CN101870683A - 一种匹维溴铵的制备方法及其中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种匹维溴铵的制备方法，其为化合物III经烯烃还原反应，得到匹维溴铵，即化合物IV。本发明还公开了一种新的化合物，匹维溴铵的中间体化合物III。本发明提供的匹维溴铵及其中间体的新的合成方法，该方法能明显改进匹维溴铵的产率，使其纯度提高到99.8％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种匹维溴铵的制备方法，还涉及一种匹维溴铵的中间体。
背景技术
匹维溴铵，化学名为4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，是法国苏威制药公司开发的，对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，用于治疗肠易激综合征、与肠功能紊乱有关的疼痛、肠蠕动异常及不适，结肠痉挛，腹泻、腹痛，消化性溃疡，与胆道功能紊乱有关的疼痛，胆囊运动障碍等具有良好的效果。被认为是一种具有广阔市场前景的具有良好的安全性的非处方药。
匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。匹维溴铵对心血管平滑肌细胞亲和力极低，每天单剂口服1200mg，也不会引起血压的变化。匹维溴铵不会影响食管下部贲门括约肌的压力，也不引起十二指肠反流，但对奥迪氏括约肌有松弛作用。体外研究表明，本品对氯化钡、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、卡巴胆碱和电刺激引起的平滑肌收缩，有剂量依赖的抑制作用。
目前国内外公开制备方法为：4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉与1-溴-2-(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯成盐得到匹维溴铵。而关键中间体4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉没有具体文献报道其合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的匹维溴铵的制备方法及其中间体化合物，其能明显改进匹维溴铵产品的产率和质量。
本发明的匹维溴铵的制备方法，其为化合物III经烯烃还原反应，得到匹维溴铵，即化合物IV，反应方程式如下：
化合物III 化合物IV
其中，所述的化合物III为4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，所述的化合物IV为匹维溴铵。
所述的烯烃还原反应可采用本领域常规的烯烃还原反应的方法和条件进行，优选下述条件：在有机溶剂中，化合物III在催化剂的作用下，与还原剂进行烯还原反应，反应的温度较佳的为-15～150℃，更佳的25～80℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为24～48h，更佳的为24～30h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物III的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选为甲醇；溶剂的体积用量为化合物III质量的10～30倍，更佳的为15～20倍。还原剂较佳的为氢气；氢气的用量为本领域双键还原反应常规的用量，较佳的为使反应体系的压力为1～10MPa，更佳的为1～2MPa。所述的催化剂为本领域双键还原反应常规使用的催化剂，较佳的为钯碳、雷尼镍、铂、铁或锌；催化剂的用量为本领域的常规催化用量，较佳的为化合物III质量的0.1％～10％，更佳的为0.5％～0.6％。
本发明的匹维溴铵中间体化合物III可用下述方法制得：在有机溶剂中，化合物I与化合物II进行亲核取代反应，得化合物III；
化合物I 化合物III
其中，化合物I为4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基四氢-2H-吡喃，化合物II为1-溴-2-(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯。
所述的亲核取代反应可采用本领域常规的亲核取代反应的方法和条件进行，优选下述条件：化合物I与化合物II的摩尔比较佳的为1∶1～1∶2，更佳的为1∶1.1～1∶1.2；亲核取代反应的温度较佳的为-15～150℃，更佳的为40～90℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为3～10h，更佳的为5～8h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物I和化合物II的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；较佳的为丙酮和/或丁酮；溶剂的体积用量为化合物I与化合物II质量的10～30倍，更佳的为10～15倍。
较佳地，化合物I由诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反应制得，反应方程式如下：
诺卜醇 氯乙基吗啉盐酸盐 化合物I
其中，化合物I的制备方法可采用本领域常规的亲核取代的方法和条件进行，优选为下述条件：有机溶剂中，在钠的作用下，诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙醚中的一种或多种，优选为甲苯和/或四氢呋喃，溶剂的体积用量较佳的为诺卜醇和氯乙基吗啉盐酸盐重量的10～30倍；诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐的摩尔比较佳的为1∶1～1.5∶1，更佳的为1∶1～1.1∶1；钠与诺卜醇的摩尔比为2∶1～3∶1，更佳的为2.2∶1～2.5∶1；反应温度较佳的为30～150℃，更佳的为80～120℃，反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～14h，更佳的为6～8h。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明还提供了一种匹维溴铵中间体4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，其结构如化合物III所示：
化合物III
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于提供了一种新的匹维溴铵中间体化合物III，以及匹维溴铵的制备方法，本发明提供的匹维溴铵的制备方法能明显改进匹维溴铵产品的产率，使其达50％以上，纯度可达99.8％。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)的制备。
于0℃下，将8.3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入100ml甲苯，加入2.5g(113mmol)金属钠，加热回流2h。加入9.3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，继续回流12h，调节pH值至中性，有机层干燥，减压蒸除，直接用于下步反应。产物：11.2g，油状物，收率：79％。
MS(+)：280。
1HNMR：δ(ppm，CDCl3)，5.384-5.382(m，1H)，5.383-5.381(m，1H)，3.651-3.632(m，6H)，3.411-3.408(t，2H)，2.631-2.628(m，1H)，2.511-2.508(t，2H)，2.111-2.109(t，2H)，2.041-2.037(m，1H)，1.975-1.972(m，1H)，1.793-1.791(m，1H)，1.724-1.722(m，1H)，1.476-1.474(m，1H)，0.995(s，3H)，0.993(s，3H)。
实施例2：4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备
将11.2g(40mmol)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13g(42mmol)1-溴-2-(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯(化合物II)，加入100ml干燥丙酮，升温至回流。回流5h，冷却至室温，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15.8g，收率：67.1％。
MS(+)：508。
1HNMR：δ(ppm，CDCl3)7.011(s，1H)，6.7885(s，1H)，5.384-5.382(m，1H)，4.522(s，2H)，3.853(s，3H)，3.852(s，3H)，3.652-3.631(m，6H)，3.411-3.408(t，2H)，3.631-2.629(m，1H)，2.511-2.508(t，2H)，2.111-2.109(t，2H)，2.041-2.037(m，1H)，1.975-1.972(m，1H)，1.793-1.791(m，1H)，1.724-1.722(m，1H)，1.476-1.474(m，1H)，0.996(s，3H)，0.994(s，3H)。
实施例3：匹维溴铵(化合物IV)的制备
将8g4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于1000ml不锈钢氢化釜中，加入100ml乙醇，加入0.50g雷尼镍，通入氢气至1MPa.，加热至80℃，反应24h，滤除催化剂。浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵8g，收率：99％。
MS(+)：510。
1HNMR：δ(ppm，CDCl3)7.012(s，1H)，6.788(s，1H)，4.522(s，2H)，3.853(s，3H)，3.852(s，3H)，3.852-3.831(m，6H)，3.813-3.809(m，6H)，3.412-3.410(m，6H)，3.373-3.370(t，3H)，1.532-1.531(m，2H)，1.446-1.412(m，6H)，1.356(m，1H)，1.283-1.281(m，1H)，1.246-1.244(m，1H)，0.995(s，3H)，0.993(s，3H)。
实施例4：4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备
将11.2g(40mmol)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13.6(44mmol)1-溴-2-(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯(化合物II)，加入100ml干燥四氢呋喃，升温至回流。回流8h，冷却至室温，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15.3g，收率：67.8％。
核磁结果同实施例2。
实施例5：4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备
将11.2g(40mmol)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入14.8g(48mmol)1-溴-2-(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯(化合物II)，加入75ml干燥二氯甲烷，回流反应8h，冷却至室温，冷冻至-10℃，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15.0g，收率：66.5％。
核磁结果同实施例2。
实施例6：4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备
将11.2g(40mmol)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13g(42mmol)1-溴-2-(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯(化合物II)，加入100ml干燥二甲基亚砜，于90℃反应5h，冷却至室温，冷冻至-10℃，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15.2g，收率：66.8％。
核磁结果同实施例2。
实施例7：4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备
将11.2g(40mmol)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13g(42mmol)1-溴-2-(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯(化合物II)，加入100ml干燥甲醇，于65℃反应24h，冷却至室温，冷冻至-10℃，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15.5g，收率：66.1％。
核磁结果同实施例2。
实施例8：匹维溴铵(化合物IV)的制备
将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于1000ml不锈钢氢化釜中，加入80ml乙醇，加入0.80g钯碳，通入氢气至1MPa.，于55℃反应48h，滤除催化剂。浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵(7.8g，收率：98％)
核磁结果同实施例3。
实施例9：匹维溴铵(化合物IV)的制备
将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于1000ml不锈钢氢化釜中，加入240ml甲苯，加入0.80g钯碳，通入氢气至10MPa.，于80℃反应30h，浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵(7.6g，收率：95％)
核磁结果同实施例3。
实施例10：匹维溴铵(化合物IV)的制备
将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于1000ml不锈钢氢化釜中，加入120ml四氢呋喃，加入0.04g铂，通入氢气至2MPa.，于60℃反应30h，滤除催化剂。浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵(7.9g，收率：99％)
核磁结果同实施例3。
实施例11：匹维溴铵(化合物IV)的制备
将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于1000ml不锈钢氢化釜中，加入160ml四氯化碳，加入0.8g铁粉，通入氢气至8MPa.，于80℃反应30h，滤除催化剂。浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵(7.9g，收率：99％)
核磁结果同实施例3。
实施例12：
4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)的制备。
于0℃下，将12.45g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入100ml四氢呋喃，加入2.6g(113mmol)金属钠，加热回流2。加入9.3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，回流12h，调节pH值至中性，有机层干燥，减压蒸除。产物：11.2g，油状物，收率：79％。
核磁结果同实施例1。
实施例13：
4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)的制备。
于0℃下，将8.3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入100ml乙醚，加入2.6g(113mmol)金属钠，加热回流2h。加入9.3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，于30℃反应12h，调节pH值至中性，有机层干燥，减压蒸除。产物：11.0g，油状物，收率：77.6％。
核磁结果同实施例1。
实施例14：
4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)的制备。
于0℃下，将8.3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入100ml1，4-二氧六环，加入2.6g(113mmol)金属钠，回流2h。加入9.3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，于90℃反应6h，调节pH值至中性，二氯甲烷萃取(3×30ml)，水洗、饱和食盐水洗，有机层分离干燥，减压蒸除。产物：11.1g，油状物，收率：78.8％。
核磁结果同实施例1。
实施例15：
4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉(化合物I)的制备。
于0℃下，将8.3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入100ml二甲基甲酰胺，加入2.6g(113mmol)金属钠，加热回流2h。加入9.3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，回流6h，调节pH值至中性，有机层干燥，减压蒸除。产物：11.4g，油状物，收率：80.4％。
核磁结果同实施例1。
Claims (13)
1.一种匹维溴铵的制备方法，其为化合物III经烯烃还原反应，得到匹维溴铵，即化合物IV。
化合物III 化合物IV
2.如权利要求1所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的烯烃还原反应的方法为：在有机溶剂中，化合物III在催化剂的作用下与还原剂进行反应。
3.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的烯烃还原反应的温度为-15～150℃；反应时间为检测反应完全为止。
4.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的烯烃还原反应的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的还原剂为氢气；所述的氢气的用量为使反应体系的压力达到1～10MPa。
6.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为钯碳、雷尼镍、铂、铁或锌；催化剂的用量为化合物III质量的0.1％～10％。
7.如权利要求1所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的化合物III的制备方法为：在有机溶剂中，化合物I与化合物II进行亲核取代反应，得化合物III。
化合物I 化合物III
8.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：化合物I与化合物II的摩尔比为1∶1.5～1∶1。
9.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应的温度为-15～150℃；反应时间以检测反应完全为止。
10.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
11.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的化合物I由诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反应制得。
12.如权利要求11所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于：所述的化合物I由下述方法制得：在钠的作用下，在有机溶剂中由诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反应制得；其中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙醚中的一种或多种；诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐的摩尔比为1∶1～1.5∶1；钠与诺卜醇摩尔比为1∶1～2∶1；反应温度为30～150℃；反应时间以检测反应完成为止。
13.一种匹维溴铵的中间体化合物III。
化合物III
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| CN (1) | CN101870683B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104650005A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-27 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种匹维溴铵的合成方法 |
| CN105315230A (zh) * | 2014-07-09 | 2016-02-10 | 北京万生药业有限责任公司 | 无定型形态的匹维溴铵 |
| CN114609293A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-06-10 | 四川尚锐分析检测有限公司 | 一种采用lc-ms法检测血浆中匹维溴铵的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845048A (en) * | 1971-07-06 | 1974-10-29 | Berri Balzac | Terpene derivatives |
| CN101759666B (zh) * | 2008-12-17 | 2012-09-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 匹维溴铵的制备方法 |
-
2009
- 2009-04-21 CN CN200910049648A patent/CN101870683B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
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