KR20170129906A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20170129906A
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펑 리
준 자오
로렌스 피 웨노글
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 신규한 피리디녹시 페닐프로판아민, 이의 약학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 혈액-뇌장벽을 통과하고, 노르에피네프린 및 세로토닌 수송체("NET/SERT")를 조절하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

유기 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 3월 20일에 출원된 미국가출원 제62/135,915호의 우선권 및 이익을 주장하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 신규한 3-페닐-3-피리딘-3-옥시 프로판-1-아민 유도체, 이의 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 혈액-뇌 장벽을 투과하고, 노르에피네프린 및 세로토닌 수송체("NET/SERT")를 조절하는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 우울증, 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감(hot flash) 및 노르에피네프린 수송체("NET") 및/또는 세로토닌 수송체("SERT")에 의해 중재되는 다른 질환 또는 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 NET/SERT 트레이서 화합물(tracer compound)에 관한 것이다.
이론에 구속됨 없이, 노르아드레날린성 신경 말단 상에 시냅스 전단에 위치한 노르에피네프린 수송체(NET), 12원 스패닝 단백질(12 membrane spanning protein)은 NE의 재흡수를 통한 시냅스 노르에피네피린("NE") 농도의 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다 (문헌[R.D. Blakely et al., J. Exp . Biol, 196:263-281(1994); 문헌[T. Pacholczyk et al., Nature, 350:350-354(1994)]; 및 문헌[S.G. Amara et al., Annu . Rev. Neurosci ., 16:73-93(1993)]). NET는 세포외 공간으로부터 NE의 제거를 위해 중요하고 (문헌[J. Axelrod et al., Porg. Brain Res., 31:21-32(1969); H. Bonisch at al., Ann. N. Y. Acad . Sci ., 733: 193-202(1994)]), 항우울제 작용을 위한 표적이다 (문헌[J.C. Nelso, Psychiatry, 46: 1301-1308(1999) 및 문헌[H.J. Moller, J. Clin . Psychiatry, 61 (SUPP.6):24-27
Figure pct00001
].
수많은 항우울제는 세로토닌 수송체("SERT") 및/또는 NET에 결합되어 뉴런의 시냅스에서 세로토닌 및 노르에피네프린 수준을 증가시킴으로써 작용한다. 우울증에서의 SERT의 역할이 오랜 기간 연구되고 있는 한편, 또한 NE 시스템이 우울증의 치료에 있어서 중요한 것으로 제시되고 있다. 과거에는, 삼환식 항우울제("TCA") 화합물 및 모노아민 옥시다제 저해제("MAOI")가 본 질병에 대한 주요 약리적 치료를 대표하였다. 이러한 약물은 낮은 선택성 및 원치 않는 부작용을 야기하는 다수의 다른 유형의 수용체와의 상호작용의 단점을 가진다(문헌[AJ. Frazer, J. Clin . Psychiatry, 58(SUEPJL}:9-25( 1997)]).
개선된 약제를 제공하기 위한 시도에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제("SSRl") 예컨대 플루옥세틴, 니소세틴, 레복세틴, 및 그것의 유사체(하기 도시됨)가 우울증을 치료하기 위해 개발되었다.
Figure pct00002
이러한 화합물의 일부는 특정 환자 집단에 꽤 유효하다. 그러나, 이의 사용은 대개 부작용, 특히 이들의 항콜린제 특성에 의해 매개되는 것으로 여겨지는 것에 의해 제한된다(문헌[R.Valentino et al., Ann. N. Y. Acad . Sci ., 697: 171- 187(1993); R. Mongeau et al., Brain Res. Rev., 23: 145-1 95(1997)]). 뉴런 활성에 있어서의 약간의 증가 또는 감소가 우울증의 주요 원인일 수 없다. 청반-노르에피네프린 시스템(Locus Coeruleus-Norepinephrine system)의 복잡한 조절장애가 우울증에서 중요한 역할을 할 수 있을 것이다 (문헌[K.J. Ressler et al., Biol . Psychiatry, 46: 1219-1233(1999)]). 상이한 연구들은 NE 대사산물 및 수용체 집단에서의 변화에 있어서 상당한 차이를 나타내었다(문헌[D. Charney, J. Clin . Psychiatry, 59:1 1-14(1998); B. Leonard, J. Psychopharmacol ., 11:s39-s47(1997); A. Schatzberg et al., "Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress ", pp. 911-920(1995)]).
우울증 이외에, NET의 역할은 또한 최근에 체온조절 장애 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 자연적으로, 화학적으로 또는 수술적으로 유도된 폐경기 여성이 겪는 일과성 열감에 연관됨을 나타내었다. 일과성 열감의 생리학이 여전히 오늘날에도 잘 이해되지 않지만, 연구들은 일과성 열감에 대한 뇌의 시각전 시상하부(preoptic hypothalamus)에서의 노르에피네프린의 증가된 수준과의 관련성을 나타내었다. 또한, 체온조절에서의 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(5-HT)의 역할에 대한 지지되는 증거가 존재한다. 따라서, 노르에피네프린 수준을 조절하는 화합물은 혈관운동 증상의 치료를 위해 유용하다.
신규한 영상화 장비 예컨대 특정 수송체 시스템을 맵핑하기 위한 선택적 양전자 방출 단층촬영("PET") 및/또는 단일 광자 방출 전산화단층촬영법("SPECT") 방사성리간드의 이용가능성은 우울증의 분야의 이해를 상당하게 진전시켰고, 이는 마찬가지로 다른 NET/SERT 매개 장애 예컨대 불안감, 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환, 및 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감, 특히 불안증 및 우울증의 이해에 유용할 것이다. PET 및 SPECT는 인간 뇌에서의 신경전달물질 시스템의 직접적인 연구 및 정량화를 가능하게 하여, 정신과 질환을 잘 이해하게 한다. 이러한 표적-특이적 방사선트레이서는 우울증 질병에 대한 치료제의 개발을 촉진하고, 치료 복용량을 최적화하고, 치료의 효과를 모니터링한다. 뇌에서의 수많은 종래의 (예를 들면, 데시프라민) 및 신규한 (예를 들면, 레복세틴) 항우울증제의 작용 부위로서의 NET의 높은 중요성의 인식에도 불구하고, 또한 NET가 ADHD, 약물 남용, 및 우울증의 병리생리학 및 치료와 관련하여 장기간 알려져 있지만, PET 또는 SPECT에 의해 중추 신경계("CNS")의 생체내에서 NET를 영상화하기 위한 방사성트레이서를 개발하기 위해 상대적으로 소수의 시도만이 있었다 (문헌[Wilson et al., Nuclear Medicine and Biology, 30:85-92(2003)]).
Hake 이외 다수의 문헌[Nucl . Med . Biol ., 16:771-574(1989)]은 마우스에서의 단지 보통의 특이적 결합을 나타내는 PET 리간드로서의 [11C]니소세틴의 합성을 기록하고 있다. Kung 이외의 다수의 문헌[Eur. J. Nucl . Med . Molecular Imaging, 26:844-853(1999)]은 래트 뇌의 생체내에서의 가포화 결합의 낮은 정도 및 매우 높은 폐 흡수를 나타내는 토모세틴의 요오드화 유도체를 합성하였다. Chumpradit 이외의 다수의 문헌[J. Med . Chem ., 35:4492-4497(1992)] 및 Koch 이외의 다수의 문헌[Neuropeychopharmacology, 27:949-959(2002)]은 생체내에서 플루옥세틴의 (R)-유도체는 상응하는 (S)-유도체보다 NE 흡수 부위에 대해 더 높은 친화성을 가지는 것을 나타내었다. Stolin 이외의 다수의 문헌[Chirality, 7:285-289(1995)]은 레복세틴의 (S, S) 거울상 이성질체는 래트의 시상하부 시냅토솜에서 NE 흡수를 억제하는데 있어서 이의 (R,R) 거울상 이성질체(각각 IC50 3.6nM 및 85 nM)보다 더 효능이 있음을 나타내었다. Ding 이외의 다수의 문헌[Synapse, 50:345-352(2003)]은 뇌 및 말초 기관(peripheral organ) 모두에서 개코원숭이에서의 NET 시스템의 PET 영상화 연구를 위한 방사성리간드로서 레복세틴 메틸 유사체 [11C]MRB의 개개의 거울상 이성질체의 평가를 기록하고 있다. 그러나, 그 결과는 생체내에서의 높은 비특이적 결합으로 인해 최적이지 않았다. 또한, MRB 트레이서는 선조체에서의 예상치 못한 높은 흡수를 나타내었고, 낮은 수준의 NET를 포함하는 영역, 및 NET 이외의 부위에의 일부 결합이 의심되었다. Van Dort 이외의 다수의 문헌[Nuclear Medicine and Biology, 24:707-711(1997)]은 [11C]데시프라민의 방사성합성을 기록하고 있으나, 생체내의 데이터가 아직 공개되지 않았다.
보통의 친유성 및 높은 결합 친화성을 갖는 NET/SERT 리간드에 대한 필요성이 존재한다. NET에 대한 니소세틴의 친화성이 높지만, 이의 친유성은 또한 바람직하지 않게 log P > 3.5로 높다.
본 발명의 요약
제1 양태에서, 본 개시물은 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
R3는 임의로 히드록시로 치환된 -O-C1-4 알킬(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시) 또는 n-C2-4 알킬(예를 들면, 에틸 또는 n-프로필)이다.
제1 양태의 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기와 같다:
1.1. 화학식 (I), 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
1.2. 화학식 (I) 또는 1.1, 여기서 R1은 수소이고, R2는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
1.3. 화학식 (I), 1.1 또는 1.2, 여기서 상기 R1은 수소이고, R2는 에틸이고;
1.4. 화학식 (I), 1.1 또는 1.2, 여기서 상기 R1은 수소이고, R2는 메틸이고;
1.5. 화학식 (I) 또는 1.1, 여기서 R1 및 R2는 모두 수소이고;
1.6. 화학식 (I) 또는 1.1-1.5 중 어느 하나, 여기서 R3는 임의로 히드록시로 치환된 -O-C1-4 알킬 또는 n-C2-4 알킬(예를 들면, 에틸 또는 n-프로필)이고;
1.7. 화학식 (I) 또는 1.1-1.5 중 어느 하나, 여기서 R3는 임의로 히드록시로 치환된 -O-C2-4 알킬 또는 n-C2-4 알킬(예를 들면, 에틸 또는 n-프로필)이고;
1.8. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 n-C2-4 알킬(예를 들면, 에틸 또는 n-프로필)이고;
1.9. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 에틸이고;
1.10. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 n-프로필이고;
1.11. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 히드록시로 임의로 치환된 -O-C1-4 알킬(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시)이고;
1.12. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 히드록시로 임의로 치환된 -O-C2-4 알킬(예를 들면, 에톡시)이고;
1.13. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 -O-C2-4 알킬(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시)이고;
1.14. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 메톡시이고;
1.15. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 에톡시이고;
1.16. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 히드록시로 임의로 치환된 C2-4 알킬(예를 들면, 에틸)이고;
1.17. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 히드록시 에톡시이고;
1.18. 화학식 (I) 또는 1.1-1.6 중 어느 하나, 여기서 R3는 2-히드록시 에톡시이고;
1.19. 화학식 (I) 또는 1.1-1.5 중 어느 하나, 여기서 R3는 2-히드록시 에톡시이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고;
1.20. 화학식 (I) 또는 1.1-1.5 중 어느 하나, 여기서 R3는 에톡시이고, R1 및 R2는 모두 수소이고;
1.21. 화학식 (I) 또는 1.1-1.20 중 어느 하나, 여기서 키랄 탄소 함유 옥시 (-O-) 기는 (R) 절대 배열을 가지고;
1.22. 화학식 (I) 또는 1.1-1.20 중 어느 하나, 여기서 키랄 탄소 함유 옥시 (-O-) 기는 (S) 절대 배열을 가지고;
1.23. 화학식 (I) 또는 1.1-1.20 중 어느 하나, 여기서 상기 화합물은 하나의 거울상 이성질체 (예를 들면, 키랄 탄소 함유 옥시 (-O-) 기의 절대 배열은 주로 (R) 또는 주로 (S)임)로 거울상 이성질체적으로 강화되며, 예를 들면, 화합물은 60% 초과의 거울상 이성질체 과잉율 (ee), 바람직하게는 75% 초과의 ee, 보다 바람직하게는 85% 초과의 ee, 보다 더 바람직하게는 95% 초과의 ee, 가장 바람직하게는 98% ee 초과의 하나의 거울상 이성질체를 갖지며;
1.24. 화학식 (I) 또는 1.1-1.20 중 어느 하나, 여기서 상기 화합물은 (R) 거울상 이성질체로 거울상 이성질체적으로 강화되며, 예를 들면, 화합물은 60% 초과의 ee, 보다 바람직하게는 75% 초과의 ee, 보다 더 바람직하게는 85% 초과의 ee, 보다 더 바람직하게는 95% 초과의 ee, 가장 바람직하게는 98% 초과의 ee의 (R) 거울상 이성질체를 갖는 화합물이며;
1.25. 화학식 (I) 또는 1.1-1.20 중 어느 하나, 여기서 상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체로 거울상 이성질체적으로 강화되며, 예를 들면, 60% 초과의 ee, 보다 바람직하게는 75% 초과의 ee, 보다 더 바람직하게는 85% 초과의 ee, 보다 더 바람직하게는 95% 초과의 ee, 가장 바람직하게는 98% 초과 ee의 (S) 거울상 이성질체를 갖는 화합물이며;
1.26. 화학식 (I) 또는 1.1-1.25 중 어느 하나, 여기서 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00004
1.1. 화학식 (I) 또는 1.1-1.25 중 어느 하나, 여기서 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00005
1.2. 상기 화합물 중 임의의 것, 상기 화합물은 기재된 바와 같이 10,00OnM 미만, 바람직하게는 2,00OnM 미만, 보다 더 바람직하게는 10OnM 미만, 가장 바람직하게는 15nM 미만의 K1을 가진다.
본 발명자들은 본 개시내용에 정의된 화합물이 혈액-뇌장벽을 관통하여, NET 및/또는 SERT를 조절할 수 있는 것을 발견하였다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 NET/SERT 매개 질병, 예를 들면, NET/SERT의 조절 장애를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 예를 들면, 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감의 치료에서 유용하다. 바람직한 구현예에서, NET/SERT 매개 질병은 불안증, 우울증 또는 혈관운동 증상이다.
따라서, 본 개시내용의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 특히 뇌에서의 NET/SERT의 장애 또는 조절장애를 특징으로 하는 질환의 치료, 조절 및 관리에 있어서 유용하다. 따라서, 의약으로서 사용하기 위한 하기에 정의된 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것이 제공된다. 본 개시내용의 추가의 양태에서, 예를 들면, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료의 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같이 특히 뇌에서의 NET/SERT의 장애 또는 조절장애를 특징으로 하는 질환의 치료, 조절 및/또는 관리의 방법에서 사용하기 위한 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것이 제공된다.
따라서, 제2 양태에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 회합하여, 하기에 정의된 유리형또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
제3 양태에서, 이러한 NET/SERT 조절을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서의 NET에 대한 조절 효과를 생성하기 위한 방법으로서, 상기 동물에게 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
제4 양태에서, 본 개시내용은 NET 및/또는 SERT에 의해 매개되는 질환 또는 질병, 예를 들면, NET/SERT의 조절 장애를 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 방법으로서, 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 상기 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 NET 및/또는 SERT에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료 방법이 제공되며, 상기 질환 또는 질병은 하기로부터 선택된다: 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감. 다른 특정 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 NET 및/또는 SERT에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 질병은 불안증 또는 우울증이다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 NET 및/또는 SERT에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 질병은 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감이다. 예를 들면, 본 개시내용은 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감을 치료, 완화, 예방 또는 조절하기 위한 방법을 제공하며, 이는 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 회합하여 이하에서 정의된 바와 같이 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 상기 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
최근에, NET 흡수 저해제는 알츠하이머 질환(AD)과 관련됨을 나타내었다. 사후 데이터는 피질하 노르에피네프린(NE)의 주요 공급원인 청반(LC)에서의 타우 병변(tau lesion)은 AD의 최초의 확인가능한 병리학일 수 있음을 나타낸다. AD의 동물 모델에서의 기초적 연구로부터의 최근 데이터는 NE의 손실이 신경독성 전염증성 질병을 유도하고, Aβ 청소율 및 부작용 인지를 감소시키는 것을 나타내고 - 이는 AD의 주요 양태를 개략한 것이다. 또한, AD에서의 신경염증에 대한 NE 결핍과 연관된 증거가 또한 존재한다. 전염증성 반응을 촉진함으로써 항염증 반응을 억제하고, Aβ 저하 및 청소율, LC 퇴화 및 NE 손실을 손상시키는 것은 AD 발병에 대한 3가지 요인인 것으로 고려될 수 있다. NE의 복원은 이러한 효과를 역전시키고, 동물 모델에서의 신경퇴화를 늦추며, 이는 NE 전달을 증가시키는 치료가 AD-관련 병리학을 지연시키거나 또는 역전시킬 수 있는 능력을 가질 수 있는 가능성을 증가시킨다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 혈관운동 증상을 치료, 완화, 예방 또는 조절하기 위한 방법으로서, (a) 하기 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 혈관운동 증상을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계, 및 (b) 연속적으로 또는 동시에 하나 이상의 다른 아드레날린성α2 수용체 길항제를 추가로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 제5 양태에 따라, 온혈 동물 예컨대 인간에서의 NET/SERT의 조절에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하기 기재된 바와 같은 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 제6 양태에 따라, 온혈 동물 예컨대 인간에서의 혈액-뇌장벽에 걸친 NET/SERT 조절제의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하기 기재된 바와 같은 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 제7 양태에 따라, NET/SERT 매개 질환, 예를 들면, NET/SERT의 조절 장애를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 예를 들면, 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감의 치료시 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하기 기재된 바와 같은 유리 또는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것의 용도를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 불안증 또는 우울증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 하기 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것의 용도를 제공한다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하기 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 제8 양태에서, NET/SERT의 조절이상을 특징으로 하는 질환의 치료, 조절 및 관리시에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 회합하여 하기에 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 뇌에서의 NET/SERT의 조절이상을 특징으로 하는 질환의 치료, 조절 및 관리시에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼화되는, 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 추가의 양태에서, NET/SERT 매개 질병, 예를 들면, NET/SERT의 조절 장애를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 예를 들면, 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감, 특히 불안증 및 우울증 및 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감의 치료시 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 회합하여, 하기에 기재된 바와 같은 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 다른 양태에서, NET/SERT 매개 질병, 예를 들면, NET/SERT의 조절 장애를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 예를 들면, 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감, 특히 불안증 및 우울증 및 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감의 치료시 사용하기 위한, 하기 기재된 바와 같은 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 제공한다.
치료적 의약에서의 이의 용도 이외에, 유리 또는 약학적 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것은 또한 신규한 치료제에 대한 연구의 일부로서, 특히 뇌에서의 NET 및/또는 SERT의 조절의 효과를 평가하기 위한 생체외 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어서의 약리학적 수단으로서 유용하다. 따라서, 제9 양태에서, 본 개시내용은 감마 방사선-기반 영상화를 위해 유용한 NET/SERT 트레이서 화합물을 제공한다. 2개의 일반적으로 이용되는 감마 방사선-기반 영상화 기술은 양전자 방출 단층 촬영술(PET로 지칭됨) 및 단일 광자 단층 촬영술(SPECT로 지칭됨)이다. 따라서, 본 개시내용의 트레이서 화합물은 (i) 하기 기재된 바와 같은 본 개시내용의 NET/SERT 저해제, 예를 들면, 유리 또는 약학적 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것; 및 (ii) 상기 NET/SERT 저해제에 화학적으로 결합된 방사성핵종을 포함한다. 감마 방사선-기반 영상화에서 유용한 동위원소의 예는 탄소-11(11C 또는 C11로서 지칭됨), 불소-18(18F 또는 F18로서 지칭됨), 테크네튬-99m(99mTc 또는 Tc99m로서 지칭됨), 인듐-11(111In 또는 In111로서 지칭됨) 및 요오드-123(123I 또는 I123로서 지칭됨)을 포함한다.
따라서, 제9 양태의 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 NET/SERT 트레이서 화합물의 방사성핵종은 탄소-11(11C 또는 C11로서 지칭됨), 불소-18(18F 또는 F18로서 지칭됨), 테크네튬-99m(99mTc 또는 Tc99m로서 지칭됨), 인듐-111(111In 또는 In111로서 지칭됨) 및 요오드-123(123I 또는 I123로서 지칭됨)로부터, 바람직하게는 11C 또는 18F로부터 선택된다. 예를 들면, 본 개시내용의 NET/SERT 트레이서 화합물은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물 또는 하기 중 임의의 것으로부터 선택되는 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것이다:
Figure pct00006
본 개시내용의 상세한 설명
본원에 사용되는 명세서 중의 약칭은 하기와 같다:
"NE"는 노르에피네프린을 지칭한다.
"NET"는 노르에피네프린 수송체(들)을 지칭한다.
"SERT"는 세로토닌 수송체(들)을 지칭한다.
"NET/SERT"는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 수송체를 지칭한다.
"NRI/SRI"는 노르에피네프린/세로토닌 재흡수 저해제를 지칭한다.
"TCA"는 삼환식 항우울제(들)을 지칭한다.
"MAOI"는 모노아민 옥시다제 저해제(들)을 지칭한다.
"SSRI"는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(들)을 지칭한다.
"5-HT"는 세로토닌을 지칭한다. "VMS"는 혈관운동 증상을 지칭한다.
"PET"는 양전자 방출 단층 촬영술을 지칭한다.
"SPECT"는 단일 광자 단층 촬영술을 지칭한다.
"ee"는 거울상이성질체 과잉율을 지칭한다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 개개의 알킬기 예컨대 "프로필"에 대한 참조는 직쇄 형태만을 특징으로 하고, 개개의 분지쇄 알킬기 예컨대 '이소프로필'에 대한 참조는 분지쇄 형태만을 특징으로 한다. 예를 들면, "C1-4알킬"은 C1- 4알킬, C1- 3알킬, 프로필, 이소프로필 및 이소부틸을 포함한다. 용어 "n-C2-4 알킬"은 직쇄 알킬 단독, 예를 들면, n-프로필 또는 n-부틸인 것으로 의도된다.
임의의 치환기가 예를 들면 치환기의 목록으로부터의 "1-5개의 독립적인" 치환기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 목록에서의 특정 기들 중 2개 이상으로부터 선택되는 치환기 또는 치환된 기 중 하나로부터 선택되는 치환기 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 치환기가 분자 (모(parent)) 명칭을 사용하여 인용되는 경우, 치환기는 이러한 모 분자의 라디칼인 것으로 이해된다.
본 개시내용의 화합물의 염은 예를 들면, 충분하게 염기성인 본 개시내용의 화합물의 산-부가염, 예를 들면, 무기 또는 유기산, 예를 들면 생리적으로-허용가능한 양이온을 제공하는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산을 갖는 산-부가염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 갖는 염이다. 또한, 충분하게 산성인 본 개시내용의 화합물의 염은 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염, 암모니아염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기를 갖는 염, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 갖는 염이다. 본 개시내용의 화합물은 의약품으로서 사용하기 위한 것으로 의도되고, 따라서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 약학적 용도로서 적합하지 않은 염이 유용할 수 있고, 예를 들면 본 개시내용의 유리 화합물의 분리 또는 정제를 위해 이들이 또한 포함된다. 결과적으로, 본 개시내용은 적합한 염뿐만 아니라 의약품에 대해 적합하지 않은 염을 비롯하여, 유리 또는 염 형태의 신규한 화학식 (I)의 화합물을 포괄한다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 용매화된 및 비용매화된 형태 예컨대, 예를 들면, 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 개시내용은 NET 조절 활성을 갖는 이러한 용매화된 형태 모두를 포괄한다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 다양한 입체이성질체 형태 및 이러한 형태의 혼합으로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 형태 및 이러한 형태, 거울상 이성질체 및 키랄의 혼합 모두를 포괄한다. 본 개시내용에서 사용되는 용어 "거울상 이성질체", "거울상 이성질체적으로 강화된" 또는 "거울상 이성질체적으로 순수한" 형태는 하나의 거울상 이성질체로 실질적으로 강화된 것을 의미하고, 여기서 키랄 탄소 함유 옥시 (-O-) 기의 절대 배열은 주로 (R) 또는 주로 (S)이고, 예를 들면 화합물은 60% 초과의 거울상 이성질체 과잉률 (ee), 바람직하게는 75% 초과의 ee, 보다 바람직하게는, 85% 초과의 ee, 보다 더 바람직하게는, 95% 초과의 ee, 가장 바람직하게는 98% ee 초과의 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체를 가진다. 용어 "거울상 이성질체 과잉률"은 익히 공지된 용어이고, 본 기술분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
(R) 또는 (S) 절대 배열을 갖는 키랄 탄소 함유 옥시 (-O-) 기는 하기 구조와 관련된다:
Figure pct00007
변화가능한 기의 특정 값은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 값은 임의의 정의, 청구항 또는 상기 또는 하기에 정의된 구현예와 적합한 경우에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 또는 염 형태의 (R) 거울상 이성질체로 강화된다.
본 개시내용의 화합물은 이의 안정한 동위원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물 상의 특정 위치에서의 수소 원자는 중수소로 대체될 수 있다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지되고 및/또는 이는 약동학 또는 약역학적 특성을 변경하라 수 있는 것으로 예상된다. 치료적 용도 이외에, 이러한 동위원소를 포함하고, 변경된 약동학 또는 약역학적 특성을 갖는 화합물은 또한 비동위원소 유사체의 약동학을 측정하기 위한 유용성을 가질 것이다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 예를 들면 본 개시내용의 제9 구현예에 기재된 PET 또는 SPECT 트레이서 화합물로서 사용하기 위한 화학적으로 결합된 방사성핵종 예컨대, 탄소 -11(11C 또는 C11로서 지칭됨), 불소-18(18F 또는 F18로서 지칭됨), 테크네튬-99m(99mTc 또는 Tc99m로서 지칭됨), 인듐-11(111In 또는 In111로서 지칭됨) 및 요오드-123(123I 또는 I123로서 지칭됨), 바람직하게는 11C 또는 18F로부터 선택되는 것을 갖는 화합물을 포괄한다.
본 개시내용의 추가의 양태에 따라, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 회합하여 하기 정의된 바와 같이 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서의 비경구 주사에 적합한 형태(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 진피내 또는 주입 포함), 국소 투여에 적합한 형태 예컨대 연고 또는 크림 또는 경피 패치, 또는 직장 투여에 적합한 형태 예컨대 좌약일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 유리 또는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것은 보통 온혈 동물에게 1-1000 mg/kg의 범위의 단위 용량으로 투여될 것이고, 이는 보통 치료적 유효량의 용량을 제공한다. 바람직하게는, 5-100 mg/kg의 범위의 1일 용량이 이용된다. 그러나, 1일 용량은 필수적으로 치료되는 호스트, 투여의 특정 경로, 및 치료되는 병의 중증도에 따라 변화될 것이다. 따라서, 최적 복용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 것이다.
본 개시내용의 추가의 양태에 따라, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 유리 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것이 제공된다.
NET/SERT 매개 질병은 비제한적으로, 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감을 포함한다.
최근, NET 흡수 저해제는 알츠하이머 질환(AD)과 연관되는 것으로 나타내었다. 사후 데이터는 피질하 노르에피네프린 (NE)의 주요 공급원인 청반(LC)에서의 타우 병변은 AD의 최초의 확인가능한 병리학일 수 있음을 나타낸다. AD의 동물 모델에서의 기초적 연구로부터의 최근 데이터는 NE의 손실이 신경독성 전염증성 질병을 유도하고, Aβ 청소율 및 부작용 인지를 감소시키는 것을 나타내고 - 이는 AD의 주요 양태를 개략한 것이다. 또한, AD에서의 신경염증에 대한 NE 결핍과 연관된 증거가 또한 존재한다. 전염증성 반응을 촉진함으로써 항염증 반응을 억제하고, Aβ 저하 및 청소율, LC 퇴화 및 NE 손실을 손상시키는 것은 AD 발병에 대한 3가지 요인인 것으로 고려될 수 있다. NE의 복원은 이러한 효과를 역전시키고, 동물 모델에서의 신경퇴화를 늦추며, 이는 NE 전달을 증가시키는 치료가 AD-관련 병리학을 지연시키거나 또는 역전시킬 수 있는 능력을 가질 수 있는 가능성을 증가시킨다. 따라서, 특정 구현예에서, NET/SERT 매개 장애는 알츠하이머 질환이다.
치료 방법은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 개시내용의 화합물을 단독으로 또는 하기에 기재된 NET/SERT 매개 질병, 예를 들면, 우울증을 치료하기 위한 다른 치료적 화합물과 함께 투여하는 것을 포함한다. 결합 치료는 치료의 개개의 성분의 동시적, 순차적 또는 별개의 복용의 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 하기 기재된 복용량 범위 내의 본 개시내용의 화합물 및 이의 승인된 복용량 범위 내의 다른 약학적 활성제를 이용한다.
본 개시내용의 추가의 특징에 따라, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 회합하여 하기 정의된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 하기 정의된 바와 같은 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 포함하는, 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감을 치료, 완화, 예방 또는 조절하기 위한 방법이 제공된다.
용어 "혈관운동성 장애"은 비제한적으로 일과성 열감(홍조), 불면증, 수면 방해, 기분 장애, 자극감수성, 과도한 발한, 도한, 피로 및 체온조절 기능이상에 의해 야기되는 다른 유사한 증상을 포함한다. 용어 "일과성 열감"은 온감(warming sensation), 상체 및 안면 상의 고열, 발적, 발한 및 때때로 이후 오한의 범위의 증상을 야기하는 체온의 일시적 장애를 지칭한다.
혈관운동 증상에 대한 치료 방법은 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 개시내용의 화합물, 예를 들면, 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 1.1-1.2 중 임의의 것을 하기 기재된 NET/SERT 매개 질병을 치료하기 위한 다른 치료 화합물과 함께 투여하는 것을 포함한다. 이러한 결합 치료는 치료의 개개의 성분의 동시적, 순차적 또는 별개의 복용 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 하기 기재된 복용량 범위 내의 본 개시내용의 화합물 및 이의 승인된 복용량 범위 내의 다른 약학적 활성제를 이용한다.
"치료적 유효량"은 질환 또는 질병, 예를 들면, NET/SERT 매개 질병, 예를 들면, NET/SERT의 조절 장애를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 예를 들면, 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로-유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감 특히 불안증, 우울증 및 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감을 치료하기에 충분한 특정 기간동안 특정 복용량으로에서의 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물) 또는 조성물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 본 개시내용의 화합물의 중량을 지칭하고, 중량은 달리 나타내지 않는 한 유리 염기 형태의 화합물을 기준으로 한다.
본 개시내용에 유용한 아드레날린성α2 수용체 길항제는 비제한적으로 아티파메졸, 2-[2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸]-4, 4-디메틸-1,3-(2H,4H)-이소퀴놀린디온 디하이드로클로라이드 (ARC 239 디하이드로클로라이드), 2-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2, 3-디하이드로-l-메틸-1H-이소인돌 말레에이트 (BRL 44408 말레산염), BRL48962, BRL41992, SKF 104856, SKF 104078, MK912, 2- (2-에틸-2,3-디하이드로-2-벤조푸라닐)-4, 5-디하이드로-lH-이미다졸 하이드로클로라이드 (에파록산 하이드로클로라이드), 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-이미다졸린 하이드로클로라이드 (이다족산 하이드로클로라이드), 2-(l-에틸-2-인다조일)메틸-1,4-벤조디옥산 하이드로클로라이드 (이미록산 하이드로클로라이드) , 17&알파;-하이드록시-20&알파;-요힘반-16B-카복실산, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (라우월신 하이드로클로라이드), (8aR,12aS,13aS)-5,8,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-데하이드로-3-메톡시-12-(에틸설포닐)-6H-이소퀴노[2,1-y] [1,6] 나프티리딘 하이드로클로라이드 (RS 79948 하이드로클로라이드), 2-(2,3-디하이드로-2-메톡시-l,4-벤조디옥신-2-일)-4,5-디하이드로-lH-이미다졸 하이드로클로라이드 (RX 821002 하이드로클로라이드), 8-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 (스피로사트린), 17a-하이드록시요힘반-16a-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (요힘빈 하이드로클로라이드), 2-[(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-1-에틸-1H-이미다졸, 및 이들의 조합 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 구현예에서, 상기 아드레날린성α2 수용체 길항제는 2-(l-에틸-2-이미다조일)메틸-1,4-벤조디옥산 (이미록산), 2-[(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-l-에틸-1H-이미다졸, 2-[2-[4-(2-메톡시페닐)-l-피페라지닐]에틸]-4, 4-디메틸-l,3 (2H,4H)-이소퀴놀린디온 (ARC 239), 또는 이들의 조합 및 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아드레날린성α2B 수용체 길항제이다.
본원에서 언급되는 용어 "NET/SERT 매개 질병" 또는 "NET 및/또는 SERT 매개 질병" 또는 "NET/SERT의 조절이상을 특징으로 하는 질환"은 비제한적으로 하기 질환 또는 질병 중 하나 이상을 포함한다: 불쾌감, 우울증(주요 우울 장애, 기분저하증, 우울해진 기분을 갖는 조정 장애, 및 조울증과 관련된 우울증 포함), 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환 및 자연적으로, 수술적으로 또는 의료적으로 유도된 폐경 또는 남성갱년기 증상 예컨대 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감. 따라서, 본 개시내용의 방법은 이러한 질환의 치료 방법을 포괄한다. 바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 방법의 질환 또는 질병은 우울증 또는 불안증이다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 방법의 질환 또는 질병은 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감이다.
용어 "대상체"는 인간 종을 비롯한 온혈 동물을 포함하고, 달리 나타내지 않는 한 수컷 또는 암컷 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감을 치료하기 위한 본 개시내용에 따른 대상체는 폐경 (폐경후)이 지난 고령의 암컷뿐만 아니라 폐경전 또는 폐경기에 달한 암컷을 포함하고, 여기서 폐경은 자연적으로, 화학적으로 및/또는 수술적으로 유도될 수 있다 (예를 들면, 골반의 난소절제, 자궁절제술, 화학요법, 방사선요법을 겪은 것, 또는 에스트로겐 생성이 억제된 것, 예컨대 코르티코스테로이드의 장기 사용을 겪거나 또는 쿠싱 증후군 또는 생식샘 발생장애를 앓은 것). 또한, 혈관운동 증상, 예를 들면, 일과성 열감을 치료하기 위한 본 개시내용에 따른 용어 대상체는 갱년기 수컷을 포함한다.
용어 "폐경전" 또는 "조기 폐경"은 폐경 이전을 의미한다. "조기 폐경" 및 "인공 폐경" 모두는, 예를 들면, 40세 이전에 일어날 수 있는 미지의 원인의 난소 부전의 결과로 일어나는 폐경을 지칭할 수 있다. 또한, 이는 흡연, 높은 고도에서의 생활, 또는 좋지 않는 영양 상태와 관련될 수 있다. 인공 폐경은 골반의 난소절제, 화학요법, 방사선요법, 또는 난소 혈액 공급을 손상시키는 임의의 과정으로부터 일어날 수 있다.
용어 "폐경중"은 폐경 과정을 의미한다.
용어 "폐경후"는 폐경 이후를 의미한다.
용어 "남성갱년기"는 비제한적으로 일반적으로 중년 이후의 남성에게서 발생되는 비제한적으로, 라이디히 세포수의 감소 또는 안드로겐 생성의 감축을 포함하는 증상을 특징으로 하는 질병 또는 장애를 지칭한다. 따라서, 남성갱년기는 비제한적으로, 피로, 불면증, 일과성 열감, 및 발한을 포함하는 증상을 겪을 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한 자연적으로, 화학적으로 및/또는 수술적으로 유도된 남성갱년기 수컷에 의한 본 개시내용의 화합물의 사용을 예상한다.
상기에 있어서, 다른 약학적 조성물, 과정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징, 본원에 개시된 개시내용의 화합물의 대안적 및 바람직한 구현예가 또한 적용된다.
본 개시내용의 화합물의 제조 방법
본 개시내용은 이하 달리 나타내지 않는 한, 하기의 비제한적인 예로 예시될 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 반응식 1에 개략된 반응 경로에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00008
반응식 I
단계들에 대한 조건 및 시약은 하기와 같다: (a) PPh3, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 0℃; (b) 밀봉된 반응기에서 80℃-90℃로 약 2-4h 동안 마이크로파로 처리된 C1- 4알킬아민 (예를 들면, 40% 수성 메틸아민) 또는 28% 수산화암모늄; (c) 디-tert-부틸 디카보네이트, DIPEA, DMAP; (d) 밀봉된 반응기에서 약 150℃로 1시간 동안 마이크로파로 처리된 알칸 디올 (예를 들면, 에탄-1,2-디올) 및 요오드화구리, 또는 나트륨 알콕시드 (예를 들면, 나트륨 메톡사이드); (e) 산 (예를 들면, 트리플루오로아세트산).
특정 입체배위를 위해, 화합물은 또한 상업적으로 이용가능한 광학적으로 순수한 (S)-(-)-3-클로로-l-페닐프로판-l-올을 온화한 미츠노부 반응 조건을 이용하여 시작함으로써 제조되고, 디이소프로파닐 아조디카복실레이트(DIAD) 및 트리페닐 포스핀(TPP)의 존재 하에 치환된 피리디놀과 축합될 수 있다. (문헌[(O. Mitsunobu, Synthesis, 1-30(1981)]). 반응은 키랄 벤질 탄소의 완전한 반전을 일으켜 상응하는 키랄 (R)-클로로 화합물을 생성할 것이다 (문헌[K. Yasushi et al., Nucl. Med. Biol, 3 L: 147-153(2004)]). 아민 도는 메틸 아민 화합물을 수득하기 위한 밀봉된 플라스크 하에서의 마이크로파를 사용한 80℃-90℃에서의 에틸 알코올 중의 과량의 40% 수성 메틸아민 또는 28% 수산화암모늄으로의 클로로 화합물의 처리. 마찬가지로, 상기 화합물의 (S) 거울상 이성질체는 본원에 논의된 미츠노부 반응에서 (R)-(-)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 NET/SERT 트레이서 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 과정에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00009
실시예 1
( R )-2-(3-(3-( 메틸아미노 )-1- 페닐프로폭시 )피리딘-2- 일옥시 )에탄올
Figure pct00010
단계 (a) (R)-3-(3- 클로로 -1- 페닐프로폭시 )-2- 아이오도피리딘 : 무수 THF (60 mL) 중의 (S)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올 (5.11 g, 0.030 mol)의 용액에 PPh3(8.0 g, 0.031 mol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 얼음 배스에서 0℃로 냉각시킨다. 2-아이오도피리딘-3-올 (7.0 g, 0.031mol)을 반응 혼합물에 부가하고, 이후 10분에 걸쳐 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (9.4 mL, 0.047 mol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석시키고, 이후 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 증발시켜 건조시켰고, 수득된 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (R)-3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-2-아이오도피리딘을 얻었다(9.11 g, 78% 수율). MS (ESI) m/z 374.0 [M+H]+.
단계 (b) (R)- tert -부틸 3-(2- 아이오도피리딘 -3- 일옥시 )-3- 페닐프로필 ( 메 틸)-카바메이트 : 에탄올(2 mL) 중의 (R)-3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-2-아이오도피리딘(4.49 g, 0.012 mol)의 용액에 40% 메틸아민 수용액(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉시켰고, 이후 마이크로파 반응기 중에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거한 이후, 잔류물을 진공 하에 추가로 건조시켜 (R)-3-(2-아이오도피리딘-3-일옥시)-N-메틸-3-페닐프로판-1-아민을 황갈색 고형물로서 얻었다. 이러한 조 중간체 및 디-tert-부틸 디카보네이트(3.9 g, 0.018 mol)를 DMF(20 mL)에 용해시키고, 이후 디이소프로필에틸아민(2 mL) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 처리하고, 이후 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 증발시켜 건조시켰고, 수득된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 (R)-tert-부틸 3-(2-아이오도피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로필(메틸)카바메이트를 얻었다(2.8 g, 50% 수율). MS (ESI) m/z 469.1 [M+H]+.
단계 (c) (R)- tert -부틸 3-(2-(2- 하이드록시에톡시 )피리딘-3- 일옥시 )-3- 페닐 프로필(메틸)카바메이트 : 밀봉된 마이크로파 바이알에서의 에탄올 -1,2-디올(10mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-아이오도피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로필(메틸)카바메이트(310 mg, 0.66 mmol), 요오드화구리(6 mg) 및 1,10-펜안트롤린(11 mg)의 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 150℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 디-tert-부틸 디카보네이트(57 mg, 0.26 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 포화 NaHCO3 수용액으로 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기상을 증발시켜 건조시킨다. 수득된 조 생성물을 30분에 걸쳐 헥산 중 0 - 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 염기성 알루미나 컬럼으로 정제하여 짙은 오일로서 (R)-tert-부틸 3-(2-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로필(메틸)카바메이트를 수득하였다(239 mg, 90% 수율). MS (ESI) m/z 403.3 [M+H]+.
단계 (d) (R)-2-(3-(3-( 메틸아미노 )-1- 페닐프로폭시 )피리딘-2- 일옥시 )에탄올: 염화메틸렌(1 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로필(메틸)카바메이트(22 mg, 0.055 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 16분에 걸쳐 0.1% 포름산을 함유하는 수중에서의 0 - 25% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 반분취 HPLC로 정제하여 투명한 오일로서 (R)-2-(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)피리딘-2-일옥시)에탄올을 얻었다(16 mg, 96% 수율). MS (ESI) m/z 303.2 [M+H]+.
실시예 2
( R )-3-페닐-3-(2- 에톡시피리딘 -3- 일옥시 )프로판-1- 아민
Figure pct00011
단계 (a) (R)-3-(3- 클로로 -1- 페닐프로폭시 )-2- 에톡시피리딘 : 무수 THF (10 mL) 중의 (S)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올(0.82 g, 4.8 mmol)의 용액에 PPh3(1.26 g, 4.8 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각시킨다. 2-에톡시피리딘-3올(0.67 g, 4.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 톨루엔 중의 40 중량%의 디에틸 아조디카복실레이트(3.0 mL, 6.6 mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 감압 하에 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 오일로서 (R)-3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-2-에톡시피리딘을 얻었다(1.06 g, 76% 수율). MS (ESI) m/z 292.1 [M+H]+.
단계 (b) (R)-3-(2- 에톡시피리딘 -3- 일옥시 )-3- 페닐프로판 -1- 아민 : 에탄올 (1 mL) 중의 (R)-3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-2-에톡시피리딘(160 mg, 0.55 mmol)의 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(2 mL)을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉시키고, 이후 마이크로파 반응기 중에서 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 감압 하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 16분에 걸쳐 0.1% 포름산을 함유하는 수중에서의 0 - 35% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 반분취 HPLC로 정제하여 회백색 고형물로서 (R)-3-(2-에톡시피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로판-1-아민을 얻었다(130 mg, 87% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.52 (br, 4H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 154.8, 141.5, 139.6, 139.0, 129.0, 128.5, 125.8, 123.0, 116.6, 82.1, 62.2, 37.6, 35.6, 14.6. MS (ESI) m/z 273.2 [M+H]+.
실시예 3
( R )-3-(2- 에톡시피리딘 -3- 일옥시 )-N- 메틸 -3- 페닐프로판 -1- 아민
Figure pct00012
에탄올(8 mL) 중의 (R)-3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-2-에톡시피리딘 (1.3 g, 4.4 mmol)의 용액에 40% 메틸아민 수용액(4 mL)을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉시키고, 이후 마이크로파 반응기 중에서 85℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 감압 하에 증발시켜 건조시킨다. 수득된 잔류물을 16분에 걸쳐 0.1% 포름산을 함유하는 수중에서의 0 - 35% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 반분취 HPLC로 정제하여 투명한 점성 오일로서 (R)-3-(2-에톡시피리딘-3-일옥시)-N-메틸-3-페닐프로판-1-아민을 얻었다(880 mg, 70% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.73 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d) δ 155.1, 141.6, 139.4, 138.7, 129.0, 128.5, 125.8, 123.0, 116.8, 80.2, 53.7, 46.6, 34.3, 32.9. MS (ESI) m/z 287.2 [M+H]+.
실시예 4
( R )-N-에틸-3-(2- 메톡시피리딘 -3- 일옥시 )-3- 페닐프로판 -1- 아민
Figure pct00013
단계 (a) ( R )-3-(3- 클로로 -1- 페닐프로폭시 )-2- 아이오도피리딘 : 무수 THF(60 mL) 중의 (S)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올(5.11 g, 0.030 mol)의 용액에 PPh3(8.0 g, 0.031 mol)을 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이후 얼음 배스에서 0℃로 냉각시킨다. 2-아이오도피리딘-3-올(7.0 g, 0.031mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 디이소프로필 아조디카복실레이트(9.4 mL, 0.047 mol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 에탈 아세테이트(300 mL)로 희석시키고, 이후 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기상을 증발시켜 건조시키고, 수득된 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (R)-3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-2-아이오도피리딘을 얻었다(9.11 g, 78% 수율). MS (ESI) m/z 374.0 [M+H]+.
단계 (b) (R )-N-에틸-3-(2- 아이오도피리딘 -3- 일옥시 )-3- 페닐프로판 -1- 아민 : 에탄올(0.3 mL) 중의 (R)-3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-2-아이오도피리딘(45 mg, 0.12 mmol)의 용액에 70% 에틸아민 수용액(0.3 mL)을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉시키고, 이후 마이크로파 반응기 중에서 80℃로 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 감압 하에 증발시켜 건조시킨다. 수득된 잔류물을 0.1% 포름산을 함유하는 수중에서의 0% 내지 20% 아세토니트릴의 구배로 용출되는 역상 C18 컬럼이 구비된 반분취 HPLC를 사용하여 정제하여 투명한 점성 오일로서 (R)-N-에틸-3-(2-아이오도피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로판-1-아민을 얻었다(30 mg, 65% 수율). MS (ESI) m/z 383.1 [M+H]+.
단계 (c) ( R )-N-에틸-3-(2- 메톡시피리딘 -3- 일옥시 )-3- 페닐프로판 -1- 아민 : 밀봉된 마이크로파 바이알에서의 메탄올(0.9 mL) 중의 5M 나트륨 메톡사이드에서의 (R)-N-에틸-3-(2-아이오도피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로판-1-아민(30 mg, 0.078 mmol) 및 CuI(15 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 10 mL의 물로 희석시키고, 이후 CH2Cl2(3 × 15 mL)로의 추출을 후속한다. 조합된 유기상을 증발시켜 건조시킨다. 수득된 조 생성물을 0.1% 포름산을 함유하는 수중에서의 0% 내지 20%의 아세토니트릴의 구배로 용출되는 역상 C18 컬럼이 구비된 반분취 HPLC를 사용하여 정제하여 오일로서 (R)-N-에틸-3-(2-메톡시피리딘-3-일옥시)-3-페닐프로판-1-아민을 얻었다(11.2 mg, 50% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.53 (br, 2H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 387.2 [M+H]+.
실시예 5
( R )-3-(2- 에톡시피리딘 -3- 일옥시 )-N-에틸-3- 페닐프로판 -1- 아민
Figure pct00014
단계 (c)에서 5M 나트륨 메톡사이드 대신 메탄올 중의 5M 나트륨 에톡사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물을 합성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.42 (br, 2H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 301.2 [M+H]+.
생물학
NET 및 SERT 결합은 본 개시내용의 화합물이 NET 또는 SERT에 특이적으로 결합되는지 여부를 결정하기 위해 분석될 수 있다. NET 결합을 분석하기 위한 예시적인 과정은 문헌[Raisman et al., Eur . Jrnl . Pharmacol . (1982) 78:345-351] 및 문헌[Langer et al., Eur . Jrnl . Pharmac . (1981) 72:423]에서 찾을 수 있다. SERT 결합을 분석하기 위한 예시적인 과정은 문헌[D'Amato et al., Jrnl . Pharmcacol . & Exp. Ther . (1987) 242:364-371] 및 문헌[Brown et al., Eur . Jrnl . Pharmac . (1986) 123:161-165]에서 찾을 수 있다. 이의 참고문헌의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 개시내용의 화합물의 결합 친화도는 설치류 NET, 인간 NET 및 인간 SERT에 대해 노바스크린(Novascreen)를 사용하여 측정한다. 듀록세틴은 양성 대조군으로서 사용된다. 노바스크린의 상세설명은 하기에서 찾을 수 있다:
ttp ://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0123,
http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0048,
http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0146, 및
http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0099.
NET에 대한 본 개시내용의 화합물의 결합 친화도에 대해 하기 파라미터가 사용된다:
분석 유형 : 결합
종 : 설치류
유래 : 전뇌
리간드 : [3H]-니소세틴
리간드 [M]: 1.00E-09
Kd (결합 친화도) :　9.00E-10
Bmax :　10.5 fmol/mg 조직 (함수 중량)
방법 : 방사선
측정 : DPM
분석 명칭 : 노르에피네프린, 수송체 NET (h)
분석 유형 : 결합
종: 인간
유래 : 재조합/CHO 세포
리간드 : [3H]-니소세틴
리간드 [M]: 1.00E-09
Kd (결합 친화도) :　3.00E-09
Bmax :　10 pmol/mg 단백질
방법 : 방사선
측정 : DPM
SERT에 대한 본 개시내용의 화합물의 결합 친화도에 대해 하기 파라미터가 사용된다:
분석 명칭 : 세로토닌, 수송체 SERT (h)
분석 유형 : 결합
종: 인간
유래 : 혈소판
리간드 : [3H]시탈로프람, N-메틸
리간드 [M]: 7.00E-10
Kd (결합 친화도) :　2.50E-09
Bmax :　425 fmol/mg 단백질
방법 : 방사선
측정 : DPM
상기 기재되거나 또는 유사하게 기재된 노바스크린을 사용하여 본 개시내용의 화합물은 하기 결합 친화도를 나타낸다:
Figure pct00015
* WO 2008/150528의 화학식 (I)의 화합물, 여기서 Y는 N이고; X는 CH이고, Z는 C(R)이고, R은 I이고, n은 1이고, R은 메틸이다.
혈관운동 증상에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과
난소절제술을 실시한 쥐 모델: 일과성 열감을 감소시키기 위한 본 개시내용의 화합물의 효과를 문헌[Maswood et. al., Neuroendocrinology 84:330-338 (2006)]에 제공된 과정에 따라 평가할 수 있다. 난소절제술이 실시된 암컷 쥐는 12시간 명-암 주기(light/dark cycle)로 수용될 수 있다. 원격 송신기를 쥐의 등의 견갑 부위에 이식할 수 있고, 터널 프로브의 팁을 꼬리의 기반의 2.5cm 위에 삽입하여 꼬리 피부 온도 (TST)를 측정한다. 심부 체온(core body temperature, CBT)의 측정을 위해, 3-4 cm 길이 절개부를 복부 근조직을 통해 쥐의 복부의 정중선을 만들 수 있고, 송신기를 복강 내에 배치하였다. 비히클을 암기(dark phase)의 개시 0.5시간 이전에 쥐에 피하로 투여할 수 있고, TST는 기준선을 확립하기 위해 12시간 동안 연속적으로 모니터링되었다. 24시간 이후, 본 개시내용의 비히클 또는 시험 화합물을 피하로 투여할 수 있다. TST는 12시간 동안 모니터링될 수 있다. 평균 온도는 매 30분 시점에 대해 계산될 수 있다. 온도의 변화는 비히클 투여일에서의 전체 평균 기준선 온도(12시간에 걸친 평균 온도)를 뺀 화합물 투여일에서의 매 30분 시점에 대한 평균 온도를 취하여 계산될 수 있다.
모르핀 의존성 쥐 모델: 일과성 열감을 감소시키기 위한 본 개시내용의 화합물의 효과는 TST에서의 모르핀 유도 증가를 감소시키기 위한 이의 능력을 측정하여 평가될 수 있다. 난소절제술이 실시된 쥐는 8일간 1일 1회로 비히클(멸균수)이 피하로 주입될 수 있다. 4일차에 서방형 모르핀의 2개의 정제를 쥐의 등의 견갑 부위에 피하로 이식하여 모르핀 의존성(morphine dependence)을 유도할 수 있다. 5 및 6일차에, 모르핀 금단현상(morphine withdrawal)을 일반 아편유사 길항제(general opioid antagonist)인 날록손의 1.0 mg/Kg의 피하 주사로 유도할 수 있다. 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조합은 날록손 주사 1시간 이전에 쥐에 (1.0, 5, 10, 20, 40mg/Kg) 투여될 수 있다. 케타민 (40mg/Kg)를 시험 화합물 이후 주사하여 진정효과를 유도하고 이로써 이의 움직임의 제한 및 이의 꼬리에의 서미스터 프로브의 부착과 관련된 스트레스로 인한 온도 변동을 회피할 수 있다. 모든 약물-관련 효과는 케타민이 주입되는 비히클 대조군 그룹과 비교될 수 있다. TST는 35분 동안 연속적으로 모니터링될 수 있다. 날록손 주입 25, 30 및 35분 이전에 측정된 평균 TST는 기준선 온도를 확립하기 위해 사용될 수 있다. 일과성 열감 감소는 기준선 온도와 TST의 변화가 최대로 관찰될 수 있는 경우 날록손 처리 15분 이후 사이의 통계적 차이를 평가함으로써 결정될 수 있다.
기재되거나 유사하게 기재된 모르핀-의존성 쥐 모델을 사용하여, 30mg/kg p.o.으로의 실시예 3의 화합물을 시험하고, 이는 날록손 유도된 열감을 감소시키는데 있어서 효과적인 것으로 나타낸다. 그 결과는 도 1에 나타나 있다.

Claims (24)

  1. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00016

    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고; 및
    R3는 히드록시로 임의로 치환된 O-C1-4 알킬(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시) 또는 n-C2-4 알킬(예를 들면, 에틸 또는 n-프로필)이다.
  2. 제1항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00017

    Figure pct00018
  3. 제1항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00019
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 60% 초과의 거울상 이성질체 과잉율로 (R) 거울상 이성질체가 강화된 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 60% 초과의 거울상 이성질체 과잉율로 (S) 거울상 이성질체가 강화된 것인 화합물.
  6. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 회합하여, 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, NET/SERT 조절제로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, NET/SERT 저해제로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 NET/SERT에 의해 매개된 질환 또는 질병의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, NET 및/또는 SERT에 의해 매개된 질환 또는 질병은 불쾌감, 우울증, 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환, 및 혈관운동 증상 또는 일과성 열감으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 질환 또는 질병은 우울증인 치료 방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 질환 또는 질병은 불안증인 치료 방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 질환 또는 질병은 혈관운동 증상 또는 일과성 열감인 치료 방법.
  14. 온혈 동물에서의 NET/SERT의 조절시 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. NET 및/또는 SERT에 의해 매개된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 질환 또는 장애는 불쾌감, 우울증, 불안증, 수면 장애, 위 운동성 장애, 성기능 장애, 뇌 외상, 기억 상실, 식욕 장애, 폭식증, 비만, 약물 남용, 알코올중독, 담배 중독, 강박증, 공황 장애, 월경전 증후군, 편두통, 조울증, 신경병성 통증(예를 들면, 만성 통증, 예를 들면, 섬유근육통), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머 질환, 및 혈관운동 증상 또는 일과성 열감으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 질환 또는 장애는 우울증인 용도.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 질환 또는 장애는 불안증인 용도.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈관운동 증상 또는 일과성 열감인 용도.
  20. 제6항에 있어서, 노르에피네프린 수송체의 조절이상을 특징으로 하는 질환의 치료, 조절 및 관리에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법 또는 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 용도에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 우울증의 치료, 조절 및 관리에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 불안증의 치료, 조절 및 관리에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서, 혈관운동 증상 또는 일과성 열감의 치료, 조절 및 관리에 사용하기 위한 약학적 조성물.
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