KR20100090261A - 신규 전구체 - Google Patents

신규 전구체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100090261A
KR20100090261A KR1020107010735A KR20107010735A KR20100090261A KR 20100090261 A KR20100090261 A KR 20100090261A KR 1020107010735 A KR1020107010735 A KR 1020107010735A KR 20107010735 A KR20107010735 A KR 20107010735A KR 20100090261 A KR20100090261 A KR 20100090261A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
reaction
nitro
Prior art date
Application number
KR1020107010735A
Other languages
English (en)
Inventor
라즐로 에르노 키스
데이비드 알렉산더 레아몬쓰
Original Assignee
바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0720866A external-priority patent/GB0720866D0/en
Application filed by 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 filed Critical 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Publication of KR20100090261A publication Critical patent/KR20100090261A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00017

상기 식에서, X는 CN, COOR, CONR'2 또는 니트로이고, 상기 R은 수소 또는 카르복실 보호기, R'은 수소 또는 카르복실 보호기; R1, R2, R3, R4, R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고; Y는 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C7-C13 알카릴, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기; 및 상기 화학식(I)에 있어서 입체화학적으로 명시되지 않은 이중 결합들은 E,E; E,Z; Z,E 및 Z,Z 배열 중 어느 하나를 나타낸다.

Description

신규 전구체{Novel Precursors}
본 발명은 우수한 효능 및 지속성을 가진 카테콜-O-메틸트렌스퍼라제(COMT)의 말초 억제제 합성을 위한 아미독심 구성요소로서의 신규 전구체 및 상기 전구체의 제조 방법에 관한 것이다.
COMT 억제제는 파킨슨병으로 고통받는 환자들의 치료제인 L-DOPA/말초 아미노 에시드 디카르복실라제(AADC) 억제제의 첨가물로 사용된다. COMT 억제제의 사용은 L-DOPA의 메타볼릭 O-메틸레이션을 3-O-메틸-L-DOPA(3-OMD)로 환원시키는 이들의 능력에 기초한다. 즉, L-DOPA는 대사 장애로부터 보호되는데, 이것은 평균혈장(plasma) 농도가 높아지고 생체이용률이 증가됨을 의미한다. 톨카폰, 엔타카폰과 같이 널리 알려진 COMT 억제제는 간 손상, 생체 내 짧은 반감기 또는 예상치 못한 중추신경계 부작용과 같은 단점을 보인다.
유효한 신규 말초 COMT 억제제는 니트로카테콜 유도체에 기초하며, 상기 니트로카테콜 유도체와 관련된 국제특허출원 WO 2007/013830의 내용은 전체로서 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 트리플루오로메틸레이티드 아미독심 구성요소를 이용하여 얻어진 상기 유도체들의 넌-카테콜릭(non-catecholic) 치환체들이 화합물들의 독성 효과들을 부족하게 한다. 니트로카테콜 유도체에 기초를 둔 그러한 COMT억제제의 예가 하기에 설명된다.
Figure pct00001

앞에서 본 바와 같이, 본 발명의 목적은 니트로카테콜 유도체들에 기초를 둔 COMT 억제제들의 더 효과적인 합성을 가능하게 하는 새로운 방법들과 이에 대응되는 전구체를 제공하는 것이다.
이러한 목적은 트리플루오로메틸레이티드 아미독심 구성요소들의 매우 효율적이고 다목적인 경로들의 발견과 신규 전구체의 발견에 의해 성취되어 왔다.
하나의 예로서, 본 발명은 하기 일반 화학식(Ι)의 신규 전구체를 이용한 합성 경로에 관한 것이다:
Figure pct00002
(I)
상기의 식에서, X는 CN, COOR, CONR'2 또는 니트로이며, 상기 R은 수소 또는 카르복실 보호기, R'은 수소, C1-C6 알킬; R1, R2, R3, R4, R5 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기; Y는 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C7-C13 알카릴, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기; 및 상기 화학식(I)에서 입체화학적으로 명시되지 않은 이중결합은 E,E; E,Z; Z,E 및 Z,Z 배열 중에서 어느 하나이다.
본 발명의 바람직한 실시예로는, 상기 화학식(Ι)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR이며, 상기 R은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C12 아릴, C7-C13 아랄킬 또는 C7-C13 알카릴; 및 R1 내지 R3는 수소이고 R4 및 R5 는 메틸기이다.
본 발명의 더 바람직한 실시예로는, 상기 화학식(Ι)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR이며, 상기 R은 메틸, 트리플루오로메틸, 디페닐메틸, 에틸, 트리클로로에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 터트-부틸, 페닐 또는 벤질; 및 R1 내지 R3 는 수소이고 R4 및 R5는 메틸기이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시예로는, 상기 화학식(Ι)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR 이며, 상기 R은 에틸; 및 R1 내지 R3 는 수소이고 R4 및 R5 는 메틸기이다.
또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물 제조를 위한 두 가지 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 제 1 방법은 하기 화학식(II)와 화학식(III)의 화합물과의 반응으로 구성된다:
Figure pct00003
(II)
상기 식에서, X와 Y는 화학식(I)에서 정의되며,
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 화학식(I)에서 정의되며, R6 는 C1-C6 알킬; Z-는 Cl- 또는 POCl2 - 와 같은 적합한 반대이온; 및 상기 화학식 (III)에서 입체화학적으로 명시되지 않은 이중결합은 E,E; E,Z; Z,E 및 Z,Z 배열 중 어느 하나이다.
바람직하게는 상기 화학식(II)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR이며, 상기의 R은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6-C12 아릴, C7-C13 아랄킬 또는 C7-C13 알카릴이다.
더 바람직하게는 상기의 화학식(II)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR이며, 상기 R은 메틸, 트리플루오로메틸, 디페닐메틸, 에틸, 트리클로로에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 터트-부틸, 페닐, 또는 벤질이다.
가장 바람직하게는 상기의 화학식(II)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR이며, 상기 R은 에틸이다.
바람직하게는 상기의 화학식(III)에서, R1 내지 R3는 수소 원자이고 R4 및 R5는 메틸기 그리고 R6 은 n-부틸기이다.
본 발명의 대안적인 실시예로 상기 제 1 방법은, 화학식(III)과 화학식(II)의 화합물과의 반응을 이용한 것으로, 상기 화학식(III)의 화합물에서 R1 내지 R3 는 수소 원자, R4 및 R5 는 메틸기, R6 는 부틸기이며, 상기 화학식(II)의 화합물에서 X는 CN 또는 COOR이고, 상기 R은 메틸, 트리플루오로메틸, 디페닐메틸, 에틸, 트리클로로에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 터트-부틸, 페닐 또는 벤질; 및 Y는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 더 바람직한 대안적인 실시예로 상기 제 1 방법은, 화학식(III)과 화학식(II)의 화합물과의 반응을 이용한 것으로, 상기 화학식(III)의 화합물에서 R1 내지 R3 는 수소 원자, R4 및 R5 는 메틸기, R6 는 부틸기이며, 상기 화학식(II)의 화합물에서 X는 CN 또는 COOR이고, 상기 R은 에틸; 및 Y는 트리플루오로메틸이다.
화학식(II)와 화학식(III)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재 하에서 바람직하게 일어난다. 본 발명에 따른 적합한 염기는 친핵체가 아닌 염기 즉, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸 피페리딘, N-메틸-피롤리딘, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔(1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene), 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene) 또는 수소화나트륨이 사용된다.
바람직하게도 상기 반응은 유기 용매 하에서 발생하는데, 그 예로 DCM이 있다.
화학식(III)의 임모늄 이온(immonium ion)은 유기 용매에서 N,N-디메틸포름아미드와 옥사일 클로라이드, 사이오닐 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 활성화제를 반응시키고 뒤이어 0 ~ 10 ℃, 바람직하게는 5℃에서 n-부틸-비닐에테르와 같이 선택적으로 치환된 1-비닐옥시알칸이 첨가되는 빌스마이어-헥크 반응에 의하여 제조될 수 있다. 적합한 반대 이온 Z- 은 당해 기술분야에서 알려진 것으로서 Cl- 또는 POCl2 -를 포함한다. 화학식(II)의 화합물은 바람직하게는 -20 ℃ ~ 20 ℃ 사이의 온도, 더욱 바람직하게는 -5 ℃ 내지 3 ℃의 온도에서 상기 용액에 첨가되며, N-4-카르복시-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시헥사-2,4-디에닐리덴)-N-메틸메탄암미늄 클로라이드(N-4-carboxy-6,6,6-trifluoro-5-hydroxyhexa-2,4-dienylidene)-N-methylmethanaminium chloride)유도체를 형성한다. 그 이후 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 과 같은 무기산의 수용액과 함께 열처리(quenching)단계에 의하여 화학식(I)의 화합물이 형성된다. 바람직한 실시예로는 상기 무기산은 염산이다. 상기 열처리(quenching)단계는 바람직하게는 0 ℃ ~ 20 ℃, 더욱 바람직하게는 5 ℃ ~ 10 ℃, 가장 바람직하게는 8 ℃에서 수행된다.
상기 반응에서 이용되는 유기용매는 바람직하게도 빌스마이어-시약에서 비활성되어야 한다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 또는 클로로벤젠들 또는 그것들의 혼합물들로부터 선택될 수 있다.
상기 방법에서, 추출물과 중간체들의 입체화학은 상기 입체화학이 상기의 반응 과정 중에서 평형을 유지하기 때문에 덜 중요하다. 바람직하게는, 상기 반응에서 얻어진 화학식(I) 화합물의 입체화학은 치환체 R1, X 와 R2, R3가 각각 트랜스 위치에 있는 것이다. 그렇지만 혼합물(예를 들어, E,E-, E,Z-, Z,E- 그리고 Z,Z-아이소머 혼합물들)뿐만 아니라 시스-위치를 갖는 화합물은 또한 수용될 수 있다.
화합물(I)의 제조를 위한 제 2 방법은 상기 화학식(II)의 화합물과 하기 화학식(IV)의 화합물의 반응으로 이루어진다. 상기 화학식(II)의 화합물은 X는 CN, COOR, CONR'2 또는 니트로이며, R은 수소 또는 카르복실 보호기, R'은 수소 또는 C1-C6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C7 -13 알카릴; 및 Y 는 수소, C1-C6 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 C1-C6 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C7-C13알카릴, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
Figure pct00005
(IV)
상기 화학식(IV)의 화합물에서 R1은 수소이고, R2, R3, R4, R5 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
바람직하게도 본 발명의 제 2 방법은, 상기 화학식(II)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR 이며, 상기 R은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C12 아릴, C7-C13 아랄킬 또는 C7-C13 알카릴이다.
더 바람직하게도 본 발명의 제 2 방법은, 상기 화학식(II)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR 이며, 상기 R은 메틸, 트리플루오로메틸, 디페닐메틸, 에틸, 트리클로로에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 터트-부틸, 페닐 또는 벤질이다.
가장 바람직하게도 본 발명의 제 2 방법은, 상기 화학식(II)에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR 이며, 상기 R은 에틸이다.
바람직하게도 본 발명에서, 상기 화학식(IV)에서의, R1 내지 R3 는 수소 원자이고, R4 및 R5 는 메틸기이다.
일반식(I)의 화합물 제조를 위한 제 2 방법의 바람직한 대안적 실시예는 화학식(IV)와 화학식(II)의 화합물을 이용한다. 상기 화학식(IV)의 화합물에서, R1 내지 R3는 수소 원자이고, R4 및 R5는 메틸기이며, 상기 화학식(II)의 화합물에서, X는 CN 또는 COOR 이고, 상기 R은 메틸, 트리플루오로메틸, 디페닐메틸, 에틸, 트리클로로에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 터트-부틸, 페닐 또는 벤질; 및 Y는 트리플루로오메틸이다.
일반식(I)의 화합물의 제조를 위한 제 2 방법의 더 바람직한 대안적 실시예는 화학식(IV)와 화학식(II)의 화합물을 이용한다. 상기 화학식(IV)의 화합물에서, R1 내지 R3 는 수소 원자이고, R4 및 R5 는 메틸기이며, 상기 화학식(II)의 화합물에서, X는 CN 또는 COOR 이고, 상기 R은 에틸; 및 Y는 트리플루오로메틸이다.
화학식(II)와 화학식(IV)의 화합물 사이의 반응은 바람직하게도 활성화제의 존재 하에서 수행된다. 대표적인 활성화제는 아세트산 무수물, 트리플루오로아세틱 무수물, 메틸설포닉 무수물, 페닐설포닉 무수물, 석신산 무수물, 프탈산 무수물, 또는 산 염화물이다. 본 발명의 더 바람직한 실시예는, 활성화제가 아세트산 무수물이다. 활성화제에 더하여, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸 피페리딘, N-메틸-피롤리딘, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 또는 수소화 나트륨과 같은 비 친핵성 염기는 화학식(I)의 화합물의 제조에서 사용될 수 있다. 바람직하게도 상기 반응은 염기의 부재 상태에서 수행된다. 상기 반응은 바람직하게도 0 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다.
화학식(II)와 화학식(IV)의 화합물 사이의 반응은 중간체 에놀아세테이트(enolacetate)와 부합하는 원위치 형성 (in situ formation)의 결과를 가져올 수 있다.
본 발명은 더 나아가 하기 화학식(V)의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006
(V)
상기 화학식(V)의 화합물에서, X는 CN, COOR, CONR'2 또는 니트로이며, 상기 R은 수소 또는 예를 들어 C1-C6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 C7 -13 알카릴과 같은 카르복실 보호기, 상기 R'은 수소, C1-C6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C7 -13 알카릴; R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기; 및 Y는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C3-C7 사이클로알킬, C7-C13 알카릴, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이며; 상기 화학식(V)의 화합물은 상기에서 정의된 화학식(I) 화합물을 고리화 반응하여 이루어진다.
본 발명에서 고리화 반응의 바람직한 실시예는 화학식(I)의 화합물을 사용하는데, 상기 화학식(I)의 화합물에서, Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR, 상기 R은 수소, C1-C6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C12 아릴, C7-C13 아랄킬 또는 C7-C13 알카릴; 및 R1 내지 R3 는 수소이며, R4 및 R5 은 메틸기이다.
본 발명에서 상기 고리화 반응의 더 바람직한 실시예는 화학식(I)의 화합물을 사용하는데, 상기 화학식(I)의 화합물에서 Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR, 상기 R은 메틸, 트리플루오로메틸, 디페닐메틸, 에틸, 트리클로로에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 터트-부틸, 페닐, 또는 벤질; 및 R1 내지 R3 는 수소이며, R4 및 R5 는 메틸기이다.
본 발명에서 상기 고리화 반응의 가장 바람직한 실시예는 화학식(I)의 화합물을 사용하는데, 상기 화학식(I)의 화합물에서 Y는 트리플루오로메틸; X는 CN 또는 COOR, 상기 R은 에틸; 및 R1 내지 R3 수소이고, R4 및 R5 는 메틸기이다.
화학식(I)의 화합물의 고리화 반응은 바람직하게도 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 암모늄 아세테이트, 암모늄 설페메이트 또는 가스 형태로 직접 공급되는 암모니아인 암모니아 용액과 같은 암모니아 공급원(sources)의 존재 하에서 실시된다. 화합물(V)의 제조는 바람직하게는 프로틱 매질(protic medium)에서 실시되고, 바람직하게는 알코올 매질, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 물, 및 60 ℃ 내지 70 ℃ 사이의 온도에서 실시된다.
대안적인 실시예로, 상기 반응은 물이 없는 상태, 예를 들어 마른 용매(dry solvents)와 가스 상태의 암모늄에서 실시된다.
화학식(I)의 화합물의 고리화 반응은 화학식(VI)의 화합물로 전환될 수 있는 피리딘 유도체들을 생산하는데,
Figure pct00007
(VI)
상기 화학식(VI)의 화합물에서, 상기 R1, R2, R3 및 Y는 화학식(V)에 의해 정의되고, W는 아미독심 일부인 (C(=N-OH)-NH2)이다. 그러한 아미독심-운반 화합물들은 옥사디아조릴-형태(oxadiazolyl-type)인 COMT 억제제의 합성에 있어서 중요한 중간체가 된다. 그러므로, 또한 본 발명은 전구체(W는 CN, CONR'2 또는 COOR 이며, 상기 R'은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 R은 화학식 (I)로 정의되는)를 경유하여 상기 W가 아미독심 일부분인 화학식(VI)의 화합물을 이용 가능하게 만든다.
바람직하게는, 화학식(VI)에서 Y는 CF3; W는 CONH2 및 아미독심 잔기 (C(=N-OH)-NH2)로부터 선택된다.
옥사디아조릴-타입 COMT 억제제는 만약 그것이 피리딘-N-옥사이드 구조 요소를 포함한다면 특별히 효과적이다. 그러므로 화학식(VI)의 화합물은 또한 화학식(VII)의 화합물을 위한 중요한 전구체가 된다:
Figure pct00008
(VII)
상기의 식에서, R1, R2, R3 및 Y는 화학식(I)로 정의되고; V는 CN, 아미독심 잔기(C(=N-OH)-NH2), 니트로, CONR'2이며, 상기 R'은 수소, C1-C6 알킬 또는 COOR 이고, R 은 화학식(I)로 정의된다.
바람직하게도, 화학식(VII)에서 Y는 CF3; V는 CN, CONH2, 아미독심 잔기 (C(=N-OH)-NH2) 및 COOR 에서 선택되며; R은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸. 터트-부틸, 페닐, 벤질, 4-니트로 벤질, 4-브로모 벤질, 4-메톡시 벤질, 디페닐메틸 및 트리클로로에틸에서 선택된다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명한다.
실시예 1
에틸5 -(디메틸아미노)-2-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )-펜타-2,4- 디에노에이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드의 51.60 g (0.706 mol)을 기계적인 교반기, 온도계, 적가 깔때기(dropping funnel) 그리고 N2 주입구를 장비한 5 L 크기의 3개의 목을 가진 둥근 바닥 플라스크 안에 있는 2 L 의 DCM에 용해시켰다. 깨끗한(clear) 용액은 N2 공기 하에서 0 ℃까지 냉각되고 옥살릴 클로라이드 (89.7 g, 61.7 ml 0.707 mol)는 30분 넘게 한 방울씩 떨어뜨리면서 첨가되었다. 첨가되는 동안에 백색 침전물이 형성되었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 온도가 올라갔고 2시간 동안 교반되었다. 그것은 다시 0 ℃까지 냉각되었고 내부 온도를 5 ℃ 이하로 유지하면서 1-(비닐록시)부탄(141,20 g, 182 ml)을 한 방울씩 떨어뜨리면서 첨가하였다. 이 첨가는 45분 걸렸다. 그 후 냉동조를 제거했고 상기 반응은 N2 하에서 2시간 동안 교반되었다. 옅은 황색의 균질 용액은 다시 -5 ℃까지 냉각되었고, 에틸 트리플루오로-아세토아세테이트(99.97　g, 0.543　mol)가 급격하게 첨가된 후에 3 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 트리에틸아민(157　g, 217 ml, 1.557 mol)의 첨가가 이루어졌다. 냉각조는 제거되었고 상기 적색 불균질 반응 혼합물은 5분 동안 교반되었다. 그리고 나서 8 ℃ 이하에서 750 ml 1N의 HCl을 거기에 첨가했다. 두 가지 상의 혼합물인 결과물은 층을 이루었다; 수용액 상은 100 ml의 DCM와 함께 추출되었다. 결합된(combined) 유기상은 300-300 ml 물에 의해 두 번 세척되었고 MgSO4 위에서 건조되었다. 걸러진 후에 용매는 진공에 의해 제거되었고 200 ml 톨루엔으로 다시 증발되었다. 산출된 유동성의 적색 기름은 하룻밤 사이에 결정화되었다. 크루드(crude) 결정들은 100 ml의 석유 에테르와 함께 가루화되었고, 여과되었고, 석유 에테르와 함께 세척되었고 공기 중으로 건조되었다.
수득률 : 80.60 g 오렌지색 결정(56%), 녹는점 : 70 ℃
실시예 2
에틸 5-(디메틸아미노)-2-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )-펜타-2,4- 디에노에이트의 제조
20 ml 짜리 피어 플라스크(pear flask)안에 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (3.00 g, 16.29 mmol)가 있고, 3-(디메틸아미노)아크릴알데하이드(2.63 g, 26.6 mmol)는 브라운 용액을 산출하기 위하여 아세트산 무수물(5.8 ml) 내에 있다. 상기 반응 혼합물은 10분간 교반되었다. TLC는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물은 DCM에 용해되었다. 유기 상은 1N의 HCl용액, 물로 세척되었고 그리고 나서 MgSO4 위에서 건조시켜졌다. 여과와 증발 후에, 산출물인 진한 적색 오일은 석유 에테르와 디에틸에테르의 혼합물로부터 결정화되었다.
수득률 : 3.56 g (83%), 녹는점 : 70 ℃
실시예 3
5-(디메틸아미노)-2-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )펜타-2,4-디엔니트릴( dienenitrile )의 제조
전자석 교반기, 온도계, 적가 깔때기(dropping funnel), N2 주입기가 장착된 500 ml의 3개 목을 가진 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드의 8.88 g (121.6 mmol)이 350 ml의 DCM에 용해되어 있다. 깨끗한 용액은 N2 공기 하에서 0 ℃ 까지 냉각되었고, 옥살릴 클로라이드(10.6 ml, 15.43 g, 121.6 mmol)는 30분 동안 한 방울씩 떨어뜨리면서 첨가되었다. 첨가하는 동안에 백색 침전물이 형성되었다. 상기 반응의 혼합물은 실온까지 온도가 올라갔고 2시간 동안 교반되었다. 이것은 다시 0 ℃까지 냉각되었고 1-(비닐옥시)부탄 (24.32 g, 31.4 ml)은 내부 온도를 5 ℃ 아래로 유지시키면서 한 방울씩 첨가되었다. 이 첨가는 30분이 걸렸다. 그리고 나서, 냉각조는 제거되었고, 반응은 N2 존재 하에서 2시간 동안 교반되었다. 옅은 황색 균질 용액은 다시 -5 ℃까지 냉각되었고, 그리고 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(12.82 g, 93.57 mol)을 급격하게 첨가하고 그 후에 3 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 트리에틸아민(30.7 g, 42 ml, 304 mmol)을 첨가했다. 냉각조는 제거되었고 적색 반응 혼합물은 5분간 교반되었다. 그리고 나서 8 ℃이하에서 300 ml 1 N 의 HCl 이 첨가되었다. 2개 상의 결과물들은 층을 이루었고, 수용액상은 50 ml의 DCM와 함께 추출되었다. 결합된 유기 상은 물 100 ml로 두 번 세척되었고 MgSO4 위에서 건조되었다. 여과 후에 용매는 진공에 의해 제거되었고 톨루엔의 200 ml와 함께 다시 증발되었다. 산출된 오렌지색 크루드(crude) 산출물은 디에틸 에테르와 함께 가루화되었고, 여과되었고, 석유 에테르로 세척되었고 공기 중에서 건조되었다.
수득률 : 10.39 g 황색 결정 (51%), 녹는점 : 165 ℃
실시예 4
5-(디메틸아미노)-2-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )펜타-2,4- 디엔니트릴의 제조
아세트산 무수물(7,78 ml, 82　mmol)에 있는 3-(디메틸아미노)아크릴알데하이드 (3,54 g, 35,7 mmol)는 갈색 용액을 산출하기 위하여 20 ml 피어 플라스크(pear flask)안에 있는 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(3,00 g, 21,89 mmol)에 첨가되었다. 그리고 나서 상기 반응 혼합물은 10분간 교반되었다. TLC는 반응이 완결되었음을 보여준다. 상기 어두운 용액은 DCM에 용해되었다. 유기 상은 1 N의 HCl 용액과 물로 세척되었고 MgSO4 위에서 건조되었다. 여과와 증발 후에, 결과물인 짙은 갈색 결정은 디에틸에테르로 여과되었고, 뜨거운 이소프로판올(약 35 ml)로부터 재결정화되었다.
수득률 : 2.25 g (47%), 녹는점 : 165 ℃
실시예 5
에틸2 -( 트리플루오로메틸 ) 니코티네이트의 제조
전자석 교반기와 환류 응축기가 장착된 1개 목을 가진 1 L의 둥근 바닥 플라스크 안에, 에틸5-(디메틸아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)펜타-2,4-디에노에이트 (80.50 g. 303.8 mmol)가 메탄올(700 ml)와 25% 암모니아 수용액(240 ml)의 혼합물에 용해되어 있다. 상기 반응 혼합물은 20분 동안 70 ℃까지 가열되었다. 그리고 나서 실온으로 냉각되었고 메탄올은 진공 하에서 증발에 의해 제거되었다. 상기 잔기는 물(200 ml)로 희석되었고 디에틸에테르(2x300 ml)로 추출되었다. 상기 유기상은 소금물(brine)(200 ml)로 세척되었고, MgSO4 위에서 건조되었으며 여과되었다. 진공 하에서의 용매의 증발로 65 g의 적색 오일이 산출되었다. 상기 크루드 산출물은 다음 단계를 위해 충분하게 순도가 높았다.
그렇지만, 에스테르의 순도를 높이기 위하여, MgSO4 위에서 건조한 후에 여과를 짧은 실리카겔 플러그를 통하여 실시했고 그리고 나서 상기의 여과는 증발되어 59.9 g의 옅은 황색 유동성 오일(90%)이 남겨졌다.
실시예 6
2-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노니트릴의 제조
전자석 교반기와 환류 응축기가 장착된 1개의 목을 가진 500 ml 둥근 바닥 플라스크 안에, (디메틸아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)펜타-2,4-디엔니트릴 (13.063 g. 59.92 mmol)이 메탄올(250 ml)과 25% 암모니아 수용액 (23 ml)의 혼합물에 용해되어 있다. 상기 혼합물은 3.5시간 동안 60 ℃까지 가열되었다. 그리고 나서 실온까지 냉각되었고 메탄올은 진공에 의해 제거되었다. 상기 잔기는 물(100 ml)로 희석되었고 디에틸에테르(100 ml)로 추출되었다. 상기 유기상은 MgSO4로 건조되었고 여과되었다. 진공 하에서 용매의 증발로 10.15 g의 적색 오일이 산출되었다. 상기의 크루드 산출물은 더 높은 순도가 아니어도 사용될 수 있다. 그러나 적색 오일의 순도를 높이기 위하여 DCM에서 크로마토그래피 분리하였고, 균질 부분을 담은 후 증류하여 6.7 g의 무색 유동 오일(65%)이 산출되었다.
실시예 7
3- 시아노 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘 1- 옥사이드의 제조
2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 9.95 g (0.058 mol)은 전자석 교반기, 온도계, 적가 깔데기(dropping funnel)와 N2 주입구가 장착된 목이 세 개인 500 ml의 둥근 바닥 플라스크 안에 있는 300 ml의 DCM에 용해되어 있다. UHP (54.38 g, 0.578 mol, 5.5 equiv.)는 상기의 오렌지색 용액에 1회 첨가되었다. 상기의 반응은 0 ℃까지 냉각되었고 TFAA (115.4 g, 0.550 mol, 77.6 ml, 9.5 equiv.)가 5 ℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 한 방울씩 떨어뜨려서 첨가되었다. 약 20 ml의 TFFA의 첨가 후에 상기 혼합물은 점점 색이 없어지기 시작했다. 이 기간 동안에 상기 반응은 약간 발열성이 나타났다. 전체 첨가 시간은 약 20분이었다. 냉각조는 제거되었고 상기 반응은 N2 하에서 16시간 동안 교반되었다. 그리고 나서 백색 침전물(반응하지 않는 UHP)이 상기 무색의 혼합물로부터 여과되었다. 상기 반응 혼합물은 적은 양의 DCM으로 세척되었다. 모액(mother liquor)은 외부 냉각조에 의해 냉각되었고 25 ℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 Na2S2O5의 첨가에 의하여 조심스럽게 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 30분간 교반되었다. 또 다른 침전물 (CF3-(CO)NH-(CO)-NH2)의 형성은 관찰되었고 이것은 여과되었으며 그 필터 케이크(filter cake)는 적은 양의 DCM으로 세척되었다. 상기의 두 개의 상은 층을 이루었다. 수용액 상은 50 ml의 DCM으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 100 ml의 물로 두 번 세척된 후에 MgSO4 위에서 건조되었다. 여과 후에, 상기 혼합물은 황색 오일을 공급하면서 진공 하에서 증발되었다. 상기 크루드 생성물은 냉동고에 하루 동안 두었으나 결정화되지 않았다. 그것은 하나의 칼럼(column)에 첨가되었고 DCM:MeOH=95:5으로 용출되었다. 수득률 : 5.5 g, (61%)
실시예 8
(Z)-3-( N' - 하이드록시카바미미도일 ( hydroxycarbamimidoyl ))-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘 1- 옥사이드 의 제조
3-시아노-2-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드 (5.797 g, 30.835 mmol)는 500 ml의 한 개 목을 가진 둥근 바닥 플라스크에 있는 96% 에탄올 (174 ml)에 용해되었다. 상기 용액은 50 % aq. NH2OH 용액 (47 ml, 25 equiv.)으로 처리된다. 상기 반응은 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 그리고 나서 상기 혼합물은 증발되어 건조되었다. 상기 거친 결정은 30 ml의 IPA와 함께 끓였다. 상기 혼합물은 냉각조에 의해 냉각되었고, 여과되었고 그리고 적은 양의 IPA로 세척되었다. 상기 산출물은 진공 하에서 P2O5 위에서 건조되었다. 수득률 : 5.52 g (81%) 녹는점 : 230 ℃.

Claims (25)

  1. 하기 화학식(I)과 같이 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00009

    상기 식에서, X는 CN, COOR, CONR'2 또는 니트로이고, 상기 R은 수소 또는 카르복실 보호기, R'은 수소 또는 카르복실 보호기; R1, R2, R3, R4, R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고; Y는 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C7-C13 알카릴, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기; 및 상기 화학식(I)에 있어서 입체화학적으로 명시되지 않은 이중 결합들은 E,E; E,Z; Z,E 및 Z,Z 배열 중 어느 하나를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R2 및 R3 뿐만 아니라 치환 R1 과 X는 각각 트랜스-위치인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R은 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 또는 C7-C13 알카일인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 터트-부틸, 페닐, 벤질, 4-니트로 벤질, 4-브로모 벤질, 4-메톡시 벤질, 디페닐메틸, 또는 트리클로로에틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 Y가 트리플루오로메틸인 화합물.
  6. 하기 일반 화학식(II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 화합물과의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 의해 정의된 화학식(I)에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00010

    상기 식에서 X와 Y는 상기 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에서와 같이 정의되고,
    Figure pct00011

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 화학식(I)에 의해 정의되고, R6는 C1-C6 알킬이며; Z-는 적절한 반대이온, 예를 들면 Cl- 또는 POCl2 -; 및 상기 화학식(III)에서 입체화학적으로 명시되지 않은 이중 결합들은 E,E; E,Z; Z,E 및 Z,Z 배열을 나타냄.
  7. 제6항에 있어서, 상기 반응은 염기 존재 하에 수행되는 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸 피페리딘, N-메틸-피롤리딘, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자비사이클로-[5,4,0]운데스-7-엔 또는 수소화 나트륨으로부터 선택되는 제조 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 반응은 용매의 존재 하에 실시되는 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 또는 클로로벤젠들로부터 선택되는 제조 방법.
  11. 하기 화학식(II)과 하기 화학식(IV)의 화합물과의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 의해 정의된 화학식(I)에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00012

    상기의 식에서, X와 Y는 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 의해 정의되고,
    Figure pct00013

    상기의 식에서, R1 은 수소, R2, R3, R4 및 R5는 화학식(I)에서 정의되며, 상기 화학식(IV)에서 입체화학적으로 명시되지 않은 이중 결합은 E 또는 Z 배열 중 어느 하나를 나타냄.
  12. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 반응은 활성화제의 존재 하에서 실시되는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 활성화제는 아세트산 무수물, 트리플루오로아세틱 무수물, 메틸설포닉 무수물, 페닐설포닉 무수물, 석신산 무수물, 프탈산 무수물 또는 산 염화물인 제조 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기가 사용되는 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸 피페리딘, N-메틸-피롤리딘, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 또는 산 염화물로부터 선택된 제조 방법.
  16. 하기 화학식(V)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00014

    상기 R1, R2, R3, X 및 Y는 제1항 내지 제5항에 의하여 정의되며, 상기 방법은 암모니아의 공급원(source)의 존재 하에서 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 고리화 반응을 포함하는 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암모니아 공급원(source)은 암모니아 수용액, 암모니아 비 수용액(non-aqueous), 아세트산 암모늄, 암모늄 설페메이트 또는 암모니아 가스인 제조 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 고리화 반응은 비 수용액 상태에서 수행되는 제조 방법.
  19. 하기 화학식(VI)와 같이 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00015

    상기 R1, R2, R3 및 Y는 제1항 내지 제5항에 의해 정의되고, 그리고 W는 아미독심 잔기 (C(=N-OH)-NH2), CN, COOR, CONR'2, 또는 니트로이며, 상기 R은 수소 또는 카르복실 보호기, 상기 R'은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타냄.
  20. 제19항에 있어서, 상기 Y는 CF3, W는 CONH2와 아미독심 잔기(C(=N-OH)-NH2)로부터 선택되는 화합물.
  21. 하기 화학식(VII)의 화합물과 같이 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00016

    상기 R1, R2, R3, 및 Y는 제1항 내지 제5항으로 정의되며, 그리고 V는 아미독심 잔기(C(=N-OH)-NH2), CN, COOR, CONR'2. 니트로이며, 상기 R은 수소 또는 카르복실 보호기, R'은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타냄.
  22. 제21항에 있어서, 상기 Y는 CF3 그리고 V는 CN, CONH2, 아미독심 잔기(C(=N-OH)-NH2) 및 COOR로부터 선택되고, 상기 R은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 터트-부틸, 페닐, 벤질, 4-니트로 벤질, 4-브로모 벤질, 4-메톡시 벤질, 디페닐메틸, 및 트리클로로에틸로부터 선택된 화합물.
  23. COMT 억제제 또는 그 전구체의 제조를 하는데 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 의해 정의된 화학식(I)의 화합물의 용도.
  24. COMT 억제제 또는 그 전구체의 제조를 하는데 있어서 제19항 또는 제20항에 의해 정의된 화학식(VI)의 화합물의 용도.
  25. COMT 억제제 또는 그 전구체의 제조를 하는데 있어서 제21항 또는 제22항에 의해 정의된 화학식(VII)의 화합물의 용도.
KR1020107010735A 2007-10-24 2008-10-24 신규 전구체 KR20100090261A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0720866A GB0720866D0 (en) 2007-10-24 2007-10-24 Novel precursors
GB0720866.3 2007-10-24
EP08003466 2008-02-26
EP08003466.3 2008-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100090261A true KR20100090261A (ko) 2010-08-13

Family

ID=40254027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107010735A KR20100090261A (ko) 2007-10-24 2008-10-24 신규 전구체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20100292482A1 (ko)
EP (1) EP2217571A2 (ko)
JP (1) JP2011500796A (ko)
KR (1) KR20100090261A (ko)
CN (1) CN101965334A (ko)
AU (1) AU2008317583A1 (ko)
CA (1) CA2703307A1 (ko)
IL (1) IL205276A0 (ko)
MX (1) MX2010004442A (ko)
WO (1) WO2009054742A2 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR101820A1 (es) 2014-06-25 2017-01-18 Bayer Cropscience Ag Difluorometil-indanil-carboxamidas nicotínicas
WO2018055640A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Srf Limited Process for the preparation of haloalkyl derivatives of nicotinic acid
JP6991997B2 (ja) 2016-12-01 2022-01-13 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する有害節足動物防除組成物
IL270962B2 (en) 2017-06-01 2023-09-01 Sumitomo Chemical Co A heterocyclic compound and a mixture containing it
WO2019224174A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Process for producing 2-(fluoroalkyl)nicotinic acids
JP2022547007A (ja) * 2019-09-11 2022-11-10 キラル クエスト （スーチョウ） カンパニー、リミテッド Ｋｒａｓ阻害剤である複素環式中間体に適用される合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3840954A1 (de) * 1988-12-05 1990-06-07 Shell Int Research Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern
EP0462639A1 (en) * 1990-06-05 1991-12-27 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Preparation of 2-chloropyridine derivatives
AU2006272978B2 (en) * 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009054742A3 (en) 2009-06-11
CA2703307A1 (en) 2009-04-30
US20100292482A1 (en) 2010-11-18
WO2009054742A2 (en) 2009-04-30
EP2217571A2 (en) 2010-08-18
MX2010004442A (es) 2010-05-13
CN101965334A (zh) 2011-02-02
JP2011500796A (ja) 2011-01-06
AU2008317583A1 (en) 2009-04-30
IL205276A0 (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101263032B1 (ko) 4-｛4-［（｛［4-클로로-3-（트리플루오로메틸）페닐］아미노｝카르보닐）아미노］페녹시｝-ｎ-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조 방법
KR102026059B1 (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
ES2648146T3 (es) Procedimiento de preparación de un compuesto mediante una novedosa reacción similar a Sandmeyer usando un compuesto de radical nitróxido como catalizador de reacción
KR20100090261A (ko) 신규 전구체
US20040230058A1 (en) Processes for the facile synthesis of diaryl amines and analogues thereof
AU2009226151A1 (en) Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2019506379A (ja) ルキソリチニブの合成プロセス
TWI823911B (zh) 製備方法
AU2002250962B2 (en) Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives
IL174642A (en) Process for the preparation of adapalene
ES2223639T3 (es) Derivados del acido escuarico como antagonistas de integrina.
EP2248810A1 (en) Method for producing phenoxypyridine derivative
WO2024104419A1 (zh) 一种草铵膦的制备方法
KR20140009016A (ko) 신규의 피리딘 유도체 및 이를 이용한 설포닐우레아 제초제의 제조 중간체 화합물의 제조방법
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
JPH01132565A (ja) プロペン酸誘導体の製造法
JP2005213239A (ja) ピリジン誘導体の製造方法
WO2018099424A1 (zh) 一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体
JP4061333B2 (ja) ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体
WO2004013139A2 (en) Process for preparing 7-azaindoles
KR101829181B1 (ko) 특정 1,5 2치환된 테트라졸의 제조 방법
ES2636817T3 (es) Procedimiento de síntesis de una hidracina útil en el tratamiento del virus del papiloma
Blanco Synthesis of Aza-heterocycles
KR20000052892A (ko) 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물
MXPA99004020A (en) Method or producing naphthyridine compounds and novel intermediate products

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid