谱条件
离子模式：ESI+；毛细管电压：3kV；去溶剂温度：450℃；去溶剂流速：1000L/H；离子源温度：150℃；反吹流速：150L/Hr；分析室气体：6.0Bar。用于定量的离子反应分别为：m/z512.09/230.93(匹维溴铵)、锥孔电压39V、碰撞能量26V，m/z 516.13/230.92(匹维溴铵-d4)、锥孔电压30V、碰撞能量28V。
实施例2方法学验证
1.选择性
取不同来源的空白血浆0.5mL(n＝6)，分别用实施例1中的方法处理样品，取(不加内标)样品进行质谱分析，获得空白血浆样本色谱图。取不同来源的空白血浆(n＝6)分别配制标准曲线最低点浓度血浆样品0.5mL，用实施例1的方法处理样品，进行质谱分析，标准曲线最低点浓度血浆样品进行质谱分析，评价方法的选择性。
结果表明，内源性物质不干扰匹维溴铵和匹维溴铵-d4的测定。典型的空白血浆样本色谱图和典型的LLOQ色谱图见图3-1，图4-1。
2.标准曲线
以匹维溴铵理论浓度为横坐标(x)，匹维溴铵与内标匹维溴铵-d4的面积比为纵坐标(y)，进行线性回归计算(权重因子W＝1/x2)，匹维溴铵的典型回归方程为Y＝0.00108*X+0.00433(R2＝0.997013)，匹维溴铵在0.005-5ng/mL线性关系良好。
3.精密度和准确度
方法验证三个分析批，匹维溴铵每个分析批检测定量下限样品(LLOQ:0.005ng/mL)、低(QL:0.015ng/mL)、中低(QML:0.2ng/mL)、中高(QMH:2ng/mL)、高(QH:3.75ng/mL)水平QC样本各6个。计算批内及批间的精密度和准确度。
结果表明：本方法测定匹维溴铵的精密度和准确度均可接受，匹维溴铵的最低定量下限为0.005ng/mL。
4.回收率与基质效应
分析低、高质控样本各6个。同时另取空白血浆0.5mL，按血浆样品前处理方法处理；处理完后，按比例在复溶剂中加入匹维溴铵对照溶液和内标溶液，配制成低、高质控样本浓度，进样分析。匹维溴铵峰面积比值即为匹维溴铵的提取回收率。结果表明，匹维溴铵2个浓度水平的提取回收率为104％；内标的回收率为105％。
取不同来源的空白血浆0.5mL(n＝6)，按血浆样品前处理方法处理；处理完后再按比例在复溶剂中加入匹维溴铵对照溶液和内标溶液，配制成低、高质控样本浓度，进样分析。另取0.5mL的超纯水，按上述步骤处理，进样分析。匹维溴铵2个质控浓度水平下的内标归一化基质效应因子均值分别为0.899、0.956，精密度均小于2.24％。表明在本试验条件下，可以忽略基质效应对匹维溴铵测定的影响。
上述实验结果表明：本发明的方法经过方法学验证，建立的方法灵敏度高、选择性好、准确、精密、稳定性好，线性良好。
实施列3临床样本检测
匹维溴铵药代动力学研究。采用12个健康人进行实验，其中6个人口服参比制剂，剩余6个人口服受式制剂。单次给药，每次一片。在给药前和给药后不同时间点采集血样2ml并分离获得血浆。经过7天的洗脱期后，首次服用参比制剂的6个人再次口服受式制剂，首次服用受式制剂的6个人再次口服参比制剂。单次给药，每次一片。在给药前和给药后不同时间点采集血样2ml并分离获得血浆。再次经过7天的洗脱期后，第二次服用参比制剂的6个人再次口服受式制剂，第二次服用受式制剂的6个人再次口服参比制剂。单次给药，每次一片。在给药前和给药后不同时间点采集血样2ml并分离获得血浆。三次获得的血浆采用本发明建立的方法测定血浆中的匹维溴铵浓度。其中一个健康人口服参比制剂和受式制剂的匹维溴铵药物浓度-时间曲线图，见图5。
综上实施例的结果表明：本发明的方法通过(异丙醇/二氯甲烷)液液萃取的方法萃取匹维溴铵，与现有的方法比较，定量下限可以做到更低，进样量减少30倍。采用本发明方法可以实现对血浆中匹维溴铵的快速、高灵敏的检测，可以应用于匹维溴铵药代动力学与生物等效性的研究。

Claims (8)

1.一种采用LC-MS法检测血浆中匹维溴铵的方法，包括以下步骤：
(1)取含有匹维溴铵的血浆样品用异丙醇-二氯甲烷进行萃取处理；
(2)将萃取得到的萃取样品挥干，得到匹维溴铵样品；
(3)将上步的匹维溴铵样品用2mM甲酸铵溶液-乙腈混合溶剂复溶后注入LC-MS/MS仪检测，
其中，异丙醇与二氯甲烷的体积比为5：95，色谱柱为C18硅胶柱，流动相A为2mM甲酸铵溶液，流动相B为乙腈溶液，采用梯度洗脱法，
所述梯度洗脱法，其梯度变化如下：
Figure FDA0004240413330000011
2.如权利要求1所述的方法，步骤1)中所述的萃取具体包括，血浆样品与异丙醇-二氯甲烷混合溶剂混合后，振摇3min，4000rpm离心5分钟，吸走上层液体后，取下清液即得萃取样品。
3.如权利要求1所述的方法，步骤1)中，血浆样品与异丙醇-二氯甲烷混合溶剂的体积比为1：6。
4.如权利要求1所述的方法，步骤2)中所述挥干包括将萃取获得的萃取样品在氮气下蒸发，蒸发温度为60℃，干燥残留品即得匹维溴铵样品。
5.如权利要求1所述的方法，其色谱条件为：流速0.4ml/min，柱温40℃，进样量1μL。
6.如权利要求1所述的方法，其质谱条件包括：离子模式为ESI+，毛细管电压3kV，去溶剂温度450℃，去溶剂流速1000L/H，离子源温度150℃，反吹流速150L/Hr，分析室气体6.0Bar。
7.如权利要求1所述的方法，步骤1)的血浆样品量为0.5ml，步骤3)的2mM甲酸铵溶液-乙腈混合溶剂的量为100μL，其中，2mM甲酸铵溶液-乙腈的体积比为40：60。
8.如权利要求1或7所述的方法，进一步包括在血浆中加入25μL内标工作液混匀，所述内标工作液为12ng/mL的匹维溴铵-d4溶液，其溶剂为乙腈。
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