CN110240570A

CN110240570A - 一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法

Info

Publication number: CN110240570A
Application number: CN201810188225.2A
Authority: CN
Inventors: 董华成; 郝琳; 孙亚萍; 孟祥燕; 张锴; 封潇琦; 谢华丽
Original assignee: ZHEJIANG ZHENYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG ZHENYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2018-03-07
Filing date: 2018-03-07
Publication date: 2019-09-17

Abstract

本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。本发明提供了一种如式I所示的帕瑞昔布钠杂质的制备方法，其包括下列步骤：在四氢呋喃中，在30～50℃温度下，在4‑二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，将丙酸酐与式II所示化合物进行酰胺化反应，得到所述的化合物I，即可；其中，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为1:(0.5～2)。本发明的合成方法操作简单，收率可达90％以上，纯化后可得白色精品，纯度可达99％以上。

Description

一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。

背景技术

非甾体抗炎约(NSAIDs)虽然具有解热镇痛，抗炎和抗风湿作用，但其不良反应涉及全身系统，尤其是胃肠道不良反应最为严重，主要是胃粘膜出现溃疡、出血甚至穿孔。Vane等在1971年首次提NSAIDs的疗效和毒副作用源于其对环氧化酶(COX)的抑制。20世纪90年代初发现了COX理论，表明COX有两种同酶，即COX-1和COX-2。COX-1存在于大多数人体组织中(尤其是胃、肾和血小板)，通过合成生理需要的前列腺素(PG)来调节细胞正常生理活性，如抑制胃酸分泌、保护胃粘膜，维持肾血流通畅及调节血小板聚集；而COX-2的特点为存在于炎症组织，参与炎症反应，催化合成致炎的PG，从而导致组织炎症和损伤。传统的NSAIDs无选择性的抑制COX-1和COX-2，所以治疗作用和不良反应并存。而COX-2抑制剂对COX的抑制作用有选择性，强效抑制COX-2，对COX-1不抑制或较少的抑制，因此，该类药物有抗炎作用，但对胃、肾无不良反应。所以选择性COX-2抑制剂的研究成为该类药物研究的热点。

20世纪90年代中期，国外开始致力于选择性COX-2抑制剂的研究。目前研究的COX-2抑制剂药物已有二代。第一代药物塞来昔布(Celecoxib)和罗非昔布(Rofecoxib，Vioxx)已经先后在美国和加拿大上市。第二代药物有伐地昔布(Valdecoxib，Bextra)，帕瑞昔布(Parecoxib)，依托昔布(Etoricoxib)，Lumiracoxib(COX-189)等。其中伐地昔布化学名为4-(5-甲基-3-苯基一异噁唑基)苯磺酰胺，由Pharmacia公司研制开发，2002年4月首次在美国上市。适应症为缓解骨关节炎(OA)和成人类风湿性关节炎(RA)的体征和症状，治疗原发性痛经。它是一种长效药物，每日一次，用于OA或RA为每次10mg，用于原发性痛经每次20mg，即可缓解疼痛。研究表明，伐地昔布用于治疗与口腔外科有关的疼痛时较Merck公司的罗非昔布有效。有203例病人参与的研究结果显示，与服用Vioxx50mg相比，服用Bextra40mg止痛起效明显较快，疼痛缓解显著改善，疼痛程度较轻。此外，伐地昔布对COX-2有强效选择性。NSAIDs对COX-2的特异性常以作用与两种同工酶的IC50比值作为指标，称为对COX-2的选择性比值。该比值可以表示为IC50(COX-1)/IC50(COX-2)，比值越大，对COX-2的特异性越大。塞来昔布，罗非昔布，伐地昔布对COX-2的选择性比值分别为375，800，28000。可以看出伐地昔布对COX-2的特异性最大。

帕瑞昔布钠在静脉注射或肌肉注射之后经肝酯酶水解迅速转化成伐地昔布和丙酸，静脉注射半衰期0.5～0.9h，肌肉注射半衰期为0.25～0.58h，二者给药达峰时间分别为0.5h和1.5h，而单次给药20mg或40mg，血浆中伐地昔布达峰浓度静脉注射比肌肉注射高25.30％。不论静脉或肌肉注射，伐地昔布血浆浓度时间曲线下面积AUC_24h和C_max的均值跟剂量成正比。在中枢神经系统，单次静脉注射帕瑞昔布40mg后15min即可在脑脊液中检测到伐地昔布，17min后可达到IC50(Inhibitory Concentration 50，即1.57ng/mL)且浓度逐渐增加直到注射后50min，浓度保持在6-14ng/mL。

化合物N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺(帕瑞昔布杂质P)是磺化反应的过程中产生的位置异构体，在参与后续的反应中生成的化合物。该产物可能残留在帕瑞昔布钠产品中，影响产品质量，其结构式如(Ⅰ)所示。

目前，尚未有化合物N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺的文献报道，因此，提供一种定向合成该化合物的方法用于帕瑞昔布钠产品的质量研究。对于提高产品质量具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术缺少一种N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺的规模化制备方法的缺陷，而提供一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法，本合成方法定位准确，操作简单，原料易得，具有收率高，纯度高的优势。

本发明提供了一种如式I所示的帕瑞昔布钠杂质的制备方法，其包括下列步骤：在四氢呋喃中，在30～50℃温度下，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，将丙酸酐与式II所示化合物进行酰胺化反应，得到所述的化合物I，即可；其中，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为3:1～2:3；

所述的酰胺化反应中，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比较佳地为2:1～1:1，更佳地为2:1～1.4:1。

所述的酰胺化反应中，所述的反应温度较佳地为35～45℃(又例如40℃)。

所述的酰胺化反应中，所述的化合物II与所述的丙酸酐的重量百分比可为本领域该类反应常规的重量百分比，本发明中，所述的化合物II与所述的丙酸酐的重量百分比较佳地为1:(1～4)，又例如1:(2～3)。

所述的酰胺化反应中，所述的化合物II与所述的三乙胺的重量体积百分比可为1:(1～4)，又例如1:(2～3)。

所述的酰胺化反应中，所述的化合物II与所述的4-二甲氨基吡啶的重量百分比可为本领域该类反应常规的重量百分比，本发明中，所述的化合物II与所述的4-二甲氨基吡啶的重量百分比较佳地为1:(0.1～0.2)。

所述的酰胺化反应中，所述的四氢呋喃的用量可不做限定，只要不影响反应即可；本发明中，较佳地，所述的四氢呋喃与所述的化合物II的体积质量百分比可为2L/mol～50L/mol(又例如10L/mol)。

所述的酰胺化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II不再反应时为反应终点，反应时间可为2h～48h(例如4～22h)。

所述的酰胺化反应还可包括以下后处理步骤：反应结束后，倒入冰水中，萃取、酸洗、干燥过滤，浓缩，粗品结晶纯化，得精品。

本发明所述的一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法中，其还可包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱、催化剂和配体存在下；将化合物IV与4-溴苯磺酰胺(化合物III)进行Suzuki偶联反应，得到所述的化合物II，即可；

所述Suzuki偶联反应的反应条件可为本领域该类反应常规的反应条件，例如下述反应条件：

所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如，碱金属碳酸盐(又例如Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃和Li₂CO₃中的一种或多种)。

所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂，例如，四(三苯基膦)钯(0)和/或醋酸钯。

所述的配体可为本领域该类反应常规的配体，例如，AsPh₃、n-Bu₃P、(MeO)₃P、三环己基膦、Ph₂P(CH₂)₂、PPh₂(dppe)、Ph₂P(CH₂)₃和PPh₂(dppp)中的一种或多种。

所述的Suzuki偶联反应中，所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(0.8～1.2)，又例如1:(0.9～1.1)。

所述的Suzuki偶联反应中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(2～6)，又例如1:(2.5～3)。

所述的Suzuki偶联反应中，所述的化合物IV与所述的催化剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(0.01～0.05)，又例如1:(0.01～0.02)。

所述的Suzuki偶联反应中，所述的化合物IV与所述的配体的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(0.01～0.05)，又例如1:(0.01～0.02)。

所述的Suzuki偶联反应可在本领域该类取代反应中常规的有机溶剂(例如醇类溶剂，所述醇类溶剂例如丁醇(又例如正丁醇和或叔丁醇)、正丙醇和异丙醇中的一种或多种)进行，所述有机溶剂以用了不影响反应的进行即可。

所述的Suzuki偶联反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，例如0.1mL/mmol～10mL/mmol，又例如1mL/mmol～3mL/mmol。

所述Suzuki偶联反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如50℃～90℃，又例如80℃～90℃。

所述Suzuki偶联反应可为在本领域该类反应常规的气体氛围中进行，例如二氧化碳。

所述的Suzuki偶联反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测；一般以化合物III不再反应时为反应终点。

本发明所述的一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法中，其还可包括如下步骤：在有机溶剂中，将正丁基锂、硼酸三异丙酯和3-溴-5-甲基-4-苯基异噁唑(化合物V)进行取代反应，得到所述的化合物IV即可，

所述取代反应的反应条件可为本领域该类反应常规的反应条件，例如下述反应条件：

所述的取代反应可在本领域该类取代反应中常规的有机溶剂(例如醚类溶剂，又例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或多种)进行，所述有机溶剂以用了不影响反应的进行即可。

所述的取代反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，例如3mL/mmol～10mL/mmol。

所述的取代反应中，所述的化合物V与所述的正丁基锂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(1.05～1.3)。

所述的取代反应中，所述的化合物IV与所述的硼酸三异丙酯的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(1.5～3)。

所述取代反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如-50℃～-70℃。

所述取代反应可为在本领域该类反应常规的气体氛围中进行，例如氮气。

所述的取代反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测；一般以化合物III不再反应时为反应终点。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供一种定向合成化合物N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺Ⅰ的方法，本合成方法操作简单，原料易得，收率可达90％以上，纯化后可得白色精品，纯度可达99％以上的优势，制得的化合物可用于帕瑞昔布钠产品的质量研究。对于提高产品质量具有重要意义。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

步骤1、5-甲基-4-苯基异噁唑-3-硼酸(Ⅳ)的制备

将3-溴-5-甲基-4-苯基异噁唑(10g，42mmol)投入反应瓶中，加入四氢呋喃100ml，高纯氮气保护，搅拌，降温到-70℃，然后滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液(18.5ml，46.25mmol)，反应1.5hr左右，在-70℃附近，滴加硼酸三异丙酯(16.6g，88.25mmol)，滴毕，反应30min后，缓慢升温到室温，反应4hr左右，降温到-10℃左右，缓慢滴加水50ml，滴毕，用6mol/L盐酸水溶液调节PH到2～3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，结晶，得到化合物Ⅳ(4.3g，收率59.87％)。

步骤2、4-(5-甲基-4-苯基-3-异噁唑)苯磺酰胺(Ⅱ)的制备

将化合物Ⅳ(5g，29.2mmol)投入圆底烧瓶，然后加入4-溴苯磺酰胺(6.3g，26.7mmol)，正丁醇30ml，水20ml和碳酸钠(7.8g，73.6mmol)，搅拌，真空脱气，用二氧化碳气置换，然后投入醋酸钯(0.09g，0.4mmol)和三环己基膦(0.11g，0.42mmol)。真空脱气并用CO₂置换，重复三次。缓慢加热到回流，TLC监控反应直到反应结束，浓缩回收正丁醇，残余物过滤，滤饼用丙酮溶解，过滤，加入水，结晶，过滤得目标化合物Ⅱ(7.4g，收率：88.16％)。

步骤3、N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺的制备

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入四氢呋喃50ml，4-二甲氨基吡啶0.5克，三乙胺5ml，搅拌，控温-5℃～0℃，滴加丙酸酐(5ml,38.4mmol)，滴加完毕，缓慢升温到30℃左右，反应4～5小时，TLC监控，直到反应结束，约需要反应时间22小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ白色结晶粉末精品(5.6g,15.1mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率91.7％；HPLC纯度：99.71％。

核磁共振(NMR)

测试单位：中国药科大学分析测试中心

仪器：BRUKERAV-500型核磁共振仪

溶剂：CDCl-d₆

内标：TMS

表1 N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺核磁共振氢谱测定结果

表2 N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺核磁共振碳谱测定结果

质谱(MS)

测试单位：中国药科大学分析测试中心

仪器：AGILENT1100LC/MS质谱仪micromass Q-Tof microTM

溶剂：甲醇

离子化方式：ES(±)、ESI(±)

表3 N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺质谱测定结果

质荷比(m/z)	相对丰度	归属	备注
				369.33	100％	[M+H]<sup>-</sup>	ES+

HPLC检测系统色谱条件：

——流动相A：0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0±0.1)

——流动相B：乙腈

——色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ODS 15cm*4.6mm，5μm)

——检测波长：215nm；

——柱温：40℃

——梯度洗脱：如下表：

时间/分钟	流动相A	流动相B
			0	60	40
25	60	40
			40	40	60
50	40	60
			50.1	60	40
60	60	40

实施例2

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入四氢呋喃50ml，4-二甲氨基吡啶0.5克，三乙胺10ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(5ml,38.4mmol)，滴加完毕，缓慢升温到35℃左右，反应4～5小时，TLC监控，直到反应结束，约需要反应时间16小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用50ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ白色结晶粉末(5.4g,14.6mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率95.1％；HPLC纯度：99.78％

实施例3

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入四氢呋喃50ml，4-二甲氨基吡啶0.5克，三乙胺15ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(10ml,76.8mmol)，滴加完毕，缓慢升温到40℃左右，反应4～5小时(hr)，TLC监控，直到反应结束，约需要反应时间8小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用50ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ白色结晶粉末(5.5g,14.8mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率93.4％；HPLC纯度：99.82％。

实施例4

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入四氢呋喃50ml，4-二甲氨基吡啶1.0克，三乙胺20ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(20ml,153.6mmol)，滴加完毕，缓慢升温到45℃左右，用TLC监控反应，直到反应结束，约需要反应时间4小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用50ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ白色结晶粉末(5.3g，14.3mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率90％；HPLC纯度：99.87％。

对比实施例1

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入四氢呋喃50ml，4-二甲氨基吡啶1.0克，三乙胺20ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(20ml,153.6mmol)，滴加完毕，控温20℃左右，反应4～5hr，用TLC监控反应，24小时反应不能结束，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用100ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ白色结晶粉末(2.4g,6.5mmol)。TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率40.7％；HPLC纯度：99.34％。

对比实施例2

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入二氯甲烷50ml，4-二甲氨基吡啶1.0克，三乙胺20ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(20ml,153.6mmol)，滴加完毕，缓慢升温40℃回流，用TLC监控反应，直到反应结束，约需要反应时间22小时，将黑褐色反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用50ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ类白色结晶粉末(3.7g,10mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率62.9％；HPLC纯度：99.21％。

对比实施例3

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入四氢呋喃50ml，4-二甲氨基吡啶1.0克，三乙胺5ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(20ml,153.6mmol)，滴加完毕，缓慢升温到45℃，用TLC监控反应，24小时候，仍旧有原料存在，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用50ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ类白色结晶粉末(2.7g，7.3mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率45.8％。

对比实施例4

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入二氯甲烷50ml，4-二甲氨基吡啶1.0克，三乙胺20ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(5ml,38.4mmol)，滴加完毕，缓慢升温到40℃回流，用TLC监控反应，24小时候，仍旧有原料存在，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用50ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ类白色结晶粉末(1.7g,4.6mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率28.9％，HPLC纯度：97.90％。

对比实施例5

制备N-﹝4-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基﹞丙酰胺

将化合物Ⅱ(5g,15.9mmol)投入圆底烧瓶，然后加入四氢呋喃50ml，4-二甲氨基吡啶1.0克，三乙胺20ml，搅拌，控温-5～0℃，滴加丙酸酐(20ml,153.6mmol)，滴加完毕，缓慢升温回流(68℃)，用TLC监控反应，直到反应结束，约需要反应时间2小时，将黑褐色粘稠反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，3mol/L盐酸洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用50ml甲醇溶解结晶纯化，得到目标化合Ⅰ黄褐色结晶粉末(3.3g,8.9mmol)，TLC条件：二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝90:10:0.5(体积比)。收率56％，HPLC纯度：98.87％。

由上可知，本合成方法操作简单，收率可达90％以上，纯化后可得白色精品，纯度可达99％以上。

Claims

1.一种如式I所示的帕瑞昔布钠杂质的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：在四氢呋喃中，在30～50℃温度下，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，将丙酸酐与式II所示化合物进行酰胺化反应，得到所述的化合物I，即可；其中，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为3:1～2:3；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为2:1～1:1；

和/或，所述的化合物II与所述的丙酸酐的重量百分比为1:(1～4)；

和/或，所述的化合物II与所述的三乙胺的重量体积百分比为1:(1～4)。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为2:1～1.4:1；

和/或，所述的化合物II与所述的丙酸酐的重量百分比为1:(2～3)；

和/或，所述的化合物II与所述的三乙胺的重量体积百分比为1:(2～3)；

和/或，所述的化合物II与所述的4-二甲氨基吡啶的重量百分比为1:(0.1～0.2)。

4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的四氢呋喃与所述的化合物II的体积质量百分比可为2L/mol～50L/mol；

和/或，所述的反应温度较佳地为35～45℃。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的四氢呋喃与所述的化合物II的体积质量百分比可为10L/mol；

和/或，所述的反应温度较佳地为40℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束后，倒入冰水中，萃取、酸洗、干燥过滤，浓缩，粗品结晶纯化，得精品。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱、催化剂和配体存在下；将化合物IV与4-溴苯磺酰胺(化合物III)进行Suzuki偶联反应，得到所述的化合物II，即可；

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碱金属碳酸盐；

和/或，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯；

和/或，所述的配体为AsPh₃、n-Bu₃P、(MeO)₃P、三环己基膦、Ph₂P(CH₂)₂、PPh₂(dppe)、Ph₂P(CH₂)₃和PPh₂(dppp)中的一种或多种；

和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂；

和/或，所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比为1:(0.8～1.2)；

和/或，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为1:(2～6)；

和/或，所述的化合物IV与所述的催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.05)；

和/或，所述的化合物IV与所述的配体的摩尔比为1:(0.01～0.05)；

和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积摩尔比为0.1mL/mmol～10mL/mmol；

和/或，所述Suzuki偶联反应的温度为50℃～150℃。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃和Li₂CO₃中的一种或多种；

和/或，所述的有机溶剂为丁醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；

和/或，所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比为1:(0.9～1.1)；

和/或，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为1:(2.5～3)；

和/或，所述的化合物IV与所述的催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.02)；

和/或，所述的化合物IV与所述的配体的摩尔比为1:(0.01～0.02)；

和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积摩尔比为1mL/mmol～3mL/mmol；

和/或，所述Suzuki偶联反应的温度为80℃～120℃；

和/或，所述Suzuki偶联反应在二氧化碳的气体氛围中进行。

10.如权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：在有机溶剂中，将正丁基锂、硼酸三异丙酯和3-溴-5-甲基-4-苯基异噁唑(化合物V)进行取代反应，得到所述的化合物IV即可，