ES2211978T3 - Nuevos compuestos aminopirimidinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento de preparacion y su uso. - Google Patents
Nuevos compuestos aminopirimidinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento de preparacion y su uso.Info
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Abstract
NUEVOS COMPUESTOS POLICICLICOS DE AMINOPIRIDINA COMO INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA, PROCESO DE PREPARACION Y USO. LOS COMPUESTOS POLICICLICOS DE AMINOPIRIDINA TIENEN LA SIGUIENTE FORMULA: EN DONDE LOS DISTINTOS RADICALES CORRESPONDEN A LO QUE SE INDICA EN LA ESPECIFICACION. EL PROCESO PARA PREPARAR ESTOS COMPUESTOS SE CARACTERIZA POR LA REACCION DE CETONAS DE FORMULA GENERAL (II) CON AMINONITRILOS DE FORMULA GENERAL (III) Y, EN CASO NECESARIO, LA ALQUILACION, ARALQUILACION O ACICLACION DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) O, ALTERNATIVAMENTE, LA REDUCCION DEL CORRESPONDIENTE PRECURSOR CETONICO. LOS COMPUESTOS DE FORMULA GENERAL (I) SON ESPECIALMENTE IDONEOS PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS CONTRA TRASTORNOS DE LA MEMORIA COMO LA DEMENCIA SENIL O LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
Description
Nuevos compuestos aminopirimidínicos policíclicos
inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento de preparación y
su uso.
La presente invención se refiere a unos nuevos
compuestos aminopiridínicos policíclicos, y a sus sales
farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de la enzima
acetilcolinesterasa, con utilidad terapéutica en el tratamiento de
disfunciones de la memoria, tales como la demencia senil o
enfermedad de Alzheimer, en las que están indicados los
medicamentos capaces de aumentar el nivel del neurotransmisor
acetilcolina en el sistema nervioso central.
Hershenson et al., J. Med. Chem.
29, 1125-1130 (1986), han descrito que el
nivel de acetilcolina se encuentra disminuido en el cerebro de
pacientes con la enfermedad de Alzheimer y han estudiado la
utilidad de la fisostigmina, que es un inhibidor del enzima
aceticolinesterasa, en el tratamiento de dichos pacientes.
W. K. Summers et al., Clin. Toxicol.,
16, 269 (1980), han descrito que el conocido inhibidor de
acetilcolinesterasa denominado tacrina,
9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina,
de fórmula
administrado por vía intravenosa en combinación
con lecitina resulta útil en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, si bien presenta el inconveniente de su elevada
toxicidad.
Posteriormente, G. M. Shutske et al., J.
Med. Chem. 32, 1805-1813 (1989), han descrito
derivados del
9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-acridinol
que también presentan actividad inhibidora de acetilcolinesterasa y
las patentes o solicitudes de patente publicadas
US-A-4546104,
EP-A-0268871,
US-A-4735953,
US-A-4753950,
US-A-4762841,
EP-A-394950 y
JP-A-03002166 describen otros
compuestos relacionados con las mencionadas estructuras químicas que
presentan también actividad inhibidora de la
acetilcolinesterasa.
Por su parte, los autores de la presente
invención han descrito en la solicitud de patente WO 93/13100 un
procedimiento para la obtención de derivados
bis-piridínicos con actividad inhibidora de
acetilcolinesterasa.
Otro conocido inhibidor de la mencionada enzima
es el producto denominado Huperzina A, de fórmula
De cualquier modo permanece la necesidad de
nuevos compuestos alternativos, que sean más eficaces como
inhibidores de la acetilcolinesterasa, que permitan un tratamiento
cada vez más eficaz y seguro de enfermedades tan graves y tan
costosas socialmente como la enfermedad de Alzheimer.
Los autores de la presente invención han
descubierto un grupo de nuevas aminopiridinas policíclicas, alguno
de cuyos compuestos resulta mucho más eficaz que la tacrina en su
acción inhibidora de la acetilcolinesterasa.
El objeto de la presente invención son nuevos
compuestos aminopiridínicos policíclicos, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, con una elevada eficacia inhibidora
de la enzima acetilcolinesterasa.
Otro objeto de la presente invención es la
utilización de los nuevos compuestos aminopiridínicos policíclicos,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de
medicamentos contra trastornos de la memoria tales como la demencia
senil o la enfermedad de Alzheimer, así como las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
\newpage
Todavía otro objeto de la presente invención es
un procedimiento para la obtención de los mencionados nuevos
compuestos.
Los nuevos compuestos aminopiridínicos objeto de
la presente invención se corresponden con la fórmula general
(I):
en la que R puede ser hidrógeno, alquilo
C1-C4, aralquilo C7-C9 o acilo
C2-C5.
R_{1} y R_{2} son hidrógeno,
m y n pueden adoptar los valores 1, 2 ó 3.
X es un metileno, un metileno sustituido con uno
[(E)- o (Z)-etilideno, oxígeno] o dos sustituyentes
(metilo y metoxi), o un grupo o-fenileno.
Y es un puente alquenileno que contiene de 3 a 5
átomos de carbono y que puede contener uno o más sustituyentes
R_{3} que pueden ser alquilo C1-C4, alquenilo
C1-C4, o fenilo.
siendo p, q y r un número entero igual o
superior a uno y siendo R_{4} y R_{5} sustituyentes que son
individualmente hidrógeno, halógeno, preferentemente flúor o cloro,
alcoxxi C1-C4 o alquilo
C1-C4.
En las definiciones anteriores:
El término "alquilo" C1-C4
representa un resto hidrocarbonado de uno a cuatro átomos de
carbono con cadenas lineales, ramificadas, cíclicas sustituídas, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilmetilo, etc.
El término "aralquilo" C7-C9
significa fenilalquilo o fenilalquilo sustituído en el fenilo que
contiene de 7 a 9 átomos de carbono. El término alquilo en
"fenilalquilo" o "fenilalquilo sustituído en el fenilo"
significa un grupo alquileno de cadena lineal que contiene de 1 a 3
átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, trimetileno. El
fenilo sustituído en "fenil-alquilo sustituído en
el fenilo" es un grupo fenilo que contiene uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, por
ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo, cadenas de alquilo inferior
C1-C2, por ejemplo metilo, etilo, y alcoxi
C1-C2 que contienen un grupo alcoxi con uno o dos
átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi.
El término "acilo" C2-C10
significa un grupo alquilcarbonilo en el que el grupo alquilo puede
adoptar los valores definidos para alquilo C1-C4 o
un grupo aralquilcarbonilo en el cual el grupo aralquilo puede
adoptar los valores definidos para aralquilo
C7-C9.
Los grupos R_{3}, conectados al puente de
alquileno, pueden ser, independientemente hidrógeno, alquilo o
alquenilo inferior lineal o ramificado con uno a cuatro átomos de
carbono o fenilo.
Dado que los compuestos de fórmula general (I)
presentan al menos dos centros quirales, es decir dos carbonos
asimétricos, capaces de generar isomería óptica, la presente
invención se refiere tanto a los compuestos racémicos como a todos
los posibles enantiómeros de los mismos o a sus mezclas en distintas
proporciones.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables
pueden ser de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y nítrico entre los inorgánicos
y los ácidos tartárico, succínico, maleico, fumárico y cítrico
entre los ácidos orgánicos.
Los compuestos de fórmula general (I) que son
objeto de la presente invención en los que R es hidrógeno se pueden
preparar, en general, haciendo reaccionar las cetonas de fórmula
general (II)
con los aminonitrilos de fórmula general
(III)
en cuyas fórmulas generales (II) y (III), A,
R_{1}, R_{2}, X, Y, m y n tienen los significados definidos
anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis como catalizador,
o de un agente deshidratante, en un disolvente adecuado. Dicha
reacción conduce directamente a los compuestos de fórmula general
(I) en los que R es hidrógeno, que se pueden purificar mediante
procedimientos convencionales tales como, por ejemplo,
cromatografía en columna, disolución selectiva con diferentes
disolventes o cristalización, bien en forma de bases libres o de
sus sales de adición de ácidos orgánicos o
inorgánicos.
El ácido de Lewis utilizado como catalizador en
la condensación de las cetonas (II) con los aminonitrilos (III)
puede ser, entre otros, tricloruro de aluminio, dicloruro de zinc,
tetracloruro de titanio, y similares, todos ellos en forma
anhidra.
Como disolvente de reacción se utilizan
disolventes apróticos, por ejemplo nitrobenceno,
1,2-dicloroetano, diclorometano y dimetilformamida,
entre otros. La reacción se efectúa a temperaturas comprendidas
entre 0 y 150ºC, con tiempos de reacción que varían entre 1 y 48
horas, dependiendo del tipo de catalizador y de los disolventes
utilizados.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
R es diferente de hidrógeno se pueden obtener por alquilación,
aralquilación o acilación de los compuestos de estructura general I
en los que R es hidrógeno, de acuerdo con métodos conocidos por el
experto, por ejemplo los descritos en la patente
US-A-4753950 y en la solicitud de
patente publicada JP-A-03002166.
Los posibles enantiómeros de los compuestos de
fórmula general (I) pueden obtenerse mediante técnicas
convencionales bien conocidas por el experto, por ejemplo mediante
cristalización selectiva o fraccionada de sus sales
diastereoisoméricas con ácidos orgánicos ópticamente activos, por
métodos cromatográficos o por medio de síntesis enantioselectiva y
similares.
Las reacciones de formación de las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(I) se efectúan por métodos convencionales, haciendo reaccionar el
compuesto orgánico básico con un ácido orgánico o inorgánico en un
disolvente apropiado, tal como agua, alcoholes, por ejemplo,
metanol, etanol, isopropanol, y similares, o éteres tales como el
éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, y similares.
Resultan preferidos, como objeto de la presente
invención, los compuestos que, dentro del marco de la fórmula
general (I), se corresponden con la fórmula general:
en la que A, X e Y tienen los significados ya
enunciados para la fórmula general
(I).
Dichos compuestos se pueden obtener haciendo
reaccionar las cetonas que, dentro del marco de la fórmula general
(II), tienen la fórmula general
en la que X e Y tienen los significados ya
mencionados, con los aminonitrilos de fórmula general (III), de la
manera que ya se ha explicado para la obtención de los compuestos
de fórmula general
(I).
Entre las cetonas de partida (II) para obtener
los compuestos objeto de la invención se pueden citar, a modo de
casos particulares, las representadas en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Algunas de las cetonas (II) utilizadas como
productos de partida en la preparación de los compuestos (I) son
compuestos descritos previamente y, por tanto, se pueden preparar
de acuerdo con dichas descripciones anteriores. Así, IIa ha sido
descrita por J. G. Henkel et al. J. Org. Chem. 48,
3858-3859 (1983); IIb por K. Kimoto, T. et
al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 45, 3698-3702
(1972); IIf por H. Quast et al., Liebigs Ann.,
725-738 (1995); IIg por T. Momose et al.,
Chem. Pharm. Bull. 26, 288-295 (1978), IIh
por R. S. Henry et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.
2, 1549-1553 (1976); y IIo por R. Bishop,
Aust. J. Chem. 37, 319-325 (1984).
Las cetonas IIc, IId, IIe, IIi, IIj y IIk, así
como otras cetonas homólogas a las mismas, se pueden preparar
mediante un procedimiento consistente en la secuencia de reacciones
del siguiente esquema:
Las dicetonas (VI), en las que X tiene el
significado ya mencionado, se hacen reaccionar con reactivos
organometálicos (organomagnesianos u organolíticos) para dar lugar
a los oxaadamantanoles (V) que, por reacción con cloruro de
metanosulfonilo, dan lugar a los correspondientes metanosulfonatos
(IV). Estos últimos compuestos por tratamiento con gel de sílice se
transforman en las cetonas (II) correspondientes.
Las cetonas IIl y IIm, así como otras cetonas
homólogas, pueden obtenerse, de acuerdo con el método descrito de
acuerdo con la secuencia de reacciones del siguiente esquema:
es decir, mediante hidrólisis de los acetales
ésteres (VII), cuya preparación puede realizarse de acuerdo con el
método descrito por A. P. Kozikowski et al., Heterocycles
39, 101-116 (1994) y descarboxilación de los
cetoácidos correspondientes
(VIII).
La cetona IIn se ha preparado a partir de la
cetona acetal IX, descrita por P. Camps et al., Tetrahedron
Lett. 35, 3187-3190 (1994), por reacción con
metil-litio seguido de deshidratación e hidrólisis
del alcohol X formado, de acuerdo con el siguiente esquema:
De similar manera pueden prepararse cetonas
relacionadas con IIn.
En general, las cetonas de partida (II) pueden
prepararse mediante alguno de los métodos descritos introduciendo,
en función de los sustituyentes que se deseen, variaciones obvias
para el experto.
Entre los aminonitrilos (III) de partida para
obtener los compuestos objeto de la invención se pueden citar, a
modo de casos particulares, los representados en la Tabla 2.
Los aminonitrilos IIIv, IIIw y IIIx pueden
adquirirse en el comercio. Los restantes aminonitrilos pueden
obtenerse de acuerdo con los procesos descritos por F. Hunziker
et al., Eur. J. Med. Chem. 16, 391-398
(1981) y por H.K. Schroeder et al., J. Am. Chem. Soc.
71, 2205-2207 (1949). En general, los
compuestos (III) son conocidos y se pueden preparar por medios
convencionales fácilmente accesibles para el experto.
Entre los compuestos de fórmula general I
obtenidos se pueden citar, a modo de casos particulares, los que se
muestran en la Tabla 3. Cada compuesto se nombra con el numeral
romano I seguido de dos letras minúsculas que se corresponden, en
primer lugar con la asignada en la Tabla 1 a la cetona de partida
de la que procede y, en segundo, con la asignada en la Tabla 2 al
aminonitrilo del que también procede.
\newpage
Las fórmulas desarrolladas de los compuestos de
la Tabla 3 son las siguientes:
El resto de los productos de fórmula general (I)
se pueden obtener por reacción de las cetonas (II) con los
aminonitrilos (III) de la manera que ya se ha explicado.
Los compuestos de fórmula general (I) en forma
enantioméricamente pura pueden obtenerse por diversos
procedimientos: por ejemplo por cromatografía en columna a media
presión utilizando triacetato de celulosa microcristalina de
15-25 \mum (Merck) como fase estacionaria quiral,
como se describe en los Ejemplos 37 y 38.
Alternativamente, algunos de los compuestos de
fórmula general (I) en forma enantioméricamente pura pueden
obtenerse por síntesis enantioselectivas, análogamente a la
preparación de los compuestos racémicos correspondientes, haciendo
reaccionar las cetonas que, están abarcadas por la fórmula general
(II), correspondiente a la fórmula general
enriquecidos en uno u otro de los enantiómeros,
con los aminonitrilos de fórmula general (III), de la manera ya
explicada para obtener los compuestos de fórmula general (I) en
forma
racémica.
La cetona (IIc) (que corresponde a la fórmula
anterior con X = CH_{2}, R_{8} = CH_{2}CH_{3}), así como
otras cetonas relacionadas con este compuesto, puede obtenerse en
forma enriquecida en uno u otro de los enantiómeros por la
secuencia de reacción del siguiente esquema:
Los compuestos (XI), en los que X puede adoptar
uno de los significados antes indicados (por ejemplo X = CH_{2},
orto-fenileno y similares) puede obtenerse
por acetalización de los compuestos (VI) correspondientes con
etilenglicol u otros reaccionantes apropiados, de acuerdo con los
procedimientos descritos [T. Momose y O. Muroaka, Chem. Pharm.
Bull. 26, 288-95 (1978)], y son los
materiales de partida aquirales de esta secuencia de síntesis
enantioselectiva. La reacción de los cetona-acetales
quirales (XI) con un amiduro de litio derivado de una amina quiral
en forma enantioméricamente pura, por ejemplo
(+)-bis[(R)-1-feniletil]amina,
de acuerdo con el procedimiento descrito para casos relacionados
[N. S. Simpkins et al., Tetrahedron 49,
207-218 (1993) y las referencias citadas allí]
conduce a aniones enolato que están muy enriquecidos en uno de los
enantiómeros, por abstracción enantioselectiva de un protón de una
u otra de las posiciones \alpha-carbonilo, que,
por reacción con
N-fenil-bis(trifluorometilsulfonil)imida
[J. E. McMurry y W. J. Scott, Tetrahedron Lett. 24,
979-982 (1983)] o con anhídrido
trifluorometanosulfónico [P. J. Stang y W. Treptow, Synthesis,
283-284 (1980)], dan los
trifluorometano-sulfonatos de enol (XII)
correspondientes enriquecidos en uno u otro enantiómero,
dependiendo de la configuración de la amina inicial. Estos
trifluorometanosulfonatos de enol (XII), por reacción con reactivos
de Grignard en presencia de complejos de Cu(I), conducen a
los acetales (XIII) en los que R_{3} representa un grupo alquilo
o aralquilo, con el significado dado anteriormente en el contexto
de R, o un grupo fenilo o fenilo sustituido como se ha definido
antes en el contexto de R_{4}. El exceso enantiomérico de los
acetales (XIII) es sustancialmente el mismo que el de sus
precursores (XII), es decir esta reacción transcurre con poca o
nula epimerización [para una reacción relacionada, véase J. Kant, J.
Org. Chem. 58, 2296-2301 (1993)]. La
hidrólisis de estos acetales conduce a las cetonas (II)
correspondientes, procediendo también dicha hidrólisis, en las
condiciones de reacción descritas en los Ejemplos 33 y 34, con poca
o nula epimerización, de modo que el exceso enantiomérico de las
cetonas (II) es similar al de los acetales precursores (XIII).
La reacción de estas cetonas (II) enriquecidas en
uno u otro de los enantiómeros con los aminonitrilos (III), en las
condiciones descritas anteriormente a partir de las cetonas
racémicas (II), conduce a las aminoquinolinas (I) enriquecidas en
uno u otro enantiómero dependiendo de la cetona (II) utilizada,
aunque el exceso enantiomérico de la aminoquinolina (I) obtenida es
normalmente menor que el de la cetona de partida (II) debido a la
epimerización de esta última antes de su condensación. Por
cristalización fraccionada de estas aminoquinolinas o sus sales,
por ejemplo los hidrocloruros correspondientes, las aminoquinolinas
(I) pueden obtenerse enantioméricamente puras o muy enriquecidas en
uno u otro de los enantiómeros.
Los compuestos de fórmula general (I), objeto de
la presente invención, presentan una marcada actividad inhibidora
de la enzima acetilcolinesterasa, siendo algunos de ellos
considerablemente más activos que la tacrina, conocido inhibidor
del mencionado enzima que ha sido propuesto como agente terapéutico
en casos de demencia senil o enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos objeto de la invención, así como
sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, pueden
administrarse por vía oral o parenteral en forma de preparados
farmacéuticos convencionales, tales como comprimidos, cápsulas,
jarabes y suspensiones. Alternativamente, pueden administrarse por
vía parenteral en forma de soluciones o emulsiones, etc. Pueden
aplicarse directamente al recto, en forma de supositorios. Las
preparaciones pueden contener transportadores aceptables
fisiológicamente, excipientes, activadores, agentes quelantes,
estabilizadores, etc. En el caso de inyectables pueden incorporarse
tampones fisiológicamente aceptables, agentes solubilizantes o
isotónicos. La dosis diaria puede variar dependiendo de los síntomas
de la enfermedad, de la edad, del peso corporal de los pacientes,
del modo de administración, etc., y la dosis normal de una persona
adulta puede estar comprendida entre 1 y 500 mg dividido en varias
tomas al día.
A continuación se expone una serie de ejemplos
que deben ser interpretados como ilustrativos del objeto de la
presente invención.
Los puntos de fusión de los compuestos se han
determinado en un aparato Gallenkamp, modelo MFB.595.010M. Los
espectros de IR se han registrado en un espectrofotómetro Perkin
Elmer FT-IR, modelo 1600. La cromatografía en capa
fina se ha efectuado sobre gel de sílice 60 F254 (Alugran R sil
G/UV254). Para la cromatografía en columna se ha utilizado gel de
sílice 60 (Merck, malla 230-440). Los microanálisis
se han efectuado en el Servicio de Microanálisis del Centro de
Investigación y Desarrollo, C.I.D., Barcelona, España, y concuerdan
con los valores teóricos con un error de \pm 0,3% excepto si se
indica otra cosa. En general, los compuestos se han secado al vacío
(1 Torr) a 80ºC durante 2 días (condiciones estándar).
Los espectros de RMN (^{13}C y ^{1}H) se han
registrado en espectrómetros Varian Gemini 200, 300 y Varian VXR
500; los desplazamientos químicos se dan en ppm respecto al TMS
(escala \delta); las constantes de acoplamiento están expresadas
en Hertz (Hz) y se han utilizado abreviaturas estándar. Los
experimentos COSY ^{1}H/^{1}H se han efectuado utilizando
procedimientos estándar y los experimentos ^{1}H/^{13}C
utilizando las secuencias de pulsos HMQC y HMBC con sonda de
detección indirecta. En las Tablas 4, 5, 6, 7(1) y
7(2) se muestran los desplazamientos químicos y constantes
de acoplamiento de los compuestos de fórmula general (I) obtenidos
en los ejemplos 1 a 24. Los carbonos de los anillos se identifican
con una letra minúscula, de acuerdo con las siguientes estructuras
de anillos a las que son asignables todos los compuestos obtenidos
en los mencionados ejemplos.
Los excesos enantiómeros de los compuestos (+)- y
(-)-Ibw, (+)- y (-)-Icw y (+)- y
(-)-XII (X = CH_{2}) se establecieron por
cromatografía de líquidos-líquidos de alta
resolución (HPLC) utilizando un instrumento Waters 600 y la columna
CHIRALCEL OD-H (25 x 0,46 cm) de Daicel Co. Ltd.,
que contiene como fase estacionaria quiral
tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de
celulosa.
Los excesos enantiómeros de los compuestos (+)- y
(-)-XIII (X = CH_{2}, R_{8} = CH_{2}CH_{3})
y (+)- y (-)-II (X = CH_{2}, R_{8} =
CH_{2}CH_{3}) se establecieron por cromatografía de
gas-líquido (CG) utilizando un instrumento
Perkin-Elmer modelo 8600 con una columna SUPELCO
\beta-DEX 110 (30 m x 0,25 mm) conteniendo como
fase estacionaria quiral \beta-ciclodextrina. Los
compuestos (\pm)-Ibw y (\pm)-Icw
se separaron por cromatografía de líquidos-líquidos
a media presión (MPLC) utilizando un instrumento Büchi con una
columna (23 x 2,6 cm) que contiene triacetato de celulosa
microcristalina (15-25 \mum) de la compañía Merck
como fase estacionaria quiral, eluyendo con etanol al 96%.
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Se preparó una suspensión de AlCl_{3} (489 mg,
3,67 mmol) y 2-minobenzonitrilo (437 mg, 3,70 mmol)
en 1,2-dicloroetano (120 ml) bajo argon y se enfrió
en baño de hielo. Se añadió, gota a gota, una disolución de cetona
IIa (500 mg, 3,67 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml)
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La
suspensión resultante se enfrió a 0ºC, se trató gota a gota con una
mezcla de THF (120 ml) y agua (60 ml) y se alcalinizó con disolución
acuosa de NaOH 2N, dejándose en agitación durante 30 minutos. Por
evaporación del disolvente orgánico a presión reducida y filtración
de la mezcla resultante se separó un sólido amarillento (1,20 g)
que se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (25 g)
utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol
de polaridad creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 90/10
se obtuvo Iaw (510 mg, 59% de rendimiento).
Iaw.HCl: A una disolución de Iaw (510 mg) en
metanol (50 ml) se le añadió HCl concentrado (10 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 20 minutos. Por evaporación del disolvente
hasta sequedad se obtuvo un sólido amarillento (520 mg) que se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (15 ml) para dar después
de secado a 80ºC/1 Torr durante 2 días (condiciones estándar)
Iaw.HCl.1,75H_{2}O (310 mg, 28% de rendimiento global) en forma de
sólido blanco, p.f. 177-179ºC (acetato de
etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu: 3700-2000
(máximos a 3335 y 3176, NH, OH y NH^{+} st), 1652 y 1586
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{16}H_{16}N_{2}.HCl.1,75H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (1,5
g, 11,2 mmol), 2-aminobenzonitrilo (1,15 g, 9,73
mmol), 1,2-dicloroetano (120 ml) y una disolución de
cetona IIb (1,5 g, 9,79 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml). El residuo sólido amarillento obtenido (2,5 g) se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad
creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo
Ibw (1,48 g, 60% de rendimiento).
Ibw.HCl: Se preparó a partir de Ibw (1,48 g) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido oscuro obtenido (1,50 g) se
decoloró con carbón activo y el residuo de color pardo claro
resultante (1,20 g) se cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1
(20 ml) para dar después de secado en las condiciones estándar
Ibw.HCl.H_{2}O (980 mg, 33% de rendimiento global) en forma de
sólido blanco, p.f. 265-268ºC (acetato de
etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu: 3700-2000
(máximos a 3354 y 3202, NH, OH y NH^{+} st), 1640 y 1588
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{17}H_{18}N_{2}.HCl.H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (900
mg, 6,75 mmol),
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
(1,00 g, 7,35 mmol), 1,2-dicloroetano (120 ml) y
una disolución de cetona IIb (1,00 g, 6,67 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml). El residuo sólido
amarillento obtenido (1,80 g) se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice (50 g) utilizando como eluyente mezclas de
hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad creciente. Al eluir
con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo Ibx (1,18 g, 66% de
rendimiento).
Ibx.HCl: Se preparó a partir de Ibx (1,18 g) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido oscuro obtenido (1,20 g) se
decoloró con carbón activo y el residuo obtenido (1,00 g) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (30 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Ibx.HCl (459 mg, 23% de
rendimiento global) en forma de sólido blanco rosáceo, p.f. 268ºC
(acetato de etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu:
3700-2000 (máximos a 3408 y 3161, NH y NH^{+} st),
1639 y 1595 (ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{17}H_{17}FN_{2}.HCl.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (2,8
g, 21,0 mmol),
2-amino-4-fluorobenzonitrilo
(2,0 g, 14,5 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml) y una
disolución de cetona IIb (1,71 g, 11,4 mmol) en
1,2-dicloroetano (120 ml) y calentando la mezcla de
reacción a reflujo durante 7 h. El residuo sólido obtenido (4,45 g)
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (110 g)
utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol
de polaridad creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 70/30
se obtuvo Iby (2,27 g, 74% de rendimiento).
Iby.HCl: Una disolución de Iby (2,09 g) en
metanol (20 ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter
dietílico. Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida,
el sólido obtenido (2,54 g) se cristalizó en metanol/agua 1/3 (20
ml) para dar después de secado en las condiciones estándar
Iby.HCl.2/3H_{2}O (1,40 g, 42% de rendimiento global) en forma de
sólido blanco, p.f. 220-222ºC (metanol/agua); IR
(KBr) \nu: 3700-2500 (máximos a 3334, 3176 y
2926, NH, OH y NH^{+} st), 1638 y 1591
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{17}H_{17}N_{2}F.HCl.2/3H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (4,40
g, 33,0 mmol),
2-aminociclopent-1-enocarbonitrilo
(3,57 g, 33,0 mmol), 1,2-dicloroetano (120 ml) y
una disolución de cetona IIb (4,90 g, 33,0 mmol) en
1,2-dicloroetano (80 ml) y calentando la mezcla de
reacción a reflujo durante 12 h. El residuo sólido amarillento
obtenido (6,50 g) se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice (100 g) utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de
etilo/metanol de polaridad creciente. Al eluir con acetato de
etilo/metanol 90/10 se obtuvo Ibz (760 mg, 10% de rendimiento).
Ibz.HCl: Se preparó a partir de Ibz (760 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido obtenido (863 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (30 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Ibz.HCl.3H_{2}O (410 mg, 4%
de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
247-250ºC (acetato de etilo/metanol) (desc.); IR
(KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3341 y 3187, NH,
OH y NH^{+} st), 1655 y 1620
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{16}H_{20}N_{2}.HCl.
3H_{2}O.
3H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (3,00
g, 22,5 mmol),
2-amino-4-clorobenzonitrilo
(2,33 g, 15,3 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml) y una
disolución de cetona IIc (1,80 g, 11,0 mmol) en
1,2-dicloroetano (115 ml) y calentando la mezcla de
reacción a reflujo durante 7 h. El residuo sólido obtenido (4,2 g)
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (125 g)
utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol
de polaridad creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 40/60
se obtuvo Icv (1,35 gg, 41% de rendimiento).
Icv.HCl: Una disolución de Icv (1,35 g)en
metanol (30 ml) se acidificó con una disolución de HCl en metanol.
Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida, el sólido
obtenido (1,54 g) se cristalizó en metanol/agua 3:10 (26 ml) para
dar después de secado en las condiciones estándar
Icv.HCl.2/3H_{2}O (0,96 gg, 25% de rendimiento global) en forma
de sólido blanco, p.f. 202-206ºC (metanol/agua)
(desc.); IR (KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3333,
3177, 2816 y 26,71 NH, OH y NH^{+} st), 1652, 1634 y 1585
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{18}H_{19}N_{2}.HCl.2/3H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (650
mg, 4,80 mmol), 2-aminobenzonitrilo (567 mg, 4,87
mmol), 1,2-dicloroetano (120 ml) y una disolución de
cetona IIc (800 mg, 4,87 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml). El residuo sólido amarillento obtenido (1,50 g) se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice (25 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad
creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo
Icw (750 mg, 59% de rendimiento).
Icw.HCl: Se preparó a partir de Icw (750 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido obtenido (760 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (25 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Icw.HCl.1,25H_{2}O (330 mg,
21% de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
260-263ºC (acetato de etilo/metanol) (desc.); IR
(KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3325 y 3150, NH,
OH y NH^{+} st), 1660 y 1587
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{18}H_{20}N_{2}.HCl.1,25H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (1,35
g, 10,0 mmol),
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
(1,06 g, 7,79 mmol), 1,2-dicloroetano (10 ml) y una
disolución de cetona IIc (0,85 g, 5,18 mmol) en
1,2-dicloroetano (40 ml) y calentando la mezcla de
reacción a reflujo durante 21 h. El residuo sólido obtenido (3,18
g) se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (95 g)
utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol
de polaridad creciente. Al eluir con hexano/acetato de etilo 30/70
se obtuvo Icx (0,43 g, 29% de rendimiento).
Icx.HCl: Una disolución de Icv (0,43 g)en
metanol (8 ml) se acidificó con una disolución de HCl en metanol.
Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida, el sólido
obtenido (0,47 g) se cristalizó en acetonitrilo (5 ml) para dar
después de secado en las condiciones estándar Icv.HCl. (0,24 gg, 15%
de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
164-166ºC (acetonitrilo); IR (KBr) \nu:
3700-2000 (máximos a 3334, 3208, 2867 y 2823, NH, y
NH^{+} st), 1638, y 1594 (ar-C-C
y ar-C-N st) cm^{-1}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (1,30
g, 9,74 mmol),
2-amino-4-fluorobenzonitrilo
(0,93 g, 6,84 mmol), 1,2-dicloroetano (10 ml) y una
disolución de cetona IIc (0,80 g, 4,88 mmol) en
1,2-dicloroetano (55 ml) y calentando la mezcla de
reacción a reflujo durante 7 h. El residuo sólido obtenido (1,57 g)
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (50 g)
utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol
de polaridad creciente. Al eluir con hexano/acetato de etilo 30/70
se obtuvo Icy (0,55 g, 40% de rendimiento).
Iby.HCl: Una disolución de Icy (0,55 g)en
metanol (10 ml) se acidificó con una disolución de HCl en metanol.
Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida, el sólido
obtenido (0,65 g) se cristalizó en metanol/agua 1:6 (10,5 ml) para
dar después de secado en las condiciones estándar
Icy.HCl.1/2H_{2}O (0,45 g, 28% de rendimiento global) en forma de
sólido blanco, p.f. 202-206ºC (metanol/agua)
(desc.); IR (KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3332,
3180, 2823 y 2696 NH, OH y NH^{+} st), 1640 y 1591
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{18}H_{19}FN_{2}.HCl.1/2H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (2,75
g, 20,6 mmol), 2-aminobenzonitrilo (1,85 g, 15,5
mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml) y una disolución de
cetona IId (1,84 g, 10,33 mmol) en 1,2-dicloroetano
(120 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 7 h.
El residuo sólido obtenido (4,32 g) se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice (130 g) utilizando como eluyente mezclas de
hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad creciente. Al eluir
con acetato de etilo/metanol 70/30 se obtuvo Idw (2,82 g, 98% de
rendimiento).
Idw.HCl: Una disolución de Idw (2,80 g) en
metanol (15 ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter
dietílico. Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida,
el sólido obtenido (1,87 g) se cristalizó en metanol/agua 1/1 (20
ml) para dar después de secado en las condiciones estándar Idw.HCl
(1,20 g, 37% de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
331-333ºC (metanol/agua) (desc.); IR (KBr) \nu:
3500-2000 (máximos a 3320, 3146 y 2820, NH y
NH^{+} st), 1662 y 1586 (ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{19}H_{22}N_{2}.HCl.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (2,80
g, 21,0 mmol), 2-aminobenzonitrilo (2,00 g, 16,95
mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml) y una disolución de
cetona IIe (2,20 g, 11,4 mmol) en 1,2-dicloroetano
(120 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 7 h.
El residuo sólido obtenido (3,86 g) se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice (150 g) utilizando como eluyente mezclas de
hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad creciente. Al eluir
con acetato de etilo/metanol 70/30 se obtuvo Iew (2,40 g, 72% de
rendimiento).
Iew.HCl: Una disolución de Iew (2,40 g) en
metanol (15 ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter
dietílico. Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida,
el sólido obtenido (2,66 g) se cristalizó en metanol/agua 2/3 (25
ml) para dar después de secado en las condiciones estándar Iew.HCl
(1,08 g, 29% de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
328-330ºC (metanol/agua) (desc.); IR (KBr) \nu:
3500-2000 (máximos a 3316, 3146, 2927, 2823 y 2691,
NH y NH^{+} st), 1663 y 1586
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{20}H_{24}N_{2}.HCl.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (627
mg, 4,70 mmol), 2-aminobenzonitrilo (554 mg, 4,69
mmol), 1,2-dicloroetano (120 ml) y una disolución de
cetona IIf (1,00 g, 4,71 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml). El residuo sólido amarillento obtenido (2,20 g) se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad
creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo
Ifw (730 mg, 50% de rendimiento).
Ifw.HCl: Se preparó a partir de Ifw (730 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido rosado obtenido (750 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (10 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Ifw.HCl.1,25H_{2}O (610 mg,
35% de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f. 207ºC
(acetato de etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu:
3700-2000 (máximos a 3330 y 3200, NH, OH y NH^{+}
st), 1647 y 1589 (ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{22}H_{20}N_{2}.HCl.1,25H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (964
mg, 7,23 mmol), 2-aminobenzonitrilo (856 mg, 7,25
mmol), 1,2-dicloroetano (120 ml) y una disolución de
cetona IIg (1,00 g, 7,24 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 12 h.
El residuo sólido amarillento obtenido (2,40 g) se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad
creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo
Igw (430 mg, 25% de rendimiento).
Igw.HCl: Se preparó a partir de Igw (430 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido obtenido (445 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (10 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Igw.HCl.H_{2}O (310 mg, 15%
de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
254-256ºC (acetato de etilo/metanol) (desc.); IR
(KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3450, 3165 y 2815,
NH, OH y NH^{+} st), 1664, 1632 y 1585
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{16}H_{18}N_{2}.HCl.H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (430
mg, 3,22 mmol), 2-aminobenzonitrilo (382 mg, 3,23
mmol), 1,2-dicloroetano (120 ml) y una disolución de
cetona IIh (500 mg, 3,24 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml). El residuo sólido amarillento obtenido (1,10 g) se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad
creciente. Al eluir con metanol se obtuvo Ihw (400 mg, 48% de
rendimiento).
Ihw.HCl: Se preparó a partir de Ihw (400 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido oscuro obtenido (475 mg) se
decoloró con carbón activo y el residuo resultante (380 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/9 (10 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Ihw.HCl.1,5H_{2}O (200 mg,
19% de rendimiento global) en forma de sólido
blanco-amarillento, p.f. 260ºC (acetato de
etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu: 3700-2000
(máximos a 3342 y 3200, NH, OH y NH^{+} st), 1654, 1640 y 1587
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{16}H_{18}N_{2}O.HCl.1,5H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (488
mg, 3,57 mmol), 2-aminobenzonitrilo (422 mg, 3,57
mmol), 1,2-dicloroetano (40 ml) y una disolución de
cetona IIi (631 mg, 3,25 mmol) en 1,2-dicloroetano
(80 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 6 h.
El residuo parduzco obtenido (0,90 g) se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de
hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad creciente. Al eluir
con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo Iiw (470 mg, 49% de
rendimiento).
Iiw.HCl: Una disolución de Iiw (470 mg) en
metanol (10 ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter
dietílico. Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida,
el sólido oscuro obtenido (490 mg) se cristalizó en acetato de
etilo/metanol 10/1 (22 ml) para dar después de secado en las
condiciones estándar Iiw.HCl (380 mg, 35% de rendimiento global) en
forma de sólido blanco, p.f. 265-270ºC (acetato de
etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu: 3700-2000
(máximos a 3331 y 3144, NH y NH^{+} st), 1659 y 1588
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{19}H_{22}N_{2}O.HCl.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (160
mg, 1,20 mmol), 2-aminobenzonitrilo (140 mg, 1,19
mmol), 1,2-dicloroetano (10 ml) y una disolución de
cetona IIj (200 mg, 1,03 mmol) en 1,2-dicloroetano
(30 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h.
El residuo sólido amarillento obtenido (204 mg) se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice utilizando como eluyente
mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad creciente.
Al eluir con acetato de etilo/metanol 95/5 se obtuvo Ijw (87 mg,
29% de rendimiento).
Ijw.HCl: Una disolución de Ijw (87 mg) en metanol
(5 ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter dietílico.
Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida, el sólido
obtenido (120 mg) se cristalizó en acetato de etilo/metanol 10/1
(22 ml) para dar después de secado en las condiciones estándar
Ijw.HCl.1,25H_{2}O (60 mg, 16% de rendimiento global) en forma de
sólido blanco, p.f. 220ºC (acetato de etilo/metanol) (desc.); IR
(KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3338 y 3179, NH,
OH y NH^{+} st), 1658 y 1587
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{19}H_{22}N_{2}O.HCl.1,25H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (0,81
g, 5,94 mmol), 2-aminobenzonitrilo (0,70 g, 5,93
mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml) y una disolución de
cetona IIk (490 mg, 2,98 mmol) en 1,2-dicloroetano
(30 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h.
El residuo sólido obtenido (1,64 g) se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de
hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad creciente. Al eluir
con acetato de etilo/metanol 95/5 se obtuvo Ikw (0,46 g, 58% de
rendimiento).
Hidrocloruro de
12-amino-6,7,10,11-tetrahidro-13,13-dihidroxi-9-metil-7,11-metanocicloocta[b]quinolina,
(hidrocloruro de la forma hidratada correspondiente a la cetona
base), Ikw.HCl: Una disolución de Ikw (0,46 g) en diclorometano (10
ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter dietílico.
Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida, el sólido
amarillento obtenido (480 mg) se cristalizó en acetato de
etilo/metanol 10/1 (22 ml) para dar después de secado en las
condiciones estándar Ikw.HCl.0,1H_{2}O (230 mg, 24% de
rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f. 225ºC (acetato
de etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu:
3700-2000 (máximos a 3355 y 3215, NH, OH y NH^{+}
st), 1651 y 1588 (ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{17}H_{18}N_{2}O_{2}.HCl.0,1H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (539
mg, 4,03 mmol), 2-aminobenzonitrilo (476 mg, 4,03
mmol), 1,2-dicloroetano (45 ml) y una disolución de
cetona IIl (473 g, 2,69 mmol) en 1,2-dicloroetano
(9 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h.
El residuo semisólido anaranjado obtenido (1,10 g) se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice (70 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente.
Al eluir con hexano/acetato de etilo 1/1 se obtuvo Ilw (527 mg, 71%
de rendimiento).
Ilw.HCl: Una disolución de Ilw (527 mg) en
metanol (25 ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter
dietílico. Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida,
el sólido ananjado obtenido (645 mg) se cristalizó en metanol (2,3
ml) para dar después de secado en las condiciones estándar
Ilw.HCl.3/4H_{2}O (263 mg, 30% de rendimiento global) en forma de
sólido blanco, p.f. 320ºC (metanol) (desc.); IR (KBr) \nu:
3700-2000 (máximos a 3334, 3188 y 2905, NH, OH y
NH^{+} st), 1640 y 1585 (ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{19}H_{20}N_{2}.HCl.3/4H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (682
mg, 5,11 mmol), 2-aminobenzonitrilo (603 mg, 5,11
mmol), 1,2-dicloroetano (55 ml) y una disolución de
cetona IIm (600 g, 3,41 mmol) en 1,2-dicloroetano
(10 ml) y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 14 h.
El residuo semisólido anaranjado obtenido (2,03 g) se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice (70 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente.
Al eluir con hexano/acetato de etilo 1/1 se obtuvo Imw (740 mg, 79%
de rendimiento).
Imw.HCl: Una disolución de Imw (740 mg) en
metanol (30 ml) se acidificó con una disolución de HCl en éter
dietílico. Después de evaporar hasta sequedad la disolución ácida,
el sólido ananjado obtenido (840 mg) se cristalizó en metanol (2,5
ml) para dar después de secado en las condiciones estándar Imw.HCl
(420 mg, 39% de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
250ºC (metanol) (desc.); IR (KBr) \nu: 3700-2000
(máximos a 3334, 3160 y 2905, NH y NH^{+} st), 1652, 1627 y 1586
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{19}H_{20}N_{2}.
HCl.
HCl.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (125
mg, 0,94 mmol), aminobenzonitrilo (111 mg, 0,94 mmol),
1,2-dicloroetano (20 ml) y una disolución de cetona
IIn (200 mg, 0,94 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml)
y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 12 h. El
residuo sólido amarillento obtenido (240 mg) se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice (15 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad
creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo
Inw (210 mg, 71% de rendimiento).
Inw.HCl: Se preparó a partir de Inw (210 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido oscuro obtenido (215 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (10 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Inw.HCl.2,25H_{2}O (160 mg,
44% de rendimiento global) en forma de sólido blanco, p.f.
263-265ºC (acetato de etilo/metanol); IR (KBr)
\nu: 3700-2000 (máximos a 3362 y 3218, NH, OH y
NH^{+} st), 1655, 1635 y 1583
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{22}H_{20}N_{2}.HCl.2,25H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iaw, partiendo de AlCl_{3} (2,00
g, 15,0 mmol), aminobenzonitrilo (1,77 g, 15,0 mmol),
1,2-dicloroetano (120 ml) y una disolución de cetona
IIo (3,00 g, 15,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml)
y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 12 h. El
residuo sólido amarillento obtenido (2,9 g) se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo/metanol de polaridad
creciente. Al eluir con acetato de etilo/metanol 90/10 se obtuvo
Iow (1,25 g, 28% de rendimiento).
Iow.HCl: Se preparó a partir de Iow (1,25 g) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido oscuro obtenido (1,3 g) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (25 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Iow.HCl.2H_{2}O (560 mg,
10% de rendimiento global) en forma de sólido blanco amarillento,
p.f. 120-122ºC (acetato de etilo/metanol) (desc.);
IR (KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3450, 3365 y
3250, NH, OH y NH^{+} st), 1642 y 1570
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{21}H_{20}N_{2}.HCl.2H_{2}O.
Ejemplo 22
comparativo
Se preparó una disolución de
12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahidro-7,11-o-bencenocicloocta[b]quinolin-9-ona
(200 mg, 0,64 mmol) [solicitud de patente WO 93/13100] en metanol
(30 ml) y se añadió NaBH_{4} (100 mg, 2,7 mmol) en porciones. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se
suspendió en NaOH 2N (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo
durante 30 min y se filtró, lavando el sólido con agua. Después de
secar el sólido se obtuvo el alcohol Iqw (175 mg, 87% de
rendimiento).
Iqw.HCl: Se preparó a partir de Iqw (175 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido oscuro obtenido (197 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (10 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Iqw.HCl.2H_{2}O (130 mg,
53% de rendimiento global) en forma de sólido amarillento, p.f.
259-261ºC (acetato de etilo/metanol) (desc.); IR
(KBr) \nu: 3700-2000 (máximos a 3374 y 3225, NH,
OH y NH^{+} st), 1637 y 1584
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{21}H_{20}N_{2}O.HCl.2H_{2}O.
Ejemplo 23
comparativo
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iqw, partiendo de
12-amino-7,8,10,11-tetrahidro-7,11-metano-6H-cicloocta[b]quinolin-9-ona
(200 mg, 0,79 mmol) [solicitud de patente WO 93/13100], metanol (20
ml) y NaBH_{4} (60 mg, 1,6 mmol), obteniendo el alcohol Irw impuro
(180 mg).
Irw.HCl: Se preparó a partir de Irw (180 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido pardo obtenido (200 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (12 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Irw.HCl.0,75H_{2}O (145 mg,
68% de rendimiento global), p.f. 197-198ºC (acetato
de etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu:
3700-2000 (máximos a 3515, 3463, 3338, 3251 y 3080,
NH, OH y NH^{+} st), 1659, 1575 y 1565
(ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{16}H_{18}N_{2}O.HCl.0,75H_{2}O.
Ejemplo 24
comparativo
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de Iqw, partiendo de
11-amino-1,2,3,5,6,7,
9,10-octahidro-6,10-metanocicloocta[e]ciclopenta[b]piridin-8-ona (500 mg, 2,06 mmol) [solicitud de patente WO 93/
13100], metanol (50 ml) y NaBH_{4} (150 mg, 3,96 mmol), obteniendo el alcohol Irz (420 mg, 85% de rendimiento).
9,10-octahidro-6,10-metanocicloocta[e]ciclopenta[b]piridin-8-ona (500 mg, 2,06 mmol) [solicitud de patente WO 93/
13100], metanol (50 ml) y NaBH_{4} (150 mg, 3,96 mmol), obteniendo el alcohol Irz (420 mg, 85% de rendimiento).
Irz.HCl: Se preparó a partir de Irz (420 mg) de
forma análoga a la descrita para Iaw.HCl. Después de evaporar hasta
sequedad la disolución ácida, el sólido oscuro obtenido (440 mg) se
cristalizó en acetato de etilo/metanol 1/1 (20 ml) para dar después
de secado en las condiciones estándar Irz.HCl.2,5H_{2}O (330 mg,
50% de rendimiento global), p.f. 162-164ºC (acetato
de etilo/metanol) (desc.); IR (KBr) \nu:
3700-2000 (máximo a 3500 y 3417, NH, OH y NH^{+}
st), 1640 (ar-C-C y
ar-C-N st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{15}H_{20}N_{2}O.HCl.2,5H_{2}O.
Una disolución de
biciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona
(1,00 g, 6,57 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió, gota a gota,
sobre una disolución de cloruro de etilmagnesio al 22% en THF (2,2
ml, 6,5 mmol) enfriada en baño de hielo. La mezcla de reacción se
agitó durante 3 h y se trató con disolución acuosa de NH_{4}Cl al
5% hasta disolución total del precipitado blanco formado (40 ml).
Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión
reducida. Por sublimación del residuo sólido resultante (1,10 g) a
100ºC/0,1 Torr se obtuvo alcohol V (X=-CH_{2}-;
R=-C_{2}H_{5}) puro (890 mg, 74% de rendimiento), p.f.
109-110,5ºC (sublimado); IR (KBr) \nu: 3319 (OH
st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{11}H_{18}O_{2}.
Se preparó una disolución de alcohol V
(X=-CH_{2}-; R=-C_{2}H_{5}) (5,47 g, 30,0 mmol) y
trietilamina anhidra (6,1 ml, 43,8 mmol) en diclorometano anhidro
(150 ml) y se enfrió a -10ºC. Se añadió, gota a gota, cloruro de
metanosulfonilo (3,6 ml, 31,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos y se vertió sobre una mezcla de HCl acuoso al
10%/hielo picado (100 ml). Se separó la fase orgánica y la fase
acuosa se lavó con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (50 ml) y con salmuera (50 ml) y se secaron con
Na_{2}SO_{4} anhidro. Por evaporación del disolvente a presión
reducida se obtuvo el mesilato IV (X=-CH_{2}-; R=-C_{2}H_{5})
(7,0 g, 89% de rendimiento) en forma de sólido blanco, p.f.
44-46ºC (diclorometano); IR (KBr) \nu: 1356 y 1178
(SO_{2} st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{12}H_{20}O_{4}S.
Una suspensión de mesilato IV (X=-CH_{2}-;
R=-C_{2}H_{5}) (7,31 g, 28,1 mmol) y gel de sílice (7,5 g) en
diclorometano (75 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas, se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice (75 g) utilizando como
eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente.
Al eluir con hexano/acetato de etilo 80/20 se obtuvo la cetona IIc
(1,94 g, 42% de rendimiento) en forma de aceite. Continuando la
elución con hexano/acetato de etilo 70/30 se obtuvo alcohol V
(X=-CH_{2}-; R=-C_{2}H_{5}) (0,72 g, 14% de rendimiento).
IIc: IR (NaCl) \nu: 1709 (C=O st) cm^{-1}. El
análisis elemental fue concordante para
C_{11}H_{16}O.0,1H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo anterior, partiendo de una disolución de
cloruro de propilmagnesio 2,0 M en éter dietílico (74,0 ml, 147,8
mmol) y de una disolución de
biciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona
(15,0 g, 98,7 mmol) en THF anhidro (300 ml) y agitando la mezcla de
reacción durante 30 min. Por sublimación del residuo semisólido
resultante (18,8 g) a 80ºC/0,5 Torr se obtuvo alcohol V
(X=-CH_{2}-; R=n-C_{3}H_{7}) puro (7,30 g,
38% de rendimiento), p.f. 66-67ºC (sublimado); IR
(KBr) \nu: 3317 (OH st) cm^{-1}. El análisis elemental fue
concordante para C_{12}H_{20}O_{2}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo anterior, partiendo de
3-propil-2-oxa-1-adamantanol
V (X=-CH_{2}-; R=n-C_{3}H_{7}) (0,80 g, 4,08
mmol), trietilamina anhidra (0,83 ml, 5,95 mmol), diclorometano
anhidro (20 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,48 ml, 4,23 mmol),
obteniendo el mesilato IV (X=-CH_{2}-;
R=n-C_{3}H_{7}) (1,02 g, 91% de rendimiento) en
forma de aceite; IR (NaCl) \nu: 1357 y 1178 (SO_{2} st)
cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{13}H_{22}O_{4}S.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de IIc, partiendo de mesilato IV
(X=-CH_{2}-; R=n-C_{3}H_{7}) (0,88 g, 3,21
mmol), gel de sílice (1 g) y diclorometano (10 ml). El residuo
obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (9
g) utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo de
polaridad creciente. Al eluir con hexano/acetato de etilo 90/10 se
obtuvo la cetona IId (0,27 g, 47% de rendimiento). Continuando la
elución con hexano/acetato de etilo 70/30 se obtuvo alcohol V
(X=-CH_{2}-; R=n-C_{3}H_{7}) (70 mg, 11% de
rendimiento).
IId: aceite incoloro, IR (NaCl) \nu: 1718 (C=O
st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{12}H_{18}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de una disolución de
n-butil-litio 1,6 M en hexano (70,0
ml, 112 mmol) y de una disolución de
biciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona
(10,0 g, 65,8 mmol) en THF anhidro (200 ml) y agitando la mezcla de
reacción durante 30 min. Por sublimación del residuo sólido
resultante (12,8 g) a 60ºC/0,5 Torr se obtuvo alcohol V
(X=-CH_{2}-; R=n-C_{4}H_{9}) puro (8,95 g, 65%
de rendimiento), p.f. 58-59ºC (sublimado); IR (KBr)
\nu: 3334 (OH st) cm^{-1}. El análisis elemental fue
concordante para C_{13}H_{22}O_{2}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de
3-butil-2-oxa-1-adamantanol
V (X=-CH_{2}-; R=n-C_{4}H_{9}) (8,83 g, 42,0
mmol), trietilamina anhidra (8,5 ml, 61,0 mmol), diclorometano
anhidro (210 ml) y cloruro de metanosulfonilo (5,0 ml, 63,0 mmol),
obteniendo el mesilato IV (X=-CH_{2}-;
R=n-C_{4}H_{9}) (10,6 g, 88% de rendimiento) en
forma de aceite; IR (NaCl) í: 1356 y 1177 (SO_{2} st) cm^{-1}.
Para este compuesto no se pudo realizar un análisis elemental
satisfactorio.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de IIc, partiendo de mesilato IV
(X=-CH_{2}-; R=n-C_{4}H_{9}) (13,6 g, 47,2
mmol), gel de sílice (14 g) y diclorometano (140 ml). El residuo
obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
(120 g) utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo
de polaridad creciente. Al eluir con hexano/acetato de etilo 95/5
se obtuvo la cetona IIe (3,7 g, 41% de rendimiento). Continuando la
elución con hexano/acetato de etilo 90/10 se obtuvo alcohol V
(X=-CH_{2}-; R=n-C_{4}H_{9}) (2,8 g, 28% de
rendimiento).
IIe: aceite incoloro, IR (NaCl) \nu: 1718 (C=O
st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{13}H_{20}O.0,1H_{2}O.
Se preparó una disolución de sodio (40 mg, 1,73
mmol) en metanol (30 ml) y se añadió, gota a gota, una disolución
de
4-metil-4-metoxi-2,5-ciclohexadienona
(2,4 g, 17,4 mmol) en metanol (60 ml) y una disolución de
acetondicarboxilato de dimetilo (6,1 g, 35,0 mmol) en metanol (60
ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h y se
dejó enfriar. Se añadió agua (80 ml) y NaOH (2,0 g, 50,0 mmol), se
calentó a reflujo durante 8 h y el disolvente orgánico se evaporó a
presión reducida. La fase acuosa resultante se acidificó con HCl 2 N
(30 ml), se agitó durante 1 h y se extrajo con diclorometano (4 x
50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron a presión reducida. Por
sublimación del residuo sólido resultante (3,00 g) a 110ºC/1 Torr
se obtuvo VI (X= -C(CH_{3})(OCH_{3})-) puro (2,73 g, 81%
de rendimiento) en forma de sólido blanco, p.f. 144ºC
(diclorometano); IR (KBr) \nu: 1714 (C=O st) cm^{-1}. El
análisis elemental fue concordante para
C_{11}H_{16}O_{3}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de una disolución de cloruro
de metilmagnesio al 22% en THF (3,0 ml, 8,82 mmol) y de una
disolución de
9-metil-9-metoxibiciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona
VI (1,10 g, 5,61 mmol) en THF anhidro (60 ml) y agitando la mezcla
de reacción durante 30 min, obteniendo un crudo oleoso constituido
por una mezcla de alcoholes sin y anti (1,05 g, 88% de rendimiento)
en proporción aproximada 3/4. Por cristalización de este crudo con
éter dietílico se obtuvo V (X=-C(CH_{3})
(sin-OCH_{3})-; R=-CH_{3}) puro (430 mg, 36% de
rendimiento) en forma de sólido blanco. Las aguas madres de
cristalización se sometieron a cromatografía en columna de gel de
sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo
de polaridad creciente. Al eluir con hexano/acetato de etilo 80/20
se obtuvo V
(X=-C(CH_{3})(anti-OCH_{3})-;
R=-CH_{3}) puro (217 mg, 18% de rendimiento) en forma de
aceite.
V
(X=-C(CH_{3})(sin-OCH_{3})-;
R=-CH_{3}): p.f. 124-126ºC (éter dietílico); IR
(KBr) \nu: 3361 (OH st) cm^{-1}. El análisis elemental fue
concordante para C_{12}H_{20}O_{3}.
V
(X=-C(CH_{3})(anti-OCH_{3})-;
R=-CH_{3}): IR (NaCl) \nu: 3318 (OH st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para
C_{12}H_{20}O_{3}.1/4H_{2}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de alcohol V
(X=-C(CH_{3})(sin-OCH_{3})-; R=-CH_{3})
(530 mg, 2,50 mmol), trietilamina anhidra (0,69 ml, 4,95 mmol),
diclorometano anhidro (15 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,38
ml, 4,89 mmol), obteniendo el mesilato IV
(X=-C(CH_{3})(sin-OCH_{3})-; R=-CH_{3})
(630 mg, 87% de rendimiento) en forma de aceite pardo; IR (NaCl)
\nu: 1368 y 1173 (S=O st) cm^{-1}. Para este compuesto no se
pudo realizar un análisis elemental satisfactorio.
Una suspensión de mesilato IV
(X=-C(CH_{3})(sin-OCH_{3})-; R=-CH_{3})
(630 mg, 2,17 mmol) y gel de sílice (6 g) en diclorometano (50 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se filtró
lavando con diclorometano (3 x 50 ml) y con metanol (50 ml) y el
filtrado y los lavados reunidos se evaporaron a presión reducida.
El residuo oleoso obtenido (550 mg) se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de
hexano/acetato de etilo de polaridad creciente. Al eluir con
hexano/acetato de etilo 90/10 se obtuvo la cetona IIi (190 mg, 45%
de rendimiento). Continuando la elución con hexano/acetato de etilo
80/20 se obtuvo alcohol V
(X=-C(CH_{3})(sin-OCH_{3})-; R=-CH_{3})
(120 mg, 26% de rendimiento).
IIi: sólido blanco, p.f. 37-38ºC
(sublimado a 100ºC/1,5 Torr); IR (KBr) \nu: 1711 (C=O st)
cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{12}H_{18}O_{2}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de alcohol V
(X=-C(CH_{3})(anti-OCH_{3})-;
R=-CH_{3}) (560 mg, 2,64 mmol), trietilamina anhidra (0,73 ml,
5,23 mmol), diclorometano anhidro (15 ml) y cloruro de
metanosulfonilo (0,41 ml, 5,30 mmol), obteniendo el mesilato IV
(X=-C(CH_{3})(anti-OCH_{3})-;
R=-CH_{3}) (680 mg, 89% de rendimiento) en forma de aceite pardo;
IR (NaCl) \nu: 1369 y 1173 (SO_{2} st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{13}H_{22}O_{5}S.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de IIi, partiendo de mesilato IV
(X=-C(CH_{3})(anti-OCH_{3})-;
R=-CH_{3}) (680 mg, 2,34 mmol), gel de sílice (6 g) y
diclorometano (50 ml) y agitando la mezcla durante 36 h. El residuo
oleoso obtenido (590 mg) se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de
etilo de polaridad creciente. Al eluir con hexano acetato de etilo
90/10 se obtuvo la cetona IIj (100 mg, 22% de rendimiento).
Continuando la elución con hexano/acetato de etilo 50/50 se obtuvo
alcohol V (X=-C(CH_{3}) (anti-OCH_{3})-;
R=-CH_{3}) (300 mg, 60% de rendimiento).
IIj: aceite incoloro, IR (NaCl) \nu: 1713 (C=O
st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{12}H_{18}O_{2}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de una disolución de cloruro
de metilmagnesio al 22% en THF (2,91 ml, 8,55 mmol) y de una
disolución de
6,6-dimetoxibiciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona
(1,21 g, 5,70 mmol) en THF anhidro (50 ml) y agitando la mezcla de
reacción durante 30 min. Por cristalización del residuo sólido
resultante (900 mg) en éter dietílico se obtuvo alcohol V
(X=-C(OCH_{3})_{2}-; R=-CH_{3}) puro (690 mg,
53% de rendimiento) en forma de sólido blanco, p.f. 132ºC (éter
dietílico); IR (KBr) \nu: 3327 (OH st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{12}H_{20}O_{4}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 22, partiendo de alcohol V
(X=-C(OCH_{3})_{2}-; R=-CH_{3}) (440 mg, 1,92
mmol), trietilamina anhidra (0,40 ml, 2,9 mmol), diclorometano
anhidro (10 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,22 ml, 2,8 mmol),
obteniendo el mesilato IV (X=-C(OCH_{3})_{2}-;
R=-CH_{3}) (580 mg, 98% de rendimiento) en forma de aceite
incoloro; IR (NaCl) \nu: 1359 y 1173 (SO_{2} st) cm^{-1}. El
análisis elemental fue concordante para
C_{13}H_{22}O_{6}S.
Una mezcla de alcohol V
(X=-C(OCH_{3})_{2}-; R=-CH_{3}) (4,79 g, 21,0
mmol) y P_{2}O_{5} (40,0 g, 282 mmol) en diclorometano (200 ml)
se calentó a reflujo durante 8 h. La suspensión resultante se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida obteniendo un
aceite oscuro (4,14 g). El residuo sólido de la filtración se
disolvió en agua y se extrajo con diclorometano (4 x 40 ml). Por
evaporación de los extractos orgánicos reunidos se obtuvo un aceite
oscuro (330 mg), que se juntó con el crudo anterior y se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice utilizando como eluyente
mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente,
obteniendo cetona IIk (690 mg, 20% de rendimiento) y alcohol V
(X=-CO-; R=-CH_{3}) (1,41 g, 27% de rendimiento).
IIk: p.f. 66-67ºC (sublimado a
60ºC/0,5 Torr); IR (NaCl) \nu: 1731 y 1710 (C=O st) cm^{-1}. El
análisis elemental fue concordante para
C_{10}H_{12}O_{2}.
V (X=-CO-; R=-CH_{3}): p.f.
136-139ºC (éter dietílico); IR (KBr) \nu: 3334 (OH
st) y 1727 (C=O st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante
para C_{10}H_{14}O_{3}.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de alcohol V (X=-CO-;
R=-CH_{3}) (1,19 g, 6,53 mmol), trietilamina anhidra (1,36 ml,
9,80 mmol), diclorometano anhidro (33 ml) y cloruro de
metanosulfonilo (0,76 ml, 9,80 mmol), obteniendo el mesilato IV
(X=-CO-; R=-CH_{3}) (1,64 g, 96% de rendimiento) en forma de
sólido amarillento, p.f. 106-107ºC (éter
dietílico); IR (KBr) \nu: 1732 (C=O st), 1358 y 1183 (SO_{2}
st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{11}H_{16}O_{5}S.
Una disolución de mesilato IV (X=-CO-;
R=-CH_{3}) (400 mg, 1,53 mmol) y H_{2}SO_{4} (0,2 ml, 2,0
mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 4 días. La mezcla resultante se lavó con agua (2 x 15 ml),
se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión
reducida. Por destilación del aceite de color pardo resultante (250
mg) a 125ºC/1 Torr se obtuvo la cetona IIk (60 mg, 24% de
rendimiento)
Una mezcla de (Z)
7,7-etilendioxi-9-etiliden-3-metilbiciclo[3.3.1]
non-3-eno-1-carboxilato
de metilo, VII (R=H; R'=Me) (4,33 g, 15,6 mmol) [A. P. Kozikowski
et al., Heterocycles 39, 101-116
(1994)], disolución acuosa de NaOH al 20% (325 ml, 1,63 mmol), THF
(325 ml) y metanol (325 ml) se calentó a reflujo durante 48 h bajo
argón. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida y la
fase acuosa resultante se lavó con diclorometano (2 x 50 ml), se
acidificó con HCl concentrado y se extrajo con diclorometano (3 x
100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera
(100 ml) y se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro. Por evaporación
del disolvente a presión reducida se obtuvo un residuo gelatinoso
de color amarillo (3,38 g), que se disolvió en dioxano (40 ml) y se
trató con HCl 2N (40 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. La
mezcla resultante se concentró a presión reducida, se diluyó con
agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml) y se
secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro. Por evaporación del
disolvente a presión reducida se obtuvo el ácido VIII (R=H; R'=Me)
(2,92 g, 85% de rendimiento) en forma de sólido amarillento, p.f.
134-136ºC (etanol); IR (KBr) \nu: 2972
(COO-H st), 1724 (C=O st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{13}H_{16}O_{3}.
Una suspensión de ácido VIII (R=H; R'=Me) (1,25
g, 5,68 mmol) y cloruro de tionilo (1,65 ml, 20,4 mmol) en tolueno
anhidro (185 ml) se calentó a 80ºC durante 4 h y se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tolueno
anhidro (15 ml) y se evaporó a presión reducida dos veces para
eliminar el cloruro de tionilo, obteniendo un residuo oleoso
amarillo (1,35 g). Por otro lado, una suspensión de sal sódica de
2-tiopiridona-N-óxido (1,13 g, 7,58
mmol), 4-dimetilaminopiridina (75,5 mg, 0,62 mmol) y
terc-butilmercaptano (3,44 ml, 30,6 mmol) en
tolueno anhidro (60 ml) se calentó a reflujo y se añadió, durante
15 min, una disolución del cloruro de ácido anterior en tolueno
anhidro (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
14 h, se lavó con agua (2 x 30 ml) y con salmuera (30 ml) y se secó
con Na_{2}SO_{4} anhidro. Por evaporación del disolvente a
presión reducida se obtuvo un residuo oleoso de color pardo (2,22
g), que se disolvió en hexano (15 ml), se lavó con HCl 3N (3 x 2,5
ml) y se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro. Por evaporación del
disolvente a presión reducida se obtuvo un aceite de color naranja
(1,15 g), que se cromatografió en columna de gel de sílice (75 g)
utilizando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo
99/1, obteniendo cetona IIl pura (770 mg, 77% de rendimiento) en
forma de aceite incoloro; IR (CHCl_{3}) \nu: 1706 (C=O st)
cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{12}H_{16}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito para la preparación de IIl, partiendo de ácido VIII (R=Me;
R'=H) (1,00 g, 4,54 mmol) [A. P. Kozikowski et al.,
Heterocycles 39, 101-116 (1994)], cloruro de
tionilo (1,10 ml, 13,6 mmol) y tolueno anhidro (150 ml) para la
preparación del cloruro de ácido y de sal sódica de la
2-tiopiridona-N-óxido (0,82 g, 5,50
mmol), 4-dimetilaminopiridina (55,0 mg, 0,45 mmol),
terc-butilmercaptano (2,50 ml, 22,2 mmol) y tolueno
anhidro (50 ml) y calentando a reflujo durante 4 h para efectuar la
descarboxilación. El residuo oleoso pardo obtenido (1,34 g) se
disolvió en hexano (15 ml), se lavó con HCl 3N (3 x 2,5 ml) y se
secó con Na_{2}SO_{4} anhidro. Por evaporación del disolvente a
presión reducida se obtuvo la cetona IIm (614 mg, 77% de
rendimiento) en forma de aceite incoloro. Las aguas de los lavados
ácidos se reunieron y se extrajeron con tolueno (2 x 10 ml) y con
hexano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se evaporaron
y el residuo obtenido (419 mg) se disolvió en hexano (10 ml), se
lavó con HCl 3N (8 x 2 ml) y se evaporó a presión reducida,
obteniendo más cetona IIm (35 mg, 4% de rendimiento, global 81%);
IR (KBr) \nu: 1705 (C=O st) cm^{-1}. El análisis elemental fue
concordante para C_{12}H_{16}O.
Esta reacción se efectuó de modo análogo al
descrito en el ejemplo 25, partiendo de una disolución de
metil-litio al 5% en éter dietílico (15 ml, 24,0
mmol) y de una disolución de
11,11-etilendioxi-6,7,8,9-tetrahidro-5,9-propano-5H-benzociclohepten-7-ona,
IX, (2,00 g, 7,74 mmol) en THF anhidro (25 ml). Por cristalización
del residuo sólido resultante (1,90 g, 89% de rendimiento) en
cloroformo (15 ml) se obtuvo alcohol X puro (1,2 g, 56% de
rendimiento) en forma de sólido blanco, p.f.
146-148ºC (cloroformo); IR (KBr) \nu: 3462 (OH
st) cm^{-1}. El análisis elemental fue concordante para
C_{17}H_{22}O_{3}.
Sobre una mezcla de alcohol X (1,20 g, 4,37 mmol)
y piridina anhidra (10 ml) a 0ºC se añadió, gota a gota, cloruro de
metanosulfonilo (0,5 ml, 6,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 3 h y se vertió sobre una mezcla de HCl 2N (60 ml)/hielo
picado (20 ml). Se separó la fase orgánica, que se lavó con
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (60 ml) y con salmuera (60
ml) y se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro. Por evaporación del
disolvente a presión reducida se obtuvo un residuo (1,5 g) que se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (50 g)
utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo de
polaridad creciente. Al eluir con hexano/acetato de etilo 80/20 se
obtuvo la cetona IIn (320 mg, 34% de rendimiento) en forma de aceite
incoloro; IR (NaCl) \nu: 1695 (C=O st) cm^{-1}. El análisis
elemental fue concordante para C_{15}H_{16}O.
Se introdujeron
(+)-bis[(R)-1-feniletil]amina
[2,76 g, 12,2 mmol, [\alpha]_{D}^{20} = +165 (c =
1,10, CHCl_{3})] y tetrahidrofurano anhidro (THF) (110 ml) en un
matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 250 ml provisto de un
termómetro interno, atmósfera inerte y agitador magnético. La
disolución se enfrió hasta -78ºC en un baño de acetona/CO_{2}, se
añadió gota a gota una disolución 1,6 M de
n-butil-litio en hexano (7,65 ml,
12,2 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 min y
subsiguientemente se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
durante 1 h. La disolución se enfrió de nuevo hasta -78ºC, se
añadió gota a gota (2 min) una disolución de cloruro de litio (87,0
mg, 2,04 mmol) en THF anhidro (9,50 ml) y se añadió a continuación
gota a gota una disolución de la cetona XI (X = CH_{2}) (2,0 g,
10,2 mmol) en THF anhidro (12 ml). La mezcla se agitó a esta
temperatura durante 15 min y a continuación se añadió gota a gota
(10 min) una disolución de
N-fenilbis(trifluorometilsulfonil)imida
(5,46 g, 15,3 mmol) en THF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a
presión reducida hasta un volumen aproximado de 10 ml y se añadieron
acetato de etilo (10 ml), hexano (220 ml) y agua (50 ml). Después
que hubiera tenido lugar la sedimentación se separó la fase acuosa
y la fase orgánica se lavó sucesivamente con disolución acuosa 2 N
de hidróxido de sodio (2 x 50 ml), disolución acuosa 2 N de ácido
clorhídrico (2 x 50 ml) y agua (2 x 55 ml), se secó con sulfato de
sodio anhidro y se filtró. Por evaporación del disolvente a presión
reducida, se obtuvo un residuo amarillo (4,08 g) que se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice
(60-200 \mum, 150 g), eluyendo con una mezcla de
hexano/acetato de etilo 97,5:2,5, obteniéndose
(-)-XII (X = CH_{2}) (2,15 g, rendimiento 64%),
p.e. 65ºC/1 Torr, [\alpha]_{D}^{20} = -45,6 (c = 1,02,
CHCl_{3}), ee = 81%.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}), \delta: 1,61
(dt, J = 12,5 Hz, J' = 3,0 Hz, 1H, 9-H_{anti}),
1,72 (dm, J = 12,5 Hz, 1H, 9-H_{syn}), 1,77 (dd, J
= 14,0 Hz, J' = 4,5 Hz, 1H, 8-H_{exo}),
1,80-1,85 (complex abs., 3H,
8-H_{endo}, 6-H_{exo} y
6-H_{endo}), 2,27 (d, J = 17,5 Hz, 1H,
4-H_{endo}), 2,43 (m, 1H, 5-H),
2,57 (dd, J = 17,5 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H,
4-H_{exo}), 2,65 (s ancho, 1H,
1-H), 3,78 (m, 2H) y 3,91 (m, 2H)
(O-CH_{2}-CH_{2}-O),
5,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H, 2-H).
^{13}C NMR (75,4 MHz, CDCl_{3}), \delta:
28,2 (CH, C5), 29,2 (CH, C1), 30,0 (CH_{2}, C9), 33,3 (CH_{2},
C4), 38,0 (CH_{2}, C8), 41,5 (CH_{2}, C6), 63,1 y 64,8
(CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-O),
107,7 (C, C7), 118,5 (C, q, J = 320 Hz, CF_{3}), 120,9 (CH, C2),
149,8 (C, C3).
IR (CHCl_{3}), \nu: 2928, 1414, 1244, 1143,
1092, 1075, 1050, 1024, 978, 964, 875 cm^{-1}.
El anális is elemental estaba de acuerdo para
C_{12}H_{15}F_{3}O_{5}S.
Se introdujeron el complejo CuBr.Me_{2}S (4,71
g, 22,9 mmol) y THF anhidro (20 ml) en un matraz de fondo redondo,
de tres bocas, de 250 ml provisto de una atmósfera inerte y un
agitador magnético. La suspensión grisácea se enfrió hasta -78ºC en
un baño de acetona/CO_{2}, y se añadió gota a gota una disolución
1 M de bromuro de etilmagnesio en THF anhidro (41,1 ml, 41,1 mmol).
Se retiró el baño y la mezcla se agitó hasta que se volvió negra (a
medida que se completaba la adición, se formó una pasta grisácea
que se fluidificó cuando se retiró el baño). Cuando habían
transcurrido aproximadamente 15 min, la mezcla se enfrió de nuevo
hasta -78ºC y se añadió una disolución de (-)-XII (X
= CH_{2}) [1,50 g, 4,57 mmol, [\alpha]_{D}^{20} =
-45,6 (C = 1,02, CHCl_{3}), ee = 81%] en THF anhidro (20 ml). La
mezcla negra se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h, se
dejó sedimentar durante 10 min y se filtró, lavando el residuo
sólido negro con hexano (35 ml). Por evaporación del disolvente del
filtrado a presión reducida, se obtuvo un residuo amarillento
gelatinoso (1,05 g) que se cromatografió a través de alúmina neutra
(300 g), eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo 98:2,
obteniéndose (-)-XIII (X = CH_{2}, R =
CH_{2}CH_{3}) en forma de un aceite amarillento (616 mg). La
muestra analítica se obtuvo por destilación a presión reducida,
p.e. 60ºC/0,5 Torr, [\alpha]_{D}^{20} = -82,6 (c =
1,08, CHCl_{3}).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,97
(t, J = 7,5 Hz, 3H CH_{2}-CH_{3}), 1,55
(d ancho, J = 12,0 Hz, 1H, 9-H_{anti}), 1,65 (d
ancho, J = 12,0 Hz, 1H, 9-H_{syn}), 1,73 (m, 2H,
8-H_{exo} y 8-H_{endo}), 1,76
(m, 2H, 6-H_{exo} y 6-H_{endo}),
1,88 (d, J = 17,0 Hz, 1H, 4-H_{endo}), 1,93 (m,
2H, CH_{2}-CH_{3}), 2,21 (complex abs.,
1H, 4-H_{exo}), 2,23 (s ancho, 1H,
5-H), 2,38 (s ancho, 1H, 1-H),
3,71-3,97 (complex abs., 4H,
O-CH_{2}-CH_{2}-O),
5,44 (dm, J = 6,5 Hz, 1H, 2-H).
^{13}C NMR (75,4 MHz, CDCl_{3}), \delta:
12,3 (CH_{3}, CH_{2}-CH_{3}), 27,6 (CH, C5), 29,1 (CH,
C1), 30,1 (CH_{2}, CH_{2}-CH_{3}),
31,2 (CH_{2}, C9), 34,4 (CH_{2}, C4), 39,1 (CH_{2}, C8), 41,7
(CH_{2}, C6), 62,7 y 64,4 (CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}-O),
109,0 (C, C7), 122,6 (CH, C2), 139,6 (C, C3).
IR (CHCl_{3}), \nu: 2925, 1453, 1428, 1365,
1263, 1245, 1227, 1190, 1143, 1081, 1022, 947, 860 cm^{-1}.
El análisis elemental estaba de acuerdo para
C_{13}H_{20}O_{2}.
Se introdujeron (-)-XIII (X =
CH_{2}, R = CH_{2}CH_{3}) [494 mg, 3,37 mmol,
[\alpha]_{D}^{20} = -82,6 (c = 1,08, CHCl_{3})], gel
de sílice (40-60 \mum, 4,5 g) y CH_{2}Cl_{2}
(15 ml) en un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 50 ml,
provisto de agitador magnético, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 27 h, el disolvente se separó por
evaporación a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía de columna sobre gel de sílice
(60-200 \mum, 15 g), eluyendo con una mezcla 97:3
de hexano y acetato de etilo, obteniéndose (-)-II (X
= CH_{2}, R = CH_{2}CH_{3}) (179 mg, rendimiento del 30%
basado en (-)-XII (X = CH_{2})], p.e. 45ºC/0,4
Torr, [\alpha]_{D}^{20} = -85 (c = 0,93, CHCl_{3}),
ee = 81%.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}), \delta: 0,92
(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{2}-CH_{3}), 1,80
(d ancho, J = 18,0 Hz, 1H, 8-H_{endo}), 1,86 (q
ancho, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}-CH_{3}),
1,92 (dm, J = 12,5 Hz, 1H, 9-H_{anti}), 1,98 (dm,
J = 12,5 Hz, 1H, 9-H_{syn}), 2,23 (dq, J = 15,5
Hz, J' = 2,0 Hz, 1H, 2-H_{endo}), 2,29 (dq, J =
14,5 Hz, J' = 2,0 Hz, 1H, 4-H_{endo}), 2,33 (dd
ancho, J = 18,0 Hz, J' = 6,0 Hz, 1H, 8-H_{exo}),
2,41 (dd, J = 14,5 Hz, J' = 4,0 Hz, 1H,
4-H_{exo}), 2,47 (ddt, J = 15,5 Hz, J' = 6,5 Hz,
J'' = 1,0 Hz, 1H, 2-H_{exo}), 2,56 (m, 1H,
1-H), 2,65 (s ancho, 1H, 5-H), 5,40
(dm, J = 6,0 Hz, 1H, 6-H).
^{13}C NMR (50,3 MHz, CDCl_{3}), \delta:
12,3 (CH_{3}, CH_{2}-CH_{3}), 29,8 (CH_{2},
CH_{2}-CH_{3}), 30,2 (CH, C1), 30,5
(CH_{2}, C9), 30,9 (CH, C5), 35,7 (CH_{2}, C8), 46,7 (CH_{2},
C4), 49,1 (CH_{2}, C2), 123,0 (CH, C6), 138,3 (C, C7), 212,3 (C,
C3).
IR (NaCl), \nu: 1709 cm^{-1}.
El análisis elemental estaba de acuerdo para
C_{11}H_{16}O.
Se introdujeron
(-)-bis[(S)-1-feniletil]amina
[2,07 g, 9,18 mmol, [\alpha]_{D}^{20} = -167 (c =
1,02, CHCl_{3})] y THF anhidro (80 ml) en un matraz de fondo
redondo de 3 bocas de 250 ml equipado con un termómetro interno,
atmósfera inerte y agitador magnético. La disolución se enfrió hasta
-78ºC en un baño de acetona/CO_{2}, se añadió gota a gota una
disolución 1,6 M de n-butil-litio
en hexano (5,74 ml, 9,18 mmol) y la mezcla se agitó a esta
temperatura durante 5 min y a continuación se dejó a la temperatura
ambiente durante 1 h. La disolución se enfrió de nuevo hasta -78ºC,
se añadió gota a gota (2 min) una disolución de cloruro de litio
(65,0 mg, 1,53 mmol) en THF anhidro (7,0 ml) y a continuación se
añadió gota a gota (2 min) una disolución de XI (X = CH_{2}) (1,5
g, 7,65 mmol) en THF (9,0 ml). La mezcla se agitó a esta
temperatura durante 15 min y se añadió gota a gota (10 min) una
disolución de
N-fenilbis(trifluorometilsulfonil)imida
(4,10 g, 11,5 mmol) en THF anhidro (8 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a presión
reducida hasta un volumen aproximado de 8 ml, se añadieron acetato
de etilo (5 ml), hexano (165 ml) y agua (40 ml) y después de haberla
dejado sedimentar se separó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó
sucesivamente con disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (2 x
40 ml), disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (2 x 40 ml) y
agua (2 x 50 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró.
Por evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvo un
residuo amarillo que era una mezcla de un aceite y un sólido
cristalino (3,23 g), que se cromatografió sobre una columna de gel
de sílice (60-200 \mum, 140 g), eluyendo con una
mezcla de hexano/acetato de etilo 97,5:2,5, obteniéndose
(+)-XII (X = CH_{2}) en forma de un aceite
amarillento (1,99 g, rendimiento 79%), p.e. 65ºC/1 Torr,
[\alpha]_{D}^{20} = +43 (c = 1,08, CHCl_{3}), ee =
80%. Los datos de RMN ^{1}H y ^{13}C coinciden con los del
compuesto (-)-XII (X = CH_{2}) y el análisis
elemental estaba de acuerdo para
C_{12}H_{15}F_{3}O_{5}S.
Se introdujeron el complejo CuBr.Me_{2}S (4,71
g, 22,9 mmol) y THF anhidro (20 ml) en un matraz de fondo redondo de
tres bocas, de 250 ml, provisto de un termómetro, atmósfera inerte y
agitador magnético. La suspensión grisácea se enfrió hasta -78ºC en
un baño de acetona/CO_{2}, y se añadió gota a gota una disolución
1 M de bromuro de etilmagnesio en THF (41,1 ml, 41,1 mmol). Se
retiró el baño y la mezcla se agitó hasta que se volvió negra (a
medida que se completaba la adición, se formó una pasta grisácea
que se fluidificó cuando se retiró el baño). Cuando habían
transcurrido 15 min, se enfrió la mezcla de nuevo hasta -78ºC
(resolidificación) y se añadió una disolución de
(+)-XII (X = CH_{2}) (1,50 g, 4,57 mmol,
[\alpha]_{D}^{20} = +43 (c = 1,08, CHCl_{3}), ee =
80%] en THF anhidro (20 ml). La mezcla negra se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 h, se dejó sedimentar durante 10 min
y se filtró, lavando el residuo sólido negro con hexano (30 ml). El
filtrado se concentró a baja temperatura y a presión reducida hasta
un volumen de aproximadamente 25 ml y se filtró de nuevo, y el
disolvente se separó por evaporación del filtrado a presión
reducida, obteniéndose un residuo amarillento gelatinoso (0,94 g)
que se cromatografió a través de alúmina neutra (300 g), eluyendo
con una mezcla 98:2 de hexano y acetato de etilo, obteniéndose
(+)-XIII (X = CH_{2}, R = CH_{2}CH_{3}) en
forma de un aceite amarillento (687 mg, rendimiento 72%), p.e.
60ºC/0,5 Torr, [\alpha]_{D}^{20} = +87,2 (c = 1,03,
CHCl_{3}). Los datos de RMN ^{1}H y ^{13}C coinciden con los
del compuesto (-)-XIII (X = CH_{2}, R =
CH_{2}CH_{3}), y el análisis elemental estaba de acuerdo para
C_{13}H_{20}O_{2}.
Se introdujeron (+)-XIII (X =
CH_{2}, R = CH_{2}CH_{3}) [530 mg, 2,55 mmol,
[\alpha]_{D}^{20} = +87,2 (c = 1,03, CHCl_{3})], gel
de sílice (40-60 \mum, 6,5 g) y CH_{2}Cl_{2}
(15 ml) en un matraz de fondo redondo de una boca y de 50 ml
provisto de un agitador magnético, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 27 h. Se separó el disolvente por
evaporación a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre
una columna de gel de sílice (60-200 \mum, 15 g),
eluyendo con una mezcla 97:3 de hexano y acetato de etilo,
obteniéndose (+)-IIc en forma de un aceite
amarillento (340 mg, rendimiento 81%), p.e. 45ºC/0,4 Torr,
[\alpha]_{D}^{20} = +81 (c = 0,96, CHCl_{3}), ee =
80%.
Los datos de RMN ^{1}H y ^{13}C coinciden con
los del compuesto (-)-IIc, y el análisis elemental
estaba de acuerdo para C_{11}H_{16}O.
Se introdujeron AlCl_{3} anhidro (81,0 mg, 0,61
mmol), 2-aminobenzonitrilo (54,0 mg, 0,46 mmol) y
1,2-dicloroetano (2,5 ml) en un matraz de fondo
redondo de dos bocas y de 25 ml provisto de un condensador de
reflujo, atmósfera inerte y agitador magnético. A continuación se
añadió gota a gota durante 10 min una disolución de
(-)-IIc [50 mg, 0,30 mmol,
[\alpha]_{D}^{20} = -85 (c = 0,93, CHCl_{3}), ee =
81%] en 1,2-dicloroetano (0,75 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 14 h. Se dejó enfriar, se añadieron agua
(2 ml) y THF (2 ml) y la mezcla se alcalinizó con disolución acuosa
5 N de NaOH (1 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 30
min. Se concentró a presión reducida y la suspensión acuosa
resultante que contenía un sólido viscoso de color anaranjado se
filtró, lavando el residuo con agua (5 ml). El sólido se disolvió
en metanol (3 ml) y la disolución se evaporó a presión reducida,
dando un residuo céreo de color anaranjado (105 mg) que se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice
(60-200 \mum, 40 g), eluyendo en primer lugar con
hexano, mezclas de hexano/acetato de etilo, acetato de etilo y por
último mezclas de acetato de etilo/metanol, obteniéndose el
compuesto (+)-Icw por elución con mezclas de
acetato de etilo/metanol (64 mg, rendimiento 80%, ee = 50%). El
compuesto (+)-Icw se convirtió en su hidrocloruro
por disolución en metanol (2 ml) y adición de una disolución 0,38 N
de HCl en éter etílico (3 ml). Por evaporación del disolvente a
presión reducida se obtuvo (+)-Icw.HCl (90 mg).
El compuesto (+)-Icw.HCl (544 mg,
ee = 53%) obtenido por una operación similar a la anterior se
cristalizó en acetato de etilo (5 ml) y metanol (2,5 ml),
obteniéndose el compuesto (+)-Icw.HCl (188 mg, ee =
99%), [\alpha]_{D}^{20} = +353 (c = 0,95, MeOH), p.f.
320ºC (con descomposición comenzando a 225ºC). Los datos de RMN
^{1}H y ^{13}C coinciden con los del compuesto
(\pm)-Icw.
IR (KBr) \nu: 3328, 3178, 2880, 2819, 1667,
1650, 1638, 1585, 1496, 1463, 1412, 1373, 1183, 1158, 852, 771
cm^{-1}.
El análisis elemental estaba de acuerdo para
C_{18}H_{20}N_{2}.HCl.
Esta reacción se llevó a cabo de manera similar a
la descrita en el ejemplo anterior para
(+)-Icw.HCl. Partiendo de AlCl_{3} anhidro (252
mg, 1,89 mmol), 2-aminobenzonitrilo (168 mg, 1,42
mmol) y 1,2-dicloroetano (7 ml) y una disolución de
(+)-IIc [155 mg, 0,94 mmol,
[\alpha]_{D}^{20} = +81 (c = 0,96, CHCl_{3}), ee =
81%] en 1,2-dicloroetano (1,5 ml), se obtuvo el
compuesto (-)-Icw (199 mg, rendimiento 80%, ee =
57%).
Por cristalización de (-)-Icw.HCl
(242 mg, ee 22%) obtenido por otras operaciones similares a una de
las anteriores en las que el material de partida fue una cetona
(+)-IIc con un exceso enantiómero menor, en acetato
de etilo (5 ml) y metanol (2 ml), se obtuvo el compuesto
(-)-Icw.HCl (45 mg, > 99% ee),
[\alpha]_{D}^{20} = -345 (c = 0,99, MeOH), p.f. 310ºC
(con descomposición comenzando a 240ºC). Los datos de RMN ^{1}H y
^{13}C coinciden con los del compuesto
(\pm)-Icw. IR (KBr), \nu: 3329, 3180, 2930,
2886, 2821, 1672, 1650, 1628, 1585, 1494, 1461, 1412, 1373, 1184,
1162, 852, 763 cm^{-1}. El análisis elemental estaba de acuerdo
para C_{18}H_{20}N_{2}.HCl.2/3H_{2}O.
La separación cromatográfica del compuesto
(\pm)-Icw se realizó utilizando una cromatografía
de líquidos a presión media (MPLC) que consistía en una bomba, una
columna con una fase estacionaria quiral y un detector de UV. La
fase estacionaria quiral era triacetato de celulosa (Merck 16362)
con un tamaño de partículas de 15-25 \mum. En el
procedimiento, se realizaron 4 introducciones de la base
(\pm)-Icw, de 135 mg cada vez, con etanol al 96%
como eluyente, un caudal de 1,8-2,0 ml/min y una
presión de 8-12 bares. En total se obtuvo
(-)-Icw (269 mg) con un ee > 90% y
(+)-Icw (241 mg) con un ee > 85%.
Se disolvió (-)-Icw (269 mg) en
MeOH (10 ml) y se añadió una disolución 0,38 N de HCl en éter
etílico (8 ml). Los disolventes orgánicos se separaron por
evaporación a presión reducida, obteniéndose
(-)-Icw.HCl (307 mg) que se cristalizó en una
mezcla de acetato de etilo (3 ml) y metanol (2,2 ml) un sólido
cristalino pardo correspondiente al (-)-Icw.HCl (130
mg, 99% ee), [\alpha]_{D}^{20} = -345 (c = 0,95
MeOH).
Se disolvió (+)-Icw (241 mg) en
MeOH (8 ml) y se añadió una disolución 0,38 N de HCl en éter
etílico (7 ml). Los disolventes orgánicos se separaron por
evaporación a presión reducida, obteniéndose
(+)-Icw.HCl (275 mg) que se cristalizó en una
mezcla de acetato de etilo (2,5 ml) y metanol (1,8 ml),
obteniéndose un sólido cristalino pardo correspondiente a
(+)-Icw.HCl (85 mg, > 99% ee),
[\alpha]_{D}^{20} = +350 (c = 0,99, MeOH).
Nota: Los valores ee se determinaron en ambos
casos en una muestra de la base (+)- o (-)-Icw
liberada de su hidrocloruro.
La separación cromatográfica de
(\pm)-Ibw se realizó utilizando el sistema
descrito en el Ejemplo 37. En el procedimiento, se realizaron 4
introducciones de (\pm)-Ibw en forma de base (1 x
100 mg + 3 x 150 mg) utilizando como eluyente etanol al 96%, un
caudal de 2,0-2,5 ml/min y una presión de
8-12 bares. En total se obtuvo
(-)-Ibw (189 mg, ee > 90%) y
(+)-Ibw (140 mg, ee > 80%).
Se disolvió (-)-Ibw en MeOH (10
ml) y se añadió una disolución 0,38 N de HCl en éter etílico (10
ml). Los disolventes orgánicos se separaron por evaporación a
presión reducida, obteniéndose (-)-Ibw.HCl (264 mg)
que se disolvió en MeOH (0,25 ml) y se añadió acetato de etilo (1,5
ml). El precipitado formado se separó por filtración, obteniéndose
(-)-Ibw.HCl (124 mg, ee = 90%) en forma de un
sólido pardo pulverulento, p.f. 295ºC (con descomposición comenzando
a 240ºC, [\alpha]_{D}^{20} = -328 (c = 1,0, MeOH). Los
datos de RMN ^{1}H y ^{13}C coinciden con los de
(\pm)-Ibw. IR (KBr) \nu: 3338, 3182, 2918,
2874, 2852, 2811, 1666, 1650, 1634, 1585, 1495, 1457, 1414, 1374,
1187, 1160, 874, 841, 764 cm^{-1}.
El análisis elemental estaba de acuerdo para
C_{17}H_{18}N_{2}.HCl.1/2H_{2}O.
Se disolvió (+)-Ibw (140 mg, ee
> 80%) en MeOH (7 ml) y se añadió una disolución 0,38 N de HCl
en éter etílico (8 ml). Los disolventes orgánicos se separaron por
evaporación a presión reducida, obteniéndose
(+)-Ibw.HCl (201 mg), que se disolvió en MeOH (0,20
ml), se añadió acetato de etilo (1,2 ml) y el precipitado formado
se separó por filtración obteniéndose (+)-Ibw.HCl
(114 mg, ee = 87%) en forma de un sólido pardo pulverulento, p.f.
300ºC (con descomposición comenzando a 250ºC),
[\alpha]_{D}^{20} = +309 (c = 1,0, MeOH). Los datos de
RMN ^{1}H y ^{13}C coinciden con los de
(\pm)-Ibw. IR (KBr), \nu: 3319, 3178, 2925,
2892, 2870, 2810, 1666, 1646, 1636, 1600, 1584, 1490, 1457, 1414,
1373, 1181, 1159, 878, 845, 768 cm^{-1}. El análisis elemental
estaba de acuerdo con C_{17}H_{18}N_{2}.HCl.2/3H_{2}O.
Nota: Los valores ee se determinaron en ambos
casos en una muestra de (+)- o (-)-Ibw base
liberada de su hidrocloruro.
La capacidad de inhibición de la
acetilcolinesterasa de los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a
24 Y 35 a 38 se determinó utilizando el método colorimétrico
descrito por Ellman et al., Biochem. Pharmacol., 7,
88-95 (1961).
Todos los compuestos mostraron actividad
inhibidora del enzima acetilcolinesterasa y algunos de ellos
claramente superior a la de la tacrina. Como puede verse los dos
enantiómeros del mismo compuesto presentas significativas
diferencias de actividad, siendo los enantiómeros levorrotatorios
mucho más activos que sus enantiómeros (+)-Ibw y
(+)-Icw, respectivamente.
En la Tabla 8 se muestra la actividad inhibidora
del enzima de alguno de los compuestos obtenidos, respecto de la
mostrada por la tacrina en las mismas condiciones, expresada como
el cociente entre CI_{50} de la tacrina (concentración que inhibe
el 50% del enzima) y el CI_{50} de cada compuesto.
| Compuesto | CI_{50} tacrina/CI_{50} compuesto |
| Ibw | 2,00 |
| Ibx | 4,14 |
| Iby | 15,28 |
| Icw | 3,38 |
| Ifw | 1,03 |
| (+)-Ibw | 0,40 |
| (-)-Ibw | 2,80 |
| (+)- Icw | 0,15 |
| (-)- Icw | 4,80 |
Claims (12)
1. Compuestos aminopiridínicos policíclicos de
fórmula general (I),
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R puede ser hidrógeno, alquilo
C1-C4, aralquilo C7-C9 o acilo
C2-C10; R_{1} y R_{2} son hidrógeno, m y n
pueden adoptar los valores 1, 2 ó 3; X es un metileno, un metileno
sustituido con uno [(E)- o (Z)-etilideno, oxígeno] o
dos sustituyentes (metilo y metoxi), o un grupo
o-fenileno; y es un puente alquenileno que contiene
de 3 a 5 átomos de carbono y que puede contener uno o mas
sustituyentes R_{3} que pueden ser alquilo C1-C4,
alquenilo C1-C4, o fenilo.
siendo p igual a 3 y q y r un número entero
igual o superior a uno y siendo R_{4} y R_{5} sustituyentes que
son individualmente hidrógeno, halógeno, alcoxi
C1-C4 o alquilo
C1-C4.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que R es hidrógeno.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que m y n son ambos igual a uno.
4. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
2 y 3, de fórmula general
en la que A, X e Y tienen los significados
indicados en la reivindicación
1.
5. Compuestos, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en los que
siendo R_{5} hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior de 1 a 4 átomos de carbono y teniendo r los valores 1 ó
2.
6. Compuestos, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en los que Y es un puente de
alquenileno que contiene 3 átomos de carbono, cuyo átomo de carbono
central puede estar sustituido con un grupo R_{3} que tiene el
significado indicado en la reivindicación 1.
7. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
4 a 6, de fórmula general,
en la que R_{4} puede ser hidrógeno, alquilo
inferior de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo y R_{7} puede ser
hidrógeno o halógeno, preferentemente flúor o
cloro.
8. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz inhibidora de la acetilcolinesterasa de al menos uno
de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 7.
9. La utilización de los compuestos de las
reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de medicamentos contra
trastornos de la memoria tales como la demencia senil o la
enfermedad de Alzheimer.
10. Un procedimiento para obtener compuestos
aminopiridínicos policíclicos de fórmula general (I),
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R puede ser hidrógeno, alquilo
C1-C4, aralquilo C7-C9 o acilo
C2-C10; R_{1} y R_{2} son hidrógeno, m y n
pueden adoptar los valores 1, 2 ó 3; X es un metileno, un metileno
sustituido con uno [(E)- o (Z)-etilideno, oxígeno] o
dos sustituyentes (metilo y metoxi), o un grupo
o-fenileno; Y es un puente alquenileno que contiene
de 3 a 5 átomos de carbono y que puede contener uno o más
sustituyentes R_{3} que pueden ser alquilo C1-C4,
alquenilo C1-C4, o fenilo,
siendo p, q y r un número entero igual o
superior a uno y siendo R_{4} y R_{5} sustituyentes que son
individualmente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C4 o
alquilo C1-C4 estando dicho procedimiento
caracterizado porque se hacen reaccionar las cetonas de
fórmula general
(II)
con los aminonitrilos de fórmula general
(III)
en cuyas fórmulas generales (II) y (III) A,
R_{1}, R_{2}, X, Y, m y n tienen los significados definidos
anteriormente y, si es necesario, cuando se desee preparar
compuestos en los que R es diferente de hidrógeno, se procede a la
alquilación, aralquilación o acilación de los compuestos de
estructura general I en los que R es hidrógeno; y luego, si se
desea, se forma una sal de adición fármacéuticamente aceptable con
un ácido
apropiado.
11. Un procedimiento, de acuerdo con la
reivindicación 10, caracterizado porque las cetonas de
partida (II) responden a la fórmula general
en la que X e Y tienen los significados
enunciados en la reivindicación
10.
12. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicación 10 y 11 en el que la reacción entre las cetonas (II)
y los aminonitrilos (III) se efectúa en presencia de un ácido de
Lewis como catalizador o de un agente deshidratante.
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|---|---|---|---|
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