CN114689752A - 一种采用lc-ms法检测血浆中酮咯酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用LC‑MS法检测血浆中酮咯酸的方法，该方法用甲醇对血浆样品进行蛋白沉淀、进样LC‑MS检测。该方法能检测血浆中酮咯酸的含量，同时具有检测快速、操作简单、高灵敏(定量下限低)的特点，可以应用于酮咯酸的药代动力学与生物等效性研究。

Description

一种采用LC-MS法检测血浆中酮咯酸的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种液相色谱-串联质谱法检测血浆中酮咯酸的方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，2-氨基2-羟甲基-1,3-丙二醇，是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。酮咯酸氨丁三醇适用于一切痛症，适用于短期消除创伤和术后疼痛、肿痛、剧烈痛及各种原因引起的疼痛。片剂或注射液可用于缓解中度至剧烈的术后疼痛，包括腹部、胸部、妇科、口腔、矫形及泌尿科手术。此外，亦可缓解急性肾胶痛、胆绞痛、牙痛、创伤痛、三叉神经痛、癌症内脏痛，以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症。
现有文献中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2014，45(3)采用LC-MS检测Beagle犬血浆中酮咯酸氨丁三醇的血药浓度，采用流动相为甲醇：水(60：40，含0.5％甲酸和5mmol/L甲酸铵)，采用总时间为4分钟的等度洗脱。0.2mL空白血浆用于方法开发和定量。将浓度为10μg/mL的内标加入标准品和样品中，涡旋混匀，再加入甲醇800μL，涡旋2min，离心(13523xg)5min，吸取上清液置进样管中，进样检测。但是该方法血浆用量大，能检测的酮咯酸氨丁三醇定量下限高达0.05μg/mL，且检测时间也长。因此，有必要开发一种快速灵敏的LC-MS方法，检测血浆中的酮咯酸氨丁三醇。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)检测血浆样品中酮咯酸的方法。该方法仅用少量血浆就可快速、高效的检测血浆中酮咯酸的含量，并根据“生物样品定量分析方法验证指导原则”进行验证。本文中的HPLC-MS/MS也称“LC-MS或LC-MS/MS”,酮咯酸可用缩写KTC代替。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种采用LC-MS法检测血浆中酮咯酸的方法，该方法包括以下步骤：
(1)取含有酮咯酸的血浆样品，加入盐酸后，用沉淀剂进行蛋白沉淀处理；
(2)将沉淀后的溶液离心，取上清液，得到酮咯酸样品，注入LC-MS仪检测，
其中，色谱柱为C18硅胶柱，流动相A为5mM甲酸铵水溶液，流动相B为0.1％甲酸乙腈溶液，采用梯度洗脱法。
在上述实施方案中，上述本发明的方法，所述梯度洗脱法，其梯度变化如下：
Figure BDA0003572000760000021
在上述实施方案中，上述本发明的方法，步骤1)中，血浆样品与盐酸溶液、沉淀剂的体积比为1：1：3；步骤2)所述离心，加入沉淀剂后振摇2min，在4℃下12700rpm离心10min。
在上述实施方案中，上述本发明的方法，所述沉淀剂为甲醇。
在上述实施方案中，其色谱条件为：流速0.4mL/min，柱温40℃，进样量5μL；其质谱条件包括：离子模式为ESI+，毛细管电压3.00kV，去溶剂温度500℃，去溶剂流速1000L/Hr，离子源温度150℃，反吹流速150L/Hr，分析室气体6.0Bar。
优选的，上述本发明的方法，步骤1)的血浆量为50μL，盐酸溶液浓度为0.1mol/L。
优选的，上述本发明的方法，进一步包括，在沉淀剂中加入内标工作液混匀，沉淀剂与内标工作液体积比为1:999，所述内标工作液为10μg/mL的托美汀溶液，其溶剂为甲醇。
在一具体实施方案中，一种采用LC-MS法检测血浆中酮咯酸方法，该方法包括以下步骤：
(1)对血浆样品进行蛋白沉淀处理，包括：
取50μL含酮咯酸的血浆样品，加入50μL 0.1mol/L的盐酸溶液，混匀，加入150μL沉淀剂，振摇2min、离心10min(12700rpm 4℃)，
其中，沉淀剂中加有内标工作液，沉淀剂与内标工作液体积比为1:999，所述内标工作液为10μg/mL的托美汀溶液，其溶剂为甲醇；
(2)离心后，取上清液为酮咯酸样品；
(3)取上清液100μL，注入LC-MS/MS仪检测，
其中，LC-MS/MS的色谱条件和质谱条件为：
所述色谱条件包括：以5mM甲酸铵水溶液为流动相A，以0.1％甲酸乙腈溶液为流动相B，以ACQPITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x100mm为色谱柱，流速0.4mL/min、柱温40℃，进样量5μL，采用梯度洗脱，其梯度变化如下：
Figure BDA0003572000760000031
所述质谱条件包括：其质谱条件包括：离子模式为ESI+，毛细管电压3.00kV，去溶剂温度500℃，去溶剂流速1000L/Hr，离子源温度150℃，反吹流速150L/Hr，分析室气体6.0Bar。
优先的，在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述质谱条件还包括：用于定量的离子反应分别为m/z 256.03/105.01(酮咯酸)、锥孔电压25V、碰撞能量18V，m/z257.98/119.10(托美汀)、锥孔电压19V、碰撞能量16V。
令人惊奇的是，本发明的方法，因采用向含酮咯酸的血浆样品中加入盐酸溶液后再加入含内标的沉淀剂提取样品，不但可以减少血浆用量(50μL)，降低检测下限(2ng/mL)，而且还可更加快速的检测样品(2.5min)。
本发明的有益效果：
(1)本发明针对酮咯酸的性质，可以使用液相色谱-串联质谱法测定。
(2)本发明新开发的蛋白沉淀的方法，比其他处理血浆样品取更简单，经济，使用更少的血浆样品；并对色谱条件进行优化，使酮咯酸更低的血药浓度亦可被检测，可以用在酮咯酸氨丁三醇的药物代谢研究与生物等效性研究。
(3)检测时间更短、省时，检测限更低，有利于药代动力学试验和药效学研究。
附图说明
图1为酮咯酸[M+H]+的产物离子扫面图；
图2为托美汀[M+H]+的产物离子扫面图；
图3为空白血浆样品中酮咯酸(3-1)和定量下限样品中酮咯酸(3-2)的典型色谱图；
图4为空白血浆样品中托美汀(4-1)和定量下限样品中托美汀(4-2)的典型色谱图；
图5为人给药后的酮咯酸血浆药物-时间曲线。
具体实施方式
以下实施例是示例性的，旨在对本发明作进一步的详细说明，以助理解本发明的实质。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
以下实施例中所用的试验材料，除非有具体说明，则均为通过商业渠道购买得到的常规的试验材料，其中：
酮咯酸(批号：I-NYL-137-1，纯度：98％)购于TRC；托美汀(批号：HX-TMT-001，化学纯度98.45％)购于中检所；质谱级甲酸购于Fisher公司；色谱级甲醇、乙腈均购于德国默克公司；质谱级异丙醇购于Fisher公司；甲酸铵、盐酸购于成都科隆；去离子水由Milli-QReference超纯水仪制备。
Waters公司的超高效液相色谱串联四级杆质谱联用仪，型号：UPLC I-Class/XevoTQ-s和Waters UNIFI V1.8数据处理软件；色谱柱为Waters ACQPITY UPLC BEH C18 1.7μm2.1x100mm；台式多功能离心机(5430R)。
实施例1液相色谱-串联质谱法检测血浆中酮咯酸
1.标准系列样品和质控样品的配制
(1)酮咯酸储备液的配制
分别称取两份酮咯酸标准品置5mL棕色小瓶中，用甲醇溶解稀释，获得浓度分别为1mg/mL的酮咯酸储备液，一份用于标准系列溶液的配制，一份用于质控溶液的配制。
(2)标准曲线样品和质控样品的配制
分别取上述酮咯酸储备液，用50％的甲醇稀释获得标准曲线和质控样本的工作液，获得浓度分别为40、100、400、2000、10000、20000、32000、40000ng/mL的标准系列工作液和浓度分别为40、120、3000、15000、30000ng/mL的质控系列工作液，以空白血浆按5:95的比例稀释，获得血药浓度浓度分别2(Std1)、5(Std2)、20(Std3)、100(Std4)、500(Std5)、1000(Std6)、1600(Std7)、2000(Std8)ng/mL的标准曲线样品，以及血药浓度分别为2(LLOQ)、6(QL)、150(QML)、750(QMH)和1500(QH)ng/mL的质控样品。
2.托美汀储备液及工作液、含内标沉淀剂的配制
(1)托美汀储备液及工作液的配制
称取一份托美汀标准品置5mL棕色小瓶中，用甲醇溶解稀释，获得浓度为1mg/mL的托美汀储备液。
取上述托美汀储备液，用50％甲醇进行稀释，获得浓度为10μg/mL的托美汀工作液。
(2)含内标沉淀剂的配制
取上述浓度为10μg/mL的托美汀工作液10μL，加入甲醇9990μL，混匀即得，内标浓度为10ng/mL。
3.血浆样品的配制
(1)空白血浆样品的配制
取50μL空白血浆样品，加入50μL盐酸溶液(0.1mol/L)混匀1min，加入150μL纯甲醇，振摇2min、离心10min(12700rpm，4℃)，取上清液100μL至96孔板中，进行LC-MS/MS分析。
(2)零浓度血浆样品的配制
取50μL空白血浆样品，加入50μL盐酸溶液(0.1mol/L)混匀1min，加入150μL含内标的沉淀剂，振摇2min、离心10min(12700rpm，4℃)，取上清液100μL至96孔板中，进行LC-MS/MS分析。
(3)含酮咯酸血浆样品的配制
取50μL含酮咯酸的血浆样品，加入50μL盐酸溶液(0.1mol/L)混匀1min，加入150μL含内标的沉淀剂，振摇2min、离心10min(12700rpm，4℃)，取上清液100μL至96孔板中，进行LC-MS/MS分析。
4.LC-MS/MS分析
4.1.色谱条件
采用Waters ACQPITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x100mm色谱柱，以5mM甲酸铵水溶液为流动相A，0.1％甲酸乙腈溶液为流动相B，梯度洗脱。在0min时，流动相A：流动相B体积比为60：40，在0.4min-1.5min时，流动相A与流动相B的体积比由60：40到30：70，在1.5min-2min时，流动相A与流动相B的体积比为30：70，在2.0min-2.01min时，流动相A与流动相B的体积比由30：70到60：40，在2.01min-2.5min时，流动相A与流动相B体积比为60：40；流速0.4mL/min；柱温：40℃；进样量：5μL。
4.2.质谱条件
离子模式：ESI+；毛细管电压：3.00kV；去溶剂温度：500℃；去溶剂流速：1000L/H；离子源温度：150℃；反吹流速：150L/Hr；分析室气体：6.0Bar。用于定量的离子反应分别为：m/z 256.03/105.01(酮咯酸)，锥孔电压25V，碰撞能量18V；m/z257.98/119.10(托美汀)，锥孔电压19V，碰撞能量16V。
结果见图1，图2，分别代表酮咯酸以及托美汀的典型质谱图。
实施例2方法学验证
1.选择性
取不同来源的空白血浆0.05mL(n＝6)，分别用实施例1中的方法处理样品，取(不加内标)样品进行质谱分析，获得空白血浆样本色谱图。取不同来源的空白血浆(n＝6)分别配制标准曲线最低点浓度血浆样品0.05mL，用实施例1的方法处理样品，进行质谱分析，标准曲线最低点浓度血浆样品进行质谱分析，评价方法的选择性。
结果表明，内源性物质不干扰酮咯酸和托美汀的测定。典型的空白血浆样本色谱图和典型的LLOQ色谱图见图3、图4。
2.标准曲线
以酮咯酸理论浓度为横坐标(x)，酮咯酸和托美汀的面积比为纵坐标(y)，进行线性回归计算(权重因子W＝1/x2)，酮咯酸的典型回归方程为Y＝0.0364*X+0.00072(R2＝0.999163)，酮咯酸在2-2000ng/mL线性关系良好。
3.精密度和准确度
方法验证三个分析批，酮咯酸每个分析批检测定量下限样品(LLOQ:2ng/mL)、低(QL:6ng/mL)、中低(QML:150ng/mL)、中高(QMH:750ng/mL)、高(QH：1500ng/mL)水平QC样本各6个。计算批内及批间的精密度和准确度。
结果表明：本方法测定酮咯酸的精密度和准确度均可接受，酮咯酸的最低定量下限为2ng/mL。
4.回收率与基质效应
分析低、高质控样本各6个。同时另取空白血浆0.05mL，按血浆样品前处理方法处理；处理完后，按比例在上清液中加入酮咯酸对照溶液和内标溶液，配制成低、高质控样本浓度，进样分析。2种样品中酮咯酸峰面积比值即为酮咯酸的提取回收率。结果表明，酮咯酸2个浓度水平的提取回收率为105.62％；内标的提取回收率为86.81％。
取不同来源的空白血浆0.05mL(n＝6)，按血浆样品前处理方法处理；处理完后再按比例在上清液中加入酮咯酸对照溶液和内标溶液，配制成低、高质控样本浓度，进样分析。另取0.05mL的超纯水，按上述步骤处理，进样分析。酮咯酸2个质控浓度水平下的内标归一化基质效应因子均值分别为1.016和1.036，精密度均小于7.20％。表明在本试验条件下，可以忽略基质效应对酮咯酸测定的影响。
上述实验结果表明：本发明的方法经过方法学验证，建立的方法灵敏度高、选择性好、准确、精密、稳定性好，线性良好。
实施列3临床样本检测
酮咯酸氨丁三醇注射液药代动力学研究。采用4只比格犬进行实验，其中2只注射参比制剂，剩余2只注射受式制剂。在给药前和给药后不同时间点采集血样200μL并分离获得血浆。经过7天的洗脱期后，首次注射参比制剂的2只比格犬再次注射受式制剂，首次注射受式制剂的2只比格犬再次注射参比制剂。在给药前和给药后不同时间点采集血样200μL并分离获得血浆。两次获得的血浆采用本发明建立的方法测定血浆中的酮咯酸浓度。其中一只比格犬注射参比制剂和受式制剂的酮咯酸药物浓度-时间曲线图，见图5。
综上实施例的结果表明：本发明的方法通过加酸沉淀蛋白，与现有的方法比较，使用更少的血浆量能提高药物响应，降低检测限。采用本发明方法可以实现对血浆中酮咯酸的快速、高灵敏的检测，可以应用于酮咯酸药代动力学与生物等效性的研究。

Claims (9)

1.一种采用LC-MS法检测血浆中酮咯酸的方法，该方法包括以下步骤：
(1)取含酮咯酸的血浆样品，加入盐酸后，用沉淀剂进行蛋白沉淀处理；
(2)将沉淀后的溶液离心，取上清液，得到酮咯酸样品，注入LC-MS仪检测，
其中，色谱柱为C18硅胶柱，流动相A为5mM甲酸铵水溶液，流动相B为0.1％甲酸乙腈溶液，采用梯度洗脱法。
2.如权利要求1所述的方法，所述梯度洗脱法，其梯度变化如下：
Figure FDA0003572000750000011
3.如权利要求1所述的方法，步骤1)中，血浆样品与盐酸溶液、沉淀剂的体积比为1：1：3。
4.如权利要求1所述的方法，步骤2)所述离心，加入沉淀剂后振摇2min，在4℃下12700rpm离心10min。
5.如权利要求1、3或4所述的方法，所述沉淀剂为甲醇。
6.如权利要求1所述的方法，其色谱条件为：流速0.4mL/min，柱温40℃，进样量5μL。
7.如权利要求1所述的方法，其质谱条件包括：离子模式为ESI+，毛细管电压3.00kV，去溶剂温度500℃，去溶剂流速1000L/Hr，离子源温度150℃，反吹流速150L/Hr，分析室气体6.0Bar。
8.如权利要求1所述的方法，步骤1)的含酮咯酸的血浆量为50μL，盐酸溶液浓度为0.1mol/L。
9.如权利要求1或8所述的方法，进一步包括，在沉淀剂中加入内标工作液混匀，沉淀剂与内标工作液体积比为1:999，所述内标工作液为10μg/mL的托美汀溶液，其溶剂为甲醇。
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