ES2297463T3 - Proceso de preparacion de derivados de acido propionico quiral. - Google Patents
Proceso de preparacion de derivados de acido propionico quiral. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2297463T3 ES2297463T3 ES04765444T ES04765444T ES2297463T3 ES 2297463 T3 ES2297463 T3 ES 2297463T3 ES 04765444 T ES04765444 T ES 04765444T ES 04765444 T ES04765444 T ES 04765444T ES 2297463 T3 ES2297463 T3 ES 2297463T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- benzo
- thiophene
- ethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 amino, morpholino, phenyl Chemical group 0.000 claims description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- WAOPPOQPYOBXNE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophene-7-carbaldehyde Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CSC=3C(C=O)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 WAOPPOQPYOBXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- QRMHDGWGLNLHMN-UHFFFAOYSA-N Methyl methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC QRMHDGWGLNLHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UDWWLZPFOGNOJD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-1-benzothiophen-7-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C2=C1SC=C2 UDWWLZPFOGNOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXQGDDMZTWHASG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-benzothiophene-7-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CS2 JXQGDDMZTWHASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical compound CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 3
- AHAREKHAZNPPMI-AATRIKPKSA-N (3e)-hexa-1,3-diene Chemical compound CC\C=C\C=C AHAREKHAZNPPMI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 2
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSBNXOIAJFVXMP-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1S ZSBNXOIAJFVXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMRZGYNNZTVECK-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CS2 BMRZGYNNZTVECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOGQTEIHLONZJF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methoxyacetic acid Chemical compound COC(Cl)C(O)=O MOGQTEIHLONZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKPDWDNTKYSSS-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-methoxyacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(OC)C(O)=O RGKPDWDNTKYSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSPKARCDVNGFL-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)OC(=O)C=C FYSPKARCDVNGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000907661 Pieris rapae Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UHFFFAOYSA-N cyclooctene Chemical compound [CH]1[CH]CCCCCC1 URYYVOIYTNXXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos, caracterizado porque comprende la hidrogenación asimétrica catalítica de un compuesto de la fórmula (II) sales o del mismo, en la presencia de un catalizador que comprende rutenio y un ligando de difosfina quiral o que comprende rodio y un ligando de difosfina quiral, para dar el compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es arilo o heteroarilo, R2 es alquilo inferior, R3 es alquilo inferior.
Description
Proceso de preparación de derivados de ácido
propiónico quiral.
La presente invención se refiere a un proceso
novedoso para la preparación de derivados de ácido propiónico
quiral, especialmente con la preparación del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
El ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
y sus sales son compuestos farmacéuticamente activos. Estos
compuestos son conocidos en el arte y se describen por ejemplo en
la solicitud de patente internacional WO 02/092084. Los mismos son
especialmente útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de la
diabetes mellitus de los tipos I y II.
La hidrogenación enantioselectiva de ésteres
enólicos y acriloxiacrilatos en presencia de rodio y un ligando de
difosfina quiral se describe en M. J. Burk et al. J. Am.
Chem. Soc., 1998, 120, 4345-4353 y U. Schmidt et
al. Synthesis, 1994, 13, 1138-1140.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales de los mismos, que
comprende la hidrogenación asimétrica catalítica de un compuesto de
la fórmula
(II)
o las sales del mismo, en la
presencia de un catalizador que comprende rutenio y un ligando de
difosfina quiral o que comprende rodio y un ligando de difosfina
quiral, para dar el compuesto de la fórmula
(I),
en
donde
- R^{1}
- es arilo o heteroarilo,
- R^{2}
- es alquilo inferior,
- R^{3}
- es alquilo inferior.
Los métodos para la preparación del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
han sido descritos en WO 02/092084. Sin embargo, estos métodos
incluyen un gran número de etapas de proceso individuales y
costosas y exhiben un rendimiento bajo. Estos métodos conocidos en
el arte son en consecuencia inadecuados para la producción a gran
escala comercial del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Sorprendentemente se ha encontrado que el uso
del proceso de acuerdo con la presente invención, el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo
[b]tiofen-7-il}-propiónico
puede ser preparado mucho más económicamente, con menos etapas de
proceso bajo condiciones moderadas con un rendimiento
sobresaliente. Además, los productos intermedios crudos pueden ser
utilizados en su mayoría en etapas de reacción subsiguientes sin la
necesidad de algunas etapas de purificación adicionales.
A menos que se indique de otra manera, las
siguientes definiciones se describen para ilustrar y definir el
significado y alcance de los diversos términos utilizados para
describir la invención.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo. El término "halogenuro" se refiere al
anión de halógeno cargado negativamente.
En esta especificación, el término
"inferior" es utilizado para que signifique un grupo que
consiste de uno a siete, preferentemente de uno a cuatro átomos de
carbono.
El término "alquilo" se refiere a un
radical de hidrocarburos alifáticos, saturados, monovalentes, de
cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono,
preferentemente uno a dieciséis átomos de carbono. Los grupos de
alquilo inferior como se definen posteriormente, son grupos alquilo
preferidos.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un radical alquilo, monovalente, de cadena recta o ramificada de
uno a siete átomos de carbono, preferentemente uno a cuatro átomos
de carbono. Este término es ejemplificado adicionalmente por
radicales tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, i-butilo, n-butilo,
t-butilo y semejantes, prefiriéndose metilo y
etilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
alquilo-O-, el término "alcoxi inferior" al
grupo alquilo inferior-O-.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono,
preferentemente 3 a 6 átomos de carbono, tales como el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo, preferentemente el grupo fenilo, que puede ser
opcionalmente monosustituido o sustituido de manera múltiple,
particularmente mono-, di- o tri- sustituido por halógeno, hidroxi,
CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior),
N(alquilo inferior)_{2}, carboxi, amino carbonilo,
alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo y/o feniloxi. Los
sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo inferior, y/o alcoxi
inferior, particularmente alquilo inferior y/o alcoxi inferior.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo de 5 ó 6 elementos, aromático, que puede comprender 1, 2 ó 3
átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El
término "heteroarilo" se refiere además a los grupos
aromáticos bicíclicos que comprende 2 anillos de 5 ó 6 elementos, en
los cuales uno o ambos anillos pueden comprender 1, 2 ó 3 átomos
seleccionados del nitrógeno, oxígeno o azufre tales como, por
ejemplo indol o quinolina, o grupos aromáticos bicíclicos
parcialmente hidrogenados tales como por ejemplo indolinilo. Un
grupo heteroarilo puede tener una configuración de sustitución como
se describió al inicio con relación al término "arilo". Los
grupos heteroarilo preferidos son tienilo y furilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales alcalinas,
por ejemplo sales de Na y K, sales alcalinotérreas, por ejemplo
sales de Ca- y Mg-, y sales de amonio o de amonio sustituido con
alquilo inferior, tales como por ejemplo sales de
trimetilamonio.
De manera detallada, la presente invención se
refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o sales de los mismos, que
comprende la hidrogenación asimétrica catalítica del compuesto de la
fórmula
(II)
o sales del mismo, en la presencia
de un catalizador que comprende rutenio y un ligando de difosfina
quiral o que comprende rodio y un ligando de difosfina quiral, para
dar el compuesto de la fórmula
(I),
en
donde
- R^{1}
- es arilo o heteroarilo,
- R^{2}
- es alquilo inferior,
- R^{3}
- es alquilo inferior.
Los catalizadores mencionados anteriormente son
complejos de rutenio o rodio respectivamente con un ligando de
difosfina quiral. En tales complejos de rutenio, el rutenio está
caracterizado por el numero de oxidación II. Estos complejos de
rutenio pueden comprender opcionalmente ligandos adicionales, ya sea
neutrales o aniónicos. Los ejemplos de tales ligandos neutrales son
por ejemplo olefinas, por ejemplo etileno, propileno, cicloocteno,
1,3-hexadieno, norbornadieno,
1,5-ciclooctadieno, benceno, hexametilbenceno,
1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno o
también solventes tales como por ejemplo tetrahidrofurano,
dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona y metanol.
Los ejemplos de estos ligandos aniónicos son CH_{3}COO^{-},
CF_{3}COO^{-} o halogenuros. Si el complejo de rutenio está
cargado, los aniones que no son de coordinación tales como los
halogenuros, BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-}, SbF_{6}^{-},
PF_{6}^{-}, B(fenil)_{4}^{-},
B(3,5-di-trifluorometil-fenil)_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, están presentes. Los catalizadores
preferidos que comprenden rutenio y una difosfina quiral son de la
fórmula [Ru(difosfina quiral)B_{2}], en donde B es
CH_{3}COO^{-}, CF_{3}COO^{-} o un haloge-
nuro.
nuro.
En los complejos de rodio referidos
anteriormente, el rodio está caracterizado por el número de
oxidación I. Tales complejos de rodio pueden comprender
opcionalmente ligandos adicionales, ya sea neutrales o aniónicos.
Los ejemplos de tales ligandos neutrales son por ejemplo olefinas,
por ejemplo etileno, propileno, cicloocteno,
1,3-hexadieno, norbornadieno,
1,5-ciclooctadieno (COD), benceno,
hexa-metilbenceno,
1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno, o
también solventes tales como por ejemplo tetrahidrofurano,
dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona y metanol.
Los ejemplos de tales ligandos aniónicos son los halogenuros,
CH_{3}COO^{-} o CF_{3}COO^{-}. Si el complejo de rodio está
cargado, los aniones que no son de coordinación tales como
halogenuros, BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-}, SbF_{6}^{-},
PF_{6}^{-}, B(fenil)_{4}^{-},
B(3,5-di-trifluorometil-fenil)_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, están presentes. Los catalizadores
preferidos que comprenden rodio y una difosfina quiral son de la
fórmula [Rh(difosfina quiral)L]B, en donde B es
BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-}, SbF_{6}^{-},
PF_{6}^{-},
B(fenil)_{4}^{-}, B(3,5-di-trifluorometil-fenil)_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{6}H_{5}SO_{3} y L es 1,5-ciclo-octadieno, 2-etileno, 2-propileno, 2-cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno. Si L es un ligando que comprende 2 dobles enlaces, por ejemplo 1,5-ciclooctadieno, solamente 1 de tales L está presente. Si L es un ligando que comprende 1 doble enlace, por ejemplo etileno, 2 de tales L están presentes.
B(fenil)_{4}^{-}, B(3,5-di-trifluorometil-fenil)_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{6}H_{5}SO_{3} y L es 1,5-ciclo-octadieno, 2-etileno, 2-propileno, 2-cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno. Si L es un ligando que comprende 2 dobles enlaces, por ejemplo 1,5-ciclooctadieno, solamente 1 de tales L está presente. Si L es un ligando que comprende 1 doble enlace, por ejemplo etileno, 2 de tales L están presentes.
Como las sales de los compuestos de las fórmula
(I) y (II) respectivamente, llegan a estar en consideración las
sales alcalinas, por ejemplo K o Na, tales alcalinotérreas, por
ejemplo Mg o Ca, y sales de amonio o de amonio sustituido con
alquilo inferior, tales como por ejemplo sales de trimetilamonio. Un
proceso como se describió anteriormente, el cual se refiere a los
compuestos de las fórmulas (I) y (II) respectivamente, no las
sales, es preferido.
En una modalidad preferida de la presente
invención, el ligando de difosfina quiral se caracteriza por la
fórmula (III), (IV), (V), (VI) o (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{4}
- es alquilo inferior;
- R^{5}
- es alquilo inferior;
- R^{6}
- independientemente es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo inferior;
- R^{7}
- es N(alquilo inferior)_{2} o piperidinilo;
- R^{8}
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alquilo inferior-C(O)O-;
R^{9} y R^{10}
independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior
o di(alquilo inferior)amino;
o
R^{8} y R^{9} están unidos al
mismo grupo fenilo, o R^{9} y R^{10} los cuales están unidos al
mismo grupo fenilo, o ambos R^{8}, tomados conjuntamente, son
-X-(CH_{2})_{n}-Y-, en donde X es -O- o
-C(O)O-, Y es -O- o -N(alquilo inferior)- y n
es un número entero desde 1 hasta 6;
o
R^{8} y R^{9}, o R^{9} y
R^{10}, junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos
están unidos, forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o
dibenzofurano;
- R^{11}
- independientemente es fenilo o naftilo, sustituido con 0 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente de grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, di(alquilo inferior)amino, morfolino, fenilo y tri(alquilo inferior)sililo;
- R^{12}
- independientemente es alquilo inferior.
Si R^{11} es fenilo, el mismo está sustituido
con 0 a 5, preferentemente 0 a 3 sustituyentes como se describió
anteriormente.
En una modalidad más preferida, el catalizador
es de la fórmula [Ru(difosfina quiral)B_{2}], en
donde la difosfina quiral está caracterizada por la fórmula (VI) o
(VII) como se definió en la reivindicación 2 y en donde B es
CH_{3}COO^{-}, CF_{3}COO^{-} o un halogenuro.
Preferentemente, la difosfina quiral es
seleccionada del grupo que consiste: (S)-MeOBIPHEP,
(S)-BIPHEMP, (S)-TMBTP,
(S)-(2-Naftil)-MeOBIPHEP,
(S)-(6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP,
(S)-TriMeOBIPHEP,
(R,R,S,S)-Mandyphos, (S)-BnOBIPHEP,
(S)-BenzoilBIPHEP,
(S)-pTol-BIPHEMP,
(S)-tButilCOOBIPHEP, (S)-iPrOBIPHEP,
(S)-pFenil-MeOBIPHEP,
(S)-pAn-MeOBIPHEP,
pTol-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xil-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xil-BIPHEMP,
(S)-BINAP y
(S)-2-Furil-MeOBIPHEP.
Más preferentemente, las difosfina quiral es
(S)-TMBTP,
(S)-(2-Naftil)-MeOBIPHEP o
(S)-(6-(MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP.
Cada una de estas difosfinas quirales constituye individualmente
una modalidad preferida de la presente invención.
Las difosfinas atropisoméricas, particularmente
las bi-arilo difosfinas atropisoméricas son
preferidas. En los atropisómeros, la actividad óptica es provocada
por el hecho de que la rotación alrededor de un enlace sencillo es
prevenida o reducida ampliamente. (Lit.: J. March "Advanced
Organic Chemistry", Wiley interscience, cuarta edición, 1992, p.
102).
En los catalizadores descritos anteriormente, B
es preferentemente CH_{3}COO^{-} o CF_{3}COO^{-}. Una
modalidad preferida adicional de la presente invención se refiere a
un proceso como se describió anteriormente, en donde el catalizador
es seleccionado del grupo que consiste en
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}((S)-TMBTP)],
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}((S)-TMBTP)],
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}((S)-(2-Naftil)-MeOBIPHEP)],
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}((S)-(2-Naftil)-MeOBIPHEP)],
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}((S)-(6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP)]
y
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}-((S)-(6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP)].
Cada uno de estos catalizadores constituye individualmente una
modalidad preferida.
El proceso como se definió anteriormente puede
ser llevado a cabo bajo condiciones conocidas por la persona
experta en el arte. La presión de la reacción es elegida
convenientemente en un intervalo por ejemplo de 1 a 120 barias. Un
proceso como se describió anteriormente, en donde la hidrogenación
catalítica es llevada a cabo a una presión de 20 a 40 barias, es
preferido. La temperatura de la reacción es elegida convenientemente
en el intervalo de 0 a 120ºC. Un proceso como se definió
anteriormente, en donde la hidrogenación catalítica es llevada a
cabo a una temperatura de 20 a 60ºC, es preferido.
Se prefiere también un proceso como se definió
anteriormente, en donde la hidrogenación catalítica es llevada a
cabo en la presencia de una base. Convenientemente, de manera
aproximada 0,05 hasta 1 equivalente de la base es utilizado,
preferentemente de manera aproximada 0,2 equivalentes. Las bases
tales como por ejemplo NaOH, KOH,
(S)-feniletil-amina, Et_{3}N, o
NaHPO_{4} llegan a ser tomadas en consideración. La
(S)-fenilamina es preferida.
El proceso de la presente invención puede ser
llevado a cabo convenientemente en un solvente. Un proceso como se
definió anteriormente, en donde la hidrogenación catalítica es
llevada a cabo en un solvente tal como metanol, diclorometano,
etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o tolueno, o una
combinación de los mismos, también es preferido. Más
preferentemente, la hidrogenación catalítica es llevada a cabo en un
solvente el cual es una mezcla 3:2 de metanol y diclorometano.
Preferentemente, el proceso como se definió
anteriormente comprende adicionalmente la cristalización del
compuesto de la fórmula (I). Más preferentemente, el proceso como
se definió anteriormente comprende adicionalmente la cristalización
del compuesto de la fórmula (I) como una sal con una amina primaria.
Preferentemente, la amina primaria es
(S)-feniletilamina.
La sal de (S)-feniletilamina del
ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
puede ser preparada convenientemente por métodos análogos bien
conocidos en el arte, por ejemplo, por la adición por goteo de una
solución de la (S)-feniletilamina en THF a una
solución del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b[tiofen-7-il}-propiónico
en THF, por ejemplo, a 63-665ºC. La adición
subsiguiente de cristales de siembra provoca el inicio inmediato de
la cristalización.
En un proceso preferido como se definió
anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) es el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Si se desea, los compuestos de la fórmula (I)
pueden ser convertidos a una sal correspondiente, por ejemplo a la
sal de sodio o potasio. Tal conversión puede ser llevada a cabo bajo
condiciones básicas, por ejemplo con NaOH o KOH en THF. En una
modalidad preferida, un proceso como se definió anteriormente
comprende adicionalmente la conversión del compuesto de la fórmula
(I) en una sal farmacéuticamente aceptable. Una modalidad del
proceso descrito anteriormente comprende adicionalmente la
conversión de un compuesto de la fórmula (I) a la sal de sodio
correspondiente.
Se prefiere un proceso como se definió
anteriormente, en donde R^{1} es arilo, particularmente fenilo. En
otra modalidad preferida R^{2} es metilo. Una modalidad preferida
adicional se refiere a un proceso como se definió anteriormente, en
donde R^{3} es metilo.
Una modalidad preferida particularmente se
refiere a un proceso como se definió anteriormente para la
preparación del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico,
que comprende:
a) hacer reaccionar el
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
con el éster metílico del ácido metoxiacético para dar el éster
metílico del ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
b) convertir el ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propió-
nico al éster metílico del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico.
nico al éster metílico del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico.
c) convertir el éster metílico del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
al ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico.
d) hidrogenar el ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
utilizando un procedimiento como se definió anteriormente para dar
el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La etapa a) del proceso definido anteriormente
es una reacción de aldol y puede ser efectuada, por ejemplo, con
una base fuerte tal como por ejemplo, LDA en una mezcla de
diclorometano y THF a una temperatura por ejemplo de -78ºC.
La etapa b) del proceso descrito anteriormente
es llevada a cabo convenientemente con ácido sulfúrico en un
solvente tal como por ejemplo, DMF a una temperatura por ejemplo de
100ºC.
La etapa c) del proceso descrito anteriormente
es una saponificación y puede ser efectuada por ejemplo, en una
mezcla de una base fuerte acuosa tal como por ejemplo KOH y metanol
a una temperatura por ejemplo de 60ºC.
La invención comprende además el uso de
cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la
preparación del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Una modalidad adicional de la presente invención
comprende el compuesto del éster metílico del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico.
Este compuesto es un producto intermedio o un residuo
respectivamente de los procesos descritos anteriormente.
El esquema de reacción 1 resume una modalidad
posible del proceso descrito anteriormente y las condiciones de
reacción para las etapas de reacción individuales.
Esquema de reacción
1
Las condiciones de reacción para las reacciones
anteriores pueden variar a un cierto grado. Los métodos para
efectuar las reacciones y los procesos descritos anteriormente ya
son conocidos en el arte o pueden ser deducidos en analogía con los
ejemplos. Las materias primas están disponibles comercialmente o se
pueden hacer por métodos análogos a aquellos descritos en el
ejemplo.
Los siguientes ejemplos ilustrarán las
modalidades preferidas de la presente invención pero no tienen la
finalidad de limitar el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
DMF = dimetilformamida, LDA = diisopropilamida
de litio, t. a. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, TFA
= trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una suspensión de 6,39 g (15,9 mmol) de cloruro
del
2-metoxi-2-(trifenilfosfonio)-acetato
de metilo (preparado a partir de
2-cloro-2-metoxiacetato
de metilo y trifenil-fosfina, en analogía con: P.
Seneci, I. Leger, M. Souchet, G. Nadler, Tetrahedron 1997, 53,
17097-17114), 0,68 g de metilato de litio (17,0
mmol) y 3,89 g del
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(10,6 mmol) en 40 ml de DMF se calienta durante 23 horas a 75ºC. La
solución de reacción pardo claro fue enfriada a 0ºC, los cristales
blancos formados fueron retirados por filtración, lavados con 40 ml
de metanol y secados hasta peso constante (20ºC/1 mbar/16 h) para
dar 3,54 g (73%) del compuesto del título con una pureza del 97,5%
(área de GC; Método: columna: DB-1 (15 m*0,32 mm);
inyector: 270ºC; detector 320ºC; horno 150-310ºC
(4ºC/minuto); gas portador: H_{2} (60 Kpa). Tiempos de retención:
materia prima (aldehído 1), 23,8 minutos; E-éster 5, 28,8 minutos;
éster 5-Z, 30,8 minutos). P. f.: 165ºC. EM: 450,3
(M+H)^{+}. RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,40
(s, 3H); 3,08 (t, J = 6,5, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,45
(t, J = 6,5, 2H); 6,86 (d, J = 8,4, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,34 (d, J =
5,5, 1H); 7,38-7,45 (m, 3H); 7,49 (d, J = 5,5, 1H);
7,95-8,00 (m, 2H); 8,10 (d, J = 8,4, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una suspensión de 6,57 g del cloruro del
2-metoxi-2-(trifenilfosfonio)acetato
de metilo (16,4 mmol), 2,00 g de terc-butilato de
potasio (17,5 mmol) y 4,00 g de
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(10,9 mmol) en 40 ml de DMF se calienta durante 23 horas a 75ºC. La
suspensión se enfría a 0ºC, el sólido se separa por filtración y se
lava con 40 ml de metanol. La torta del filtro se disuelve en una
mezcla de 150 ml de diclorometano y 150 ml de agua, la capa
orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a
sequedad para dar 3,86 g (78%) del compuesto del título con una
pureza del 97,9% (área de GC) como cristales blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En analogía con el ejemplo 2, 2,87 g (58%) del
compuesto del título con una pureza del 95% (área de GC) fueron
aislados a partir de 6,57 g del cloruro del
2-metoxi-2-(trifenilfosfonio)acetato
de metilo (16,4 mmol), 0,97 g del metilato de sodio (17,5 mmol) y
4,00 g del
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(10,9 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una suspensión de 81,05 g del cloruro de
2-metoxi-2-(trifenilfosfonio)acetato
de metilo (202,2 mmol), 8,62 g de metilato de litio (215,9 mmol) y
50,00 g del
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(134,8 mmol) en 500 ml de DMF se calienta durante 24 horas a 75ºC.
La solución de reacción pardo claro fue enfriada hasta 0ºC, los
cristales formados fueron retirados por filtración y se purificaron
como se describe en el ejemplo 1 para dar 46,76 g (76%) del
compuesto del título con una pureza del 97,7% (área de GC). El
licor madre, el cual contuvo de acuerdo con el área de GC 5,6-%
E-éster 5, 1,3 área-% Z-éster 5 y 87,5 área-% trifenilfosfina, se
trata con 3,04 g del
2-metil-5-terc-butiltiofenol
(16,8 mmol) y 2,76 g del
\alpha,\alpha'-azo-isobutironitrilo
(16,8 mmol). La solución pardo oscuro resultante fue agitada
durante 16 horas a 90ºC. 6,08 g adicionales del
2-metil-5-terc-butiltiofenol
(33,6 mmol) y 5,42 g del
\alpha,\alpha'-aso-isobutironitrilo
(33,6 mmol) fueron agregados, la solución de la reacción se agita
durante 6 horas adicionales a 90ºC y luego se enfría a temperatura
ambiente. Bajo agitación, 200 ml de agua fueron agregados y la
suspensión formada se enfrió a 0ºC. El sólido se retira por
filtración, se digiere en 100 ml de metanol a t. a. durante 15
minutos, se retira por filtración y se lava con 100 ml de metanol
en dos porciones. La torta del filtro café clara fue secada hasta
un peso constante de 7,72 g. La cristalización a partir de 30 ml de
DMF, produjo 5,62 g (9,3%) del compuesto del título con una pureza
del 99% (área de GC) como cristales de color pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una suspensión de 6,07 g (20,2 mmol) de éster
metílico del ácido (dietoxifosforil)-metoxi acético
(H. Gross, Justus Liebigs Ann. Chem. 1967, 707,
35-43), 0,86 g de metilato de litio (21,6 mmol) y
5,00 g del
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(13,5 mmol) en 50 ml de DMF se calienta durante 21 horas a 75ºC. La
suspensión se enfría a 0ºC, el sólido se separa por filtración y se
lava con 30 ml de etanol frío (-15ºC). La torta del filtro se
disuelve en una mezcla de 100 ml de diclorometano y 60 ml de agua,
la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora a sequedad. Por esto, 3,45 g (55%) del compuesto del título
con una pureza del 91% (área de GC) fueron obtenidos como cristales
blancos.
\newpage
Ejemplo
6
A una solución de 3,17 ml del éster metílico del
ácido metoxiacético (31,4 mmol) en 30 ml de THF, 17 ml de LDA (2 M
en THF/heptano/etilbenceno, 34,2 mmol) fueron agregados por goteo
dentro del transcurso de 15 minutos a -78ºC. Después de agitación
durante unos 15 minutos adicionales, una solución de 5,00 g del
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(13,7 mmol) en 70 ml de diclorometano fue agregada por goteo dentro
del transcurso de 20 minutos. La solución de reacción pardo oscuro
fue agitada durante unos 60 minutos adicionales, luego se calienta
hasta la temperatura ambiente dentro del transcurso de 150 minutos,
se enfría a 0ºC nuevamente y se trata con 50 ml de agua enfriada
con hielo y 6 ml de ácido clorhídrico concentrado (pH 3). La capa
orgánica fue separada, lavada con 25 ml de agua, secada sobre
sulfato de sodio y evaporada a sequedad para dar 8,81 g del producto
crudo como un aceite café. La cromatografía por desorción súbita
(SiO_{2}, diclorometano/AcOEt = 9/1) produjo 5,89 g (91%) del
compuesto del título como una mezcla sin/anti de 1:4 con una pureza
del 98,3% (área de GC; método: columna: DB-1 (15
m*0,32 mm); inyector: 270ºC; detector 320ºC, horno
150-310ºC (4ºC/minuto); gas portador: H_{2} (60
KPa); las muestras fueron sililadas con BSTFA/piridina. Tiempos de
retención: materia prima (aldehído 1), 23,8 minutos;
sin-alcohol 6, 28,1 minutos,
anti-alcohol 6, 28,5 minutos como un sólido
cristalino amarillento.
EM: 468,2 (M+H)^{+};
RMN-^{1}H(CDCl_{3}):
isómero-anti: 2,40 (s, 3H); 2,98 (d, J = 4,0, 1H);
3,07 (t, J = 6,6, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 4,20 (d, J =
5,8, 1H); 4,40 (t, J = 6,6, 2H); 5,25 (dd, J = 5,8, 4,0, 1H); 6,678
(d, J = 8,1, 1H); 7,10-7,45 (m, 5H); 7,49 (d, J =
5,6, 1H); 7,96-8,00 (m, 2H).
Isómero-sin: 2,40 (s, 3H); 3,07 (t, J = 6,6, 2H);
3,15-3,25 (amp., 1H); 3,40 (s, 3H); 3,59 (s, 3H);
4,17 (d, J = 5,8, 1H); 4,39 (t, J = 6,6, 2H); 5,15 (d, J = 5,8,
1H); 6,77 (d, J = 8,2, 1H); 7,24 (d, J = 8,2, 1H); 7,33 (d, J = 5,4,
1H); 7,37-7,46 (m, 3H); 7,49 (d, J = 5,4, 1H);
7,93-8,03 (m, 2H).
250 g del éster metílico del ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
(5,25 mmol, mezcla sin/anti de 1:4) fueron disueltos a temperatura
ambiente en 25 ml de DMF. Después de la adición de 0,59 ml de ácido
sulfúrico concentrado (10,5 mmol), la solución parda fue agitada a
100ºC durante 15 horas. Durante el enfriamiento de la solución de
la reacción a t. a., el producto se cristalizó. Durante la
agitación, 15 ml del metanol fueron agregados a t. a. y la
suspensión se agita durante 1 hora a 0ºC. Los cristales blancos
fueron separados por filtración, lavados con 25 ml de metanol frío
(-15ºC) en dos porciones y se secan hasta un peso constante (20ºC/5
mbar/16 h) para dar 2,13 g (90%) del compuesto del título con una
pureza del 99,5% (área de GC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En analogía con el ejemplo 6, 8,6x g del éster
metílico del ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
(sin/anti = 1:4) fueron aislados como un aceite pardo a partir de
5,00 g del
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(13,66 mmol) y 3,17 ml del éster metílico del ácido metoxiacético
(31,4 mmol). Este compuesto intermedio crudo fue disuelto a
temperatura ambiente en 50 ml de DMF. Luego se agregaron 1,20 ml del
ácido sulfúrico concentrado (10,5 mmol) y la solución parda oscura
resultante fue agitada a 100ºC durante 15 horas. La solución de la
reacción fue enfriada a t. a., mientras que el producto fue
cristalizado. Se agregaron 50 ml de etanol y la suspensión se agito
durante 1 hora a 0ºC. Los cristales blancos fueron retirados por
filtración, lavados con 75 ml de etanol frío (-15ºC) en dos
porciones y se secaron a peso constante (20ºC/5 mbar/16 h) para dar
4.812 g (77%) del compuesto del título con una pureza del 98,3%
(área de GC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una solución de 3,17 ml del éster metílico del
ácido metoxiacético (31,4 mmol) en 30 ml de THF, se agregaron por
goteo 3,5 ml de tetracloruro de titanio (31,4 mmol) dentro del
transcurso de 15 minutos a 0ºC. Después de la agitación de la
solución amarilla durante 15 minutos adicionales a la misma
temperatura, se agregaron 6,0 ml de
N-etildi-isopropilamina (34,1 mmol)
dentro del transcurso de 5 minutos y la solución amarilla/anaranjada
se agitó durante unos 15 minutos adicionales. Una solución de 5,00
g del
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
(13,66 mmol) en 70 ml de diclorometano se agregó por goteo durante
el transcurso de 20 minutos y la mezcla de reacción fue agitada
durante unos 60 minutos adicionales. La solución de la reacción se
dejó calentar a t. a. y se agitó a la misma temperatura durante 90
minutos, se enfría a 0ºC y se trata con 50 ml de agua enfriada con
hielo. La capa orgánica se separa, se lava con 25 ml de agua, se
seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para dar 8,15 g
del éster metílico del ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
crudo (sin/anti = 6:4) como un aceite anaranjado. Después de esto,
el compuesto intermedio se disolvió a t. a. en 50 ml de DMF, se
agregaron 1,20 ml de ácido sulfúrico concentrado (10,5 mmol) y la
solución pardo oscuro resultante se agita a 100ºC durante 17 horas.
La solución de la reacción fue enfriada a t. a., mientras que el
producto se cristalizó. Se agregan 50 ml de etanol y la suspensión
se agita durante 1 hora a 0ºC. Los cristales blancos fueron
retirados por filtración, lavados con 75 ml de metanol frío (-15ºC)
en dos porciones y se secan hasta un peso constante (20ºC/5 mbar/16
h) para dar 3,82 g (61%) del compuesto del título con una pureza
del 98,6% (área de GC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
A una suspensión de 45,81 g del éster metílico
del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
(100,9 mmol) en 920 ml de metanol, se agrega una solución de 40,15
g del hidróxido de potasio (615,3 mmol) en 92 ml de agua dentro del
transcurso de 5 minutos. La suspensión blanca fue agitada durante 90
minutos a 100ºC. La solución de reacción amarillenta formada fue
enfriada a 60ºC, se agregaron por goteo 54 ml de ácido clorhídrico
concentrado dentro del transcurso de 5 minutos (pH
3-4) y la suspensión espesa resultante fue enfriada
a 0ºC. El sólido fue retirado por filtración y se lava con 1.000 ml
de agua en cuatro porciones. La torta del filtro se suspende en 920
ml de etanol a 80ºC durante 1 hora y después a 0ºC durante 2 horas.
Los cristales blancos fueron retirados por filtración, lavados con
300 ml de etanol frío (-15ºC) en dos porciones y secados a peso
constante (20ºC/3 mbar/16 h) para dar 41,66 g (95%) del compuesto
del título con una pureza del >99,9% de acuerdo con CLAR (método
descrito en el Ejemplo 10). P. f.: 189-190ºC. EM:
434,2 (M-H)^{-}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,41 (s, 3H); 3,11 (t, J =
6,6, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,47 (t, J = 6,8, 2H); 6,88 (s, J = 8,8,
1H); 7,30-740 (m, 2H); 7,40-7,47 (m,
3H); 7,49 (d, J = 5,6, 1H); 8,00-8,10 (m, 2H); 8,12
(d, J = 8,4, 1H); COOH muy amplio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Hidrogenación asimétrica: en una caja de
manipulación con guantes (contenido de O_{2} \leq 2 ppm) se
disuelve 6,51 mg (0,00804 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((S)-TMBTP)] en 2 ml de
metanol en un recipiente de 5 ml. La solución resultante se agita
durante 15 minutos. TMBTP es el
4,4'-bis(difenilfosfino)-2,2',5,5'-tetrametil-3,3'-ditiofeno,
su síntesis como el enantiómero (R) o (S) es descrita en la
solicitud WO 96/01831 de Italfarmaco Sud y en T. Benincori et
al., J. Org. Chem. 2000, 65, 2043. El complejo de
[Ru(OAc)_{2}((+)-TMBTP)] ha sido
sintetizado de manera análoga a un procedimiento general reportado
en N. Feiken et al., Organometallics 1997, 16, 537,
RMN-^{31}P (CDCl_{3}): 61,4
ppm (s).
ppm (s).
Un autoclave de acero inoxidable de 185 ml fue
cargado en la misma caja de manipulación con guantes con 7,0 g del
éster metílico del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
(16,1 mmol), 20 ml de diclorometano, 10 ml de metanol; 3,21 ml de
una solución acuosa de NaOH 1 M (3,21 mmol) y la solución
catalizadora, y la solución se hizo homogénea. Finalmente, se
agregan 18 ml de metanol y la solución llegó a ser una suspensión.
El autoclave fue sellado y se hizo funcionar la hidrogenación
durante la agitación a 40ºC bajo 30 barias de hidrógeno. Después de
6 horas el autoclave fue abierto y la solución
pardo-amarilla fue evaporada rotatoriamente hasta
sequedad (50ºC/5 mbar) para dar 7,27 g del producto crudo como un
sólido con una pureza enantiomérica del 93% y una pureza del 97,1%
de acuerdo con CLAR. Métodos de CLAR para la determinación de la
conversión: columna Chromolith Performance Merck, 4,6 x 1000 mm,
solución amortiguadora de 10 mmol KH_{2}PO_{4}/litro de agua a
pH 3, solvente A: agua, solvente B: acetonitrilo, solvente C: 300
ml de solución amortiguadora en 600 ml de acetonitrilo, gradiente de
A/B/C 60/30/10% hasta 10/80/10% dentro del transcurso de 6 minutos,
1 minuto a 60/30/10, 2,5 ml/minuto, 267 nm. Tiempos de retención:
materia prima del ácido-Z 3,30 minutos,
ácido-S 3,76 minutos.
Método de CLAR para determinación de ee: columna
Chiralpak-AD, 25 cm x 300 \mum, 92% de heptano/8%
de etanol con 1,5% de ácido trifluoroacético, flujo de 25 minutos a
5 \mul/minuto, luego 8 \mul/minuto, 25ºC, 267 nm. Tiempo de
retención: ácido-R 16,3 minutos,
ácido-S 18,4 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El producto crudo del ejemplo 10 ha sido
elaborado de la manera planeada previamente y mejorado por el
aislamiento como un ácido, como sigue:
Procedimiento de elaboración de la manera
planteada a):
Una solución de 7,27 g (16,1 mmol) del producto
crudo en 56 ml de tetrahidrofurano se trata a casi 2ºC con 40,2 ml
de una solución acuosa de NaOH 1 N (40,2 mmol). La suspensión
anaranjada resultante se agita a 22ºC durante 1 hora y luego se
transfiere a un embudo de separación que contuvo 90 ml de agua
desionizada. La mezcla bifásica se extrae con éter
t-butil metílico (116 ml en total), la fase acuosa
se acidifica con 8,41 ml de ácido clorhídrico al 25% y la
suspensión resultante se extrae con 250 ml de diclorometano. Esta
solución se trata con carbón vegetal decolorante, se filtra, se
concentra a 40ºC, luego la temperatura se reduce lentamente a -10ºC
mientras que se agregan los cristales de siembra. La suspensión
resultante se agita durante la noche a -10ºC y luego se filtra. La
torta del filtro se lava con 15 ml de diclorometano frío y se seca a
peso constante bajo alto vacío para dar 4,98 g (70,8%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 98,2% de ee. El licor madre se evapora a sequedad y nuevamente
se cristaliza a partir de diclorometano como anteriormente para dar
1.356 g del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 76,2% de ee. Las dos fracciones cristalinas fueron combinadas y
disueltas en acetato de etilo a reflujo. El enfriamiento lento a
temperatura ambiente dentro del transcurso de 6 horas con la adición
de cristales de siembra condujo a una precipitación abundante, la
cual fue completada en el refrigerador durante la noche.
Finalmente, el precipitado fue filtrado y secado hasta peso
constante como anteriormente para dar 5.684 g (80,8% del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 99,0% de ee.
EM: 436,3 (M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS); 2,40 (s, 3H); 3,06 (t, J =
6,5, 2H); 3,20 (dd, J = 7,5, J = 14,5, 1H); 3,32 (s, 3H); 3,36 (dd,
1H); 4,20 (m, 1H); 4,36 (t, J = 6,5, 2H); 6,74 (d, J = 8, 1H); 7,15
(d, J = 8, 1H); 7,32 (d, J = 5,5, 1H); 7,40-7,45 (m,
3H); 7,48 (d, J = 5,5, 1H); 7,97 (amp. D, J = 8, 2H); COOH muy
amplio.
Procedimiento de elaboración de la manera
planeada b):
Una solución de 7,74 g (16,1 mmol) del producto
crudo en 56 ml de tetrahidrofurano se trata a casi 2ºC con 40,2 ml
de una solución acuosa de NaOH 1 N (40,2 mmol). La suspensión
anaranjada resultante se agita a 22ºC durante 1 hora y luego se
transfiere a un embudo de separación que contuvo 90 ml de agua
desionizada. La mezcla bifásica se extrae con éter
t-butil metílico (116 ml en total), la fase acuosa
se acidifica con 8,41 ml de ácido clorhídrico al 25% y la
suspensión resultante se extrae con 252 ml de acetato de etilo. Esta
solución se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se trata con
carbón vegetal decolorante, se filtra y se concentra a 52ºC. Luego
la temperatura se reduce lentamente dentro del transcurso de 2 horas
hasta la temperatura ambiente bajo agitación mientras que los
cristales de siembra fueron agregados. La suspensión fue enfriada a
-10ºC centro del transcurso de 8 horas, se filtra y se seca a peso
constante para dar 5.643 g (80,2%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 97,9% de ee (fracción K1). El licor madre fue evaporado y el
residuo cristalizado nuevamente a partir del acetato de etilo como
anteriormente para dar 0,702 g (10%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 91,6% de ee (fracción K2). La fracción K1 fue recristalizada a
partir del acetato de etilo como se describe en el procedimiento a)
para dar una primera cosecha que consiste de 5.095 g (72,5%) del
ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 99,6% de ee. La fracción K2 también fue recristalizada como se
describió en el procedimiento a) para dar 0,513 g (7,3%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 98,4%
de ee.
de ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El material crudo del ejemplo 19 ha sido
elaborado de la manera planeada previamente y mejorado con
aislamiento como una sal diastereomérica como sigue:
Procedimiento a):
A una solución de 11,75 g (26,8 mmol) del
producto crudo en 60 ml de tetrahidrofurano se agrega por goteo a
reflujo (63-65% ºC) bajo agitación, una solución de
3.452 g (28,2 mmol) de la (S)-fenil etilamina
(disponible comercialmente de Fluka) en 7 ml de tetrahidrofurano.
La adición de cristales de siembra provocó el inicio inmediato de
una cristalización abundante. El calentamiento del baño fue detenido
y la cristalización fue completada durante la noche a temperatura
ambiente. Los cristales blancos fueron separados por filtración,
lavados con 30 ml de tetrahidrofurano frío (-20ºC) y se secan a peso
constante (50ºC/10 mbar, luego 60ºC/0,5 mbar/8,5 h) para dar 13,4 g
(88,9%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como la sal de (S)-feniletilamina de 99,4% de ee
con 99,6% de pureza (área de CLAR), p. f.
157-158ºC.
Una suspensión de 2,38 g de esta sal de (S,S) en
25 ml de acetato de etilo se trata con 2,1 ml de ácido clorhídrico
2M y 5 ml de agua. La solución resultante se agita durante 45
minutos a temperatura ambiente. La separación de la fase orgánica,
el lavado de la fase acuosa con acetato de etilo, el secado de las
fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y la evaporación
del solvente (10 mbar/45ºC) produjo 1,86 g (99,5%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de ee con 99,7% de pureza (área de CLAR).
Procedimiento b):
A una solución de 1,0 g (2,29 mmol) del producto
crudo (92% de ee, alrededor de 96% de pureza de acuerdo con CLAR)
en 6 ml de tetrahidrofurano se agrega por goteo bajo agitación a
50ºC una solución de 346 mg de L-norefedrina (2,29
mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano. Dentro del transcurso de 1 hora
se formaron cristales abundantes y la cristalización fue completada
a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración,
se aislaron 0,91 g (67,6%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como la sal de L-norefedrina de 99,6% de ee con
99,0% de pureza (área de CLAR), p. f. 143-144ºC.
Procedimiento c):
En analogía con el procedimiento b), una
solución de 1,0 g (2,29 mmol) del producto crudo (92% de ee,
alrededor del 96% de pureza de acuerdo con CLAR) en 6 ml de
tetrahidrofurano se trata con una cantidad equimolar de quinina
para dar 0,90 g (51,7%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como la sal de quinina de 98,6% de ee con 98,5% de pureza (área de
CLAR), p. f. 129-131ºC.
Procedimiento d):
En analogía con el procedimiento b), una
solución de 1,0 g (2,29 mmol) del producto crudo (92% ee, alrededor
del 96% de pureza de acuerdo con CLAR) en 10 ml de acetato de etilo
se trata con una cantidad equimolar de cinconidina para dar después
de la cristalización en el refrigerador 1,17 g (70%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como la sal de cinconidina de 93% ee con 96,4% de pureza (área de
CLAR), p. f. 121-123ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
De una manera análoga al ejemplo 10 pero en la
presencia de (S)-feniletilamina (2,29 mmol) en lugar
de NaOH como una base, se hidrogenaron asimétricamente 5 g (11,48
mmol) del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
en 37 ml de metanol/diclorometano (3:2) en la presencia de 0,93 mg
de [Ru(OAc)_{2}((S)-TMBTP)]
(relación molar de S/C de 10'000) bajo 30 barias de hidrógeno
durante 4 horas a 40º, luego 2 horas a 60º h para alcanzar una
conversión del 99,9%. La evaporación rotatoria de la mezcla de
reacción produjo cuantitativamente el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
de 9,18% de ee con 99,4% de pureza (área de CLAR). En analogía con
el ejemplo 13, los experimentos descritos en la tabla 1 han sido
llevados a cabo con diferentes relaciones del sustrato con respecto
al catalizador.
De una manera análoga al Ejemplo 10, se
hidrogenaron asimétricamente 2,5 g (5,74 mmol) del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
en la presencia de 3,22 mg de
[Ru(OAc)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)] (relación molar de S/C de 2000) a 40ºC bajo 15 barias de hidrógeno durante 24 horas para alcanzar una conversión del 99,6%. La evaporación rotatoria de la mezcla de reacción produjo cuantitativamente el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico de 75,8% de ee con 98,5% de pureza (área de CLAR).
[Ru(OAc)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)] (relación molar de S/C de 2000) a 40ºC bajo 15 barias de hidrógeno durante 24 horas para alcanzar una conversión del 99,6%. La evaporación rotatoria de la mezcla de reacción produjo cuantitativamente el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico de 75,8% de ee con 98,5% de pureza (área de CLAR).
A una solución de 6,50 g (15,8 mmol) del
producto crudo en 33 ml de tetrahidrofurano se agrega por goteo a
reflujo (63-65% ºC) bajo agitación, una solución de
1,91 g (15,6 mmol) de (S)-fenil etilamina
(disponible comercialmente de Fluka) en 3 ml de tetrahidrofurano.
La adición de cristales de siembra y apagando el calentamiento del
baño ocasionó el inicio de la cristalización. La cristalización fue
completada durante la noche a temperatura ambiente, los cristales
blancos fueron separados por filtración con 20 ml de
tetrahidrofurano frío (-20ºC) y se secan a peso constante (50ºC/10
mbar/6 h) para dar 6,57 g (79,2%) del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como la sal de (S)-fenil etilamina de 96,3% de ee
con 99,9% de pureza (área de CLAR), con un p. f. de
157-159,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
En una caja de manipulación con guantes
(contenido de O_{2} \leq 2 ppm) un autoclave de 35 ml equipado
con un inserto de vidrio de 3 ml y una barra de agitación magnética
se carga con 50 mg (0,11 mmol) del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico,
2,6 mg de
[Ru(OAc)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)]
y 1 ml de etanol. La hidrogenación asimétrica se desarrolló durante
3 horas a 60ºC bajo 60 barias de hidrógeno para lograr 97,5% de
conversión. El análisis de CLAR mostró que el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
resultante tuvo 97,5% de pureza y 71% de ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
De una manera análoga al ejemplo 15, las
siguientes hidrogenaciones fueron efectuadas con el ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
como el sustrato en la presencia de complejos de rutenio de la
fórmula general [Ru(OAc)_{2}((Difosfina)] como el
catalizador. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, el
residuo se disuelve en acetato de etilo, la solución resultante se
filtra a través de gel de sílice y se analizó como se describe en el
Ejemplo 10 para determinar la conversión y el ee del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
resultante. Los resultados obtenidos se exponen en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
17
De una manera análoga al Ejemplo 15, se
efectuaron las siguientes hidrogenaciones con el ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
como el sustrato en la presencia de complejos de rutenio de la
fórmula general [Ru(OAc)_{2}(Difosfina)]
como el catalizador en varios solventes. La mezcla de reacción fue
elaborada y analizada de la manera planeada previamente como se
describe en el Ejemplo 16. Si está presente, la segunda hilera de
resultados para una difosfina única fue obtenida por la adición de
1 equivalente molar (0,11 mmol) de tretilamina. En todos los casos
la conversión fue del \geq 95%. Los valores de ee obtenidos se
exponen en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
En una caja de manipulación con guantes
(contenido de O_{2} \leq 2 ppm) un autoclave de 35 ml equipado
con una barra de agitación magnética se cargó con
300-436 mg del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
en etanol y la cantidad necesaria de
[Ru(OAc)_{2}((S)-TMBTP)] para lograr
la relación de S/C reportada. La hidrogenación asimétrica discurrió
durante 6 horas a la temperatura y presión expuestas en la Tabla 3.
La mezcla de reacción se elaboró de la manera planeada previamente
y se analizó como se describe en el ejemplo 16.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
19
En una caja de manipulación con guantes
(contenido de O_{2} \leq 2 ppm), un autoclave de 185 ml equipado
con un agitador mecánico fue cargado con el ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico,
el solvente, una base y la cantidad necesaria de
[Ru(OAc)_{2}((S)-TMBTP)] para lograr
la relación de S/C expuesta. Se agregó metilato de sodio (NaOMe)
como una solución metanólica (Fluka prakt. Catálogo Nº. 71748)
mientras que NaOH, KOH y Na_{2}HPO_{4} fueron agregados como
soluciones acuosas 1 M. La hidrogenación asimétrica se llevó a cabo
a la temperatura y presión expuestas en la Tabla 4. La mezcla de
reacción fue elaborada del modo planeado anticipadamente y se
analizó como se describió en el Ejemplo 16.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
20
En una caja de manipulación con guantes
(contenido de O_{2} \leq 2 ppm), un autoclave de 185 ml equipado
con un agitador mecánico fue cargado con 1 g del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico,
MeOH 15 ml/10 ml CH_{2}Cl_{2} como el solvente (c = 3,8% p/p),
una base y la cantidad necesaria de
[Ru(OAc)_{2}((S)-TMBTP)] para
lograr la relación de S/C expuesta. Se agregó NaOH como una solución
acuosa 1 M. La hidrogenación asimétrica se desarrolló a la
temperatura y presión expuestas en la tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
En una caja de manipulación con guantes
(contenido de O_{2} \leq 2 ppm), en un recipiente de medición,
9,3 mg (0,023 mmol) del
[Rh(ciclooctadieno)_{2}]BF_{4} se
disolvieron en 8 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de metanol. En el
inserto de vidrio de un autoclave de 2,5 ml equipado con una
agitación magnética, 1 ml de la solución de
[Rh(ciclooctadieno)_{2}]BF_{4} fue agregado
a la cantidad de la difosfina quiral que corresponde 0,0023 mmol y
la solución catalizadora así formada in situ se agitó a 40ºC durante
alrededor de 1 h. Luego se agregaron 50 mg (0,11 mmol) del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
y el autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno. La
hidrogenación asimétrica fue corrida durante 3 horas a 60ºC bajo 60
barias de hidrógeno. La mezcla de reacción fue elaborada del modo
planeado anticipadamente y se analizó como se describió en el
ejemplo 15. Los resultados se exponen en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
22
De una manera análoga al Ejemplo 21 se
efectuaron las siguientes hidrogenaciones con ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
como el sustrato en la presencia de la solución catalizadora
formada in situ preparada a partir del
[Rh(ciclooctadieno)_{2}]BF_{4} y la
difosfina quiral en varios solventes. La mezcla de reacción se
elabora de la manera planeada anticipadamente y se analiza como se
describió en el Ejemplo 16. Los resultados son resumidos en la Tabla
7, en donde para cada experimento los valores de ee se exponen y
las conversiones están escritas entre paréntesis.
Ejemplo
23
Un reactor de 2 litros equipado con un agitador
mecánico, un termómetro, un embudo de goteo, un sensor conectado a
un medidor de pH y una entrada para argón se carga bajo argón con
76,2 g (500 mmol) de 4-hidroxibenzotiofeno y 617,1
g (1100 mmol) de una solución acuosa de KOH al 10%. A la solución
oscura se agregan a 0-5ºC dentro del transcurso de
30 minutos casi 85,91 g (580 mmol) de una solución de ácido
glioxílico al 50% en agua. Si es necesario, se adiciona más ácido
glioxílico de tal modo que el pH de la solución al final de la
adición sea de 11,5. Después de agitación durante 3 h a
0-5ºC, se agregaron 200 ml de éter
terc-butil metílico a la mezcla de reacción seguido
por casi 70 ml de la solución de HCl al 25% en agua de tal modo que
el pH fue de alrededor de 7,0. La mezcla bifásica fue filtrada a
través de Speedex, luego se agregaron casi 70 ml de solución de HCl
al 25% en agua a la fase acuosa de tal modo que el pH fue casi de
2,0. Después de la adición de 450 ml de éter
terc-butil metílico la fase orgánica fue separada a
temperatura ambiente y la fase acuosa se lavó con éter
terc-butil metílico. Las fases orgánicas combinadas
fueron concentradas hasta un volumen de casi 300 ml y el residuo se
diluye con 50 ml de éter terc-butil metílico y 100
ml de acetonitrilo. A la solución clara resultante se agrega en
porciones a 20-30ºC dentro del transcurso de 1 hora
una solución de 93,6 g (500 mmol) de tributilamina en 100 ml de
éter terc-butil metílico bajo una siembra con los
cristales del producto. La suspensión resultante fue agitada
durante la noche a 20-30ºC y luego se retira por
filtración. La torta del filtro fue lavada con 160 ml de éter
terc-butil metílico/acetonitrilo 3:1 y los cristales
se secaron durante la noche a 60ºC/10 mbar para dar 109,8 g (53,1%)
del
hidroxi-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-acetato
de tributilamonio como cristales blancos con un p. f. de alrededor
de 200ºC (descomposición).
Un recipiente de vidrio de 4 cuellos de 750 ml
equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de
goteo y una entrada para argón fue cargado bajo argón con 41,0 g
(100 mmol) de
hidroxi-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-acetato
de tributilamonio, 60,5 g (115 mmol) de sulfato de hierro (III) y
una mezcla se preparó a partir de 60 ml de etanol seco y 300 ml de
la solución acuosa de ácido sulfúrico0,4 N. Se inició la agitación y
la mezcla de reacción se calentó a 55-60ºC durante
5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregan
300 ml de acetato de isopropilo y 100 ml de agua bajo agitación,
luego la fase orgánica fue separada y transferida hacia un
recipiente de vidrio de 500 ml equipado con un medidor de pH.
Después de la adición de 150 ml de agua (el pH fue de 3,0), casi 58
ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N fueron agregados
por goteo a 20ºC hasta un pH de 12-12,5 fue
alcanzado. Se separó la fase orgánica y se adicionó a la fase acuosa
a 10-15ºC por goteo unos 54 ml de una solución
acuosa 2 N de ácido sulfúrico hasta que un pH de
4-4,5 fue alcanzado. El producto fue precipitado
durante la adición. La suspensión fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente, 1,2 horas en un baño de hielo y luego se
filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó a 60ºC/15
mbar para dar 17,23 g (94%) del
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carboxaldehído
como cristales blancos con p. f. de 204ºC.
Un recipiente de vidrio de 750 ml equipado con
un termómetro, un agitador y una entrada para argón se carga bajo
argón con 9,32 g (50 mmol) de
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carboxaldehído,
7,60 g (55 mmol) de carbonato de potasio y 135 ml de DF. La
suspensión resul-tante fue calentada con agitación a
86ºC, luego se agregó una solución de 12,24 g (50 mmol) del éster
2-(5-metil-2-fenil)-4-oxazolil)-etanol
metanosulfonilo en 75 ml de DMF a esta temperatura dentro del
transcurso de 60 minutos. La mezcla de reacción se agita a la misma
temperatura durante 6 horas, luego se agregan por goteo 90 ml de
tolueno seguido por 300 ml de agua dentro del transcurso de 15
minutos, mientras que la temperatura fue mantenida arriba de 75ºC.
la fase acuosa fue separada y extraída con 30 ml de tolueno
caliente. Las dos fases de tolueno fueron combinadas, se volvieron a
extraer con agua, se transfirieron a un recipiente de vidrio de 500
ml y finalmente se tratan con 180 ml de metanol. La suspensión
resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y 2
horas a -13ºC. Luego la suspensión se filtra, la torta del filtro
se lava con tolueno, se enfría con metanol y finalmente se seca a
60ºC/10 mbar para dar 15,19 g (83%) del
4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-benzo[b]tiofeno-7-carboxaldehído
como cristales incoloros con un p. f. de 154ºC.
Un reactor de vidrio de 4 cuellos, de 2 litros,
equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un enfriador, un
embudo de goteo y una entrada para argón se carga bajo argón de
manera consecutiva con 103,2 g (250 mmol) de
hidroxi-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-acetato
de tributilamonio, 151,3 g (287 mmol) de sulfato de hierro (III),
10 ml de isopropanol, una mezcla de 750 ml de agua y 150 ml de ácido
sulfúrico 2 N. La mezcla de reacción se calienta bajo agitación
hasta 63-65ºC durante 2 horas. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, 600 ml de acetato de
isopropilo fueron agregados y la mezcla se filtra. El filtrado se
lava con 100 ml de agua, luego la fase orgánica se concentra (casi
470 ml fueron retirados por destilación a
50ºC/150-50 mbar). Después de la adición de 625 ml
de DMF, el resto de los solventes más volátiles se separó
completamente a 50ºC/150-50 mbar. El contenido en
este punto fue menor que 0,4%. Esta suspensión que contiene el
compuesto intermedio de
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carboxaldehído
fue transferida con ayuda de 600 ml de DMF en un reactor de 4
litros (equipado como el reactor de 2 litros anterior) el cual ha
sido cargado con 38,0 g de carbonato de potasio. A la suspensión
oscura se agrega dentro del transcurso de 60 minutos a
86-90ºC una solución de 70,4 g (250 mmol) del éster
metanosulfonílico de
2-(5-metil-2-fenil)-4-oxazolil-etanol
en 275 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a la misma
temperatura durante 6 horas, luego se agregaron 450 ml de tolueno
seguido por 950 ml de agua, mientras que la temperatura fue
mantenida por encima de 75ºC. La fase acuosa fue separada y
extraída con 150 ml de tolueno caliente. Las dos fases del tolueno
fueron combinadas, se volvieron a extraer con agua y finalmente se
trataron a una temperatura entre 65 y 40ºC con 900 ml de metanol. La
suspensión resultante fue agitada durante 1 hora a 40ºC, se enfría
a -15ºC y se agita durante 3 horas a -15ºC. Finalmente la
suspensión fue filtrada, la torta del filtro fue lavada con 100 ml
de una mezcla de tolueno/metanol fría (-15ºC) y se seca a 60ºC/10
mbar para dar 76,8 g (84,5%) del
4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
como cristales incoloros con un p. f. de 154ºC.
Claims (23)
1. Un proceso para la preparación de compuestos
de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales de los mismos,
caracterizado porque comprende la hidrogenación asimétrica
catalítica de un compuesto de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sales o del mismo, en la presencia
de un catalizador que comprende rutenio y un ligando de difosfina
quiral o que comprende rodio y un ligando de difosfina quiral, para
dar el compuesto de la fórmula
(I),
en
donde
- R^{1}
- es arilo o heteroarilo,
- R^{2}
- es alquilo inferior,
- R^{3}
- es alquilo inferior.
2. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el ligando de
difosfina quiral se distingue por la fórmula (III), (IV), (V), (VI)
o (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{4}
- es alquilo inferior;
- R^{5}
- es alquilo inferior;
- R^{6}
- independientemente es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo inferior;
- R^{7}
- es N(alquilo inferior)_{2} o piperidinilo;
- R^{8}
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alquilo inferior-C(O)O-;
R^{9} y R^{10}
independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior
o di(alquilo inferior)amino;
o
R^{8} y R^{9} están unidos al
mismo grupo fenilo, o R^{9} y R^{10} los cuales están unidos al
mismo grupo fenilo, o ambos R^{8}, tomados conjuntamente, son
-X-(CH_{2})_{n}-Y-, en donde X es -O- o
-C(O)O-, Y es -O- o -N(alquilo inferior)- y n
es un número entero desde 1 hasta 6;
o
R^{8} y R^{9}, o R^{9} y
R^{10}, junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos
están unidos, forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o
dibenzofurano;
- R^{11}
- independientemente es fenilo o naftilo, sustituido con 0 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente de grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, di(alquilo inferior)amino, morfolino, fenilo y tri(alquilo inferior)sililo;
- R^{12}
- independientemente es alquilo inferior.
3. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el
catalizador es de la fórmula [Ru(difosfina
quiral)B_{2}], en donde la difosfina quiral se distingue
por la fórmula (VI) o (VII) de conformidad -con la reivindicación
2, y en donde B es CH_{3}COO^{-}, CF_{3}COO^{-} o un
halogenuro.
4. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque la difosfina quiral es
seleccionada del grupo que consiste de:
(S)-MeOBIPHEP,
(S)-BIPHEMP, (S)-TMBTP,
(2)-(2-naftil-MeOBIPHEP,
(S)-(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP,
(S)-TriMeOBIPHEP, (R,R,S,S)-Mandyphos, (S)-BnOBIPHEP, (S)-BenzoilBIPHEP,
(S)-TriMeOBIPHEP, (R,R,S,S)-Mandyphos, (S)-BnOBIPHEP, (S)-BenzoilBIPHEP,
(S)-pTol-BIPHEMP,
(S)-tButilCOOBIPHEP, (S)iPrOBIPHEP,
(S)-pFenil-MeOBIPHEP,
(S)-pAn-MeOBIPHEP,
pTol-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xil-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xil-BIPHEMP,
(S)-BINAP y
(S)-2-Furil-MeOBIPHEP.
5. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque la difosfina quiral es
(S)-TMBTP,
(S)-(2-naftil)-MeOBIPHEP o
(S)-(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP.
6. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque B es
CH_{3}COO^{-} o CF_{3}COO^{-}.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el
catalizador es seleccionado del grupo que consiste de
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}((S)-TMBTP)],
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}((S)-TMBTP)],
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}((S)-(2-naftil)-MeOBIPHEP)],
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}((S)-(2-naftil)-MeOBIPHEP)],
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}((S)-(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)]
y
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}((S)-(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)].
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la
hidro-genación catalítica es llevada a cabo a una
presión de 20 a 40 barias.
9. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la
hidrogenación catalítica es llevada a cabo a una temperatura de 20
hasta 60ºC.
10. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la
hidrogenación catalítica es llevada a cabo en la presencia de una
base.
11. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la
hidrogenación catalítica es llevada a cabo en un solvente que es el
metanol, diclorometano, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo
o tolueno, o una combinación de los mismos.
12. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la
hidrogenación catalítica es llevada a cabo en un solvente que es
una mezcla 3:2 de metanol y diclorometano.
13. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende
adicionalmente la cristalización del compuesto de la fórmula
(O).
14. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende
adicionalmente la cristalización del compuesto de la formula (I)
como una sal con una amina primaria.
15. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 14, caracterizado porque la amina primaria es
la (S)-feniletilamina.
16. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones a 1 15, caracterizado porque el
compuesto de la fórmula (I) es el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
17. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque comprende
adicionalmente la conversión del compuesto de la fórmula (I) en una
sal farmacéuticamente aceptable.
18. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R^{1} es
fenilo.
19. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R^{2} es
metilo.
20. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R^{3} es
metilo.
21. Un proceso para la preparación del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico,
caracterizado porque comprende:
a) hacer reaccionar el
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-carbaldehído
con el éster metílico del ácido metoxiacético para dar el éster
metílico del ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
b) convertir el ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propió-
nico al éster metílico del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico;
nico al éster metílico del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico;
c) convertir el éster metílico del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
al ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico;
d) hidrogenar el ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico
utilizando un procedimiento como se definió en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 para dar el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
22. El uso de un proceso de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la
preparación del ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
23. El compuesto éster metílico del ácido
(Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03021700 | 2003-09-29 | ||
| EP03021700 | 2003-09-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2297463T3 true ES2297463T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=34354426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04765444T Expired - Lifetime ES2297463T3 (es) | 2003-09-29 | 2004-09-21 | Proceso de preparacion de derivados de acido propionico quiral. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7262303B2 (es) |
| EP (1) | EP1670792B1 (es) |
| JP (2) | JP4627299B2 (es) |
| KR (1) | KR100854886B1 (es) |
| CN (1) | CN1860115B (es) |
| AT (1) | ATE381561T1 (es) |
| CA (1) | CA2539176C (es) |
| DE (1) | DE602004010830T2 (es) |
| DK (1) | DK1670792T3 (es) |
| ES (1) | ES2297463T3 (es) |
| IL (1) | IL174360A (es) |
| MX (1) | MXPA06003365A (es) |
| TW (1) | TWI333491B (es) |
| WO (1) | WO2005030764A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7262303B2 (en) * | 2003-09-29 | 2007-08-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the production of chiral propionic acid derivatives |
| ES2335710T3 (es) * | 2006-04-03 | 2010-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril carboxi-licos ciclicos enantiomericamente enriquecidos. |
| EP2093084B1 (en) * | 2008-02-23 | 2011-06-22 | GM Global Technology Operations, Inc. | Condensate draining pipe for a heating, ventilating and/or air conditioning system and method for assembling a condensate draining pipe |
| SG172217A1 (en) * | 2008-12-16 | 2011-07-28 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids |
| MX2011007381A (es) * | 2009-01-23 | 2011-08-12 | Hoffmann La Roche | Composicion farmaceutica que contiene aleglitazar. |
| US8450496B2 (en) | 2009-03-24 | 2013-05-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of propionic acid derivatives |
| CA2783448C (en) | 2009-12-07 | 2018-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of propionic acid derivatives |
| WO2013181384A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Ratiopharm Gmbh | Solid state forms of aleglitazar sodium |
| WO2014016369A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical formulation comprising aleglitazar and complexing agent |
| MX2015002095A (es) * | 2012-09-12 | 2015-05-11 | Hoffmann La Roche | Formas solidas de acido (s)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxaz ol-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}propionico y de sales del mismo. |
| CA3227149A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Alebund Pharmaceuticals (Hong Kong) Limited | Deuterated compounds |
| CN114669333B (zh) * | 2022-04-25 | 2023-06-23 | 中山大学 | 一种催化α-季碳醛脱羰氢化的催化剂体系和催化方法 |
| CN118480034A (zh) * | 2023-02-13 | 2024-08-13 | 礼邦医药(香港)有限公司 | 氘代化合物的晶型或盐 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0570764B1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-07-18 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Asymmetrische Hydrierung |
| US6222039B1 (en) * | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| KR100610578B1 (ko) * | 1999-04-28 | 2006-08-09 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도 |
| IL158589A0 (en) | 2001-05-15 | 2004-05-12 | Hoffmann La Roche | Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes |
| AR041481A1 (es) * | 2002-10-07 | 2005-05-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar |
| US7262303B2 (en) * | 2003-09-29 | 2007-08-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the production of chiral propionic acid derivatives |
-
2004
- 2004-09-02 US US10/933,176 patent/US7262303B2/en active Active
- 2004-09-21 ES ES04765444T patent/ES2297463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 JP JP2006530000A patent/JP4627299B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-21 MX MXPA06003365A patent/MXPA06003365A/es active IP Right Grant
- 2004-09-21 AT AT04765444T patent/ATE381561T1/de active
- 2004-09-21 CA CA002539176A patent/CA2539176C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-21 CN CN2004800281762A patent/CN1860115B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-21 DE DE602004010830T patent/DE602004010830T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 EP EP04765444A patent/EP1670792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 WO PCT/EP2004/010568 patent/WO2005030764A1/en active IP Right Grant
- 2004-09-21 KR KR1020067006097A patent/KR100854886B1/ko active IP Right Grant
- 2004-09-21 DK DK04765444T patent/DK1670792T3/da active
- 2004-09-27 TW TW093129276A patent/TWI333491B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-16 IL IL174360A patent/IL174360A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-06-08 US US11/811,071 patent/US7365207B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-10-13 JP JP2010230320A patent/JP5279789B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060056405A (ko) | 2006-05-24 |
| CA2539176C (en) | 2010-01-05 |
| EP1670792A1 (en) | 2006-06-21 |
| JP2007506800A (ja) | 2007-03-22 |
| KR100854886B1 (ko) | 2008-08-28 |
| JP5279789B2 (ja) | 2013-09-04 |
| JP2011037886A (ja) | 2011-02-24 |
| DE602004010830D1 (de) | 2008-01-31 |
| CN1860115B (zh) | 2011-09-07 |
| CA2539176A1 (en) | 2005-04-07 |
| TWI333491B (en) | 2010-11-21 |
| IL174360A0 (en) | 2006-08-01 |
| DK1670792T3 (da) | 2008-04-21 |
| WO2005030764A1 (en) | 2005-04-07 |
| US20070249842A1 (en) | 2007-10-25 |
| IL174360A (en) | 2011-10-31 |
| US20050070714A1 (en) | 2005-03-31 |
| JP4627299B2 (ja) | 2011-02-09 |
| TW200524919A (en) | 2005-08-01 |
| MXPA06003365A (es) | 2006-06-08 |
| ATE381561T1 (de) | 2008-01-15 |
| US7365207B2 (en) | 2008-04-29 |
| CN1860115A (zh) | 2006-11-08 |
| EP1670792B1 (en) | 2007-12-19 |
| US7262303B2 (en) | 2007-08-28 |
| DE602004010830T2 (de) | 2008-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5279789B2 (ja) | キラルプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| Deng et al. | A practical, highly enantioselective synthesis of the taxol side chain via asymmetric catalysis. | |
| US5134123A (en) | Amino acid derivatives | |
| NL1012963C2 (nl) | 2-Amino-bicyclo (3.1.0)hexaan-2,6 dicarbonzuur derivaten en een werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| ES2211978T3 (es) | Nuevos compuestos aminopirimidinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento de preparacion y su uso. | |
| CN108314639B (zh) | 化合物（e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法 | |
| ES2335710T3 (es) | Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril carboxi-licos ciclicos enantiomericamente enriquecidos. | |
| CN104334554B (zh) | 作为bace1抑制剂的5‑氨基[1，4]噻嗪类 | |
| JP6449274B2 (ja) | プロドラッグを生成する化合物 | |
| CN103842365A (zh) | 作为V1a拮抗剂的环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁 | |
| ES2875551T3 (es) | Método para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura | |
| AU2019391942B2 (en) | Macrocyclic compound and use thereof | |
| US5389616A (en) | Amino acid derivatives | |
| ES2474165T3 (es) | Proceso enantioselectivo para preparar un ácido alcanoico sustituido | |
| WO1998057923A1 (fr) | Nouveau procede de preparation | |
| CN110240570A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法 | |
| CN115677691B (zh) | 一种苯并萘啶酰胺抗癌药sn28049及其类似物的制备方法 | |
| RU2798235C2 (ru) | Макроциклическое соединение и его применение | |
| RU2798235C9 (ru) | Макроциклическое соединение и его применение | |
| CA2442934A1 (en) | Enantiomerically selective cyclopropanation | |
| JP2001122870A (ja) | イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法 | |
| Otaka et al. | Synthesis of Sphingofungin D and Its Three Diastereomers | |
| KR20210054515A (ko) | 바이사이클릭 헤테로아릴 유도체 | |
| CN102115459A (zh) | 盐酸替利洛尔及中间体4-羟基-2-甲基-1-异喹啉酮的制备方法 | |
| JPH02275879A (ja) | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 |